CN101463015B - 5,6,7-三烷氧基-n-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物的制备方法及由此方法合成的化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明一种5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物的制备方法及由此方法合成的化合物，公开了以2，3，4-三烷氧基苯甲酸、硝酸、甲醇、硫酸、铁粉、氯化铵、钠、甲酰胺、三氯氧磷、三乙胺和芳香胺为原料，以甲醇，乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯为溶剂，经六步合成，本发明是在4-苯胺基喹唑啉类衍生物的基础上，引入不同活性的基团而制备的一系列新型5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类化合物，这些化合物，具有较好的抑制蛋白磷酸化作用，具有较好的预防和治疗恶性肿瘤药物的前景，摘要附图为本发明化合物对前列腺癌细胞PC3蛋白磷酸化的影响试验结果之一。
Description
技术领域：
本发明是一类具有抑制磷酸化作用的药物的制备方法，具体地说是5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物的制备方法及由此方法合成的具有抑制蛋白磷酸化作用的化合物。
背景技术：
N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类化合物具有良好的生物活性，尤其是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面比较突出。近年来，对其各种活性机理及合成方法引起了许多化学工作者的兴趣。如1997年Woodburn JR等人(Woodburn，J.R.；Barker，A.J.；Gibson，K.H.ZD1839，an epirdermal growth factor tyrosin kinase inhibitor selected for clinicaldevelopment.Proceedings of the 8th Annual meeting of American association for Cancer research，San diego：[s.n.]，1997：633.)报道了ZD-1839作为EGF受体酪氨酸激酶抑制剂用于治疗癌症，测试表明对乳腺癌有良好的治疗作用。2002年刘志红(刘志红.4-苯胺基喹唑啉类表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的研究.西安：第四军医大学2002.)报道了6-马来酰氨基-4-间溴苯胺基喹唑啉对纯化的EGFR-TK的IC50为0.37nmol/L，对A431细胞的IC50大于500nmol/L。
ERK信号转导通路：真核细胞中，已确定出ERK(p42/p44 MAPK)，JNK/SAPK，p38MAPK及ERK5四条MAPK信号转导通路。JNK和p38MAPK两条通路主要与细胞的应激和凋亡有关，而在细胞信号转导网络中处于枢纽地位的ERK通路主要与细胞的增殖和分化密切相关。MAPK通路是一重要信号转导通路，近年来发现Ras，Raf基因突变及MAPK的过度激活与肿瘤发生有关，以这些激酶作为肿瘤治疗的靶点来阻断增殖信号的传递，显示出多效性。
Erk1/2信号通路的活化是将信号从细胞膜表面受体转导至核内的关键，参与这一转导过程的有GTPase、Ras、Raf-1、丝/苏氨酸激酶和MEK1/2双特异性激酶等；Erk1/2信号通路是由一个小GTP蛋白连接活化的受体酪氨酸激酶和胞浆蛋白组成的级联反应，其活化的中心是使Ras进行鸟苷酸交换变成其活化形式RasGTP，并需要Ras、Raf-1蛋白参与。平时Erk1/2位于胞浆内，一旦被激活，Erk1/2迅速穿过核膜并通过磷酸化反应调节某些转录因子的活性如AP-1、NFκB等，这些转录因子进一步调节它们各自靶基因的转录，引起特定蛋白的表达或活性改变，最终调节细胞代谢和功能并影响细胞产生特定的生物学效应，如细胞的活化、增殖、凋亡的抑制。
发明内容：
本发明的目的，是在4-苯胺基喹唑啉类衍生物的基础上，引入不同活性的基因，进行抗癌药物的研究，其中5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物，具有抑制磷酸化作用，对多种癌症有预防和治疗前景，本发明研究了5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物的制备方法，并由此方法合成了部份化合物，用于预防和治疗癌症方面的研究。
本发明是以2，3，4-三烷氧基苯甲酸、硝酸、甲醇、硫酸、铁粉、氯化铵、钠、甲酰胺、三氯氧磷、三乙胺或芳香胺为原料，以甲醇，乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或甲苯为溶剂，经六步合成，合成路线如下：
第一步：6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸的合成
冰盐浴(-2-3℃)的条件下，将2，3，4-三烷氧基苯甲酸分批次投入的70％的硝酸中，再倒入碎冰溶成的冰水，反应1-10小时后停止，过滤，滤饼烘干，滤液用二氯甲烷反复萃取三次，合并，脱溶，得6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸。
2，3，4-三烷氧基苯甲酸∶硝酸∶二氯甲烷＝1∶1-1.5∶1.0-100.0(摩尔比)
反应温度：-2-30℃
反应时间：2-15h
本步骤适用于所有上述6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸的合成。
第二步：6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的合成
将6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸、甲醇、浓硫酸混合加热搅拌8-16个小时后加分水器又补加少量甲醇和浓硫酸迅速升温将甲醇和水蒸除后停止，烘干后，得6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯。
6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸∶甲醇∶浓硫酸＝1∶1.0-50.0∶1.0-30.0(摩尔比)
反应温度：50-100℃
反应时间：8-16h
本步骤适用于所有上述6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的合成。
第三步：6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的合成
将6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯，新的还原铁粉和氯化铵加入的乙醇中，磁力搅拌下加热反应11-30h，TLC跟踪，原料点消失，用柱层析法分离提纯得到6-氨基-2，3，4-三烷氧氧基苯甲酸甲酯。
6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯∶铁粉∶氯化铵＝1∶1.0-30.0∶0.01-10.0：(摩尔比)
反应温度：0-80℃
反应时间：11-30h
本步骤适用于所有上述6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的合成
