CZ305538B6 - Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění - Google Patents

Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění Download PDF

Info

Publication number
CZ305538B6
CZ305538B6 CZ2014-306A CZ2014306A CZ305538B6 CZ 305538 B6 CZ305538 B6 CZ 305538B6 CZ 2014306 A CZ2014306 A CZ 2014306A CZ 305538 B6 CZ305538 B6 CZ 305538B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dione
ene
cyclobut
methyl
fused
Prior art date
Application number
CZ2014-306A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2014306A3 (cs
Inventor
Robert Kaplánek
Tomáš Bříza
Martin Havlík
Jakub Rak
Zdeněk Kejík
Petr Džubák
Marián Hajdúch
Petr Konečný
Jana Štěpánková
Jarmila Králová
Vladimír Král
Original Assignee
Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci
Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vysoká škola chemicko- technologická v Praze, Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci, Ústav Molekulární Genetiky, Akademie Věd Čr filed Critical Vysoká škola chemicko- technologická v Praze
Priority to CZ2014-306A priority Critical patent/CZ2014306A3/cs
Publication of CZ305538B6 publication Critical patent/CZ305538B6/cs
Publication of CZ2014306A3 publication Critical patent/CZ2014306A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Předmětem řešení jsou benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony obecného vzorce I-V mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu, obecného vzorce I a II, nebo mající 2-N-(hetero)arylovou skupinu, obecného vzorce III–V, a jejich farmaceuticky využitelné soli. Tyto látky mají cytostatický účinek a lze je použít k přípravě terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů s benzothiazolovou substitucí a jejich použití jako terapeutik pro léčbu leukémií a nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Nádorová onemocnění a leukémie (onkologická onemocnění) zapříčiní každoročně až 8 milionů úmrtí (přibližně 13 % všech úmrtí). Podle Světové zdravotnické organizace (WHO) se každoročně objeví 12 milionů nových případů rakoviny. Předpokládá se, že v roce 2030 ročně onemocní onkologickými onemocněními až 27 milionů lidí a způsobí úmrtí až 11,5 milionu pacientů. Účinná léčba rakoviny a zabránění její recidivy je i v dnešní době stále velký problém. Existuje velké množství látek s protirakovinným účinkem, ale celá řada z nich vykazuje nežádoucí vedlejší účinky. Vzrůstající rezistence rakovinných buněk vůči cytostatikům také přináší nemalé potíže. Z těchto důvodů je potřeba stále hledat nové účinné látky. V hledáčku vědců jsou zejména látky s kombinovaným mechanismem účinku. Příkladem mohou být hydrazony.
Hydrazony vykazují často široké spektrum biologických účinků: řada z nich vykazuje výrazné antimikrobiální, antimykobakteriální, antivirální, fungicidní, protimalarické účinky či mohou sloužit jako terapeutika pro prevenci a léčbu neurodegenerativních onemocnění jako Alzheimerova či Parkinsonova choroba [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; T. F. Tam, R. Leung-Toung, W. Li, Y. Wang, K. Karimian, M. Spinoet: Iron Chelator Research: Past, Present, and Future Curr. Med. Chem. 2003, 10, 983-995; H. Zheng, L. M. Weiner, O. Bar-Am, S. Epsztejn, Z. I. Cabantchik, A. Warshawsky, Μ. B. H. Youdim, M. Fridkin: Design, synthesis, and evaluation of novel bifunctional iron-chelators as potential agents for neuroprotection in Alzheimer's, Parkinson's, and ohter neurodegenerative diseases. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13 773-783; S. Rollas, §. G. Ku^ukgiizel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007, 12, 1910-1939; B. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazine derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; X. Li, J. Jankovic, W. Le: Iron chelation and neuroprotection in neurodegeneratice diseases. J. Neural. Transm. 2011, 118, 473-477; G. Uppal, S. Bala, S. Kamboj, M. Saini: Therapeutic Review Exploring Antimicrobial Potential of Hydrazones as Promising Lead. Pharma Chem. 2011, 3, 250-268; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millenium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013, 13, 971-987; R. Leon, A. G. Garcia, J. Marco-Contelles: Recent Advances in the Multitarget-Directed Ligands Approach for the Treatment of Alzheimer's Disease. Med. Res. Rev. 2013, 33, 139-189],
Nedávné studie a naše předchozí výsledky ukázaly, že hydrazony vykazují v mnoha případech významnou cytostatickou (protirakovinnou) aktivitu a mohou být použity jako cytostatika pro léčbu nádorových onemocnění a leukémií [Z. D. Liu, R. C. Hider: Design of iron chelators with therapeutic application Coord. Chem. Rev. 2002, 232, 151-171; J. L. Buss, B. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 1623-1635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution oflron Chelators for the Treatment oflron Overload Disease and Cancer Pharm. Rev. 2005, 57, 547-583; S. Rollas, §. G. Kůfůkguzel: Biological Activities of Hydrazone Derivatives. Molecules 2007,12, 1910-1939; H. Narasimhan, P. Kumar, D. Sharma: Biological activities of hydrazide derivatives in the new millennium. Acta Pharm. Sci. 2010, 52, 169-180; P. Kumar, B. Narasimhan: Hydrazides/Hydrazones as Antimicrobial and Anticancer Agents in the New Millenium. Mini-Rev. Med. Chem. 2013,13, 971-987; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer tre-1 CZ 305538 B6 atment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 973-1006; R. Kaplánek, J. Rak, V. Král, J. Králová: Ftalazin-l-ylhydrazony a jejich použití k léčbě nádorových onemocnění. Patent, 2013, CZ 303748 B6; J. Rak, R. Kaplánek, V. Král, J. Králová, T. Štulcová, P. Drašar: Konjugáty hydrazonů s kyselinou cholovou jako nová cytostatika. Patent, 2013, CZ 3044112 Β6].
Hydrazony nesoucí 2-hydroxyarylovou nebo 2-N-heterocyklickou skupinu vykazují vazebné účinky vůči celé řadě iontů přechodných kovů. Vazba kovů je umožněna díky kyslíkovým a dusíkovým donomím skupinám; hydrazony výše uvedeného typu se chovají jako bidentátní nebo jako tridentátní chelátory. Vazebné místo je tak tvořeno enaminovým dusíkem a buď fenolickou hydroxyskupinou, nebo heteroaromatickým dusíkem; v případě derivátů cyklobut-3-en-l,2dionu jsou dalším vazebným místem karbonylové skupiny. Vazba biologicky významných kovů v organismu, zejména železa, zinku, mědi a kobaltu je jedním z možných mechanismů biologického účinku těchto látek.
