CZ2014306A3 - Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění - Google Patents

Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ2014306A3
CZ2014306A3 CZ2014-306A CZ2014306A CZ2014306A3 CZ 2014306 A3 CZ2014306 A3 CZ 2014306A3 CZ 2014306 A CZ2014306 A CZ 2014306A CZ 2014306 A3 CZ2014306 A3 CZ 2014306A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dione
fused
methyl
cyclobut
ene
Prior art date
Application number
CZ2014-306A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ305538B6 (cs
Inventor
Robert Kaplánek
Tomáš Bříza
Martin Havlík
Jakub Rak
Zdeněk Kejík
Petr Džubák
Marián Hajdúch
Petr Konečný
Jana Štěpánková
Jarmila Králová
Vladimír Král
Original Assignee
Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci
Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko- technologická v Praze, Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr filed Critical Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Priority to CZ2014-306A priority Critical patent/CZ2014306A3/cs
Publication of CZ305538B6 publication Critical patent/CZ305538B6/cs
Publication of CZ2014306A3 publication Critical patent/CZ2014306A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předmětem řešení jsou benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony obecného vzorce I – V mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I a II, nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu, obecného vzorce III – V, a jejich farmaceuticky využitelné soli. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů s benzothiazolovou substitucí a jejich použití jako terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Nádorová onemocněn/ a leukémie (onkologická onemocnění) zapříčiní každoročně až 8 milionů úmrtí (přibližně 13]% všech úmrtí). Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) se každoročně objeví 12 milionů nových případů rakoviny. Předpokládá se, že v roce 2030 ročně onemocní onkologickými onemocněními až 27 milionů lidí a způsobí úmrtí až 11,5 milionu pacientů. Účinná léčba rakoviny a zabránění její recidivy je i v dnešní době stále velký problém. Existuje velké množství látek s protirakovinným účinkem, ale celá řada z nich vykazuje nežádoucí vedlejší účinky. Vzrůstající rezistence rakovinných buněk vůči cytostatikům také přináší nemalé potíže. Z těchto důvodů je potřeba stále hledat nové účinné látky. V hledáčku vědců jsou zejména látky s kombinovaným mechanismem účinku. Příkladem mohou být hydrazony.
Hydrazony vykazují často široké spektrum biologických účinků: řada z nich vykazuje výrazné antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, protimalarické účinky či mohou sloužit jako terapeutika pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění jako Alzheimerova či Parkinsonova choroby [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002,232,151-171; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983-995; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and other neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005,13, 773-783;
S. Rollas, $. G. Ku?ukgůzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007,12, 1910-1939; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegenerative diseases. J. Neural. Transm. 2011,118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. Leon, A. G. Garcia, J. MarcoContelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for theTreatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189].
Nedávné studie a naše předchozí výsledky ukázaly, že hydrazony vykazují v mnoha případech významnou cytostatickou (protirakovinnou) aktivitu a mohou být použity jako cytostatika pro léčbu nádorových onemocnění a leukémií [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Rollas, §. G. Kůfůkguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; H. Nick: Iron chelation, quo vadis? Curr. Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 419-423; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millennium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 973-1006; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 304112 B6J.
Hydrazony nesoucí 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heterocyklickou skupinu vykazují vazebné účinky vůči celé řadě iontů přechodných kovů. Vazba kovů je umožněna díky kyslíkovým a dusíkovým donorním skupinám; hydrazony výše uvedeného typu se chovají jako bidentátní nebo jako tridentátní chelátory. Vazebné místo je tak tvořeno enaminovým dusíkem a buď fenolickou hydroxyskupinou^nebo heteroaromatickým dusíkem; v případě derivátů cyklobut-3-en-l,2-dionu jsou dalším vazebným místem karbonylové skupiny. Vazba biologicky významných kovů v organismu, zejména železa, zinku, mědi a kobaltu je jedním z možných mechanismů biologického účinku těchto látek.
Rakovinové buňky potřebují pro svůj růst, dělení a zajištění svých funkcí výrazně větší množství železa i dalších biologických kovů oproti zdravým buňkám, proto jsou více náchylné na jejich nedostatek. Účinek chelátorů jako chemoterapeutik pro léčbu leukémií a onkologických onemocnění je založen především na chelataci iontů železa také iontů biologicky významných kovů, např. Cu2+, Zn2+, Co2+ či Ni2+. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady egzymů (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz či acyl transferáz), produkce kolíkových radikálů, toxicita vzniklých metalokomplexů, rušení vzájemné komunikace nádorových buněk nebo interkalaci ligandů či metalokomplexů do DNA. Přesný mechanismus účinku chelátorů nebyl dosud plně vysvětlen, předpokládá se kombinace výše uvedených vlivů [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S.
Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 973-1006].
Hydrazinoderiváty cyklobut-3-en-l,2-dionů s arylaminovou substitucí byly publikovány jako selektivní antagonisté CXCR2 chemokinových receptorů a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu zánětlivých onemocnění jako je artritida, astma, chronická obstrukční plicní nemoc, dále psoriázy, autoimunitní onemocnění či rakovina [S. Liu, Y. Liu, H. Wang, Y.L. Ding, H. Wu, J. Dong, A. Wong, S. H. Chen, G. Li, M. Chán, N. Sawyer, F. G. Gervais, M. Henault, S. Kargman, L. L. Bedard, Y. Han, R. Friesen, R. B. Lobell, D. M. Stout: Design, synthesis, and evaluation of novel 3-amino-4-hydrazine-cyclobut-3-ene-l,2-diones as potent and selective CXCR2 chemokine receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5741-5745; S.W. Chen, H. Wu, J. Dong, S. Liu, Y. Niu: Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-l,2- dione derivatives as CXCR2 antagonists. PCTInt. Appl. 2010, WO 2010091543 Al 20100819].
Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající substituovanou 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě leukémií a nádorových onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou cyklobut-3-ert-l,2-dion-3-hydrazony s benzothiazolovou substitucí obecného vzorce l-V mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající
2-N-(hetero)arylovou skupinu a jejich farmaceuticky využitelné soli.
Předmětem vynálezu jsou benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,
R3
R2 (U
R1 kde Z je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2H-pyran-2.onové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2A/-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II, tedy deriváty pyridoxalu,
kde Z má vpředu uvedený význam, předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce III,
dli) R1 kde Z, Y, R, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;
předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV,
kde Z, Y, R, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam;
R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2,
N02, SH, SR, SCN, NHz, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOOC(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V,
R2 (V)
R1 kde Z, Y, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2/-/-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, a jejich farmaceuticky využitelné soli.
Látky obecného vzorce l-V a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené acetylacetáty, adipáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, fenylacetáty, fosfáty, fumaráty, glutaráty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, naftalen-2-sulfonáty, nikotináty, nitráty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH2, R2NH nebo R3N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetrametylethylendiamin mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
Příprava benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů obecného vzorce l-V, jejich stabilita v roztoku, komplexační a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady provedení přípravy nových sloučenin a měření jejich vlastností.
Příklad 1. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2— hydroxybenzyliden) hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxybenzaldehyd (61 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)_ yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80°C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50fC. Bylo získáno 51 mg (87%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,77 and 6,39 (2x s, 1H); 6,91 (m, 2H); 7,15 (ddd, J = 8,1, 6,0, 2,3 Hz, 1H); 7,28 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,55 and 7,74 (2x m, 2H); 8,34 and 8,51 (2x s, 1H); 10,18 a^ 10,63 (2x s, 1H); 11,97 a^
12,37 (2x s, 1H)
Příklad 2. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3W)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-3
- methyl-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (68 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)
-- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(^°C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl y odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5^C. Bylo získáno 48 mg (79j%) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,21 (s, 3H); 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,76 af>4
6,10 (2x s, 1H); 6,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,38 (m, 3H); 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,24 atuj 8,45 (2x s, 1H); 10,18 10,97 (2x s, 1H); 12,08 am| 12,43 (2x s, 1H)
Příklad 3. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-3~methoxy-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8Q°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na A laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl v odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50( C. Λ Bylo získáno 47 mg (74 %) pevné látky.
XH NMR (DMS0-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 3,84 (s, 3H); 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,88 aňd 6,40 (2x s, 1H); 6,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,03 (m, 1H), 7,15 (ddd, J = 8,1, 5,8, 2,5 Hz, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,35 a^8,54 (2x s, 1H); 9,45 aH10,27 (2x s, 1H); 11,93 afccf
12,38 (2x s, 1H)
Příklad 4. Příprava 3-(2-(2,3-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,3-Dihydroxybenzaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce v s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fC po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(^C. Bylo získáno 50 mg (81 %) pevné látky.
Ψ NMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,77 a^d 6,38 (2x s, 1H);
6,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 6,98 apd 7,17 (2x m, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 8,28 aň(j 8,52 (2x s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,69 a(xf 10/40 (2x s, 1H); 11,96 apd 12,35(2x s, 1H)
Příklad 5. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[2-hydroxy-3- — (prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (81 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(^°C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50TC. Bylo získáno 51 mg (79 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 6 Hz, 3H); 3,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H); 4,16 (m, 2H); 5,06 (m, 2H); 5,79 apcj 5,99 (m, 2H); 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,39 (m, 3H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,27 aňtj 8,45 (2x s, 1H); 10,38 apc| 11,00 (2x s, 1H); 12,07 a^ 12,47 (2x s, 1H)
Příklad 6. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-4—methoxy-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(j°C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50^C. Bylo získáno 48 mg (76 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,76 (s, 3H); 4,13 (q, 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H);
5,74 and 6,33 (2x s, 1H); 6,51 (m, 2H); 7,13 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,43; aijd; 7,62 (2x m, 1H);
7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,23 aňd 8,42 (2x s, 1H); 10,29 aňd 10,81 (2x s, 1H); 11,82 and 12,24 (2x s, 1H)
Příklad 7. Příprava 3-[2-(2,4-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,4-Dihydroxybenzaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8CŤC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50^C. Bylo získáno 53 mg (87 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,78 aihdj 6,33 (2x s, 1H);
6,35 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,23 anr| 8,40 (2x s, 1H); 9,93 (s, 1H); 10,10 ap<) 10,69 (2x s, 1H); 11,85 aňd 12,18 (2x s, 1H)
Příklad 8. Příprava 3-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden]hydrazinyl}-4-[(3-ethyl-l,3-
- benzořthiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
4-(c)iethylamino)-2-hydroxybenzaldehyd (97 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-
-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8CrC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C^C. Bylo získáno 56 mg (81 %) pevné látky.
