CN103360382A - 喹唑啉衍生物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种式(I)所示的喹唑啉化合物，或其药学上可接受的盐其中：R1、R2和R7各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基或杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基；含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基；Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5选自氢或C1-3烷基；R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；R6选自氢，C1-3烷基，羟基，卤素，C1-3烷氧基；n为0-5。本发明还提供式(I)化合物或其药学可接受的盐的制备方法及医药用途，可作为治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。

Description

喹唑啉衍生物及用途
技术领域
本发明涉及一类结构新颖的含异噁唑杂环的喹唑啉衍生物及含该类衍生物的药物组合物及其用途，具体而言，涉及具有抑制表皮生长因子蛋白酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性的喹唑啉化合物或其药物组合物，该类化合物或其盐具有抑制大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性，部分化合物对表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）具有较强的抑制活性，该类物质可作为治疗与蛋白酪氨酸激酶有关的肿瘤、癌症等疾病的药物或先导化合物。 
背景技术
表皮生长因子（Epidermal Growth Factor，EGF）与表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）结合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活导致细胞增殖的反应。EGFR的过度表达和活性增强可以最终导致不可控的细胞分裂。 
表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)是最早发现的蛋白酪氨酸激酶，广泛地分布于人体各组织的细胞膜上，其在大多数肿瘤(如：膀胱癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、食道癌等)中过表达，EGFR的胞内区有三磷酸腺苷(ATP)的结合位点，EGFR抑制剂可以竞争性的与ATP结合位点相结合，从而抑制EGFR的磷酸化，阻断下游信号的传导，进而抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移。以EGFR受体为靶点进行靶向治疗肿瘤是当今癌症治疗中研究十分活跃的领域之一。在临床研究中也已经取得了显著的疗效。其中以喹唑啉为母核的小分子化合物研究最为突出。 
专利申请公开号WO96/33977、WO96/33978、WO96/33979、WO96/33980、WO96/33981、WO97/30034、WO97/30035、WO97/38994、WO98/13354、WO00/55141、WO00/56720、WO02/41882、WO03/82290、EP566226和EP837063公开了在4-位上携带苯胺基取代和在6-和/或7-位上携带取代基的某些喹唑啉化合物，具有受体酪氨酸激酶抑制活性。上述所有文献引入本文作为参考。 
专利申请公开号WO03/082831公开了在6-位上被杂环基氧基或杂环基烷氧基取代的4-(2，3-二卤代苯胺基)喹唑啉化合物，所述化合物是erbB尤其是EGFR酪氨酸激酶抑制剂。上述所有文献引入本文作为参考。 
基于EGFR受体和以喹唑啉为母核的小分子抗肿瘤药物如：吉非替尼(易瑞沙)、厄罗替尼和拉帕替尼已相继被FDA批准用于临床。我国王印祥博士和丁列明博士研发的基于厄罗替尼(特罗凯)的EGFR受体抑制剂埃克替尼(凯美纳)，三期临床研究表明其疗效和厄罗替尼相当，安全性更好，给药剂量和方案更适合中国人，已于2011年6月被中国食 品药品监督管理局批准用于晚期非小细胞肺癌的治疗。 
本发明基于厄罗替尼和埃克替尼，将异噁唑杂环引入喹唑啉母核，合成了一系列含异噁唑杂环的喹唑啉化合物，体外抑制表皮生长因子蛋白酪氨酸激酶(EGFR-TK)活性表明该类化合物具有较强的抑EGFR-TK活性，可作为抗肿瘤药物或者先导化合物。 
发明内容
本发明的目的在于，提供了如式(I)所示的含异噁唑杂环的喹唑啉化合物。经过活性研究表明，以该化合物作为活性成分具有抑制EGFR-TK活性。以该化合物作为活性成分抗大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性，可作为抗肿瘤的先导化合物。同时该化合物单独或结合一种或几种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体组成药物组合物。 
本发明通过如下技术方案实现： 
一种式(I)所示的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐 
Figure BDA00002552259500021
其中， 
R1、R2和R7各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基，任选被R6取代的杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基；含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基； 
Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基； 
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基； 
R6各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，或卤代C1-6烷氧基；n为0-5的整数。 
根据本发明的优选技术方案，式（I）中， 
R1、R2和R7各自独立地选自氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基，任选被R6取代的苯基，任选被R6取代的吡啶基，硝基，含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基； 
Z为-NH-，CH2或-O-；R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n优选为1-4，更优选2-3。 
根据本发明的优选技术方案，式（I）中： 
R1、R2和R7各自独立地选自氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，任选被R6取代的苯基，硝基； 
Z为-NH-，-CH2或-O-；R6各自独立选自氢，C1~C3烷基，羟基，卤素，C1-3烷氧基； 
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n优选为1-4，更优选2-3。 
