CN103497179B - 含苯并咪唑结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

含苯并咪唑结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域，公开了具有抗肿瘤活性的2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物、其合成方法及其用途。本发明以苯甲酰乙酸乙酯为原料经环合、取代、氯代和氨解等反应制备了一系列的含苯并咪唑结构单元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物。本发明化合物通式如Ⅰ所示。<CNIPR:IMG <CNIPR:IMG wi="82.55" he="44.45" file="2013104428080100004dest_path_image002.GIF" img-format="jpg"体外抗肿瘤活性实验证明，该类化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用。

Description

含苯并咪唑结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及嘧啶类衍生物，具体涉及抗肿瘤活性的2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物也有很多，但这些药物中还是存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研发显得尤为重要。
已有的报道证实，嘧啶和苯并咪唑类化合物具有非常广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但将二者结合到一起研究的报道较少，因此本研究具有非常重要的价值。
发明内容
为开发利用现有的临床药物资源，本发明目的在于提供一类2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物，从而为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条新途径；本发明另一目的在于提供其制备方法；又一目的在于提供制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物结构通式如下：
通式Ⅰ中：R1为H、Cl；R2为以下基团的任意一种：
本发明所述2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物的制备方法，通过如下步骤实现：a. 将苯甲酰乙酸乙酯和硫脲在乙醇钾的乙醇溶液中回流发生环合反应得到6-苯基-2-硫脲嘧啶；b. 将6-苯基-2-硫脲嘧啶和（5-氯-）2-氯亚甲基苯并咪唑在丙酮碳酸钾的水溶液中发生取代反应生成2位苯并咪唑取代的6-苯基-2-硫脲嘧啶；c. 将2位苯并咪唑取代的6-苯基-2-硫脲嘧啶与二氯亚砜反应，将4位的羟基氯代生成2位苯并咪唑取代的4-氯-6-苯基2-硫脲嘧啶。d. 将2位苯并咪唑取代的4-氯-6-苯基2-硫脲嘧啶与取代的氨基类化合物反应生成含苯并咪唑结构单元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物。所述的取代的氨基类化合物为：对甲基苯胺，对甲氧基苯胺，对氟苯胺，对氯苯胺，间三氟甲基苯胺，吗啉，二乙醇胺，氨基乙醇，氨基硫脲，硫脲或尿素。
合成路线如下：
优选以下化合物之一：
本发明所述2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物对胃癌细胞(MGC-803和HGC-27)、食管鳞癌细胞(EC9706)、肝癌(SMMC-7721)和乳腺癌（MCF-7）有很好的抑制作用。其中有些化合物的活性小于2μM，与临床上已使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶做对照，优于后者。因此，本发明提供的此类2-(5H/Cl-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-取代-6-苯基嘧啶衍生物为开发新型抗肿瘤药物和药物的联合用药开辟了另一有效途径，此类化合物的合成设计合理，反应条件温和，操作简单，反应收率高，有良好的市场应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应当理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明要求保护的范围。
合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典Bruker DPX-400 型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass 公司Q-Tof 质谱仪测定。
实施例 1
1.1. N-(4-甲基苯基)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
      60℃条件下，将氢氧化钾(644mg)和硫脲(874mg)溶于15ml绝对无水乙醇中，然后加入苯甲酰乙酸乙酯(1ml)并升温至90℃回流。10 h后停止反应，趁热减压抽滤，滤饼乙醇洗（3×2ml），得到的固体真空干燥后溶于50ml蒸馏水中，用浓盐酸调Ph至6，析出固体收率，滤饼水洗后真空干燥，得化合物6-苯基-2-硫脲嘧啶(960mg)；
       室温条件下，将碳酸钾(276mg)溶于蒸馏水（6ml）中，然后加入6-苯基-2-硫脲嘧啶(408mg)，搅拌溶解后升温至60℃；将2-氯亚甲基苯并咪唑的丙酮溶液（2-氯亚甲基苯并咪唑（322mg）溶于丙酮（4ml）中）缓慢滴加至上反应液，滴加过程有白色固体析出，滴加完毕后继续搅拌1h，然后冷却至室温，减压抽滤，滤饼用水洗（3×2ml），再用丙酮洗（3×2ml），得到的固体真空干燥，得化合物2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-酮（607mg）；
       室温条件下，将干燥后的2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-酮（334mg）加人二氯亚砜（3ml）中，搅拌30min后升温至90℃，继续反应30min后停止反应，待冷却后，将反应液倒入50ml冰水溶液中，剧烈搅拌，析出固体减压抽滤，滤饼水洗，真空干燥得4-氯-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶（323mg）；
     将4-氯-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶（323mg）和对甲苯胺（98mg）溶于绝对无水乙醇溶液（5ml）中，升温至85℃回流，反应过程有白色固体析出，10h后停止反应，趁热抽滤，滤饼乙醇洗（3×2ml），得到的固体真空干燥得N-(4-甲基苯基)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺。白色固体粉末，yield 83%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.08 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.47 – 7.39 (m, 5H), 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). HR-MS (ESI) Calcd for C25H21N5S [M+H]+: 424.1590, found: 424.1584。
1.2. N-(4-甲氧基苯基)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用对甲氧基苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 85%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.23 (s, 1H), 7.79 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.48 – 7.39 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). HR-MS (ESI) Calcd for C25H21N5OS [M+H]+: 440.1540, found: 440.1543。
1.3. N-(4-氟苯基)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用对氟苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 75%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.30 (s, 1H), 7.85 – 7.78 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.59 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 3H), 7.19 – 7.09 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 4.97 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C24H18FN5S [M+H]+: 428.1340, found: 428.1343。
1.4. N-(4-氯苯基)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用对氯苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 89%；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.42 (s, 1H), 7.85 – 7.80 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.52 – 7.45 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.98 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C24H18ClN5S [M+H]+: 444.1044, found: 444.1046。
