CN108101926A - 含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物、制备方法及其应用 - Google Patents
含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物、制备方法及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物、制备方法及其应用，属药物化学领域。本发明化合物通式如I所示。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类新型含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物，他们的制备方法、活性评价及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的广谱抗肿瘤药物有很多，但普遍存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。相比之下靶向药物致力于不断提高治疗作用，降低不良反应，其研发越来越受到重视。肿瘤细胞中异常表达的蛋白靶点是当下研发的突破口。
表皮生长因子受体(以下简称EGFR)是位于细胞膜表面的一种糖蛋白，属于酪氨酸激酶型受体，靠与配体结合来激活，包括EGF和TGFα。EGFR的突变或过表达在恶性肿瘤的演进中起重要作用，与肿瘤细胞的增殖、血管生成、侵袭、转移及细胞凋亡的抑制有关。研究表明在许多实体肿瘤中存在EGFR的基因突变或过表达，如胶质细胞、肾癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等。
以肺癌为例，目前恶性肿瘤中肺癌的发病率位居首位，其中非小细胞肺癌(以下简称NSCLC)占肺癌总发生率的85％，因此针对此类疾病的新型药物及治疗方法的研究具有重要意义。近年来，靶向抑制EGFR是备受瞩目的肺癌药物治疗方法。自2009年起，靶向EGFR的药物如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼相继上市并作为NSCLC的一线用药。但随着一、二代EGFR抑制剂的长期应用，肿瘤生物学研究发现大部分患者出现了以EGFR-T790M突变为主的耐药性突变，使得一、二代药物疗效降低；并且一、二代的EGFR抑制剂在起到治疗作用的同时会由于抑制了EGFR-wt而引起反胃、皮疹等副作用(Liao BC,Lin CC,Lee JH,YangJC.Update on recent preclinical and clinical studies of T790M mutant-specificirreversible epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors[J].Journal of biomedical science,2016,23(1):86)。因此兴起了第三代EGFR抑制剂的开发，致力于提高对EGFR-T790M等耐药突变的靶向性、降低副作用，目前已经上市的有Olmutinib、Osimertinib(Patel H,Pawara R,Ansari A,Surana S.Recent updates onthird generation EGFR inhibitors and emergence of fourth generation EGFRinhibitors to combat C797S resistance[J].European Journal of MedicinalChemistry,2017.)。噻吩并[2,3-d]嘧啶母核作为重要片段已被广泛应用于抗菌剂，抗氧化剂和抗肿瘤剂，US 20130116213A1[P].2013.报道了该类的第三代EGFR抑制剂(Cha M Y,Kang S J,Kim M R,et al.“NOVEL FUSED PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR INHIBITION OFTYROSINE KINASE ACTIVITY:US”)。寻找可靶向于突变型EGFR(L858R/T790M)、治疗非小细胞肺癌及其他EGFR相关癌症的小分子化合物对新药开发具有重要意义。
发明内容
本发明目的一方面在于提供一系列新型含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物及其在EGFR抑制剂和抗肿瘤药物中的应用；另一方面是提供其制备方法，为寻找新型抗肿瘤药物开辟新途径。
为实现上述发明目的，本发明所述一类新型含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物具有如下通式：
X为S、O、NH；
Y为C、N；
Z为C、N；
R1为以下取代基：
其中R为H或邻、间、对位的卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；n＝1,2,3,4；
优选如下取代基：
X为S；Y为C；Z为C；
R1优选以下取代基：
此类含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物的制备方法如下：
(1)化合物3的制备方法：
冰浴下，将间甲氧基苯胺和碳酸钾加入至丙酮与水的混合溶液中，再加入肉桂酰氯，搅拌，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，将反应体系倒入冰水中，经萃取，合并并干燥有机层，减压浓缩，得化合物3；
(2)化合物4的制备方法：
冰浴下，向化合物3的氯苯悬液中分批加入三氯化铝，将混合物逐渐升温，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，减压蒸干反应体系，用硅胶柱层析分离纯化，得化合物4；
(3)化合物5的制备方法：
溶剂中，将化合物4和嘧啶类化合物加入至反应瓶中，在碱性条件下加热回流，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，有固体析出，冷却，抽滤，洗涤滤饼，干燥得化合物5；所用溶剂为乙腈或乙腈与水的混合物；所用碱性物质为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺中的一种；
(4)通式I的制备方法：
