CZ306554B6 - Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii - Google Patents

Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii Download PDF

Info

Publication number
CZ306554B6
CZ306554B6 CZ2014-322A CZ2014322A CZ306554B6 CZ 306554 B6 CZ306554 B6 CZ 306554B6 CZ 2014322 A CZ2014322 A CZ 2014322A CZ 306554 B6 CZ306554 B6 CZ 306554B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dioxide
benzoisothiazole
mmol
reaction mixture
diethyl ether
Prior art date
Application number
CZ2014-322A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014322A3 (cs
Inventor
Robert Kaplánek
Tomáš Bříza
Martin Havlík
Jakub Rak
Zdeněk Kejík
Petr Džubák
Marián Hajdúch
Petr Konečný
Jana Štěpánková
Jarmila Králová
Vladimír Král
Original Assignee
Vysoká škola chemicko - technologická v Praze
Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci
Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko - technologická v Praze, Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr filed Critical Vysoká škola chemicko - technologická v Praze
Priority to CZ2014-322A priority Critical patent/CZ306554B6/cs
Publication of CZ2014322A3 publication Critical patent/CZ2014322A3/cs
Publication of CZ306554B6 publication Critical patent/CZ306554B6/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předmětem vynálezu jsou nové benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony obecného vzorce I-V mající substitutovanou 2-hydroxyarylovou skupinu, obecného vzorce I a II, nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu, obecného vzorce III-V. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.

Description

BenzoisothiazoI-l,l-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii
Oblast techniky
Vynalezše týká nových benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů a jejich použití v protinádorové terapii.
Dosavadní stav techniky
Heterocyklické hydrazony vykazují v řadě případů široké spektrum biologických účinků a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu onemocnění spojených s přebytkem železa v organismu (např. vrozené či získané hemochromatózy), léčbu a prevenci neurodegenerativních onemocnění (např. Parkinsonova nebo Alzheimerova choroba) či může být využita jejich antimikrobiální, antivirální, fungicidní, antimykobakteriální či antimalarická aktivita [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002,232,151-171; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005,57, 547-583; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 773-783; N. Birch, X. Wang, H. S. Chong: Iron chelators as therapeutic iron depletion agents. Expert Opin. Ther. Patents 2006, 16, 1533-1556; S. Rolla§, §. G. Ku?ukguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 72, 1910-1939; E. D. Weinberg, J. Moon: Malaria and iron: history and review. Drug Metabol. Rev. 2009, 41, 644-662; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011, 118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 569-612; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. León, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for theTreatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189].
Heterocyklické hydrazony vykazují v mnoha případech také protirakovinnou aktivitu a mohou tak být použity pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii [J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; §. Rolla§, §. G. Kufiikguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007,72,1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007,77, 419—423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 77, 483-499; Y. Yu, E. Gutierrez, Z. Kovacevic, F. Saletta, P. Obeidy, Y. Suryo Rahmanto, D. R. Richardson: Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 2689-2702; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013,75, 973-1006; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-Inhibitoiy Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013,75, 930-955; R. Kaplánek, J. Rak, V.
- 1 CZ 306554 B6
Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6],
Mechanismus účinku hydrazonů jako cytostatik v protinádorové terapii je založen především na chelataci iontů biologicky významných kovů (např. Fe3+, Cu2+, Zn2+, Co2+ či Ni2+), které rychle rostoucí rakovinné buňky potřebují v daleko větší míře než buňky zdravé. Dalším možným mechanismem účinkuje inhibice řady enzymů (např. histon deacetyláz, topoisomeráz, methyl a acyl transferáz nebo ribonukleotid reduktázy) či rušení vzájemné komunikace nádorových buněk [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1 ,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; Z. Kovacevic, D. S. Kalinowski, D. B. Lovejoy, Y. Yu, Y. Suryo-Rahmanto, P. C. Sharpe, P. V. Bernhardt D. R. Richardson: The Medicinal Chemistry of Novel Iron Chelators for the Treatment of Cancer. Curr. Top. Med. Chem. 2011, 11, 483-499; R. Narang, B. Narasimhan, S. Sharma: A Review on Biological Activities and Chemical Synthesis of Hydrazide Derivatives. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 569-612; V. A. Rao: Iron Chelators with Topoisomerase-Inhibitory Activity and Their Anticancer Applications. Antioxid. Redox Signál. 2013,75, 930-955; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signal. 2013,75, 973-1006].
Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly popsány jako hypotenziva [C. W. Whitehead, J. J. Traverse, J. F. Bell, P. W. Willard: Hypotensive 1,2-benzisothiazole 1,1-dioxides. II. 3Hydrazino-l,2-benzisothiazole 1,1-dioxides and their hydrazone and amide derivatives. J. Med. Chem. 1967, 10, 844-849] nebo jako fungicidy [H. Salzburg, Μ. Hajek, G. Haenssler: Patent Ger. Offen. 1985, DE 3408540 AI 19850919]. Některé benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly patentovány jako modulátory enzymové aktivity, konkrétně modulátory RNA vazebných proteinů a mohou tak sloužit jako antiparazitika [S. Ryder: Compounds for modulating RNAbinding proteins and uses therefor. PCT Int. Appl. 2010, WO 2010151799 A2 20101229], jako inhibitory lipoxygenásy a mohou tak sloužit jako terapeutika k léčbě nemocí spojených s tímto enzymem, jako jsou alergie, astma, bronchitida a lupénka [R. Schneider, H. Lettau, A. Michael, P. Nuhn, A. Schwalbe: Preparation and biological activity of 3,4-cycloamidrazone derivatives. Patent Ger. Offen. 1992, DE 4114542 Al 19921105] nebo modulátory JAMM proteáz a mohou tak sloužit jako terapeutika k léčbě nemocí spojených s tímto enzymem, jako jsou autoimunitní, neurodegenerativní nebo nádorová onemocnění a poruchy metabolismu [H. J. Zhou, F. Parlati, D. Wustrow: Methods and compositions comprising JAMM protease inhibitors for treatment of proliferative diseases such as neoplasm and metabolic disorders. PCT Int. Appl. 2013, WO 2013123071 Al 20130822]. Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony byly součástí screeningu látek pro ovlivnění životnosti eukaryotických organismů [D. S. Goldfarb: Method using lifespanaltering compounds for altering the lifespan of eukaryotic organisms, and screening for such compounds. U.S. Pat. Appl. Publ. 2009, US 20090163545 Al 20090625],
Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-Nheteroarylovou skupinu a využití těchto látek k léčbě onkologických onemocnění (v protinádorové terapii) jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony obecného vzorce I-V mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu.