Rakovinové buňky potřebují pro svůj růst, dělení a zajištění svých funkcí výrazně větší množství železa i dalších biologických kovů oproti zdravým buňkám, proto jsou více náchylné na jejich nedostatek. Účinek chelátorů jako chemoterapeutik pro léčbu leukémií a onkologických onemocnění je založen především na chelataci iontů železa také iontů biologicky významných kovů, např. Cu2+, Zn2+, Co2+ či Ni2+. Dalším možným mechanismem účinku je inhibice řady enzymů (např. ribonukleotid reduktázy, histon deacetyláz či acyl transferáz), produkce kyslíkových radikálů, toxicita vzniklých metalokomplexů, rušení vzájemné komunikace nádorových buněk nebo interakalaci ligandů či metalokomplexů do DNA. Přesný mechanismus účinku chelátorů nebyl dosud plně vysvětlen, předpokládá se kombinace výše uvedených vlivů [S. Sarel, C. Fizames, F. Lavelle, S. Avramovici-Grisaru: Domain-Structured N1,N2-Derivatized Hydrazines as Inhibitors of Ribonucleoside Diphosphate Reductase: Redox-Cycling Considerations. J. Med. Chem. 1999, 42, 242-248; D. R. Richardson: Iron chelators as therapeutic agents for the treatment of cancer Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2002, 42, 267-81; J. L. Buss, Β. T. Greene, J. Turner, F. M. Torti, S. V. Torti: Iron Chelators in Cancer Chemotherapy Curr. Top. Med. Chem. 2004, 4, 16231635; D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: The Evolution of Iron Chelators for the Treatment of Iron Overload Disease and Cancer. Pharmacol. Rev. 2005, 57, 547-583; A. M. Merlot, D. S. Kalinowski, D. R. Richardson: Novel chelators for cancer treatment: where are we now? Antioxid. Redox Signál. 2013,18, 973-1006].
Hydrazinoderiváty cyklobut-3-en-l,2-dionů s arylaminovou substitucí byly publikovány jako selektivní antagonisté CXCR2 chemokinových receptorů a mohou tak sloužit jako terapeutika pro léčbu zánětlivých onemocnění jako je artritida, astma, chronická obstrukční plicní nemoc, dále psoriázy, autoimunitní onemocnění či rakovina [S. Liu, Y. Liu, H. Wang, Y. L. Ding, H. Wu, J. Dong, A. Wong, S. H. Chen, G. Li, M. Chán, N. Sawyer, F. G. Gervais, M. Henault, S. Kargman, L. L. Bedard, Y. Han, R. Friesen, R. B. Lobell, D. M. Stout: Design, synthesis, and evaluation o novel 3-amino-4-hydrazine-cyclobut-3-ene-l,2-diones as potent and selective CXCR2 chemokine receptor antagonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 5741-5745; S. W. Chen, H. Wu, J. Dong, S. Liu, Y. Niu: Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-l,2-dione derivatives as CXCR2 antagonists. PCTInt. Appl. 2010, WO 20100091543 A1 20100819],
Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající substituovanou 2hydroxyarylovou nebo 2-N-heteroarylovou skupinu ajejich farmaceuticky využitelné soli a využití těchto látek k léčbě leukémií a nádorových onemocnění jsou předmětem tohoto patentu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony s benzothiazolovou substitucí obecného vzorce I-V mající substituovanou 2-hydroxyarylovou skupinu nebo mající 2-N(hetero)arylovou skupinu ajejich farmaceuticky využitelné soli.
-2CZ 305538 B6
Předmětem vynálezu jsou benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I,
(I)
R1 kde Z je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3—pyridyl, 4-pyridyl,
R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy
Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2/7-pyran-2onovéjádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl2//-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II, tedy deriváty pyridoxalu,
kde Z má vpředu uvedený význam, předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce III,
-3 CZ 305538 B6
(III) R1 kde Z, Y, R, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;
předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV,
kde Z, Y, R, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam;
R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2//-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2//-pyran-2-onové jádro, Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
předmětem vynálezu jsou dále benzothiazolem substituované cyklobut—3—en—1,2—dion—3— hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V,
kde Z, Y, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam,
Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
-4CZ 305538 B6
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2//-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2//-pyran-2-onové jádro,
Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro; a jejich farmaceuticky využitelné soli.
Látky obecného vzorce I-V a jejich soli s anorganickými nebo organickými kyselinami vybranými ze skupiny tvořené acetylacetáty, adipáty, askorbáty, benzoáty, besylázy, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, fenylacetáty, fosfáty, fumaráty, glutaráty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hyderogensulfáty, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, naftalen-2-sulfonáty, nikotináty, nitráty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH2, R2NH nebo R3N, kde R alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-l,3-diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetramethylethylendiamin mají cytostatické účinky a lze je použít pro přípravu léčiv k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
Příprava benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů obecného vzorce I-V, jejich stabilita v roztoku, komplexaění a cytostatické vlastnosti jsou doloženy následujícími příklady, aniž by jimi byly jakkoliv omezeny.
Příklady uskutečnění přípravy nových sloučenin a měření jejich vlastností.
Příklad 1. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I. 2-Hydroxybenzaldehyd (61 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]-4hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fřitě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 51 mg (87 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-dó) δ: 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,77 a 6,39 (2x s, 1H); 6,91 (m, 2H); 7,15 (ddd, J = 8,1, 6,0, 2,3 Hz, 1H); 7,28 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz, 1H); 7,37 (m, 2H); 7,55 a 7,74 (2x m, 2H); 8,34 a 8,51 (2x s, 1H); 10,18 a 10,63 (2x s, 1H); 11,97 a 12,37 (2x s, 1H)
Příklad 2. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxy-3methyl-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methylbenzaldehyd (68 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)yliden)methyl]^4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 48 mg (79 %) pevné látky.
-5CZ 305538 B6 *HNMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,21 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,76 a 6,10 (2x s, 1H); 6,86 (t, J = 7,6, 1H); 7,17 (m, 2H); 7,38 (m, 3H); 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 8,24 a 8,45 (2x s, 1H); 10,18 a 10,97 (2x s, 1H); 12,08 a 12,43 (2x s, 1H)
Příklad 3. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]^l-[2-(2-hydroxy-3methoxy-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)yliden)methyl]-M-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 47 mg (74 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 3,84 (s, 3H), 4,14 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,88 a 6,40 (2x s, 1H); 6,86 (t, J = 7,9 Hz, 1H); 7,03 (m, 2H); 7,15 (ddd, J = 8,1, 5,8, 2,5 Hz, 1H); 7,37 (m, 3H); 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,35 a 8,54 (2x s, 1H); 9,45 a 10,27 (2x s, 1H); 11,93 a 12,38 (2x s, 1H)
Příklad 4. Příprava 3-[2-(2,3-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]^4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,3-Dihydroxybenzaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^4-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxinem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 50 mg (81 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,14 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 5,77 a 6,38 (2x s, 1H); 6,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H); 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 a 7,17 (2x m, 2H); 7,37 (m, 2H); 7,74 (m, 1H); 8,28 a 8,52 (2x s, 1H); 9,18 (s, 1H); 9,69 a 10,40 (2x s, 1H); 11,96 a 12,35 (2x s, 1H)
Příklad 5. Příprava 3-[(ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]-4-{2-[2-hydroxy-3(prop-2-en-l-yl)benzyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3-Allyl-2-hydroxybenzaldehyd (81 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3—ethyl-l,3—benzothiazol-2(37/)— yliden)methyl]M-hydrazinylcyklobut-3—en—1,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 51 mg (79 %) pevné látky.
