CN109942597B - 一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents
一类芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、其制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一类如式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、制备方法及其在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。本发明的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，表明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物、制备方法及其在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
背景技术
季铵盐(四级铵盐)为铵离子中的四个氢原子都被烃基取代而生成的化合物。其中四个烃基可以相同，也可以不同；阴离子多是卤素负离子(F-、Cl-、Br-、I-)，也可是酸根 (如HSO4 -、RCOO-等)。季铵盐类化合物在医药、化工等领域都有着极其广泛的应用，如用于杀菌剂、消毒剂、柔软抗静电剂、絮凝剂破乳剂、钻井液、粘弹性表面活性剂(VES) 压裂液、减阻剂、增稠剂、阴离子增效剂、相转移催化剂等。
该类化合物具有不同的生理活性，如甲基丙烯酰氧十二烷基溴吡啶 (12-methacryloyloxydodecylpyridinium bromide,MDPB)和氯化十六烷吡啶 (Cetylpyridiniumchloride,CPC)可以用于口腔消毒剂(Sreenivasan P1,Gaffar A. Antiplaque biocidesand bacterial resistance:a review.J Clin Periodontol.2002 Nov；29(11):965-74)。来自于海洋生物的3-烷基吡啶季铵盐多聚物具有抗肺癌活性(Zovko A1,Viktorsson K,Lewensohn R,
K,
M,Xing H,Kem WR,Paleari L,Turk T. APS8,a polymericalkylpyridinium salt blocksα7nAChR and induces apoptosis in non-small celllung carcinoma.MarDrugs.2013Jul 16；11(7):2574-94)。来源于传统中药活性成分的盐酸小檗碱，为芳基异喹啉类生物碱，分子结构中具有吡啶季铵盐片段，临床广泛用于治疗肠炎菌痢等。现代研究表明，小檗碱及其类似物还具有抗肿瘤、糖尿病、心血管病、中枢神经系统疾病等药理作用(Singh IP,Mahajan S.Berberine and its derivatives:a patentreview(2009-2012).Expert Opin TherPat.2013,23(2):215-231)。
噁唑并吡啶季铵盐类化合物鲜有文献报道，仅有的几篇文献以吡啶噁唑酮类化合物为主，该类化合物可作为合成中间体发生1,3-偶极环加成反应用以制备杂环化合物(Kazhkenov ZG1,Bush AA,Babaev EV.Dakin-West trick in the design of novel 2-alkyl(aralkyl)derivatives ofoxazolo[3,2-a]pyridines.Molecules.2005Sep 1；10(9):1109-18)。发明人在实验研究中发现，作为黄连素类似物的芳基异喹啉并噁唑季铵盐化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，活性均优于天然产物黄连素，并且在动物体内显著抑制多发性骨髓瘤细胞生长，不影响动物体重，具有开发成药的潜力。另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，说明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。
发明内容
本发明一个目的是提供一种式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物。
本发明的另一个目的是提供一种包含治疗有效量的一种或多种式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物在用于制备治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
本发明涉及一种如式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物：
其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基甲酰基、C6-C12芳醚基、C6-C12 芳氨基、C6-C12芳硫基、硝基、C1-C6酰胺基或卤素；所述取代的取代基为羟基、氨基、巯基、卤素、C6-C12芳基或C1-C6烷基中的一个或多个；
或，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个5-7元环烷基或5-7元杂环基，其中，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3 个的杂原子；