Předmětem vynálezu jsou benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu, obecného vzorce I,
-2CZ 306554 B6
kde Y je Η, CH3, CH2CH3, fenyl, 2—pyridyl, 3—pyridyl, 4—pyridyl,
RI nebo R2 nebo R3 nebo R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OZ, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOZ, CONH2, CONHZ, conz2, conhoh, conhnh2, no2, sh, sz, scn, nh2, nhz, nz2, nhcoch3, nhconh2, NHCSNH2, NHS02NH2, NHCOOC(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, S02NH2, S02N(CH3)2, kde Z je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
nebo RI, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro, s výjimkou látky, kde Y je H, RI = R2 = R3 = R4 = H a látky, kde Y je H, RI = R2 = R4 = H, R3 =NO2;
předmětem vynálezu je dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazon mající 2-hydroxyarylovou skupinu, vzorce II. (derivát pyridoxalu),
předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu, obecného vzorce III,
kde Y, R1, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam, s výjimkou látky, kde Y je H, R1=R2=R3=R4=H a látky, kde Y je H, R2=R3=R4=H, R1=CH3, předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu, obecného vzorce IV,
kde Y, RI, R2 a Z mají vpředu uvedený význam,
R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OZ, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOZ, CONH2, CONHZ, CONZ2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SZ, SCN, NH2, NHZ, nz2, nhcoch3, nhconh2, nhcsnh2, NHSO2NH2, NHCOOC(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2, nebo RI, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro;
předmětem vynálezu jsou dále benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající thiazolovou nebo benzothiazolovou skupinu, obecného vzorce V,
kde Y, RI a R2 mají vpředu uvedený význam, nebo RI, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
Látky obecného vzorce I-V mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.
Příprava benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů obecného vzorce I-V, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady provedení přípravy nových sloučenin a měření jejich vlastností.
Příklad 1. Příprava 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxybenzaldehyd (122 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 mL) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 195 mg (92 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 6,97 (m, 2H); 7,37 (m, 1H); 7,85 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,68 a 8,87 (2x s, 1H); 10,31 a 10,71 (2x s, 1H); 12,67 a 13,00 (2x s, 1H)
Příklad 2. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methylbenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
-4CZ 306554 B6
2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (136 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 mL) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 197 mg (89 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-dé) δ: 2,23 (s, 3H); 6,90 (m, 1H); 7,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,91 (m,2H); 8,07 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,30 (bs, 1H); 12,97 (bs, 1H)
Příklad 3. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 5 °C. Bylo získáno 216 mg (93 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO^V) δ: 3,84 (s, 3H); 6,90 (m, 1H); 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,36 a 7,46 (2x d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 (d, J = 5,8 Hz, 1H); 8,71 a 8,90 (2x s, 1H); 9,57 a 10,20 (2x s, 1H); 12,64 a 13,03 (2x s, 1H)
Příklad 4. Příprava 3-[2-(2,3-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,3-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 212 mg (95 %) pevné látky. *H NMR (DMSO-d6) δ: 6,77 (m, 1H); 6,92 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 7,19 a 7,32 (2x dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H), 8,24 a 8,69 (m, 1H); 8,83 (s, 1H); 9,27 a 9,56 (2x s, 1H); 9,82 a 10,28 (2x s, 1H); 12,71 a 13,00 (2x bs, 1H)
Příklad 5. Příprava 3-[2-(3-allyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (162 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 222 mg (93 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,40 (m, 2H); 5,06 (m; 2H); 6,01 (m, 1H); 6,95 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,44 (bs, 1H); 13,02 (bs, 1H)
-5 CZ 306554 B6
Příklad 6. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-4-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-HydroxyM-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1; 1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 216 mg (93 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 3,77 a 3,79 (2x s, 3H); 6,49 a 6,52 (2x d, J = 2,4 Hz, 1H); 6,56 a 6,59 (2x d, J = 2,5 Hz, 1H); 7,66 a 7,81 (2x d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,05 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,58 a 8,75 (2x s, 1H); 10,40 a 10,96 (2x s, 1H); 12,61 a 12,89 (2x bs, 1H)
Příklad 7. Příprava 3-[2-(2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,4-Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (I: I; 3x 20 ml) a usušení za vakua při 5oJc. Bylo získáno 212 mg (95 %) pevné látky. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 6,37 (m; 2H); 7,55 a 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,03 (m, 1H); 8,22 a 8,83 (2x m, 1H); 8,55 a 8,72 (2x s, 1H); 10,02 a 10,16 (2x s, 1H); 10,19 a 10,79 (2x bs, 1H); 12,55 a 12,83 (2xbs, 1H)
Příklad 8. Příprava 3-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
4-(Diethylamino)-2-hydroxybenzaldehyd (193 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol1,1—dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfdtrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 245 mg (94 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J = 6,9 Hz, 6H); 3,36 (q, J = 6,9 Hz, 6H); 6,13 a 6,14 (2x s, 1H); 6,33 (m, 1H); 7,40 a 7,64 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,83 (m, 2H); 7,99 (m, 1H); 8,18 a 8,82 (2x m, 1H); 8,47 a 8,59 (2x s, 1H); 10,74 (bs, 1H); 12,45 a 12,72 (2x bs, 1H)
Příklad 9. Příprava 3-{2-[(8-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-l//,5Z/-pyrido[3,2,l-zj']chinolin-9yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-Hydroxy-l,2,3,5,6,7-hexahydropyridochinolin-9-karbaldehyd (217 mg; I mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazo 1-1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfdtrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 261 mg (94 %) pevné látky.
