CN102127067A - 2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药技术领域,特别涉及2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物及其制备方法和用途。本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的化合物,该类化合物为式I所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,本发明在大量筛选的基础上得到2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域,特别涉及2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
高效安全抗肿瘤药物的开发一直是世界性的难题。近年,随着对恶性肿瘤发病机制的深入研究,针对肿瘤特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗药物因其确切疗效和低毒副作用而成为抗肿瘤药物开发的新方向和热点。
肿瘤血管在实体瘤的发生发展中具有重要的作用,肿瘤新生血管靶向新药的研发已成为当今肿瘤研究的热点领域。目前研究已证实许多与肿瘤血管生成密切相关的细胞因子,如Tie2就是其中一个典型的受体酪氨酸激酶。Tie2是1992年在人的内皮细胞表面发现一种新的受体型酪氨酸激酶,它是血管生成素(angiopoietin,Ang)1,2,3,4的受体。当配体Ang1与Tie2结合后,能通过一系列生化反应,使基底膜与细胞外基质降解,促进内皮细胞迁移,从而诱导新生血管生成。在多种肿瘤中均可检测到肿瘤组织血管中Ang-1和Tie2受体的表达增高,抑制Tie2的活性可以破坏肿瘤的血管生成,从而达到抑制肿瘤生长的目的。故Tie2已经成为近年抗肿瘤药物开发的一个新的靶点,针对Tie2受体的小分子拮抗剂有可能为肿瘤治疗提供新的希望。
本发明的发明人使用分子对接(Docking)技术,对小分子化合物数据库中进行虚拟筛选基础上发现了具有Tie2抑制效果的新型的骨架结构,然后通过有机合成获得了实体化合物,通过体外抗肿瘤活性测试发现其具有抗肿瘤活性。
发明内容
本发明所要解决的第一个技术问题是提供一类新的化合物,该类化合物为式I所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫。
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式I所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为F、Cl、Br、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫。
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式I所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为Cl、Br、OH、CF3、CH3、OCH3;所述杂原子为氮、氧或硫。更优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式I所示,R1为
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如下所示:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-3-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯吡啶-4-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)N-(2-氯-4-甲基吡啶-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(嘧啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(噻唑-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二氯-嘧啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二羟基-嘧啶-2-)乙酰胺或2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(恶唑-2-)乙酰胺。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供上述式I所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物的制备方法,其反应路线如下所示:
即6-氨基-2-巯基苯并噻唑在碱性条件下与R1NHCOCH2Cl进行烷基化反应得到6-氨基-2-(2-N-R1)氧乙硫基)苯并噻唑。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供一类式II所示2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)-yFy、-COCxH(2x+1)-yCly、-COCxH(2x+1)-yBry、苯甲酰基或苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~8,y=1~16。
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)-yFy、-COCxH(2x+1)-yCly、-COCxH(2x+1)-yBry、苯甲酰基或苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~4,y=1~8。
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为F、Cl、Br、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)-yFy、-COCxH(2x+1)-yCly、-COCxH(2x+1)-yBry、苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~4,y=1~8。
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为Cl、Br、OH、CF3、CH3、OCH3;所述杂原子为氮、氧或硫。
R2为-COCxH(2x+1)F、-COCxH(2x+1)Cl、-COCxH(2x+1)Br、苯甲酰基或苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为C1~C4烷氧基;x=1~4。
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为
R2为-COCH2F、-COCH2Cl、-COCH2Br或甲氧基取代苯甲酰基。
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如下所示:2-氯-N-(2-(2-(恶唑-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二羟基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二氯嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(6-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(3-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(3-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、N-(6-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(6-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(4-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(3-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(2-(2-氧-2-(噻唑-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(2-(2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(2-氯吡啶-4-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2N-(2-(2-氧-2-(吡啶-3-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(5-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(5-溴吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(噻唑-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(5-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(5-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(吡啶-3-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(2-氯吡啶-4-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺或2-氯-N-(2-(2-氧-2-(嘧啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺。
进一步的,本发明2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物为式III所示:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R3为-CxH(2x+1)-yFy、-CxH(2x+1)-yCly、-CxH(2x+1)-yBry、苯基或苯环上带有取代基的苯基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~8,y=1~16。
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式III所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R3为-CxH(2x+1)-yFy、-CxH(2x+1)-yCly、-CxH(2x+1)-yBry、苯基或苯环上带有取代基的苯基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~8,y=1~8。
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式III所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为Cl、Br、OH、CF3、CH3、OCH3;所述杂原子为氮、氧或硫。
R3为-CxH(2x+1)F、-CxH(2x+1)Cl、-CxH(2x+1)Br、苯基或苯环上带有取代基的苯基,取代基为C1~C4烷氧基;x=1~4。
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式III所示,
R3为-CH2F、-CH2Cl、-CH2Br或C1~C4烷氧基取代苯基。
进一步的,本发明2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物为式IV所示:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R4为-CxH(2x+1)-yFy、-CxH(2x+1)-yCly、-CxH(2x+1)-yBry;x=1~7,y=1~14。
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式IV所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R4为-CxH(2x+1)F、-CxH(2x+1)Cl、-CxH(2x+1)Br;x=1~4。
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式IX所示,
R4为F、Cl或Br。
进一步的,本发明2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物为式V所示:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R5~R9独立的为H、CF3、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基。
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式V所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R5~R9独立的为H、CF3、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基。
R5~R9独立的为H或C1~C4烷氧基。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供上述式II所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物的制备方法,其反应路线如下所示:
6-氨基-2-(2-N-R1)氧乙硫基)苯并噻唑R2Cl反应得到产物。
本发明所要解决的第五个技术问题是提供上述式II所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,是由上述式II所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。该药物组合物可用于制备抗肿瘤药物。
本发明的有益效果为:本发明在大量筛选的基础上得到2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,具有抗肿瘤活性,为抗肿瘤药物的开发和应用提供了新的选择。
具体实施方式
式II所示的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物的制备方法反应路线如下所示:
R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)-yFy、-COCxH(2x+1)-yCly、-COCxH(2x+1)-yBry、苯甲酰基或苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~8,y=1~16。R1NHCOCH2Cl的合成方法为:
冰水浴下在R1取代胺、碱和二氯甲烷混合的反应液中缓慢滴加氯乙酰氯,滴加完毕后加热回流,TLC(薄层色谱)鉴定反应完毕后加水淬灭反应。淬灭,抽滤,水洗到白色固体。
R2Cl的合成方法为:
室温下在R2OH与二氯甲烷混合的溶液中滴加数滴(催化量)DMF,再缓慢滴加草酰氯,室温搅拌,TLC监测反应完毕后旋干溶剂即得。
2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物的合成方法为:
将6-氨基-2-巯基苯并噻唑、R1NHCOCH2Cl、碱和丙酮混合并加热回流,反应完毕后减压除去有机溶剂,残余物用乙酸乙酯溶解后加水分液,水层用乙酸乙酯萃取,合并有机相用饱和食盐水洗,无水NaSO4干燥,然后再减压除去有机溶剂,残余物经快速硅胶柱层析纯化得到。
N-(2-(2-胺)氧乙硫基苯并噻唑-6-)-2-甲酰胺衍生物的合成方法为:
将制备好的R2Cl用二氯甲烷溶解后,滴加到上述2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物和NaHCO3的二氯甲烷反应液中,室温搅拌,TLC鉴定反应完毕,饱和NaHCO3溶液洗,二氯甲烷萃取,合并有机相,饱和食盐水洗,硅胶柱层析分离纯化,得到的样品经重结晶纯化,HPLC测定含量>95%后进行药效学实验。
以下结合实施例对本发明作进一步的阐述。实施例仅用于说明本发明,而不是以任何方式来限制本发明。
实施例1、邻甲氧基苯甲酰氯的合成
室温下在溶有邻甲氧基苯甲酸(0.152g,1mmol)的二氯甲烷4ml溶液中滴加数滴DMF,再缓慢滴加草酰氯(0.4ml,4mmol),室温搅拌,反应完毕后旋干溶剂即得。
实施例2、N-(吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氨基吡啶(10.42g,106.26mmol)和三乙胺(12.89g,18.42ml,127.51mmol)的二氯甲烷(150ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(10.14ml,127.51mmol),滴加完毕后室温搅拌,反应完毕后,旋干后重结晶,得黑紫色固体粉末17.7g,产率为98%,产品的1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.17(s,2H),7.03-7.07(m,1H),7.67-7.72(m,1H),8.12-8.29(t,1H),9.17(s,1H);ESI-MS m/z:171.02(M-H+).
