CN103145610A - 一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法 - Google Patents

一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法 Download PDF

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徐文倩
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Abstract

本发明公开一种3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯的制备方法，即以2-氨基吡啶与丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂或有机溶剂中，以布朗斯特酸为催化剂，通过油浴加热控制温度为80～120℃进行催化反应，所得的反应液在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩、浓缩液经硅胶柱或三氧化二铝柱进行层析后即得3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯。本发明的一种3-(吡啶-2基氨基)丙酸乙酯的制备方法具有制备方法简单、操作方便、生产成本低、反应时间短的特点，最终所得的3-(2-吡啶氨基)丙酸乙酯产品收率达50～76%。

Description

一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法。
背景技术
3-(吡啶-2-基氨基) 丙酸乙酯是直接凝血酶抑制剂达比加群酯（dabigatrau etexilate,商品名为Pradaxa）药物合成中重要的中间体之一。达比加群酯是继华法林之后50年第一个上市的新类别口服抗凝血药物。与华法林相比，达比加群酯具有可以口服、起效快、无需特殊用药监测、药物相互作用少等特点，体内、体外试验和临床各项研究均表明其具有良好的疗效及药动学特性，具有较好的临床应用前景。结构式示意图如图1所示的达比加群酯的上市，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的一项重大进展，具有里程碑意义。    
作为达比加群酯药物重要中间体的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，目前主要通过两种方法。
一种是先合成2-氯吡啶N-氧化物（收率87％）和β-氨基丙酸乙酯盐酸盐（收率：93％）；再由2-氯吡啶N-氧化物与β-氨基丙酸乙酯盐酸盐反应生成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯N-氧化物（收率：70％）；最后经Pd/C催化氢化生成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯（收率：92％），总收率52％，共耗时约100h。
另一种是直接由2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯于100℃回流24h一步生成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，但其产率仅有30％左右。由于以上方法生产成本较高，产率较低，一般为30～52％，反应时间较长，一般长达24～100h。
但作为达比加群酯的重要原料，又需要大量的生产。故降低生产成本，提高反应收率，缩短反应时间，是各生产企业首先要考虑的问题。本专利的目的就是要提高生产3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯该反应的产率，缩短反应时间，以降低其生产成本，使具有更好的市场竞争力，同时也减轻患者的经济负担。
发明内容
本发明的目的是为解决达比加群酯合成过程中所用的中间产物3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备过程中合成步骤较长、操作复杂、产率较低、生产成本高等问题而提供了一种原料成本较低廉，合成步骤短、操作简单、操作时间短且产率较高的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法。
本发明的技术方案
一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，即以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂或有机溶剂的条件下，以布朗斯特酸为催化剂，通过直接油浴加热的方法控制温度为80～120℃，优选为100℃下进行催化反应，其反应过程的示意图如图2所示，所得的反应液优选在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩、浓缩液经硅胶柱或三氧化二铝柱进行层析后即得3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯；
上述催化反应所用的原料2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量，按摩尔比计算，即2-氨基吡啶:丙烯酸乙酯:布朗斯特酸为 1:1.1-2:0.1，优选为1:2:0.1；
所述的布朗斯特酸为盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、对甲苯磺酸、六水-三氯化铁、三溴化铁、三氯化铝或氟硼酸等，优选为硝酸或六水合三氯化铁；
所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、甲苯、二甲苯或乙腈等，优选为N,N-二甲基甲酰胺；
所述的三氧化二铝柱使用的是200-300目的碱性氧化铝；
所述的硅胶柱使用的是100～400目的硅胶。
本发明的有益效果
本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，由于采用了2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯作为原料，采用布朗斯特酸为催化剂，直接一步合成3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，因此本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法具有制备过程简单，操作方便。进一步，由于所用原料2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯的价格便宜，因此也具有生产成本较低的特点。
另外，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，反应时间短，仅为12～24h，且最终所得到的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的总收率也较高，为50-76％。
综上所述，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法具有原料成本较低廉，合成步骤短、操作简单、操作时间短且产率较高的特点。
附图说明
图1、达比加群酯的结构式示意图；
