TR201807023T4 - Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri. - Google Patents

Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201807023T4
TR201807023T4 TR2018/07023T TR201807023T TR201807023T4 TR 201807023 T4 TR201807023 T4 TR 201807023T4 TR 2018/07023 T TR2018/07023 T TR 2018/07023T TR 201807023 T TR201807023 T TR 201807023T TR 201807023 T4 TR201807023 T4 TR 201807023T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
methyl
amino
phenyl
nicotinamide
Prior art date
Application number
TR2018/07023T
Other languages
English (en)
Inventor
Kay Dodd Stephanie
Furet Pascal
Martin Grotzfeld Robert
Brynley Jones Darryl
Manley Paul
Marzinzik Andreas
Francois Andre Pelle Xavier
Salem Bahaa
Schoepfer Joseph
Jahnke Wolfgang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48670630&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TR201807023(T4) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of TR201807023T4 publication Critical patent/TR201807023T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Mevcut buluş, Abelson proteini (ABL1), Abelson- ilişkili protein (ABL2) ve ilgili kimerik proteinlerin, özellikle BCR- ABL1'in tirosin kinaz enzimatik aktivitesini inhibe edebilen bileşikler ile ilgilidir. Buluş ayrıca buluşun bileşiklerinin hazırlanması için bir işlem, bu tür bileşikleri içeren farmasötik preparatlar ve bu tür bileşiklerin kanserlerin tedavisinde kullanılma yöntemleri ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME ABL1, ABL2 VE BCR- ABL1 AKTIVITESININ INHIBE EDILMESI içiN BENZAMID TUREVLERI Bulusun Alani Mevcut bulus, Abelson proteini (ABL1), Abelson- iliskili protein (ABL2) ve ilgili kimerik proteinlerin, özellikle BCR- ABL1'in tirosin kinaz enzimatik aktivitesini inhibe edebilen bilesikler ile ilgilidir. Bulus ayrica bulusun bilesiklerinin hazirlanmasi için bir islem, bu tür bilesikleri içeren farmasötik preparatlar ve bu tür bilesiklerin kanserlerin tedavisinde kullanilma yöntemleri ile ilgilidir.
Bulusun Arka Plani ABL1 proteinin tirosin kinaz aktivitesi normalde, önemli bir rol oynayan N- uçlu SH3 alaninin kapak bölgesi ile siki bir sekilde düzenlenir. Bir düzenleyici mekanizma, miristoillenen N- uçlu kapak glisin- 2 kalintisini içerir ve daha sonra SHI katalitik alaninda bir miristat baglanma bölgesi ile etkilesir. Kronik myeloid Iöseminin (KML) bir özelligi, bir hematopoietik kök hücrede t (9,22) karsilikli kromozom translokasyonu ile olusturulan Philadelphia kromozomudur (Ph). Bu kromozom, kimerik BCR- ABL1 proteinini kodlayan, N- uçlu kapaktan yoksun olan ve yapisal olarak aktif bir tirosin kinaz alanina sahip BCR- ABL1 onkogenini tasimaktadir.
BCR- ABL1'in tirosin kinaz aktivitesini, Gleevec® / Glivec® (imatinib), Tasigna® (nilotinib) ve Sprycel® (dasatinib) gibi ATP- rekabetçi bir mekanizma yoluyla inhibe eden ilaçlar, CML tedavisinde etkilidir, bazi hastalarda, SHl alanindaki mutasyonlarin inhibitör baglanmasini bozdugu, ilaca dirençli klonlarin ortaya çikmasi nedeniyle nüks görülmektedir. Tasigna® ve Sprycel®, Gleevec'e dirençli pek çok mutant BCR- ABL1 formuna karsi etkinligi sürdürse de, treonin- 315 kalintisinin bir izolösin (T315I) ile degistirildigi mutasyon, her üç ilaca karsi duyarsiz kalir ve CML hastalarinda tedaviye direncin gelismesine neden olabilir. Bu nedenle, T315l gibi BCR- ABL1 mutasyonlarinin inhibe edilmesi, karsilanmamis bir tibbi ihtiyaç olarak kalir. CML'ye ek olarak, BCR- ABL1 füzyon proteinleri, akut lenfositik lösemilerin bir yüzdesinde nedenseldir ve ABL kinaz aktivitesini hedefleyen ilaçlar da bu endikasyonda yararlidir.
Miristoyl baglanma yerini (allosterik inhibitörler olarak adlandirilir) hedefleyen ajanlar, BCR- ABL1 bozukluklarinin tedavisi için potansiyele sahiptir (J. Zhang, F. J. Adrian, W. Jahnke, 8. W. Cowan- Jacob, A. G. Li, R. E. Iacob4, T. Sim J. Powers, C. Dierks, F. Sun, G. - R. Guo, Q. Ding, B. Okram, Y. Choi, A. Wojciechowski, X. Deng, G. Liu, G. Fendrich, A. Strauss, N. Vajpai, S. Grzesiek, T. Tuntland, Y. Liu, B. Bursulaya, M.
Azam, P. W. Manley, J. R. Engen, G. Q. Daley, M. Warmuth. ,N. S. Gray. Allosterik ve ATP- baglanma yeri inhibitörlerini birlestirerek BCR- ABL'yi hedefleme. Nature 2010; 463: 501- 6). ATP inhibitör'u ve / veya allosterik inhibitör kullanimindan kaynaklanan ilaç direncinin ortaya çikmasini önlemek için, BCR- ABL1 ile iliskili bozukluklarin tedavisi için her iki inhibitör tipinin kullanildigi bir kombinasyon tedavisi gelistirilebilir.
Ozellikle, ATP baglanma yeri, miristoil baglanma yeri veya her iki yerin bir kombinasyonu araciligiyla BCR-ABL 1 ve BCR-ABL 1 mutasyonlarinin aktivitesini inhibe eden küçük moleküller veya bunlarin kombinasyonlarina ihtiyaç duyulur.
Ayrica, ABL1 kinaz aktivitesinin inhibitörleri, metastatik girisimsel karsinomlarin ve pox ve Ebola vir'usleri gibi viral enfeksiyonlarin tedavisi için terapiler olarak kullanilma potansiyeline sahiptir.
Mevcut bulusa ait bilesikler ayrica, dogal tip ABL1 'in anormal olarak aktive edilen kinaz aktivitesi ile baglantili CNS hastaliklari, özellikle nörodejeneratif hastaliklar (örnegin Alzheimer, Parkinson hastaliklari) gibi malign olmayan hastaliklar veya bozukluklari, motonöronöron hastaliklar (amiyototik lateral skleroz), kas distrofileri, otoimmün ve enflamatuar hastaliklar (diyabet ve pulmoner fibrozis), viral enfeksiyonlar, prion hastaliklarini içeren hastaliklari veya bozukluklari tedavi etme veya önleme potansiyeline de sahiptir. pirimidinilaminobenzamidleri açiklar. 295, BCR- Abl inhibitörleri lmatinib, Nilotinib ve Dasatinib ile ilgili bilgi vermektedir.
Bulusun Kisa Açiklamasi Bir yönde mevcut bulus, formül (l)'in bilesiklerini saglar; burada: R1 pirazolildir; burada adi geçen pirazolil, sübstit'ue edilmemistir veya 1 ila 2 Re gruplari ile sübstit'ue edilir; R2 pirolidinildir; burada adi geçen pirolidinil bir R7 grubu ile sübstit'üe edilir; R3 hidrojen ve halo arasindan seçilir; R4, -SF5 ve -Y2-CF2-Y3 arasindan seçilir; Rs her durumda bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropilden seçilir; R7 hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il. metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3- metilbütanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonilden seçilir; Y'nin, CH ve N'den seçilmesi; Yi CH ve N'den seçilir; Y2 CF2, O ve S(O)0-2 arasindan seçilir; ve Ys hidrojen, kloro, floro, metil, diflorometil ve triflorometil arasindan seçilir.
Ikinci bir yönüyle bu bulus, bir veya daha fazla uygun eksipiyanla karisim halinde bir formül (I) bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren Formül l'in bilesikleri, BCR- ABL1 aktivitesinin hastaligin patolojisine ve / veya semptomolojisine katkida bulundugu bir hayvanda tedavide kullanim içindir.
Formül (I)'e ait bilesiklerin ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarinin hazirlanmasi için bir islem açiklanmistir.
Sekillerin Kisa Açiklamasi yüklemesine sahip Ornek 9'un amorf bir kati dispersiyon formülasyonu için (ölçüm için bir bakir kaynagi (Iambda = 1.54A) kullanilmistir) X- isini toz kirinim modeli (bkz. Ornek Sekil 2 - Subkutanöz KOL-22 ksenogreftleri olan hayvanlar, Ornek 9 ile günlük tedavi almislardir. Doza bagimli antitümör aktivitesi gösterilmistir.
Sekil 3: KOL-22 hücreleri subkutanöz ksenogreftler olarak büyütülmüs ve dört hayvana 75mg / kg Nilotinib BID (günde iki kez) verilmistir. Tümörler Nilotinib ile tedaviye direnç gelistirdiginde, doz 30 mg / kg Ornek 9 BID olarak degistirilmistir. Nilotinib dirençli tümörlerin Ornek 9 ile tedavisi, tümörlerin gerilemesine yol açmistir. Her çizgi ayri bir hayvani temsil eder.
Sekil 4: Subkutanöz KOL-22 ksenogrettleri olan hayvanlar 30 mg / kg Ornek 9 BID ve 75mg /kg Nilotinib BID'nin bir kombinasyon ile dozlanmistir. Her çizgi ayri bir hayvani temsil eder. Tüm hayvanlarda tam tümör gerilemesi görülmüs ve çalismanin sonuna kadar sürdürülmüstür.
Tanimlar Burada daha önce kullanilan ve daha sonra kullanilan genel terimler, aksi belirtilmedikçe, bu açiklama baglaminda asagidaki anlamlara sahiptir; burada, nerede kullanilirsa kullanilsin, birbirinden bagimsiz olarak daha genel terimler, daha spesifik tanimlarla degistirilebilecegi gibi, bulusun düzenlemelerinin daha ayrintili olarak tanimlanmasi için bu sekilde de kalabilir: olan dallanmis veya dallanmamis hidrokarbon gruplarini belirtir. Temsili alkil örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamak üzere, metil, etil, n- propil, izo- propil, n- bütil, sek- bütil, izo- bütil, tert- - bütil, n- pentil, izopentil, neopentil, n- heksil, 3- metilheksil, 2,2- dimetilpentil, 2,3- dimetilpentil, n, - heptil n- oktil n- nonil n- desil ve benzerleri bulunur.