将化合物5和与R1取代基对应的哌嗪或苯胺类化合物加入至反应瓶中，加入溶剂二氧六环，再缓慢加入钯催化剂、配体和碳酸铯，加热回流，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，减压蒸干反应体系，用硅胶柱层析分离纯化，得通式I；所用的钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd/C、二(三叔丁基膦)钯、四三苯基膦钯中的一种，所用的配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、1,2-双(二苯膦)乙烷(DPPE)、三邻甲苯基膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三苯基膦中的一种。
本发明优点：本发明将喹啉酮与嘧啶并五元杂环拼接，得到一类新的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物，经实验验证，发现其对肺癌、前列腺癌、胃癌等肿瘤细胞具有抑制作用，尤其对于突变型EGFR的靶点选择性优于野生型EGFR，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。合成方法简单可行,收率可达50％以上,有较好的应用前景。
具体实施方式
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
实施例1：化合物3的制备
向丙酮(8mL)与水(16mL)的混合溶液中，依次加入间甲氧基苯胺(1g，8.12mmoL)、碳酸钾(1.68g，12.18mmoL)、肉桂酰氯(1.62g，9.74mmoL)，冰浴搅拌30min，TLC监测反应。反应结束后，将反应体系倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得化合物3，产率98％。White solid,Mp 114-115℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),7.61(dd,J＝13.0,12.1Hz,3H),7.49–7.38(m,4H),7.22(dd,J＝8.8,3.9Hz,2H),6.83(d,J＝15.7Hz,1H),6.69–6.62(m,1H),3.75(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ163.53,159.52,140.39,140.20,134.68,129.76,129.55,128.99,127.69,122.23,111.55,108.76,105.08,54.95.
实施例2：化合物4的制备
冰浴下，向化合物3(1g，3.95mmoL)的氯苯(30mL)悬液中分批加入三氯化铝(3.16g，23.69mmoL)，将反应体系逐渐升温至120℃，回流3-5h，TLC监测反应体系。反应结束后，减压蒸干反应体系，用硅胶柱层析进行分离纯化，得化合物4，产率54％。Brownsolid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.50(s,1H),10.11(s,1H),7.73(d,J＝9.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),6.72–6.56(m,2H),6.21(d,J＝9.4Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ162.29,160.06,141.05,140.45,129.42,116.07,112.94,112.46,100.09.
实施例3：化合物5的制备
将化合物4(0.7g，4.34mmoL)和2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(1.07g，5.21mmoL)加入至反应瓶中，再加入碳酸钾(1.8g，13.03mmoL)、水(10mL)、乙腈(50mL)，70℃回流2-5h，TLC监测反应体系。反应结束后，有白色固体析出，冷却，抽滤，滤饼用二氯甲烷和水洗涤数次，置于真空干燥箱干燥，得化合物5，产率78％。White solid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝9.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝5.4Hz,1H),7.24(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.50(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.43,163.92,163.05,154.81,152.33,141.50,139.72,139.15,129.33,123.51,121.73,117.73,116.29,115.28,108.54.
实施例4：化合物I-1的制备
将化合物5(100mg，303.25μmoL)和4-(N-甲基哌嗪)苯胺(116mg，606.50μmoL)加入至反应瓶中，加入二氧六环(6mL)，边搅拌边再依次缓慢加入Pd2(dba)3(55.54mg，60.65μmoL)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(37.77mg，60.65μmoL)和碳酸铯(197.61mg，606.5μmoL)，100℃回流3h，TLC监测反应体系。反应结束后，减压蒸干反应体系，硅胶柱层析进行分离纯化，得化合物I-1，产率55％。Yellow solid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),9.23(s,1H),8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(t,J＝11.7Hz,1H),7.32(d,J＝5.3Hz,3H),7.25–7.09(m,2H),6.62(s,2H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),2.95(s,4H),2.43(d,J＝4.3Hz,4H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.02,163.47,161.93,157.82,153.44,145.87,139.95,139.88,136.84,132.46,129.51,123.16,121.31,120.08,117.17,116.45,115.45,108.37,106.78,54.55,48.71,45.66.