-6CZ 306554 B6 'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,86 (m, 4H); 2,61 (m, 4H); 3,22 (m, 4H); 6,88 (s, 1H); 7,85 (m, 2H); 8,01 (m, 1H); 8,18 (m, 1H); 8,43 (s, 1H); 11,33 (bs, 1H); 12,62 (bs, 1H)
Příklad 10. Příprava 3-[2~(2-hydroxy-5-methylbenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazo 1-1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 210 mg (95 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,27 (s, 3H); 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,17 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,64 a 8,83 (2x s, 1H); 10,08 a 10,47 (2x s, 1H); 12,63 a 12,98 (2x s, 1H)
Příklad 11. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-methoxy-benzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (152 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 210 mg (91 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,75 (s, 3H); 6,93 (m, 2H); 7,28 (s, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,26 a 8,80 (2x m, 1H); 8,65 a 8,86 (2x s, 1H); 9,88 a 10,24 (2x s, 1H); 12,64 a 13,03 (2xbs, 1H)
Příklad 12. Příprava 3-[2-(2,5-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,5—Dihydroxybenzaldehyd (138 mg; 1 mmol) a 3—hydrazinylbenzoisothiazol—1,1—dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 5 °C. Bylo získáno 210 mg (94 %) pevné látky. 'H NMR (DMSO-d6) δ: 6,79 (m, 2H); 7,22 a 7,24 (2x s, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,61 a 8,81 (2x s, 1H); 9,08 a 9,10 (2x s, 1H); 9,61 a 9,92 (2x s, 1H); 12,57 a 12,99 (2x bs, 1H)
Příklad 13. Příprava 3-[2-(5-chlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2—Hydroxy—5—chlorbenzaldehyd (156 mg; 1 mmol) a 3—hydrazinylbenzoisothiazol—1,1—dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petrol
-7 CZ 306554 B6 etheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 214 mg (91 %) pevné látky. *H NMR (DMSO-d6) 8: 6,98 a 7,00 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,37 a 7,39 (2x dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H); 7,76 a 7,79 (2x d, J = 2,7 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,25 a 8,76 (m, 1H); 8,61 a 8,82 (2x s, 1H); 10,66 a 10,92 (2x bs, 1H); 12,72 a 13,06 (2x bs, 1H)
Příklad 14. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Brom-2-Hydroxybenzaldehyd (201 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 259 mg (97 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) 8: 6,93 a 6,94 (2x d, J = 8,8 Hz, 1H); 7,49 a 7,50 (2x dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H); 7,89 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,24 a 8,75 (2x m, 1H); 8,59 a 8,81 (2x s, 1H); 10,68 a 10,94 (2xbs, 1H); 12,71 a 13,06 (2xbs, 1H)
Příklad 15. Příprava 3-[2-(5-/erc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Zerc-Butyl-2-hydroxybenzaldehyd (178 mg; 1 mmol) a 3-hydrazínylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 232 mg (93 %) pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6) 8: 1,28 (s, 9H); 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 7,42 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H); 7,73 a 7,80 (2x s, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,64 a 8,88 (2x s, 1H); 10,12 a 10,56 (2x s, 1H); 12,67 a 13,04 (2x s, 1H)
Příklad 16. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-5-nitro-benzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (167 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 5 °C. Bylo získáno 240 mg (99 %) pevné látky. 'HNMR (DMSO-d6) 8: 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 7,89 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,23 (m, 2H); 8,58 a 8,66 (2x d, J = 2,9 Hz, 1H); 8,61 a 8,88 (2x s; 1H); 12,12 (bs, 1H); 12,75 (bs, 1H)
Příklad 17. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-5-(niethoxykarbonyl)benzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
-8CZ 306554 B6
Methyl 3-formyM-hydroxybenzoát (180 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 242 mg (96 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,85 (s, 3H); 7,07 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H); 7,91 (m, 3H); 8,07 (m, 1H); 8,27 (m, 1H); 8,41 a 8,45 (2x m, 1H); 8,64 a 8,90 (2x s, 1H); 11,31 a 11,51 (2x s, 1H); 12,68 a 13,11 (2x s, 1H)
Příklad 18. Příprava 3-{2-[(l-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
l-Hydroxy-2-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 229 mg (93 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H); 7,63 (m, 3H); 7,91 (m, 3H); 8,10 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,35 (m, 1H); 8,90 (s, 1H); 12,24 (bs, 1H); 13,04 (bs, 1H)
Příklad 19. Příprava 3-{2-[(2-hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-l-formylnaftalen (172 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 232 mg (94 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 7,44 (ddd, J = 8,0, 6,9, 1,1 Hz, 1H); 7,66 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,4 Hz, 1H); 7,92 (m, 3H); 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,28 (m, 1H); 8,75 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,83 (bs, 1H); 12,79 (bs; 1H)
Příklad 20. Příprava 3-{2-[l-(7-hydroxy-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-8-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-Acetyl-7-hydroxy-4-methyl-2H-chromen-2-on (218 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 261 mg (93 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-40 δ: 2,41 (s, 3H); 2,49 (s, 1H); 6,98 (m, 1H); 7,73 (m, 2H); 7,88 (m, 2H); 7,96, 8,03, 8,81, a 8,54 (4x m, 2H); 10,87 a 11,03 (2x bs, 1H)
-9CZ 306554 B6
Příklad 21. Příprava 3—[2—(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyI]benzoisothiazol1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec 1.