根据本发明的更优选技术方案，式（I）中：Z为-NH-或-O-；R1和R2为氢，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基或硝基；R7为氢或苯； 
R6各自独立选自氢，C1-3烷基，羟基，卤素，C1-3烷氧基；R3在异噁唑环的邻位或对位，更优选为4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧基、氢、4-三氟甲基或2,4-二甲氧基。 
根据本发明，还提供一种式(IA)所示的喹唑啉化合物，或其药学上可接受的盐 
其中，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基，任选被R6取代的杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基；含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基； 
Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基； 
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基； 
R6各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，或卤代C1-6烷氧基；n为0-5的整数。 
根据本发明，式（IA）中，R1和R2各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基； 
Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1~C3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基； 
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；n为0-5的整数。 
根据本发明的优选技术方案，式（IA）中：R1和R2为氢，C1-3烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基；Z为-NH-，CH2或-O-； 
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n优选为1-4，更优选2-3。 
根据本发明的更优选技术方案，式（IA）中：Z为-NH-或-O-；R1和R2为氢，C1-3烷氧基，C1-3烷氧基C1-3烷氧基；R3优选在异噁唑环的邻位或对位，更优选为4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4-甲基、4-甲氧基、氢、4-三氟甲基或2,4-二甲氧基。 
根据本发明，还提供一种式(IB)所示的喹唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐 
Figure BDA00002552259500041
其中：R2和R7各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基，任选被R6取代的杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基；含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基； 
Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基； 
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基； 
R6各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，或卤代C1-6烷氧基；n为0-5的整数。 
根据本发明的式（IB），其中，R2和R7各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基，任选被R6取代的杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基； 
Z为-NR4-，C(R5)2，-S-或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基； 
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基； 
R6各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，或卤代C1-6烷氧基；n为0-5的整数。 
根据本发明的优选技术方案，式（IB）中： 
R7和R2各自独立地选自氢，C1-3烷基，C1-3烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，任选被R6取代的苯基，硝基；Z为-NH-，-CH2或-O-； 
R3选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基或三氟甲基，n优选为1-4，更优选2-3。 
根据本发明的更优选技术方案，式（IB）中： 
Z为-NH-或-O-；R7优选为氢或苯，R2优选为氢或硝基， 
R3优选在异噁唑环的邻位或对位，更优选为4-氟、4-氯、2-氯、4-溴、2,4-二氯、4- 甲基、4-甲氧基、氢、4-三氟甲基或2,4-二甲氧基。 
根据本发明，更优选所述式(I)所示的喹唑啉化合物选自下述任一种化合物或其药学上可接受的盐： 
4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉； 
4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉； 
4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉; 
2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
2-苯基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉； 
7-硝基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；和 
7-硝基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉。 
式(I)所示的喹唑啉化合物，可以分别选择与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。其中术语“药学上可接受的盐”包括但不限于与无机酸形成的盐，如盐酸盐、磷酸盐、 二磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐、及其类似盐；也包括与有机酸形成的盐，如草酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、三氟乙酸或氨基酸和链烷酸盐如醋酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的盐，及其类似盐。类似地，药学上可接受的阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。 
