CN106380465B - 含1，2，3-三氮唑结构单元的2，4-二取代喹唑啉类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学合成技术领域,公开了含1，2，3‑三氮唑结构单元的2，4‑二取代喹唑啉类化合物及其制备方法和用途。本发明以邻氨基苯甲酰胺为原料经环合、取代、氯代和氨解等反应制备了一系列含1，2，3‑三氮唑结构单元的新型2，4‑二取代喹唑啉。本发明化合物具有通式Ⅰ结构。初步的体外抗肿瘤活性评价发现该系列化合物对多种肿瘤细胞具有明显的抑制和杀伤作用。开发成为新药后可作为活性成分应用于临床预防和癌症治疗。

Description

含1，2，3-三氮唑结构单元的2，4-二取代喹唑啉类化合物及其 制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及2，4-二取代喹唑啉类衍生物,具体涉及抗肿瘤活性的含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
喹唑啉类化合物具有非常广泛的生物活性，例如：抗菌、抗真菌、抗炎和抗惊厥等，几年来研究发现喹唑啉类化合物具有抗肿瘤活性，且目前上市的喹唑啉类的新药中绝大多数是对喹唑啉环的4,6,7位进行修饰，而对其2位取代的研究则较少，将喹唑啉环上的2位与含1，2，3-三氮唑五元环结构单元的取代基相结合的研究未见文献报道，因此，本研究合成了一系列含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类化合物，期望得到生物活性好的化合物，为进一步研发喹唑啉类的新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物奠定基础。
发明内容
为开发利用现有的临床药物资源,本发明目的在于提供一类含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类衍生物,从而为寻找新的抗肿瘤活性化合物开辟一条高效的合成方法；又一目的在于提供所述化合物在抗肿瘤中的应用。
为实现本发明的目的，本发明所述含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类衍生物结构通式如下：
通式I中:R1为CH3、Cl；R2为4-氟苯胺基、3-氯苯胺基、4-溴苯胺基、4-异丙基苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、3-三氟甲基苯胺基、3,4,5-三甲氧基苯胺基、3,4-二氯苯胺基、3-氯-4-氟苯胺基、4-氯苯胺基、4-三氟甲基苯胺基、4-氯苯胺基、4-硝基苯胺基、4-甲氧基苯胺基、4-乙氧基苯胺基。
优选如下化合物之一：
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氟苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-氯苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-溴苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3,4-二氯苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-氯苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-溴苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氟苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-硝基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-乙氧基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺。
制备路线：
本发明所述含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类衍生物的制备方法通过如下步骤实现：
1)将邻氨基苯甲酰胺和二硫化碳在氢氧化钾的乙醇溶液中回流合环得到2-巯基喹唑啉酮(化合物2)；邻氨基苯甲酰胺和二硫化碳摩尔比为1:1-10。
2)将2-巯基喹唑啉酮和溴丙炔在丙酮、氢氧化钾的水溶液中发生取代反应得到2位端基丙炔取代的2-巯基喹唑啉酮(化合物3)；2-巯基喹唑啉酮与溴丙炔摩尔比为1:1-3。
3)将2位端基丙炔取代的2-巯基喹唑啉酮和对位取代的苄基叠氮化合物8在五水硫酸铜和抗坏血酸钠的催化下和四氢呋喃的水溶液中端基炔发生反应生成1，2，3-三氮唑得到含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2-取代喹唑啉酮(化合物4)；2位端基丙炔取代的2-巯基喹唑啉酮与对位取代的苄基叠氮化合物8摩尔比为1:1-1.7。
4)将含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2-取代喹唑啉酮与三氯氧磷加热反应，将4位的羟基氯代生成2位含1，2，3-三氮唑结构单元的新型4-氯-2-取代喹唑啉(化合物5)；反应物摩尔比为1:8-25。
5)将2位含1，2，3-三氮唑结构单元的新型4-氯-2-取代喹唑啉与取代的苯胺类化合物反应生成含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类衍生物，即化合物6。反应物摩尔比为1:1-2。
本发明所述含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类衍生物对人乳腺癌细胞(MCF-7)；人胃癌细胞(MGC-803)；人食管癌细胞(EC-109)；人高度分化的胃癌细胞(HGC-27)有很好的抑制作用。其中有些化合物的活性小于2μM，与临床上已使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶做对照,优于后者。因此,本发明提供的此类含1，2，3-三氮唑结构单元的新型2，4-二取代喹唑啉类衍生物为开发新型抗肿瘤药物和药物的联合用药开辟了另一有效途径,而且本发明所述方法反应路线短，总收率达85％以上，简单可行,有良好的市场应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实例,进一步阐述本发明。应当理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明要求保护的范围。
合成化合物表征使用的仪器:NMR谱使用瑞典BrukerDPX-400型超导核磁共振仪测定,TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测定。
实施例1 4-氯苄基叠氮和4-甲基苄基叠氮的制备
在室温条件下，分别将4-氯苄基氯和4-甲基苄基氯溶于10ml丙酮和10ml水的混合溶液中，加入叠氮化钠(0.01mol)，然后升温，在85℃条件下回流7小时后冷却，减压蒸馏，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压蒸馏得到黄色液体4-氯苄基叠氮和4-甲基苄基叠氮(收率78.5％)。
实施例2 2-巯基-4-羟基喹唑啉的制备
在室温条件下，将氢氧化钾(0.01mol)溶于30毫升的无水乙醇，在搅拌的情况下加入二硫化碳(0.01mol)，出现白色的固体悬浮物，搅拌30分钟，升温，于40℃时加入邻氨基苯甲酰胺(0.01mol)，最后升温到90℃回流24h，冷却到室温，过滤，取滤饼溶于50毫升的水中用稀盐酸调PH为6-7，过滤，乙醇和水各洗三遍，干燥得到白色固体纯品2-巯基4-羟基喹唑啉(1.901g，收率78.5％)。
实施例3 2-丙炔巯基-4-羟基喹唑啉的制备
55℃条件下，将2-巯基-4-羟基喹唑啉(1.211g，5.00mmol)溶于含有氢氧化钾的20ml蒸馏水中，将化合物溴丙炔(5.00mmol)溶于10ml丙酮后滴加至上反应液丙酮后滴入反应液，滴加过程析出固体，加毕继续反应30分钟，冷却至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗，然后真空干燥得白色固体化合物2-丙炔巯基-4-羟基喹唑啉。
实施例4 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-羟基喹唑啉和2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-羟基喹唑啉的制备