1HI NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 1,31 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 3,36 (m, 4H); 4,12 (m, 2H); 5,73 aůtj 6,14 (2x s, 1H); 6,28 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 1H); 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,14 ar^ 8,34 (2x s, 1H); 9,92 a^(| 10,60 (2x s, 1H); 11,66 a^ 12,09 (2x s, 1H)
Příklad 9. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[(8-hydroxy-
- 2,3,6,7-tetrahydro-lH,5H-pyrido[3,2,l-/;]chinolin-9-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-
- 1,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-bíydroxy-l,2,3,5,6,7-hexahydropyridochinolin-9-karbaldehyd (108 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-
- ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80TC po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml)
V a usušen za vakua při 50TC. Bylo získáno 58 mg (79 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,84 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 3,17 (m, 4H); 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,72 apd 5,93 (2x s, 1H); 6,76 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,99 apd 8,17 (2x s, 1H); 10,49 and 10,83 (2x s, 1H); 12,04 (s, 1H)
Příklad 10. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-5-methyl-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (68 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80Í°C po dobu 3 dní. Po ochlazení na A laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl V odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C^°C. Bylo získáno 45 mg (74 %) pevné látky.
2H NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 2,22 (s, 3H); 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,72 a^
6,33 (2x s, 1H); 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,33 (m; 2H); 7,48 (s, 1H); 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,24 a^d|8,46 (2x s, 1H); 9,89 and 10,37 (2x s, 1H); 11,88 a^j 12,27 (2x s, 1H)
Příklad 11. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-5-
- methoxy-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce v s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po ochlazení na A, laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C^C. Bylo získáno 51 mg (81 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,77 a^l
6,35 (2x s, 1H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,36 (m, 2H);
7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,30 aňd 8,49 (2x s, 1H); 9,72 and 10,14 (2x s, 1H); 11,95 and 12,34 (2x s, 1H)
Příklad 12. Příprava 3-[2-(2,5-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-
- 2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,5-Dihydroxybenzaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8C^C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5$C.
A Bylo získáno 51 mg (83 %) pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 6,40 ap€<6,75 (2x s, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,31 aň<| 8,44 (2x s, 1H); 8,93 (s, 1H); 9,45 aijid 9,84 (2x s, 1H); 11,85 12,31 (2x s, 1H)
Příklad 13. Příprava 3-[2-(5-chlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-chlorbenzaldehyd (78 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce z
s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po a ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5Q°C. Bylo získáno 52 mg (81 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,80 a^id 6,35 (2x s, 1H); 6,95 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,67 (s, 1H); 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,46 (s, 1H); 10,47 ape| 10,75 (2x s, 1H); 12,00 apel 12,42 (2x s, 1H)
Příklad 14. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3—benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Brom-2-Hydroxybenzaldehyd (101 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce y s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8C£C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(jfc. Bylo získáno 60 mg (85 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,76 apd 6,35 (2x s, 1H); 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,52 (s, 1H); 12,43 (s, 1H)
Příklad 15. Příprava 3-[2-(5-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3- benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-terc-Butyl-2-hydroxybenzaldehyd (89 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8q°C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50^C. Bylo získáno 51 mg (76 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (m, 12H); 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,79 afrd 6,20 (2x s, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,36 (m, 3H); 7,63 (s, 1H); 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,34 afa 8,56 (2x s, 1H); 10,03 10,47 (2x s, 1H); 11,98 ajw| 12,28 (2x s, 1H)
Příklad 16. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-5—nitro-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (84 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)- yliden) methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce v
s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80£C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl ¥ odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50TC.
Bylo získáno 59 mg (90 %) pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 4,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 6,35 (s, 1H); 7,13 (m,
2H); 7,39 (m, 2H); 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H); 8,53 (m, 2H); 11,80 (s, 1H); 12,51 (s, 1H)
Příklad 17. Příprava methyl 3-[(2-{2-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-3,4— dioxocyklo-but-l-en-l-yl}hydrazinyliden)methyl]-4-hydroxybenzoátu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Methyl 3-formyl-4-hydroxybenzoát (90 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)- — yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5QTC. Bylo získáno 56 mg (83 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-Ó6) δ: 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,80 aíM
6,38 (2x s, 1H); 7,03 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,87 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 11,11 (s, 1H); 12,41 (s, 1H)
Příklad 18. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[(l- — hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
1- Hydroxy-2-formylnaftalen (86 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)- — yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(^C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5o£c. Bylo získáno 53 mg (80 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (m, 3H); 4,17 (m, 2H); 5,78 a^-6,27 (2x s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,51 (m, 6H); 7,73 (m, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,27 (m, 1H); 8,46 apd 8,61 (2x m, 1H); 8,37 8,67 (2x s, 1H); 10,85 a|u| 11,80 (2x s, 1H); 12,11 afttj 12,48 (2x s, 1H)
Příklad 19. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[(2- — hydroxynaftalen-l-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2- Hydroxy-l-formylnaftalen (86 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)- — yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce
V s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80jpC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl v
odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(£C. Bylo získáno 55 mg (83 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ; 1,34 (m, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 apď 6,11 (2x s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,61 (m, 1H); 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,46 ahd 8,61 (2x m, 1H); 9,08 (s, 1H); 10,93 and 11,70 (2x s, 1H); 12,05 ahď 12,41 (2x s, 1H) • i * i