第四步： 5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮的合成
将钠与甲醇反应后再加入DMF以及6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯和甲酰胺，混合加热，反应24-48h后停止，薄层色谱(TLC)显示原料已经消失，用柱层析法分离提纯得到5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮。
钠∶甲醇∶6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯∶甲酰胺＝1.0∶0.8-10.0∶0.1-2.0∶0.1.0-2.0：(摩尔比)
反应温度：50-150℃
反应时间：12-48h
本步骤适用于所有上述5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮的合成。
第五步：4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮的合成
5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮和三氯氧磷以及甲苯混合，再向反应瓶中滴入三乙胺，冒白烟，氮气保护下开始加热反应，1-14h后停止，用稀氨水调pH值为7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得黄绿色固体，柱层析提纯得4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮。
5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮∶三氯氧磷∶三乙胺＝1∶0.5-5.0∶0.1-4.0：(摩尔比)
反应温度：40-100℃
反应时间：1-14h
本步骤适用于所有上述4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮的合成
第六步5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉的合成
4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉、异丙醇和任意所列芳香胺混合后，加热反应4～12h，TLC跟踪至无原料点(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)，停止反应，冷却后，有固体析出，抽滤，乙醇、异丙醇、甲醇等重结晶，或用柱层析法分离，脱溶得到产物5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉
4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉∶芳香胺＝1∶0.8-1.6(摩尔比)
反应温度：0-80℃
反应时间：4～12h
本步骤适用于所有上述5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉的合成
本发明方法合成的化合物其结构通式为：
根据本发明方法已合成的化合物R1为甲基，R2为3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-氯苯基、4-羟基苯基、2-硝基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-氯-4-溴苯基、3-氯苯基、2-氟-5-三氟甲基苯基、2-溴-4，6-二甲基苯基、2-溴-5-氟苯基或2-溴-5-三氟甲基苯基。这些化合物都做过核磁共振氢谱测定和红外光谱测定。
在合成方法第六步中，选用不同的芳香胺作原料，就可得到上述不同R2芳基取代的5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物。
用本发明方法已合成的各化合物化学名称如下；分别以a、b......p、q编号，并都作过核磁共振氢谱测定和红外光谱测定：
a.4-(3-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
b.4-(4-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
c.4-(4-氯苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉二盐酸盐
d.4-(4-羟基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉盐酸盐
e.4-(2-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
f.4-(4-甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉盐酸盐
g.4-(4-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
h.4-(3-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉盐酸盐
i.4-(3-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉二盐酸盐
j.4-(4-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
k.4-(2-氯-4-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
l.4-(3-氯苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉盐酸盐
m.4-(2-氟-5-三氟甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
n.4-(4-三氟甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
o.4-(2-溴-4，6-二甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉盐酸盐
p.4-(2-溴-5-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
q.4-(2-溴-5-三氟甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
r.4-(2-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉盐酸盐
s.4-(3-三氟甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
t.4-(3-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
u.4-(3-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
v.4-(3-氯苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
w.4-(2-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉
从理论上讲，用本发明方法可合成的化合物应包括结构通式中R1为C1-3的烷基，包括甲基、乙基、正丙基或异丙基