Sübstitüe bir alkil, halojen, hidroksi veya alkoksi gruplarindan seçilen bir veya daha fazla, örnegin bir, iki veya üç sübstitüenti içeren bir alkil grubudur. Halo- sübstitüe- alkil ve halo- sübstitüe- alkoksi, düz zincirli veya dallanmis olabilir ve metoksi, etoksi, diflorometil, triflorometil, pentafloroetil, diflorometoksi, triflorometoksi ve benzerlerini aromatik halka düzenegi anlamina gelir. Ornegin, aril, fenil veya naftil, tercih edilen sekliyle fenil olabilir. "Arilen", bir aril grubundan türetilmis bir çift degerlikli radikal anlamina gelir.
ABL1) geninin ana C- ucu kismindan (ekson 2- 11) olusturulan bir füzyon proteinini ifade eder. En yaygin füzyon transkriptleri, bir kodlar, ancak daha nadir transkriptler bir ve bir kodlar. Bu proteinlerin ABL1 dizileri, dogal tip proteinde siki bir sekilde düzenlenen, ancak BCR- ABL1 füzyon proteinlerinde yapisal olarak aktiflestirilen bir ABL1 tirosin kinaz alani içerir. Bu düzenlenmemis tirosin kinaz, hücrelerin transformasyonu ve düzenlenmemis proliferasyonuna yol açan çoklu hücresel sinyallesme yollari ile etkilesir.
ABL1 'deki çok sayida tek alan mutasyonunu ifade eder.
Bulusa ait bilesikler, NHC(O) grubunun baglanti noktasina orto olan pozisyonda R3 / R4 sübstitüe halk üzerinde sübstitüsyona duyarlidir. Ornegin, asagidaki formül (I) bilesiklerini karsilastirin. Ornek 2'nin lC50'SI, lnM (???), sirasiyla 1.6 ve 1.8 uM IC50 ile birlikte bir kloro veya metil sübstitüsyonu ile karsilastirilir: mm 0 Kaliper ABL1 (64- 515) |C50[|JM] Formül (I) bilesikleri zamanda bromo veya iyodo olabilir.
GLEEVEC® (imatinib mesilatlar), KlT (CD117) - pozitif cerrahi olarak çikartilamayan ve / veya metastatik malign gastrointestinal stromal tümörleri (GIST) olan hastalarin tedavisinde endikedir. Ayrica bunun, KlT (CD117) - pozitif GlST'in tam rezeksiyonunu takiben eriskin hastalari tedavi ettigi de belirtilmistir. Kronik fazda Philadelphia kromozom pozitif kronik miyeloid lösemi (Ph + CML) tanisini yeni almis yetiskin ve pediatrik hastalarda ve patlama krizinde (BC) Ph + CML'II hastalarda, hizlandirilmis fazda (AP) veya interferon- alfa tedavisinin basarisizligindan sonra kronik fazda (CP) da tedavi için kullanilabilecegi gösterilmistir. Ayrica sinirli tedavi seçeneklerine sahip olan asagidaki nadir hastaliklarin tedavisi için hedeflenmis bir ilaç olarak kullanilabilir: relaps veya refraktör Philadelphia kromozom- pozitif akut lenfoblastik lösemi (Ph + ALL); trombosit kökenli büyüme faktörü reseptörü (PDGFR) gen yeniden düzenlemeleri ile iliskili miyelodisplastik / miyeloproliferatif hastaliklar (MDS / MPD); D816V c- KIT mutasyonu olmayan veya c- KIT mutasyon durumu bilinmeyen agresif sistemik mastositoz (ASM); FlP1L1- PDGFRa füzyon kinazi (mutasyon analizi veya CHICZ allel silinmesinin FISH gösterimi) ile hipereozinofilik sendrom /kronik eozinofilik lösemi (HES / CEL) ve FIP1L1- PDGFRoi füzyon kinazi negatif veya bilinmeyen HES ve / veya CEL hastalari için; ve cerrahi olarak çikarilamayan, tekrarlayan ve / veya metastatik dermatofibrosarkom protuberans (DFSP).
TASIGNA® (nilotinib), kronik fazda yeni teshis edilmis Philadelphia kromozom pozitif kronik miyeloid Iösemili (Ph + CML) yetiskin hastalarin tedavisi için endikedir. Bu, diger tedavilerden artik faydalanamayan veya imatinib (GLEEVEC®) dahil olmak üzere diger tedavilere karsi intolerans gösteren veya imatinib (GLEEVEC) da dahil olmak üzere baska tedaviler almis olan, ancak bunlari tolere edemeyen yetiskinleri tedavi etmek için kullanilabilir.
SPRYCEL® (dasatinib), kronik kromozom pozitif (Ph +) kronik miyeloid lösemiyi (KML) tanisini yeni almis ve tedaviden yarar görmeyen veya digertedavilere karsi toleranssiz olan veya bunlarin hepsine sahip yetiskinleri tedavi etmek için kullanilan reçeteli bir ilaçtir.
BOSULIF® (Bosutinib), kronik kromozom pozitif (Ph +) kronik miyeloid lösemiyi (KML) tanisini yeni almis ve tedaviden yarar görmeyen veya digertedavilere karsi toleranssiz olan veya bunlarin hepsine sahip yetiskinleri tedavi etmek için kullanilan reçeteli bir ilaçtir.
Formül (I)'e ait bilesikler, farkli izomerik formlara sahip olabilir. Örnegin, herhangi bir asimetrik karbon atomu (R) - , (S) - veya (R, S) - konfigürasyonunda, tercih edilen sekliyle (R) - veya (8)- konfigürasyonunda mevcut olabilir. Bir çift bagda veya özellikle bir halkada sübstitüentler, cis - ( = 2- ) veya trans ( = E- ) formunda mevcut olabilir.
Bilesikler böylece izomerlerin karisimlari veya tercih edilen sekliyle saf izomerler, tercih edilen sekliyle saf diastereomerler veya saf enantiyomerler olarak mevcut olabilir.
Asagidaki formül (I) bilesikleri tautomerik formda mevcut olabilirler: 4 | \ o HN'N R3 H | \ R5 R4 |Y\ o N/NH 3 H I RC Tautomerizm asagidaki spesifik örneklerle, yani (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 5- il) nikotinamidin (sagda asagidaki yapi), (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 3- il) nikotinamidin (solda asagidaki yapi) bir tautomeri olmasi ve bunun tersi ile gösterilebilir: N "O-”OH N "f -iioi-i Çogul form (Örnegin, bilesikler, tuzlar) kullanildiginda, bunlar tekil formlari da (Örnegin, tek bir bilesik, tek bir tuz) içerir. "Bir bilesik" teriminde "bir" belgisiz tanimlik olup, (örnegin birfarmas'otik formülasyonda) formül (I) 'in birden fazla bilesiginin (veya bunun bir tuzu) mevcut olmasi durumunu dislamaz. "Bir“, tercih edilen sekliyle "bir veya daha fazla", daha az tercih edilen sekliyle alternatif olarak "bir" seklinde okunabilir.
Burada verilen formüller ayrica, etiketlenmemis formlari ve ayrica bilesiklerin izotopik olarak etiketlenmis formlarini temsil etme amaçlidir. Izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, bir veya daha fazla atomun, seçilen bir atomik kütleye veya k'utle sayisina sahip bir atomla degistirilmesi haricinde, burada verilen formüller ile tasvir edilen yapilara sahiptir. Bulusa ait bilesiklere dahil edilebilen izotop `ornekleri, sirasiyla 2H, 3H, oksijen, fosfor, flor ve klor gibi izotoplari içerir. Bulus, örnegin 3H ve 140 gibi radyoaktif izotoplarin veya gibi 2H, 130 gibi radyoaktif olmayan izotoplarin mevcut oldugu, burada tanimlanan çesitli izotopik olarak etiketlenmis bilesikleri içerir. Bu izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, metabolik çalismalar (MC), reaksiyon kinetik çalismalari (örnegin, 2H ya da 3H), pozitron emisyon tomografisi (PET) veya ilaç veya substrat doku dagilimi analizleri dahil tek foton emisyonlu bilgisayarli tomografi (SPECT) veya hastalarin radyoaktif tedavisi gibi saptama veya görüntüleme tekniklerinde faydalidirlar. Ozellikle, bir 18F veya etiketli bilesik, PET veya SPECT çalismalari için özellikle arzu edilebilir. Bulusa ait izotopik olarak etiketlenmis bilesikler, teknikte uzman kisilerce bilinen geleneksel tekniklerle veya uygun izotopik olarak etiketlenmis reaktifler kullanilarak ekteki Ornekler'de tarif edilenlere benzer islemlerle hazirlanabilir.
Ayrica, daha agir izotoplar, özellikle döteryum ile sübstitüsyon (yani, 2H veya D), örnegin, in vivo yari ömrün artmasi veya dozaj gereksinimlerinin azaltilmasi veya terapötik indekste bir iyilesme gibi daha büyük metabolik stabiliteden kaynaklanan belirli terapötik avantajlar saglayabilir. Bu baglamda döteryumun, bulusun bir bilesiginin bir s'übstit'usyonu olarak kabul edildigi anlasilmaktadir. Bu türden daha agir bir izotopun, özellikle döteryumun konsantrasyonu, izotopik zenginlestirme faktörü ile tanimlanabilir. Burada kullanildigi sekliyle "izotopik zenginlestirme faktörü" terimi, izotopik bolluk ile belirtilen bir izotopun dogal bollugu arasindaki oran anlamina gelir.
Bu bulusa ait bir bilesikte bir sübstit'usyonun döteryum olarak adlandirilmasi durumunda, bu bilesik belirlenmis her bir döteryum atomu için en az 3500 (her belirlenmis döteryum atomunda % 52.5 döteryum katilimi), en az 4000 (% 60 döteryum zenginlestirme faktörüne sahiptir.
Ornegin, burada Rs'ün hidrojen ve Y'nin CH oldugu bir formül lb bilesigi için gösterildigi gibi pirolidinil halkasina döteryum katabilir: i R6 N / V RU Bu döteryumlu form, döteryumlanmamis formla (yukarida, sagda) karsilastirildiginda, metabolik dönüsüme (yukarida, solda) daha az egilimlidir.
Tercih Edilen Düzenlemelerin Açiklamasi Mevcut bulus, allosterik, miristoil baglanma bölgesi boyunca BCR- ABL1 veya BCR- ABL1 mutantlarinin aktivitesini inhibe edebilen bilesikler ile ilgilidir.
Bir düzenleme, bulusun bilesikleri ile baglantili olarak, formül (Ib) 'nin bilesikleri: R4 O N~N R3 N / \/ Y1 “Ozm burada: R3 hidrojen ve halo arasindan seçilir; R4 - SFs ve - Y2- CF2- Y3 arasindan seçilir; Rs pirazolil halkasinin bir azotuna baglandiginda, hidrojen, metil, hidroksi- etil, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilir; ve R6 pirazolil halkasinin bir karbon atomuna baglandiginda hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilir; R7 hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il, metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3 - metilbutanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonil arasindan seçilir; Y1 CH ve N arasindan seçilir; Y2 CF2, O ve S (O)0- 2 arasindan seçilir; Ye. hidrojen, floro, kloro, metil, diflorometil ve triflorometil arasindan seçilir; veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlaridir.
