CN104230912A - 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 - Google Patents
喹啉衍生物、其制备方法及其用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104230912A CN104230912A CN201410445335.4A CN201410445335A CN104230912A CN 104230912 A CN104230912 A CN 104230912A CN 201410445335 A CN201410445335 A CN 201410445335A CN 104230912 A CN104230912 A CN 104230912A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- formula
- compound
- quinoline
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCc(cc1)ccc1-c1n[o]c(COC(C2=C*c3ccccc3C=C2)=O)c1 Chemical compound CCc(cc1)ccc1-c1n[o]c(COC(C2=C*c3ccccc3C=C2)=O)c1 0.000 description 1
- MGSHLXFZOSPXKQ-UHFFFAOYSA-N O=C(c1nc(cccc2)c2cc1)OCc1cc(-c2ccccc2)n[o]1 Chemical compound O=C(c1nc(cccc2)c2cc1)OCc1cc(-c2ccccc2)n[o]1 MGSHLXFZOSPXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开式(I)所示的喹啉衍生物及其盐
Description
技术领域
本发明属于药物领域,涉及一类结构新颖的喹啉衍生物,具体涉及含异噁唑杂环的喹啉-2-甲酸酯类衍生物(I-1)和喹啉-2-甲酰胺类衍生物(I-2)的制备及含该类衍生物的药物组合物及其用途。
该类化合物或其盐对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。该类化合物抗癌活性广谱,可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
背景技术
癌症是以细胞异常增殖及转移为特点的一大类疾病,是人类第二大致死病因,仅次于心脑血管疾病。癌症可于任何年龄在各种器官及组织中发生。根据世界卫生组织统计,2008年全世界约有760万人死于癌症,占全年总死亡人数的13%。导致死亡的主要癌症种类有:肺癌、胃癌、肝癌、结肠癌和乳腺癌等。尤其是近年来肺癌成为发病率最高的肿瘤,世界卫生组织公布的数据表明,在2008年全世界被诊断为肺癌的人数为1.61亿人,占癌症总发病人数的13%。而且大部分癌症发现时已是中期至晚期,治疗总体效果较差。癌症已对人类的生存造成了巨大威胁。
关于癌症的治疗手段有:外科手术、放射线治疗与化学药物治疗等。使用手术治疗有时无法根除癌细胞,从而使癌细胞继续扩散复发;另外手术治疗也可能导致严重的恶果,如宫颈癌及膀胱癌的手术可能导致不孕及性功能障碍等;放射线治疗癌症时会伤及正常细胞;因此药物治疗癌症是较好得选择。然而由于多药耐药性的不断出现,使得癌症的治疗困难重重。另外:目前临床上应用的抗癌药物仍无法达到令人满意的专一性程度,患者在进行化疗时,体内的正常细胞往往也会一并被毒杀,严重影响正常的生理机能,并常伴有许多副作用。因此,必须开发出活性高、副作用低的专一性抗癌药物来满足临床的需求。
喹啉类化合物是一类非常重要的氮杂环化合物,具有广谱的生物活性[(1)Med.Chem.Res.2014,23:1248-1256;(2)Med.Chem.Res.2014,23:1612-1621;(3)Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24:1209-1213;(4)Eur.J.Med.Chem.2014,73:243-249;(5)Med.Chem.Res.2013,22:3663-3674;(6)CN102358731A]。喹啉类药物被广泛的用于疟疾、癌症、细菌感染、溃疡、HIV病毒和精神分裂等疾病的预防和治疗。奎宁和氯喹是人类较早用于预防和治疗疟疾的药物,一直沿用至今。沙奎那韦是第一个上市治疗艾滋病的蛋白酶抑制剂;阿拉哌唑用于各种急、慢性精神分裂症和分裂情感障碍的治疗。近年来,喹啉类化合物在抗癌领域也取得了较显著的成果[(1)Med.Chem.Res.2014,23:2727-2735;(2)Med.Chem.Res.2014,23:2964-2975;(3)Eur.J.Med.Chem.2014,78:314-323;(4)Eur.J.Med.Chem.2014,76:549-557;(5)CN102030756A;(6)CN102603628A]。异噁唑杂环具有广泛的药理活性,通常作为活性基团被引入药物分子以提高药理活性[(1)Bioorg.Med.Chem.Lett.2014,24:1349-1351;(2)U.S.Patent 7790759B2]。专利申请公开号CN103360382A公开了含异噁唑杂环取代的喹唑啉衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性。专利申请公开号CN103664991A公开了含异噁唑杂环取代的噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性。专利申请公开号CN103601762A公开了含异噁唑杂环的二茂铁衍生物对肺癌细胞A549、大肠癌细胞HCT-116及乳腺癌细胞MCF-7具有显著的抑制活性。上述所有文献引入本文作为本研究的理论依据。