在室温的条件下，将2-丙炔巯基-4-羟基喹唑啉和4-氯苄基氯或4-甲基苄基氯加入到7毫升四氢呋喃和6毫升的水中搅拌，在加入CuSO4-5H2O加入到上述体系中，最后加入VcNa，氮气保护，室温反应8h小时，过滤，用硅胶柱纯化得到浅白色固体化合物2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-羟基喹唑啉和2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-羟基喹唑啉。
实施例5 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-氯喹唑啉和-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-氯喹唑啉的制备
冰浴条件下，将化合物2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-羟基喹唑啉或2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-羟基喹唑啉(5.00mmol)加入10ml三氯氧磷中，然后慢慢升温至90℃，控温120分钟后停止加热，待反应液冷却至室温后将其慢慢滴加到剧烈搅拌的冰水溶液中，待三氯氧磷完全反应后，用稀盐酸调pH为6-7，抽滤，滤饼用蒸馏水洗至中性得浅灰色固体化合物2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-氯喹唑啉和-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-氯喹唑啉的制备。
实施例6 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氟苯基)喹唑啉-4-胺的制备
将2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-氯喹唑啉(0.176g，0.50mmol)和4-氟苯胺(0.067g，0.60mmol)加入4ml异丙醇中，升温至90℃，TLC检测反应，待反应完成后停止反应，趁热抽滤，滤饼用乙醇洗，然后真空干燥得白色固体2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氟苯基)喹唑啉-4-胺(0.176g，收率93.9％)。
产物为白色粉末状固体。m.p.150-151℃；1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.41(s,1H),8.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.76(dd,J＝11.1,8.9Hz,4H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.39(dd,J＝11.7,8.6Hz,4H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.51(s,2H),4.46(s,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ164.84,157.84,143.79,136.37,136.04,135.31,133.37,130.36,130.27,129.22,128.91,127.21,126.42,125.08,124.09,121.24,112.55,52.49,25.50.HR-MS(ESI)Calcd for C24H18Cl2N6S[M+H]+:493.0769,found:493.0767。
实施例7 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-氯苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3-氯苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.158-158.4℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.43(s,1H),8.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(t,J＝7.4Hz,2H),7.88(s,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.74–7.65(m,2H),7.43–7.33(m,3H),7.26(d,J＝8.3Hz,3H),5.52(s,2H),4.50(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.90,157.87,143.75,139.12,135.95,135.37,133.30,133.20,130.59,130.24,129.18,127.12,125.93,125.15,124.22,123.00,121.64,112.67,52.47,25.51.HR-MS(ESI)calcd for C24H18Cl2N6S[M+H]+:493.0769,found:493.0768。
实施例8 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-溴苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-溴苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.160-161℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.37(s,1H),8.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.96(t,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.4Hz,2H),7.74–7.64(m,4H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),5.52(s,2H),4.47(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.88,157.76,143.91,136.99,135.89,135.35,133.35,131.82,130.28,129.23,127.07,126.59,125.11,124.16,118.44,112.68,52.49,25.52.HR-MS(ESI)calcd for C24H18BrClN6S[M+H]+:537.0264,found:537.0262。
实施例9 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-异丙基苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.173-174℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.07(s,1H),8.68(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(t,J＝7.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(t,J＝7.6Hz,1H),7.60–7.56(m,3H),7.39(t,J＝7.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),5.48(s,2H),4.42(s,2H),2.82(dt,J＝13.7,6.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.89,157.82,144.08,133.34,130.24,129.19,126.89,126.77,124.78,124.69,123.96,112.66,52.45,33.43,25.40,24.25.HR-MS(ESI)calcd for C25H20ClN5O2S[M+H]+:501.1628,found:501.1627。