Baska bir düzenleme formül (Ic) 'ye ait bilesikler: R3 N / \ burada: R3 hidrojen ve halo arasindan seçilir; R4 - SF5 ve - Y2- CF2- Y3 arasindan seçilir; Rs pirazolil halkasinin bir azotuna baglandiginda, hidrojen, metil, hidroksi- etil, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilir; ve R6 pirazolil halkasinin bir karbon atomuna baglandiginda hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilir; R7 hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il, metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3 - metilbutanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonil arasindan seçilir; Y1 CH ve N arasindan seçilir; Y2 CF2, O ve S (O)0- 2 arasindan seçilir; Ya hidrojen, floro, kloro, metil, diflorometil ve triflorometil arasindan seçilir; veya bunlarin farmasbtik olarak kabul edilebilir tuzlaridir.
Baska bir düzenleme, formül (l) 'e ait bilesikler veya bunlarin farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzlaridir, burada R1 pirazolildir; burada adi geçen pirazolil, sübstitüe edilmemistir veya 1 ila 2 Re gruplari ile sübstitüe edilmistir.
Baska bir düzenlemede, R1 sübstitüe edilmemis bir pirazolildir.
Baska bir düzenlemede, R1 bir Regrubu ile sübstitüe edilmis pirazolildir.
Baska bir düzenlemede, R1 iki ngrubi ile sübsitüe edilmis pirazolildir.
Baska bir düzenlemede, R2 bir R7 grubu ile sübstitüe edilmis pirolidin- 1- ildir.
Baska bir düzenlemede Y, CH ve N arasindan seçilir.
Baska bir düzenlemede, Y, N'dir.
Baska bir düzenlemede Y, CH'dir.
Baska bir düzenlemede, Y1 CH ve N arasindan seçilir.
Baska bir düzenlemede, Y1 N'dir.
Baska bir düzenlemede Y1 CH'dir.
Asagidaki diger düzenlemeler, formül (I), (lb) veya (lc) `den herhangi birinin bilesimleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari için geçerlidir.
Baska bir düzenlemede, R3 hidrojen ve halo arasindan seçilir.
Baska bir düzenlemede, R4 - SF5 ve - Y2-CF2- Ya arasindan seçilir.
Baska bir düzenlemede, R4 klorodiflorometoksidir.
Baska bir düzenlemede, R4 triflorometoksidir.
Baska bir düzenlemede, R6 her durumda bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropilden seçilir.
Baska bir düzenlemede, Re pirazolil halkasinin bir azotuna baglandiginda, hidrojen, metil, hidroksi- etil, floro- etil, etil ve siklopropilden seçilir.
Baska bir düzenlemede, Repirazolil halkasinin bir karbon atomuna baglandiginda hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropilden seçilir.
Baska bir düzenlemede, R7 hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il, metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3- metilbütanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonilden seçilir.
Baska bir düzenlemede, Y2 CF2, O ve S (O)0-2 arasindan seçilir.
Baska bir düzenlemede, Y2 O'dur.
Baska bir düzenlemede, Y2 CF2'dir.
Baska bir düzenlemede, Y2 S (O)0-2'dir.
Baska bir düzenlemede, Y3 hidrojen, kloro, floro, metil, diflorometil ve triflorometil arasindan seçilir.
Baska bir düzenlemede, Ya klorodur.
Baska bir düzenlemede, Y3 florodur.
Baska bir düzenlemede, asagidakilerden seçilen bilesikler veya bunlarin farmas'ötik olarak kabul edilebilir tuzlari bulunur: Y 'I "7. ri.' "TI" i im \ 4'i" -- "M P " 1 ' ~- - 4 I H '1 l . 1 r`: '1 T I'H- * 4. r I` 1 i H H I _ Baska bir düzenlemede, asagidakilerden seçilen bilesikler veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari bulunur: 1_ 4 i N .1, .ii L .5:' Baska bir düzenlemede, asagidakilerden seçilen bilesikler veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari bulunur: F 1 L -' T 13 .N-.v " ii V”- x'.-<..4 i"|l ” U' ugii u -" \ "KML” Baska bir düzenlemede asagida gösterilen bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu bulunur: 4 N _ - U ,__ li .7 Baska bir düzenlemede asagidakiler arasindan seçilen bilesikler bulunur: Farmakoloji ve Kullanim Asagidaki "Analiz" bölümünde açiklanan inhibe edici çalismalartemelinde, bulusa göre birformül (I) bilesigi, özellikle BCR-ABL1 aktivitesine bagli bozukluklara karsi terapötik etkinligi gösterir. Ozellikle mevcut bulusa ait bilesikler, BCR- ABL1'in allosterik veya miristoyl baglanma bölgesini (dogal tip BCR- ABL1 ve / veya mutasyonlari dahil) inhibe BCR- ABL1'in bir ATP- rekabetçi inhibitörünün, BCR- ABL1'in bir allosterik inhibitörü ile birlestirilmesi, BCR- ABL1 + KCL-22 hücrelerinde kazanilmis direnci in vitro olarak geciktirir. Sasirtici bir sekilde, bu bulusun bir bilesigi ile 3- 4 gün tedavi edilen BCR- ABL1 + KOL-22 hücreleri, yaklasik 28 gün sonra edinilmis bir dirence sahip olmustur, oysa ki nilotinib veya dasatinib ile 3- 4 gün tedavi edilen ayni hücreler yalnizca 18- 21 gün sonra edinilmis bir direnç sergilemistir. Daha da sasirtici olarak, BCR- ABL1 + KOL-22 hücreleri, 3- 4 gün bulusa ait bir bilesik ve nilotinib veya dasatinib kombinasyonu ile tedavi edildiginde, en azindan ilk 60 günde edinilmis direnç gözlenmemistir. Bu nedenle, bu bulusun miristoil- baglama bölgesi bilesikleri, ATP baglanma bölgesine baglanan BCR- ABL1 inhibitörleri ile kombinasyon halinde, CML'de BCR- ABL1 füzyon proteinleri ve ALL ve AML gibi diger hematolojik malignitelerin alt kümeler durumunda oldugu gibi ABL1 kinaz aktivitesinin yukari regülasyonunu içeren proliferatif hastaliklarin tedavisi için özellikle önemlidir.
Karsinom hücreleri, tümör invazyonu ve metastazi sirasinda ekstra hücresel matrisi bozmak için invadapodiayi kullanir. Invadapodia düzenegi ve fonksiyonunun farkli asamalarini düzenleyen SRC kaynakli invadapodia olusumu için ABL kinaz aktivitesi gereklidir. Bu nedenle, bulusun bilesikleri, ABL1 inhibitörleri olarak, metastatik invaziv karsinomlarin tedavisi için terapiler olarak kullanilma potansiyeline sahiptir.
ABL1 kinazin bir allosterik inhibitörü Glioblastoma dahil olmak üzere beyin kanserlerini tedavi etmek için kullanilabilir, ki bu hastalarin bir alt kümesinde ABL1 ifadesinin immünohistokimyasal olarak algilanabilir oldugu en yaygin ve en saldirgan kötü huylu birincil beyin tümörüdür (Haberler C, Gelpi E, Marosi C, Rössler K, Birner P, Budka H, Hainfellner JA. Immunohistochemical analysis of platelet- derived growth factor receptor- alpha, - beta, c- KlT, ABL1, and ABL2 proteins in glioblastoma: possible implications for patient selection for imatinib mesylate therapy. J Neurooncol.2006 Ocak; 76 (2): 105- 9). Bununla birlikte, Gleevec® ile yapilan klinik çalismalar glioblastoma sahip hastalarda (Reardon DA, Dresemann G, Taillibert S, Campone M, van den Bent M, Clement P, Blomquist E, Gordower L, Schultz H, Raizer J, Hau P, Easaw J, Gil M, Tonn J, Gijtenbeek A, Schlegel U, Bergstrom P, Green S, Weir A, Nikolova Z. Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea in 2004; Razis E, Selviaridis P, Labropoulos S, Norris JL, Zhu MJ, Song DD, Kalebic T, Torrens M, Kalogera- Fountzila A, Karkavelas G, Karanastasi S, Fletcher JA, Fountzilas G. Phase II study of neoadjuvant imatinib in glioblastoma: evaluation of clinical and molecular effects of the treatment. Clin Cancer Res.2009 Ekim 1; 15 (19): 6258- 66; Dresemann G. Imatinib and hydroxyurea in pretreated progressive muhtemelen ilacin zayif beyin intratümöral maruziyeti ve müdahale edilmeyen kan- beyin bariyeri varligindan dolayi basarisiz olmustur (Holdhoff vd. , J Neurooncol.2010; 97 (2): 241- 5). Gleevec®'in kan- beyin bariyeri boyunca tasinmasinin, aslinda, preklinik çalismalarda P- glikoprotein gibi aktif akinti tasiyicilari tarafindan sinirlandirildigi gösterilmistir. Bu dasatinib için de geçerlidir (Chen Y, Agarwal S, Shaik NM, Chen C, Yang Z, Elmquist WF. P- glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib. J Pharmacol Exp Ther.2009 Eylül; 330 (3): 956- 63). lsinlamanin kan- beyin bariyeri açikligini arttirdigi bilinmektedir. Fare modellerinde Gleevec®'e karsi glioblastom multiform yaniti, Gleevec® günlük isinlama ile birlikte uygulandiginda tümör büyümesinde gecikme ve sagkalimda bir artis ile iliskili olmustur (Geng L, Shinohara ET, Kim D, Tan J, Osusky K, Shyr Y, Hallahan DE.
STI, glioblastomun isinlanmis fare modellerinde tüm'or büyümesinde 71). Bu nedenle, yüksek beyin maruziyetine sahip yeni bir ABL1 inhibitorü, glioblastom ve diger beyin kanserleri için saglam bir terapötik yaklasimi temsil etmektedir.
CNS- CML: Gleevec® ile tedavi edilen bazi CML hastalarinda, CNS Blast krizi ve basarisizligi bildirilmistir ve bu, Gleevec®'in zayif beyin maruziyeti ile açiklanabilir.
(Kim HJ, Jung CW, Kim K, Ahn JS, Kim WS, Park K, Ko YH, Kang WK, Park K. lsolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous Ieukemia maintaining major N, Minakshi M, Rajesh M, Manas BR, Deepak Kumar M. Central nervous system blast crisis in chronic myeloid Ieukemia on imatinib mesylate therapy: report of two cases.
Gleevec®'in konsantrasyonu plazmaya kiyasla CNS'de çok daha düsüktür (~100 kat) (Leis JF, Stepan DE, Curtin PT, Ford JM, Peng B, Schubach S, Druker BJ, Maziarz RT. Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous Ieukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute Iymphoblastic 8). Bu nedenle, yüksek beyin maruziyetini gösteren mevcut bulustan ABL1 inhibitörleri, CNS- CML dahil olmak üzere CML'ye karsi tedavilerin gelistirilmesi için geçerli bir yaklasimi temsil etmektedir.