‘HNMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 6 Hz, 3H); 3,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,16 (m, 2H); 5,06 (m, 2H); 5,79 a 5,99 (m, 2H); 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,18 (m, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,27 a 8,45 (2x s, 1H); 10,38 a 11,00 (2x s, 1H); 12,07 a 12,47 (2x s, 1H)
Příklad 6. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]^l-[2-(2-hydroxy^4methoxy-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-M-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2_dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na
-6CZ 305538 B6 laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 48 mg (76 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,76 (s, 3H), 4,13 (q, 1,33 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,74 a 6,33 (2x s, 1H); 6,51 (m, 2H); 7,13 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,43 a 7,62 (2x m, 1H); 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,23 a 8,42 (2x s, 1H); 10,29 a 10,81 (2x s, 1H); 11,82 a 12,24 (2x s, 1H)
Příklad 7. Příprava 3-[2-(2,4-dihydroxyenzyliden)hydrazinyl]^l-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol2(3Z/)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,4-Dihydroxybenzaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 53 mg (87 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 5,78 a 6,33 (2x s, 1H); 6,35 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,23 a 8,40 (2x s, 1H); 9,93 (s, 1H); 10,10 a 10,69 (2x s, 1H); 11,85 a 12,18 (2xs, 1H)
Příklad 8. Příprava 3-{2-[4-(diethylamino)-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl}^—[(3-ethyl1,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l ,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
4-(Diethylamino)-2-hydroxybenzaldehyd (97 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol2(3//)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 56 mg (81 %) pevné látky.
‘HNMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (t, J = 7,1 Hz, 6H); 1,31 (t, J = 7,7 Hz, 3H); 3,36 (m, 4H), 4,12 (m, 2H); 5,73 a 6,14 (2x s, 1H); 6,28 (m, 2H); 7,14 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,45 (m, 1H); 7,72 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,14 a 8,34 (2x s, 1H); 9,92 a 10,60 (2x s, 1H); 11,66 a 12,09 (2x s, 1H)
Příklad 9. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)-yliden)methyl]^l-{2-[(8-hydroxy-2,3,6,7-tetrahydro-177,5/ř-pyrido[3,2,l-//]chinolin-9-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en1,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-Hydroxy-l,2,3,5,6,7-hexahydropyridochinolin-9-karbaldehyd (108 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3ethyl-1,3-benzothiazol-2(3//)—y 1 iden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 58 mg (79 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,84 (m, 4H); 2,60 (m, 4H); 3,17 (m, 4H); 4,13 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,72 a 5,93 (2x s, 1H); 6,76 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,99 a 8,17 (2x s, 1H); 10,49 a 10,83 (2x s, 1H); 12,04 (s, 1H)
Příklad 10. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)-yliden)methyl]^l-[2-(2-hydroxy-5methyl—benzyliden)hydrazinyl]cyklobut—3—en—1,2—dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
-7CZ 305538 B6
2-Hydroxy-5-methylbenzaldehyd (68 mg; 0,5 mmol) a 3—[(3—ethyl—1,3-benzothiazol-2(377)ylidenjmethyl]—4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 45 mg (74 %) pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 2,22 (s, 3H); 4,15 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,72 a 6,33 (2x s, 1H); 6,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H); 7,09 (m, 2H); 7,33 (m, 2H); 7,48 (s, 1H); 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,24 a 8,46 (2x s, 1H); 9,89 a 10,37 (2x s, 1H); 11,88 a 12,27 (2x s, 1H)
Příklad 11. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]^4-[2-(2-hydroxy-5methoxy-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-methoxybenzaldehyd (76 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethy 1-1,3-benzothiazo 1-2(3/7)yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 51 mg (81 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,74 (s, 3H); 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,77 a 6,35 (2x s, 1H); 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 6,93 (m, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,74 (d,J = 7,8 Hz, 1H); 8,30 a 8,49 (2x s, 1H); 9,72 a 10,14 (2x s, 1H); 11,95 a 12,34 (2xs, 1H)
Příklad 12. Příprava 3-[2—(2,5-dihydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3—ethyl-l,3-benzothiazol2(377)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l ,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2,5-Dihydroxybenzaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethy 1-1,3-benzothiazo1-2(377)yliden jmethyl]—4-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 51 mg (83 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,16 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 6,40 a 6,75 (2x s, 2H); 7,10 (m, 1H); 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,31 a 8,44 (2x s, 1H); 8,93 (s, 1H); 9,45 a 9,84 (2x s, 1H); 11,85 a 12,31 (2x s, 1H)
Příklad 13. Příprava 3-[2-(5-chlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-chlorbenzaldehyd (78 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 52 mg (81 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,80 a 6,35 (2x s, 2H); 6,95 (m, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,34 (m, 3H); 7,67 (s, 1H); 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,46 (s, 1H); 10,47 a 10,75 (2x s, 1H); 12,00 a 12,42 (2x s, 1H)
-8CZ 305538 B6
Příklad 14. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]^l-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec 1.
3-Brom-2-hydroxybenzaldehyd (101 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 60 mg (85 %) pevné látky.
*H NMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 4,20 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,76 a 6,35 (2x s, 2H); 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,45 (s, 1H); 10,52 (s, 1H); 12,43 (s, 1H)
Příklad 15. Příprava 3-[2-(5-/erc-butyl-2-hydroxybenzy lidenjhydraziny l]-4-[(3-ethy 1-1,3benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-/erc-Butyl-2-hydroxybenzaldehyd (89 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol2(3H)-yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 51 mg (76 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (m, 12H); 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,79 a 6,20 (2x s, 1H); 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,36 (m, 3H); 7,63 (s, 1H); 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,34 a 8,56 (2x s, 1H); 10,03 a 10,47 (2x s, 1H); 11,98 a 12,28 (2x s, 1H)
Příklad 16. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^4-[2-(2-hydroxy-5nitro-benzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-5-nitrobenzaldehyd (84 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 59 mg (90 %) pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 4,22 (q, J = 7,3 Hz, 2H); 6,35 (s, 1H); 7,13 (m, 2H); 7,39 (m, 2H); 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,15 (dd, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H); 8,53 (m, 2H); 11,80 (s, 1H); 12,51 (s, 1H)
Příklad 17. Příprava methyl 3-[(2-{2-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-3,4dioxocyklo-but-l-en-l-yl}hydrazinyliden)methyl]-4-hydroxybenzoátu, spadajícího pod obecný vzorec I.
Methyl 3-formyM-hydroxybenzoát (90 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-1,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 56 mg (83 %) pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,19 (q, J = 6,8 Hz, 2H); 5,80 a 6,38 (2x s, 1H); 7,03 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,46 (m, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,87 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H); 8,36 (s, 1H); 8,53 (s, 1H); 11,11 (s, 1H); 12,41 (s, 1H)
-9CZ 305538 B6
Příklad 18. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]-4-{2-[(l-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec l-Hydroxy-2-formylnaftalen (86 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethy 1-1,3-benzothiazo 1-2(377)yliden)methyl]^4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 53 mg (80 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (m, 3H); 4,17 (m, 2H); 5,78 a 6,27 (2x s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,51 (m, 6H); 7,73 (m, 1H); 7,87 (m, 2H); 8,27 (m, 1H); 8,46 a 8,61 (2x m, 1H); 8,37 a 8,67 (2x s, 1H); 10,85 a ll,80(2xs, 1H); 12,11 a 12,48 (2x s, 1H)
Příklad 19. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)-yliden)methyl]^l-{2-[(2-hydroxynaftalen-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec
2-Hydroxy-l-formylnaftalen (86 mg; 0,5 mmol) a 3—[(3—ethyl—1,3-benzothiazo 1—2(377)— yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 55 mg (83 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (m, 3H); 4,09 (m, 2H); 5,81 a 6,11 (2x s, 1H); 7,15 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,61 (m, 1H); 7,75 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,46 a 8,61 (2x m, 1H); 9,08 (s, 1H); 10,93 a 11,70 (2x s, 1H); 12,05 a 12,41 (2x s, 1H)
Příklad 20. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-{2-[l-(7-hydroxy4-methyl-2-oxo-2//-chromen-8-yl)ethyliden]cyklobut-3-en-l ,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
8-Acetyl-7-hydrOxy-4-methyl-2//-chromen-2-on (109 mg; 0,5 mmol) a 3—[(3—ethyl—l,3— benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 53 mg (73 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,31 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 3,75 a 4,27 (2x m, 2H); 5,87 a 6,20 (2x s, 2H); 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 7,10 (m, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,68 (m, 2H); 10,71 (s, 1H); 11,64 (s, 1H)
Příklad 21. Příprava 3-[2-(3,5-di-terc-butyl-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]^l-[(3-ethyll,3-benzo-thiazol-2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
3,5-Di(fórc-butyl)-2-hydroxybenzaldehyd (117 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 64 mg (85 %) pevné látky.