R2为C6的芳香环基团、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C6杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代。
用本发明方法合成的上述化合物，具有较好的抑制蛋白磷酸化作用，具有较好的抗肿瘤活性前景。
本发明方法所合成的化合物中的一种或多种化合物与可药用的惰性无毒赋形剂或载体混合，可配制成预防和抗恶性肿瘤的药物。
用本发明化合物对前列腺癌细胞PC3株的蛋白磷酸化的测定试验方法及结果：
测试方法为将药物用DMSO溶解配制成各个浓度，每浓度重复三次；将PC3细胞消化后接种于十二孔板上，待24hr贴壁后，吸掉培养基，用无血清培养基培养6hr，使细胞同步化；待24hr后，加药处理；1hr后，每孔内依次加入60ng/mL的EGF刺激10min；刺激结束，立即吸掉上清液，用PBS洗涤两次，吸掉PBS，加入样品缓冲液，摇床过夜；将孔内提取的样品蛋白转入到小样品管中，用超声波细胞粉碎机将蛋白中的DNA打碎，90□水浴5min，离心，用10％SDS-PAGE电泳分离；电泳完毕，将凝胶转移到PDVF膜上；转移结束后，用5％的脱脂奶粉封闭，室温摇床1hr；封闭结束，加入一抗置于4□冰箱摇床过夜；将PDVF膜用PBS-t洗涤3次，每次3min，运用ECL使胶片曝光，洗出条带。
测试结果如说明书附图。
附图说明：
图中Control是未加药的溶剂DMSO，43kD代表蛋白分子量为43kD，EGF是表皮生长因子，α-pErk1/2，α-actin代表两种蛋白，α-actin为内参，PD153035为阳性对照药。
图1、化合物c对前列腺癌细胞PC3蛋白磷酸化的影响(10μM)：PC3细胞经10μM供试化合物处理60min后，用60ng/mL EGF刺激10min，蛋白样品经10％SDS-PAGE电泳分离，Western blot检测，实验以anti-actin作内参，以PD153035作阳性对照药。结果表明，化合物C在10μM浓度时可显著抑制PC3细胞的Erk蛋白磷酸化。
图2、化合物v、o、p、q对前列腺癌细胞PC3蛋白磷酸化的影响(10μM)：.PC3细胞经10μM供试化合物处理60min后，用60ng/mL EGF刺激10min，蛋白样品经10％SDS-PAGE电泳分离，Western blot检测，实验以anti-actin作内参，以PD153035作阳性对照药。结果表明，化合物v、q在10μM浓度时可显著抑制PC3细胞的Erk蛋白磷酸化。
图3、化合物u、r、k、l、j、m、n、s对前列腺癌细胞PC3蛋白磷酸化的影响(10μM)：PC3细胞经10μM供试化合物处理60min后，用60ng/mLEGF刺激10min，蛋白样品经10％SDS-PAGE电泳分离，Western blot检测，实验以anti-actin作内参，以PD153035作阳性对照药。结果表明，化合物u、l、j、m、n、s在10μM浓度时可显著抑制PC3细胞的Erk蛋白磷酸化。
图4、不同浓度的化合物u对EGF诱导的PC3细胞蛋白磷酸化的影响PC3细胞经不同浓度供试化合物处理60min后，用60ng/mL EGF刺激10min，蛋白样品经10％SDS-PAGE电泳分离，Western blot检测，实验以anti-actin作内参。结果表明，化合物u从0.64μM浓度开始便可抑制PC3细胞Erk蛋白磷酸化，且随浓度升高，抑制PC3细胞Erk蛋白磷酸化的能力越强。
具体实施方式
实施例一、4-(3-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉的合成(化合物编号为a)：
(1)6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸的合成：
冰盐浴(-2～3□)的条件下，将5.0g的2，3，4-三甲氧基苯甲酸分批次投入45mL的70％的硝酸中，再倒入250g碎冰溶成的冰水，反应一小时后停止，过滤，滤饼烘干，滤液用二氯甲烷反复萃取三次，合并，脱溶，共得6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸约4.18g，产率：69.0％，熔点：150-152□。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：9.52(s，1H，COOH)，7.55(s，1H，H of Phenyl)，4.02～3.98(3s，9H，3CH3O)；IR(KBr)v：3010(H of phenyl)，2953，2899(CH3)，1710(C＝O)，1360，1310(NO2)cm-1.Anal.Calcd for C10H11NO7：C 46.70，H4.31，N 5.45；Found C 47.02，H 4.64，N 5.13.
本实施例可适用的2，3，4-三烷氧基苯甲酸包括：2，3，4-三甲氧基苯甲酸、2，3，4-三乙氧基苯甲酸、2，3，4-三正丙氧基苯甲酸、2，3，4-三异丙氧基苯甲酸。
(2)6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸5.0g，甲醇30mL，浓硫酸约2.5mL，加热搅拌回流8个小时后加分水器又补加5mL甲醇和2mL浓硫酸迅速升温将甲醇和水蒸除后停止，烘干后，称量得3.25g，产率：60.4％，熔点：66.3-69.1□。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：7.53(s，1H，H of Phenyl)，3.89～3.83(3s，9H，3CH3O)，3.63(s，3H，COOCH3)；IR(KBr)v：3053(H ofphenyl)，2945，2841(CH3)，1643(C＝O)cm-1.Anal.Calcd for C11H13NO7：C48.71，H 4.83，N 5.16；Found C 48.43，H 4.57，N 5.32.
本实施例可适用的6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸包括：6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸、6-硝基-2，3，4-三乙氧基苯甲酸、6-硝基-2，3，4-三正丙氧基苯甲酸、6-硝基-2，3，4-三异丙氧基苯甲酸。
(3)6-氨基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯的合成：
将1.624g的6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯，新的还原铁粉2.8g和0.72g的氯化铵加入30mL的95％乙醇中，磁力搅拌下回流反应11h，TLC跟踪，原料点消失，用柱层析法分离提纯得到6-氨基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯0.678g，产率：47.0％，熔点：93-95□。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：5.95(s，1H，H of phenyl)，5.34(s，2H，NH2)，4.02～3.98(3s，9H，3CH3O)，3.76(s，3H，COOCH3)；IR(KBr)v：3477，3373(NH2)，3003(H of Phenyl)，2980，2899.0(CH3)，1685(C＝O)cm-1.Anal.Calcd for C11H15NO5：C 54.77，H6.27，N 5.81；Found C54.84，H6.02，N5.96.