实施例5：化合物I-2的制备
用3-氟-4-(4-吗啉基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-2，产率51％。Brown solid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.53(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.3Hz,1H),7.54–7.42(m,1H),7.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.29–7.10(m,3H),6.75(t,J＝8.9Hz,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),3.76–3.62(m,4H),2.90–2.78(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.76,163.53,161.95,157.31,155.70,153.31,139.99,139.90,137.25,135.92,135.81,133.45,133.36,129.60,123.24,121.38,118.66,117.30,116.36,114.57,108.14,106.91,106.64,66.16,50.86.
实施例6：化合物I-3的制备
用N-甲基哌嗪替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-3，产率53％。Yellow solid,Mp237-238℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.24(s,1H),7.83(d,J＝9.7Hz,1H),7.81(d,J＝5.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(d,J＝5.4Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.69(d,J＝9.5Hz,1H),3.81(s,4H),2.60(s,4H),2.42(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.45,163.54,162.40,159.00,153.11,139.73,138.39,134.16,127.67,122.42,119.70,116.48,107.76,106.28,53.39,44.40,42.44,28.68,21.67.
实施例7：化合物I-4的制备
用N-乙基哌嗪替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-4，产率46％。Yellow solid,Mp244-245℃.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.64(s,1H),7.82(d,J＝9.5Hz,1H),7.78(d,J＝5.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.42(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(d,J＝5.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.6,2.1Hz,1H),6.68(d,J＝9.5Hz,1H),3.78–3.62(m,4H),2.49–2.31(m,6H),1.06(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.52,164.76,163.32,160.31,154.22,140.70,139.50,134.89,128.54,123.43,120.64,117.58,117.43,108.91,106.80,52.64,52.41,44.21,11.87.
实施例8：化合物I-5的制备
用4-吗啉基苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-5，产率41％。Brown solid,Mp 288-289℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.23(s,1H),8.28(d,J＝4.2Hz,1H),7.99(d,J＝9.2Hz,1H),7.80(d,J＝8.1Hz,1H),7.48–7.28(m,3H),7.25–7.10(m,2H),6.65(s,2H),6.53(d,J＝9.2Hz,1H),3.70(s,4H),2.93(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.01,163.46,161.91,157.82,153.44,145.91,139.97,139.86,136.86,132.80,129.50,123.18,121.34,120.09,117.16,116.42,115.23,108.31,66.08,49.18.
实施例9：化合物I-6的制备
用4-(1,4'-联哌啶-1'-基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-6，产率47％。Yellow solid,Mp264-266℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.19(s,1H),8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝5.4Hz,3H),7.25–7.12(m,3H),6.67–6.51(m,2H),2.45(s,2H),2.34(t,J＝10.4Hz,1H),1.76(d,J＝11.6Hz,2H),1.58–1.43(m,8H),1.43–1.24(m,4H),1.22(s,2H).13CNMR(100MHz,DMSO)δ165.05,163.48,161.96,157.84,153.46,145.90,139.93,139.88,136.85,132.20,129.51,128.62,123.14,121.29,120.14,117.17,116.46,115.90,108.39,62.54,61.75,49.61,49.11,31.24,28.96,27.10,25.68,24.24,22.04.
实施例10：化合物I-7的制备
用3-氟-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-7，产率52％。Brown solid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.49(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.24–7.13(m,3H),6.73(t,J＝9.0Hz,1H),6.52(d,J＝9.6Hz,1H),2.85(s,4H),2.45(s,4H),2.22(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.79,163.54,161.94,157.34,153.33,139.99,139.88,137.22,135.69,129.59,123.22,121.37,118.79,117.30,116.35,114.54,108.16,106.67,54.61,50.20,45.60.