- 10CZ 305538 B6 ‘H NMR (DMSO-46) δ: 1,29 (m, 12H); 1,42 (s, 9H); 4,19 (m, 2H); 5,84 a 5,87 (2x s, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,23 a 7,24 (2x s, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,38 (m, 1H); 7,42 (m, 1H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,27 a 8,40 (2x s, 1H); 10,99 a 11,23 (2x s, 1H); 12,37 (s, 1H)
Příklad 22. Příprava 3-[2-(3,5-dichlor-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-M-[(3-ethyl-l,3benzo-thiazol-2(37ř)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dichlorbenzaldehyd (96 mg; 0,5 mmol) a 3—[(3—ethyl— 1,3-benzothiazo 1—2(377)— yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 53 mg (77 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,7 Hz, 3H); 4,17 (q, J = 6,7 Hz, 2H); 5,80 a 6,21 (2x s, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,57 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,21 a 8,43 (2x s, 1H); 10,51 a 11,40 (2x s, 1H); 12,44 (s, 1H)
Příklad 23. Příprava 3-[2-(3,5-dibrom-2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]-4-[(3-ethyl-l,3benzo-thiazol-2(3ff)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3,5-dibrombenzaldehyd (140 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol2(3//)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dni. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 69 mg (84 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,34 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,17 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 5,79 a 6,18 (2x s, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,77 (m, 3H); 8,18 a 8,42 (2x s, 1H); 10,58 a 11,59 (2x s, 1H); 12,33 a 12,56 (2x s, 1H)
Příklad 24. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(377)-yliden)methyl]-4-{2-[2-hydroxy-3methoxy-5-(prop-2-en-1 -yl)benzyliden]hydrazinyl} cyklobut-3-en-l ,2-dionu, spadaj ícího pod obecný vzorec I.
5—Allyl—2—hydroxy—3—methoxybenzaldehyd (96 mg; 0,5 mmol) a 3—[(3—ethyl—1,3—benzothiazol-2(3H)-yliden)methyl]M-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 55 mg (80 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,33 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,17 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,09 (m, 2H); 5,98 (ddt, J = 16,8, 10,1, 6,6 Hz, 1H); 6,33 (s, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,38 (m, 2H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,55 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 12,31 (s, 1H)
Příklad 25. Příprava 3-[2-(5-brom-2-hydroxy-3-methoxybenzyliden)hydrazinyl]^l-[(3-ethyll,3-benzo-thiazol-2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-ílionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
5-Brom-2-hydroxy-3-methoxybenzaldehyd (115 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po
- 11 CZ 305538 B6 ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 61 mg (81 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,39 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,19 (q, J = 6,6 Hz, 2H); 5,77 a 6,33 (2x s, 1H); 7,15 (m, 2H); 7,39 (m, 3H); 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,31 a 8,48 (2x s, 1H); 9,75 a 10,42 (2x s, 1H); 11,98 a 12,42 (2x s, 1H)
Příklad 26. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]^l-[2-(2-hydroxy-3methoxy-5-nitrobenzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I.
2-Hydroxy-3-methoxy-5-nitrobenzaldehyd (99 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3benzothiazol-2(37Z)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 3 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 63 mg (90 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,95 (s, 3H); 4,19 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,84 a 6,29 (2xs, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,36 (m, 2H); 7,71 (m, 2H); 8,20 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 11,10 (s, 1H); 12,45 (s, 1H)
Příklad 27. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^:l-(2-{[3-hydroxy-5(hydroxy-methyl)-2-methylpyridin-4-y]methyliden}hydrazinyl)cyklobut-3-en-l ,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec 11.
Pyridoxal hydrochlorid (82 mg; 0,4 mmol) a octan sodný (36 mg; 0,44 mmol) byly rozpuštěny ve vodě (10 ml) a směs byla míchána při 25 °C 7 minut. Poté byl k roztoku přidán roztok 3—[(3— ethyl-1,3-benzothiazol-2(377)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) a ethanol (10 ml). Reakční směs byla míchána při 70 °C po dobu 2 dní. Po vychladnutí byla do reakční směsi přidána voda (50 ml). Pevný produkt byl odfdtrován a na fritě promyt vodou (3x 10 ml), 50% ethanolem (10 ml) a diethyletherem (10 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 50 mg (76 %) pevné látky.
'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,32 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 2,41 (s, 3H); 4,16 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 4,62 (d, J = 5,4 Hz, 2H); 5,41 (s, 1H); 5,81 (s, 1H); 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 7,41 (m, 2H); 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,94 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); ll,18(bs, 1H); 12,34 (bs, 1H)
Příklad 28. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^4-[2-(pyridm-2-ylmethyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Pyridin-2-karbaldehyd (54 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^í-hydrazinylcyklobut-3-en-l ,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 43 mg (76 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,21 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 6,43 (s, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,41 (m, 3H); 7,77 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,90 (m, 2H); 8,22 (s, 1H); 8,63 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 12,60 (s, 1H)
- 12CZ 305538 B6
Příklad 29. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-{2-[(6-methylpyridin-2-yl)methyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec
III.
6-Methyl-pyridin-2-karbaldehyd (61 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)yliden)methyl]^4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 41 mg (70 %) pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,50 (s, 3H); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,86 a 6,40 (2x s, 1H); 7,17 (m, 1H); 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H); 7,38 (m, 2H); 7,74 (m, 3H); 8,16 (s, 1H); 12,58 (s, 1H)
Příklad30. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazoI-2(3//)-yliden)methyl]-4-{2-[(6-methoxypyridin-2-yl)methyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec
III.
6-Methoxy-pyridin-2-karbaldehyd (69 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 45 mg (73 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 3,89 (s, 3H); 4,18 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 5,86 a 6,36 (2x s, 1H); 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 7,16 (m, 1H); 7,39 (m, 2H); 7,50 (d, J = 7,4 Hz, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,09 (s, 1H); 12,56 (s, 1H)
Příklad 31. Příprava 3-[2-(dipyridin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]^l-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Di(2-pyridyl)keton (92 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 54 mg (79 %) pevné látky.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,86 a 6,45 (2x s, 1H); 7,18 (m, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,52 (m, 1H); 7,61 (m, 2H); 7,79 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H); 7,99 (m, 3H); 8,63 (m, 1H); 8,84 (m, 1H)
Příklad 32. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-[2-(chinolin-2-ylmethyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec III.