本实施例可适用的6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯包括：6-硝基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯、6-硝基-2，3，4-三乙氧基苯甲酸甲酯、6-硝基-2，3，4-三正丙氧基苯甲酸甲酯、6-硝基-2，3，4-三异丙氧基苯甲酸甲酯。
(4)5，6，7-三甲氧基喹唑啉酮的合成：
将0.8g钠与5mL甲醇反应后再加入15mL的DMF以及2.0g的6-氨基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯和12mL的甲酰胺反应，150□回流反应，反应24h后停止，TLC显示原料已经消失，用柱层析法分离提纯得到5，6，7-三甲氧基喹唑啉酮1.05g，产率：53.6％，熔点：182-183□。1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ：11.84(s，1H，NH)，8.02(s，1H，H-2 of quinazoline)，7.02(s，1H，H-8 of quinazoline)，4.01～3.95(3s，9H，3CH3O)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：161.2(C＝O)，159.0(C-7 of quinazoline)，152.9(C-5 of quinazoline)，147.9(C-2 of quinazoline)，143.9(C-9 of quinazoline)，142.3(C-6 of quinazoline)，110.9(C-10 of quinazoline)，105.2(C-8 of quinazoline)，62.3，61.6，56.3(3C，5，6，7-siteOCH3 of quinazoline)；IR(KBr)v：3406(NH)，3302(OH)，3200～2881(O-H+Ar-H+CH3+CH3)，1684(C＝O)，1620～1427(quinazolone skeleton-vibration)，1263(Ar-O-C)，1142(Ar-O-C)，800(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd forC11H12N2O4：C55.93，H5.12，N11.86；Found C55.76，H5.48，N11.67.
本实施例可适用的6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯包括：6-氨基-2，3，4-三甲氧基苯甲酸甲酯、6-氨基-2，3，4-三乙氧基苯甲酸甲酯、6-氨基-2，3，4-三正丙氧基苯甲酸甲酯、6-氨基-2，3，4-三异丙氧基苯甲酸甲酯。
(5)4-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉的制备：
将0.5g5，6，7-三甲氧基喹唑啉酮和三氯氧磷2mL以及12mL甲苯混合，再向反应瓶中滴入4mL三乙胺，冒白烟，氮气保护下开始回流反应，4h后停止，用稀氨水调pH值为7，用二氯甲烷20mL×3萃取，脱溶后得黄绿色固体，柱层析提纯得白色固体0.395g，产率：73.3％，熔点：113-115□。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.84(s，1H，H-2 of quinazoline)，7.23(s，1H，H-8 of quinazoline)，4.05～4.00(3s，9H，3CH3O)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：160.0(C＝O)，157.8(C-7 of quinazoline)，153.1(C-5 of quinazoline)，150.4(C-2 of quinazoline)，148.3(C-9 of quinazoline)，144.2(C-6 ofquinazoline)，114.9(C-10 of quinazoline)，104.2(C-8 of quinazoline)，62.0，61.3，56.5(3C，5，6，7-siteCH3O of quinazoline)；IR(KBr)v：3100(Ar-H)，2945，2845(CH3)，1604～1427(quinazoline skeleton-vibration)，1249(Ar-O-C)，1140(Ar-O-C)，783(Ar-H)cm-1.Anal.Calcd for C11H11ClN2O3：C51.88，H4.35，N11.00；Found C52.05，H4.63，N11.48.
本实施例可适用的5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮包括：5，6，7-三甲氧基喹唑啉、5，6，7-三乙氧基喹唑啉酮、5，6，7-三正丙氧基喹唑啉酮、5，6，7-三异丙烷氧基喹唑啉酮。
(6)4-(3-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉的合成：
在25mL三口瓶中，加入0.0944g(0.4mmol)4-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉、0.4mmol 3-硝基苯胺和8mL异丙醇，在回流下反应4-12 h，TLC跟踪至无原料点(展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V)，停止反应，冷却后，有固体析出，抽滤，乙醇、异丙醇、甲醇等重结晶，或用柱层析法分离，脱溶得到黄色固体，4-(3-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉，产率46.3％，熔点：192～194□。1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.14(s，1H，NH)，8.80(s，1H，H-2 of quinazoline)，8.66(s，1H，H-2 of phenyl)，8.15(d，J＝10.0Hz，1H，H-4 of phenyl)，7.96(d，J＝10.0Hz，1H，H-6 of phenyl)，7.55(t，J＝7.5Hz，1H，H-5 of phenyl)，7.27(s，1H，H-8 of quinazoline)，4.08～4.03(3s，9H，3CH3O)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：158.3(C-4 of quinazoline)，156.9(C-7 of quinazoline)，154.5(C-2 of quinazoline)，148.8(C-3 of phenyl)，148.7(C-9 of quinazoline)，148.3(C-1 of phenyl)，141.0(C-5 of phenyl)，140.3(C-6of quinazoline)，129.7(C-5 of quinazoline)，126.8(C-6 of phenyl)，118.1(C-4of phenyl)，115.9(C-2 of phenyl)，104.7(C-10 of quinazoline)，104.2(C-8 ofquinazoline)，77.4，77.1，76.8(3C，5，6，7-siteCH3O of quinazoline)；IR(KBr)v：3435～3323(N-H)，3020(Ar-H)，2979(CH3)，2851(CH3)，1617～1494(quinazoline skeleton-vibration)，1280(Ar-O-C)，1141(Ar-O-C)，800(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H16N4O5：C 57.30，H 4.53，N 15.72；Found C57.03，H4.57，N15.32.