本发明还提供一种药物组合物，其包括前述任一项的式(I)所示的喹唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。 
本发明还提供一种包括前述任一项的式(I)所示的喹唑啉衍生物和医学上可接受的一种或多种选自填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂和包衣材料形成的药物组合物。 
本发明还提供一种药物制剂，其包括前述任一项的式(I)所示的喹唑啉化合物，或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体或稀释剂。 
根据本发明的药物制剂，其特征在于，所述制剂优选为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。 
根据本发明的药物制剂，所述制剂选自片剂、分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂、注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。 
本发明还提供用作药物的前述任一项的式(I)所示的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，尤其是一种用于治疗对于抑制EGFR过渡表达和/或活性过高有效的肿瘤的药物。 
本发明还提供一种前述任一项的式(I)所示的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。 
根据本发明，所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优选地，所述肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌，和胰腺癌等，更是非小细胞肺癌中的应用。 
本发明还提供一种前述任一项的式(I)所示的喹唑啉化合物和/或药学上可接受的盐在制备抑制EGFR的过渡表达和/或活性过高的抑制剂中的应用。 
本发明还提供一种式(I)所示的含异噁唑杂环的喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： 
以2,6,7-三取代-4-氯-喹唑啉（式II）和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑（式III）或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑（式IV）为原料，在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备。 
Figure BDA00002552259500091
其中，各取代基如前述所定义。 
如果需要，可以将式（II）中的任何官能团予以保护。 
并且其后，如果有必要（以任何次序）： 
（1）除去任何保护剂，和 
（2）形成式I化合物的药学上可接受的盐。 
同时，对于Z为其他取代基的式（I）化合物，例如R5为其他取代基的-NR5，C(R6)2，S时，可采用（II）与-NH（R5）或Cl-C(R6)2或3-取代苯基-5-巯基异噁唑通过相应的偶联反应制备，其中3-取代苯基-5-巯基异噁唑以丙炔硫醇为原料，采用式（III）的合成过程制备。 
根据本发明，所述反应温度为-20℃至回流条件，优选室温至回流条件。 
根据本发明，所述有机溶剂为芳烃，卤代烃，C1-6低级醇类，四氢呋喃或二甲基亚砜（DMF）。优选所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、四氢呋喃或DMF，更优选异丙醇。 
根据本发明，所述碱性缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺、三丙胺、DMAP、叔丁醇钾等；所述无机碱优选为碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。优选的缚酸剂为三乙胺。 
本发明还提供一种式(IA)所示的含异噁唑杂环的喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： 
以6,7-二取代4-氯-喹唑啉（式IIA）和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑（式III）或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑（式IV）为原料，在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备。 
如果需要，可以将式（IIA）中的任何官能团予以保护。并且其后，如果有必要（以任何次序）： 
（1）除去任何保护剂，和 
（2）形成式（IA-1）或（IA-2）化合物的药学上可接受的盐。 
其中，各取代基如前述所定义。 
根据本发明，所述反应温度为-20℃至回流条件，优选室温至回流条件。 
根据本发明，所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、四氢呋喃或DMF，更优选异丙醇。 
根据本发明，所述碱性缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺、三丙胺、DMAP、叔丁醇钾等；所述无机碱优选为碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。优选的缚酸剂为三乙胺。 
根据本发明，所述式（IIA）的中间体6,7-二取代4-氯-喹唑啉可通过如下方法制备：以6,7-二取代-喹唑啉酮为原料，在二氯亚砜或三氯氧磷体系中回流制备(R1，R2同前述所定义)： 
式（VA）                            式(IIA) 
其中，各取代基如前述所定义。 
根据本发明，所述式（III）的中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑或式（IV）的中间体3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑可通过如下方法制备：以取代苯甲醛为原料，通过合成肟、1,3-偶极环加成反应、甲磺酰酯化反应、叠氮化、还原反应制备(R3如上所述)。 
根据本发明，所述式（III）的中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑通过如下方法制备：（1）以取代苯甲醛为原料，通过和羟胺或盐酸羟胺反应合成肟(V)；（2）将肟（V）和丙炔醇在N-氯丁二酰亚胺(NCS)和三乙胺作用下发生1,3-偶极环加成反应，生成中间体（III）。 
根据本发明，式（IV）的中间体3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑通过如下方法制备： 
(3)中间体式（III）和甲磺酰氯反应，合成甲磺酰酯式（VI）； 
(4)甲磺酰酯式（VI）和叠氮钠反应，生成中间体式(VII)； 
(5)中间体式(VII)在锌粉和氯化铵体系中还原得到中间体式（IV）。 
根据本发明，所述式(III)的中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑通过如下的方法制备： 
（1）取代苯甲醛与羟胺或羟胺盐酸盐在甲醇/水体系中，在碳酸钠的催化下反应生成相应的苯甲醛肟； 