Příklad 20. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[l-(7-hydroxy-4- — methyl-2-oxo-2H-chromen-8-yl)ethyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-Acetyl-7-hydroxy-4-methyl-2H-chromen-2-on (109 mg; 0,5 mmol) a 3-((3-ethyl-l,3- — benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcykiobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fC po dobu dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(ýc. Bylo získáno 53 mg (73 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,75 a>44,27 (2x m, 2H); 5,87 and 6,20 (2x s, 2H); 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 10,71 (s, 1H); 11,64 (s, 1H)
Příklad 21. Příprava 3-(2-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3- — benzo-thiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3,5-Di(řerc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (117 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol- — 2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80[C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při y
5C£C. Bylo získáno 64 mg (85 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-Ó6) δ: 1,29 (m, 12H); 1,42 (s, 9H); 4,19 (m, 2H); 5,84 a^5,87 (2x s, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,23 7,24 (2x s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz,
1H); 8,27 a^8,40 (2x s, 1H); 10,99 abc) 11,23 (2x s, 1H); 12,37 (s, 1H)
Příklad 22. Příprava 3-(2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-1,3- — benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd (96 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)- — yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80^C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(^C. Bylo získáno 53 mg (77 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 2H); 5,80 ab^ 6,21 (2x s, 1H);
7,16 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,21 ahc| 8,43 (2x s, 1H); 10,51 ař»4 11,40 (2x s, 1H); 12,44 (s, 1H)
Příklad 23. Příprava 3-(2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3- benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd (140 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce í
s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C^C. Bylo získáno 69 mg (84 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,79 and 6,18 (2x s, 1H);
7,16 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,77 (m, 3H); 8,18 aňd 8,42 (2x s, 1H); 10,58 a(ic| 11,59 (2x s, 1H);
12,33 ahej 12,56 (2x s, 1H)
Příklad 24. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[2-hydroxy-3- methoxy-5-(prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Allyl-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (96 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol— 2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(JC po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50^C. Bylo získáno 55 mg (80 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz,
2H); 5,09 (m, 2H); 5,98 (ddt, J = 16,8,10,1, 6,6 Hz, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,15 (m, 2H);
7,38 (m, 2H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 12,31 (s, 1H)
Příklad 25. Příprava 3-[2-(S-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl- — l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (115 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-
- benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol)
Y byly smíšeny v baňce s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80TC po dobu 3 dní.
Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5Q°C. Bylo získáno 61 mg (81 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) 6: 1,39 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,19 (q, J = 6,6 Hz, 2H); 5,77 an^
6,33 (2x s, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,31 apd 8,48 (2x s, 1H);
9,75 ahd 10,42 (2x s, 1H); 11,98 apc| 12,42 (2x s, 1H)
Příklad 26. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-3- — methoxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (99 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-
- 2(3A7)-yliden)methylj-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80fc po dobu 3 dní. Po
A ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5O£C. Bylo získáno 63 mg (90 %) pevné látky.
2H NMR (DMSO-d6) δ: 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,84 ar/ 6,29 (2x s, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 11,10 (s, 1H); 12,45 (s, 1H)
Příklad 27. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-(2-{[3-hydroxy-5~-(hydroxy-methyl)-2-methylpyridin-4-yl]methyliden}hydrazinyl)cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec II.
Pyridoxal hydrochlorid (82 mg; 0,4 mmol) a.octan sodný (36 mg; 0,44 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (10 ml) a směs byla míchána při 2^C 7 minut. Poté byl k roztoku přidán roztok 3-[(3•ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) a ethanol (10 ml). Reakční směs byla míchána při 7C^C po dobu 2 dní. Po vychladnutí byla do reakční směsi přidána voda (50 ml). Pevný produkt byl odfiltrován a na fritě promyt vodou (3x 10 ml), 50% ethanolem (10 ml) a diethyletherem (10 ml) a usušen za vakua při v
5OTC. Bylo získáno 50 mg (76 %) pevné látky.
2H NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 2,41 (s, 3H); 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 4,62 (d, J =
5,4 Hz, 2H); 5,41 (s, 1H); 5,81 (s, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz,
1H); 7,94 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 11,18 (bs, 1H); 12,34 (bs, 1H)
Příklad 28. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-[2-(pyridin-2—ylmethyliden) hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Pyridin-2-karbaldehyd (54 mg; 0,5 mmol) á 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)~yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg;^p,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(£C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(^C. Bylo získáno 43 mg (7ěk) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,43 (s, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,41 (m, 3H); 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 12,60 (s, 1H)
Příklad 29. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[(6methylpyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
6-Methyl-pyridin-2-karbaldehyd (61 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8CfC po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl v
odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(^°C. Bylo získáno 41 mg (70 %) pevné látky.
XH NMR (DMS0-d6) δ: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,86 andt 6,40 (2x s, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,74 (m, 3H); 8,16 (s, 1H); 12,58 (s,lH)
Příklad 30. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[(6— methoxypyridin-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec lil.
6-Methoxy-pyridin-2-karbaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80£C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C£C. Bylo získáno 45 mg (73 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,86 alpdj
6,36 (2x s, 1H); 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 12,56 (s, 1H)
Příklad 31. Příprava 3-[2-(dipyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Di(2-pyridyl)keton (92 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4--hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,|5 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8C£C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě
V promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5C^C. Bylo získáno 54 mg (79 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,86 afc| 6,45 (2x s, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,61 (m, 2H); 7,79 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H); 7,99 (m, 3H); 8,63 (m,lH); 8,84 (m, 1H)
Příklad 32. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]-4-[2-(chinolin-2—ylmethyliden) hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Chinolin-2-karaldehyd (79 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)—yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg;^0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(JC po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl
Y odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50£C.