本实施例可适用的4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉包括：4-氯-5，6，7-三甲氧基喹唑啉、4-氯-5，6，7-三乙氧基喹唑啉、4-氯-5，6，7-三正丙氧基喹唑啉、4-氯-5，6，7-三异丙烷氧基喹唑啉
本实施例可适用的C6芳香胺包括含苯基、氟苯基、含有1或多个选自N、O、S、SO和SO2的杂原子的C6杂芳环基团，并且上述环状基团上可被1个或多个独立选自下列取代基的基团所取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基、其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，(6)C1-6烷氧基，其中各基团均可以被至少一个或多个卤原子取代基所取代，还包括2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、4-羟基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-溴苯基、4-溴-2-氯苯基、5-三氟甲基-2氟苯基、5-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-溴-4，6-二甲基苯基、2-溴-5-氟苯基、2-溴5-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基。
实施例二、4-(4-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为b)：
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为4-硝基苯胺，得到4-(4-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色晶体，产率：51.2％，mp，170～173□.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.94(s，1H，NH)，8.70(s，1H，H-2of quinazoline)，8.35(d，J＝10.0Hz，2H，H-3，5 of phenyl)，7.99(d，J＝10.0Hz，2H，H-2，6 of phenyl)，7.90(s，1H，H-8 of quinazoline)，4.36～4.00(3s，9H，3OCH3)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：161.7(C-4 of quinazoline)，158.7(C-7 of quinazoline)，148.9(C-2 of quinazoline)，148.8(C-1 of phenyl)，145.2(C-9 of quinazoline)，142.4(C-4 of phenyl)，141.9(C-6 of quinazoline)，137.7(C-5 of quinazoline)，125.2(C-3，5 of phenyl)，122.8(C-2，6 of phenyl)，102.5(C-10 of quinazoline)，98.1(C-8 of quinazoline)，63.3，61.8，57.6，(3C，5，6，7-site OCH3 of quinazoline)；IR(KBr)v：3460～3312(N-H)，3010(Ar-H)，2998(CH3)，2876(CH3)，1619～1456(quinazoline skeleton-vibration)，1268(Ar-O-C)，1141(Ar-O-C)，812(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H16N4O5：C57.30，H4.53，N15.72；Found C56.95，H4.71，N15.65.
实施例三、4-(4-氯苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为c)：
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为4-氯苯胺得到4-(4-氯苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色晶体，产率：65.0％，mp，161～163□.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.51(s，1H，NH)，8.59(s，1H，H-2of quinazoline)，7.73(s，1H，H-8 of quinazoline)，7.66(d，J＝10.0Hz，2H，H-3，5 of phenyl)，7.43(d，J＝5.0Hz，2H，H-2，6 of phenyl)，4.28～3.97(3s，9H，3CH3O)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：160.8(C-4 of quinazoline)，158.5(C-7 of quinazoline)，149.8(C-2 of quinazoline)，149.1(C-1 of phenyl)，141.9(C-9 of quinazoline)，138.8(C-4 of phenyl)，134.9(C-6 of quinazoline)，132.0(C-5 of quinazoline)，129.5(C-3，5 of phenyl)，124.3(C-2，6 of phenyl)，102.3(C-10 of quinazoline)，98.8(C-8 of quinazoline)，54.3，63.5，62.9(3C，5，6，7-site OCH3 of quinazoline)；IR(KBr)v：3416～3271(N-H)，3012(Ar-H)，2987(CH3)，2893(CH3)，1616～1490(quinazoline skeleton-vibration)，1294(Ar-O-C)，1155(Ar-O-C)，809(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H18Cl3N3O3：C48.77，H4.33，N10.04；Found C48.81，H4.80，N9.65.