Bulusun bilesikleri virüslerin tedavisinde faydali olabilir. Örnegin, viral enfeksiyonlara, pox virüsleri ve Ebola virüsü durumunda oldugu gibi ABL1 kinaz aktivitesi ile aracilik edilebilir. Gleevec® ve Tasigna®'in enfekte olmus hücrelerden in vitro olarak Ebola viral partiküllerinin salinmasini durdurdugu gösterilmistir (Kalman, Daniel; Bornmann, William Gerard, Methods of use of non- ATP competitive tyrosine kinase inhibitors to Cooper Arik; Shi Wei; Bornmann William; Carrion Ricardo; Kalman Daniel; Nabel Gary J. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the ABL1 Tyrosine Kinase. mevcut bulusa ait bilesiklerin, patojenin replikasyon yetenegini azaltmasi beklenebilir.
Bulusa ait bilesikler nöral dejenerasyonun tedavisi için de faydali olabilir. Dogal ABL1 tirosin kinazi saglikli yetiskin beyninde nispeten sessiz kalirken, Alzheimer hastaligi (AD), Parkinson hastaligi (AD), frontotemporal demans (FTD), Pick hastaligi, Niemann- Pick tipi C hastaligi (NPC) gibi nörodejeneratif hastaliklar ve diger dejeneratif, enflamatuar ve otoimmün hastaliklar ve yaslanma da dahil olmak üzere CNS hastaliklarina sahip hastalarin beyninde aktive edilebilir.
Parkinson hastaligi, E3 ubikuitin ligaz, parkin'deki mutasyonlardan kaynaklanan en yaygin ailevi otozomal resesif forma sahip ikinci en yaygin kronik nörodejeneratif hastaliktir. Son çalismalar, sporadik Parkinson hastaligi olan hastalarin striatumunda aktif ABL1 / ABL2 bulundugunu göstermistir. Eszamanli olarak, parkin, ubikuitin ligazinin ve parkin substratlarinin birikmesiyle gösterildigi üzere sitoprotektif aktivitelerin kaybina neden olacak sekilde tirosin- fosforile olmustur (Ko HS, Lee Y, Shin JH, Karuppagounder SS, Gadad BS, Koleske AJ, Pletnikova O, Troncoso JC, Dawson VL, Dawson TM. Phosphorylation by the 0- Abi protein tyrosine kinase inhibits parkin's ubiquitination and protective function. Proc Natl Aoad Sci U 8 A.2010 Eylül Roberts JL, Kahle PJ, Clark RA, Li S. Novel regulation of parkin function through c- Abl- mediated tyrosine phosphorylation: implications for Parkinson's disease. J olarak, Parkinson hastaliginin hücre veya hayvan modellerinde, ABL1 kinazin veya genetik ABL1 nakavtinin farmakolojik inhibisyonunun, parkin tirosin fosforilasyonunu önledigini ve E3 Iigaz aktivitesini ve sitoprotektif fonksiyonunu yeniden sagladigini göstermistir. Bu sonuçlar parkinin ABL1'e bagli tirosin fosforilasyonunun, sporadik PD'de parkin fonksiyonunun ve hastalik ilerlemesinin kaybina yol açan önemli bir post- translasyonal modifikasyon oldugunu göstermektedir. Bu nedenle, bulusun bilesiklerinin ABL1'in miristat baglanma bölgesini inhibe etme yeteneklerinin, Parkinson hastaliginin ilerlemesini bloke etmek için yeni terapötik firsatlar sunmasi beklenebilir.
Alzheimer hastaligi iki ana özellik ile karakterizedir: amiloid plak gelismesine neden olan nörotoksik amiloid- ß'nin hücre disi birikimi ve nörofibriler yumaklarin (NFT'ler) gelisimine katkida bulunan hiperfosforile tau'nun hücre içi birikimi.
Gleevec® ile dogal tip gine domuzu beyninde ve hücre modellerinde intratekal tedavi sonrasi amiloid- ß seviyesi azalir (Netzer WJ, Dou F, Cai D, Veach D, Jean 8, LI Y, Bornman WG, Clarkson B, Xu H, Greengard P. Gleevec inhibits beta- amyloid 12444- 9). Ayni grup, Gleevec®'in, gama- sekretaz substrati APP- CTF ile GSAP etkilesimini önleyen yeni bir mekanizma araciligiyla amiloid- ß- düsürücü etkiyi sagladigini ileri sürmüstür (O, Luo W, Li P, Remmers C, Netzer WJ, Hendrick J, Bettayeb K, Flajolet M, Gorelick F, Wennogle LP, Greengard P. Gamma- secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer's disease. Nature.2010 Eyl 2; sadece mikromolar konsantrasyonlarda görülmüstür. Baska bir grup, APP'nin hücre içi alaninin tirosin fosforilasyonunun (ör. Tyr682), in vivo amiloid- ß olusumunu hizlandiran amiloidojenik APP islemini düzenledigini göstermistir (Barbagallo AP, Weldon R, Tamayev R, Zhou D, Giliberto L, Foreman O, D'Adamio L. Tyr(682) in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo. PLoS yapisal olarak aktif bir formunu ifade eden hücrelerde tirosin- fosforile oldugunu göstermistir (Zambrano N, Bruni P, Minopoli G, Mosca R, Molino D, Russo C, Schettini G, Sudol M, Russo T. Beta- amiloid öncü proteini APP, Abl protonkojeninin yapisal olarak aktif bir formunu ifade eden hücrelerde tirosin- fosforile edilir. J. Biol Chem.2001 amiloid plaklarin olusumu için bir ABL1- bagimli amiloidojenik APP islemini göstermektedir. Bu nedenle, bir ABL1 inhibitörünün Alzheimer hastalarinda amiloid plak olusumunu azaltmasi beklenir. tarafindan fosforile edildigi gösterilmistir ve tau pY394'ün, AD'li hastalarin beynindeki NFT lezyonlarinda mevcut oldugu gösterilmistir.
ABL1, aktivasyonun bir göstergesi olan Y412'deki fosforilasyonu ile, ki bu granülovaküoler dejenerasyonu birlikte lokalize eder veya T735'deki fosforilasyonu ile, ki bu GVD'ye ek olarak tipik lezyonlar, amiloid plaklar, nörofibriler yumaklarla (NFT'ler) birlikte lokalize olur, gösterildigi üzere sporadik Alzheimer hastaligi olan hastalarin beyninde aktive edilir. Amiloid- [3 ve oksidatif stres, nöronal kültürlerde ABL1 kinazi aktive eder ve fibrillar amiloid peptidinin intraserebral enjeksiyonu, ABL1 'in ve bir asagi akis efektörü p73'un artan ifadesine yol açar. Transgenik fareler (AD'nin APP / Swe fare modeli), beyinlerinde daha yüksek ABL1 seviyeleri göstermistir ve bu fareler ABL1 inhibitör'L'i Gleevec® ile tedavi edildiginde, beyinlerinde tau fosforilasyonu azalmistir.
On beyin nöronlarinda yapisal olarak aktif ABL1 ifade eden transgenik bir fare modeli, beyinde tau'nun nöronal kaybi, siddetli nöroinflamasyon ve tirosin fosforilasyonu sergilemistir (inceleme için bkz. Schlatterer SD, Acker CM, Davies P. 0- Abi in Tüm bu sonuçlara dayanarak, lezyonlarin, amiloid plaklarin ve nörofibriler yumaklarin gelisimi için Alzheimer patogenezinde ABL1 kinazin rol'ü için bir kanit bulunmaktadir.
Ayrica, aktif ABL1, N279K ve P301L mutasyonlari ile birlikte frontotemporal demansa sahip hastalarin beyni de dahil olmak üzere sporadik Alzheimer'in yani sira diger tauopatilerde de mevcuttur (inceleme için bkz. Schlatterer SD, Acker CM, Davies P. 0- Bu nedenle, mevcut bulusun bilesikleri, CNS'deki ABL1'yi inhibe ederek, Alzheimer hastaligina karsi ve vasküler demans ve ayrica frontotemporal demans ve pick hastaligi gibi diger tauopatiler gibi diger ß- amiloidozlara karsi tedavilerin gelistirilmesi için geçerli bir yaklasimi temsil eder.
Niemann- Pick tip C (NPC) hastaligi, endosomal- Iizozomal sistemde serbest kolesterol ve glikosifingolipidlerin birikmesi ve özellikle serebellar Purkinje nöronlarinin ilerleyen bir nöronal ölümüyle karakterize edilen ölümcül otozomal resesif bir hastaliktir. NPC'nin bir fare modelinde, proapoptotik ABL1, asagi akis hedefi ve ayni zamanda p73 hedef genleri, serebellumlarda ifade edilir. ABL1'in Gleevec® ile inhibisyonu, Purkinje nöronlarinin kaybini önlemis, nörolojik semptomlari iyilestirmis ve sagkalimi artirmistir. Gleevec®'in bu iyilesme etkisi, p73 proapoptotik hedef genlerin azaltilmis mRNA seviyeleri ile iliskilidir (Alvarez AR, Klein A, Castro J, Cancino Gl, Amigo J, Camiira M, Vargas LM, Yevenes LF, Bronfman FC, Zanlungo S. lmatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and improves neurological symptoms in a mouse nedenle, mevcut bulusun bilesikleri, ABL1 kinazi inhibe ederek, NPC gibi proapoptotik ABL1 / p73 yolaginin neden oldugu hastaliklara karsi tedavilerin gelistirilmesi için geçerli bir yaklasimi temsil etmektedir.
Prion hastaligi modellerinde Gleevec® yararli etkiler göstermistir: Periferiden CNS'ye prion yayilmasini inhibe ederek prion nöroinvazyonunu geciktirmistir (Yun SW, Ertmer A, Flechsig E, Gilch S, Riederer P, Gerlach M, Schatzl HM, Klein MA. The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion ve ABL1 eksikligi, prion ile enfekte hücrelerde PrPSc'nin hücresel arinimini indüklemistir (Ertmer A, Gilch S, Yun SW, Flechsig E, Klebl B, Stein- Gerlach M, Klein MA, Schatzl HM. The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of nedenle, mevcut bulustan ABL1 inhibitörleri, ayni zamanda Creutzfeldt- Jacob hastaligi gibi prion hastaliklarinin tedavisi için geçerli bir terapötik yaklasimi da temsil X- baglantili resesif Emery- Dreifuss musküler distrofisi, nükleer mimari, gen regülasyonu ve sinyallesmede rolleri olan bir nükleer membran proteini olan emerin mutasyonlarindan kaynaklanir. Yakin zamanda yapilan bir çalisma, emerinin hücre modellerinde ABL1 tarafindan dogrudan tirosin- fosforile edildigini ve emerin fosforilasyon durumunun, BAF gibi diger proteinlere baglanmayi degistirdigini göstermistir. Bu da mutasyona ugramis emerinin çekirdekten sitosolik kompartmanlara yanlis dagilimini ve sonuç olarak çekirdek zarfindaki sinyal yolak(lar)i için asagi akis efektör ve sinyal entegratöründeki degisiklikleri açiklayabilir (Tifft KE, Bradbury KA, Wilson KL. Tyrosine phosphorylation of nuclear- membrane protein emerin by SRC, ABL1 and other kinases. J Cell Sci.2009 Ekim 15, . Hem mitoz hem de interfaz sirasinda emerin- lamin etkilesimlerindeki degisimler, müsküler distrofilerin patolojisi ile alakalidir. Ek olarak, baska bir çalismadan elde edilen sonuçlar Gleevec®`in mdx farelerinde iskelet kasi distrofisini azalttigini göstermektedir (Huang P, Zhao XS, Fields M, Ransohoff RM, Zhou L. lmatinib, mdx farelerinde iskelet kasi Bu nedenle, mevcut bulustan yeni ABL1 inhibitörleri, ayni zamanda iskelet ve kas distrofilerinin tedavisi için terapötik yaklasimlari da temsil etmektedir.