实施例11：化合物I-8的制备
用4-(1,1-二氧化硫代吗啉)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-8，产率43％。Pink solid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.27(s,1H),8.28(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.41(s,2H),7.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.23–7.15(m,2H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H),6.55(d,J＝9.6Hz,1H),3.61(s,4H),3.13–3.03(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.97,163.48,161.96,157.74,153.43,142.40,139.93,136.94,133.12,129.53,123.17,121.36,120.31,117.18,116.50,116.15,108.33,49.75,47.49.
实施例12：化合物I-9的制备
用4-吗啉甲基苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-9，产率52％。Whitesolid,Mp 269-271℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),9.47(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,2H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.20(dt,J＝8.3,2.2Hz,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,2H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H),3.58–3.50(m,4H),3.29(s,2H),2.26(s,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.87,163.52,161.90,157.55,153.41,139.98,139.84,139.23,137.12,130.19,129.50,128.84,123.22,121.41,118.49,117.19,116.45,108.24,107.44,66.13,61.98,52.96.
实施例13：化合物I-10的制备
用2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-10，产率44％。Whitesolid,Mp 265-266℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.85–7.70(m,2H),7.57–7.36(m,1H),7.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.17(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.54(dd,J＝5.9,3.5Hz,2H),6.15(s,1H),3.75(s,3H),3.10–2.91(m,4H),2.48–2.36(m,4H),2.23(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.07,163.42,161.97,158.19,153.28,150.66,147.74,139.85,136.94,129.43,123.15,121.28,120.37,117.12,116.40,108.19,106.34,99.94,55.50,54.53,48.57,45.62.
实施例14：化合物I-11的制备
用2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-11，产率51％。Yellowsolid,Mp 271-273℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),8.26(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.81–7.74(m,2H),7.54–7.41(m,1H),7.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.53(dd,J＝6.0,3.5Hz,2H),6.14(d,J＝6.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.06–2.96(m,4H),2.48–2.41(m,4H),2.35(q,J＝7.2Hz,2H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ165.08,163.42,161.95,158.18,153.29,150.61,147.80,139.89,136.89,129.40,123.16,122.31,121.31,120.37,117.11,116.36,108.17,106.98,106.32,99.90,55.51,52.31,51.58,48.76,11.92.
实施例15：化合物I-12的制备
用4-(1,4'-联哌啶-1'-基)-3-氟苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-12，产率40％。Yellowsolid,Mp 245-246℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.50(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.50–7.35(m,2H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,2H),6.74(t,J＝9.1Hz,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),3.23(d,J＝11.7Hz,3H),2.80(s,4H),2.55(d,J＝11.5Hz,2H),1.92(d,J＝11.5Hz,2H),1.72–1.57(m,6H),1.46(d,J＝4.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ＝164.78,163.54,161.95,157.33,155.67,153.32,153.26,140.00,139.89,137.25,135.80,135.69,133.54,133.45,129.58,123.21,121.36,119.11,117.30,116.34,114.53,108.16,107.55,106.87,106.61,61.91,50.13,49.32,26.86,24.33,23.06,21.04.
实施例16：化合物I-13的制备
用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-13，产率59％。Yellowsolid,Mp 235-237℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.45(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,2H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),3.29(s,2H),2.28(s,8H),2.14(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.87,163.50,161.87,157.58,153.42,140.00,139.80,139.15,137.09,130.73,129.47,128.73,123.22,121.44,118.50,117.17,116.43,108.19,107.45,61.58,54.61,52.24,45.61.
实施例17：化合物I-14的制备
用4-(4-乙基哌嗪-1-基甲基)苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-14，产率59％。Yellowsolid,Mp 247-248℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.45(s,1H),8.30(d,J＝5.4Hz,1H),7.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,2H),7.37(d,J＝5.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.1Hz,2H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),3.31(s,2H),2.47–2.08(m,10H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.87,163.52,161.94,157.55,153.42,139.95,139.88,139.20,137.12,130.36,129.50,128.81,123.21,121.38,118.50,117.20,116.48,108.24,107.44,61.37,51.92,51.76,51.38,11.41.
