CN104311508B - 铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法 - Google Patents

铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其在铁盐催化剂、配体和碱存在下，以N‑(2‑巯苯基)乙酰胺和邻二溴苯为原料，在一个温度下经过C‑S偶联、C‑N偶联、脱酰基反应得到吩噻嗪类化合物。本发明操作简单，条件温和，适用范围广，收率普遍较高，反应时间短，具有良好的工业化前景。

Description

铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及化学有机合成领域，特别涉及一种铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法。
背景技术
吩噻嗪也叫夹硫氮(杂)蒽、硫代二苯胺，在药物，染料，有机发光材料等领域的合成中具有重要的应用价值。作为烯基单体的优良阻聚剂广泛地应用于丙烯酸、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、醋酸乙烯酯的生产中。也可以用于抗氧剂、橡胶防老剂、牲畜驱虫药及果树杀虫剂等领域。吩噻嗪的衍生物已成功应用到精神疾病、心脏疾病、镇咳、镇痛止痒等很多疾病的治疗之中。常见的吩噻嗪类药物有：氯丙嗪、奋乃静、地美索酯、艾司洛尔、盐酸三氟拉嗪片、美喹他嗪等。因此，研究吩噻嗪类化合物的合成方法具有重要的意义。从1909年吩噻嗪投产以来，其合成方法也有了重大的发展。传统的方法是在碘催化下在高温的环境中用单质硫硫化二苯胺制得吩噻嗪，但在合成的过程中伴随着大量的恶臭剧毒的硫化氢产生，并且应用到带取代基的反应物中时会产生性质非常相似的同分异构体而导致产物很难分离，难以控制其区域选择性。吩噻嗪可以通过邻溴苯硫酚与邻硝基溴苯先发生亲核取代，再将硝基还原成氨基，最后经过C-N偶联得到吩噻嗪。1954年，HARRYL.YALE通过Smiles重排反应合成了吩噻嗪，具有良好的区域选择性，但是合成路线较长，增加了吩噻嗪类化合物的合成成本。2008年，M.等人邻溴苯硫酚、芳胺或脂肪胺、邻溴碘苯为原料，以钯为催化剂，在微波或高温下经过三步反应得到吩噻嗪类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2008,47,1726-1728)。但是昂贵的钯催化剂限制了这种方法在生产中的应用。2010年，马大为等人报道了一种以邻碘苯胺和邻溴苯硫酚为原料，在CuI/L-脯氨酸的作用下，经过C-S，C-N两步偶联得到了吩噻嗪类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2010,49,1291-1294).这种方法虽然实现了廉价铜催化的吩噻嗪的合成，但是在合成过程中会出现自偶联产物，并且两步分别控制的反应需要72-144小时，反应缓慢，不适合大量生产。2012年，曾庆乐等人报道了以邻氨基苯硫酚和邻溴氯苯为原料，在碘化亚铜的催化下，120℃下反应48h得到了吩噻嗪类化合物(Chem.Commun.,2012,48,5367–5369)。这种方法同样需要48h才能完成。
发明内容
本发明的目的克服现有技术的不足，开发一种生物金属(铁)催化的药物前体吩噻嗪类化合物合成的新方法。
本发明一种以N-(2-巯苯基)乙酰胺和邻二溴苯在铁盐的催化下在一个反应釜内一个温度下经过C-S偶联、C-N偶联、脱酰基直接得到吩噻嗪类化合物的方法。本发明操作简单，条件温和，适用范围广，收率普遍较高，反应时间短，具有良好的工业化前景。
本发明的技术方案是：
将所述N-(2-巯苯基)乙酰胺、邻二溴苯、铁盐催化剂、配体和碱按摩尔比为1：1-5：0.1-1：0.1-1：2—8加入反应器中，以DMF为溶剂，以惰性气体保护反应，在100℃—150℃温度下反应10—30h，然后冷却到室温，用乙醚萃取，干燥提纯得到目标产物吩噻嗪类化合物。
进一步的，采用邻溴碘苯、邻溴氯苯、邻氯碘苯、邻二氯苯、2-溴-4-甲基碘苯、1-溴-4-三氟甲基碘苯、2-溴-4-氯碘苯、4-氯二碘苯、2,3-二溴吡啶、2,3-二溴-5-甲基吡啶或2,3-二溴喹喔啉来代替所述邻二溴苯。
进一步的，采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺。
进一步的，采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用邻氯溴苯、邻氯碘苯、邻二氯苯、2-溴-4-氯碘苯或4-氯二碘苯代替所述邻二溴苯。
进一步的，采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用2,3-二溴吡啶代替所述邻二溴苯。
进一步的，采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用2,3-二溴-5-甲基吡啶代替所述邻二溴苯。
进一步的，采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用2,3-二溴喹喔啉代替所述邻二溴苯。
进一步的，所述惰性气体为氮气或氩气，所述铁盐催化剂为FeSO4·7H2O、Fe2O3、Fe2(SO4)3、Fe(acac)3、FeCl3、FeCl2·4H2O、或Fe2(ON2)3·9H2O，所述碱为叔丁醇钾、NaOMe、K2CO3、CsCO3或NaOAc，所述配体为1,10-林菲啰啉、DABCO、TMEDA、dipyridyl或L-proline。
进一步的，所述反应温度为135℃，反应时间为24h。
本发明的优点如下：
(1)本发明提供了一种吩噻嗪类化合物的合成新方法，其将生物金属铁引入到药物前体吩噻嗪类化合物的合成中，避免了高毒性的钯等金属的使用，并将这种方法的使用范围由普通芳环拓展到了多种杂环之中；
(2)本发明还将酰基诱导的铁催化的C-N偶联应用到了有用化合物的合成之中，大大的缩短了吩噻嗪类化合物的合成所需时间，解决吩噻嗪类化合物的合成方法中存在的一些缺陷。