1.5. N-(3-三氟甲基苯基)-2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用间三氟甲基苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 91%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.60 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82 – 7.77 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 6.2, 3.2 Hz, 2H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 6.1, 3.2 Hz, 2H), 7.49 – 7.41 (m, 3H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.00 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C25H18F3N5S [M+H]+: 478.1308, found: 478.1312。
1.6. 2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-(吗啉-1-基)-6-苯基嘧啶
用吗啉替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 56%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 12.40 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.59 – 7.40 (m, 5H), 7.14 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.63 (d, J = 4.7 Hz, 4H), 3.59 (d, J = 4.7 Hz, 4H). HR-MS (ESI) Calcd for C22H21N5OS [M+H]+: 404.1540, found: 404.1549。
1.7. N,N-二(2-羟乙基)- 2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用二乙醇胺替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 73%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 12.38 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H ), 6.92 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.39 (m, 4H). HR-MS (ESI) Calcd for C22H23N502S [M+H]+: 422.1645, found: 422.1648。
1.8. N-(2-羟乙基)- 2-(苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用氨基乙醇替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 75%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 12.01(s, 1H), 8.07 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 2H), 7.49 (m, 5H), 7.16 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 2H ), 6.92 (s, 1H),4.51 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.13 (s, 1H). HR-MS (ESI) Calcd for C20H19N50S [M+H]+: 378.1383, found: 378.1385。
1.9. 1-((苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-基））氨基硫脲
用氨基硫脲替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 83%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 12.50(s, 1H), δ 7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 16.9, 2.3 Hz, 4H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.05 (s, 2H).HR-MS (ESI) Calcd for C19H17N7S2 [M+H]+: 408.1060, found:408.1062。
1.10. 1-((苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-基））硫脲
用硫脲替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 86%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): δ 9.75 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.52 (m, 4H), 7.41 (s, 1H), 7.20 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.32 (s, 2H), 4.43 (s, 2H).HR-MS (ESI) Calcd for C19H16N6S2 [M+H]+: 393.0951, found:393.0953。
1.11. 1-((苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-基））尿素
用尿素替代对甲基苯胺，制备方法同1.1。白色固体粉末，yield 56%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm):  9.08 (s, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.50 (m, 5H), 7.20 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.52 (s, 2H).HR-MS (ESI) Calcd for C19H16N6OS: [M+H]+: 377.1179, found:377.1181。
实施例2
2.1. N-(4-甲基苯基)-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
60℃条件下，将氢氧化钾(644mg)和硫脲(874mg)溶于15ml绝对无水乙醇中，然后加入苯甲酰乙酸乙酯(1ml)并升温至90℃回流。10 h后停止反应，趁热减压抽滤，滤饼乙醇洗（3×2ml），得到的固体真空干燥后溶于50ml蒸馏水中，用浓盐酸调Ph至6，析出固体收率，滤饼水洗后真空干燥，得化合物6-苯基-2-硫脲嘧啶(960mg)；
室温条件下，将碳酸钾(80mg)溶于蒸馏水（6ml）中，然后加入6-苯基-2-硫脲嘧啶(408mg)，搅拌溶解后升温至60℃；将5-氯-2-氯亚甲基苯并咪唑的丙酮溶液（5-氯-2-氯亚甲基苯并咪唑（400mg）溶于丙酮（4ml）中）缓慢滴加至上反应液，滴加过程有白色固体析出，滴加完毕后继续搅拌1h，然后冷却至室温，减压抽滤，滤饼用水洗（3×2ml），再用丙酮洗（3×2ml），得到的固体真空干燥，得化合物2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-酮（611mg）；
     室温条件下，将干燥后的2-(5-氯-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-酮（368mg）加人二氯亚砜（3ml）中，搅拌30min后升温至90℃，继续反应30min后停止反应，待冷却后，将反应液倒入50ml冰水溶液中，剧烈搅拌，析出固体减压抽滤，滤饼水洗，真空干燥得4-氯-2-(5-氯-苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶（359mg）；
     将4-氯-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶（359mg）和对甲苯胺（99mg）溶于绝对无水乙醇溶液（5ml）中，升温至85℃回流，反应过程有白色固体析出，10h后停止反应，趁热抽滤，滤饼乙醇洗（3×2ml），得到的固体真空干燥得N-(4-甲基苯基)-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺。白色固体粉末，yield 82%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 9.90 (s, 1H), 7.81 (m, 3H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.97 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). HR-MS (ESI) Calcd for C25H20Cl N5S [M+H]+: 458.1201, found: 458.1205。