实施例3、N-(5-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有5-氯-2-氨基吡啶(2.04g,15.87mmol)和三乙胺(2.41g,3.44ml,23.81mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.89ml,23.81mmol),室温搅拌过夜。反应液用水洗,干燥,过滤,旋干得到灰棕色固3.07g,产率为95.0%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37(s,2H),7.93-7.96(dd,1H),8.08-8.11(d,1H),8.40-8.41(t,1H),11.04(s,1H).ESI-MS(m/z,%):204.9(M-H)+
实施例4、N-(5-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有5-溴-2-氨基吡啶(2.05g,11.56mmol)和三乙胺(1.75g,2.5ml,17.34mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.38ml,17.34mmol),滴加完毕后室温搅拌。反应液用水洗,干燥,过滤,旋干得到灰棕色固2.8g,产率为98%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),11.01(s,1H).ESI-MS(m/z,%):248.9(M-H)+.
实施例5、N-(5-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有5-甲基-2-氨基吡啶(2.06g,18.49mmol)和K2CO3(5.1g,36.99mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2.2ml,27.74mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤得滤饼2.86g,产率为87%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),4.19(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),8.82(s,1H).ESI-MS(m/z,%):184.04(M-H+).
实施例6、N-(吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有3-氨基吡啶(10.18g,106.27mmol)和K2CO3(29.33g,212.54mmol)的二氯甲烷(110ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(10.99ml,138.15mmol),室温搅拌过夜,淬灭,抽滤得滤饼15.4g,产率为85%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):172.04(M-H+).
实施例7、N-(2-氯-吡啶-4-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氯-4-氨基吡啶(5.1g,38.9mmol)和K2CO3(10.73g,77.77mmol)的二氯甲烷(100ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(4.7ml,58.34mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤得滤饼6.9g,产率为88%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):205.04(M-H+).
实施例8、N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(5g,35.07mmol)和K2CO3(9.68g,70.13mmol)的二氯甲烷(100ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(4.2ml,52.6mmol),室温搅拌过夜,抽滤得滤饼6.9g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):219.02(M-H+).
实施例9、N-(嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氨基嘧啶(2.07g,21.03mmol)和三乙胺(2.55g,3.65ml,25.24mmol)的二氯甲烷(60ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,25.24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤得滤饼3.3g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):172.02(M-H+).
实施例10、N-(噻唑-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氨基噻唑(2g,19.97mmol)和三乙胺(2.4g,3.5ml,23.97mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤得滤饼3.2g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):176.99(M-H+).
实施例11、N-(吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氨基吡啶(10.42g,106.26mmol)和三乙胺(12.89g,18.42ml,127.51mmol)的二氯甲烷(150ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(10.14ml,127.51mmol),室温搅拌过夜。反应完毕后旋干,得黑紫色固体粉末16.3g,产率为89%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.17(s,2H),7.03-7.07(m,1H),7.67-7.72(m,1H),8.12-8.29(t,1H),9.17(s,1H);ESI-MS m/z:171.02(M-H+).
实施例12、N-(5-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有5-氯-2-氨基吡啶(2.04g,15.87mmol)和三乙胺(2.41g,3.44ml,23.81mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.89ml,23.81mmol),室温搅拌过夜。反应液用水洗干燥,过滤,旋干得到灰棕色固3.07g,产率为95.0%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37(s,2H),7.93-7.96(dd,,1H),8.08-8.11(d,1H),8.40-8.41(t,,1H),11.04(s,1H).ESI-MS(m/z,%):204.9(M-H)+
实施例13、N-(5-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有5-溴-2-氨基吡啶(2.05g,11.56mmol)和三乙胺(1.75g,2.5ml,17.34mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.38ml,17.34mmol),室温搅拌过夜。反应液用水洗,干燥,过滤,旋干得到灰棕色固2.8g,产率为98%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),11.01(s,1H).ESI-MS(m/z,%):248.9(M-H)+.
实施例14、N-(5-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有5-甲基-2-氨基吡啶(2.06g,18.49mmol)和K2CO3(5.1g,36.99mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2.2ml,27.74mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼3.06g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),4.19(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),8.82(s,1H).ESI-MS(m/z,%):184.04(M-H+).
实施例15、N-(吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有3-氨基吡啶(10.18g,106.27mmol)和K2CO3(29.33g,212.54mmol)的二氯甲烷(110ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(10.99ml,138.15mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼16.3g,产率为91%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):172.04(M-H+).
实施例16、N-(2-氯-吡啶-4-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氯-4-氨基吡啶(5.1g,38.9mmol)和K2CO3(10.73g,77.77mmol)的二氯甲烷(100ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(4.7ml,58.34mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼7.1g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):205.04(M-H+).
实施例17、N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氯-3-氨基-4-甲基吡啶(5g,35.07mmol)和K2CO3(9.68g,70.13mmol)的二氯甲烷(100ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(4.2ml,52.6mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼6.9g,产率为89%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):219.02(M-H+).
实施例18、N-(嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氨基嘧啶(2.07g,21.03mmol)和三乙胺(2.55g,3.65ml,25.24mmol)的二氯甲烷(60ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,25.24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼3.3g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):172.02(M-H+).
实施例19、N-(噻唑-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有2-氨基噻唑(2g,19.97mmol)和三乙胺(2.4g,3.5ml,23.97mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼2.7g,产率为80%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):176.99(M-H+).