具体实施方式
实施例1
在Schlenk管中加入N-(2-巯苯基)乙酰胺(0.3mmol,50.1mg)、FeSO4·7H2O(0.06mmol，16.68mg)、1,10-林菲啰啉(0.06mmol，10.8mg)和叔丁醇钾(1.2mmol，134.4mg)，用氮气保护反应体系(抽换气三次)，用注射器将1,2-二溴苯(0.45mmol，105.2mg)和DMF(2mL)加入到反应体系中，加热到135℃，搅拌反应24h。反应完毕后冷却到室温，加入20mL的水并用乙醚萃取三次，有机相水洗，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得到产品10H-吩噻嗪。收率70％。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，(ppm)：8.58(s，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.91-6.89(d，J＝7.6，2H)，6.76-6.68(m，4H)，13CNMR(100MHz，DMSO-d6)，(ppm)：142.57，128.01，126.70，122.23，116.81，114.89，LC-MS：[M+H]+m/z＝200.0。
实施例2
采用类似实施例1中的方法，分别用邻溴碘苯、邻溴氯苯、邻氯碘苯、邻二氯苯代替实施例1中的邻二溴苯，得到产物吩噻嗪的收率分别是72％、81％、80％、20％。
实施例3
采用类似的合成方法，以2-溴-4-甲基碘苯代替实施例1中的邻二溴苯，得到2-甲基-10H-吩噻嗪，收率19％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)，(ppm)：8.50(s，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.90-6.88(m，1H)，6.79-6.67(m，3H)，6.59-6.51(m,2H),2.15(s,3H)，13CNMR(100MHz，DMSO-d6)，(ppm)：142.61，142.48，137.36，127.90，126.68，126.49，122.95，122.11，117.09，115.57，114.89，113.41，21.13.LC-MS:[M+H]+m/z＝214.1。
实施例4
采用类似的方法，以1-溴-4-三氟甲基碘苯代替实施例1中的邻二溴苯，得到2-三氟甲基-10H-吩噻嗪，收率40％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):8.88(s,1H),7.12-7.00(m,3H),6.94-6.89(m,2H),6.79(t,J＝7.52,1H),6.65(d,J＝8,1H)。13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):143.11,141.40,128.55(J＝31)，128.0,126.71，125.84(J＝270.34),123.14,123.01,122.51,118.49,115.68,115.21,110.15.LC-MS:[M+H]+m/z＝268.0。
实施例5
采用类似的方法，以2-溴-4-氯碘苯代替实施例1中的邻二溴苯，得到2-氯-10H-吩噻嗪(收率50％)和3-氯-10H-吩噻嗪(收率21％)。2-氯-10H-吩噻嗪:1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):8.78(s,1H)，7.02-6.98(m,1H),6.92-6.90(d,J＝8.08,2H),6.80-6.76(m,2H),6.70-6.66(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):143.98,141.55,132.25,128.25,127.90,126.80,122.82,121.66,116.49,115.97,115.14,114.19.LC-MS:[M+H]+m/z＝234.1。3-氯-10H-吩噻嗪:1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):8.73(s,1H),7.03-6.98(m,3H),6.93-6.91(m,1H),6.79-6.75(m,1H),6.68-6.65(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):142.08,141.60,128.34,127.73,126.81,125.91,125.43,122.61,119.05,115.97,115.89,115.06.LC-MS:[M+H]+m/z＝234.1。
实施例6
采用类似的方法，以4-氯二碘苯代替实施例1中的邻二溴苯得到2-氯-10H-吩噻嗪(收率70％)和3-氯-10H-吩噻嗪(收率14％)。
实施例7
采用类似的方法，以N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替实施例1中的N-(2-巯苯基)乙酰胺，以邻溴碘苯代替实施例1中的邻二溴苯，得到2-氯-10H-吩噻嗪，收率：80％。
实施例8
采用类似的方法，用邻二溴苯、邻氯溴苯、邻氯碘苯、邻二氯苯代替实施例7中的邻溴碘苯，得到产物2-氯-10H-吩噻嗪的收率分别为92％、69％、85％、35％。
实施例9