鉴于此,为了合成结构新颖的喹啉衍生物,丰富喹啉类化合物的种类、探讨其构效关系,并为抗癌药物的筛选提供丰富的先导化合物或候选化合物,本发明基于专利申请公开号CN103360382A和专利申请公开号CN103664991A为基础,将3-取代苯基-异噁唑-5-甲醇和3-取代苯基-异噁唑-5-甲胺引入喹啉母核,合成了一系列含异噁唑杂环的喹啉-2-甲酸酯类衍生物(I-1)和喹啉-2-甲酰胺类衍生物(I-2)。体外抗癌活性研究表明该类化合物对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。该类化合物抗癌活性广谱,可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
发明内容
本发明的目的在于,提供了如式(I)所示的含异噁唑杂环的喹啉化合物。经过活性研究表明,该类化合物对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性。抗癌活性广谱,可作为治疗肿瘤、癌症等疾病的候选药物或先导化合物。
本发明通过如下技术方案实现:
一种式(I)所示的喹啉化合物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中:
Z选自O、S、NR1,其中R1为氢或C1~C6烷基;
R选自氢、卤素,氰基,硝基,C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤代C1~C6烷基;
n为0-5的整数。
根据本发明的优选技术方案,式(I)中:
Z选自O、NH;
R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基或三氟甲基;
n为0、1、2、3的整数。
根据本发明,所述式(I)所示的喹啉化合物更优选选自下述任一种化合物:
式(I)所示的喹啉化合物,可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐,如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐;也包括与有机酸形成的盐,如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐如醋酸盐,HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐,及其类似盐。类似地,药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。
本发明还提供一种药物组合物,其包括前述任一项的式(I)所示的喹啉衍生物和药学上可接受的一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料。
本发明还提供一种药物组合物,其包括前述任一项的式(I)所示的喹啉化合物,或其药学上可接受的盐,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
本发明还提供一种药物制剂,其特征在于,所述制剂包括本发明的式(I)所示的喹啉化合物。
根据本发明的药物制剂,其特征在于,所述制剂优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
根据本发明的药物制剂,所述制剂选自片剂(分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片)或胶囊或颗粒剂或口服溶液剂或注射用水针或注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供一种(I)所示的喹啉化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
根据本发明,所述的肿瘤或癌症是EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优选地,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更优选非小细胞肺癌(NSCLC)中的应用。
本发明还提供一种式(I)所示的含异噁唑杂环的喹啉化合物的制备方法,其特征在于,所述方法包括如下步骤:
喹啉-2-甲酸(X=OH)或喹啉-2-甲酰氯(X=Cl)和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式II)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)为原料,在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备:
如果需要,可以将式(II)和式(III)中的任何官能团予以保护。
对于Z为S的式(I)化合物,可采用相应丙炔硫醇为原料,按照中间体(II)的制备过程来制备。
并且其后,如果有必要(以任何次序):
(1)除去任何保护剂,和
(2)形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
对于其中Z为NR1其他基团的式(I)化合物,也可以采取中间体(III)的制备过程的方法,只是采用不同的反应原料。
根据本发明,所述反应温度为-20℃至回流条件,优选0℃至室温条件。
根据本发明,所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二氧六环、四氢呋喃或DMF,优选二氧六环、四氢呋喃或DMF,更优选为四氢呋喃。
根据本发明,所述碱性催化剂为有机碱或无机碱,所述有机碱优选为三乙胺、三丙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、叔丁醇钾等;所述无机碱优选为碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。优选的缚酸剂为DMAP。
根据本发明,所述式(II)的中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑或式(III)的中间体3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑可通过如下方法制备:
以取代苯甲醛为原料,通过合成肟、1,3-偶极环加成反应、甲磺酰酯化反应、叠氮化、还原反应制备(R和n如上所述),具体见下述流程:
同时,对于Z为其他取代基,例如NR1或S时,可采用相应的丙炔基胺,丙炔硫醇进行制备。
3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)也可以通过如下的路线制备:
以取代苯甲醛肟和丙炔胺为原料,通过1,3-偶极环加成反应制备中间体(III);也可以取代苯甲醛肟和3-卤代丙炔为原料,通过1,3-偶极环加成反应合成3-取代苯基-5-卤甲基-异噁唑,接着氨取代反应制备中间体(III).
本发明所述式I化合物,包括但不限于:它们的光学异构体,外消旋体及其混合物。
术语”有效量”指的是,所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐对于能有效“治疗”个体的一种疾病或不适的用量。如果是癌症时,有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目;缩小肿瘤的大小;抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入,例如,肿瘤蔓延入软组织或骨骼中;抑制或阻止肿瘤的转移;抑制或阻止肿瘤的生长;一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状;减少发病率和死亡率;提高生活质量;或者是上述效果的结合。有效量可以是通过抑制EGFR活性来减少疾病症状的用量。对于癌症治疗,体内实验的效果可以通过评估如存活期、疾病进展时间(Time to Disease Progression,TTP)、反应率(Response Rates,RR)、持续反应期和/或生活质量来测量。
本领域技术人员已经意识到,有效量可以随着给药的途径、赋形剂的剂量、以及与其他药物的合用而变化。
术语“有效量”还可指得是所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐对抑制EGFR的过度表达和/或活性过高有效的剂量。
本发明的化合物具有抗肿瘤、抗癌活性,尤其是对人肺癌细胞株A549、大肠癌细胞株HCT116和乳腺癌细胞株MCF-7具有很强的抑制活性,化合物YQ-16抑制肺癌细胞株A549的IC50为9.17μM,比阳性对照药吉非替尼活性高2.5倍(吉非替尼抑制肺癌细胞株A549的IC50为21.55μM);化合物YQ-1对HCT116具有很强的抑制活性,IC50为9.87×10-10μM,比阳性对照药吉非替尼活性高2.0×1010倍(吉非替尼抑制HCT116的IC50为17.9μM);化合物YQ-16对HCT116具有很强的抑制活性,IC50为2.98×10-5μM,比阳性对照药吉非替尼活性高6.0×105倍(吉非替尼抑制HCT116的IC50为17.9μM);化合物YQ-2对MCF-7具有较强的抑制活性,IC50为15.5μM,比阳性对照药吉非替尼活性高1.3倍(吉非替尼抑制HCT116的IC50为20.68μM)。
因此本发明的化合物具有广谱的抗癌、抗肿瘤活性,可作为治疗肿瘤、癌症的候选药物或先导化合物。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是,下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制,任何在本发明基础上做出的改进都不违背本发明的精神。
其中,中间体和目标化合物的合成过程均以实施例中的代表说明,其余的中间体和目标化合物的合成过程同代表化合物。
仪器与试剂:
AVANCE III核磁共振仪(400MHz,DMSO-d6,TMS为内标),离子阱液质连用仪(DECAX-30000LCQ Deca XP),XT5数字显示显微熔点测定仪(北京市科仪电光仪器厂制造,温度未经校正),可调波长式微孔板酶标仪(Molecular DeviesSPECTRAMAX190).可调波长式微孔板酶标仪(Molecular DeviesSPECTRAMAX190)。化学试剂均为市售的分析纯或化学纯试剂,RPMI1640购自Gibco公司,噻唑蓝[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide,MTT]购自Sigma公司。其它试剂均为市售的分析纯,在使用前没有特殊说明未进行处理,四氢呋喃在使用前用分子筛干燥处理。
实施例1 中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(II)或中间体3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(III)的合成:
以取代苯甲醛为原料,通过合成肟、1,3-偶极环加成反应、甲磺酰酯化反应、叠氮化、还原反应制备(R和n如上所述),具体见下述流程:
中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(II)或中间体3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(III)具体的合成过程详见本申请人在先申请的公开号为CN103360382A、CN103664991A和CN103601762A的三份申请,其全文引入本文作为参考。
实施例2 式(I)所示的喹啉衍生物(I-1)的合成:
其中以R为H作为示例来说明:
[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-喹啉-2-甲酸酯(YQ-1)的合成