Dahasi, ABL1 kinaz, inme ve travmatik beyin veya omurilik yaralanmalari gibi akut CNS hastaliklari ve Alzheimer, Parkinson, Huntington ve motonöron hastaliklari gibi kronik CNS hastaliklarindan diyabet, pulmoner fibroz gibi CNS olmayan enflamatuar ve otoimmün hastaliklara kadar çesitli insan hastaliklarinda yer aldigi gösterilen iki mekanizma olan enflamasyon ve oksidatif streste rol oynar.
Ornegin Gleevec®, farkli klinik Öncesi sistemik skleroz modellerinde fibrozu önler ve yerlesmis fibrozun gerilemesini indükler (Akhmetshina A, Venalis P, Dees C, Busch N, Zwerina J, Schett G, Distler O, Distler JH. Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established pulmoner fibrozda antifibrotik etkiler gösterir (Aono Y, Nishioka Y, lnayama M, Ugai M, Kishi J, Uehara H, Izumi K, Sone S. Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin- induced pulmonary fibrosis in mice. Am J Respir Crit Care Med.2005 Haziran 1; 171 (11): 1279- 85). Bir baska çalismada, hem imatinib hem de nilotinibin farelerde bleomisin ile indüklenen akut akciger hasari ve pulmoner fibrozu zayiflattigi gösterilmistir (Rhee CK, Lee SH, Yoon HK, Kim SC, Lee SY, Kwon 88, Kim YK, Kim KH, Kim TJ, Kim JW. Effect of nilotinib on bleomycin- induced acute lung injury and yapilan çalismadaki ilgili PDGFR'Ierle baglantili mekanizmanin bu konudaki etkilerine odaklamislarsa da imatinibden daha kuvvetli bir C- ABL inhibitörü olan nilotinib, üstün terapötik antifibrotik etkiler göstermistir, dolayisiyla bu, pulmoner enflamasyonlu insan hastaliklarinin tedavisi için c- ABL inhibitörlerinin terapötik uygulanabilirligini desteklemektedir. Baska bir çalismada, farelerin hiperoksiye maruz kalmasi, dinamin 2 fosforilasyonu ve reaktif oksijen türü üretimi ve pulmoner sizinti için gerekli olan ABL1 aktivasyonunu arttirmistir (Tekton PA, Pendyala S, Gorshkova IA, Mambetsariev N, Moitra J, Garcia JG, Natarajan V. Dynamin 2 and 0- Abi are novel regulators of hyperoxia- mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen Species production in caveolin- enriched microdomains of the endothelium. J. Biol Chem.2009 Bu nedenle, bu veriler, mevcut bulustan yeni 0- ABL inhibitörlerinin, pulmoner enflamasyonlu insan hastaliklarinin tedavisi için terapötik uygulanabilirlige sahip oldugunu göstermektedir.
FAK cevabinin bir modifikasyonu yoluyla insülin ile ABL1 aktivasyonu, mitojenige karsi metabolik insülin reseptör sinyallesmesinin yönlendirilmesinde önemli bir rol oynayabilir (Genua M, Pandini G, Cassarino MF, Messina RL, Frasca F. 0- Abi and inhibitörlerinin obez olmayan diyabetik farelerde tip 1 diyabeti tersine döndürdügü gösterilmistir (Louvet C, Szot GL, Lang J, Lee MR, Martinier N, Bollag G, Zhu S, Weiss A, Bluestone JA. Tirosin kinaz inhibitörleri, obez olmayan diyabetik farelerde tip 1 900). Gleeveo® tarafindan diyabetin iyilestirilmesi, ABL1 mRNA'nin siRNA aracili nakavti ile taklit edilmistir (H'agerkvist R, Sandler S, Mokhtari D, Gal. N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate (Gleevec): role of beta- cell NF- kappaB activation Bu nedenle, mevcut bulustan yeni ABL1 inhibitörleri, insan diyabetinin tedavisi için terapötik uygulanabilirlige sahiptir.
Mevcut bulustan bir ABL1 inhibitörü, yukaridaki hastaliklar için mevcut tedavinin bir veya daha fazlasi ile kombinasyon halinde kullanilabilir, örnegin mevcut bulustan bir ABL1 inhibitörü, Levodopa veya diger L- DOPA içeren ilaçlarla veya Parkinson hastaliginin tedavisi için bir dopamin agonisti ile kombinasyon halinde veya Alzheimer hastaliginin tedavisi için Exelon kapsül veya transdermal yama gibi bir kolinesteraz inhibitörü ile kombinasyon halinde kullanilabilir.
Kronik miyelogenöz Iösemide (CML), hematopoietik kök hücrelerde (HSCs) karsilikli dengeli bir kromozomal translokasyon BCR- ABL1 hibrid genini üretir. Ikincisi onkojenik BCR- ABL1 füzyon proteinini kodlar. ABL1, hücre proliferasyonununi aderansin ve apoptozun düzenlenmesinde temel bir rol oynayan siki düzenlenmis bir protein tirosin kinazi kodlarken, BCR- ABL1 füzyon geni, yapisal olarak aktiflestirilmis kinaz olarak kodlar. Bu aktif kinaz, HSC'leri, deregüle klonal proliferasyon, kemik iligi stromasina tutunma kapasitesindeki azalmis kapasite ve mutajenik uyaranlara azalmis apoptotik cevap sergileyen bir fenotipi üretmek üzere dönüstürür, bu da giderek daha fazla malign dönüsümlere yol açar. Elde edilen granülositler olgun Ienfositler halinde gelisemez ve dolasimda salinir, böylece olgun hücrelerde bir eksiklige ve enfeksiyona karsi artan duyarliliga yol açar. BCR- ABL1'in ATP- rekabetçi inhibitörlerinin, kinazin, BCR- ABL1 fenotip hücrelerinin ölümüne yol açan mitojenik ve anti- apoptotik yolaklari (örnegin, Pl- 3 kinaz ve STAT5) aktive etmesini önledigi ve böylece bir CML'ye karsi etkili bir tedavi sagladigi gösterilmistir. KOL-22 hücre hatti (DSMZ, Leibniz lnstitute, Almanya'dan satin alinmistir), 1981'de blast krizinde Philadelphia kromozom- pozitif CML'si olan 32 yasindaki bir kadinin plevral efüzyonundan olusturulmus ve BCR- ABL1 füzyon genine ve bir p53 mutasyonuna yol açan t (9;22) içerdigi açiklanmistir. Bulusun bilesiklerinin iri vivo etkinligini göstermek için Xenograft modellerinde KOL-22 hücre hatlari kullanilabilir (bakiniz Analiz bölümü, asagida). Bulusa ait bilesikler, mutantlari da dahil olmak 'üzere BCR- ABL1 inhibitörleri olarak, ALL veya CML Iösemileri gibi asiri ifade ile ilgili hastaliklarin tedavisi için özellikle uygundur.
Bulusa ait bilesiklerin, in vitro olarak anti- tümör aktivitesine sahip oldugu da gösterilmistir. In vitro antitümör aktivitesi, Örnegin Ba / F3- BCR- ABL1, KOL-22, K- gibi lösemik hücre dizileri kullanilarak test edilir.
Bulusa ait bir bilesik veya farmasötik bir bilesim, kanseri tedavi etmek için, bu tür bir tedaviye ihtiyaç duyan bir denege, bulusun bir bilesiginin veya farmasötik bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir yöntemde kullanilabilir.
Ilave bir terapötik madde uygulanabilir.
Ilave terapötik ajan, imatinib, nilotinib, dasatinib, dosutinib, radotinib, ponatinib ve bafetinibden seçilen farkli bir BCR- ABL1 inhibitör'u olabilir.
BCR- ABL1'in aracilik ettigi bir durumun tedavi edilmesi için bir yöntem, ihtiyaç duyan bir denege, bulusun bir bilesiginin veya farmasötik bir bilesimin etkili bir miktarinin uygulanmasini içerebilir.
BCR- ABL1 bir veya daha fazla mutasyon içerebilir. Bu mutasyonlar arasinda V299L, (UJane F. Apperley. Part 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncology 2007;8:1018).
F359V'den seçilen bir veya daha fazla mutasyon içerdigi, BCR- ABL1'in aracilik ettigi bir durum tedavi edilebilir.
Bilesik parenteral olarak uygulanabilir.
Bilesik intram'usküler, intravenöz, subkütan, oral, pulmoner, intratekal, topikal veya intranazal olarak uygulanabilir.
Bilesik, sistemik olarak uygulanabilir.
Hasta bir memeli olabilir.
Hasta bir primat olabilir.
Hasta bir insan olabilir.
Bir ABL1 / BCR- ABL1 aracili bozuklugun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem, asagidaki adimlari içerir: ihtiyaç duyan bir hastaya, terapötik olarak etkili bir miktarda bir formül (I) bilesigi ile kombinasyon halinde terapötik olarak etkili miktarda bir kemoterapötik ajanin uygulanmasi.
Baska bir yönde, kanser tedavisinde kullanilmak üzere, formül l'in bir bilesigi veya yukarida açiklanan herhangi bir özel düzenlemesi yer alir.
Baska bir yönde, kanser, kronik miyeloid lösemi (KML) ve akut lenfoblastik lösemiden (ALL) seçilen Iösemidir.
Baska bir yönde, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib ve bafetinibden seçilen ek bir bilesik ile kombinasyon halinde kanser tedavisinde kullanim için formül l'e ait bir bilesik veya bunun herhangi bir özel düzenlemesi yer alir.
Diger bir yönde formül l bilesigi (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid'dir.
Baska bir yönünde formül l'in bilesigi, (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 5) - il) nikotinamidin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
Baska bir yönde ek bilesik sirayla uygulanir.
Baska bir yönde, ek bilesik eszamanli olarak uygulanir.
Baska bir yönde, ek bilesik nilotinibdir.
Baska bir yönde, ek bilesik imatinibdir.