实施例18：化合物I-15的制备
用N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-2-fluorobenzene-1,4-diamine替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-15，产率49％。Yellowsolid,Mp257-259℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),9.28(s,1H),8.29(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(t,J＝10.4Hz,2H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.49(dd,J＝20.5,9.6Hz,2H),4.62(s,1H),3.02(dd,J＝11.8,5.9Hz,2H),2.41(t,J＝6.4Hz,2H),2.15(s,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.93,163.46,161.90,157.64,153.37,151.35,149.01,140.02,139.84,136.97,131.33,131.21,130.12,130.02,129.52,123.17,121.39,117.19,116.33,115.32,111.86,108.04,106.53,106.28,57.62,45.07,40.76.
实施例19：化合物I-16的制备
用1-甲基-4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-16，产率40％。Whitesolid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H),9.36(s,1H),8.32(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.89(d,J＝2.9Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.59(d,J＝9.1Hz,1H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.91(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.53(d,J＝9.5Hz,1H),3.06–2.93(m,4H),2.47–2.38(m,4H),2.21(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.90,163.43,161.94,156.85,153.35,145.35,142.37,139.89,137.27,135.23,129.48,124.29,123.24,121.32,117.15,116.40,113.62,108.30,107.76,54.31,48.34,45.65.
实施例20：化合物I-17的制备
用4-氟苯胺替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-17，产率49％。Whitesolid,Mp>300℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.87(s,1H),9.49(s,1H),8.31(d,J＝5.4Hz,1H),8.00(d,J＝9.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.4Hz,1H),7.57(dd,J＝7.6,4.9Hz,2H),7.38(d,J＝5.4Hz,1H),7.20(dt,J＝8.4,2.2Hz,2H),6.88(t,J＝8.7Hz,2H),6.54(d,J＝9.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.77,163.49,161.96,158.06,157.47,155.70,153.37,139.93,137.18,136.79,136.77,129.53,123.23,121.38,120.27,120.19,117.19,116.49,114.67,114.45,108.11,107.70.
实施例21：化合物I-18的制备
用间氨基苯甲醚替代4-(N-甲基哌嗪)苯胺，采用实施例4同样的方法制备化合物I-18，产率46％。Whitesolid,Mp 282-284℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),9.47(s,1H),8.33(d,J＝5.4Hz,1H),7.98(d,J＝9.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(d,J＝5.4Hz,1H),7.30(s,1H),7.22(d,J＝2.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(t,J＝8.1Hz,1H),6.53(d,J＝9.6Hz,1H),6.43(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),3.57(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ164.74,163.42,161.91,159.40,157.51,153.37,141.56,140.04,139.86,137.21,129.56,128.83,123.27,121.38,117.22,116.26,111.09,107.94,107.79,106.16,104.71,54.69.