将0.167g(1mmol)喹啉-2-甲酸和0.206g(1mmol)DCC加入50mL圆底烧瓶,加入10mL干燥的THF,冰浴搅拌反应30min后,将溶有0.175g(1mmol)5-羟甲基-3-苯基-异噁唑和0.122g(1mmol)DMAP的10mL THF溶液缓慢滴加入反应体系,冰浴搅拌反应30min后自然升至室温反应。TLC检测反应完成后,反应液真空浓缩,残渣直接柱分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1~2:1]即得目标化合物[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-喹啉-2-甲酸酯(YQ-1)。其余的化合物按照[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-喹啉-2-甲酸酯(YQ-1)的合成过程合成。
实施例3 式(I)所示的喹啉衍生物(I-2)的合成:
其中以R为H作为示例来说明
N[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-喹啉-2-甲酰胺(YQ-20)的合成
将0.167g(1mmol)喹啉-2-甲酸,0.206g(1mmol)DCC和0.135g(1mmol)HOBT加入50mL圆底烧瓶,加入10mL干燥的THF,冰浴搅拌反应30min后,将溶有0.174g(1mmol)5-氨甲基-3-苯基-异噁唑和0.122g(1mmol)DMAP的10mL THF溶液缓慢滴加入反应体系,冰浴搅拌反应30min后自然升至室温反应。TLC检测反应完成后,反应液真空浓缩,残渣直接柱分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)=5:1~2:1]即得目标化合物N[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-喹啉-2-甲酰胺(YQ-20)。其余的化合物按照N[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲基]-喹啉-2-甲酰胺(YQ-20)的合成过程合成。
其结构均通过IR,1H NMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。优选出的化合物的物性常数及光谱数据以列表的形式进行说明:
优选出的化合物的结构、编号及物性常数如下表所示:
表1-优选化合物结构、编号及质谱
表2-表1中代表化合物的1H NMR和13C NMR数据
实施例4 生物活性试验
采用MTT法进行了抗大肠癌细胞株HCT-116、人肺癌细胞株A549及乳腺癌细胞株MCF-7的活性筛选。具体的筛选过程如下:
(1)将肺癌细胞株A549铺于96孔板中,加入100μL培养基培养,待细胞长至90%,将1μL药品加入孔中,每种药品检测8种不同的浓度(分别为药品的初始浓度,50μM,5μM,500nM,50nM,5nM,500pM,50pM),每种药品浓度平行做3个复孔,培养18h之后,在每个孔中加入配置好的5mg/mL MTT溶液20μL,4小时后将培养基吸出,每孔加入150μL DMSO,在595nm波长下测定其光密度(OD)值。其中阴性对照为DMSO。按照公式计算抑制率。
其IC50值由GraphPad Prism5软件计算得出。
(2)大肠癌细胞株HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7的筛选过程同肺癌细胞株A549的筛选过程。
优选出的化合物抑制人肺癌细胞A549、大肠癌细胞珠HCT-116及乳腺癌细胞株MCF-7的活性结果见下表3、表4和表5。
表3-式(I)中部分实施例化合物抑制人肺癌细胞A549的活性测试结果
表4-式(I)中部分实施例化合物抑制大肠癌细胞珠HCT-116的活性测试结果
表5-式(I)中部分实施例化合物抑制乳腺癌细胞株MCF-7的活性测试结果
Claims (10)
1.一种式(I)所示的喹啉衍生物,或其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中:
Z选自O、S、NR1,其中R1为氢或C1~C6烷基;
R选自氢、卤素,氰基,硝基,C1~C6烷基、C1~C6烷氧基或卤代C1~C6烷基;
n为0-5的整数。
2.根据权利要求1的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物
其中:
Z选自O、NH;
R选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、叔丁基、甲氧基、硝基或三氟甲基;
n为0、1、2、3的整数。
3.根据权利要求1-2任一项的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中,式(I)所述的化合物选自:
4.根据权利要求1-3任一项的喹啉衍生物及其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中,药学上可接受的盐包括与无机酸形成的盐,如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐;也包括与有机酸形成的盐,如乳酸、草酸、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐如醋酸盐,HOOC-(CH2)n-COOH及其类似盐,其中n是0-4的盐。
5.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物包括权利要求1-4任一项的喹啉化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。
优选地,所述药物组合物还包含一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料的药学可接受的辅助材料。
6.根据权利要求5所述的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为制剂形式,优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