采用相似的方法，以2-溴-4-氯碘苯代替实施例7中的邻溴碘苯，得到2,8-二氯-10H-吩噻嗪(收率63.3％),2,7-二氯-10H-吩噻嗪(收率32％)。2,8-二氯-10H-吩噻嗪:1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):8.94(s,1H),6.94-6.92(d,J＝8.2,2H),682-6.80(m,2H),6.67(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):143.03,132.47,128.06,122.29,115.72,114.50.LC-MS:[M+H]+m/z＝268.9.2,7-二氯-10H-吩噻嗪:1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):8.90(s,1H),7.05-7.03(m,2H),6.94-6.92(d,J＝8.24,1H),6.81-6.78(m,1H),6.68-6.63(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):143.51,140.61,132.56,128.05,127.96,126.06,126.04,122.03,118.79,116.18,115.18,114.38.LC-MS:[M+H]+m/z＝268.9。
实施例10
采用类似的方法，以4-氯二碘苯代替实施例7中的邻溴碘苯，得到2,8-二氯-10H-吩噻嗪(收率65％),2,7-二氯-10H-吩噻嗪(收率20％)。
实施例11
采用类似的方法，以2,3-二溴吡啶代替实施例1中的邻二溴苯，得到5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪，收率：63％。5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪：1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):9.19(s，1H),7.80(d,J＝3.8,1H),7.26(d,J＝7.16,1H),7.01-6.90(m,2H),6.83-6.70(m,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):153.66,146.12,141.31,134.32,128.18,126.42,123.00,118.38,115.79,115.67,112.65.LC-MS:[M+H]+m/z＝201.1。
实施例12
采用类似的方法，以N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替实施例11中的N-(2-巯苯基)乙酰胺,得到7-氯-5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪，收率：70％。7-氯-5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪：1HNMR(400MHz，DMSO-d6),(ppm):9.34(s,1H),7.83-7.81(m,1H),7.29(d,J＝7.48,1H),6.93(d,J＝8.2,1H),6.85-6.74(m,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):152.87,146.29,142.81,134.53,132.50,127.69,122.43,118.90,114.99,114.92,112.39.LC-MS:[M+H]+m/z＝235.0。
实施例13
采用类似的方法，以2,3-二溴-5-甲基吡啶代替实施例11中的2,3-二溴吡啶得到3-甲基-5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪，收率：60％。3-甲基-5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪：1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):9.04(s,1H),7.63(s,1H),7.12(s,1H),6.97(t,J＝7.32,1H),6.90(d,J＝7.64,1H),6.81-6.73(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):151.54,145.62,141.65,134.87,128.15,127.26,126.42,122.67,115.65,115.52,112.34,17.30.LC-MS:[M+H]+m/z＝215.1。
实施例14
采用类似的方法，以N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替实施例13中的N-(2-巯苯基)乙酰胺,得到3-甲基-7-氯-5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪，收率：78％。3-甲基-7-氯-5H-吡啶骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪：1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):9.20(s,1H),7.65(s,1H),7.15(s,1H),6.92(d,J＝8.2,1H),6.82-6.77(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):150.72,145.83,143.15,135.07,132.48,127.91,127.71,122.12,114.85,114.76,112.04,17.31.LC-MS:[M+H]+m/z＝248.9。
实施例15
