CN102532057B

CN102532057B - 铜催化合成吩噻嗪类化合物

Info

Publication number: CN102532057B
Application number: CN201110363578.XA
Authority: CN
Inventors: 曾庆乐; 代川
Original assignee: Chengdu Univeristy of Technology
Current assignee: Chengdu Univeristy of Technology
Priority date: 2011-11-17
Filing date: 2011-11-17
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2031-11-17
Also published as: CN102532057A

Abstract

本发明提供一种适用范围广、区域选择性优良、无配体、铜催化合成吩噻嗪类化合物的方法。在惰性气氛下，在铜盐催化剂和碱存在下，邻氨基芳硫酚和邻二卤代芳烃反应得到吩噻嗪衍生物。该方法原料易得、成本比较低廉、工艺环保，大多数吩噻嗪衍生物合成产率较高，具有工业化应用前景。

Description

铜催化合成吩噻嗪类化合物

技术领域

本发明属于有机化工、有机合成、药物合成领域，更详细地讲就是铜催化邻氨基芳硫酚和邻二卤代芳烃合成吩噻嗪类化合物。

背景技术

吩噻嗪是药物、染料、有机电致发光材料等的合成原料，也是生产维尼纶的阻聚剂、果树杀虫剂和兽用驱虫药。由其衍生的吩噻嗪类药物，可作为治疗精神障碍药，用于精神分裂症或其他精神病性障碍,常见的有：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、甲硫哒嗪、丙氯拉嗪等。因此，开发吩噻嗪类化合物的合成方法具有重要实用价值。吩噻嗪类化合物的合成方法比较多。吩噻嗪可以在碘催化下在高温下用硫磺硫化二苯胺来合成，但产生大量恶臭、剧毒的硫化氢。但其衍生物有的可以通过对吩噻嗪的衍生化反应来合成，但合成路线经常比较长。吩噻嗪衍生物也可以通过二苯胺衍生物的硫化来实现，但是一般存在难以控制的区域选择性反应带来的位置异构体副产物，既影响产率，也难以分离。吩噻嗪类化合物也可以由邻溴苯硫酚和邻氯硝基苯发生芳香环上亲核取代，接着还原硝基成胺，然后再发生分子内的C-N偶联得到。吩噻嗪类化合物还有一种比较通用的合成方法，即通过Smiles重排来合成，具有较好的区域选择性，但是合成路线很长。2008年，C. W. Tornoe等人报道了在Pd₂(dba)₃和双(二苯基膦)二茂铁组成的催化剂存在下，1－溴－2－碘苯类化合物、脂肪或芳香胺和2－溴苯硫酚三种组分在一个反应釜中完成一次C-S偶联和两次C-N偶联的反应过程，得到吩噻嗪类化合物（Angew. Chem., Int. Ed., 2008, 47 (9), 1726 – 1728）。Tornoe的方法所使用的钯试剂和膦配体都很昂贵，生产成本高。2010年，马大为等人报道了用廉价的CuI和脯氨酸催化邻碘芳胺和邻溴芳硫酚串联C-S偶联和C-N偶联反应合成吩噻嗪类化合物(Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49 (7), 1291-1294)。马大为的方法所使用的原料邻碘芳胺和邻溴芳硫酚在CuI催化下可能发生自身偶联生成副产物；反应分两步进行，反应时间累计普遍超过100小时，反应速率缓慢；而且邻碘芳胺和邻溴芳硫酚，原料适用种类范围窄，这类原料昂贵。最近，Tao等人用无配体CuI催化2-溴-N-(2-碘苯基)苯胺与硫代乙酰胺在一个反应釜内进行连续两次C-S偶联得到吩噻嗪（Synlett, 2011, (1), 134-138）；但是，它的原料2-溴-N-(2-碘苯基)苯胺需要经过多步合成才能得到。

发明内容

本发明的目的是提供一种吩噻嗪类化合物的合成新方法。

本发明发展了铜催化邻二卤代芳烃和邻氨基芳硫酚在一个反应釜内一个温度下完成串级C-S偶联和C-N偶联，直接得到吩噻嗪类化合物。该方法操作简便，反应条件温和，原料廉价易得，产率普遍较高，适用于工业生产。