3,5-Di(terc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (234 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 275 mg (95 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-dó) δ: 1,30 (s, 9H); 1,42 (s, 9H); 7,39 (s, 2H); 7,91 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 8,25 (m, 1H); 8,72 (s, 1H); 11,75 (s, 1H); 13,05 (bs, 1H)
Příklad 22. Příprava 3-[2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd (191 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 245 mg (94%) pevné látky.
'H NMR (DMSO-dé) δ: 7,71 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,08 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 8,74 (s, 1H); 11,76 (bs, 1H); 13,14 (bs, 1H)
Příklad 23. Příprava 3-[2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd (280 mg; 0,5 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,ldioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 304 mg (94 %) pevné látky.
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 7,91 (m, 3H); 7,96 (m, 1H); 8,08 (m, 1H), 8,22 (m, 1H); 8,69 (s, 1H); 12,01 (bs, 1H); 13,21 (bs, 1H)
Příklad 24. Příprava 3-{2-[2-hydroxy-3-methoxy-5-(prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (192 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol1,1—dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 249 mg (96 %) pevné látky.
-10CZ 306554 B6 'H NMR (DMSO-d6) δ: 3,83 (s, 3H); 5,10 (m, 2H); 5,97 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,19 a 7,24 (2x s, 1H); 7,88 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,25 a 8,82 (2x m, 1H); 8,66 a 8,89 (2x s, 1H); 9,41 a 9,94 (2x s, 1H); 12,58 a 13,03 (2xs, 1H)
Příklad 25. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (231 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 274 mg (95 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 3,87 (s, 3H); 7,25 (s, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,07 (m, 1H); 8,24 (m, 1H); 8,63 a 8,85 (2x s, 1H); 9,93 a 10,37 (2x s, 1H); 12,68 a 13,07 (2x s, 1H)
Příklad 26. Příprava 3-[2-(2-hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (197 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol1,1-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 254 mg (96 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,99 (s, 3H); 7,87 (m, 3H); 8,08 (m, 1H), 8,25 a 8,77 (2x m, 1H); 8,34 (s, 1H); 8,67 a 8,93 (2x s, 1H); 11,62 (bs, 1H); 12,67 (bs, ÍH)
Příklad 27. Příprava 3-(2-{[3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methylpyridin-4-yl]methylidene}hydrazinyl)benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec II.
Pyridoxal hydrochlorid (163 mg; 0,8 mmol) a octan sodný (70 mg; 0,85 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (12 ml) a směs byla míchána při 25 °C 15 minut. Poté byl tento roztok přidán k roztoku 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxidu (138 mg; 0,7 mmol) v isopropanolu (6 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 24 h. Po vychladnutí byla do reakční směsi přidána voda (50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt vodou (3x 10 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 223 mg (92 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 2,46 (s, 3H); 4,69 (s, 2H); 5,56 (bs, 1H); 7,84 (m, 2H); 8,00 (s; 1H); 8,02 (m; 1H); 8,13 (m, 1H); 9,00 a 9,37 (2x s, 1H)
Příklad 28. Příprava 3-[2-(pyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec 111.
Pyridin-2-karbaldehyd (107 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1,
- 11 CZ 306554 B6 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 184 mg (92 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 7,50 (m, 1H); 7,92 (m, 3H); 8,08 (m, 2H); 8,26 a 8,83 (2x m, 1H); 8,38 a 8,60 (2xs, 1H); 8,70 (m, 1H); 12,68 a 13,22 (2xbs, 1H)
Příklad 29. Příprava 3-{2-[(6-methylpyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
6-Methyl-pyridin-2-karbaldehyd (121 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether15 petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 200 mg (95 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 2,52 a 2,53 (2x s, 3H); 7,36 (dd; J = 7,1; 2,0 Hz; 1H); 7,89 (m, 4H); 8,08 (m, 1H); 8,26 a 8,83 (2x m, 1H); 8,32 a 8,54 (2x s, 1H); 12,64 a 13,25 (2x bs, 1H)
Příklad 30. Příprava 3-{2-[(6-methoxypyridin-2-yl)methyIiden]hydrazinyl}benzoisothiazoI1,1-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
6-Methoxy-pyridin-2-karbaldehyd (137 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-di25 oxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 207 mg (93 %) pev30 né látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,91 a 3,94 (2x s, 3H); 6,93 (m, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,86 (m, 3H); 8,08 (m, 1H); 8,23 a 8,52 (2x s, 1H); 8,24 a 8,93 (2x m, 1H); 12,61 a 13,17 (2x bs, 1H)
Příklad 31. Příprava 3-[2-(dipyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Di(2-pyridyl)keton (184 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg;
0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C 40 po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 240 mg (94 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-<I6) δ: 7,08 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,58 (m, 4H); 45 8,17 a 8,25 (2xm, 1H); 8,38 a 8,57 (2x m, 1H)
Příklad 32. Příprava 3-[2-(chinolin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Chinolin-2-karbaldehyd (157 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1,
- 12CZ 306554 B6 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 226 mg (96 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 7,69 (m, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,93 (m, 2H); 8,12 (m, 4H); 8,29 (m, 1H); 8,49 a 8,73 (2x s, 1H); 8,52 (m, 1H); 12,81 a 13,41 (2x bs, 1H)
Příklad 33. Příprava 3-{2-[l-(pyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
Acetylpyrazin (122 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrovaná, na fritě promyta další porcí směsi diethylether-petrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 164 mg (78 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 2,55 a 2,61 (2x s, 3H); 7,92 (m, 2H); 8,10 (s, 1H); 8,45 a 8,70 (2x m, 1H); 8,75 (m, 2H); 9,30 (s, 1H); 11,70 a 12,37 (2x bs, 1H)
Příklad 34. Příprava 3-{2-[l-(3-methylpyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
2-Acetyl-3-methylpyrazin (136 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 184 mg (83 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) 5: 2,58 a 2,68 (2x s, 3H); 2,83 (s, 3H); 7,89 (m, 2H); 8,06 (m, 1H); 8,46 (m, 1H); 8,60 (m, 2H); 11,64 a 12,32 (2xbs, 1H)
Příklad 35. Příprava 3-[2-(l,3-benzothiazol-2-ylmethyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu, spadajícího pod obecný vzorec V.