采用类似的方法，以2,3-二溴喹喔啉代替实施例11中的2,3-二溴吡啶得到12H-喹喔啉骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪，收率：90％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):10.22(s,1H),7.52-7.29(m,4H),7.05-6.99(m,2H),6.87-6.79(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6),(ppm):145.99,145.60,140.84,139.57,136.94,129.68,128.37,127.22,126.26,126,23,126.00,122.97,116.41,115.55.LC-MS:[M+H]+m/z＝252.0。
实施例16
采用类似的方法，以N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替实施例15中的N-(2-巯苯基)乙酰胺得到2-氯-12H-喹喔啉骈[2,3-b][1,4]苯并噻嗪，收率：96％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6),(ppm):10.32(s,1H),7.52-7.31(m,4H),7.02(d,J＝8.12,1H),6.84(t,J＝7.32,2H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)，(ppm):145.43,145.02,140.61,139.65,138.42,132.47,129.81,127.68,127,27,126.61,126.16,122.39,115.59,114.83.LC-MS:[M+H]+m/z＝286.0。
实施例17
实验操作方法同实施例1，用其他的铁盐代替FeSO4·7H2O，所用铁盐和吩噻嗪的收率分别为：Fe2O3,42％；Fe2(SO4)3,44％；Fe(acac)3,46％；FeCl3,47％；FeCl2·4H2O，44％；Fe2(ON2)3·9H2O，35％。
实施例18
实验操作方法同实施例1，用其他的碱代替叔丁醇钾，所用碱和吩噻嗪的收率分别为：NaOMe，40％；K2CO3，32％；CsCO3，37％；NaOAc，29％。
实施例19
实验操作方法同实施例1，用其他的配体代替1,10-林菲啰啉，所用配体和吩噻嗪的收率分别为：DABCO，11％；TMEDA，52％；dipyridyl,19％；L-proline,14％。
在另一个实施例中，所述N-(2-巯苯基)乙酰胺、邻二溴苯、铁盐催化剂、配体和碱按摩尔比为1：5：1：1：8时，其他操作方法同实施例1，所得到产品10H-吩噻嗪的收率为97％。
在再一个实施例中，所述N-(2-巯苯基)乙酰胺、邻二溴苯、铁盐催化剂、配体和碱按摩尔比为1：2.5：0.5：0.5：5时，其他操作方法同实施例1，所得到产品10H-吩噻嗪的收率为96％。
本发明的吩噻嗪类化合物的合成新方法，其将生物金属铁引入到药物前体吩噻嗪类化合物的合成中，避免了高毒性的钯等金属的使用，并将这种方法的使用范围由普通芳环拓展到了多种杂环之中；本发明还将酰基诱导的铁催化的C-N偶联应用到了有用化合物的合成之中，大大的缩短了吩噻嗪类化合物的合成所需时间，解决吩噻嗪类化合物的合成方法中存在的一些缺陷。
上述说明已经充分揭露了本发明的具体实施方式。需要指出的是，熟悉该领域的技术人员对本发明的具体实施方式所做的任何改动均不脱离本发明的权利要求书的范围。相应地，本发明的权利要求的范围也并不仅仅局限于前述具体实施方式。

Claims (8)

1.一种铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：在铁盐催化剂、配体和碱存在下，以N-(2-巯苯基)乙酰胺和邻二溴苯为原料，在一个温度下经过C-S偶联、C-N偶联、脱酰基反应得到吩噻嗪类化合物，
具体包括如下步骤：将所述N-(2-巯苯基)乙酰胺、邻二溴苯、铁盐催化剂、配体和碱按摩尔比为1：1-5：0.1-1：0.1-1：2-8加入反应器中，以DMF为溶剂，以惰性气体保护反应，在100℃—150℃温度下反应10—30h，然后冷却到室温，用乙醚萃取，干燥提纯得到目标产物吩噻嗪类化合物，
所述惰性气体为氮气或氩气，所述铁盐催化剂为FeSO4·7H2O、Fe2O3、Fe2(SO4)3、Fe(acac)3、FeCl3、或FeCl2·4H2O，所述碱为叔丁醇钾、NaOMe、K2CO3、Cs2CO3或NaOAc，所述配体为1,10-林菲啰啉、DABCO、TMEDA、联吡啶或L-脯氨酸。
2.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：采用邻溴碘苯、邻溴氯苯、邻氯碘苯、邻二氯苯、2-溴-4-甲基碘苯、2-溴-4-三氟甲基碘苯、2-溴-4-氯碘苯、4-氯二碘苯、2,3-二溴吡啶、2,3-二溴-5-甲基吡啶或2,3-二溴喹喔啉来代替所述邻二溴苯。
3.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺。
4.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用邻氯溴苯、邻氯碘苯、邻二氯苯、2-溴-4-氯碘苯或4-氯二碘苯代替所述邻二溴苯。
5.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用2,3-二溴吡啶代替所述邻二溴苯。
6.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用2,3-二溴-5-甲基吡啶代替所述邻二溴苯。
7.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：采用N-(5-氯-2-巯苯基)乙酰胺代替所述N-(2-巯苯基)乙酰胺，采用2,3-二溴喹喔啉代替所述邻二溴苯。
8.根据权利要求1所述的铁催化的吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于：所述反应温度为135℃，反应时间为24h。
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