实施例10 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-三氟甲基苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.143-144℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.38(s,1H),8.85(d,J＝7.6Hz,1H),7.99(dd,J＝21.1,7.2Hz,3H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,3H),7.38(d,J＝6.6Hz,2H),7.27(d,J＝6.5Hz,2H),5.52(s,2H),4.49(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ165.05,157.91,144.07,141.62,135.84,135.37,133.32,130.27,129.16,127.01,126.09,126.05,125.09,124.31,124.19,123.27,122.33,112.87,52.47,25.55.HR-MS(ESI)calcd for C25H18ClF3N6S[M+H]+:527.1032,found:527.1031。
实施例11 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3-三氟甲基苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.160-161℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.48(s,1H),8.85(d,J＝8.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.97(t,J＝7.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),5.52(s,2H),4.48(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.99,157.95,143.68,138.61,135.93,135.37,133.29,130.20,129.85,129.54,129.16,128.07,127.11,125.77,125.10,124.23,123.06,122.37,120.95,112.74,52.45,25.51.HR-MS(ESI)calcd for C25H18ClF3N6S[M+H]+:527.1032,found:527.1031。
实施例12 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3,4,5-三甲氧基苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.153.8-154℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)10.48(s,1H),8.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.93–7.86(m,2H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(t,J＝7.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.25(d,J＝10.2Hz,4H),5.52(s,2H),4.50(s,2H),3.75(s,6H),3.64(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)165.31,157.60,153.01,135.42,135.25,134.88,134.35,133.27,130.18,129.17,126.31,124.23,113.15,101.67,99.99,60.62,56.33,52.41,25.44.HR-MS(ESI)calcd forC27H25ClN6O3S[M+H]+:549.1475,found:549.1475。
实施例13 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3,4-二氯苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3,4-二氯苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.154.3-155℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.66(s,1H),8.91(d,J＝8.3Hz,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),8.00–7.95(m,2H),7.85–7.77(m,3H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.54(s,2H),4.53(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.37,157.31,143.09,137.16,135.65,134.85,132.83,130.67,130.22,129.75,128.68,127.53,126.77,125.57,124.83,124.04,123.72,112.08,51.99,25.09.HR-MS(ESI)calcd for C24H17Cl3N6S[M+H]+:527.0379,found:527.0377。
实施例14 2-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-氯-4-氟苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3-氯-4-氟苯胺代替4-氟苯胺制备方法同实例6。
产物为白色粉末状固体。m.p.157-158℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.65(s,1H),8.88(d,J＝8.2Hz,1H),8.10(dd,J＝6.8,2.5Hz,1H),8.01–7.95(m,1H),7.94(s,1H),7.82(d,J＝8.3Hz,1H),7.74(ddd,J＝8.8,4.1,2.7Hz,1H),7.69(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.36(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),5.54(s,2H),4.50(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.32,157.41,143.11,135.64,134.87,134.12,132.82,129.75,128.67,126.77,126.24,124.80,123.68,119.09,118.91,116.69,116.47,111.98,51.97,25.04.HR-MS(ESI)calcd for C24H17Cl2FN6S[M+H]+:511.0674,found:511.0672。
实施例15 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺的制备
将2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-4-氯喹唑啉(0.176g，0.50mmol)和4-氯苯胺(0.076g，0.60mmol)加入4ml异丙醇中，升温至90℃，TLC检测反应，待反应完成后停止反应，趁热抽滤，滤饼用乙醇洗，然后真空干燥得白色固体2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺(0.187g,收率85.8％)。
产物为白色粉末状固体。m.p.158-158.8℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.53(s,1H),8.85(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(t,J＝7.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.77–7.72(m,3H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(s,4H),5.45(s,2H),4.45(s,2H),2.27(s,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,1H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.22,157.27,143.07,137.38,135.80,135.48,132.77,129.82,129.17,128.34,127.79,126.63,125.91,124.66,123.34,111.99,52.55,24.95,20.60.HR-MS(ESI)calcd for C25H21ClN6S[M+H]+:473.1315,found:473.1313。