Benzothiazol-2-karbaldehyd (163 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petroletheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 225 mg (94 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 7,58 (m, 2H); 7,93 (m, 2H); 8,11 (m, 2H); 8,22 a 8,72 (2x m, 2H); 8,61 a 8,84 (2xs, 1H); 12,99 (bs, 1H)
Příklad 36. Příprava 3-{2-[(4-methyl-l,3-thiazol-2- yl)methyliden]hydrazinyl}benzoisothiazol-l,l-dioxidu, spadajícího pod obecný vzorec V.
4-Methylthiazol-2-karbaldehyd (127 mg; 1 mmol) a 3-hydrazinylbenzoisothiazol-l,l-dioxid (138 mg; 0,7 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (25 ml). Reakční směs byla míchána při 75 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs odpařena do sucha. Odparek byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (5 ml) a byla přidána směs diethyletheru a petrol
- 13 CZ 306554 B6 etheru (1:1, 30 ml). Sraženina byla odfiltrována, na fritě promyta další porcí směsi diethyletherpetrolether (1:1; 3x 20 ml) a usušena za vakua při 50 °C. Bylo získáno 194 mg (90 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 2,42 a 2,44 (2x s; 3H); 7,55 (s, 1H); 7,91 (m, 2H); 8,09 (m, 1H); 8,22 a 8,65 (2xm, 1H); 8,46 a 8,68 (2x s, 1H); 12,75 a 13,34 (2x bs, 1H)
Příklad 37. Stabilita benzoisothiazol-1,l-dioxid-3-hydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména DMSO, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1-36 ve směsi DMSO/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě (~ 20 °C) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5 °C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1-36 jsou stabilní v roztoku deuterovaného DMSO při laboratorní teplotě (~ 20 °C) po dobu nejméně 21 dní (jejich 'H NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém DMSO při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).
Příklad 38. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů a způsobují tak inhibici enzymové aktivity. UV/Vis titrace 3-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]benzoisothiazol-l,ldioxidu a 3-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden]hydrazinyl} benzoisothiazol-1,1-dioxidu, spadající pod obecný vzorec I s železitými (Fe3+), kobaltnatými (Co2+) a měďnatými (Cu2+) ionty ukazují, že tento hydrazon tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi DMSO-voda (1:1 v/v).
Příklad 39. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubícin resistentní), K562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace benzoisothiazol-1, l-dioxid-3hydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 5 % uvedená jako IC50 (μΜ) ± SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 0,5 μΜ. Všechny připravené a testované deriváty vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky obdobnou cytotoxickou aktivitu vůči liniím K.526 a K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom)
- 14CZ 306554 B6 se pohybovaly v rozmezí 0,85 až přes více než 80 μΜ. Ve většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty 1C5O) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K526, HTC116, HCT116p53-/- a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější lipofílní deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Y = H, RI = R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, RI = OMe, R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, RI = allyl, R2 = R3 = R4 = Η; Y = H, RI = R3 = R4 = H, R2 = OMe; Y = H, RI = R2 = R4 = H, R3 - Me; Y = H, RI = R2 = R4 = H, R3 - Cl; Y = H, RI = R2 = R4 = H, R3 = Br a Y = H, RI = R3 = /Bu, R2 = R4 = El; dále pak derivát znázorněný obecným vzorcem III, kde Y = 2-Py, RI = R2 = R3 = R4 =
Ha derivát znázorněný obecným vzorcem IV, kde Y = Me, RI = R2 = R5 = H.
Průmyslová využitelnost
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě onkologických onemocnění.
- 15CZ 306554 B6
Tabulka 1. ICso(pM) pro vybrané hydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX)
K562-TAX 27,84 ±4,76 18,77 ± 3,73 m +1 ΙΛ m oo 19,25 ± 6,15 16,12 ±0,59 29,13 ±2,33 37,65 ± 2,62 7,60 ± 0,27 Γ 8,96 ± 0,52 28,19 ± 5,22 53,26 ±0,94
D (μΜ) K562 15,94 ± 2,65 12,05 ± 1,10 3,74 ± 0,79 80,00 ± 0,00 11,56 ± 0,72 13,02 ± 0,88 80,00 ± 0,00 2,15 ±0,10 7,13 ±0,99 12,77 ± 1,38 39,76 ± 15,73