实施例22：上述化合物的抗肿瘤活性测定：
1.实验方法：
筛选所用化合物均是由本发明合成、纯化而得；样品储备液：称取1-2mg样品置于1.5mL EP管中，然后用DMSO配制成浓度是10mmoL/L的溶液，4℃保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。
2.初筛
取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以3000-4000个cell/孔接种至96孔板中，每孔100μL，培养24h后，弃去培养基，加入用新鲜培养基稀释好的药物(50μmoL/L)，每个浓度设5个复孔，每孔200μL，另设空白对照组(不加药组)及阴性对照组(背景组)。药物作用72h后，每孔加入20μL的MTT，继续培养4h后，吸去液体，加入150μL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处监测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：
抑制率(％)＝[1-(给药组吸光度值-背景值)/(空白组吸光度值-背景值)]×100％
3、细筛
选取50μmoL/L时抑制率大于99％的样品，重新设置浓度进行细筛。即将待测样品以20μmoL/L、10μmoL/L、5μmoL/L、2.5μmoL/L、1.25μmoL/L、0.625μmoL/L、0.3125μmoL/L、0.15625μmoL/L浓度加入96孔板中，培养72h后，用MTT法监测。试验结果采用SPSS软件计算IC 50值和相关系数。
4、对EGFR酶靶点抑制活性测定
本实验中，所有的酶反应均在30℃下进行，反应时间是40分钟。反应总体系是50μL，其中反应成分包含有：40mM Tris(pH 7.4)，10mM MgCl2，0.1mg/mL BSA，1mM DTT，10μMATP，激酶和酶底物。化合物用10％DMSO稀释，取5μL稀释液到50μL反应体系中，使DMSO的终浓度均为1％。本实验使用的是Kinase-Glo Plus luminescence kinase assay kit测定酶活性。它通过定量测定激酶反应后溶液中ATP残留量来测量激酶活性，最后测得的荧光信号与存在的ATP量成正相关，且与激酶活性成负相关。
5、实验结果：
表1上述化合物对肿瘤细胞的抗肿瘤活性评价数据
表2用SPSS软件计算IC 50值和相关系数
注：H1975：表达EGFR-L858R/T790M人非小细胞肺癌细胞；A549：表达EGFR-wt人非小细胞肺癌细胞；PC9：表达EGFR-del19人非小细胞肺癌细胞，PC3人前列腺癌细胞，HGC：人胃癌细胞；GES：人胃上皮细胞
表3上述化合物对突变型与野生型EGFR酶靶点抑制活性评价数据
实验结果表明，本发明所提供的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物对肺癌、前列腺癌、胃癌等肿瘤细胞具有一定的抑制作用，且对于突变型EGFR的靶点选择性优于野生型EGFR，可作为进一步开发的候选或者先导化合物，应用于制备抗肿瘤药物。
Claims (6)
1.含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物，其特征在于，具有通式I所示结构：
X为S、O、NH；
Y为C、N；
Z为C、N；
R1为以下取代基：
其中R为H或邻、间、对位的卤素、C1-5烷基、C1-5烷氧基；n＝1,2,3,4。
2.如权利要求1所述的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物，其特征在于，选择如下取代基：
X为S；Y为C；Z为C；
R1选以下取代基：
3.如权利要求1、2其中之一所述的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
4.如权利要求3所述的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，将其做为活性成分用于制备突变型EGFRL858R/T790M靶向抑制剂。
5.如权利要求3所述的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物在制备药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为抗肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌或食管癌药物。
6.制备如权利要求1或2所述的含喹啉酮的嘧啶并五元杂环类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物3的制备方法：
冰浴下，将间甲氧基苯胺和碳酸钾加入至丙酮与水的混合溶液中，再加入肉桂酰氯，搅拌，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，将反应体系倒入冰水中，经萃取，合并并干燥有机层，减压浓缩，得化合物3；
(2)化合物4的制备方法：
冰浴下，向化合物3的氯苯悬液中分批加入三氯化铝，将混合物逐渐升温，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，减压蒸干反应体系，用硅胶柱层析分离纯化，得化合物4；
(3)化合物5的制备方法：
溶剂中，将化合物4和嘧啶类化合物加入至反应瓶中，在碱性条件下加热回流，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，有固体析出，冷却，抽滤，洗涤滤饼，干燥得化合物5；所用溶剂为乙腈或乙腈与水的混合物；所用碱性物质为碳酸钾、碳酸铯、三乙胺中的一种；
(4)通式I的制备方法：
将化合物5和与R1取代基对应的哌嗪或苯胺类化合物加入至反应瓶中，加入溶剂二氧六环，再缓慢加入钯催化剂、配体和碳酸铯，加热回流，薄层色谱监测反应体系，待反应完全，减压蒸干反应体系，用硅胶柱层析分离纯化，得通式I；所用的钯催化剂为Pd2(dba)3、Pd(dba)2、Pd/C、二(三叔丁基膦)钯、四三苯基膦钯中的一种，所用的配体为1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(BINAP)、1,2-双(二苯膦)乙烷(DPPE)、三邻甲苯基膦、三(4-甲氧基苯基)膦、三苯基膦中的一种。
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