实施例20、N-(4-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有4-氯-2-氨基吡啶(2.04g,15.87mmol)和三乙胺(2.41g,3.44ml,23.81mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.89ml,23.81mmol),室温搅拌过夜。淬灭,抽滤,水洗后得到产物3.0g,产率为93.0%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37(s,2H),7.93-7.96(dd,,1H),8.08-8.11(d,1H),8.40-8.41(t,,1H),11.04(s,1H).ESI-MS(m/z,%):204.8(M-H)+
实施例21、N-(3-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有3-氯-2-氨基吡啶(2.04g,15.87mmol)和三乙胺(2.41g,3.44ml,23.81mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.89ml,23.81mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗滤饼,重结晶得到固体3.07g,产率为95.0%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37(s,2H),7.93-7.96(dd,,1H),8.08-8.11(d,1H),8.40-8.41(t,,1H),11.04(s,1H).ESI-MS(m/z,%):204.9(M-H)+
实施例22、N-(6-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有6-氯-2-氨基吡啶(2.04g,15.87mmol)和三乙胺(2.41g,3.44ml,23.81mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.89ml,23.81mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗滤饼,重结晶得到固体3.07g,产率为95.0%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37(s,2H),7.93-7.96(dd,,1H),8.08-8.11(d,1H),8.40-8.41(t,,1H),11.04(s,1H).ESI-MS(m/z,%):204.9(M-H)+
实施例23、N-(4-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有3-溴-2-氨基吡啶(2.05g,11.56mmol)和三乙胺(1.75g,2.5ml,17.34mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.38ml,17.34mmol),室温搅拌过夜。淬灭,抽滤,水洗到灰棕色固2.8g,产率为98%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),11.01(s,1H).ESI-MS(m/z,%):248.9(M-H)+.
实施例24、N-(3-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有3-溴-2-氨基吡啶(2.05g,11.56mmol)和三乙胺(1.75g,2.5ml,17.34mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.38ml,17.34mmol),室温搅拌过夜。淬灭,抽滤,水洗得到固体2.73g,产率为97%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),11.01(s,1H).ESI-MS(m/z,%):248.9(M-H)+.
实施例25、N-(6-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有6-溴-2-氨基吡啶(2.05g,11.56mmol)和三乙胺(1.75g,2.5ml,17.34mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(1.38ml,17.34mmol),室温搅拌过夜。淬灭,抽滤,水洗得到固体2.83g,产率为98.7%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.35(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),11.01(s,1H).ESI-MS(m/z,%):248.9(M-H)+.
实施例26、N-(4-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有4-甲基-2-氨基吡啶(2.06g,18.49mmol)和K2CO3(5.1g,36.99mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2.2ml,27.74mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼2.7g,产率为80%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),4.19(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),8.82(s,1H).ESI-MS(m/z,%):184.04(M-H+).
实施例27、N-(3-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有3-甲基-2-氨基吡啶(2.06g,18.49mmol)和K2CO3(5.1g,36.99mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2.2ml,27.74mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼3.06g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),4.19(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),8.82(s,1H).ESI-MS(m/z,%):184.04(M-H+).
实施例28、N-(6-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有6-甲基-2-氨基吡啶(2.06g,18.49mmol)和K2CO3(5.1g,36.99mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2.2ml,27.74mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼3.06g,产率为91%,产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H),4.19(s,2H),8.05(s,2H),8.47(s,1H),8.82(s,1H).ESI-MS(m/z,%):184.04(M-H+).
实施例29、N-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有4-氯-6-甲基-2-氨基嘧啶(3g,21.03mmol)和三乙胺(2.55g,3.65ml,25.24mmol)的二氯甲烷(60ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,25.24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼4.2g,产率为92%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):220.02(M-H+).
实施例30、N-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有4,6-二甲基-2-氨基嘧啶(3.3g,21.03mmol)和三乙胺(2.55g,3.65ml,25.24mmol)的二氯甲烷(60ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,25.24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼4.4g,产率为89%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):232.02(M-H+).
实施例31、N-(4,6-二氯-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有4,6-二氯-2-氨基嘧啶(3.4g,21.03mmol)和三乙胺(2.55g,3.65ml,25.24mmol)的二氯甲烷(60ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,25.24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼4.5g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):239.92(M-H+).
实施例32、N-(4,6-二羟基-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有4,6-二羟基-2-氨基嘧啶(2.7g,21.03mmol)和三乙胺(2.55g,3.65ml,25.24mmol)的二氯甲烷(60ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,25.24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼4.0g,产率为95%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):203.02(M-H+).
实施例33、N-(恶唑-2-氨基)-2-氯乙酰胺的合成
冰水浴下在溶有恶唑-2-氨基(1.7g,19.97mmol)和三乙胺(2.4g,3.5ml,23.97mmol)的二氯甲烷(50ml)反应液中缓慢滴加氯乙酰氯(2ml,24mmol),室温搅拌过夜,加水淬灭,抽滤,水洗得滤饼2.9g,产率为90%,产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):161.01(M-H+).
实施例34、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑1g(5.48mmol)、反应一制备的N-(吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺1.08g(6.3mmol)和三乙胺(0.68g,0.96ml,6.58mmol)加入60ml丙酮中,回流,旋丙酮,水洗,干燥得到固体1.56g,产率为91%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR (400MHz,CDCl3):δ4.36(s,2H),5.46(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.34(s,1H),10.84(s,1H);ESI-MS(m/z,%):317.05(M-H)+.
实施例35、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-氯吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.57g(14.1mmol)、反应一制备的N-(5-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.17g(15.5mmol)和K2CO3 3.89g(28.2mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗后得到固体4.4g,产率为91%。产品的结构鉴定:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(s,2H),5.38(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.39(s,1H),11.04(s,1H),ESI-MS(m/z,%):351.0(M-H)+.
实施例36、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-溴吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑0.728g(4mmol)、反应一制备的N-(5-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺2.82g(11.37mmol)和K2CO3 2.62g(18.96mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体3.5g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):394.9(M-H)+.
实施例37、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.69g(14.77mmol)、反应一制备的N-(5-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3g(16.25mmol)和K2CO3 3.06g(22.16mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.4g,产率为91%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):330.4(M-H+).
实施例38、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-3-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.92g(15.99mmol)、反应一制备的N-(吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺3g(17.58mmol)和K2CO3 4.41g(31.97mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.4g,产率为87%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):317.04(M-H+).
实施例39、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯吡啶-4-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.84g(15.6mmol)、反应一制备的N-(2-氯-吡啶-4-氨基)-2-氯乙酰胺3.5g(17.16mmol)和K2CO3 4.31g(31.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体5g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):351.01(M-H+).
实施例40、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺3g(12.51mmol)和K2CO3 3.45g(25.02mmol)加入120ml丙酮中回流4小时,旋干,水洗,干燥后得到固体3.6g,产率为80%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):365.02(M-H+).