Baska bir yönde, ilave bilesik dasatinibdir.
Baska bir yönde, ek bilesik bosutinibdir.
Baska bir yönde, ek bilesik poratinibdir.
Baska bir yönde, ilave bilesik bafetinibdir.
Farmasötik Bilesimler Baska bir yönüyle bu bulus, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici (katki maddesi) ve / veya seyreltici ile birlikte formüle edilmis, yukarida tarif edilen bilesiklerin bir veya daha fazlasinin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler saglar. Asagida ayrintili olarak tarif edildigi gibi, bu bulusun farmasötik bilesimleri, asagidaki uygulamalar için uyarlanmis olanlar dahil olmak üzere kati veya sivi formda uygulama için özel olarak formüle edilebilir: (1) örnegin, drenajlar (drenches) (sulu veya susuz çözeltiler veya süspansiyonlar), örnegin dilde uygulamaya yönelik bukkal, dil alti ve sistemik absorpsiyon, boluslar, tozlar, granüller, macunlar için hedeflenen tabletler yoluyla oral uygulama; (2) örnegin, steril bir çözelti veya süspansiyon veya sürekli salimli bir formülasyon gibi, deri alti, kas içi, damar içi veya epidural enjeksiyon yoluyla parenteral uygulama; (3) örnegin krem, merhem veya kontrollü salim yamasi ya da cilde uygulanan sprey olarak topikal uygulama; (4) örnegin, bir peser, krem veya köpük olarak intravajinal veya intrarektal uygulama; (5) dilalti uygulama; (6) oküler uygulama; (7) transdermal uygulama; (8) nazal uygulama; (9) pulmoner uygulama, veya (10) intratekal uygulama.
Burada kullanildigi sekliyle "terapötik olarak etkili miktar" ifadesi, herhangi bir tibbi tedavi için geçerli makul bir fayda / risk oraninda bir hayvandaki hücrelerin en azindan bir alt popülasyonunda istenen terapötik etkiyi üretmek için etkili olan, mevcut bulusun bir bilesigini içeren bir bilesik, malzeme veya bilesim miktari anlamina gelir. asiri toksisite, tahris, alerjik yanit veya baska bir sorun veya komplikasyon, temas halinde olmadan, makul bir yarar/ risk orani ile kullanim için uygun olan, saglam tibbi yargi kapsaminda olan bilesikler, malzemeler, bilesimler ve / veya dozaj formlarini belirtmek için kullanilmaktadir.
Burada kullanilan "farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" ifadesi, sivi veya kati dolgu, seyreltici, eksipiyan, üretim yarimcisi gibi farmasötik olarak kabul edilebilir bir materyal, bilesim veya araç (örnegin kayganlastirici, talk magnezyum, kalsiyum veya çinko stearat veya stearik asit) veya söz konusu bilesigin bir organdan veya vücudun bir kismindan baska bir organ veya vücudun bir kismina tasinmasi veya nakledilmesinde görev alan çözücü kapsülleyici malzeme anlamina gelir. Her bir tasiyici, formülasyonun diger bilesenleriyle uyumlu olma ve hastaya zarar vermeme anlaminda “kabul edilebilir" olmalidir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyicilar olarak kullanilabilecek bazi materyal örnekleri sunlari içerir: (1) laktoz, glikoz ve sükroz gibi sekerler; (2) misir nisastasi ve patates nisastasi gibi nisastalar; (3) sodyum karboksimetil selüloz, etil selüloz ve selüloz asetat gibi selüloz ve bunun türevleri; (4) toz halinde kitre; (5) malt; (6) jelatin; (7) talk; (8) kakao yagi ve fitil mumlari gibi yardimci maddeler; (9) yerfistigi yagi, pamuk tohumu yagi, aspir yagi, susam yagi, zeytinyagi, misir yagi ve soya fasulyesi yagi gibi yaglar; (10) propilen glikol gibi glikoller; (11) gliserin, sorbitol, mannitol ve polietilen glikol gibi polioller; (12) etil oleat ve etil laurat gibi esterler; (13) agar; (14) magnezyum hidroksit ve alüminyum hidroksit gibi tamponlama maddeleri; (15) alginik asit; (16) pirojensiz su; (17) izotonik tuzlu su çözeltisi; (18) Ringer çözeltisi; (19) etil alkol; (20) pH tamponlu çözeltiler; (21) poliesterler, polikarbonatlar ve / veya polianhidritler; ve (22) farmasötik formülasyonlarda kullanilan digertoksik olmayan uyumlu maddeler.
Yukarida belirtildigi gibi, mevcut bilesiklerin bazi düzenlemeleri, amino veya alkilamino gibi bir bazik fonksiyonel grup içerebilir ve bu nedenle farmasotik olarak kabul edilebilir asitler ile farmas'otik olarak kabul edilebilir tuzlar olusturabilirler. Bu baglamda olmayan, inorganik ve organik asit ilaveli tuzlarini ifade eder. Bu tuzlar uygulama aracinda veya dozaj formu üretim isleminde in situ olarak veya bulusun saflastirilmis bir bilesiginin, serbest baz formunda, uygun bir organik veya inorganik asit ile reaksiyona sokulmasi ve daha sonra saflastirma asamasinda olusan tuzun izole edilmesiyle hazirlanabilir. Temsili tuzlar arasinda hidrobromür, hidroklorür, sülfat, bisülfat, fosfat, nitrat, asetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, Iaktat, fosfat, tosilat, sitrat, maleat, fumarat, süksinat, tartrat, naftilat, mesilat, glukoheptonat, laktobionat ve Iaurilsülfonat tuzlari ve benzerleri bulunur. (Ornegin, bkz. Berge ve dig. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci.66: 1- 19).
Bu bilesiklerin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, bilesiklerin örnegin, toksik olmayan organik veya inorganik asitlerden elde edilen, geleneksel toksik olmayan tuzlarini veya kuaterner amonyum tuzlarini içerir. Örnegin, bu tür geleneksel toksik olmayan tuzlar, hidroklorür, hidrobromik, sülfürik, sülfamik, fosforik, nitrik ve benzeri gibi inorganik asitlerden türetilenleri; ve asetik, propionik, süksinik, glikolik, stearik, laktik, malik, tartarik, sitrik, askorbik, palmitik, maleik, hidroksimaleik, fenilasetik, glutamik, benzoik, salisilik, sülfanilik, 2- asetoksibenzoik, fumarik, toluensülfonik, metansülfonik, etan disülfonik, oksalik, izotionik ve benzerleri gibi organik asitlerden hazirlanan tuzlari içerir.
Diger durumlarda, mevcut bulusun bilesikleri bir veya daha fazla asidik fonksiyonel grup içerebilir ve bu nedenle farmasötik olarak kabul edilebilir bazlarla farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar olusturabilir. Bu baglamda "farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar" terimi, bu bulusun bilesiklerinin nispeten toksik olmayan, inorganik ve organik baz ilaveli tuzlarini ifade eder. Bu tuzlar da benzer sekilde uygulama aracinda veya dozaj formu üretim isleminde in situ olarak veya bulusun saflastirilmis bir bilesiginin ayri olarak, serbest asit formunda farmasötik olarak kabul edilebilir bir metal katyonunun hidroksit, karbonat veya bikarbonati gibi uygun bir bazla, amonyakla veya bir farmasötik olarak kabul edilebilir organik primer, sekonder veya tersiyer aminle reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir. Temsili alkali veya alkali toprak tuzlari arasinda lityum, sodyum, potasyum, kalsiyum, magnezyum ve alüminyum tuzlari ve benzerleri bulunur. Baz ilaveli tuzlarin olusturulmasi için yararli olan temsili organik aminler, etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin ve benzerlerini içerir. (Bkz. örnegin, Berge ve ark. , yukarida geçen) Sodyum laurii sülfat ve magnezyum stearat gibi islatma ajanlari, emülsifiye ediciler ve kaydiricilar ve bunlarin yani sira renklendirici maddeler, salim ajanlari, kaplama maddeleri, tatlandirici maddeler, aroma verici maddeler ve parfüm maddeleri, koruyucu maddeler ve antioksidanlar da bilesimlerde bulunabilir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir antioksidanlarin örnekleri sunlari içerir: (1) askorbik asit, sistein hidroklorür, sodyum bisülfat, sodyum metabisülfit, sodyum sülfit ve benzeri gibi suda çözünen antioksidanlar; (2) askorbil palmitat, butillenmis hidroksianisol (BHA), butillenmis hidroksitolüen (BHT), lesitin, propil galat, alfa- tokoferol ve benzerleri gibi yagda çözünebilir antioksidanlar; ve (3) sitrik asit, etilendiamin tetraasetik asit (EDTA), sorbitol, tartarik asit, fosforik asit ve benzerleri gibi metal selatlama ajanlari.
Mevcut bulusun formülasyonlari, oral, nazal, topikal (bukkal ve dil alti dahil), rektal, vajinal ve / veya parenteral uygulama için uygun olanlari içerir. Formülasyonlar uygun sekilde birim dozaj formunda sunulabilir ve eczacilik alaninda iyi bilinen herhangi bir yöntemle hazirlanabilir. Tek bir dozaj formu üretmek için bir tasiyici malzeme ile birlestirilebilen aktif bilesen miktari, tedavi edilen konaga, özel uygulama moduna bagli olarak degisecektir. Tek bir dozaj formu üretmek için bir tasiyici malzeme ile birlestirilebilen aktif bilesen miktari, genellikle terapötik bir etki üreten bilesigin miktari olacaktir. Genel olarak, yüzde yüzden olusmak üzere, bu miktar yaklasik yüzde 0.1 ila yaklasik doksan dokuz arasinda, tercih edilen sekliyle yaklasik yüzde 5 ila yaklasik yüzde 70 arasinda, en çok tercih edilen durumda yaklasik yüzde 10 ile yaklasik yüzde arasinda aktif madde olacaktir. .
Bazi düzenlemelerde mevcut bulusun bir formülasyonu, siklodekstrinler, selülozlar, lipozomlar, misel Olusturucu maddelerden olusan gruptan seçilen bir eksipiyani örnegin safra asitleri ve polimerik tasiyicilari örnegin poliesterler ve polianhidritleri; ve bu bulusun bir bilesigini içerir. Bazi düzenlemelerde daha önceden bahsedilen bir formülasyon, mevcut bulusun bir bilesigini oral olarak biyouyumlu kilar.
Bu formülasyonlari veya bilesimleri hazirlama yöntemleri, bu bulusun bir bilesiginin, tasiyici ve istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci bilesen ile bir araya getirilmesi asamasini içerir. Genel olarak, formülasyonlar, bu bulusun bir bilesiginin sivi tasiyicilar veya ince parçacikli kati tasiyicilar veya her ikisi ile es dagilimli olarak ve muntazam bir sekilde bir araya getirilmesiyle ve daha sonra gerekirse ürünün sekillendirilmesiyle hazirlanir.