实施例四、4-(4-羟基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为d)：
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为4-羟基苯胺得到4-(4-羟基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：黄褐色晶体，产率：70.2％，mp，207～209□.1H NMR(CD3OD，500MHz)δ：8.54(s，1H，H-2 of quinazoline)，7.47(d，J＝10.0HZ，2H，H-3，5 of phenyl)，6.99(s，1H，H-8 of quinazoline)，6.84(d，J＝10.0HZ，2H，H-4，6 of phenyl)，4.27～3.95(3s，9H，3CH3O)；[溶剂导致缺NH，OH的峰].13C NMR(CD3OD，125 MHz)δ：161.2(C-4 ofquinazoline)，158.6(C-7 of quinazoline)，156.5(C-2 of quinazoline)，150.4(C-4 of phenyl)，149.4(C-9 of quinazoline)，141.5(C-1 of phenyl)，136.4(C-6of quinazoline)，127.9(C-5 of quinazoline)，125.6(C-2，6 of phenyl)，115.2(C-3，5 of phenyl)，101.8(C-10 of quinazoline)，95.5(C-8 of quinazoline)，62.9，60.6，56.1(3C，5，6，7-site CH3O of quinazoline)；IR(KBr)v：3423～3288(N-H)，3009(Ar-H)，2990(CH3)，2867(CH3)，1629～1494(quinazolineskeleton-vibration)，1290(Ar-O-C)，1151(Ar-O-C)，805(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H18ClN3O4：C56.13，H4.99，N11.55；Found C56.57，H4.88，N11.51.
实施例五、4-(2-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为e)：
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为2-硝基苯胺得到4-(2-硝基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：棕黄色固体，产率：32.6％，mp，124～127□.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：11.97(s，1H，NH)，8.97(d，J＝5.0Hz，1H，H-3 of phenyl)，8.65(s，1H，H-2 of quinazoline)，8.19(d，J＝5.0Hz，1H，H-6 of phenyl)，7.67(t，J＝7.5Hz，1H，H-5 of phenyl)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H，H-4 of phenyl)，7.13(s，1H，H-8 of quinazoline)，4.02～3.94(3s，9H，3OCH3)；13C NMR(CDCl3，125MHz)δ：158.7(C-4 of quinazoline)，156.7(C-7 of quinazoline)，153.9(C-2 of quinazoline)，149.2(C-9 of quinazoline)，148.6(C-1 of phenyl)，140.9(C-5 of phenyl)，138.9(C-2 of phenyl)，135.1(C-6 of quinazoline)，134.6(C-5 of quinazoline)，125.8(C-3 of phenyl)，124.7(C-4 of phenyl)，122.8(C-6 of phenyl)，105.4(C-10 of quinazoline)，104.8(C-8 of quinazoline)，62.3，61.6，56.3(3C，5，6，7-siteCH3O ofquinazoline)；IR(KBr)v：3400～3288(N-H)，3007(Ar-H)，2941(CH3)，2833(CH3)，1606～1498(quinazoline skeleton-vibration)，1290(Ar-O-C)，1149(Ar-O-C)，807(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H16N4O5：C57.30，H4.53，N15.72；Found C57.06，H 4.11，N 15.98.
实施例六、4-(4-甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为f)：
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为4-甲基苯胺得到4-(4-甲基苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色固体，产率：71.6％，mp，171～174□.1H NMR(CDCl3，500 MHz)δ：10.53(s，1H，NH)，8.54(s，1H，H-2of quinazoline)，7.77(s，1H，H-8 of quinazoline)，7.53(d，J＝10.0Hz，2H，H-3，5 of phenyl)，7.29(d，J＝5.0Hz，2H，H-2，6 of phenyl)，4.28～3.97(3s，9H，3CH3O)，2.40(s，1H，CH3)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：160.9(C-4 ofquinazoline)，158.7(C-7 of quinazoline)，149.3(C-2 of quinazoline)，141.8(C-9 of quinazoline)，137.5(C-1 of phenyl)，137.3(C-3，5 of phenyl)，133.4(C-6 of quinazoline)，133.3(C-4 of phenyl)，130.1(C-5 of phenyl)，123.4(C-2，5 of phenyl)，102.0(C-10 of phenyl)，98.0(C-8 of phenyl)，62.9，61.6，57.4(3C，5，6，7-siteCH3O of quinazoline)，21.2(CH3 of phenyl)；IR(KBr)v：3443～3281(N-H)，3007(Ar-H)，2945(CH3)，2889(CH3)，1631～1494(quinazoline skeleton-vibration)，1290(Ar-O-C)，1153(Ar-O-C)，810(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C18H20ClN3O3：C59.75，H5.57，N11.61；Found C59.50，H5.16，N11.48.