实施例41、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(嘧啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.02g(17.6mmol)和三乙胺(1.05g,1.5ml,19.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体5.2g,产率为93%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):318.04(M-H+).
实施例42、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(噻唑-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑1g(5.48mmol)、反应一制备的N-(噻唑-2-氨基)-2-氯乙酰胺1.1g(6.3mmol)和三乙胺(0.66g,0.95ml,6.58mmol)加入60ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体1.7g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):323.00(M-H+).
实施例43、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑1g(5.48mmol)、反应一制备的N-(吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺1.08g(6.3mmol)和三乙胺(0.68g,0.96ml,6.58mmol)加入60ml丙酮中,回流,反应完毕后旋干丙酮,再用乙酸乙酯溶解并水洗,萃取,饱和食盐水洗,无水NaSO4
干燥,过滤,旋干后用乙醇重结晶,得到固体1.56g,产率为91%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.36(s,2H),5.46(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.34(s,1H),10.84(s,1H);ESI-MS(m/z,%):317.05(M-H)+.
实施例44、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-氯吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.57g(14.1mmol)、反应一制备的N-(5-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.17g(15.5mmol)和K2CO3 3.89g(28.2mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.4g,产率为91%。产品的结构鉴定:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(s,2H),5.38(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.39(s,1H),11.04(s,1H),ESI-MS(m/z,%):351.0(M-H)+.
实施例45、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-溴吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑0.728g(4mmol)、反应一制备的N-(5-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺2.82g(11.37mmol)和K2CO3 2.62g(18.96mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体3.6g,产率为94%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):394.9(M-H)+.
实施例46、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.69g(14.77mmol)、反应一制备的N-(5-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3g(16.25mmol)和K2CO3 3.06g(22.16mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.5g,产率为92%。产品的结构鉴定:ESI-MS(m/z,%):330.4(M-H+).
实施例47、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-3-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.92g(15.99mmol)、反应一制备的N-(吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺3g(17.58mmol)和K2CO3 4.41g(31.97mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.7g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):317.04(M-H+).
实施例48、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯吡啶-4-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.84g(15.6mmol)、反应一制备的N-(2-氯-吡啶-4-氨基)-2-氯乙酰胺3.5g(17.16mmol)和K2CO3 4.31g(31.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.9g,产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):351.01(M-H+).
实施例49、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(2-氯-4-甲基-吡啶-3-氨基)-2-氯乙酰胺3g(12.51mmol)和K2CO3 3.45g(25.02mmol)加入120ml丙酮中回流
4小时,旋干,水洗,干燥后得到固体4.2g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):365.02(M-H+).
实施例50、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(嘧啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.02g(17.6mmol)和三乙胺(1.05g,1.5ml,19.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体5g,产率为91%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):318.04(M-H+).
实施例51、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(噻唑-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑1g(5.48mmol)、反应一制备的N-(噻唑-2-氨基)-2-氯乙酰胺1.1g(6.3mmol)和三乙胺(0.66g,0.95ml,6.58mmol)加入60ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体1.6g,产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):323.00(M-H+).
实施例52、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.57g(14.1mmol)、反应一制备的N-(4-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.17g(15.5mmol)和K2CO3 3.89g(28.2mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.5g,产率为92%。产品的结构鉴定:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(s,2H),5.38(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.39(s,1H),11.04(s,1H),ESI-MS(m/z,%):351.2(M-H)+.
实施例53、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-氯吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.57g(14.1mmol)、反应一制备的N-(3-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.17g(15.5mmol)和K2CO3 3.89g(28.2mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.5g,产率为92%。产品的结构鉴定:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(s,2H),5.38(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.39(s,1H),11.04(s,1H),ESI-MS(m/z,%):351.2(M-H)+.
实施例54、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-氯吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.57g(14.1mmol)、反应一制备的N-(6-氯-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.17g(15.5mmol)和K2CO3 3.89g(28.2mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.5g,产率为93%。产品的结构鉴定:1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.33(s,2H),5.38(s,2H),6.70-6.72(d,J=8.8,2.0Hz,1H),7.00(s,1H),7.20-7.28(m,5H),7.46-7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.92(d,J=8.8Hz,1H),8.06-8.08(d,J=8.8Hz,1H),8.39(s,1H),11.04(s,1H),ESI-MS(m/z,%):351.3(M-H)+.
实施例55、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-溴吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑0.728g(4mmol)、反应一制备的N-(4-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺2.82g(11.37mmol)和K2CO3 2.62g(18.96mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体3.4g,产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):394.9(M-H)+.
实施例56、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-溴吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑0.728g(4mmol)、反应一制备的N-(3-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺2.82g(11.37mmol)和K2CO3 2.62g(18.96mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体3.5g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):394.9(M-H)+.
实施例57、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-溴吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑0.728g(4mmol)、反应一制备的N-(6-溴-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺2.82g(11.37mmol)和K2CO3 2.62g(18.96mmol)加入120ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体3.4g,产率为91%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):394.9(M-H)+.
实施例58、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-甲基吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.69g(14.77mmol)、反应一制备的N-(4-甲基-吡啶-2-氨基)-2-
氯乙酰胺3g(16.25mmol)和K2CO3 3.06g(22.16mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.2g,产率为86%。产品的结构鉴定:ESI-MS(m/z,%):330.4(M-H+).
实施例59、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-甲基吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.69g(14.77mmol)、反应一制备的N-(3-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3g(16.25mmol)和K2CO3 3.06g(22.16mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.3g,产率为88%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):330.4(M-H+).
实施例60、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-甲基吡啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.69g(14.77mmol)、反应一制备的N-(6-甲基-吡啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3g(16.25mmol)和K2CO3 3.06g(22.16mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.5g,产率为93%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):330.4(M-H+).
实施例61、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.9g(17.6mmol)和三乙胺(1.05g,1.5ml,19.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.5g,产率为91%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):366.04(M-H+).
实施例62、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺4.1g(17.6mmol)和三乙胺(1.05g,1.5ml,19.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.9g,产率为93%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):378.05(M-H+).
实施例63、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二氯-嘧啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(4,6-二氯-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺4.2g(17.6mmol)和三乙胺(1.05g,1.5ml,19.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.8g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):385.95(M-H+).
实施例64、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二羟基-嘧啶-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑2.28g(13.76mmol)、反应一制备的N-(4,6-二羟基-嘧啶-2-氨基)-2-氯乙酰胺3.55g(17.6mmol)和三乙胺(1.05g,1.5ml,19.2mmol)加入150ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体4.4g,产率为93%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):350.05(M-H+).
实施例65、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(恶唑-2-)乙酰胺的合成
6-氨基-2-巯基苯并噻唑1g(5.48mmol)、反应一制备的N-(恶唑-2-氨基)-2-氯乙酰胺1.0g(6.3mmol)和三乙胺(0.66g,0.95ml,6.58mmol)加入60ml丙酮中,回流,旋干,水洗,干燥后得到固体1.53g,产率为92%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS(m/z,%):307.02(M-H+).