Y-为酸根阴离子，选自无机酸根离子、有机酸根离子，包括但不限于硝酸根离子、硫酸根、磷酸根、硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、醋酸根离子、酒石酸根离子、枸橼酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸根离子、水杨酸根离子、甘油酸根离子、抗坏血酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
优选地，
R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲氧基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲酰基；或，
R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个二氧五环基；进一步优选，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个1,3-二氧五环基；
Y-为醋酸根离子、硝酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
在本发明一个优选的实施方案中，所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物优选为：
在本发明中，“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；在本发明中，“C1-6烷氧基”是指-O- (烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述，非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
在本发明中，“5-7元环烷”是指具有5至7个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环戊基、环己基、环庚基等。
在本发明中，“5-7元杂环基”是指含有1-3个选自N、O、S的5-7元杂环基，非限制性地包括吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶环基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、2-氧代哌啶基、2- 氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,3-二氧五环基、氮杂环庚烷基等，优选为1,3-二氧五环基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基、吗啉基。
在本发明中，“芳基”是指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠和多环(共享毗邻碳原子对的环)，包含部分氢化的所述多环，如苯基、菲基、萘基、1H-吲哚和1,2,3,4- 四氢萘基等，所述芳基优选为苯基、1H-吲哚和1,2,3,4-四氢萘基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选为氟和氯。
本发明的第二方面，还提供了一种芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物的制备方法，该方法包括：
化合物R溶于溶剂中，加入酸HY，在一定温度下反应一段时间，去除溶剂，既得化合物P；
其中，
R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24和Y-的定义与前述相同；
HY为Y-酸根阴离子所对应的酸，选自无机酸或有机酸，包括但不限于硝酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、醋酸、酒石酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、水杨酸、甘油酸、抗坏血酸、氢氟酸、氯化氢、氢溴酸或氢碘酸；
优选地，所述的溶剂包括但不限于甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二甲苯、氯苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、水中的一种或几种；所述的溶剂进一步优选为甲苯、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、水一种或几种；
优选地，所述的一定温度包括从零下80摄氏度至200摄氏度的任何温度；进一步优选为从0摄氏度到100摄氏度的任何温度；
所述的一段时间为0～48小时，优选为0.1～24小时；
所述去除溶剂的方法包括旋转蒸发、喷雾干燥、真空冷冻干燥和薄膜蒸发中的一种或多种。
本发明的第三方面是提供了一种药物组合物，它含有治疗有效量的选自根据本发明式 1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物中的一种或多种作为活性成分，以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂(例如，稀释剂等等)。
本发明的第四方面是提供了式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物和/或包含该化合物的药物组合物在制备预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途，其中所述肿瘤或癌症优选为肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等。发明所述的化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他预防或治疗肿瘤或癌症药物组合。所述治疗剂包括但不限于：氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑、塞替派、卡莫司汀、司莫司汀、白消安、顺铂、卡铂、草酸铂、丝裂霉素。