该合成方法的实验步骤：在反应器中，加入一定量的碱和碘化亚铜，反应器用惰性气体置换三次，然后加入一定量的邻氨基芳硫酚、邻二卤代芳烃和溶剂。把反应器置于预热到一定温度的油浴中搅拌反应一定时间。然后，冷却到室温后淬灭反应，用有机溶剂萃取，进而分离纯化得到目标产物吩噻嗪类化合物。

具体实施方式

下面通过实施例进一步阐述本发明，并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。

实施例1

取一支干燥、带磁力搅拌棒的磨口试管，加入5 mmol K₂CO₃，0.3 mmol CuI，用橡皮反口塞扣紧密封，在Schlenk真空线上用油泵抽真空、再充入氩气保护（重复三次），然后用针筒加入1.1 mmol的邻氨基苯硫酚，1 mmol邻氯溴苯，4 ml的二甲亚砜（DMSO）。然后，把试管放入磁力搅拌器上、预热120℃的油浴锅中搅拌反应48小时。冷却到室温后，加20 ml水淬灭反应，用石油醚和乙酸乙酯的等体积比的混合溶剂15ml萃取3次反应化合物产物，有机相再用10ml水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到粗产物，粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂（从1﹕0到10﹕1）洗脱，浓缩含目标物的洗脱液，得到纯化的产物吩噻嗪153毫克，产率76%。10H-吩噻嗪，Mp: 184-185 ℃；¹H NMR (300 MHz, CD₃Cl), δ (ppm): 6.97-7.01 (m, 4H), 6.80-6.85 (m, 2H), 6.55 (d, J = 7.74 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H); ¹³C NMR (75 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 143.3 (2C), 128.2 (2C), 127.1 (2C), 122.8 (2C), 118.3 (2C), 115.3 (2C)。

实施例2

采用类似的合成方法，邻溴碘苯、邻氯碘苯、邻二溴苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到吩噻嗪产率分别为85%、54%、69%。

实施例3

采用类似的合成方法，4-硝基-1,2-二溴苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到2-硝基吩噻嗪，产率63%。

实施例4

采用类似的合成方法，4,5-二氟-1,2-二溴苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到2,3-二氟吩噻嗪，产率29%。2,3-二氟-10H-吩噻嗪，¹H NMR (300 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 8.12 (d, J = 1.92 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.34 Hz, 1.95 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.37 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 4H).

实施例5

采用类似的合成方法，4-甲氧基-2-溴氯苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到2-甲氧基吩噻嗪，产率60%。

实施例6

采用类似的合成方法，4-三氟甲基-2-溴氯苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到3-三氟甲基吩噻嗪，产率70%。3-(三氟甲基)-10H-吩噻嗪，Mp: 215-216 ^oC；¹H NMR (300 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 8.12 (s, 1H), 7.69-7.13 (m, 3H), 6.94 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 7.40 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.98 Hz, 1H).

实施例7

采用类似的合成方法，4-硝基-2-溴氯苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到3-硝基吩噻嗪，产率59%。3-硝基-10H-吩噻嗪，Mp：208-209 ^oC；¹H NMR (300 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 8.62 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.85Hz, 2.51Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.04 Hz, 1H), 7.02 (dt, J = 7.31 Hz, 1.63 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 17.54 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 7.27 Hz, 1.18 Hz, 1H), 6.71-6.76 (m, 2H).

实施例8

采用类似的合成方法，4-氯-2-氨基苯硫酚代替实施例1中的2-氨基苯硫酚，得到2-氯吩噻嗪，产率72%。2-氯-10H-吩噻嗪，Mp: 197-198℃；¹H NMR (300MHz, CD₃Cl), δ (ppm): 7.33-7.38 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 2H), 6.63-6.80 (m, 3H), 4.33 (s, 1H)；¹³C NMR (75 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 144.6, 144.2, 133.3, 128.5, 128.1, 127.2, 123.4, 122.4, 117.9, 117.3, 115.6, 114.9.

实施例10

采用类似的合成方法，4-氯-2-氨基苯硫酚代替实施例1中的2-氨基苯硫酚，用4-硝基-2-溴氯苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到2-氯-8-硝基吩噻嗪，产率36%。2-氯-8-硝基-10H-吩噻嗪，¹H NMR (300 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 8.75 (s, 1H), 7.87 (dd, J = 8.79 Hz, 2.46 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.37 Hz, 1H), 6.88-6.98 (m, 2H), 6.76-6.80 (m, 2H).