Chinolin-2-karbaldehyd (79 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)-yliden)methyl]^l-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 51 mg (80 %) pevné látky.
-13CZ 305538 B6 'H NMR (DMSO-d6) δ: 1,44 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 4,27 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,65 (m, 1H); 7,80 (m, 2H); 8,04 (m, 3H); 8,37 (s, 1H); 8,49 (m, 1H); 12,77 (m, 1H)
Příklad 33. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-{2-[l-(pyrazin-2yl)ethyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec IV.
Acetylpyrazin (61 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methyl]^4hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s dioxanem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 41 mg (70 %) pevné látky.
’HNMR (DMSO-d6) δ: 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 2,46 (s, 3H); 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H); 5,87 a 6,45 (2x s, 1H); 7,17 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H); 7,40 (m, 2H); 7,77 (m, 1H); 8,65 (d, J = 2,6 Hz, 1H); 8,70 (dd, J = 2,6, 1,4 Hz, 1H); 9,26 (s, 1H); 11,84 (s, 1H)
Příklad 34. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]^4-{2-[l-(3-methylpyrazin-2-yl)ethyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec
IV.
2-Acetyl-3-methylpyrazin (68 mg; 0,5 mmol) a 3—[(3—ethyl—1,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 4 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 44 mg (72 %) pevné látky.
‘HNMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (m, 3H); 2,46 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,96 (m, 2H); 6,07 (s, 1H); 7,14 (m, 1H); 7,35 (m, 2H); 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,53 (s, 2H); 11,66 (s, 1H)
Příklad 35. Příprava 3-[2-(l,3-benzothiazol-2-ylmethyliden)hydrazinyl]^l-[(3-ethyl-l,3benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec V.
Benzothiazol-2-karbaldehyd (82 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(3/7)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s methoxyethanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 58 mg (89 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,29 a 1,45 (2xt, J = 7,1 Hz, 3H); 4,28 (m, 2H); 5,86 a 6,33 (2x s, 1H); 7,20 (m, 1H); 7,50 (m, 4H); 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H); 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 8,44 (s, 1H); 12,94 (s, 1H)
Příklad 36. Příprava 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)-yliden)methylJ-4-{2-[(4-methyll,3-thiazol-2-yl)methyliden]hydrazinyl}cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec V.
4-Methylthiazol-2-karbaldehyd (64 mg; 0,5 mmol) a 3-[(3-ethyl-l,3-benzothiazol-2(37/)yliden)methyl]-4-hydrazinylcyklobut-3-en-l,2-dion (43 mg; 0,15 mmol) byly smíšeny v baňce s isopropanolem (10 ml). Reakční směs byla míchána při 80 °C po dobu 2 dní. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs nalita do diethyletheru (250 ml). Pevný produkt byl odfiltrován, na
- 14CZ 305538 B6 fritě promyt další várkou diethyletheru (3x 30 ml) a usušen za vakua při 50 °C. Bylo získáno 48 mg (81 %) pevné látky.
'HNMR (DMSO-d6) δ: 1,36 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,21 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 6,29 (s, 1H); 7,19 (m, 1H); 7,41 (m, 3H); 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H); 8,31 (s, 1H); 12,71 (s, 1H)
Příklad 37. Stabilita benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů v roztoku
Hydrazony mohou za určitých podmínek podléhat hydrolýze. Pro jejich případné využití ve veterinární či humánní medicíně je nezbytné, aby byly po určitou dobu stabilní ve vodě, pufrech či směsi vody s organickými rozpouštědly (zejména dimethylsulfoxidem, jež se u hůře rozpustných látek používá pro jejich převedení do roztoku a následnou aplikaci).
Zředěné roztoky látek uvedených v příkladech 1 až 36 ve směsi dimethylsulfoxid/voda (1:1, v/v) jsou stabilní při fyziologickém pH = 7,4 po dobu nejméně 2 dny při laboratorní teplotě (« 20 °C) a po dobu nejméně 7 dní při teplotě do 5 °C (jejich UV-Vis spektra jsou po této době nezměněná). Látky uvedené v příkladech 1 až 36 jsou stabilní v roztoku deuterovaného dimethylsulfoxidu při laboratorní teplotě (« 20 °C) po dobu nejméně 21 dní (jejich *H NMR spektra jsou po celou dobu neměnná). Látky je tak možno po uvedené doby skladovat jako roztoky, ideálně jako roztoky v čistém dimethylsulfoxidu při nízké teplotě (tedy za podmínek, kdy nedochází k jejich hydrolýze či rozkladu).
Příklad 38. Komplexační vlastnosti.
Jedním z předpokládaných mechanismů účinku tohoto typu látek je chelatace iontů biologicky významných kovů, které jsou součástí metaloproteinů a metaloenzymů. Jejich chelatace způsobuje inhibici enzymové aktivity příslušných metaloproteinů.
UV/Vis titrace 3—[(3—ethyl— 1,3-benzothiazol-2(3//)-yliden)methyl]-4-[2-(2-hydroxybenzyliden)hydrazinyl]cyklobut-3-en-l,2-dionu, spadajícího pod obecný vzorec I s kobaltnatými (Co2+), měďnatými (Cu2+) a železitými (Fe3+) ionty ukazují, že chelátor tvoří sželezitým a kobaltnatým iontem komplex 2:1, s měďnatým iontem komplex 1:1, které se však liší v konstantě stability. Titrace byly provedeny ve směsi dimethylsulfoxid-voda (1:1 v/v).
Příklad 39. Protirakovinné vlastnosti.
Byly provedeny testy benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů na sedmi rakovinných liniích CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie), CEM-DNR (T-lymfoblastická leukémie, daunorubicin resistentní), K562 (myeloidní leukémie), K562-TAX (myeloidní leukémie, paclitaxel resistentní), HCT116 (lidský kolorektální karcinom), HCT116p53—/— (lidský kolorektální karcinom, p53-deficientní), A549 (lidský plicní adenokarcinom) a dvou zdravých liniích BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty).
V Tabulkách 1 a 2 jsou uvedeny příklady struktur a koncentrace benzothiazolem substituovaných cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazonů inhibující buněčnou viabilitu buněčných linií na 50 % uvedená jako IC50 (μΜ) ± SD.
Testované látky vykazují hodnoty IC5o od 3,3 μΜ. Většina derivátů vykazují vyšší cytotoxicitu vůči leukemické buněčné linii CCRF-CEM (T-lymfoblastická leukémie) než vůči buněčné linii CEM-DNR (daunorubicin resistentní T-lymfoblastická leukémie). V případě myeloidní leukémie vykazují testované látky vyšší cytotoxickou aktivitu vůči linii K526 než vůči linii K562TAX (paclitaxel resistentní myeloidní leukémie). Většina derivátů vykazovala obdobnou inhibiční aktivitu vůči lidskému kolorektálnímu karcinomu (linie HTC116) a vůči jeho p53 deficitní variantě (linie HCT116p53—/—). Hodnoty IC50 pro linii A549 (lidský plicní adenokarcinom) se
- 15CZ 305538 B6 pohybovaly v rozmezí 6,8 až přes 100 μΜ. Připravené a testované látky vykazovaly hodnoty IC50 pro zdravé buněčné linie - BJ (lidské fibroblasty) a MRC-5 (lidské plicní fibroblasty) v rozsahu 7,1 až více než 100 μΜ. V drtivé většině případů vykazovaly testované látky vyšší cytotoxicitu (nižší hodnoty IC50) pro leukemické a rakovinné linie CCRF-CEM, K.562, HTC116, HCT116p5 53-/- a A549 než pro zdravé linie BJ a MRC-5.