进一步优选地，还提供了式1所述的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物/或包含该化合物的药物组合物在制备预防或治疗血液肿瘤，如多发性骨髓瘤、淋巴瘤的药物中的用途。
有益效果
根据本发明的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，活性均优于天然产物黄连素，并且在动物体内显著抑制多发性骨髓瘤细胞生长，不影响动物体重，具有开发成药的潜力。另外，该类化合物还对肺癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、前列腺癌细胞等具有一定的抑制活性，说明该类化合物具有广泛的抗肿瘤作用。
附图说明
图1为化合物P1抗多发性骨髓瘤细胞活性的对比图；
图2为化合物P1抗多发性骨髓瘤动物活性的对比图，其中，A为肿瘤体积的变化；B为肿瘤重量的差别；C为肿瘤大小的照片；D为动物体重的变化。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。
制备实施例
本发明式1所述化合物的合成
原料R的制备参考文献Eur.J.Med.Chem.，2014，77：204-210的方法制得。样品数据由以下仪器测定：核磁共振氢谱(1H-NMR)用BrukerAvance III 300或400核磁共振仪；显色使用的精科WFH-203B三用紫外分析仪，波长为254nm和365nm。柱层析硅胶 (100-200目，300-400目)为青岛海洋化工厂生产；TLC硅胶板为烟台化工厂生产的 HSGF-254型薄层层析硅胶板，薄层层析使用的层析板厚度为0.2±0.03mm，预制备使用的薄层层析预制备板厚度为0.4-0.5mm；石油醚(沸程60-90℃)，二氯甲烷，乙酸乙酯，甲醇均为分析纯，所用试剂如无特殊说明，均购自国药集团。
实施例1化合物P1的制备
将化合物R溶于丙酮中，向其中加入过量的氯化氢/无水乙醚，立即有大量的黄绿色固体析出，搅拌3h后，过滤，无水乙醚洗得化合物P1，收率为96％。1H NMR(300MHz, MeOD-d4)δ8.06(dd,J＝9.0,1.3Hz,1H),7.91(dd,J＝9.0,1.3Hz,1H),7.69(d,J＝1.3Hz, 1H),7.27–7.17(m,2H),7.07(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),6.61(d,J＝3.2Hz,1H),6.11(d,J＝1.4Hz,2H),5.29–5.17(m,2H),4.07(dd,J＝2.4,1.4Hz,6H),3.08(d,J＝1.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,MeOD-d4)δ161.42,153.12,149.82,148.58,146.87,136.44,134.48,125.19,124.01,123.67,118.87,109.10,108.55,102.14,91.06,76.04,61.12,56.06,55.52.HRMS(ESI) 计算值C21H20O6N 382.1291[M+H]+,实测值382.1286。
实施例2化合物P2的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R2得化合物P2，收率为88％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.03(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(s,1H), 7.52–7.32(m,7H),7.29(s,2H),6.78(s,1H),5.34(s,2H),5.22(s,2H),4.05(s,3H),3.98(s,3H),3.88(s,3H),2.93(s,3H).13C NMR(125MHz,DMSO)δ161.07,152.95,149.70,146.15,137.12,136.55,134.49,128.93,128.46,128.36,126.11,124.97,124.76,122.35,119.07,114.07, 113.14,110.53,91.16,76.57,70.40,62.28,57.43,56.48,55.86.ESI-LR:474。
实施例3化合物P3的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R3得化合物P3，收率为92％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.9Hz,1H),7.74(d,J＝9.0Hz,1H),7.54(s,1H),7.19 (s,2H),7.12(s,1H),6.12(s,1H),4.96(d,J＝7.7Hz,1H),4.09–3.87(m,15H),2.97(s,3H)。