实施例11

采用类似的合成方法，3-硝基-1,2-二氯苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到4-硝基吩噻嗪，产率44%。4-硝基-10H-吩噻嗪，Mp: 155-157^oC；¹H NMR (300 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 9.77 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.61 Hz, 1.38 Hz, 1H), 7.00-7.02 (m,1H), 6.94-6.99 (m, 3H), 6.91 (t, J = 7.5 Hz, 1H).

实施例12

采用类似的合成方法，4-氯-2-氨基苯硫酚代替实施例1中的2-氨基苯硫酚，4,5-二氟-1,2-二溴苯代替实施例1中的邻氯溴苯，得到2,3-二氟-8-氯吩噻嗪，产率22%。

实施例13

采用类似的合成方法，4-三氟甲基-2-氨基苯硫酚代替实施例1中的2-氨基苯硫酚，得到2-三氟甲基吩噻嗪，产率68%。2-三氟甲基-10H-吩噻嗪，Mp: 188-189 ℃；¹H NMR (300 MHz, CD₃Cl), δ (ppm): 7.54 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.00 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 6.66-6.69 (m,1H), 4.45 (br, 1H)；¹³C NMR (300 MHz, CD₃COCD₃), δ (ppm): 142.6. 140.9, 128.2 (J = 31.7 Hz), 128.0, 126.9, 126.3, 124.0 (J = 270.9 Hz), 122.5, 122.0 (J = 1.3 Hz), 118 0 (J = 3.4 Hz), 115.0, 114.7, 110.0 (J = 3.4 Hz).

实施例14

取一支干燥、带磁力搅拌棒的磨口试管，加入一定量的碱，0.3 mmol CuI，用橡皮反口塞扣紧密封，在Schlenk真空线上用油泵抽真空、再充入氩气保护（重复三次），然后用针筒加入1.1 mmol的邻氨基苯硫酚，1 mmol邻氯溴苯，4 ml的二甲亚砜（DMSO）。然后，把试管放入磁力搅拌器上、预热120℃的油浴锅中搅拌反应48小时。冷却到室温后，加20 ml水淬灭反应，用石油醚和乙酸乙酯的等体积比的混合溶剂15ml萃取3次反应化合物产物，有机相再用10ml水洗，有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液用旋转蒸发仪减压浓缩得到粗产物，粗产物用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂（从1﹕0到10﹕1）洗脱，浓缩含目标物的洗脱液，得到纯化的产物吩噻嗪。不同的碱及相应的产率分别为：碳酸钾，54%；氢氧化钠，46%；叔丁醇钠，47%；磷酸钾，45%；碳酸钾，76%；碳酸铯，86%。

实施例15

实验操作方法同实施例1。用其它铜盐代替实施例1中的碘化亚铜，所用的铜盐和所得到吩噻嗪的产率分别为溴化亚铜, 53.7；氯化亚铜, 46.1；硫酸铜, 47.2；氯化铜, 44.6；醋酸铜, 56.4。

实施例16

实验操作方法同实施例1。用N,N－二甲基乙酰胺代替实施例1中的二甲亚砜，得到75.7%吩噻嗪。

实施例17

实验操作方法同实施例1。用N,N－二甲基甲酰胺代替实施例1中的二甲亚砜，得到72.2%吩噻嗪。

Claims

1.一种吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于在惰性气氛下，在铜盐催化剂和碱存在下，取代邻氨基苯硫酚和取代邻二卤代苯在一个反应釜内一个温度下偶联生成吩噻嗪类化合物；吩噻嗪芳环上取代基为H、C₁～C₈的烃基、三氟甲基、硝基、氟、氯，可以同时有一个或多个取代基，这些取代基可以相同或不同。

2.根据权利要求1所述的一种吩噻嗪类化合物的合成方法，其特征在于所说的铜盐催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、硫酸铜、氯化铜、醋酸铜；碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、叔丁醇钠，取代邻二卤代苯：取代邻氨基苯硫酚：碱：催化剂的摩尔比为1:0.9～2:2～6:0.05～1；反应在惰性气体氩气或氮气保护下进行，温度为50～160℃，反应时间为2～80小时。