Ze strukturního pohledu jsou nejaktivnější deriváty znázorněné obecným vzorcem I, kde Z = Et,
Y = H, Rl = R2 = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, Rl = OMe, R2 = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H,
R2 =N(Et2), Rl = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, Rl = R2 = R3 = R4 = H; R3 = Cl; Z = Et, Y = H,
Rl = R2 = R4 = H; R3 = Br; Z = Et, Y = H, Rl = R2 = R4 = H; R4 = tBu; Z = Et, Y = H, Rl, R2 ío = CH=CH-CH=CH, R3 = R4 = H; deriváty znázorněné obecným vzorcem III, kde Z = Et, Y =
2-Py, Rl = R2 = R3 = R4 = H; Z = Et, Y = H, Rl, R2 = CH=CH-CH=CH, R3 = R4 = H.
Průmyslová využitelnost 15
Vynález je využitelný ve farmaceutickém průmyslu, k přípravě nových léčiv a k léčbě leukémií a nádorových onemocnění.
-16CZ 305538 B6
Tabulka 1. ICso(gM) pro vybrané benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony (linie CCRF-CEM, CEM-DNR, K562 a K562-TAX)
- 17CZ 305538 B6
86 20 03| co ΓΜ 90' o LA 96' rd PM LA ro LA 00 o 00 ro LA 00 co ΓΜ
rd ΓΜ rd σ? 00 rd o' rd CM Psi ro* PM ΓΜ* rd LA* rd o' rd ΓΜ* ΓΜ o'
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
,63 LD ro 90' 00 LA ro p- p- CD PM O p- rd LD ro LD 00 o o rd LA ,83 p* Pn LD LA
PM r-1 ro* O rd cn rd LA* 00* PM fM* CD rd LA -e PM LD* m o* co CD ro LA rd o? p* O* rd
ΓΜ o CO la la o LD 00 PM
00 γμ 00 PM o pN LD
o in o jj i1 jj 01 jj oo jj cn o' ro* o' jj cn θ
+1 +1 +1 +1 S3 S 3 <· S £ °° +1 £ £ +1 +1 +1 S +1
,98 co rd 00 PM o rt in Ln rd' fn ro 90, 14 30, 23 cn 00 & $ 00' 00 o PM p^ 2 cn P-
rd CO* cn ΓΜ* oo' o I--' rd PM*
rd PM rd CD PM rd
LA o o o |N ID o o PM rd
00 o o o 07 + i,03 06' + 09 03 + ,80 PM 00 cn o PM 00 00 00
γμ +1 o +1 θ' +1 o' +1 P* d-l +1 LA 4-1 o' +1 ΓΜ* 4-1 d-l d-l (Ό d-l
ΓΜ o o o ' O λ 00 K. 00 ID o PM LA PM
o o o o £· γμ P* s Pí rn o 00 o PM O LA
00* o' o' o' rd cn CD o' O? oo' r< oo'
la LD ío LD cn LD LA cn ro
rd CS ρ* LQ la rd o la ro σ» PM 16± .,50 ro LA ct <n ro ΓΑ O O cn LD rd cn rd
o rd o' rd LD ^ř* rd rd O PM o' rd co'
+1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
,30 PM la 00 ro ro ro oo rd rsj 00 rd o LD LD LA CO o o CD CM cn LA cn rd ro
10 00* PM r-.' oo' LA* rd <5 PM cn CD rd o' LD PM* ro rd PM
X X
u 1
li X X u X
Φ x o II n
Φ Φ Σ X 3 C4 o IA1OC II m cd X u ll <u Σ X X II
Σ II O II O II ϋ II ώ II CO II z II O II i' o X (J u II II X II X II PM X
ro ro ro m ro m m ro II II Cd M-
x cd 0C CH oc cd od Cd X II X
. v u cd II II <
I X X X X X X X X X X CM ΓΜ II
II II *3* II II II II II II <J II cd x' 3 Cd X L? ro X
OC X oc 0C cel OC Cd Cti X X II <Uu CJ CO
II II II II II II II II o II PM II II II Φ
ΓΜ PM PM PM PM ΓΜ PM PM II PM X ro ro ro
CH ch cd oc CH cd CH cn PM CH II X X X o
II II IE II II II II II x II rd II II il II
rd rd rd rd rd rd rd rd rd rd CH rd rd rd rd
CH ch X ch x cd X X cd cd Φ* X X X X
X X X X X X X X X X Σ O X X X X
II II II II II II II II II II II ó II II II II
> > > > > > > > > > > u > > > >
- 18 CZ 305538 B6
cn m kO
o CM
+1 +1
ΓΜ σ» cn rH
od l< LA
r-·
rH Ó* +! ΓΠ
+1 Liσ' 2
ΓΝ
00 CM
ΓΜ
CD m
O LD
ΓΜ LD
+1 +1
CD O
O
LO~ *—1
rd m
kO
o' o
+1 +1
CD LD
CO τ—Ί rH
X
X II
II ’ντ
CC
CC II
II CM
ΓΜ CC
0£ CN
L? O
CD z
II II
m m
ce CC
ω ω
Σ Σ
O O
II II
t—1
CC CC
• ·. a
I X
II II
> >
a <n +i x
jí rsi
LD
LTI x
(N ld m
x
LU
U <_) i
UCC
U u
LU
II in
1-«.