实施例七、4-(4-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为g)
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为4-氟苯胺得到4-(4-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色固体，产率：50.6％，mp，172～175□.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：10.56(s，1H，NH)，8.54(s，1H，H-2of quinazoline)，7.80(s，1H，H-8 of quinazoline)，7.65～7.63(m，2H，H-3，5 ofphenyl)，7.18(t，J＝10.0Hz，2H，H-2，6 of phenyl)，4.28～3.97(3s，9H，3CH3O)；13C NMR(CDCl3，125 MHz)δ：162.0(C-4 of quinazoline)，161.1(C-7 ofquinazoline)，160.0(C-2 of quinazoline)，158.8(C-1 of phenyl)，149.2(C-9of quinazoline)，141.8(C-4 of phenyl)，137.1(C-6 of quinazoline)，131.8(C-5of quinazoline)，125.5，125.4(C-3，5 of phenyl)，116.4，116.2(C-2，6 of phenyl)，101.8(C-10 of quinazoline)，97.7(C-8 of quinazoline)，62.9，61.6，57.4(3C，5，6，7-siteCH3O of quinazoline)；IR(KBr)v：3437～3285(N-H)，3021(Ar-H)，2980(CH3)，2851(CH3)，1631～1504(quinazoline skeleton-vibration)，1290(Ar-O-C)，1155(Ar-O-C)，803(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H16FN3O3：C62.00，H4.90，N12.76；Found C61.89，H4.96，N12.52.
实施例八、4-(3-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为h)
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为3-氟苯胺得到4-(3-氟苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色固体，产率：37.2％，mp，176-179□.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：12.75(s，1H，NH)，8.64(s，1H，H-2of quinazoline)，7.81(d，J＝10.0Hz，1H，H-4 of phenyl)，7.47(q，J＝6.7Hz，1H，H-5 of phenyl)，7.40(d，J＝5.0Hz，1H，H-6 of phenyl)，7.07(t，1H，H-2 ofphenyl)，6.72(s，1H，H-8 of quinazoline)，3.93-3.76(3s，9H，3OCH3)；13CNMR(DMSO-d6，125MHz)δ：163.6(C-4 of quinazoline)，160.5(C-7 ofquinazoline)，159.7(C-2 of quinazoline)，150.9(C-3 of phenyl)，135.8(C-9of quinazoline)，131.1(C-1 of phenyl)，131.0(C-5 of phenyl)，119.5(C-6 of quinazoline)，112.4(C-5 of quinazoline)，112.2(C-6 of phenyl)，110.7(C-4 ofphenyl)，110.5(C-2 of phenyl)，100.8(C-10 of quinazoline)，90.5(C-8 ofquinazoline)，60.7，60.6，56.8(3C，5，6，7-site CH3O of quinazoline)；IR(KBr)v：3400～3312(N-H)，3032(Ar-H)，2935(CH3)，2829(CH3)，1614～1492(quinazoline skeleton-vibration)，1294(Ar-O-C)，1153(Ar-O-C)，809(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H17FClN3O3：C55.82，H4.68，N11.49；Found C55.67，H5.01，N11.60.
实施例九、4-(3-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为i)
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为3-溴苯胺得到4-(3-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色固体，产率：31.2％，mp，203～206□.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：8.45(s，1H，NH)，8.19(s，1H，H-2 of quinazoline)，7.51(s，1H，H-2 of phenyl)，7.36～7.31(m，3H，H-4，5，6 ofphenyl)，6.40(s，1H，H-8 of quinazoline)，3.97～3.53(3s，9H，3CH3O)；13CNMR(DMSO-d6，125 MHz)δ：160.9(C-4 of quinazoline)，159.6(C-7 ofquinazoline)，153.1(C-2 of quinazoline)，150.4(C-3 of phenyl)，146.2(C-9 ofquinazoline)，140.0(C-1 of phenyl)，131.6(C-5 of phenyl)，126.9(C-6 ofquinazoline)，122.3(C-5 of quinazoline)，121.6(C-6 of phenyl)，118.3(C-4 ofphenyl)，110.2(C-2 of phenyl)，101.9(C-10 of quinazoline)，91.4(C-8 ofquinazoline)，60.2，59.6，56.4(3C，5，6，7-site OCH3 of quinazoline)；IR(KBr)v：3420～3302(N-H)，3012(Ar-H)，2978(CH3)，2839(CH3)，1583～1475(quinazoline skeleton-vibration)，1309(Ar-O-C)，1149(Ar-O-C)，804(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H18BrCl2N3O3：C44.09，H 3.92，N9.07；Found C44.56，H4.32，N9.19.
实施例十、4-(4-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉(化合物编号为j)
如实施例一方法和条件合成，仅把3-硝基苯胺换为4-溴苯胺得到4-(4-溴苯基)氨基-5，6，7-三甲氧基喹唑啉：淡黄色固体，产率：41.3％，mp，143～145□.1H NMR(DMSO-d6，500MHz)δ：9.98(s，1H，NH)，8.49(s，1H，H-2 of quinazoline)，7.87(s，2H，H-3，5 of phenyl)，7.56(s，2H，H-2，6 ofphenyl)，7.09(s，H，H-8 of quinazoline)，4.13～3.87(3s，9H，3CH3O)；13C NMR(DMSO-d6，125 MHz)δ：158.4(C-4 of quinazoline)，156.9(C-7 ofquinazoline)，154.3(C-2 of quinazoline)，148.6(C-1 of phenyl)，148.4(C-9 ofquinazoline)，140.8(C-6 of quinazoline)，138.8(C-5 of quinazoline)，131.9(C-3，5 of phenyl)，124.1(C-2，6 of phenyl)，115.6(C-4 of phenyl)，104.6(C-10of quinazoline)，103.9(C-8 of quinazoline)，62.7，61.7，57.3(3C，5，6，7-siteCH3O of quinazoline)；IR(KBr)v：3411～3294(N-H)，3003(Ar-H)，2990(CH3)，2947(CH3)，1608～1467(quinazoline skeleton-vibration)，1298(Ar-O-C)，1139(Ar-O-C)，817(Ar-H)cm-1；Anal.Calcd for C17H16BrN3O3：C52.32，H4.13，N10.77；Found C52.05，H4.15，N10.87.