图2、以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂或有机溶剂的条件下，以布朗斯特酸为催化剂进行催化反应制备3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的反应过程的示意图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进一步阐述，但并不限制本发明。
本发明所用的原料、试剂为市售AR、CP级。
本发明所得3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的产率的计算公式如下： 
3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯相对于2-氨基吡啶的产率：
W=实际产量/理论产量×100%
本发明所用的核磁共振光谱仪，Avance Ⅲ 500M，瑞士Bruker公司生产。
实施例1 
一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，即以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂的条件下，以对甲苯磺酸为催化剂，控制温度为100℃下反应24h，反应得到3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，具体步骤如下：
在25mL圆底烧瓶或15mL封管中加入2-氨基吡啶(0.47g, 5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g, 10mmol)，在无溶剂的条件下，以对甲苯磺酸（0.5mmol,10mol％）为催化剂，控制温度为100℃下反应24h。所得的反应液在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，收集5:1时洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率为61%。
上述所得的白色固体产品经过核磁共振鉴定，结果如下：
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ: 7.95 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.57 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 6.45 (d, J =5.5 Hz, 1H),6.43 (d, J =6.4 Hz, 1H) 4.06 (q，J=21.5Hz,2H), 3.45 (d, J = 21.0 Hz, 2H), 2.54(t, J = 14.0 Hz, 2H), 1.17 (t,J=14Hz, 3H)。
上述的结果与《达比加群酯的合成工艺改进》中所报道的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的核磁数据一致，该结果表明上述所得的白色固体即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯。
实施例2
一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，即以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在无溶剂的条件下，以硝酸为催化剂，控制温度为100℃下反应24h得到3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，具体步骤如下：
在25mL圆底烧瓶或15mL封管中加入2-氨基吡啶(0.47g,5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g ,10mmol)，无溶剂的条件下, 以硝酸(0.5mmol,10mol％)为催化剂，100℃下反应24h。所得的反应液在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，收集5:1时的洗脱液，旋干得到的白色固体即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率为73%。
实施例3
一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，即以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，在乙醇为溶剂的条件下，以对甲苯磺酸为催化剂，控制温度为100℃下反应24h得到3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，具体步骤如下：
在25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g ,10mmol)，在乙醇（1mL）为溶剂的条件下，以对甲苯磺酸（0.5mmol,10mol％）为催化剂，控制温度为100℃下分别反应24h，所得的反应液均在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，分别收集5:1时的洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率为65%。
实施例4
反应温度对催化反应产率的影响
在3个25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g ,10mmol)，无溶剂条件下，均以硝酸（0.5mmol, 10mol％）为催化剂，分别控制温度为90℃、100℃、110℃下反应24h，所得的反应液均在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，分别收集5:1时的洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率分别为64%、73%、55%。
从上述的结果可以看出，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法的最佳反应温度为100℃。
实施例5
反应时间对催化反应产率的影响
在3个25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g ,10mmol)，无溶剂条件下，均以硝酸(0.5mmol, 10mol％）为催化剂，均控制温度为100℃下分别反应12h、24h、36h，所得的反应液均在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，分别收集5:1时洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率分别为46%、73%、48%。
从上述的结果可以看出，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法的最佳反应时间为24h。
实施例6
不同反应物比例对反应产率的影响