（2）将步骤（1）制得的苯甲醛肟与丙炔醇在N-溴丁二酰亚胺（NCS）和碱性缚酸剂的作用下通过1,3-偶极环加成反应形成式（III）异噁唑化合物。 
根据本发明，优选地，所述的碱性缚酸剂选自有机碱或无机碱，所述有机碱选自三乙胺、三丙胺、DMAP、DMF、N-甲基吗啉等；所述的无机碱选自碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。更优选的碱性缚酸剂为三乙胺。 
其中，步骤（1）的反应温度为-20℃至回流条件，优选室温（25℃）至回流条件。 
其中，步骤（2）的反应温度为-20℃至回流条件，优选0℃至回流条件。 
根据本发明，所述式(IV)的中间体3-取代苯基5-氨甲基-异噁唑通过如下的方法制备： 
（3）式（III）的异噁唑化合物（优选通过前述方法获得）与磺酰氯反应获得式（VI）化合物，； 
根据本发明的优选技术方案，步骤（3）中，所述磺酰氯选自：甲磺酰氯、苯磺酰氯、取代苯磺酰氯（如卤代苯磺酰氯、烷基苯磺酰氯）等，更优选为甲磺酰氯。所述反应温度为-5度至回流温度，优选室温至回流温度。所述反应溶剂选自苯、甲苯、卤代芳烃、卤代烷烃（如氯仿或二氯甲烷）、四氢呋喃、乙腈及离子液体。更优选地，所述反应在二氯甲烷体系中回流反应。 
（4）式（VI）化合物与叠氮化钠反应（优选在DMF体系中，60℃温度下）反应获得式（VII）化合物； 
（5）式（VII）化合物与氯化铵及锌粉、铁粉或钯碳催化还原制备式（IV）化合物，优选所述催化剂在无机酸条件下进行催化，优选为盐酸或硫酸，所述催化剂优选为锌粉和氯化铵。 
其中，步骤（3）的反应温度为-20℃至回流条件，优选0℃至室温条件。 
其中，步骤（4）的反应温度为-20℃至回流条件，优选0℃至80℃，更优选室温至60℃。 
步骤（5）中优选的反应溶剂是水或有机溶剂（例如醇类，卤代烃类，芳烃类等）或其混合物，优选为乙醇和水的反应体系。 
更优选地，所述式（III）或式（IV）的具体制备方法如下述流程所示： 
Figure BDA00002552259500121
其中各取代基如前述所定义。同时，对于Z为其他取代基，例如CH2，S时，可采用相应的丙炔基氯，丙炔硫醇进行制备。 
本发明还提供一种式(IB)所示的含异噁唑杂环的喹唑啉衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤： 
6或7-取代4-氯-喹唑啉(式IIB)和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(式III)或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(式IV)在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备； 
Figure BDA00002552259500131
其中各取代基如前述所定义。 
如果需要，可以将式(II)中的任何官能团予以保护。 
并且其后，如果有必要(以任何次序)： 
(1)除去任何保护剂，和 
(2)形成式（IB-1）或式（IB-2）化合物的药学上可接受的盐。 
根据本发明，所述反应温度为-20℃至回流条件，优选室温至回流条件。 
根据本发明，所述有机溶剂为芳烃或烷基取代的芳烃，卤代烃，醇类（如C1-4一元醇类），四氢呋喃，DMF或例子液体。 
根据本发明，所述有机溶剂优选为苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、异丙醇、四氢呋喃或DMF或离子液体，更优选异丙醇。 
根据本发明，所述碱性缚酸剂为有机碱或无机碱，所述有机碱优选为三乙胺、三丙胺、DMAP、氢化钠、叔丁醇钾等；所述无机碱优选为碳酸钾、氢化钠、碳酸钠等。优选的缚酸剂为三乙胺。 
根据本发明，所述式(IIB)的中间体2-苯基-4-氯-喹唑啉可以根据已知方法制备或者商购，例如购自阿拉丁试剂公司。 
式(IIB)的中间体7-硝基-4-氯-喹唑啉可通过如下方法制备：以2-氨基-4-硝基-苯甲酸和醋酸甲脒为原料，通过在乙醇中反应（所述反应温度优选为-20℃至回流条件）制得7-硝基喹唑啉-4(1H)-酮，然后在二氯亚砜或三氯氧磷体系中反应（优选反应温度为-20℃至回流条件）制备7-硝基-4-氯-喹唑啉。更具体的反应过程如下述流程式所示： 
Figure BDA00002552259500132
本发明所述式I化合物，包括但不限于：它们的光学异构体，外消旋体及其混合物。 
本发明所述的C3-8环烷氧基中的C3-8环烷基可以为环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，优选为环丙基，环戊基或环己基。 
本发明所述的含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基中，C3-8杂环烷基可以为哌嗪基，哌啶基，吗啉基，吡咯烷基，高哌嗪基，优选为哌嗪基，吗啉基或哌啶基。 
术语”有效量”指的是，所述至少一种化合物和/或至少一种药学上可接受的盐对于能有效“治疗”个体的一种疾病或不适的用量。如果是癌症时，有效量能减少癌症或肿瘤细胞的数目；缩小肿瘤的大小；抑制或阻止肿瘤细胞向周边器官的侵入，例如，肿瘤蔓延入软组织或骨骼中；抑制或阻止肿瘤的转移；抑制或阻止肿瘤的生长；一定程度上减轻一种或多种与癌症相关的症状；减少发病率和死亡率；提高生活质量；或者是上述效果的结合。有效量可以是通过抑制EGFR活性来减少疾病症状的用量。对于癌症治疗，体内实验的效果可以通过评估如存活期、疾病进展时间(Time to DiseaseProgression，TTP)、反应率(Response Rates，RR)、持续反应期和/或生活质量来测量。专业人员已经意识到，有效量可以随着给药的途径、赋形剂的剂量、以及与其他药物的合用而变化。 
术语“有效量”还可指得是所述至少一种化合物和/或其至少一种药学上可接受的盐对抑制EGFR的过度表达和/或活性过高有效的剂量。 
本发明的化合物具有抗肿瘤、抗癌活性，尤其是对人肺癌细胞株A549具有很强的抑制活性。化合物P-26在1×10-4M浓度下对人肺癌细胞A549珠的抑制率为91.2%，P-24在1×10-4M浓度下对人肺癌细胞A549珠的抑制率为84.9%，P-22在1×10-4M浓度下对人肺癌细胞A549珠的抑制率为81.5%。部分化合物对大肠癌细胞株HCT-116也显示出较强的抑制活性：化合物P-27在1×10-4M浓度下对大肠癌细胞株HCT-116的抑制率为63.9%，化合物P-25在1×10-4M浓度下对大肠癌细胞株HCT-116的抑制率为55.1%;部分化合物选择性对EGFR酶也显示出了抑制活性：化合物Q-15在1×10-4M浓度下对EGFR酶的抑制活性为30.7%，化合物Q-21在1×10-4M浓度下对EGFR酶的抑制活性为30.9%。 
因而本发明的化合物可用作治疗肿瘤、癌症的候选药物或先导化合物。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例不能作为对本发明保护范围的限制，任何在本发明基础上做出的改进都不违背本发明的精神。 
其中，中间体和目标化合物的合成过程均以实施例中的代表说明，其余的中间体和目标化合物的合成过程同代表化合物。 
仪器与试剂： 
AVANCE III核磁共振仪(400MHz,DMSO-d6,TMS为内标)，离子阱液质连用仪 (DECAX-30000LCQ Deca XP)，Shimadzu FTIR-8400S(日本岛津制作所生产)，XT5数字显示显微熔点测定仪(北京市科仪电光仪器厂制造，温度未经校正)，可调波长式微孔板酶标仪(Molecular Devies SPECTRAMAX190). 