优选地,所述制剂选自片剂(分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片)、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
7.一种权利要求1-6任一项的喹啉化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用,其中所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优选地,所述肿瘤或癌症选自:膀胱癌,非小细胞肺癌,卵巢癌,乳腺癌,胃癌,食道癌,肺癌,头颈癌,结肠癌,咽癌,和胰腺癌等,更是非小细胞肺癌中的应用。
9.一种权利要求1-8任一项的式(I)所示的喹啉化合物的制备方法,其特征 在于:所述的方法包括如下步骤:
喹啉-2-甲酸(X=OH)或喹啉-2-甲酰氯(X=Cl)和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式II)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)为原料,在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备:
如果需要,可以将式(II)和式(III)中的任何官能团予以保护。
对于Z为S的式(I)化合物,可采用相应丙炔硫醇为原料,按照中间体(II)的制备过程来制备。
并且其后,如果有必要(以任何次序):
(1)除去任何保护剂,和
(2)形成式(I)化合物的药学上可接受的盐。
对于其中Z为NR1其他基团的式(I)化合物,也可以采取中间体(III)的制备过程的方法,只是采用不同的反应原料。
10.根据权利要求9的方法,其特征在于,
3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式II)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)以取代苯甲醛为原料,通过如下系列反应制备:
3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式III)也可以通过如下的路线制备:
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410445335.4A CN104230912B (zh) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410445335.4A CN104230912B (zh) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104230912A true CN104230912A (zh) | 2014-12-24 |
CN104230912B CN104230912B (zh) | 2017-06-06 |
Family
ID=52219910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410445335.4A Active CN104230912B (zh) | 2014-09-03 | 2014-09-03 | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104230912B (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105130974A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-12-09 | 丁刚 | 一种喹啉取代的异噁唑啉类化合物的合成方法 |
CN107474043A (zh) * | 2017-09-13 | 2017-12-15 | 厦门稀土材料研究所 | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 |
CN110066274A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-07-30 | 厦门稀土材料研究所 | 吡啶-2-甲酸衍生物及其制备方法与用途 |
CN112940050A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-06-11 | 厦门稀土材料研究所 | 二茂铁衍生物及其制备方法和用途 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0593998A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-04-27 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Pyrimidinylthioalkane herbicides |
WO2002010140A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Imidazolyl derivatives |
WO2006116355A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Kalypsys, Inc. | Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
CN103360382A (zh) * | 2012-03-26 | 2013-10-23 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 喹唑啉衍生物及用途 |
-
2014
- 2014-09-03 CN CN201410445335.4A patent/CN104230912B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0593998A1 (en) * | 1992-10-23 | 1994-04-27 | Nihon Bayer Agrochem K.K. | Pyrimidinylthioalkane herbicides |