+1 m
σι σι +ι o
o o' o
nLD
K +i o
rn
Γ'CD +1 o
o o
o
CM
Oč a
IS)
X č
I (N
LD
Ln x
CM
LD
LD
X
CD
CD cd' +1 ro r<
LD
N· +i o
rn rn co ar
a:
CC z — Q
LU in od +i m
c>
rč
Ln
LU +1
U
t LL. rH
CC ΓΝ
u CM
u
II
N m tí cd i
II
CC
II m
ΓΜ ce
II >
- 19CZ 305538 B6
-20CZ 305538 B6
Q
IS>
+i o
LT) u
o
X oo^ o
< 00 !<
1 +1 +1
(N LQ o LO
in m cn
X (N
m in
o o
o o
CM o ď
u> +1 +1
m X o o
o o
o' o
uo ID
o
oc uo
Z fN (N
Q 1 +1 +1
'ď m
LU cn
u t< 00
m LO
o o
o o
LU co o'
O 1 +1 +1
U_ o o
u o o
u ó o'
ID ID
I
u
II
X
u
ί X
u II
CH= rs OC
II Φ
Ol Σ
oc II
r-Ί τ—j
OC OC
+-» LU i' X
II II II
N > >
-21 CZ 305538 B6
Tabulka 2. IC50 (μΜ) pro vybrané benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony (linie HCT116, HCT116p53-/-, A549, BJ a MRC-5)
CO a:
CN tr
Cť
Ji
Q
ΙΖΊ +1 o
Lf)
CJ
00 0 00 CTI 0 0 «3-
co 0 +1 kD kD 0 in Ln
LT) cn 0' O f—S l< cn 0' r<
0 +1 +1 0 § +1 +1 +1 +1 +1
CC σ» 0 0 0' 00 0 CD Lf>
Σ co 0 0 CM 0 0 00 rd
rd 0' rd CM co' cd 00'
σ> co CM σι co in
r- 0 0 0 0
0 0 0 0 0
r< 0' £ ™ 0' 0 jj i 0'
—1» co +1 +1 ° £ +1 +1 +1
in 0 Λ ™ 0 00 S c** 0 0
rd 0 S 00 0 0 8 ™ 0
0 0' cd 0'
rd co CD CD co
A549 rd rd +1 «t σ> 00' +1 00 ΓΜ +1 ±1,53 íf 01 8 £ 7 £ 5 ± 1,11 +l 0 Í3 £
m CTi ΓΝ cn ct 00 00 g - m σι fN «' S Ln
rd tn kD σ? cm rd
1 ΓΠ co CO 00 co co ó1 -H co r» 0
lc o. kD . « m in +1 CO 0' +1 Ct rd +1 00 2 1/1 Γ' o' +1 cn O +1 in d-l
co 0 00 CM σι r*. co
H co CO ct co
CJ 0' CM kO 00 CM cd
I rd rd rd rd rd rd
kD rd co m kO CO co <t r^· CO in CD CO CM «t
rd kO 0' 0' tn 0' cd 0'
rd (_ +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1
CJ Ln σ> in kD 0 co 00
X CM CM tn co
0 rd o rd 00 00' od co σι σί σΐ
X X X X
X II X II II X II
+-» LU II X II oc IE *3- CC IE co CC CC II CO CC 1! II CC II co CC CC li co CC II cc II co cc II R3 = R4 = *3 CC II co cc II
ΓΜ II co 11 ΓΜ CM CC II CM CM cc rd CC II rd cc
oc II ΓΜ CC Φ Φ Σ cu X 3* Φ Ξ OÉ X ' ΓΝ 4_t
oc Σ O 0 < O O z
II II II II II 11 II II
rd rd rd rd rd CM CM CM
cc QC or CC CC CC CC DC
• K « • s 1 K » v , x , ·,
X X X X X X X X
II II II 11 II li II II
> > > > > > > >
-22CZ 305538 B6
ΟΟ'Ο + 00'09 60,00 ± 0,00 60,00 ± 0,00 00'0 + 00'09 53,95 ± 4,86 82,88 ± 24,37 CM 00 rH +1 cn CM Ch cn 100,00 ± 0,00 +1 § B § ° rH 60,00 + 0,00 97,47 ± 6,01 60,00 ± 0,00 60,00 ± 0,00 60,00 ± 0,00
o o o O 00 r- o
o o o o LO o
o o o' +J rs. o +! fM cn í! X1 °° £ 00 o'
+1 +1 +1 92 <n +1 £ ύ +1 z=ť O o o +1 2 o 03 cn +1
00' 00' 00' 2 - 00' CT) τ—1 00 § ° τ—1 cn 45, 23 94,i 10 LT) CO 3 CM o o
o o o o od od o'
ID VD LD CD cn cn ío
O cn O o o o 00
O Lf) o o 00 ld t) IN o 00 o
O r-l o ó tH * Jj o í! +> « o' IN cd
+1 +1 +1 +1 +1 2 ° +1 oS g 2' s S «1 +1 +1 +1
00' r> 00' 00' CD cn £ cn rH 65,: 24 - cn $ - 30, 22 ' CN gj 00' cn 60'
o cm o o cm o? o ID tH
CD vI CD CD CD ID rH
o <4* cn L,76 ld 00 LD rH
o cd ld o 00 00 o' +! « c-4 cn LD i! 1x5 τ-i K Q on 1X3 CN o' CD^ CM^ CM
+1 +1 +1 +1 +1 S °°- +1 +1 $ 2 +1 O 2' +1 +1 +1
00' 00 /02 88' 57 60, 19 CM 00 cn - cn £ - ΓΜ CM CM 00 00 CD o CN
o o ID o ID CD CD cn cn 00 od
<40 τ—1 LD rH tn m rH
LT) 69 m LD rH cn o (N o 1-
ΓΠ LO rH LD CD LO c—I 52 ± i,00 CD τ—1 g] °
σ? +1 o' +1 00 +1 ± 1 τ-H +1 9 + LD- +1 6 + ±2 <5 +1 ±0 ± 5
CO 20: 86' rH O r^ LD τ-1 cn CD lD O cn CM^ fM 68, 20 00' cn 24, 12
rH cn Ή Ή cd (N in o' cd o cn
in ld rH rH rM cn r~l LD cn
X X CH »
tl II X
X CJ
OJ X u II
φ Σ O II 5 II X á?
CN CJ 1 Φ Σ II X O II ΰ II k. 00 II □ CO <U» II CN o z II O O u II cn X X CJ u II X o o II X II <=t X II
2 cn cn cn cn cn cn cn cn II II ar X
m OČ oč ac oč cc cc cc cc X II X
. -S . «·. . (_) Oč CM II
X X X X X X X X X X cn ar X fM
u II li II II II •3· II II II (J II OČ X □ cc
cn X OČ cc OČ ac cc x ar OČ X X II 4~) CJ
II II II i! II II II II CJ II CM II II
IN CM fM CM CN (N IN CM II CM OČ cn cn
CM x ar x cc CC CC X OČ ΓΜ OČ II X OČ
CC. il II II II El II II II oč II rH II II
r-H rH τ-1 tH v4 T“( v-1 rH τ—1 IX tH τ—l
cc OČ ac cc cc cc cc cc Oč Oč 0č Φ cc oč
X X X X X X X X X X X Ξ o X X
II II II II II II II II II II II 11 ó II II
> > > > > > > > > > > > u > >

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce I, (I)
    R1 kde Z je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    Y je H, CH3, CH2CH3, fenyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl,
    R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy,
    Rl, R2, R3, R4 jsou H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CON(R)2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, N(R)2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2//-pyran-2onovéjádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl2//-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou N=CH—CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
    Rl, R2 nebo R2, R3 nebo R3, R4 jsou CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
    benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající 2-hydroxyarylovou skupinu obecného vzorce II, tedy deriváty pyridoxalu, kde Z má vpředu uvedený význam,
    -27CZ 305538 B6 benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyridin-2-ylovou nebo chinolin-2-ylovou, isochinolin-l-ylovou nebo isochinolin-3-ylovou skupinu obecného vzorce III, (lil) R1 kde Z, Y, R, Rl, R2, R3 a R4 mají vpředu uvedený význam;
    benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající pyrazin-2-ylovou nebo chinoxalin-2-ylovou skupinu obecného vzorce IV, kde Z, Y, R, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam;
    R5 je H, OH, alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, allyl, fenyl, halogen, CH2OH, OR, CF3, CF2CF3, OCF3, OCOCH3, O-fenyl, CN, COOH, COOR, CONH2, CONHR, CONR2, CONHOH, CONHNH2, NO2, SH, SR, SCN, NH2, NHR, NR2, NHCOCH3, NHCONH2, NHCSNH2, NHSO2NH2, NHCOO-C(CH3)3, B(OH)2, B(OCH3)2, SO3H, SO2NH2, SO2N(CH3)2,
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 2//-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2//-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
    Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro;
    benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-l,2-dion-3-hydrazony mající thiazolovou, benzothiazolovou nebo thiazolopyridinovou skupinu obecného vzorce V, kde Z, Y, Rl a R2 mají vpředu uvedený význam,
    -28CZ 305538 B6
    Rl, R2 je CH=CH-CH=CH, tedy přikondenzované benzenové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=CH, tedy přikondenzované 277-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je O-C(=O)-CH=C(CH3), tedy přikondenzované 4-methyl-2//-pyran-2-onové jádro,
    Rl, R2 je N=CH-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro,
    Rl, R2 je CH=N-CH=CH, tedy přikondenzované pyridinové jádro, a jejich farmaceuticky využitelné soli.