化学试剂均为市售的分析纯或化学纯试剂，RPMI1640购自Gibco公司，磺酰罗丹明B(Sulforodamine B,SRB)购自Sigma公司，三氯乙酸(TCA)、醋酸和Tris base unbuffer均为国产分析纯试剂。 
酪氨酸激酶(EGFR)利用昆虫杆状病毒表达系统表达，用Ni-NTA柱亲和纯化得到，经检验符合实验标准，激酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1(Sigma公司)，抗磷酸化酪氨酸的单克隆抗体PY99(Santa Cruz公司)，辣根过氧化酶标记羊抗鼠的IgG(Calbiochem公司)，ATP、DTT、OPD(Amresco公司)，酶标板(Corning公司)，其它试剂均为市售的分析纯，在使用前没有特殊说明未进行处理，异丙醇在使用前用干燥分子筛处理。 
实施例16,7-二甲氧基-4-氯-喹唑啉的合成 
将4.12g(20mmol)6,7-二甲氧基-喹唑啉酮加入500mL单口圆低烧瓶中，接着缓慢加入含有1滴DMF的重蒸的二氯亚砜中120mL，回流反应，TLC检测反应完成后，减压蒸除过量的二氯亚砜，剩余物用300mL乙酸乙酯溶解，用饱和的碳酸氢钠溶液洗至中性，有机层无水硫酸钠干燥，浓缩后柱分离(V石油醚：V乙酸乙酯：4：1~2：1)即得6,7-二甲氧基-4-氯-喹唑啉，产率：85%，1H NMR(DMSO-d6,400MHz):4.01(s,6H,2CH3),7.38(s,1H),7.45(s,1H),8.88(s,1H);ESI-MS(100%):224([M]+,100). 
实施例27-硝基-喹唑啉酮的合成 
将46g(0.25mol)2-氨基-4-硝基苯甲酸和52g(0.5mol)醋酸甲脒加入500mL单口圆底烧瓶中，加入200mL无水乙醇，回流反应4~6h，体系中将会有大量的土黄色沉淀析出．此时停止加热，体系冷却至50℃左右，真空除去部分乙醇至体系大约50mL，向体系中加入30mL水，体系搅拌数分钟后冷藏1h，过滤，滤饼依次用冷藏的乙醇(3×10mL)洗涤，水(2×10mL)洗涤，真空干燥即得7-硝基-喹唑啉酮2，土黄色针状固体39.6g，收率:82.8%,m.p:282~284℃,IR(KBr)ν:3174,3064,2960,1683,1613,1528,803;此化合物不必进一步纯化可直接用于下步氯取代反应。 
实施例37-硝基-4-氯-喹唑啉的合成 
取19.1g(0.1mol)的7-硝基-喹唑啉酮于250mL三口瓶中，搅拌下缓慢滴加入60mL含2滴DMF的新蒸的SOCl2，加完后回流反应，TLC监测反应的进程，反应完成后，减压蒸出过量的SOCl2，残渣用冷藏的乙醚(5×20mL)洗涤即得粗产物，粗产物用石油醚和乙酸乙酯重结晶即得化合物中间体7-硝基-4-氯-喹唑啉19.0g，白色针状晶体．收率:90.6%，m.p:150~151℃,1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:8.55(s,2H,Ph-H),8.98(s,1H,Ph-H),9.23(s,1H,Ar-H);IR(KBr)ν:3057,2959,1528,1469,1357,805,743. 
实施例4中间体3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑(III)及3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑(IV)的合成 
其中以R3为H作为示例： 
（1）苯甲醛肟的合成 
10.0mmol苯甲醛溶解在30mL30%CH3OH和H2O溶液中，加入装有磁力搅拌器的三角瓶中，搅拌下加入10.0mmol盐酸羟氨，等盐酸羟氨溶解后缓慢加入5.0mmol干燥研细的碳酸钠。室温反应，TLC检测反应完成后，体系减压蒸除甲醇后，加入30mLH2O，二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层．脱溶剂即得苯甲醛肟粗产物，收率86.2%。该粗产物不用分离纯化直接进行下步反应。 
（2）3-苯基-5-羟甲基-异噁唑 
Figure BDA00002552259500162
将10.0mmol苯甲醛肟和30mL干燥的二氯甲烷加入250mL单口圆底烧瓶中，搅拌下加入1.60g(12.0mmol)N-氯丁二酰亚胺（NCS），微微加热至NCS全部溶解后，滴加0.56g(10.0mmol)2-丙炔-1-醇，随后缓慢滴加入20mL含10.1g(10.0mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液，加完后体系回流．TLC检测反应完成后，母液水洗，无水硫酸钠干燥，柱分离(V石油醚:V乙酸乙酯5:1~2:1)即得3-苯基-5-羟甲基-异噁唑，收率76.8%。 
（3）3-苯基-5-氨甲基-异噁唑 
Figure BDA00002552259500163
将10.0mmol5-羟甲基-3-苯基-异噁唑和30mL干燥的二氯甲烷加入250mL单口圆底烧瓶中，冰浴搅拌下将含1.01g(10.0mmol)三乙胺的20mL二氯甲烷溶液加入体系中，接着将溶有1.37g(12.0mmol)甲磺酰氯（MsCl）的5mL二氯甲烷溶液缓慢滴加入体系中，冰浴反应2h后，室温反应。TLC检测反应完成后，母液水洗，5%的碳酸氢钠溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥，减压脱溶剂得粗产物5-甲磺酸-3-苯基-异噁唑-5-甲醇酯，收率68.0%。粗产物不必纯化直接进行下步反应。 
将5.0mmol5-甲磺酸-3-苯基-异噁唑-5-甲醇酯溶解在20mL干燥的DMF中，加入0.34g（5.20mmol）叠氮化钠，室温搅拌溶解后，置于45℃-50℃油浴中反应，TLC指示反应完成后，过滤，滤饼用乙醚（2×30mL）洗涤，合并有机层，向有机层中加100mL 水，用乙醚（5×30mL）萃取，合并有机层，有机层水洗2次，无水硫酸钠干燥，脱溶剂后得粗产物3-苯基-5-叠氮甲基-异噁唑，收率90%，粗产物直接进行下面的还原反应． 
5.0mmol5-叠氮甲基-3-苯基-异噁唑溶解在80mL乙醇和20mL水的混合溶液中，将0.17g（2.6mmol）的锌粉和0.28g（5.2mmol）的NH4Cl加入体系，回流1h，真空脱去乙醇，向体系加入20mL水，用20%的氢氧化钠溶液调至pH值到12，向体系中加入50mLDCM，搅拌均匀后，过滤，滤渣在用少量的水溶解，过滤，合并两次的滤液，分出有机层，有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，真空脱溶剂,残渣柱分离（V二氯甲烷：V甲醇，10：1）得产物3-苯基-5-氨甲基-异噁唑，收率75%．浅黄色固体,m.p:39~40℃,1H-NMR(400MHz,CDCl3,TMS),δppm:1.60（s,2H,NH2）,3.91(s,2H,CH2),6.40(s,1H),7.39(m,2H,Ar-H),7.76(m,2H,Ar-H)． 