实施例16 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3-三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.156-157℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.71(s,1H),8.93(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.06(d,J＝7.1Hz,1H),7.99(t,J＝7.7Hz,1H),7.85–7.80(m,1H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝7.5Hz,1H),7.13(s,2H),5.45(s,1H),4.48(s,1H),2.27(s,2H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.32,157.45,142.66,137.84,137.35,135.58,132.78,129.63,129.30,129.12,128.98,127.82,127.72,126.70,125.20,124.77,123.37,122.49,122.07,120.67,112.05,52.50,24.98,20.58.HR-MS(ESI)calcd for C26H21F3N6S[M+H]+:507.1578,found:507.1580。
实施例17 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(3-氯苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用3-氯苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.172.4-173℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.34(s,1H),8.80(s,1H),8.05–7.91(m,2H),7.81(s,2H),7.69(dd,J＝16.4,8.4Hz,2H),7.38(t,J＝8.1Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.13(s,4H),5.45(s,2H),4.49(s,2H),2.27(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.50,157.37,143.10,138.72,137.42,135.45,132.86,132.72,130.12,129.20,127.82,126.62,124.58,123.42,122.37,112.22,52.58,25.02,20.66.HR-MS(ESI)calcd for C25H21ClN6S[M+H]+:473.1315,found:473.1313。
实施例18 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-溴苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-溴苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.168-168.6℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.13(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.95(t,J＝7.5Hz,1H),7.76(s,2H),7.68(t,J＝8.2Hz,3H),7.52(d,J＝8.8Hz,2H),7.17–7.10(m,4H),5.44(s,2H),4.45(s,2H),2.27(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.50,157.37,143.10,138.72,137.42,135.45,132.86,132.72,130.12,129.20,127.82,126.62,124.58,123.42,122.37,112.22,52.58,25.02,20.66.HR-MS(ESI)calcd for C25H21BrN6S[M+H]+:517.0810,found:517.0810。
实施例19 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-氟苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-氟苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.157-158℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.62(s,1H),8.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(t,J＝7.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.2Hz,1H),7.73–7.67(m,4H),7.16(d,J＝7.7Hz,6H),5.45(s,2H),4.43(s,2H),2.27(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.68,157.98,143.50,137.97,136.13,133.49,133.35,129.72,128.37,127.28,127.19,125.30,123.87,115.87,115.65,112.40,53.11,25.50,21.16.HR-MS(ESI)calcd for C25H21FN6S[M+H]+:457.1610,found:457.1611。
实施例20 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-异丙基苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.159-160℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.57(s,1H),8.84(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(t,J＝7.7Hz,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(t,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.47(s,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(s,4H),5.41(s,2H),4.42(s,2H),2.82(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.27(s,3H),1.12(d,J＝6.9Hz,6H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.04,157.35,146.63,143.11,137.44,135.59,134.38,132.83,130.08,129.22,128.69,127.83,127.14,126.75,126.28,124.66,123.32,111.91,52.59,32.96,24.95,23.73,20.66.HR-MS(ESI)calcd for C28H28N6S[M+H]+:481.2174,found:481.2175。