实施例66、2-氯-N-(2-(2-(恶唑-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(恶唑-2-)乙酰胺1.41g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷45ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,淬灭,抽滤,水洗,干燥后得到固体1.51g,产率为86%。产品的结构鉴定数据如下:ESI-MS m/z:383.07(M-H+)
实施例67、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺1.04g(3.3mmol)、碳酸氢钠0.6g(6.6mmol)和二氯甲烷30ml搅拌溶解后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.4ml(4.95mmol)。室温搅拌,淬灭,抽滤,水洗,干燥后得到固体117g。产率为90%。产品的1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.45(s,2H),7.54-7.58(m,2H),7.77-7.79(d,J=8.8Hz,1H),8.18-8.19(m,2H),8.35-8.39(d,J=16.0Hz,1H),8.89(s,1H),10.35(s,1H),10.54(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.46,43.49,111.69,113.46,118.75,119.69,121.12,135.42,135.57,138.32,148.02,148.91,151.59,164.63,164.79,166.20;ESI-MS m/z:393.0241(M-H+).
实施例68、2-氯-N-(2-(2-(5-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-氯吡啶-2-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.7ml(7.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼后干燥得到淡黄色粉末1.5g,产率为70%。产品的结构鉴定:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.44(s,2H),7.50-7.54(m,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.50-8.41(m,3H),10.54(s,1H),11.10(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.48,43.54,111.80,114.52,118.77,121.16,125.38,135.49,135.61,138.01,148.79,148.94,150.27,164.62,165.37,166.35;ESI-MS m/z:426.9822(M-H+).
实施例69、N-(5-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-溴吡啶-2-)乙酰胺1.8g(4.57mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.6ml(7.13mmol)。室温搅拌。反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到橙黄色固体1.72g,产率为80%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.43(s,2H),7.52-7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.02(m,2H),10.54(s,1H),11.09(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.98,44.05,112.29,114.26,115.56,119.26,121.66,135.79,135.99,141.22,149.12,149.44,151.07,165.11,165.23,166.88;ESI-MS m/z:472.9353(M-H+).
实施例70、2-氯-N-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺1.5g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.6ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到淡黄色固体1.42g,产率为76%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.25(s,3H),4.29(s,2H),4.41(s,2H),7.51-7.54(dd,J=4.4,4.6Hz,1H),7.60-7.62(dd,J=4.2,4.4Hz,1H),7.76-7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.93-7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.37-8.38(d,J=1Hz,1H),10.54(s,1H),10.82(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:17.22,39.46,43.53,111.75,113.13,118.74,121.14,128.73,135.30,135.47,139.06,147.22,148.95,149.20,164.70,164.74,166.02;ESI-MS m/z:407.0397(M-H+).
实施例71、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(吡啶-3-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-3-)乙酰胺1.04g(3.3mmol)、碳酸氢钠1.4g(17mmol)和二氯甲烷30ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.4ml(5.0mmol)。室温搅拌,反应完毕后洗涤,干燥,旋干后结晶,最终得到固体1.2g。产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.45(s,2H),7.54-7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.72(t,J=6.6Hz,1H),7.77-7.79(d,J=8.8Hz,1H),8.28-8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.39(1H,s),8.46-8.47(d,J=4.4Hz,1H),8.99(s,1H),10.66(s,1H),11.20(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.43,43.50,111.67,118.52,118.72,121.18,130.46,135.43,135.51,140.30,148.83,148.89,164.36,164.80,166.47;ESI-MS m/z:393.0247(M-H+).
实施例72、2-氯-N-(2-(2-(2-氯吡啶-4-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯吡啶-4-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.6ml(7.89mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到固体1.60g,产率为74%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.43(s,2H),7.47-7.54(m,2H),7.75-7.78(m,2H),8.29-8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.39(s,1H),10.55(s,1H),11.08(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.48,43.53,111.81,112.46,112.62,118.76,121.15,135.34,135.49,147.83,148.85,150.47,151.02,164.34,164.75,166.93;ESI-MS m/z:426.9883(M-H+).
实施例73、2-氯-N-(2-(2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-)乙酰胺1.824g(5mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.8ml(10mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到黄绿色晶体1.7g,产率为80%。产品的1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.22(s,3H),4.29(s,2H),4.41(s,2H),7.34-7.35(d,J=4.8Hz,1H),7.63-7.70(t,J=8.8Hz,2H),8.19-8.20(d,J=4.8Hz,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H),10.37(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:17.81,39.54,43.53,111.87,118.83,121.08,125.10,130.49,135.30,135.56,147.02,148.67,148.77,148.99,164.43,164.76,165.62;ESI-MS m/z:440.9992(M-H+).
实施例74、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(嘧啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(嘧啶-2-)乙酰胺1.824g(5mmol)、三乙胺0.9ml(6.0mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.8ml(10mmol)。室温搅拌,反应完毕后淬灭,水洗,旋干后重结晶得到固体1.61g,产率为82%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.59(s,2H),7.21-7.23(t,J=4.8Hz,1H),7.53-7.56(d,J=4.4Hz,1H),7.77-7.79(d,J=8.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.68-8.70(d,J=2.4Hz,2H),10.58(s,1H),11.04(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.46,43.52,109.98,117.43,121.60(2C),136.22,147.29(2C),157.33,157.66(2C),158.40,166.22;ESI-MS m/z:394.0009(M-H+).
实施例75、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(噻唑-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(噻唑-2-)乙酰胺1.61g(5mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.8ml(10mmol)。室温搅拌,反应完毕后淬灭,水洗,旋干后重结晶得到固体1.73g,产率为88%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.46(s,2H),7.25-7.26(d,J=3.6Hz,1H),7.50-7.55(m,2H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.38(s,1H),10.55(s,1H),12.53(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.46,43.54,111.81,113.79,118.77,121.18,135.33,135.52,137.71,148.87,157.75,164.32,164.74,165.64;ESI-MS m/z:398.9816(M-H+).
实施例76、N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺1.04g(3.3mmol)、碳酸氢钠0.6g(6.6mmol)和二氯甲烷50ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1ml(6.6mmol)。室温搅拌,反应完毕。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤收得的反应溶液,再用二氯甲烷萃取,合并有机相,饱和食盐水洗涤,硅胶柱层析分离纯化,最终得到固体1.34g。产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.45(s,2H),7.06-7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.12-7.15(t,J=6.0Hz,1H),7.18-7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.54(m,1H),7.63-7.69(m,2H),7.77-7.82(dd,J=8.0,8.4Hz,2H),8.35-8.36(d,J=3.6Hz,1H),8.03-8.05(d,J=8.4Hz,1H),8.54(s,1H),10.35(s,1H),10.91(s,1H);ESI-MS m/z:451.0787(M-H+).