Oral uygulama için uygun bulusun formülasyonlari, her biri, bir aktif bilesen olarak mevcut bulusun bir bilesiginin önceden belirlenmis bir miktarini içeren kapsüller, kaseler, haplar, tabletler, pastiller (tatlandirilmis bir baz, genellikle sükroz ve akasya veya kitre), tozlar, granüller formunda veya bir sulu veya sulu olmayan sivi içinde bir çözelti, süspansiyon veya kati dispersiyon halinde veya bir yag içinde su veya su içinde yag sivi emülsiyonu formunda veya bir iksir veya surup olarak veya pastil formunda (jelatin ve gliserin veya sükroz gibi bir inert baz kullanilarak) ve / veya gargara ve benzeri formlarda olabilir. Mevcut bulusun bir bilesigi ayrica bir bolus, elektuar veya macun olarak uygulanabilir.
Bir kati dispersiyon formülasyonu, örnegin, bulusun bir bilesiginin bir amorf dispersiyonunu, bir eksipiyani (polivinil pirolidinon (PVP) VA64 (Kollidon® VA64 veya Copovidone) ve benzerleri gibi kopolimerler) içerir. Kati dispersiyon ayrica düsük viskoziteli hidroksil propil metil selülozlar (HPMC'ler) (Pharmacoat 603, Methocel E3 veya benzeri gibi) ile arttirilabilir. Bulusun bir kati dispersiyon formülasyonunun hazirlanmasi için daha spesifik detaylar için asagidaki Ornek 41'e bakiniz.
Bir farmasötik bilesim, (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid'in amorf bir dispersiyonunu ve 1 ila 2 eksipiyan içerebilir; burada eksipiyan HPMC AS, Pharmacoat 603, Eudragit L100, PVP K30, PVP VA64 ve Eudragit EPO'dan seçilir.
Bir düzenlemede eksipiyanlar, PVP VA64 ve Pharmacoat 603'tür.
Bir baska düzenlemede, Pharmacoat 603'ün yüzdesi % 30 ila % 45 araligindadir, PVP VA64 yüzdesi % 30 ila °/o 45 ve (R) - N- (4- klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 5- il) nikotinamid (Ornek 9)% 20 ila % 30 araligindadir. ve (R) - N- (4- (klorodiflurometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- - il) nikotinamidin (Ornek 9) yüzdesi % 25'tir.
Bulusun kati dozaj formlarinda oral uygulama için (kapsüller, tabletler, haplar, drajeler, tozlar, granüller, troche ve benzerleri), aktif bilesen sodyum sitrat veya dikalsiyum fosfat gibi bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici ve / veya asagidakilerden herhangi biri ile karistirilir: (1) nisastalar, Iaktoz, sükroz, glikoz, mannitol ve / veya silisik asit gibi dolgu maddeleri veya genlestiriciler; (2) örnegin karboksimetilselüloz, alginatlar, jelatin, polivinil pirolidon, sükroz ve / veya akasya gibi baglayicilar; (3) gliserol gibi nemlendiriciler; (4) agar- agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, alginik asit, belirli silikatlar ve sodyum karbonat gibi dagitici ajanlar; (5) parafin gibi çözelti geciktirici maddeler; (6) kuaterner amonyum bilesikleri ve poloksamer ve sodyum Iauril sülfat gibi yüzey aktif maddeler gibi absorbsiyon hizlandiricilar; (7) örnegin, setil alkol, gliserol monostearat ve iyonik olmayan yüzey aktif maddeler gibi islatici maddeler; (8) kaolin ve bentonit kil gibi absorbanlar; (9) talk, kalsiyum stearat, magnezyum stearat, kati polietilen glikoller, sodyum Iauril sülfat, çinko stearat, sodyum stearat, stearik asit ve bunlarin karisimlari gibi kaydiricilar; (10) renklendirici maddeler; ve (11) krospovidon veya etil selüloz gibi kontrollü salim ajanlari. Kapsüller, tabletler ve haplar durumunda, farmasötik bilesimler ayrica tamponlama maddelerini de içerebilir. Benzer tipteki kati bilesimler, yumusak ve sert kabuklu jelatin kapsüllerde, Iaktoz veya süt sekeri ve bunlarin yani sira yüksek moleküler agirlikli polietilen glikoller ve benzerleri gibi eksipiyanlar kullanilarak dolgu maddeleri olarak da kullanilabilir.
Bir tablet istege bagli olarak bir veya daha fazla yardimci bilesenle sikistirma veya kaliplama ile yapilabilir. Sikistirilmis tabletler, baglayici (örnegin jelatin veya hidroksipropilmetil selüloz), kaydirici, inert seyreltici, koruyucu, dagitici (örnegin sodyum nisasta glikolat veya çapraz bagli sodyum karboksimetil selüloz), yüzey aktif madde veya dagitici madde kullanilarak hazirlanabilir. Kaliplanmis tabletler, inert bir sivi seyreltici ile nemlendirilmis toz haline getirilmis bilesikten olusan bir karisimin uygun bir makinede kaliplanmasiyla hazirlanabilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimlerinin tabletleri ve drajeler, kapsüller, haplar ve granüller diger kati dozaj biçimleri istege bagli olarak, farmasötik formülasyon tekniginde iyi bilinen enterik kaplamalar ve diger kaplamalar gibi kaplamalar ve kabuklar ile skorlanabilir veya hazirlanabilir. Ayni zamanda, istenen salim profilini, diger polimer matrisleri, Iipozomlari ve / veya mikro küreleri temin etmek üzere degisen oranlarda, örnegin hidroksipropilmetil selüloz kullanarak aktif maddenin yavas veya kontrollü salimini saglayacak sekilde de formüle edilebilirler. Ornegin, dondurularak kurutulmus halde Hizli salinim için formüle edilebilirler. Bunlar, örnegin, bakteri tutucu bir filtreden süzme yoluyla veya sterilize edici ajanlarin steril su içinde veya kullanimdan hemen önce baska bir steril enjekte edilebilir ortam içinde çözülebilen steril kati bilesimler halinde eklenmesiyle sterilize edilebilirler. Bu bilesimler istege bagli olarak opaklastirici ajanlar içerebilir ve aktif madde(ler)i sadece ya da tercih edilen sekliyle gastrointestinal sistemin belirli bir kisminda istege bagli olarak gecikmeli bir sekilde saldiklari bir bilesim olabilir. Kullanilabilen yerlestirme bilesimlerinin örnekleri arasinda polimerik maddeler ve mumlar bulunmaktadir. Aktif madde, uygunsa, yukarida açiklanan eksipiyanlarin biri veya daha fazlasi ile mikro kapsüllenmis formda da olabilir.
Bulusun bilesiklerinin oral yoldan uygulanmasi için sivi dozaj formlari arasinda farmasötik olarak kabul edilebilir emülsiyonlar, mikro emülsiyonlar, çözeltiler, süspansiyonlar, suruplar ve iksirler bulunur. Aktif maddeye ek olarak, sivi dozaj formlari, Örnegin su veya etil alkol, izopropil alkol, etil karbonat, etil asetat, benzil alkol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3- bütilen glikol, yaglar (özellikle pamuk çekirdegi, yer fistigi, misir, tohum, zeytin, hint ve susam yaglari), gliserol, tetrahidrofuril alkol, polietilen glikoller ve sorbitanin yag asidi esterleri ve bunlarin karisimlari gibi diger çözücüler, çözücü ajanlari ve emülsiyonlastiricilar gibi teknikte yaygin olarak kullanilan inert seyrelticiler içerebilirler.
Inert seyrelticilerin yani sira, oral bilesimler, islatici maddeler, emülsifiye edici ve süspanse edici maddeler, tatlandirici, aroma verici, renklendirici, parfüm ve koruyucu maddeler gibi yardimci maddeleri de içerebilir.
Süspansiyonlar, aktif bilesiklere ek olarak, örnegin etoksillenmis izostearil alkoller, polioksietilen sorbitol ve sorbitan esterleri, mikrokristalin selüloz, alüminyum metahidroksit, bentonit, agar- agar ve kitre ve bunlarin karisimlari gibi süspanse edici maddeler içerebilirler.
Rektal veya vajinal uygulama için bulusun farmasötik bilesimlerinin formülasyonlari, bulusun bir veya daha fazla bilesiginin, örnegin kakao yagi, polietilen glikol, bir fitil balmumu veya bir salisilat içeren bir veya daha fazla uygun, tahris edici olmayan eksipiyan veya tasiyici ile karistirilmasiyla hazirlanabilen bir süpozituvar olarak sunulabilir ve bu, oda sicakliginda katidir, ancak vücut sicakliginda sividir ve bu nedenle rektum veya vajinal kavitede eriyecek ve aktif bilesigi serbest birakacaktir.
Vajinal uygulama için uygun olan mevcut bulusun formülasyonlari, teknikte uygun oldugu bilinen tasiyicilari içeren peserleri, tamponlari, kremleri, jelleri, macunlari, kbpükleri veya sprey formülasyonlarini da içerir.
Bu bulusun bir bilesiginin topikal veya transdermal uygulamasi için dozaj formlari arasinda tozlar, spreyler, merhemler, macunlar, kremler, losyonlar, jeller, solüsyonlar, yamalar ve inhalanlar bulunur. Aktif bilesik, steril kosullar altinda farmasotik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile ve gerekli olabilecek herhangi bir koruyucu, tampon veya itici madde ile karistirilabilir.
Merhemler, macunlar, kremler ve jeller, bu bulusun aktif bir bilesigine ek olarak, hayvansal ve bitkisel yaglar, yaglar, mumlar, parafinler, nisasta, kitre, selüloz türevleri, polietilen glikoller, silikonlar, bentonitler, silisik asit, talk ve çinko oksit veya bunlarin karisimlari gibi yardimci maddeleri içerebilir.
Tozlar ve spreyler, bu bulusun bir bilesigine ek olarak, laktoz, talk, silisik asit, alüminyum hidroksit, kalsiyum silikatlar ve poliamid tozu gibi katki maddeleri veya bu maddelerin karisimlarini içerebilir. Spreyler ek olarak kloroflorohidrokarbonlar ve bütan ve propan gibi uçucu sübstitüe edilmemis hidrokarbonlar gibi geleneksel itici maddeleri içerebilir.
Transdermal yamalar, bu bulusun bir bilesiginin vücuda kontrollü olarak verilmesini saglama avantajina sahiptir. Bu gibi dozaj formlar, bilesigin uygun ortamda çözülmesi veya dagitilmasiyla yapilabilir. Absorbsiyon arttiricilar, bilesigin ciltteki akisini arttirmak için de kullanilabilir. Bu tür akis hizi, bir hiz kontrol edici zar temin ederek veya bilesigi bir polimer matrisi veya jel içinde dagitarak kontrol edilebilir.
Oftalmikformülasyonlar, göz merhemleri, tozlar, çözeltiler ve benzerleri de, bu bulusun kapsami içinde degerlendirilir.