Bylo získáno 51 mg (80 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,19 (m,
1H); 7,42 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,04 (m, 3H); 8,37 (s, 1H); 8,49 (m, 1H); 12,77 (m, 1H)
Příklad 33. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[l-(pyrazin-2—yl)ethyliden] hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
Acetylpyrazin (61 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4—hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8(TC po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt
pevné látky.
NMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,46 (s, 3H); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,87 a^cf
6,45 (2x s, 1H); 7,17 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,77 (m, 1H); 8,65 (d, J = 2,6 Hz,
1H); 8,70 (dd, J = 2,6,1,4 Hz, 1H); 9,26 (s, 1H); 11,84 (s, 1H)
Příklad 34. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methylj-4-{2-[l-(3— methylpyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
2-Acetyl-3-methylpyrazin (68 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8CTC po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5(^C. Bylo získáno 44 mg (72 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-Ú6) δ: 1,29 (m, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 6,07 (s, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,53 (s, 2H); 11,66 (s, 1H)
Příklad 35. Příprava 3-[2-(l,3-benzothiazol-2-ylmethyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3- — benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec V.
Benzothiazol-2-karbaldehyd (82 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-
- yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 5Q°C. Bylo získáno 58 mg (89 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 1,45 (2x t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,28 (m, 2H); 5,86 3^6,33 (2x s,
1H); 7,20 (m, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 7,8
Hz, 1H); 8,44 (s, 1H); 12,94 (s, 1H)
Příklad 36. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]-4-{2-[(4-methyl-l,3- thiazol-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec V.
4-Methylthiazol-2-karbaldehyd (64 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3H)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 8O°C po dobu 2 dní. Po ochlazení na ,s laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50VC· Bylo získáno 48 mg (81 %) pevné látky.
XH NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,29 (s, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,41 (m, 3H); 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 12,71 (s, 1H)
Příklad 37. Stabilita benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů v roztoku.
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
αχ»
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1*36 ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě (= 2Cji“C) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5^C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1x36 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu při laboratorní teplotě (~ 20TC) po dobu nejméně 21 dní (jejich XH NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).
Příklad 38. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů. Jejich chelatace způsobuje inhibici enzymové aktivity příslušných metaloproteinů.
UV/Vis titrace 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3W)-yliden)methyl]-4-[2-(2- — hydroxybenzyliden) hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I s kobaltnatými (Co2+), měďnatými (Cu2+) a železitými (Fe3+) ionty ukazují, že chelátor tvoří s železitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v).
Příklad 39. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3- — hydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (Tlymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53-/- (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50|% uvedená jako IC50 (μΜ) ± SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC50 od 3,3 μΜ. Většina derivátů vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky vyšší cytotoxickou aktivitu vůči linii K526 než vůči linii K562-TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53-/-). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se pohybovaly v rozmezí 6,8 až přes 100 μΜ. Připravené a testované látky vykazovaly hodnoty IC50 pro zdravé buněčné linie - BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty) v rozsahu 7,1 až více než 100 μΜ. V drtivé většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRFCEM, K526, HTC116, HCT116p53-/- a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Z = Et, Y = H, Rl = R2 = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, R1 = OMe, R2 = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, R2 = N(Et2), Rl = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, R1 = R2 = R4 = H; R3 = Cl; Z = Et, Y = H, Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br; Z = Et, Y = H, R1 = R2 = R4 = H; R3 = tBu; Z = Et, Y = H, Rl, R2 = CH=CH-CH=CH, R3 = R4 = H; deriváty znázorněné obecným vzorcem III, kde Z = Et, Y = 2-Py, Rl = R2 = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, Rl, R2 = CH=CH-CH=CH, R3 = R4 = H.
a aíhost
PrůmyslovM využiti
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
Tabulka 1. ICso(pM) pro vybrané benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DIMR, K562 a K562-TAX)
o CN
CO 00 20 03 cn Ol CD O o un 96' rd CN ,35 «ď LO 00 o 00 cn LO 00 CD Ol o*
T—i CN V-< cn oo' r·1 o rd OJ Ol cn Ol Ol rd LH rd o rd oř Ol o'
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
cn co kD cn 90' 00 m m r* to CM O Ον-1 <o cn CD 00 00' rd LT) cn 00 CD un
oř t—1 cn O Ή cn r-1 in oo OJ oř o rd LT) OJ UD cn o CD ΧΩ cn LQ rd cn o rd
OJ o CD un o LQ O CO 00 CN
00 CM 00 CN O Γχ CD
o un o' £ - i1 ™ jj σ> +! 00 +1 . σι o' cn o' r!