R4 A^,R3 'YR2 R1 ICso ± S CEM-DNR 41,62 ± 5,45 15,56 ± 1,70 । 42,58 ± 5,94 52,06 ± 6,05 σι σι o' +1 ID <N v1 16,55 ± 2,07 74,70 ± 6,83 4,51 ± 1,53 7,61 ± 1,03 35,74 ± 5,38 38,96 ±0,92
O S z 1 2 IZ 5 , O .__ 1,53 ± 0,72 2,93 ± 0,55 0,91 ± 0,38 32,37 ±13,75 2,32 ±0,85 1,38 ±0,61 42,92 ±4,81 m o o' +1 00 in o' 2,21 ± 0,28 1,53 ± 0,68 7,52 ± 1,74
H v \ J ° Y = H; RI = R2 = R3 = R4 = H Y = H; RI = Me; R2 = R3 = R4 = H Y = H; R1 = OMe; R2 = R3 = R4 = H Y = H; RI = OH; R2 = R3 = R4 = H Y = H; RI = Allyl; R2 = R3 = R4 = H Y = H; R2 = OMe; RI =R3 = R4 = H Y = H; R2 = OH; RI =R3 = R4 = H Y = H; R2 = N(Et2); RI = R3 = R4 = H X II ai 'm X o z X o II m or <N O' X X II > Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = Me Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = OMe
- 16CZ 306554 B6
17,17 ± 2,63 28,34 ± 8,01 43,88 ± 1,89 CO o' +1 σ! oo' 51,83 ±6,93 45,02 ± 3,56 31,70 ±4,24 36,87 ± 2,03 68,80 ± 9,39 00 o' +1 tn 00 co oo LO +1 σ> m o' m 37,29 ±3,52 13,70 ±1,17 CD 00 +1 o co 00'0 + 00'09
OO'O + 00'08 14,95 ± 0,72 17,04 ± 0,80 4,34 ±0,61 61,91 ± 5,05 66,40 ± 4,79 7,97 ± 0,52 9,80 ± 0,84 77,66 ± 4,68 10,76 ± 1,26 42,22 ± 2,46 66,05 ± 2,80 11,10 ±1,36 12,30 ± 4,27 CM VO +1 CD co
47,83 ±4,37 16,53 ± 1,93 44,30 ±3,11 8,44 ± 1,76 44,87 ± 6,29 50,42 ± 1,78 10,20 ± 0,55 12,15 ± 0,64 80,00 ±0,00 4,28 ± 0,28 1 37,44 ± 1,67 49,72 ± 3,99 42,48 ±1,85 38,24 ± 1,87 -----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 00'0 + 00'09
15,30 ± 3,67 1,55 + 0,39 3,49 ± 1,15 0,89 ± 0,18 9,22 ± 2,81 10,23 ± 2,88 2,14 ±0,23 2,18 ±0,16 46,41 ± 9,47 0,86 ± 0,20 10,18 ±0,41 15,98 ± 1,56 2,24 ± 0,78 2,24 ± 0,25 31,95 ± 1,68
Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = OH Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = Cl Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = Br Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = tBu Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = NO2 Y = H; RI = R2 = R4 = H; R3 = COOMe Y = H; RI, R2 = CH=CH-CH=CH; R3 = R4 = H I o II X o X o II X <_> II a: cn ar x' II rs ar II 2 i' II > Y = Me; RI = R2 = H; R3, R4 = C(Me)=CH-C0-0 Y = H; RI = R3 = řBu; R2 = R4 = H X II cc II CM ar o II m ar II X II > Y = H; RI = R3 = Br; R2 = R4 = H Y = H; RI = OMe; R3 = Allyl; R2 = R4 = H Y = H; RI = OMe; R3 = Br; R2 = R4 = H Y = H; RI = OMe; R3 = N02; R2 = R4 = H
- 17CZ 306554 B6
- 18CZ 306554 B6
K562-TAX 9,02 ± 4,30 6,64 ± 2,10 K562-TAX 51,53 ±7,54 00'0 + 00'09
σι cn
σ> f*».
Ol 0 o Ol rH Ό·
CD +1 CD +1 +1
LO — g. cí) cn 11,58 LH — Z 3 < rsT m m m rn m
Q ___ Q
cn
+1 +1
S Q- 0 σ> 8 cc ω 0
OJ ° g 09 u Z čšT 0'
tr 9 +1 +1 or 9 +1 +1
Z- / ς —< UJ co CD 00 ΙΛΙ3 ,23 00'
ID h Λ v- ° 00' o? Ol 0
Z.—V y— qí cd y lD CD
z \=z
> — 60 45 00 cn LO
Z Z—X UJ > ώ 0' +1 0' +1 \\ UJ '2 > Ϊ rH +1 +1
IZ oc u 0 0,91 1,82 iž 5 \ u 24,32 55,55
:Z _______ 7=z _____
C0'° <^4. ,CD'°
w // Ny/ \\
0 \ J O
OJ X
Σ CJ 11
X II Lf) -CH
II oc X X
Lf) C£ i' u II II
II II X Ol
Ol Ol CJ
ai a: II Φ
II 11 <N
τ—I vH CÚ
Q£ CÉ
Φ <υ a: ar
Σ X X
11 II II II
> > > >-
IC50 = 60,00 ± 0,00 značí hodnotu IC50 nad 60 μΜ; 80,00 + 0,00 značí hodnotu IC50 nad 80 μΜ
- 19CZ 306554 B6
Tabulka 2. ICso(pM) pro vybrané hydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549, BJ a MRC-5)
MRC-5 70,83 ± 13,16 18,22 ± 3,03 28,14 ± 9,02 O o o +1 O o o 00 75,33 ± 8,06 17,58 ± 1,98 00'0 + 00'08 l 3,85 ± 1,52 1 7,78 ± 5,86 \ 14,72 ± 2,04 54,91 ± 2,82
3 68,51 ± 15,37 77,19 ± 4,35 72,11 ± 12,30 00'0 + 00'08 78,76 ± 2,46 59,56 ±31,66 00'0 + 00'08 1,06 ±0,29 4,54 ± 1,91 69,57 ± 4,44 56,24 ± 5,87
Σ i '—’ σ> Cl n· σι to +1 < CO CN y Oí OL 6,44 ± 0,84 2,94 ± 0,01 1,09 ± 0,01 0,85 ±0,13 3,22 ± 0,00 1 2,68 ± 0,09 44,46 ± 0,78 3,78 ± 0,80 6,36 ± 2,86 2,49 ±0,11 58,76 ± 2,06
// \\ *- ň OH Ψ-QÍ Cl \_ / CD A ? i -J“ 6,46 ± 1,96 2,69 ±0,41 i 1,49 ± 0,62 0,93 ±0,22 2,98 ± 0,20 2,69 ±0,15 38,51 ± 4,80 1,27 ± 0,24 LT> rn +1 2,47 ± 0,20 15,99 ± 2,98
H YrN'f HCT116 3,28 ±0,23 1,94 ± 0,32 0,87 ± 0,32 2,15 ± 1,30 cn oi o +1 r\T 2,32 ±0,30 47,08 ± 1,35 0,60 ± 0,04 s o +1 00 σ> 2,17 ±0,24 6,93 ± 3,97