实施例4化合物P4的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R4得化合物P4，收率为99％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(1H,d,J＝7.7Hz),8.32(2H,d,J＝3.6Hz),8.24(2H,d, J＝8.5Hz),8.16(1H,s),7.96(2H,d,J＝7.7Hz),6.81(1H,d,J＝6.4Hz),5.45(1H,dd,J＝11.1,2.1Hz),5.30(1H,dd,11.1,6.4Hz),3.94(3H,s),3.88-3.91(1H,m),2.94(3H,s).HRMS(ESI): 计算值C20H18O4N+336.1230,实测值336.1239。
实施例5化合物P5的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R5得化合物P5，收率为94％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(d,J＝8.0Hz，1H),8.29(d,J＝3.9Hz，2H),8.04(s，1H), 7.41(d,J＝2.0Hz，1H),7.37–7.33(m，1H),7.24(d,J＝8.3Hz，1H),6.88(d,J＝5.9Hz， 1H),5.41(d,J＝11.1Hz，1H),5.31(dd,J＝11.1,6.1Hz，1H),3.88(d,J＝1.3Hz，6H), 3.80-3.84(m，1H),2.97(d,J＝1.1Hz，3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H20O4N+338.1387, 实测值338.1391。
实施例6化合物P6的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R6得化合物P6，收率为99％。1HNMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.43(d,J＝8.9Hz，1H),8.23(d,J＝4.9Hz，2H),8.10(d,J＝8.2 Hz，1H),7.94(s，1H),7.88(d,J＝8.2Hz，1H),7.83(s，1H),7.70(d,J＝7.0Hz，1H),7.55(s，1H),6.77(dd,J＝6.0,1.8Hz，1H),5.36(dd,J＝11.0,1.8Hz，1H),5.26(dd,11.0,6.0Hz，1H), 3.09-3.12(m，1H),2.94(s，3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C18H16O3N+294.1125,实测值294.1122。
实施例7化合物P7的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R7得化合物P7，收率为91％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.54(d,J＝8.2Hz，1H),8.32-8.33(m，2H),8.16(s，1H), 7.82-7.89(m，2H),7.69-7.77(m，1H),7.58-7.62(m，1H),6.79(dd,J＝6.3,2.2Hz，1H),5.44 (dd,J＝11.1,2.2Hz，1H),5.33(dd,J＝11.1,6.3Hz，1H),4.21–3.94(m，1H),2.96(s，3H). HRMS(ESI)m/z:计算值C19H15O3F3N+362.0999,实测值362.1008。
实施例8化合物P8的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R8得化合物P8，收率为96％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.55(d,J＝8.1Hz，1H),8.33(d,J＝5.3Hz，2H),8.20(d,J＝8.3 Hz，2H),8.16(s，1H),8.01(d,J＝8.2Hz，2H),6.80(dd,J＝6.3,2.2Hz，1H),5.48(dd,J＝11.1,2.2Hz，1H),5.30(dd,J＝11.1,6.5Hz，1H),3.44–3.35(m，1H),2.96(s，3H).HRMS(ESI) m/z:计算值C19H15O2N2 +303.1128,实测值303.1126。
实施例9化合物P9的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R9得化合物P9，收率为92％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.49(d,J＝8.3Hz，1H),8.28(d,J＝3.8Hz，2H),8.01(s，1H), 7.73(d,J＝8.1Hz，2H),7.21(d,J＝8.7Hz，2H),6.80(dd,J＝5.5,1.8Hz，1H),5.41(dd, J＝10.4,1.8Hz，1H),5.31(dd,10.4,5.5Hz，1H),4.16(q,J＝6.8Hz，2H),4.09-4.12(m，1H),2.96 (s，3H),1.39(t,J＝7.1Hz，3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C20H20O3N[M]+322.1438,实测值322.1440。
实施例10化合物P10的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R10得化合物P10，收率为99％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(d,J＝8.1Hz，1H),8.29(dd,J＝4.0,1.3Hz，2H),8.09– 8.08(m，1H),7.15(d,J＝2.0Hz，2H),6.95(dd,J＝6.0,2.1Hz，1H),5.41(dd,J＝11.0,2.0Hz，1H),5.36(dd,J＝11.0,6.1Hz，1H),3.89(s，6H),3.77(s，3H),3.70-3.73(m，1H),3.00(s，3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C21H22O5N+368.1492,实测值368.1487。