2.2. N-(4-甲氧基苯基)-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用对甲氧基苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 81%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.35 (s, 1H), 7.79 (m 4H), 7.48 (m 6H), 7.02 (s, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H). HR-MS (ESI) Calcd for C25H20ClN50S [M+H]+: 474.1150, found: 474.1153。
2.3. N-(4-氟苯基)-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用对氟苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 84%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.53 (s, 1H), 7.76 – 7.69 (m, 4H), 7.65 (d, J = 5.6 Hz, 2H, 2H), 7.51 – 7.46 (m, 4H), 7.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 5.02 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C24H17 ClFN5S [M+H]+: 462.0943, found: 462.0947。
2.4. N-(4-氯苯基)-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用对氯苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 90%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.60 (s, 1H), 7.87 – 7.72 (m, 4H), 7.62 (d, J = 5.8 Hz, 2H, 2H), 7.54 – 7.42 (m, 4H), 7.35 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.99 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C24H17 Cl2N5S [M+H]+: 478.0654, found: 478.0655。
2.5. N-(3-三氟甲基苯基)-2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用间三氟苯胺替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末， yield 91%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm): 10.51 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 – 7.43 (m, 4H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.93 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C25H27ClF3N5S [M+H]+: 512.0918, found: 512.0921。
2.6. 2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-4-(吗啉-1-基)-6-苯基嘧啶
用吗啉替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末, yield 61%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ, ppm): 7.98 (d, J= 6.5 Hz, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.70 (m, 4H). HR-MS (ESI) Calcd for C22H20ClN5OS [M+H]+: 438.1150, found: 438.1154。
2.7. N,N-二(2-羟乙基)- 2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用二乙醇胺替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 81%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 8.17 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 12.5, 4.4 Hz, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.77 (m, 4H), 3.64 (m, 4H).HR-MS (ESI) Calcd for C22H22ClN502S [M+H]+: 456.1255, found: 456.1258。
2.8. N-(2-羟乙基)- 2-(5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-胺
用氨基乙醇胺替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 87%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 8.17 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 9.6, 1.5 Hz, 4H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.51 (m, 4H), 3.13 (s, 1H).HR-MS (ESI) Calcd for C20H18ClN50S [M+H]+: 412.0993, found: 412.0995。
2.9. 1-((5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-基））氨基硫脲
用氨基硫脲替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 82%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 8.16 (s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.51 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.53 (s, 1H).HR-MS (ESI) Calcd for C19H16ClN7S2 [M+H]+: 442.0670, found: 442.0673。
2.10. 1-((5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-基））硫脲
用硫脲替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 87%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 10.03 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 16.8, 6.8 Hz, 4H), 7.19 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.03 (s, 2H), 4.45 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C19H15ClN6S2 [M+H]+: 427.0561, found:427.0563。
2.11. 1-((5-氯苯并咪唑-2-亚甲硫基)-6-苯基嘧啶-4-基））尿素
用尿素替代对甲基苯胺，制备方法同2.1。白色固体粉末，yield 42%;1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 , δ, ppm): 9.72 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.54 (m, 4H), 7.32 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.63 (s, 2H). HR-MS (ESI) Calcd for C19H15ClN6OS: [M+H]+: 411.0789, found:411.0792。
应用实例
    体外抗肿瘤活性测试：以MTT法采用四种细胞系，分别为胃癌细胞(MGC-803)、食管鳞癌细胞(EC-9706)、肝癌(SMMC-7721)和乳腺癌（MCF-7）。
收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入200μl，铺板使待测细胞调整密度至6000个/孔，（边缘孔用PBS填充）。5%CO2下37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底（96孔平地板），加入浓度梯度本发明合成的化合物，一般设9个浓度，每孔200μl，设3个复孔。5%CO2下37℃孵育72h，倒置显微镜下观察，每孔加入20μlMTT溶液（5mg/ml，即0.5%MTT），继续培养4h。终止培养，小心吸去孔内培养液，每孔加入150μl二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使化合物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。用SPSS软件对实验结果进行统计并计算IC50值，结果如下表。
表1  体外抗肿瘤活性的实验数据
 