在3个25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯(0.55g ,5.5mmol) 、2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯(0.75g ,7.5mmol) 、2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯(1.0g ,10mmol)，无溶剂条件下，均以硝酸（0.5mmol,10mol％）为催化剂，均控制温度为100℃下分别反应24h，所得的反应液均在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，分别收集5:1时的洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率分别为57%、63%，73%。
从上述的结果可以看出，本发明的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，所用原料量按摩尔比计算，即2-氨基吡啶:丙烯酸乙酯优选为1:2。
实施例7
不同的布朗斯特酸催化对反应产率的影响
在11个25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯 (1.0g ,10mmol)，无溶剂条件下，分别在无酸(0mmol)、盐酸(0.5mmol,10mol％)、高氯酸(0.5mmol,10mol％)、硫酸(0.5mmol,10mol％)、乙酸(0.5mmol,10mol％)、甲酸(0.5mmol,10mol％)、三溴化铁 (0.5mmol,10mol％)、六水-三氯化铁(0.5mmol,10mol％)、三氯化铝(0.5mmol,10mol％)、对甲苯磺酸(0.5mmol,10mol％)、硝酸 (0.5mmol,10mol％)为催化剂，均控制温度为100℃下分别反应24h，所得的反应液均在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，分别收集5:1时的洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率分别为33%、39%，51%，43%，51%，46%，66%、76%，10%，61%，73%，具体见下表：
不同的酸催化下的反应结果
序号 酸(mol％) 反应物比例 温度 产率
1 无(0） 1:2 100℃ 33％
2 HCl（10） 1:2 100℃ 39％
3 HClO4（10） 1:2 100℃ 51％
4 H2SO4（10） 1:2 100℃ 43％
5     CH3COOH（10） 1:2 100℃ 51％
6 HCOOH（10） 1:2 100℃ 46％
7 FeBr3（10） 1:2 100℃ 66％
8     FeCl3-6H2O（5） 1:2 100℃ 76％
9 AlCl3（10） 1:2 100℃ 10％
10 TsOH（10） 1:2 100℃ 61％
11 HNO3（10） 1:2 100℃ 73％
从上表可以看出，加入布朗斯特酸作催化剂时可使反应产率提高约20-40％，特别是硝酸和六水合三氯化铁为催化剂时效果最好，比不加催化剂时最终反应所得的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯产率提高了一倍。
实施例8
不同溶剂对反应产率的影响
在7个25mL圆底烧瓶或15mL封管中分别加入2-氨基吡啶(0.47g，5mmol)和丙烯酸乙酯 (1.0g ,10mmol)，分别在甲醇（1mL）、乙醇(1mL)、N,N-二甲基甲酰胺（1mL）、N,N-二甲基乙酰胺（1mL）、二氧六环（1mL）、甲苯（1mL）、乙腈（1mL）为溶剂的条件下，均以硝酸（0.5mmol,10mol％）为催化剂，均控制温度为100℃下分别反应24h，所得的反应液均在温度为40-45℃，压力为0.09-0.1MPa下进行减压浓缩，浓缩液均经硅胶柱或三氧化二铝柱配以石油醚:乙酸乙酯比例为8:1至5:1的洗脱液进行柱层析后，分别收集5:1时的洗脱液，旋干得到的白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯，产率分别为50%、55%、70%、57%、63%、67％、58％，具体见下表：
  不同溶剂对反应产率的影响
序号 催化剂 溶 剂 产率
1 硝酸 甲醇 50％
2 硝酸 乙醇 55％
3 硝酸 N,N-二甲基甲酰胺 70％
4 硝酸 N,N-二甲基乙酰胺 57％
5 硝酸 二氧六环 63％
6 硝酸 甲苯 67％
7 硝酸 乙腈 58％
从上表中可以看出，当硝酸为催化剂时，在不同的溶剂中反应，其中以N,N-二甲基甲酰胺作为溶剂时，最终反应所得的3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯产率最高，为70%。
综上所述，本发明的一种3-(吡啶-2-基-氨基)丙酸乙酯的制备方法，由于反应所用的原料2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯价格低廉、合成步骤短、操作简单、操作时间较短，仅为12-24h，且产率较高，为50~76%，因此最终生产成本较低，适于规模化生产。
上述内容仅为本发明构思下的基本说明，而依据本发明的技术方案所作的任何等效变换，均应属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于以2-氨基吡啶和丙烯酸乙酯为原料，以布朗斯特酸为催化剂，在无溶剂或有机溶剂的条件下控制温度为80～120℃进行催化反应，所得的反应液进行减压浓缩后经硅胶柱或三氧化二铝柱进行柱层析，得到白色固体产品即为3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯。
2.如权利要求1所述的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的布朗斯特酸为盐酸、硝酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、高氯酸、对甲苯磺酸、六水-三氯化铁、三溴化铁、三氯化铝或氟硼酸。
3.如权利要求2 所述的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于所用的原料2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量，按摩尔比计算，即2-氨基吡啶:丙烯酸乙酯:布朗斯特酸为1:1.1-2:0.1。
4.如权利要求3所述的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的原料2-氨基吡啶、丙烯酸乙酯和催化剂布朗斯特酸的量，按摩尔比计算，即2-氨基吡啶:丙烯酸乙酯:布朗斯特酸为1:2:0.1。
5.如权利要求4所述的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的减压浓缩过程控制温度为40-45℃，压力为0.09-0.1Mpa。
6.如权利要求5所述的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、氯苯、二氯苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氧六环、甲苯、二甲苯或乙腈。
7.如权利要求6所述的一种3-(2-吡啶氨基) 丙酸乙酯的制备方法，其特征在于所述的催化反应控制温度为 100℃下反应24h。
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