实施例11化合物P11的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R11得化合物P11，收率为97％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.50(d,J＝8.2Hz，1H),8.30(d,J＝3.7Hz，2H),8.05(s，1H), 7.75(d,J＝8.1Hz，2H),7.61(d,J＝8.2Hz，2H),6.82(dd,J＝6.1,1.8Hz，1H),5.42(dd,J＝11.1,1.8Hz，1H),5.30(dd,J＝11.1,6.2Hz，1H),4.64(s，2H),4.20(s，1H),3.10-3.13(m，1H),2.93 (s，3H).HRMS(ESI)m/z:计算值C19H18O3N+308.1281,实测值308.1280。
实施例12化合物P12的制备
制备方法同实施例1，将化合物R1替换为化合物R12得化合物P12，收率为85％。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ8.51(d,J＝8.2Hz，1H),8.30(d,J＝4.3Hz，2H),8.09(s，1H),7.64–7.58(m，1H),7.40–7.34(m，2H),7.24(s，1H),6.85(dd,J＝6.2,2.1Hz，1H),5.42(dd,J＝11.1,2.1Hz，1H),5.31(dd,11.1,6.2Hz，1H),3.88(s，3H),3.80-3.82(m，1H),2.95(s，3H). HRMS(ESI)m/z:计算值C19H18O3N+308.1281,实测值308.1290。
活性测试例
应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(NewYork:Cold Spring Harbor Laboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
测试例1对骨髓瘤细胞的活性影响
1.实验材料：
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、OPM2、NCI-H929、RPMI-8226)细胞购自美国ATCC，本实验室传代保存。
(2)主要试剂：1640培养基(美国Gibco公司)，胎牛血清(美国Gibco公司)， CellCountingKit-8试剂盒(CCK8，日本株式会社同仁化学研究所)。
(3)主要仪器：二氧化碳培养箱(美国Thermo Forma公司)，全自动酶标仪 (Bio-TEK，Elx800)。
2.实验方法：
(1)细胞培养
细胞培养于1640培养基(含10％胎牛血清，pH 7.2)，培养基加2mmol/L谷氨酰胺，置于细胞培养箱中在37℃、5％CO2环境下培养。
(2)CCK8试剂盒测定各药物的细胞毒性
取人多发性骨髓瘤细胞(ARP-1、OPM2、NCI-H929、RPMI-8226细胞)的单细胞悬液，计数后调整细胞浓度至2×10^5个/mL。取96孔培养板每孔加入95μL上述细胞悬液，然后加不同浓度的用培养基配制的药物5μL，对照组加入相应体积的培养基，每组设置3 个平行孔。连续培养48h，培养结束前2h，每孔加入CCK8试剂10μL，于CO2孵箱中继续培养。2h后自动酶标仪检测450nm各孔OD值。计算细胞存活率与抑制率：细胞存活率(％)＝(实验孔OD均值/对照孔OD均值)×100％。细胞抑制率(％)＝100％-细胞存活率(％)。拟合函数求出抑制细胞生长达50％时药物浓度IC50。每组实验重复三次。
3.实验结果
表1化合物P1同黄连素的活性对比
实验结果说明，化合物P1对多发性骨髓瘤细胞有较好的抑制活性，且活性明显强于天然产物黄连素，见图1和表1。
表2部分化合物的抗多发性骨髓瘤的细胞活性
实验结果说明，该类化合物对多发性骨髓瘤细胞有较好的抑制活性，见表2。
测试例2针对多发性骨髓瘤的动物实验
1.实验材料
(1)细胞株：人多发性骨髓瘤细胞(NCI-H929细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。
(2)实验动物：雄性BALB/C裸鼠(6-8周，购自上海西普尔-必凯实验动物有限公司)，置于SPF级环境中饲养(上海第十人民医院中心实验室动物房)。
2.实验方法
(1)细胞培养具体参见测试例1。
(2)动物实验
将含2×10^6个NCI-H929细胞的1640培养基注射到裸鼠左腋窝皮下，当瘤子长成并可测量时，随机分至对照组和给药组。给药组裸鼠每天腹腔注射10mg/kg,对照组裸鼠每天腹腔注射相同体积的溶剂(200μL，溶剂＝15μL DMSO+185μL生理盐水)。每两天测量一次肿瘤大小(测量肿瘤的长和宽，肿瘤体积＝4π/3×(宽/2)^2×(长/2))。给药20天后处死老鼠并取肿瘤拍照。
3.实验结果
实验结果说明，化合物P1有明显的动物体内抗多发性骨髓瘤活性，且对动物体重无显著影响，见图2。
测试例3针对人淋巴瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料