+1 +1 +1 +1 00 'R s s £ +1 i o* 1 - +1 +1 +1 8 +1
00 cn co rH 00 cm o 52, 42 31, 37 90, 14 3 σι 00 38, 36 00' ,08 CM on C'.
rd cn cn cn oo' o rd CN
r-1 CN rd ID CM rd
LT> o o o ID O o Ol rd
00 c7 +1 o o' +1 0'0 + 0'0 + 07 ± i,03 06' + 09 o S CN r+1 ω *+' +1 cn LD +1 ±0,0 ±2,2 c» +1 ro 't +1 CX) cn +1
CM o o o 00 O o OJ LD OJ
O o o o £· CN O* £ on LT) O oo o CN Oo rf un
00 o' o' o' r-1 cn cd' o cn oo' oo'
LT) to ID ID on ID LQ cn cn
r-1 00 run LO r-1 O hs m cn cn CN 16 ± ,50 m LH cn cn cn O O cn co rd cn rd
o' r-1 O rd to' r-1 rd O oř o' rd o'
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
o cn Ol M· un 00 cn cn m 00 r-1 _|T *“1 w rxl 00 rd o CO CD un co 00' Ol cn in cn rd cn
10 oo Ol l< oo' LO rd o Ol cn CO rd o CD OJ cn l< rd O?
X X
II CJ i
II X X o X
Φ 0C cj II II
Φ Me X Ξ5 CM o IAIOC II cn CZ 1 X u II (Me) X <3· CZ II
Σ O O ΰ CO -u» z o X o II X X CM
II II II II II II II II CJ o II II II CÚ
co cn co cn cn cn cn cn II II 'ď CZ
al al al cz tz CZ oc CZ X II CÉ
. o z OJ II II <
X X X X X X X X X cn CZ CZ OJ CM II
II *3· II II *3* II <3· II II II II <_> II z X 3 CO Uj CZ CC L? cn C£.
cz cz od CZ Ol CZ CZ CZ X II u co
II II II II II II II II o II CM II II II Φ
CM Ol OJ CM Ol Ol ΓΜ Ol II Ol CZ cn cn cn
Ol CZ al ai al CZ Z al CN CZ II CZ QC CZ o
II II II II II II II II CÉ II rd II II II II
r-1 rd rd rd rd rd rd rd rd rd oc rd rd rd rd
al al al al al CZ z CZ al CZ φ (Z al CZ CZ
X ~X X X X X X X X X Σ O X X X X
II II II II II II II II II II II ó II II II II
> > > > > > > > > > > cj > > > >
8,92 ± 0,49 57,19 ± 2,63
v1 O 4± 31
+1
Γ4 O 2
co ΓΜ
rJ
CT> LH
O ID
CM id'
+1 +1
cn O
o r-
ID τ-1
vH LH
CD
o' o
+1 +1
cr> ID Γγ
rn 11
X
X II
II
CH
CH II
II CXl
ΓΜ CH
CH CN
i_T O
cn z
II II
m m
CH CH
Φ Φ
o O
II II
rH vH
CH CH
X X
II II
> >
r-
X ω
< vH
1— τ—1
1 ΓΝ +1
ID m
LD cn
X. r-1 cn
1 o r-4
cn
+1
o CH ID
m o Z rb
Q t +1
EM o cn
<_> £6
LU +1
U ^r
1 Ll- τ-1
CC CM
U CM
u
CM Ol
m (N
o
X 00 a
< l·— od N
1 +1 +1
ΓΝ o LD
LD co rn
X CN
LD m
O o
O o
CN O o'
ID +1 +1
LD O o
O o
ZL o' o
* ID ID
Q
cn
+1 O
o OC <D
LD o Z NI nT
Q 1 +1 +1
:> m
UJ cn
N 00'
un LA
o o
o o
LU o' o
o » +1 +1
LU o o
u o o
o o o
ID ID
X
(_)
II
X
o
X X
II
CH= NI QC
II <u
CN Σ
oc II
rH r—1
(X X
+-» UJ X X
II II II
NI > >
Tabulka 2. ICso(gM) pro vybrané benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549, BJ a
MRC-5)
oo o 00 cn o o
cn o +| to to o LH LD
LD 1 cn o' O o cn o' r<
t_> +1 +1 O § +1 +1 +1 +1 +1
Qí σ> o O o' 00 1^ o to un
cn o o Ol o o 00 v-1
T“1 o rH oT cn o' r< oo'
σ> to CM cn to LD
o O o O
o o O o O
K o o' o' +· o'
QQ +1 +1 ° n +1 C''· 10 cn +1 s S +1
LD o o o o
í—1 o o 29 o* o O
o o' o' O
to to to to
σ> rH M σ> oo' 00 CM cn in fY> 00 +1 -4 r*H vH vf řn °
M LH < +1 +1 +1 +1 un £ £ 2- +1 ín £
cn σι OJ cn 00 00 o 3 cn LH σι Ol m
rH LH to' cn oT v1
1 ΓΟ cn on 00 m cn o cn o
LD Q. cn LH to o' m 00 o' LT) o un
tO , +1 +1 +1 +1 cn □-) +1 +1 +1
co o 00 K - cn to
H to cn ID
u o' <N to' oo' cm' o'
X t—1 rH r-H τ—1 tH vH
LD m LH 10 cn m cn in cn cn Ol
rH to' o' r-' o' LT)' o' o' o'
t—1 j— +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
o rui cn m- Γ'· 10 o to 00
X Ol CM m cn r-x
θ' rH θ' rH oo' oo' oo' to σ>' Ol σι'
X T X X
X II X || II X II
LU II rxi X II M cd II II M Cd II cn Cd II cn II m cn II Ol II Mcd II cn Cd II ^r cn II m cn II Ol M Cd II cn cd II 1 II Μα: II m cd II cn II cn cn II r—1
co cc II Ol Ol cn Ol cd t—1
Cd Φ 0' s ad X j>- Φ Σ cd X rN +-J LU
cd Σ O O < o O z
II II II II II II II II
rH vH vH τ—1 vi CM CM Ol
Cd cd cd Cd Cd cd Cd Cd
• . «, .