实施例5 
[6,7-二(甲氧乙氧基)]-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉 
Figure BDA00002552259500171
将0.3g(1mmol)的[6,7-二（甲氧乙氧基）]-4-氯-喹唑啉溶解在5mL干燥的异丙醇中，搅拌下将溶有0.175g(1mmol)5-羟甲基-3-苯基-异噁唑的5mL异丙醇溶液缓慢滴加入反应体系，接着加入0.101g(1mmol)新蒸的三乙胺，体系室温搅拌30min后，60℃反应，TLC检测反应完成后，反应液真空浓缩，残渣直接柱分离V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=5:1~2:1）即得目标化合物[6,7-二（甲氧乙氧基）]-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉（下表Q-15）。其余的化合物按照[6,7-二（2-甲氧乙氧基）]-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉的合成过程合成。其结构均通过IR,1H NMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。优选出的化合物的物性常数及光谱数据以列表的形式进行说明： 
优选出的化合物的结构、编号及名称如下表所示： 
表1-优选化合物表1-优选化合物 
Figure BDA00002552259500181
Figure BDA00002552259500182
Figure BDA00002552259500191
实施例6  7-硝基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉 
将0.209g(1mmol)的7-硝基-4-氯-喹唑啉溶解在5mL干燥的异丙醇中，搅拌下将溶有0.175g(1mmol)5-羟甲基-3-苯基-异噁唑的5mL异丙醇溶液缓慢滴加入反应体系，接着加入0.101g(1mmol)新蒸的三乙胺，体系室温搅拌30min后，60℃反应，TLC检测反应完成后，反应液真空浓缩，残渣直接柱分离(V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=5:1~2:1)即得目标化合物7-硝基-4-[(3-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-喹唑啉(下表Q-1)。其余的化合物按照7-硝基-4-[(3-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-喹唑啉。其结构均通过IR,1H NMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。优选出的化合物的物性常数及光谱数据以列表的形式进行说明： 
实施例7  2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉 
Figure BDA00002552259500202
将0.24g(1mmol)的2-苯基-4-氯-喹唑啉溶解在5mL干燥的异丙醇中，搅拌下将溶有0.175g(1mmol)5-羟甲基-3-苯基-异噁唑的5mL异丙醇溶液缓慢滴加入反应体系，接着加入0.101g(1mmol)新蒸的三乙胺，体系室温搅拌30min后，60℃反应，TLC检测反应完成后，反应液真空浓缩，残渣直接柱分离(V（石油醚）：V（乙酸乙酯）=5:1~2:1)即得目标化合物2-苯基-4-[(3-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-喹唑啉(下表Q-11)。其余的化合物按照2-苯基-4-[(3-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-喹唑啉。其结构均通过IR,1H NMR,ESI-MS等分析方法进行了表征。优选出的化合物的物性常数及光谱数据以列表的形式进行说明。 
优选出的化合物的结构、编号及名称如下表所示： 
表2-优选化合物 
Figure BDA00002552259500204
Figure BDA00002552259500211
表3-表1化合物的物性常数、IR和MS数据 
Figure BDA00002552259500231
表4-表1化合物的物性常数1H NMR数据 
Figure BDA00002552259500242
Figure BDA00002552259500251
Figure BDA00002552259500261
Figure BDA00002552259500271
表5-表2部分化合物的1H NMR数据 
Figure BDA00002552259500272
Figure BDA00002552259500281
Figure BDA00002552259500291
表6-表2部分化合物的MS数据 
编号 MS(100%) 编号 MS(100%)
P-1 248([M]+,66),271([M+23]+,100) P-9 416([M]+,75)
P-2 362([M]+,70) P-10 408([M]+,75),426([M+18]+,100)
P-3 378([M]+,55) P-15 381([M]+,48),398([M+18]+,100)
P-4 382([M]+,65) P-16 417([M+1]+,100)
P-5 382([M]+,50),400([M+18]+,100) P-17 427([M+1]+,100)
P-6 417([M]+,70),419([M+2]+,80) P-18 366([M+1]+,100)
P-7 427([M]+,90) P-20 425([M+1]+,100)
P-8 366([M]+,85)    
实施例8  4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉的盐酸盐和醋酸盐的制备 
（1）4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉盐酸盐 
将0.5mmol4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉加入20mL（V∶V，1:1）5%的盐酸溶液和甲醇混合溶液中，微热搅拌使其溶解后，室温缓慢蒸发结晶即得4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉盐酸盐，白色固体，收率：68%。 
（2）4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉乙酸盐的制备: 