实施例21 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-三氟甲基苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.173.1-174℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.40(s,1H),8.85(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(t,J＝7.3Hz,3H),7.88–7.77(m,2H),7.68(d,J＝8.6Hz,3H),7.13(d,J＝1.9Hz,4H),5.45(s,2H),4.48(s,2H),2.25(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.48,157.45,143.24,140.97,137.43,135.48,132.85,129.18,127.86,126.61,125.58,125.54,124.74,124.05,123.40,122.76,121.30,112.28,52.60,25.06,20.62.HR-MS(ESI)calcd for C26H21F3N6S[M+H]+:507.1578,found:507.1577。
实施例22 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-硝基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-硝基苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.177-178℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.11(s,1H),8.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(d,J＝9.2Hz,2H),8.12(d,J＝9.2Hz,2H),7.99–7.91(m,2H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝2.8Hz,4H),5.45(s,2H),4.51(s,2H),2.25(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.82,157.19,144.35,143.59,143.02,137.40,135.01,132.91,130.12,129.16,127.84,126.24,124.29,123.46,122.60,119.88,112.75,61.98,25.46,20.64.HR-MS(ESI)calcd for C25H21N7O2S[M+H]+:484.1555,found:484.1554。
实施例23 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-乙氧基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-乙氧基苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.169-170℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.30(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝16.9,8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(s,3H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),5.43(s,2H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),2.27(s,3H).HR-MS(ESI)calcd forC27H26N6OS[M+H]+:483.1967,found:483.1965。
实施例24 2-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺的制备
用4-甲氧基苯胺代替4-氯苯胺制备方法同实例15。
产物为白色粉末状固体。m.p.153-154℃；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)11.30(s,1H),8.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(dd,J＝16.9,8.3Hz,2H),7.74(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(t,J＝7.7Hz,1H),7.59–7.55(m,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.14(s,3H),6.91(d,J＝9.0Hz,2H),5.43(s,2H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),2.27(s,3H).13C-NMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)164.17,157.28,143.14,137.46,135.39,132.86,130.13,129.50,129.23,127.85,126.65,126.03,124.48,123.41,122.73,119.89,113.72,111.97,55.24,52.59,24.97,20.66.HR-MS(ESI)calcd for C26H24N6OS[M+H]+:469.1810,found:469.1811。
应用例1
体外抗肿瘤活性测试:以MTT法采用四种细胞系，分别为人乳腺癌细胞(MCF-7)、人胃癌细胞(MGC-803)、人食管癌细胞(EC-109)、人高度分化的胃肾癌细胞(HGC-27)收集对数期细胞，调整细胞悬液浓度，每孔加入200pl，铺板使待测细胞调整密度至6000个/孔，(边缘孔用PBS填充)。体积百分比5％CO2下37℃孵育24小时，至细胞单层铺满孔底(96孔平地板)，加入浓度梯度本发明合成的化合物，一般设9个浓度,每孔200pl，设3个复孔。体积百分比5％CO2下37℃孵育72h，倒置显微镜下观察，置摇床上低速振荡10min，使化合物充分溶解。在酶联免疫检测仪OD490nm处测量各孔的吸光值。用SPSS软件对实验结果进行统计并计算IC50。
体外抗肿瘤活性测试表

Claims (1)

1.含1，2，3-三氮唑结构单元的2，4-二取代喹唑啉类化合物，其特征在于：该化合物是以下化合物之一：
2-（1-（4-氯苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-溴苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-氯苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-氯苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-氯苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-氯苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-氯苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(3-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(3-氯苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-溴苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-异丙基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-三氟甲基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-硝基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-乙氧基苯基)喹唑啉-4-胺，
2-（1-（4-甲基苄基）-1H-1,2,3-三氮唑-4-亚甲硫基）-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺。
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