实施例77、N-(2-(2-(5-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-氯吡啶-2-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷50ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1.6ml(10.52mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,分液,水洗最终得到固体1.96g,产率为77%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.45(s,2H),7.18-7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.53(t,J=7.4Hz,2H),7.63-7.75(m,2H),7.76-7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.91-7.93(dd,J=4.4Hz,1H),8.07-8.09(d,J=8.4Hz,1H),8.41-8.42(d,J=2.4Hz,1H),8.54(s,1H),10.35(s,1H),11.11(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.46,55.84,111.83,111.93,114.52,119.17,120.46,120.99,124.68,125.38,129.66,132.09,135.41,135.95,137.99,146.43,148.73,150.28,156.46,164.17,164.53,166.37;ESI-MS m/z:485.0521(M-H+).
实施例78、N-(2-(2-(5-溴吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-溴吡啶-2-)乙酰胺1.8g(4.57mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷60ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1.4ml(9.14mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,分液,水洗最终得到固体最终得到固体2.18g,产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.45(s,2H),7.05-7.09(t,J=7.4Hz,1H),7.17-7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.49-7.53(t,J=7.8Hz,1H),7.63-7.69(d,J=10.8Hz,2H),7.76-7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.95-8.03(m,2H),8.48(s,1H),8.54(s,1H),10.35(s,1H),11.10(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.49,55.87,111.86,111.95,113.78,115.08,119.19,120.48,121.01,124.69,129.68,132.11,135.41,135.96,148.63,148.74,150.59(2C),156.48,164.17,164.54,166.41;ESI-MSm/z:529.0070(M-H+).
实施例79、N-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺1.5g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1.4ml(9.2mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,分液,水洗。最终得到淡黄色固体1.88g,产率为88%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR (DMSO-d6)δ:2.28(s,3H),3.90(s,3H),4.45(s,2H),7.06-7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.18-7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.62(m,2H),7.65-7.70(t,J=10.2Hz,2H),7.77-7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.95(s,1H),8.18(s,1H),8.52-8.53(d,J=2.0Hz,1H),10.31(s,1H),10.76(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:17.24,39.49,55.86,111.84,111.96,112.99,119.18,120.47,121.00,124.71,128.61,129.67,132.10,135.41,135.95,138.57,147.80,148.79,149.49,156.48,164.33,164.55,165.90;ESI-MS m/z:465.1071(M-H+).
实施例80、2N-(2-(2-氧-2-(吡啶-3-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-3-)乙酰胺1.04g(3.3mmol)、碳酸氢钠0.6g(6.6mmol)和二氯甲烷30ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1ml(6.6mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,旋干,水洗最终得到固体1.27g。产率为85%。产品的1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.45(s,2H),7.06-7.10(t,J=7.6Hz,1H),7.18-7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.50-7.62(m,2H),7.54-7.56(d,J=8.0Hz,1H),7.68-7.72(t,J=6.6Hz,1H),7.77-7.79(d,J=8.8Hz,1H),8.28-8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.46-8.47(d,J=4.4Hz,1H),8.39(s,1H),8.95(s,1H),10.36(s,1H),11.12(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.44,55.62,111.90,112.33,11921,119.95,120.99,121.24,124.69,126.23,129.67,132.97,135.41,135.96,140.75,144.51,148.75,156.47,158.03,164.19,164.57,167.32;ESI-MS m/z:451.0533(M-H+).
实施例81、N-(2-(2-(2-氯吡啶-4-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯吡啶-4-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1.6ml(10.52mmol)。室温搅拌,反应完毕后淬灭,水洗,旋干后重结晶得到固体2.0g,产率为80%。产品的1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.44(s,2H),7.06-7.09(t,J=7.4Hz,1H),7.18-7.20(d,J=8Hz,1H),7.47-7.53(m,2H),7.53-7.62(m,2H),7.75-7.76(t,J=5.8Hz,1H),7.78(s,1H),8.29-8.30(d,J=5.6Hz,1H),8.55(s,1H),10.35(s,1H),11.06(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.44,55.84,111.90,111.93,112.47,112.62,119.20,120.46,120.99,124.67,129.65,132.11,135.41,135.97,148.65,150.47,151.03,156.45,163.91,164.57,166.95;ESI-MS m/z:485.0491(M-H+).
实施例82、N-(2-(2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-)乙酰胺1.824g(5mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷55ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1.5ml(10mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,分液,水洗。最终得到黄色固体2.30g,产率为92%。产品的1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.22(s,3H),3.90(s,3H),4.41(s,2H),7.06-7.10(t,J=7.2Hz,1H),7.19-7.21(d,J=8.4Hz,1H),7.34-7.35(d,J=4.8Hz,1H),7.50-7.54(t,J=7.8Hz,1H),7.63-7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.68-7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.78-7.81(d,J=8.8Hz,1H),8.19-8.20(d,J=4.8Hz,1H),8.55(s,1H),10.24(s,1H),10.37(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:17.84,39.51,55.87,111.91,111.97,119.22,120.49,120.92,124.76,129.65,130.51,132.11,135.47,135.96,147.05,148.70,148.76,156.48,164.03,164.61,165.67;ESI-MS m/z:500.0624(M-H+).
实施例83、N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(嘧啶-2-)乙酰胺1.824g(5mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷85ml混合后,滴加实施例4制备的邻甲氧基苯甲酰氯1.5ml(10mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,分液,水洗。最终得到橙黄色固体1.74g,产率为77%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.46(s,2H),7.06-7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.18-7.24(m,2H),7.50-7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.64-7.69(m,2H),7.77-7.79(d,J=8.8Hz,1H),8.54(s,1H),8.68-8.70(d,J=8.4Hz,2H),10.35(s,1H),11.04(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.46,55.86,111.84,111.95,119.17,120.48,121.00(2C),124.67,129.68,132.12,135.38,135.90,148.80(2C),156.48,157.37,158.41,164.45,164.55,166.18;ESI-MS m/z:452.0421(M-H+).
实施例84、N-(2-(2-氧-2-(噻唑-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(噻唑-2-)乙酰胺1.61g(5mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷80ml混合后,滴加氯乙酰氯1.5ml(10mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,分液,水洗。最终得到黄色固体2.05g,产率为90%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:3.90(s,3H),4.47(s,2H),7.06-7.10(t,J=7.4Hz,1H),7.18-7.20(d,J=8.4Hz,1H),7.25-7.26(d,J=3.6Hz,1H),7.50-7.53(t,J=6.4Hz,2H),7.64-7.69(m,2H),7.76-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.54(s,1H),10.36(s,1H),12.55(s,1H);13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.37,56.37,112.39,112.47,114.32,119.71,120.98,121.54,125.24,130.15,132.60,135.95,136.50,138.24,149.19,156.97,158.27,164.38,165.07,166.18;ESI-MS m/z:457.0457(M-H+).
实施例85、2-氯-N-(2-(2-(4-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯吡啶-2-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和;氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.6ml(7.89mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。纯化后最终得到固体1.61g,产率为75%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.44(s,2H),7.50-7.54(m,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.41(s,1H),7.50-8.41(m,3H),10.54(s,1H),11.10(s,1H);ESI-MS m/z:426.99(M-H+)
实施例86、2-氯-N-(2-(2-(3-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-氯吡啶-2-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.6ml(7.89mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到黄色固体1.56g,产率为73%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.45(s,2H),7.50-7.54(m,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.42(s,1H),7.50-8.41(m,3H),10.54(s,1H),11.10(s,1H);ESI-MS m/z:426.98(M-H+)
实施例87、2-氯-N-(2-(2-(6-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-氯吡啶-2-)乙酰胺1.84g(5.26mmol)、碳酸氢钠0.88g(6.3mmol)和二氯甲烷35ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.6ml(7.89mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到黄色固体1.63g,产率为76%。产品的结构鉴定数据如下:13C-NMR(DMSO-d6)δ:39.48,43.54,111.81,114.50,118.77,121.18,125.38,135.49,135.61,138.03,148.79,148.94,150.27,164.65,165.37,166.35;ESI-MS m/z:427.01(M-H+)
实施例88、N-(4-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-溴吡啶-2-)乙酰胺1.8g(4.57mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.86mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到橙黄色固体1.59g,产率为74%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.43(s,2H),7.52-7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.38(s,1H),8.02(m,2H),10.54(s,1H),11.09(s,1H);ESI-MS m/z:470.94(M-H+).
实施例89、N-(3-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-溴吡啶-2-)乙酰胺1.8g(4.57mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.86mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到橙黄色固体1.77g,产率为82%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.45(s,2H),7.52-7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.48(s,1H),8.38(s,1H),8.05(m,2H),10.54(s,1H),11.09(s,1H);ESI-MS m/z:470.97(M-H+).
实施例90、N-(6-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-溴吡啶-2-)乙酰胺1.8g(4.57mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.86mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到固体1.68g,产率为78%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:4.29(s,2H),4.45(s,2H),7.52-7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.78(d,J=8.8Hz,1H),8.47(s,1H),8.39(s,1H),8.05(m,2H),10.54(s,1H),11.09(s,1H);ESI-MS m/z:471.03(M-H+).
实施例91、2-氯-N-(2-(2-(4-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-甲基吡啶-2-)乙酰胺1.5g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到黄色固体1.50g,产率为80%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.25(s,3H),4.29(s,2H),4.43(s,2H),7.51-7.54(dd,J=4.4,4.6Hz,1H),7.60-7.65(dd,J=4.2,4.4Hz,1H),7.76-7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.93-7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.16(s,1H),8.37-8.38(d,J=1Hz,1H),10.54(s,1H),10.82(s,1H);ESI-MS m/z:407.05(M-H+).
实施例92、2-氯-N-(2-(2-(3-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-甲基吡啶-2-)乙酰胺1.5g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到黄色固体1.46g,产率为78%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.25(s,3H),4.29(s,2H),4.43(s,2H),7.51-7.56(dd,J=4.4,4.6Hz,1H),7.60-7.62(dd,J=4.2,4.4Hz,1H),7.76-7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.93-7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.37-8.38(d,J=1Hz,1H),10.54(s,1H),10.83(s,1H);ESI-MS m/z:407.13(M-H+)
实施例93、2-氯-N-(2-(2-(6-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应二制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-甲基吡啶-2-)乙酰胺1.5g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到黄色固体1.53g,产率为82%。产品的结构鉴定数据如下:1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.25(s,3H),4.29(s,2H),4.43(s,2H),7.51-7.54(dd,J=4.4,4.6Hz,1H),7.60-7.62(dd,J=4.2,4.4Hz,1H),7.76-7.78(d,J=9.2Hz,1H),7.93-7.95(d,J=8.4Hz,1H),8.20(s,1H),8.37-8.38(d,J=1Hz,1H),10.54(s,1H),10.84(s,1H);ESI-MS m/z:407.08(M-H+).
实施例94、2-氯-N-(2-(2-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯-6-甲基吡啶-2-)乙酰胺1.68g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到淡黄色固体1.65g,产率为81%。产品的ESI-MS m/z:441.98(M-H+)
实施例95、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-)乙酰胺1.74g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷45ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到淡黄色固体1.69g,产率为81%。产品的ESI-MS m/z:454.15(M-H+)
实施例96、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二氯嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二氯嘧啶-2-)乙酰胺1.78g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到灰白色固体1.87g,产率为88%。产品的ESI-MS m/z:462.02(M-H+)
实施例97、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二羟基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺
氮气保护下,反应制备的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二羟基嘧啶-2-)乙酰胺1.61g(4.60mmol)、碳酸氢钠0.77g(9.14mmol)和二氯甲烷40ml混合后,冰水浴下滴加氯乙酰氯0.55ml(6.9mmol)。室温搅拌,反应完毕后加水淬灭,抽滤,水洗滤饼。最终得到橙黄色固体1.67g,产率为85%。产品的ESI-MS m/z:425.98(M-H+)
效学实验部分
试验例 细胞增殖抑制实验
1、实验材料
DMEM、胎牛血清、胰酶等购自Gibco BRL公司(Invitrogen Corporation,USA),溴化噻唑蓝四唑(MTT)、二甲亚砜(DMSO)为Sigma公司(USA)产品。实施例8~13制备得到的化合物在体外实验时用DMSO配制成10mM储存液,置于4℃冰箱避光保存备用,临用时再用培养基稀释至所需浓度。
细胞系及培养:本实验所用的人肝癌细胞株(HepG2)、人结肠癌细胞株(HCT116)均购于美国ATCC公司。
人肝癌细胞株(HepG2),用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5%CO2、37℃培养。
人结肠癌细胞株(SW480)用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5%CO2、37℃培养。
人子宫颈癌细胞株(HeLa)用含10%胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的DMEM完全培养基、5%CO2、37℃培养。
2、实验方法(MTT法)
用完全培养液调整细胞浓度为3×103/mL,接种于96孔板,每孔200μL,培养过夜,次日分别用不同剂量的实施制备得到的化合物(终浓度分别为20,10,5,2.5,1.25,0.625,0.312μM)处理细胞作为实验组,同时用等体积的空白溶剂作为对照组,对照组的DMSO浓度为0.1%(0.1%的DMSO对细胞增殖无影响)。每个组设5个复孔,37℃,5%CO2培养。分别于培养48、72小时后,取1个培养板,每孔加入5mg/mL MTT试剂20μL,继续培养2h,弃上清,再加DMSO 150μL,振荡混匀15min,用酶标仪(λ=570nm)测定吸光度(A)值(A值与活细胞数成正比),取其平均值。相对细胞增殖抑制率(%)=(溶剂对照组A570-实验组A570)/溶剂对照组A570×100%。同时,根据相对细胞增殖抑制率计算出半数抑制浓度(IC50)来表示化合物对肿瘤细胞增殖抑制作用。
3、实验结果
实施制备得到的化合物处理HepG2、SW480和HeLa细胞48h的半数抑制浓度(IC50)见表1。
表1中的数据说明了实施例67~84制备得到的化合物作用于人肝癌细胞株HepG2、人结肠癌细胞株SW480和人宫颈癌细胞株HeLa后,实施例均显示出良好的抗肿瘤效果,其中实施例67~75,实施例78~79和实施例82~83有明显的抑制肿瘤细胞增殖作用,具有很好的广谱抗肿瘤活性。各剂量组与溶剂对照组相比,相对细胞增殖抑制率差异均有统计学意义(P<0.05)。其中尤其以实施例67~75制得的化合物的体外抑制效果明显。
表1 体外抑制HepG2、SW480和HeLa细胞增殖试验
续表1
Claims (10)
2.根据权利要求1所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,其特征在于:如式I所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为F、Cl、Br、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式I所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为Cl、Br、OH、CF3、CH3、OCH3;所述杂原子为氮、氧或硫;
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如下所示:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(5-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(吡啶-3-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯吡啶-4-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(2-氯-4-甲基吡啶-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(嘧啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(噻唑-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-氯吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-溴吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(3-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(6-甲基吡啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二氯-嘧啶-2-)乙酰胺、2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(4,6-二羟基-嘧啶-2-)乙酰胺或2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-N-(恶唑-2-)乙酰胺。
5.根据权利要求4所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,其特征在于:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)-yFy、-COCxH(2x+1)-yCly、-COCxH(2x+1)-yBry、苯甲酰基或苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~4,y=1~8;
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为F、Cl、Br、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)-yFy、-COCxH(2x+1)-yCly、-COCxH(2x+1)-yBry、苯甲酰基、苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~4,y=1~8;
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式II所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为Cl、Br、OH、CF3、CH3、OCH3;所述杂原子为氮、氧或硫;
R2为-COCxH(2x+1)F、-COCxH(2x+1)C1、-COCxH(2x+1)Br、苯甲酰基或苯环上带有取代基的苯甲酰基,取代基为C1~C4烷氧基;x=1~4;
R2为-COCH2F、-COCH2C1、-COCH2Br或甲氧基取代苯甲酰基;
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如下所示:2-氯-N-(2-(2-(恶唑-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二羟基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二氯嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(6-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(3-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(3-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、N-(6-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(6-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(4-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(3-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(2-(2-氧-2-(噻唑-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(2-(2-(4-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(2-(2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6c-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(2-氯吡啶-4-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2N-(2-(2-氧-2-(吡啶-3-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(5-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、N-(2-(2-(5-溴吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(噻唑-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)-2-甲氧基苯甲酰胺、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(吡啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(5-氯吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、N-(5-溴吡啶-2-)-2-(6-(2-氯乙酰胺)苯并噻唑-2-巯基)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(5-甲基吡啶-2-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-氧-2-(吡啶-3-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(2-氯吡啶-4-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺、2-氯-N-(2-(2-(2-氯-4-甲基吡啶-3-氨基)-2-氧乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺或2-氯-N-(2-(2-氧-2-(嘧啶-2-氨基)乙巯基)苯并噻唑-6-)乙酰胺。
6.根据权利要求4所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,其特征在于:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物为式III所示:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R3为-CxH(2x+1)-yFy、-CxH(2x+1)-yCly、-CxH(2x+1)-yBry、苯基或苯环上带有取代基的苯基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~8,y=1~16;
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式III所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R3为-CxH(2x+1)-yFy、-CxH(2x+1)-yCly、-CxH(2x+1)-yBry、苯基或苯环上带有取代基的苯基,取代基为CF3、C1~C4烷氧基或C1~C4烷基;x=1~8,y=1~8;
进一步优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式III所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有3~5个碳原子和1~2个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为Cl、Br、OH、CF3、CH3、OCH3;所述杂原子为氮、氧或硫。
R3为-CxH(2x+1)F、-CxH(2x+1)C1、-CxH(2x+1)Br、苯基或苯环上带有取代基的苯基,取代基为C1~C4烷氧基;x=1~4;
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式III所示,
R3为-CH2F、-CH2C1、-CH2Br或C1~C4烷氧基取代苯基。
7.根据权利要求6所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,其特征在于:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物为式IV所示:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R4为-CxH(2x+1)-yFy、-CxH(2x+1)-yCly、-CxH(2x+1)-yBry;x=1~7,y=1~14;
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式IV所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~2个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R4为-CxH(2x+1)F、-CxH(2x+1)Cl、-CxH(2x+1)Br;x=1~4;
最优的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式IV所示,
R4为F、Cl或Br。
8.根据权利要求6所述的2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物,其特征在于:2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物为式V所示:
其中,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R5~R9独立的为H、CF3、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基;
优选的,2-(6-氨基苯并噻唑-2-巯基)-乙酰胺衍生物如式V所示,R1为芳杂环基,芳杂环基的环骨架含有2~6个碳原子和1~3个杂原子,芳杂环基的环骨架上带有0~6个取代基,取代基独立的为卤素、OH、CF3、C1~C4烷基、C1~C4烷氧基;所述杂原子为氮、氧或硫;
R5~R9独立的为H、CF3、C1~C4烷基或C1~C4烷氧基;
R5~R9独立的为H或C1~C4烷氧基。
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH04139172A (ja) * | 1990-10-01 | 1992-05-13 | Sankyo Co Ltd | α―スルフィニル置換アセトアミド誘導体 |
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Patent Citations (1)
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---|---|---|---|---|
JPH04139172A (ja) * | 1990-10-01 | 1992-05-13 | Sankyo Co Ltd | α―スルフィニル置換アセトアミド誘導体 |
Non-Patent Citations (5)
Title |
---|
-: "RN 346464-37-7 REGISTRY", 《STN REGISTRY》 * |
-: "RN 346464-43-5 REGISTRY", 《STN REGISTRY》 * |
《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》 20080111 Huaiyu Yang, et al. Discovery of novel inhibitors of 11b-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 by docking and pharmacophore modeling 第1340-1345页 1-10 第18卷, 第4期 * |
《European Journal of Pharmacology》 20070324 Shuai Chen, et al. Structure-based identification of small molecule compounds targeting cell cyclophilin A with anti-HIV-1 activity 第54-59页 1-10 第565卷, * |
《药学学报》 20071231 wang guang-feng等 Identification of novel inhibitors of the streptogram in group A acetyltran sferase via virtual screening 第47-53页 1-10 第42卷, 第1期 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103102314A (zh) * | 2012-01-12 | 2013-05-15 | 四川大学 | 苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑衍生物及其制备方法和用途 |
CN103102314B (zh) * | 2012-01-12 | 2015-09-09 | 四川大学 | 苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噁唑衍生物及其制备方法和用途 |
CN103275034A (zh) * | 2013-04-16 | 2013-09-04 | 南京工业大学 | 一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法 |
CN103275034B (zh) * | 2013-04-16 | 2015-07-08 | 南京工业大学 | 一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法 |
CN104418821A (zh) * | 2013-08-22 | 2015-03-18 | 四川大学华西医院 | 2,4位取代的5-(3,4,5-三甲氧基苯基)噻唑衍生物及其制备方法和用途 |
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