Y = H; Rl = R2 = R3 = R4 = H Y = H; Rl = Me; R2 = R3 = R4 = H Y = H; Rl = OMe; R2 = R3 = R4 = H Y = H; Rl = OH; R2 = R3 = R4 = H Y = H; Rl = Allyl; R2 = R3 = R4 = H Y = H; R2 = OMe; Rl =R3 = R4 = H X II ec II m cc II oc X O II CM o: i“ II Y = H; R2 = N(Et2); Rl =R3 = R4 = H X II cr X 1 Z X o II m OČ ΓΜ (X x II Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = Me Y = H; Rl = R2 = R4 = H; R3 = OMe
-20CZ 306554 B6
00 co o st St o 00 00 CN ω σ» in o CO o o L,46 00'( ),00 LO CN σ> 00
4-9 +1 +1 o' +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 H +1 +1
In co o 00 U5 oo m cn 00 co cn cn m o o o o o o o CN CN^ O <0 co
id CTj 00 co co m m in CN ri o 00 σι o ID o 00 ri σ co CN
00'( σ> oo' 00 cn tn st 6ΖΊ ,38 o σ 00'( co 00'( o o^ o <o co CN
+1 CN +1 +1 +1 +1 +1 't +1 CN +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
),oc CO co 00 σ o CJ 00 co in 00 o Q 00 O o CD o C3 o R o 5
00 UD in co ID 00 m m m in o 00 σι o <D o 00 o 00 CN in uo
00 o CN Ch St O σ O 00 <D o id <O oo ID tn o 7,53 CN ri ri ID
+1 o' +1 +1 o' +1 +1 +1 +1 +1 +1 ri +1 +1 +1 +1 +1 +1
ΓΝ σ 10 00 00^ in o *D ID O Uh 00 co^ ,68 o o 69' o_ σ> σ co (N
co ID* 5 CN ri 5 CN ιΰ 00 ID 5 ΐη St
rJ σι in 2,26 co cn uo ID 1,60 (o CO i_n O tn In in CO °°k 1,40 σ CN^ rM cn «ί
+1 m ΓΜ oo ri +1 ro +1 o o' o +1 oo o ΓΜ +1 ΓΜ oo ΓΝ +1 CN CO on 2,85 ±C +1 CN CO 58,86 ± : o +1 CN CN +1 ID ID* ri +1 rd 5· 3,60 ± C ΓΝ +9 00 un 42,20 ± 1
+ 2,05 rn o“ m o· o' o' + 4,72 + 0,64 o' o' + 2,28 :0,28 + 6,96 + 5,20 :0,41 :1,20 + 5,70
40,85 : +1 ΓΝ ID +1 in 00 co +1 00 in 13,92 : 13,58: 2,00 + 2,56 + 57,63 : 1,94 + 15,43 : 36,77 : 2,02 + 6,34 + 26,70 :
X X CO-O
II X II X X u X 11 X X
Σ II o X 01 ex π <r ex
X _ D CQ O o o QC o II s £7 X X II ex 11
kJ II co kJ II co II co II co 2 II co kJ II CO X u II O II II ex II or II -e X H ex yl; Ri 91 CN ex λ; R2
x II rr X II χ X II «Ť χ X II 44 = H; F 44 = H; F kJ 1 X o II X 4; R3, R/ 'ey ;h = Bu; R2 = II CN CX Jr; R2 = R3 = All R3 = Br R3 = NC
R2 = 1 II CN X II CN X 19 CN X II ΓΝ ex II ΓΝ ex u II II CN X CN ex II m II CO X II co X •θΙ/MC ·θΙΛΙ6 0) Σ ri
II II II It II II 00 II X II II II II 11 II
ty -H = a a: x II >- [Η Ή = λ cy 44 = λ Y = H; RI Y = H; RI Y = H; RI Y = H; RI <u Σ II > Y = H; RI Y = H; Rl Y = H; Rl Y = H; Rl Y = H; Rl Y = H; Rl
-21 CZ 306554 B6
-22CZ 306554 B6
IC5o = 60,00 ± 0,00 značí hodnotu IC50 nad 60 μΜ; 80,00 ± 0,00 značí hodnotu IC50 nad 80 μΜ

Claims (2)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu, obecného vzorce I,
    kde Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2—pyridyl, 3—pyridyl, 4-pyridyl,
    R1 nebo R2 nebo R3 nebo R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OZ, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOZ, CONH2, CONHZ, conz2, conhoh, conhnh2, no2, sh, sz, scn, nh2, nhz, nz2, nhcoch3, nhconh2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOC(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, so3h, SO2NH2, SO2N(CH3)2, kde Z je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy;
    nebo RI, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro, s výjimkou látky, kde Y je H, RI = R2 = R3 = R4 = H, a látky, kde Y je H, Rl = R2 = R4 = H, R3=NO2;
    benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazon mající 2-hydroxyarylovou skupinu, vzorce II, derivát pyridoxalu,
    benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin—1—ylovou nebo isochinolin—3—ylovou skupinu,obecného vzorce III,
    kde Y, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam, s výjimkou látky, kde Y je H, Rl = R2 = R3 = R4 = H, a látky, kde Y je H, R2 = R3 = R4 = H, Rl =CH3;
    benzoisothiazol-l,l-dioxid-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu, obecného vzorce IV,
    -24CZ 306554 B6
    kde Y, RI, R2 a Z mají vpředu uvedený význam,
    R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OZ, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOZ, CONH2, CONHZ, CONZ2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SZ, SCN, NH2, NHZ, nz2, nhcoch3, nhconh2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOC(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2, nebo RI, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro;
    benzoisothiazol-1, l-dioxid-3-hydrazony mající thiazolovou nebo benzothiazolovou skupinu, obecného vzorce V,
    kde Y, RI a R2 mají vpředu uvedený význam, nebo RI, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro.