X X X X X X X X
II II II II II II II II
> > > > > > > >
i í : i «
LD OJ
00'0 + 00'09 00'0 + 00'09 00'0 + 00'09 00'0 + 00'09 CD °°, 'Ť +1 un oo LD 82,88 ± 24,37 99,23 ± 1,82 00'0 + 00'001 00'0 + 00'001 00'0 + 00'09 r1 O cd' +1 r* CD 60,00 ± 0,00 00'0 + 00'09 00'0 + 00'09
o o o o 00 o
o o o o LQ +1 o
o o' o' i! r-. o' 2 rN OÍ cn +· +l 00 +l X CD
+1 +1 +1 g +1 2 £ +1 o § +1 O (N O on FZ on +1
o o o o o o 2 ™ 00' o xH 00 s ° xH cn 45, 23 94; 10 52, 18 CO' 3 Ol 00'
o' o' o' o oo' co o
CD CD co CD CD σι D
O rn o o O o X
O ld o o oo ID «e +1 o X o
o~ +1 χ—1 +1 o' +1 o' +1 χ—1 +1 10 ± ,07 87 ± ,20 80 ± ,44 60 ± ,54 5 o' +1 oř +1 cn +1
o o fv r-~__ 00' 00' ld cn 26, 17 σ> xH *> ld CD 2 - Ol g o o m CD CD
o oí o o <N CD~ o D rH
ID xH ID co χ—1 CD LD x—1
O cn Γ L,76 ld X LD xH
0'0 0,5 oo 8'0 * LO x—1 Ch LH CD rH i* CD Ol θ' 4,6 OJ oř
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 x £ +1 o 2' +1 +1 +1
o 00 Ol X r-? 01 00 ΙΛ m 00 o
o o 00 0» LT) s OJ CD 2 Ol Ol & - x^ D Ol
o o' CD* o LO co' X cn cd' x' x'
CD x—1 ID χ-1 χ—1 x—1 ID cn x—1
ld cd X o LH LH rH σ> *5t o Ol O
m σ? 8,6 vH rH 9'9 9'9 vH 0? ID CN x—1 O +l o O o' 5,1 £
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 ΓΜ Q cn +1 +1
00 rH χ—1 CD o cn rn ° o cn
ΠΊ Ol σι o LT) 00 LD, θ'- CN vH Sd ™ o vH Ol
x-1 CD xH r4 cn oř in CD rn o cn
ld ID χ—1 xH xH CD x—1 D m
X X II X CJ 1
II II X
M· X u
Φ CZ CJ II
Φ S II 1 t: Φ
CM X Φ X 3 CM O o o on X u II Σ X
CJ O o <J CQ CO 4-j z <J X <j II X
II II II II II II II II CJ CJ II II
z m rn m m m cn cn CO II II ''t X
m al X X X X X X X X CZ II CZ
. <K a (_> X Ol II
X X X X X X X X X X X X Ol
II II II II II *3- II II II CJ II X X Ξ CQ +~» X
rn x cn X X X X X X X X X II CJ
II II II II II II II II LJ II Ol II II
Csl CN (N 04 OJ (N (N CN II Ol Úí cn m
oř X X X X X X X X rsi X II X X
CZ II II II II II II II II CZ II rH II II
x—1 x—1 x—1 xH χ—1 x—t xH vH χ—1 x—1 x—1 X x—1 v—1
x x X X X X X X X X X Φ X X
a a. a » • • v • s a • S • «k a v
X X X X X X X X X X X Σ o X X
II II II II II II II II II II II li ó II II
> > > > > > > > > > > > CJ > >
+1
O
O οUO rM
m
I
G) Qí α m +i o
G>
+1 00 o 00 11,99
+1
cn o o
A54 100,0 o o'
m
m Q. +1 o
16 /- LT) in 00
HCT1 88 ri
Γ**·» (NI
MRC-5 9,55 ± 5,19 00'0 + 00'09 M>LC? +1 cn 0' un 100,00 ± 0,00 00'0 + οο'οοτ
—η CQ £ £ £ S 57,76 ± 2,41 26,46 ± 19,81 1 100,00 ± 0,00 85,78 ± 20,00
IC50 ± SD (μΜ) A549 8,76 ±5,11 00'0 + 00'09 00'0 + 00'09 00'0 + 00'001 79,34 ± 22,92
HCT116 p53- /- Γ'' cn l< +1 r·cn in T—1 00'0 + 00'09 13,60 ± 1,89 33,17 ± 15,67 87,69 ± 16,20
HCT116 18,51 ± 12,58 00'0 + 00'09 16,45 ± 2,79 cn Τ'o' +1 U> v1 M-' 0 cn +1 un M cn
4-» LU II rsi X II M oc 11 cn cd 11 CN Cd 11 vH cd x 11 >- X II M cd 11 cn cd 11 CM cd ču Σ II tH cd X II > X II M cd 11 cn cd 11 CN cd Φ Σ 0 II t—1 Cd X II > X II Μα: II cn cd 11 cn cd 11 r-1 Cd > Q. I CM II >- X II Μα: II cn Cd x“ O 11 X 0 1 X 0 II X 0 II CN Cd rH Cd X II >
MRC-5 92,90 ± 16,84 00'0 + 00'09
Ξ 100,00 ± 0,00 00'0 + 00'09
ΐϊ Q cn +1 0 LO O A549 92,49 ± 19,14 00'0 + 00'09
HCT116 p53- /- 81,58 ± 19,84 43,91 ± 20,03
HCT116 92,67 ± 18,64 37,35 ± 24,22
Me
X 11 LH Cd H; R5 =
II 11
R2 R2
11 11
R1 R1
4-1 LU ču Me;
II 11 II
ΓΝ > >

Claims (4)

  1. Patentové nároky
    1. Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2- — hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I, (l) kde Z je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
    R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy
    Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2H-pyran-2onové jádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3 , R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl2H-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
    benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2—hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II, tedy deriváty pyridoxalu, kde Z má vpředu uvedený význam, benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce III, ťm) R1 kde Z, Y, R, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;
    benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV, (IV) R1 kde Z, Y, R, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam;
    R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCHs, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    Rl, R2je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
    Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
    benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V, kde Z, Y, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2H-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CHb), tedy přikondenzované 4-methyl-2H-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
    Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, a jejich farmaceuticky využitelné soli.