  2. 2. Farmaceuticky využitelné soli látek obecného vzorce I, II, III, IV a V podle nároku 1 jsou soli s anorganickými nebo organickými kyselinami zvolenými z řady: acetylacetáty, adipáty, askorbáty, benzoáty, besyláty, boritany, butanoáty, citráty, deoxycholáty, dihydrogenfosfáty, fenylacetáty, fosfáty, fumaráty, glutaráty, hippuráty, hydrobromidy, hydrofluoridy, hydrogensulfáty, hydrochloridy, hydrojodidy, chloristany, choláty, isonikotináty, kapryláty, kyanatany, laktáty, lauráty, litocholáty, maláty, maleáty, malonáty, mandeláty, mesyláty, monohydrogenfosfáty, mravenčany, myristáty, naftalen-2-sulfonáty, nikotináty, nitráty, octany, oleáty, oxaláty, oxopropanoáty, palmitáty, pimeláty, propionáty, salicyláty, sebakáty, skořicáty, stearáty, suberáty, sukcináty, sulfáty, tosyláty, trifláty, trifluoracetáty, trichloracetáty, uhličitany, valeráty, vínany a sole přirozených aminokyselin a soli s anorganickými nebo organickými bázemi zvolenými z řady: aminy RNH2, R2NH nebo R3N, kde R je alkyl s 1 až 6 uhlíkovými atomy, amoniak, ethylendiamin, fenanthrolin, guanidin, histidin, imidazol, isonikotinamid, nikotinamid, propan-1,3diamin, pikoliny, pyridin, spermidin, spermin a tetramethylethylendiamin.
  3. 3. Použití látek obecného vzorce 1, II, 111, IV a V a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva k léčbě leukémií.
  4. 4. Použití látek obecného vzorce I, Π, III, IV a V a jejich farmaceuticky využitelných solí podle nároků 1 a 2 pro přípravu léčiva k léčbě nádorových onemocnění.
CZ2014-306A 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění CZ2014306A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-306A CZ2014306A3 (cs) 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2014-306A CZ2014306A3 (cs) 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ305538B6 true CZ305538B6 (cs) 2015-11-25
CZ2014306A3 CZ2014306A3 (cs) 2015-11-25

Family

ID=54771336

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2014-306A CZ2014306A3 (cs) 2014-05-06 2014-05-06 Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ2014306A3 (cs)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002089809A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones and hydrazines
US20060264627A1 (en) * 2000-06-05 2006-11-23 Johann Hofmann Heterocyclic hydrazones as novel anti-cancer agents
WO2007140233A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
WO2010091543A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-1, 2-dione derivatives as cxcr2 antagonists
CZ304094B6 (cs) * 2011-12-01 2013-10-16 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060264627A1 (en) * 2000-06-05 2006-11-23 Johann Hofmann Heterocyclic hydrazones as novel anti-cancer agents
WO2002089809A1 (en) * 2001-05-04 2002-11-14 The Procter & Gamble Company Medicinal uses of hydrazones and hydrazines
WO2007140233A1 (en) * 2006-05-26 2007-12-06 Abbott Laboratories Inhibitors of polo-like kinases
WO2010091543A1 (en) * 2009-02-10 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-1, 2-dione derivatives as cxcr2 antagonists
CZ304094B6 (cs) * 2011-12-01 2013-10-16 Vysoká skola chemicko-technologická v Praze Vyuzití polymethiniových solí jako mitochondriálních sond

Also Published As

Publication number Publication date
CZ2014306A3 (cs) 2015-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Alqahtani et al. Synthesis and antiproliferative activity studies of new functionalized pyridine linked thiazole derivatives
Alanazi et al. New quinoxaline-based VEGFR-2 inhibitors: Design, synthesis, and antiproliferative evaluation with in silico docking, ADMET, toxicity, and DFT studies
Arora et al. Anticancer activities of thiosemicarbazides/thiosemicarbazones: A review
Alanazi et al. Discovery of new 3-methylquinoxalines as potential anti-cancer agents and apoptosis inducers targeting VEGFR-2: Design, synthesis, and in silico studies
AU2019316858B2 (en) Smad3 inhibitors
CN101434600B (zh) 姜黄素哌啶酮结构类似物及其用于制备抗肿瘤药物的应用
CA2999935A1 (en) New imidazo[4,5-b]pyridine derivatives as dual dyrk1/clk1 inhibitors
Yousef et al. In vitro and in vivo antitumor activity of some synthesized 4-(2-pyridyl)-3-Thiosemicarbazides derivatives
Singh et al. Exploration of anticancer potency of N (4) thiomorpholinyl isatin/5-haloisatin thiosemicarbazones on coordination to Cu2+ ion
SSH Elgazwy et al. Palladacycles as antimicrobial agents
CZ305683B6 (cs) Asymetrické Trögerovy báze s hydrazonovou substitucí a jejich použití k léčbě onkologických onemocnění
CZ2012326A3 (cs) Konjugáty hydrazonu s kyselinou cholovou jako nová cytostatika
CN103570790B (zh) 原人参二醇衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物及其用途
US20190151306A1 (en) Mdr-reversing 8-hydroxy-quinoline derivatives
CZ305538B6 (cs) Benzothiazolem substituované cyklobut-3-en-1,2-dion-3-hydrazony a jejich použití k léčbě leukémií a nádorových onemocnění
CZ2014322A3 (cs) Využití nových benzoisothiazol-1,1-dioxid-3-hydrazonů v protinádorové terapii
US11884685B2 (en) Rhenium complexes and methods of use for treating cancer
WO2018081204A1 (en) DEUTERATED N-(5-((4-ETHYLPIPERAZIN-1-YL)METHYL) PYRIDIN-2-YL)-5-FLUORO-4-(4-FLUORO-1-ISOPROPYL-2-METHYL-1H-BENZO[d]IMIDAZOL-6-YL)PYRIMIDIN-2-AMINE
Darwish et al. Potential anticancer agents: Design, synthesis of new pyrido [1, 2-a] benzimidazoles and related derivatives linked to alkylating fragments
CZ2011681A3 (cs) Deriváty Trögerových bází a jejich cytostatické vlastnosti
CZ2011640A3 (cs) Ftalazin-1-ylhydrazony a jejich pouzití k lécbe nádorových onemocnení
CN104829669A (zh) 具有细胞毒活性的2’,5’-双脱氧-5-氟尿嘧啶核苷衍生物、生产方法和应用
CN109942597B (zh) 一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途
El Sayed et al. Discovery of novel quinazolinones and their acyclic analogues as multi-kinase inhibitors: design, synthesis, SAR analysis and biological evaluation
Napiórkowska et al. New aryl-/heteroarylpiperazine derivatives of 1, 7-dimethyl-8, 9-diphenyl-4-azatricyclo [5.2. 1.02, 6] dec-8-ene-3, 5, 10-trione: Synthesis and preliminary studies of biological activities

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20200506