  2. 2. Použití látek obecného vzorce I, II, III, IV a V podle nároku 1 pro přípravu léčiv pro použití v protinádorové terapii.
CZ2014-322A 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii CZ306554B6 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-322A CZ306554B6 (cs) 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-322A CZ306554B6 (cs) 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2014322A3 CZ2014322A3 (cs) 2015-11-18
CZ306554B6 true CZ306554B6 (cs) 2017-03-08

Family

ID=54771305

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-322A CZ306554B6 (cs) 2014-05-09 2014-05-09 Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ306554B6 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108409726B (zh) * 2018-01-17 2021-06-15 南通大学 一种香豆素2-肼基苯并噻唑席夫碱Cd2+荧光探针的制备及应用
CN113061131A (zh) * 2021-03-23 2021-07-02 山东第一医科大学(山东省医学科学院) 一种环戊烷并香豆素类化合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178451A (en) * 1978-07-13 1979-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides
US4666930A (en) * 1984-03-08 1987-05-19 Bayer Aktiengesellschaft 3-hydrazono-benzisothiazole 1,1-dioxide fungicides
WO2002089809A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones and hydrazines
US20090093489A1 (en) * 2004-12-29 2009-04-09 University Of Southern California Novel compounds for treatment of cancer and disorders associated with angiogenesis function
WO2011041737A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Gain-of-function bcl-2 inhibitors
CZ303748B6 (cs) * 2011-10-11 2013-04-17 Vysoká skola chemicko - technologická v Praze Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4178451A (en) * 1978-07-13 1979-12-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-(Substituted hydrazino)benzisothiazole-1,1-dioxides
US4666930A (en) * 1984-03-08 1987-05-19 Bayer Aktiengesellschaft 3-hydrazono-benzisothiazole 1,1-dioxide fungicides
WO2002089809A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones and hydrazines
US20090093489A1 (en) * 2004-12-29 2009-04-09 University Of Southern California Novel compounds for treatment of cancer and disorders associated with angiogenesis function
WO2011041737A2 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Fred Hutchinson Cancer Research Center Gain-of-function bcl-2 inhibitors
CZ303748B6 (cs) * 2011-10-11 2013-04-17 Vysoká skola chemicko - technologická v Praze Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Vicini, Paola, et al. "Synthesis and antiproliferative activity of benzo [ d] isothiazole hydrazones." European journal of medicinal chemistry 41.5 (2006): 624-632. http://www.pharmfac.net/ddg/publications_files/2006_EJMC.pdf *

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2014322A3 (cs) 2015-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Kalinowski et al. Design, synthesis, and characterization of novel iron chelators: Structure− activity relationships of the 2-benzoylpyridine thiosemicarbazone series and their 3-nitrobenzoyl analogues as potent antitumor agents
US9676806B2 (en) Metal-based thiophene photodynamic compounds and their use
Yadav et al. Synthesis, characterization, biological evaluation and molecular docking studies of 2-(1H-benzo [d] imidazol-2-ylthio)-N-(substituted 4-oxothiazolidin-3-yl) acetamides
MX2010013842A (es) Naftiridinonas como inhibidores de aurora cinasa.
CN103965140A (zh) 一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用
CZ306554B6 (cs) Benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazony a jejich použití v protinádorové terapii
AN de Aquino et al. Design of new drugs for the treatment of Alzheimer's disease based on tacrine structure
Summers et al. Solution Chemistry of Copper (II) Binding to Substituted 8-Hydroxyquinolines
Damena et al. Synthesis, structural characterization, and computational studies of novel Co (II) and Zn (II) fluoroquinoline complexes for antibacterial and antioxidant activities
CZ305683B6 (cs) Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
Jafar et al. Microwave assisted synthesis of amide derivatives of the drug ciprofloxacin and screening the biological properties
US10744127B2 (en) MDR-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
CN103570790B (zh) 原人参二醇衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物及其用途
EP3768672A1 (en) 3-(hydroxy)-pyridin-4(1h)-one compounds and methods making and using the same
Waheed SYNTHESIS, SPECTRAL AND THERMAL CHARACTERIZATION OF NI (II), CU (II) AND ZN (II) COMPLEXES WITH NEW LIGAND TOWARDS POTENTIAL BIOLOGICAL APPLICATION.
CZ305625B6 (cs) Kofein-8-hydrazony jako nová cytostatika pro léčbu onkologických onemocnění
Safavi Rad et al. Synthesis, Spectral Characterization and DFT Calculations of New Co (II) Complexes Derived from Benzimidazoles
Mohi El-Deen et al. Synthesis and Biological Evaluation of Some New Thieno [2, 3-b] pyridine-based Compounds As Antimicrobial and Anticancer Agents
CZ2014321A3 (cs) Dioxocyklobutenylhydrazony a jejich protirakovinné účinky
CZ2014306A3 (cs) Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění
Zhai et al. Synthesis and Anti-Cancer Investigations of Novel Copper (II) Complexes Based on Adenine
Jaarouf Alkaabi SYNTHESIS AND BIOLOGICAL APPLICATIONS OF SOME NOVEL UREA AND THIOUREA-QUINOLINE DERIVATIVES
AU2017100874A4 (en) Method for inhibiting the expression of ABC transporter protein
Abdel-Rhman et al. Synthesis, characterization and cytotoxic evaluation of metal complexes derived from new N′-(2-cyanoacetyl) isonicotinohydrazide
CN106866622B (zh) 一种n-甲基洛美沙星醛缩氨基硫脲类衍生物及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200509