将0.5mmol4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉加入盛有10mL干燥二氯甲烷的50mL单口圆底烧瓶中，搅拌下加入2mL冰乙酸，30℃~40℃搅拌1~2h,冷却后冷藏结晶，过滤，真空干燥后即得4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉乙酸盐，无色固体，收率：58%。 
实施例9部分化合物盐的制备 
以2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉的盐酸盐和醋酸盐的制备为例说明之，其余化合物盐的制备同该过程。 
（1）2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉盐酸盐的制备 
将0.5mmol2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉加入20mL(V∶V，1:1)5%的盐酸溶液和甲醇混合溶液中，微热搅拌使其溶解后，室温缓慢蒸发结晶即得2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉盐酸盐，白色固体，收率：52%。 
（2）2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉乙酸盐的制备 
将0.5mmol2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉加入盛有10mL干燥二氯甲烷的50mL单口圆底烧瓶中，搅拌下加入2mL冰乙酸，30℃~40℃搅拌1~2h,冷却后冷藏结晶，过滤，真空干燥后即得2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉乙酸盐，无色固体，收率：58%。 
表7-式（I）所示的化合物分别和有机酸或无机酸所成的盐 
Figure BDA00002552259500301
实施例10生物活性试验 
本发明式（I）所示的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐作为EGFR酶抑制剂，采用酶联免疫吸附法测定所列举的化合物抑制EGFR酶活性。 
具体的实验步骤如下： 
(1)酶反应底物Poly(Glu,Tyr)4:1用无钾离子的PBS稀释成20μg/mL，包被酶标板，置于37℃反应12~16h后，弃去孔中液体。 
(2)接着用T-PBS洗板三次，每次10min 
(3)于37℃烘箱中干燥酶标板 
(4)包被好的酶标板孔内加入受试样品（其中受试样品临用前先用DMSO配制成1×10-2M的储备液，再用反应缓冲液稀释到所需的浓度后加至实验孔内，使其在100μL反应体系中达到相应的终浓度。 
(5)加入ATP和受试酪氨酸激酶，加入用反应缓冲液稀释的ATP溶液(ATP终浓度为5μM)及用反应缓冲液稀释的受试酪氨酸激酶。反应的总体积为100μL。同时设立阴性对照孔和无酶对照孔。 
(6)将反应体系置于湿盒内，37℃摇床避光反应1h，反应结束后T-PBS洗板3次。 
(7)每孔中加入抗体PY99100μL，37℃摇床反应30min，T-PBS洗板3次。 
(8)每孔中加入辣根过氧化物酶标记的羊抗鼠的IgG100μL,37℃摇床反应30min，T-PBS洗板3次。 
(9)每孔中加入OPD显色液100μL，室温避光反应1-10min。 
(10)每孔中加入2M的H2SO4溶液终止反应，用可调波长式微孔板酶标仪测A490值。采用如下的公式计算酶抑制率。 
Figure BDA00002552259500312
采用如上的活性测试方法，测得式(I)所示的化合物或其盐对EGFR酶的抑制活性。 
表10-部分化合物在100μM浓度下抑制EGFR酶的活性测试结果 
化合物编号 EGFR酶抑制率(%) 化合物编号 EGFR酶抑制率(%)
Q-1 18.0 Q-5 16.7
Q-4 25.8 Q-7 15.7
Q-6 22.7 Q-17 47.0
Q-15 30.7 Q-19 14.5
Q-20 29.8 Q-21 30.9
[0327] 
Q-29 27.7 Q-30 20.4
Q-31 38.2 Q-32 11.8
Q-33 14.1    
实施例11生物活性试验 
本发明式(I)所示的化合物或其盐采用SRB法进行了抗大肠癌细胞株(HCT-116)和人肺癌细胞株(A549)活性筛选，筛选过程参考文献(Li M.H.;Miao Z.H.;Tan W.F.et al.Clin.Cancer Res.2004,10(24):8266-8274)。 
具体的实验步骤如下： 
(1)根据肿瘤细胞的生长速率，将处于对数生长期的大肠癌细胞株(HCT-116)接种于96孔培养板，贴壁生长24小时后，将1×10-4M的药品加入，其浓度设3个复孔，并设相应浓度的生理盐水对照及无细胞调零孔，肿瘤/癌细胞在37℃、5%CO2条件下培养72小时。 
(2)取出培养板，每孔用10%冷三乙酸(TCA)溶液固定细胞，4℃放置1小时。 
(3)弃固定液，用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。 
(4)然后加入由1%的冰乙酸配制的SRB溶液，室温染色15分钟。 
(5)去上清夜，用1%的醋酸溶液洗涤5次，空气干燥。 
(6)最后加入Tris溶液，在平板震荡器上震荡5分钟。用可调波长式微孔板酶标仪测560nm波长下的吸光度值(A560)。采用如下的公式计算酶抑制率。采用如下的公式计算酶抑制率。 
采用如上的活性测试方法，测得式(I)所示的化合物或其盐在1×10-4M浓度下抑制大肠癌细胞珠(HCT-116)和人肺癌细胞A549的活性。实验结果见下表。 
表11-式(I)中部分实施例化合物抑制大肠癌细胞珠(HCT-116)活性测试结果 
化合物编号 抑制率(%) 化合物编号 抑制率(%)
P-22 63.9 P-24 49.3
P-25 55.1 P-26 50.0
表12-式(I)中部分实施例化合物抑制人肺癌细胞A549的活性测试结果 
化合物编号 抑制率(%) 化合物编号 抑制率(%)
P-22 81.5 P-24 84.9
P-26 91.2 P-27 72.1

Claims (10)

1.一种式(I)所示的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐
其中，
R1、R2和R7各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基，任选被R6取代的杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基；含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基；
Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基；
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；
R6各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，或卤代C1-6烷氧基；
n为0-5的整数。
2.一种权利要求1的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，其为下式（IA）
其中：R1和R2各自独立地选自氢，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，含有至少一个选自N，O，S杂原子的C3-8杂环烷氧基；
Z为-NR4-，C(R5)2，S或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基；
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；n为0-5的整数。
3.根据权利要求1的喹唑啉衍生物或其药学上可接受的盐，其为下式（IB）
Figure FDA00002552259400021
其中：R2和R7各自独立地选自氢，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羟基C1-6烷基，羟基C1-6烷氧基，卤代C1-6烷基，卤代C1-6烷氧基，C1-6烷氧基C1-6烷氧基，C3-8环烷氧基，任选被R6取代的芳基，任选被R6取代的杂芳基，硝基，氨基，C1-6烷基氨基，二（C1-6烷基）氨基；
Z为-NR4-，C(R5)2，-S-或-O-，其中R4为氢或C1-3烷基，R5相同或不同，选自氢或C1-3烷基；
R6各自独立地选自氢，羟基，巯基，氰基，氨基，硝基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基；C1-6烷硫基，羧基，卤代C1-6烷基，或卤代C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素，C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代C1-6烷基；n为0-5的整数。
4.根据权利要求1-3任一项的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自：
4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉；
4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉；
4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
6,7-二甲氧基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉；
[6,7-二（2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氟-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
[6,7-二(2-甲氧乙氧基)]-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
2-苯基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氧基-]-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氧基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-[(3-苯基-异噁唑-5-基)-甲氨基-]-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-甲基-苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-三氟甲基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(2,4-二甲氧基苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-氟苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(2-氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(2,4-二氯苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉；
7-硝基-4-{[3-(4-溴苯基)-异噁唑-5-基]-甲氨基-}-喹唑啉。
5.一种药物组合物，其包括权利要求1-4任一项的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的、惰性的、无毒的赋形剂或载体。
6.用作药物的权利要求1-5任一项的的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐，尤其是一种用于治疗对于抑制EGFR过渡表达和/或活性过高有效的肿瘤的药物。
7.一种权利要求1-5任一项的喹唑啉化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抗肿瘤或癌症药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其中所述的肿瘤或癌症是与EGFR过渡表达和/或活性过高的癌症。更优选地，所述肿瘤或癌症选自：膀胱癌，非小细胞肺癌，卵巢癌，乳腺癌，胃癌，食道癌，肺癌，头颈癌，结肠癌，咽癌，和胰腺癌等，更是非小细胞肺癌中的应用。
9.一种权利要求1-5任一项的喹唑啉化合物和/或药学上可接受的盐在制备抑制EGFR的过渡表达和/或活性过高的抑制剂。
10.一种权利要求1-5任一项的喹唑啉化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
以2,6,7-三取代-4-氯-喹唑啉（式II）和3-取代苯基-5-羟甲基-异噁唑（式III）或3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑（式IV）为原料，在干燥的有机溶剂和碱性缚酸剂体系中反应制备。
如果需要，可以将式（II）中的任何官能团予以保护；
并且其后，如果有必要（以任何次序）：
（1）除去任何保护剂，和
（2）形成式I化合物的药学上可接受的盐。
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