  2. 2. Farmaceuticky využitelné soli látek obecného vzorce I, II, III, IV a V podle nároku 1 jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami zvolenými z řady: acetylacetáty, adipáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, fenylacetáty, fosfáty, fumaráty, glutaráty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, naftalen-2-sulfonáty, nikotináty, nitráty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH2, R2NH nebo R3N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetrametylethylendiamin.
  3. 3. Použití látek obecného vzorce I, II, III, IV a V a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva k léčbě leukémií.
  4. 4. Použití látek obecného vzorce I, II, III, IV a V a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva k léčbě nádorových onemocnění.
CZ2014-306A 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění CZ2014306A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-306A CZ2014306A3 (cs) 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-306A CZ2014306A3 (cs) 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ305538B6 CZ305538B6 (cs) 2015-11-25
CZ2014306A3 true CZ2014306A3 (cs) 2015-11-25

Family

ID=54771336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-306A CZ2014306A3 (cs) 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2014306A3 (cs)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2413971C (en) * 2000-06-05 2010-11-02 Innovationsagentur Gesellschaft M.B.H. Heterocyclic hydrazones as novel anti-cancer agents
US6660737B2 (en) * 2001-05-04 2003-12-09 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones
CA2647592C (en) * 2006-05-26 2014-01-28 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
WO2010091543A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-1, 2-dione derivatives as cxcr2 antagonists
CZ304094B6 (cs) * 2011-12-01 2013-10-16 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond

Also Published As

Publication number Publication date
CZ305538B6 (cs) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alqahtani et al. Synthesis and antiproliferative activity studies of new functionalized pyridine linked thiazole derivatives
Arora et al. Anticancer activities of thiosemicarbazides/thiosemicarbazones: A review
Abdel-Motaal et al. Antimicrobial evaluation and docking study of some new substituted benzimidazole-2yl derivatives
Yadav et al. Perspectives of benzimidazole derivatives as anticancer agents in the new era
Kovala-Demertzi et al. In vitro and in vivo antitumor activity of platinum (II) complexes with thiosemicarbazones derived from 2-formyl and 2-acetyl pyridine and containing ring incorporated at N (4)-position: synthesis, spectroscopic study and crystal structure of platinum (II) complexes with thiosemicarbazones, potential anticancer agents
AU2017281088B2 (en) Thiazole derivatives useful as mutant IDH1 inhibitors for treating cancer
AU2019316858B2 (en) Smad3 inhibitors
Ghorab et al. Synthesis, in vitro anticancer screening and radiosensitizing evaluation of some new 4-[3-(substituted) thioureido]-N-(quinoxalin-2-yl) benzenesulfonamide derivatives
Baliram T et al. Synthesis, spectral characterization and antitubercular study of novel quinoline schiff base and its metal complexes
Singh et al. Exploration of anticancer potency of N (4) thiomorpholinyl isatin/5-haloisatin thiosemicarbazones on coordination to Cu2+ ion
CN103965140A (zh) 一种基于1,3,4-噻二唑的二硫醚类化合物及其制备方法和应用
CN104250253B (zh) 取代四氢化萘酰胺类化合物及其药学上可接受的盐及制备方法和应用
CZ305683B6 (cs) Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
CZ2012326A3 (cs) Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika
US10744127B2 (en) MDR-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
CZ2014322A3 (cs) Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii
CZ2014306A3 (cs) Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění
Priya et al. Synthesis and antimicrobial activities of indole-based Schiff bases and their metal complexes: a review
Alias et al. Synthesis, spectroscopic characterization and in vitro cytotoxicity assay of mropholine mannich base derivatives of benzimidazole with some heavy metals
Kadhium et al. Preparation, Determination and Study Toxicity Effects of new Mixed ligands Complexes Derivative from 8-Hydroxy Quinoline with Pd (II)
CZ2011681A3 (cs) Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti
Darwish et al. Potential anticancer agents: Design, synthesis of new pyrido [1, 2-a] benzimidazoles and related derivatives linked to alkylating fragments
Saraswat et al. Design, synthesis and biological evaluation of benzothiazole-thiophene hybrids: A new class of potent antimicrobial agents
CZ2011640A3 (cs) Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení
CN109942597B (zh) 一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200506