人淋巴瘤细胞(OCI-LY1、OCI-LY8、NU-DUL-1、DB、U2932细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于1640培养基(含10％胎牛血清)。其他同测试例1。
2.实验方法具体参见测试例1。
3.实验结果
表3化合物P1抗淋巴瘤细胞活性
| OCI-LY1 | OCI-LY8 | NU-DUL-1 | DB | U2932 | |
| 化合物P1 | 6.29 | 0.46 | 1.96 | 3.88 | 4.09 |
| 黄连素 | 22.17 | 10.47 | 8.53 | 26.03 | N/A(>1000) |
实验结果说明，化合物P1有较显著的抗淋巴瘤细胞活性，且活性明显优于天然产物黄连素，见表3。
表4部分化合物的抗淋巴瘤细胞活性
实验结果说明，该类化合物具有较好的抗淋巴瘤细胞活性，见表4。
综上表明，作为黄连素类似物的芳基异喹啉并噁唑季铵盐化合物具有较好的体外抑制多发性骨髓瘤、淋巴瘤细胞生长的作用，活性均优于天然产物黄连素，并且在动物体内显著抑制多发性骨髓瘤细胞生长，不影响动物体重，具有开发成药的潜力。
测试例4针对其它实体瘤细胞的杀伤活性
1.实验材料
肿瘤细胞(A549，HCT16，MDA-MB-231，MHCC-97-H细胞)(美国ATCC，本实验室传代保存)，培养于DMEM培养基(含10％胎牛血清)。DU145细胞美国ATCC，本实验室传代保存)培养于1640培养基(含10％胎牛血清)，其他同测试例1。
2.实验方法具体参见测试例1。
3.实验结果
表5化合物P1针对其它肿瘤细胞的杀伤活性
实验结果说明，化合物P1对其它实体瘤细胞也有一定的杀伤活性，具有较广泛的抗肿瘤作用，见表5。
综上表明，芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物具有广泛的抗肿瘤作用，且毒副作用小，具有开发成为抗肿瘤药物的潜力。
Claims (10)
1.下面式1所示的芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物，或包含其作为活性成分以及任选的药学上可接受的载体和/或赋形剂的药物组合物在制备用于预防或治疗肿瘤或癌症的药物中的用途：
其中，
R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、羟基、氨基、巯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C6-C12芳基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氧基甲酰基、C6-C12芳醚基、C6-C12芳氨基、C6-C12芳硫基、硝基、C1-C6酰胺基或卤素；所述取代的取代基为羟基、氨基、巯基、卤素、C6-C12芳基或C1-C6烷基中的一个或多个；
或，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个5-7元环烷基或5-7元杂环基，其中，所述的5-7元杂环基包含选自O、S或N中1-3个的杂原子；
Y-为有机酸或无机酸的酸根阴离子。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，Y-选自硝酸根离子、硫酸根、磷酸根、硫酸氢根离子、磷酸二氢根离子、甲磺酸根离子、苯磺酸根离子、醋酸根离子、酒石酸根离子、枸橼酸根离子、马来酸根离子、琥珀酸根离子、柠檬酸根离子、水杨酸根离子、甘油酸根离子、抗坏血酸根离子、氟离子、氯离子、溴离子或碘离子。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，R11、R12、R13、R14、R15、R21、R22、R23、R24各自独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、苄氧基、三氟甲氧基、羟基、羟基甲基、甲氧基甲酰基；或
R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个二氧五环基。
4.根据权利要求3所述的用途，其中，R11、R12、R13、R14、R15中相邻的两个连接起来与相连的苯环上的碳原子形成一个1,3-二氧五环基。
5.根据权利要求1所述的用途，其中，所述芳基异喹啉并噁唑季铵盐类化合物选自下列化合物：
6.根据权利要求1所述的用途，其中，所述药物组合物进一步包含其他药学上可接受的治疗剂。
7.根据权利要求6所述的用途，其中，所述其他药学上可接受的治疗剂是预防或治疗肿瘤或癌症的药物或其组合。
8.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤或癌症选自肺癌、结直肠癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的用途，其中，所述肿瘤为血液肿瘤。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述血液肿瘤选自多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病中的一种或几种。
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| Synthesis and Complete 1H and 13C Assignments of Thiazolo[3,2-a]quinolinium Derivatives;Osvaldo Cox，等;《Journal of Heterocyclic Chemistry》;19991231;第36卷(第4期);937-942 * |
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