利用类似的合成方法，在第一、二、三、四、五步相同的情况下，在第六步选用不同芳香胺，合成的5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类衍生物如表1所示。部分5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类化合物核磁共振氢谱(1H NMR)数据如表1所示，物化性质与元素分析数据如表2所示，红外光谱(IR)数据如表3所示，核磁共振碳谱(13C NMR)数据如表4所示。
表1部分所合成化合物的核磁共振氢谱数据
表2部分所合成化合物的物化性质与元素分析
表3部分所合成化合物的IR数据
表4部分所合成化合物的13CNMR数据
Claims (2)
1.一种下式的5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉类化合物的制备方法，
其中，R1为C1-3烷基，R2为C6的芳香环基团，并且环上任选被下列取代基取代：(1)羟基，(2)卤原子，(3)腈基，(4)硝基，(5)C1-6烷基，(6)C1-6烷氧基，其特征在于：以2，3，4-三烷氧基苯甲酸、硝酸、甲醇、浓硫酸、铁粉、氯化铵、钠、甲酰胺、三氯氧磷、三乙胺、结构为NH2R2的芳香胺为原料，以甲醇，乙醇、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯为溶剂，经六步合成：
第一步：6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸的合成
冰盐浴-2～3℃的条件下，将2，3，4-三烷氧基苯甲酸分批次投入70％的硝酸中，再倒入碎冰溶成的冰水，反应2～15小时后停止，过滤，滤饼烘干，滤液用二氯甲烷反复萃取三次，合并，脱溶，得6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸；
第二步：6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的合成
将6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸、甲醇、浓硫酸混合加热50～100℃搅拌回流8～16个小时后加分水器又补加少量甲醇和浓硫酸迅速升温将甲醇和水蒸除后停止，烘干后，得6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯；
第三步：6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯的合成
将6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯，新的还原铁粉和氯化铵加入乙醇中，磁力搅拌下0～80℃回流反应11～30h，TLC跟踪，原料点消失，用柱层析法分离提纯得到6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯；
第四步：5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮的合成
将钠与甲醇反应后再加入DMF以及6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯和甲酰胺反应，50～150℃回流反应，反应12～48h后停止，TLC显示原料已经消失，用柱层析法分离提纯得到5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮；
第五步：4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮的合成
5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮和三氯氧磷以及甲苯混合，再向反应瓶中滴入三乙胺，冒白烟，氮气保护下开始回流反应，40～100℃回流1-14个小时后停止，用稀氨水调pH值为7，用二氯甲烷萃取，脱溶后得黄绿色固体，柱层析提纯得4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮；
第六步：5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉的合成
在25mL三口瓶中，加入4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉、上述芳香胺和异丙醇，在0～80℃回流下反应4～12h，TLC跟踪至无原料点，展开剂：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，V/V，停止反应，冷却后，有固体析出，抽滤，乙醇、异丙醇、甲醇重结晶，或用柱层析法分离，脱溶得到产物5，6，7-三烷氧基-N-芳基取代-4-氨基喹唑啉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于各步反应条件为：
第一步：2，3，4-三烷氧基苯甲酸∶硝酸∶二氯甲烷＝1∶1-1.5∶1.0-100.0(摩尔比)；
反应温度：-2～30℃；
反应时间：2～15h；
第二步：6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸∶甲醇∶浓硫酸＝1∶1.0-50.0∶1.0-30.0(摩尔比)；
反应温度：50～100℃；
反应时间：8～16h；
第三步：6-硝基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯：铁粉∶氯化铵＝1∶1.0-30.0∶0.01-10.0(摩尔比)；
反应温度：0～80℃；
反应时间：11～30h；
第四步：钠∶甲醇∶6-氨基-2，3，4-三烷氧基苯甲酸甲酯∶甲酰胺＝1.0∶0.8-10.0∶0.1-2.0∶0.1-2.0(摩尔比)；
反应温度：50～150℃；
反应时间：12～48h；
第五步：5，6，7-三烷氧基喹唑啉酮∶三氯氧磷∶三乙胺＝1∶0.5-5.0∶0.1-4.0(摩尔比)；
反应温度：40～100℃；
反应时间：1～14h；
第六步：4-氯-5，6，7-三烷氧基喹唑啉∶芳香胺＝1∶0.8-1.6(摩尔比)；
反应温度：0～80℃；
反应时间：4～12h。
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