WO2002010140A2 (en) * | 2000-08-01 | 2002-02-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Imidazolyl derivatives |
WO2006116355A1 (en) * | 2005-04-22 | 2006-11-02 | Kalypsys, Inc. | Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders |
WO2009086303A2 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
CN103360382A (zh) * | 2012-03-26 | 2013-10-23 | 中国科学院福建物质结构研究所 | 喹唑啉衍生物及用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
姚旻: "RN:896810-35-8", 《CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE》 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105130974A (zh) * | 2015-07-30 | 2015-12-09 | 丁刚 | 一种喹啉取代的异噁唑啉类化合物的合成方法 |
CN107474043A (zh) * | 2017-09-13 | 2017-12-15 | 厦门稀土材料研究所 | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 |
CN111646986A (zh) * | 2017-09-13 | 2020-09-11 | 厦门稀土材料研究所 | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 |
CN111646986B (zh) * | 2017-09-13 | 2022-03-25 | 厦门稀土材料研究所 | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 |
CN110066274A (zh) * | 2019-03-19 | 2019-07-30 | 厦门稀土材料研究所 | 吡啶-2-甲酸衍生物及其制备方法与用途 |
CN112940050A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-06-11 | 厦门稀土材料研究所 | 二茂铁衍生物及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN104230912B (zh) | 2017-06-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
EA020681B1 (ru) | Циклические n,n'-диарилтиомочевины и n,n'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
CN104230912B (zh) | 喹啉衍生物、其制备方法及其用途 | |
CN104926792B (zh) | 甲硝唑衍生物及其制备方法和用途 | |
CN104230952A (zh) | 含有嘧啶骨架的化合物及其制备方法和用途 | |
WO2015096640A1 (zh) | 含噻唑基雷帕霉素类衍生物及其应用 | |
CN106518933A (zh) | 二茂铁衍生物及其制备方法和用途 | |
CN111646986B (zh) | 烟酸衍生物及其制备方法与用途 | |
CN108358894B (zh) | 一种抑制组蛋白乙酰转移酶的化合物及其制备方法与应用 | |
JP2021527064A (ja) | Prc1阻害剤及びそれを用いた治療方法 | |
WO2019217933A1 (en) | Inhibitors of the ras oncoprotein, methods of making and methods of use thereof | |
JP7495035B2 (ja) | 大環類チロシンキナーゼ阻害剤の結晶形及びその製造方法 | |
CN110981865B (zh) | 一种用于治疗脑胶质瘤的药物及其制备方法 | |
CN103819467B (zh) | 喹唑啉衍生物的制备方法及其用途 | |
CN113493414A (zh) | 一种氘代取代丁烯酰胺及其制备方法与应用 | |
US20130252992A1 (en) | Cyclic n,n'-diarylthiourea - androgen receptor antagonist, anti breast cancer composition and use thereof | |
CN108947904A (zh) | 一种含有七元内酰胺环的化合物及其应用 | |
CN109942566B (zh) | 异烟酸衍生物及其制备方法和用途 | |
RU2710013C2 (ru) | Полиморфные формы икотиниба и их применения | |
CN110066274A (zh) | 吡啶-2-甲酸衍生物及其制备方法与用途 | |
CN101696183B (zh) | (z)-2-苯基-3-(吡咯-2-基)-丙烯腈衍生物及其盐、组合物以及制备方法和用途 | |
CN114478691A (zh) | 一种嵌合分子及其制备方法和应用 | |
CN113069451A (zh) | 一种吡咯-2-磺酰胺化合物的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |