CN103275034A - 一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法，其具体步骤为:以2-巯基苯并噻唑或者其衍生物与对氨基碘苯为起始原料在水相中经催化C-S偶联得到4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺或者其相应衍生物（A），再与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸发生酰胺化反应生成小分子cathepsin D抑制剂（B）。本发明所需原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法。
背景技术
Cathepsin D是一种溶酶体天冬氨酸蛋白酶，研究表明其与老年痴呆症、乳腺癌和子宫癌有密切关系。Stephen Wong研究小组通过高通量筛选优化，获得了一类具有很强抑制cathepsin D作用的化合物，其母核结构为一N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺，具体分子结构式为如下所示：
目前尚未有对该类化合物的制备专利保护，现在文献报道中主要是先通过2-巯基苯并噻唑与对氯硝基苯制备2-(4-硝基苯硫基)苯并噻唑，在有毒溶剂DMF中完成，后处理不便，对环境污染严重，接着还原硝基成氨基，再与3,5-二氯-2-羟基苯甲酰氯制备该类化合物，反应产率低，仅有39%的产率，反应时间长，长达6天。
发明内容
本发明的目的在于克服现有该类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法中产率低、反应时间长、污染严重等技术问题，提供一种简便环保的一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法，其具体步骤为:
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其衍生物的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑或者其衍生物、对氨基碘苯、催化剂、碱和溶剂，加热回流反应，反应液经萃取，干燥，过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其相应衍生物。
（Π）小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤（Ι）中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺或者其衍生物与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸溶于有机溶剂中，加入酰化剂，加热回流，反应完毕，后处理过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂。
优选步骤（Ι）中的2-巯基苯并噻唑衍生物为2-巯基-6-氯苯并噻唑、2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑、2-巯基-5-三氟甲氧基苯并噻唑、2-巯基-5-甲氧基苯并噻唑或2-巯基-5-乙氧基苯并噻唑；所述的催化剂为CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuO、CuCl2.2H2O、CuSO4.5H2O或Cu；所述的碱为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOH、NaOH或KOtBu；步骤（Π）中所述酰化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)或者二环己基碳二亚胺(DCC)中的一种。
优选步骤（Ι）中所述的溶剂为水；步骤（Π）中所述的有机溶剂为二氯甲烷。其中溶剂与有机溶剂的加入量为溶解反应物即可。
优选步骤（Ι）中所述的反应温度为100-140℃，反应时间为4-36h；步骤（Π）中所述的反应温度为20-40℃，反应时间为4-48h。
优选步骤（Ι）中所述的催化剂与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为0.01-0.3:1，对氨基碘苯与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为1-3:1；碱与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为1-5:1；步骤（Π）中所述的酰化剂与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的摩尔比为1-2:1，4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其相应衍生物与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的摩尔比为1-2:1。
有益效果：
本发明所需原料廉价易得，反应条件简单，操作简便，毒性和污染小，后处理简单，收率和纯度高。
附图说明
图1为实施例1中所制备的一种小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫 代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺的核磁图谱。
具体实施方式
实施例1：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%；所制备的一种小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺的核磁图谱如图1所示。
实施例2：
（Ι）4-(2-(6-氯苯并噻唑硫基))苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基-6-氯苯并噻唑（2.02g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-(6-氯苯并噻唑硫基))苯胺2.46g，收率84.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-(6-氯苯并噻唑硫基))苯胺（1.46g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(6-氯苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.87g，收率78.0%。
实施例3：
（Ι）4-(2-(6-甲氧基苯并噻唑硫基))苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑（1.97g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-(6-甲氧基苯并噻唑硫基))苯胺2.39g，收率83.2%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-(6-甲氧基苯并噻唑硫基))苯胺（1.44g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(6-甲氧基苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.86g，收率78.3%。
实施例4：
（Ι）4-(2-(5-三氟甲氧基苯并噻唑硫基))苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基-5-三氟甲氧基苯并噻唑（2.51g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-(5-三氟甲氧基苯并噻唑硫基))苯胺2.89g，收率84.5%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-(5-三氟甲氧基苯并噻唑硫基))苯胺（1.71g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.035g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(5-三氟甲氧基苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺2.08g，收率78.6%。
实施例5：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.019g,0.1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用 乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺1.70g，收率70.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例6：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、K2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.07g，收率85.4%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例7：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至140℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3- 乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例8：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至100℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺1.82g，收率75.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例9：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂二环己基碳二亚胺(DCC)（1.03g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.76g，收率79.1%。
实施例10：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至20℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.24g，收率56.1%。
实施例11：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应4h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺1.36g，收率56.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例12：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应36h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.14g，收率88.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例13：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应4h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.33g，收率60%。
实施例14：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应48h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑 -2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.95g，收率87.9%。
实施例15：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuSO4。5H2O（0.25g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.07g，收率85.2%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例16：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.19g,10mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.04g，收率84.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例17：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（6.57g,30mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O （20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.33g，收率96.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例18：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（2.58g,10mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.82g，收率81%。
实施例19：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.09g，收率86.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲 酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（1.92g,10mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.84g，收率83%。
实施例20：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.19g,1mmol）、Na2CO3（5.30g,50mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.14g，收率88.1%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
实施例21：
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑（1.67g,10mmol）、对氨基碘苯（2.63g,12mmol）、催化剂CuI（0.57g,3mmol）、Na2CO3（1.06g,10mmol）和H2O（20mL），加热至120℃回流反应24h，反应完毕，冷却至室温，反应液用乙酸乙酯萃取，所得有机相经饱和食盐水水洗、无水硫酸钠干燥，旋干，PE:EA=6:1过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺2.19g，收率91.0%。
（Π）一种小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤Ι中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺（1.29g,5mmol）与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸（1.04g,5mmol）溶于CH2CL2（20mL）中，加入酰化剂1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)（0.96g,5mmol），加热至40℃回流反应8h，反应完毕，旋去溶剂，PE:EA=3:1过柱得所需小分子cathepsin D抑制剂N-[4-(苯并噻唑-2-硫代)芳基]-3,5-二氯-2-羟基苯甲酰胺1.79g，收率80.7%。
Claims (5)
1.一类小分子cathepsin D抑制剂的制备方法，其具体步骤为:
（Ι）4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其衍生物的制备
先在反应器中依次加入2-巯基苯并噻唑或者其衍生物、对氨基碘苯、催化剂、碱和溶剂，加热回流反应，反应液经萃取，干燥，过柱得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其相应衍生物。
（Π）小分子cathepsin D抑制剂的制备
将步骤（Ι）中所得4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺或者其衍生物与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸溶于有机溶剂中，加入酰化剂，加热回流，反应完毕，后处理过柱得小分子cathepsin D抑制剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（Ι）中的2-巯基苯并噻唑衍生物为2-巯基-6-氯苯并噻唑、2-巯基-6-甲氧基苯并噻唑、2-巯基-5-三氟甲氧基苯并噻唑、2-巯基-5-甲氧基苯并噻唑或2-巯基-5-乙氧基苯并噻唑；所述的催化剂为CuI、Cu2O、CuBr、CuCl、CuO、CuCl2·2H2O、CuSO4·5H2O或Cu；所述的碱为K2CO3、K3PO4、Na2CO3、KOH、NaOH或KOtBu；步骤（Π）中所述酰化剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或者二环己基碳二亚胺中的一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（Ι）中所述的溶剂为水；步骤（Π）中所述的有机溶剂为二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（Ι）中所述的反应温度为100-140℃，反应时间为4-36h；步骤（Π）中所述的反应温度为20-40℃，反应时间为4-48h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤（Ι）中所述的催化剂与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为0.01-0.3:1，对氨基碘苯与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为1-3:1；碱与2-巯基苯并噻唑或者其衍生物的摩尔比为1-5:1；步骤（Π）中所述的酰化剂与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的摩尔比为1-2:1，4-(2-苯并噻唑硫基)苯胺及其相应衍生物与3,5-二氯-2-羟基苯甲酸的摩尔比为1-2:1。
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