Claims (3)

1.含苯并咪唑结构单元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物,其特征在于，
为以下化合物之一：
。
2.制备如权利要求1要求所述的含苯并咪唑结构单元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物的方法，其特征在于：通过如下合成步骤实现：a. 将苯甲酰乙酸乙酯和硫脲在乙醇钾的乙醇溶液中回流发生环合反应得到6-苯基-2-硫脲嘧啶；b. 将6-苯基-2-硫脲嘧啶和（5-氯-）2-氯亚甲基苯并咪唑在丙酮碳酸钾的水溶液中发生取代反应生成2位苯并咪唑取代的6-苯基-2-硫脲嘧啶；c. 将2位苯并咪唑取代的6-苯基-2-硫脲嘧啶与二氯亚砜反应，将4位的羟基氯代生成2位苯并咪唑取代的4-氯-6-苯基2-硫脲嘧啶；d. 将2位苯并咪唑取代的4-氯-6-苯基2-硫脲嘧啶与取代的氨基类化合物反应生成含苯并咪唑结构单元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物；
所述的取代的氨基类化合物为：对甲基苯胺，对甲氧基苯胺，对氟苯胺，对氯苯胺，间三氟甲基苯胺。
3.如权利要求1所述的含苯并咪唑结构单元的6-苯基-2-硫脲嘧啶衍生物在药物制备中的应用，其特征在于：作为活性成分用于制备抗胃癌、食管癌、肝癌或乳腺癌的药物。
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CN104402831B (zh) * 2014-10-24 2016-08-17 郑州大学 含酰脲结构单元的-5-氰基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
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CN110452156B (zh) * 2018-05-07 2022-05-20 中国医学科学院药物研究所 多奈哌齐与厄贝沙坦共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN112194653B (zh) * 2020-11-21 2022-11-01 深圳泽医细胞治疗集团有限公司 一种嘧啶苯并咪唑杂合物、制备方法及抗结肠癌用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101193867A (zh) * 2004-12-01 2008-06-04 Osi医药有限公司 N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制剂和苯并咪唑组合库
CN101857589A (zh) * 2010-06-08 2010-10-13 东南大学 吡唑-苯并咪唑类衍生物及其应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101193867A (zh) * 2004-12-01 2008-06-04 Osi医药有限公司 N取代的苯并咪唑基c-Kit抑制剂和苯并咪唑组合库
CN101857589A (zh) * 2010-06-08 2010-10-13 东南大学 吡唑-苯并咪唑类衍生物及其应用

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Novel benzimidazole pyrimidine conjugates as potent antitumor agents;HEBA T.ABDEL-MOHSEN et al;《European Journal of Medicinal Chemistry》;20100213;第45卷;2336-2344 *

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