Parenteral uygulama için uygun olan bu bulusun farmasötik bilesimleri, bulusun bir veya daha fazla bilesigini, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir steril izotonik sulu veya susuz çözeltiler, dispersiyonlar, süspansiyonlar veya emülsiyonlar veya kullanimdan hemen önce seker, alkol, antioksidan, tampon, bakteriyostat, formülasyonu istenen alicinin kani ile izotonik kilan ç'ozgenler veya süspanse edici veya koyulastirici ajanlari içeren steril enjekte edilebilir çözeltiler veya dispersiyonlar halinde yeniden olusturulabilen steril tozlar ile kombinasyon halinde içerir.
Bulusun farmasötik bilesimlerinde kullanilabilecek uygun sulu ve susuz tasiyicilarin örnekleri arasinda su, etanol, polioller (gliserol, propilen glikol, polietilen glikol ve benzeri gibi) ve bunlarin uygun karisimlari, zeytinyagi gibi bitkisel yaglar ve etil oleat gibi enjekte edilebilir organik esterler bulunur. Uygun akiskanlik, Örnegin, Iesitin gibi kaplama malzemelerinin kullanilmasiyla, dispersiyon durumunda gerekli parçacik boyutunun korunmasi ve yüzey aktif maddelerin kullanilmasi ile korunabilir.
Bu bilesimler ayrica koruyucu maddeler, islatici maddeler, emülsifiye edici maddeler ve dagitici maddeler gibi yardimci maddeleri de içerebilir. Söz konusu bilesikler üzerinde mikroorganizmalarin etkisinin önlenmesi, örnegin, paraben, klorobutanol, fenol sorbik asit ve benzerleri gibi çesitli antibakteriyel ve antifungal ajanlarin dahil edilmesiyle saglanabilir. Bilesimler içine sekerler, sodyum klorür ve benzerleri gibi izotonik ajanlarin dahil edilmesi de istenebilir. Ek olarak, enjekte edilebilir farmasötik formun uzun süreli absorpsiyonu, alüminyum monostearat ve jelatin gibi emilimi geciktiren ajanlarin dahil edilmesiyle saglanabilir.
Bazi durumlarda, bir ilacin etkisini uzatmak için, ilacin sübkutan veya intramüsküler enjeksiyondan emilimini yavaslatmak arzu edilir. Bu, suda çözünürlügü zayif olan bir kristal veya amorf malzemenin bir sivi süspansiyonu kullanilarak gerçeklestirilebilir.
Ilacin emilme orani, daha sonra kristal boyutuna ve kristalize forma bagli olabilen çözünme hizina baglidir. Alternatif olarak, parenteral olarak uygulanan bir ilaç formunun gecikmeli absorbsiyonu, ilacin bir yag tasiyici içinde çözülmesi veya süspansiyon haline getirilmesi ile gerçeklestirilir.
Enjekte edilebilir depo formlari, söz konusu bilesiklerin mikrokapsül matrislerinin, polilaktit- poliglikolid gibi biyo- bozunabilir polimerlerde olusturulmasiyla yapilir. Ilacin polimere oranina ve kullanilan belirli polimerin dogasina bagli olarak, ilaç salim hizi kontrol edilebilir. Diger biyo- bozunabilir polimerlerin örnekleri arasinda poli (ortoesterler) ve poli(anhidridler) bulunur. Depo enjekte edilebilir formülasyonlar, ilacin vücut dokusu ile uyumlu Iipozomlar veya mikroem'ülsiyonlar içinde tutulmasiyla da hazirlanir.
Mevcut bulusa ait bilesikler, insanlara ve hayvanlara farmasötik olarak uygulandiginda, bunlar kendi basina veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tasiyici ile kombinasyon halinde örnegin % 0.1 ila °/o 99 (daha tercih edilen sekliyle % 10 ila 30) arasinda bir miktarda aktif bilesen içeren bir farmasötik bilesim olarak verilebilirler.
Mevcut bulusun preparatlari oral, parenteral, topikal veya rektal olarak verilebilir.
Elbette her bir uygulama yolu için uygun formlarda verilirler. Ornegin tabletler veya kapsül formunda, enjeksiyon, inhalasyonla, göz losyonu, merhem, fitil, vb. formunda, enjeksiyon, inf'L'izyon veya inhalasyon yoluyla; losyon veya merhem ile topikal olarak ve fitiller ile rektal olarak uygulanirlar. Oral uygulamalar tercih edilir.
Burada kullanildigi sekliyle "parenteral uygulama" ve "parenteral yolla uygulanan" ifadeleri, genellikle enjeksiyon yoluyla, enteral ve topikal uygulama disindaki uygulama modlari anlamina gelir ve sinirlama olmaksizin, intravenöz, intram'uskuier, intraarteriyal, intratekal, intrakapsüler, intraorbital, intrakardiyak, intradermal, intraperitoneal, transtrakeal, subkütanöz, subkutikuler, intraartik'uler, subkaps'uler, subaraknoid, intraspinal ve intrasternal enjeksiyon ve infüzyonu içerir.
Burada kullanildigi sekliyle "sistemik uygulama , sistemik olarak uygulanan , periferik uygulama" ve "periferik olarak verilen“ ifadeleri, bir bilesigin, ilacin veya baska bir materyalin hastanin sistemine girecek sekilde dogrudan merkezi sinir sistemine uygulanmasi anlamina gelir, böylece sistem, metabolizmaya ve diger benzer islemlere tabi tutulur, örnegin deri altina uygulama.
Bu bilesikler, insanlara ve diger hayvanlara, örnegin püskürt'ulerek oral veya nazal olarak, tozlar, merhemler veya damlalar halinde rektal, intravajinal, parenteral, intrakisternal ve topikal olarak, bukkal ve dil alti uygulamayi da içerecek sekilde uygulanabilir.
Seçilen uygulama yolundan bagimsiz olarak, bu bulusun uygun bir hidratli formunda ve / veya mevcut bulusun farmasötik bilesimlerinde kullanilabilen bilesikler, alaninda uzman kimseler tarafindan bilinen geleneksel yöntemlerle farmasötik olarak kabul edilebilir dozaj formlar halinde formüle edilir.
Bu bulusun farmasötik bilesimlerindeki aktif bilesenlerin gerçek dozaj seviyeleri, hasta için toksik olmaksizin, belirli bir hasta, bilesim ve uygulama modu için arzu edilen terapötik tepkinin elde edilmesinde etkili olan aktif bilesenin bir miktarinin elde edilmesi için degistirilebilir.
Seçilen dozaj seviyesi, kullanilan mevcut bulusun belirli bilesiginin veya esterinin, tuzunun veya amidinin aktivitesi, kullanilan belirli bilesigin uygulama yolunun, uygulama zamaninin, atilim hizinin veya metabolizmasi, absorbsiyonun hizi ve derecesi, tedavi süresi, diger ilaçlar, kullanilan bilesik ile kombinasyon halinde kullanilan bilesikler ve / veya malzemeler, yas, cinsiyet, agirlik, durum, genel saglik ve tedavi edilen hastanin tibbi geçmisi ve tip alaninda iyi bilinen benzer faktörler gibi çesitli faktörlere bagli olacaktir.
Bu alanda siradan bilgiye sahip bir hekim veya veteriner, gerekli farmasötik bilesimin etkili miktarini kolayca belirleyebilir ve reçete edebilir. Omegin, hekim veya veteriner, farmasötik bilesimde kullanilan bulusa ait bilesiklerin dozlarini, istenen terapötik etkiyi elde etmek için gerekli olandan daha düsük seviyelerde baslatabilir ve istenen etki elde edilene kadar dozu kademeli olarak arttirabilir.
Genel olarak, bulusun bir bilesiginin uygun bir günlük dozu, terapötik bir etki üretmede etkili olan en düsük doz olan bilesigin miktari olacaktir. Böyle etkili bir doz genellikle yukarida açiklanan faktörlere bagli olacaktir. Genel olarak, bir hasta için bu bulusun bilesiklerinin oral, intravenöz, intraserebroventriküler ve subkütan dozlari, belirtilen analjezik etkiler için kullanildiginda, günde vücut agirliginin kilogrami basina yaklasik 0.0001 ila yaklasik 100 mg arasinda olacaktir. istenirse, aktif bilesigin etkili günlük dozu, istege bagli olarak birim dozaj formlarinda, gün boyunca uygun araliklarla ayri ayri uygulanan iki, üç, dört, bes, alti veya daha fazla alt doz olarak uygulanabilir. ln vivo PK parametreleri, insan PK parametrelerinin tahmini için kullanilabilir. Insan PK'sinin tahmin edilmesi için teknikte bilinen çesitli yöntemlerin uygulanmasiyla, öngörülen insan klerensi tahmin edilebilir. Ornegin, (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- li) nikotinamidin (Ornek 9) 3 mL /dak / kg oldugu tahmin edilmistir ve dagitim hacminin 1 L / kg oldugu tahmin edilmistir.
Dolayisiyla, Ornek 9 için öngörülen insan etkili günlük dozunun, 90 ila 130 mg /gün arasinda oldugu tahmin edilmistir.
Mevcut bulusun bir bilesiginin tek basina uygulanabilmesi mümkün olmakla birlikte, bilesigin bir farmasötik formülasyon (bilesim) halinde uygulanmasi tercih edilir.
Bulusa göre bilesikler, insan veya veterinerlik tibbinda kullanilmak üzere, diger farmasötikler ile benzer sekilde, uygun herhangi bir yolla uygulama için formüle edilebilir.
Baska bir yönüyle bu bulus, bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici (katki maddesi) ve / veya seyreltici ile birlikte formüle edilmis, yukarida tarif edilen bilesiklerin bir veya daha fazlasinin terapötik olarak etkili bir miktarini içeren farmasötik olarak kabul edilebilir bilesimler saglar. Asagida ayrintili olarak tarif edildigi gibi, bu bulusun farmasötik bilesimleri asagidakiler için uyarlanmis olanlar dahil olmak üzere kati veya sivi formda uygulama için özel olarak formüle edilebilir: (1) örnegin, drenajlar (drenches) (sulu veya susuz) çözeltiler veya süspansiyonlar), tabletler, boluslar, tozlar, granüller, dile uygulanmasi için macunlar yoluyla oral uygulama; (2) örnegin, steril bir çözelti veya süspansiyon gibi deri alti, kas içi veya damar içi enjeksiyon yoluyla parenteral uygulama; (3) örnegin, cilde, akcigerlere veya mukoza zarlarina uygulanan bir krem, merhem veya sprey yoluyla topikal uygulama; veya (4) örnegin bir peser, krem veya köpük yoluyla intravajinal veya intrarektal uygulama; (5) dilalti veya bukkal uygulama; (6) oküler uygulama; (7) transdermal uygulama; veya (8) nazal uygulama.
Bu tedaviyi alan hasta, primatlar, özellikle insanlar ve atlar, sigirlar, domuzlar ve koyunlar gibi diger memeliler dahil olmak üzere ihtiyaç halindeki herhangi bir hayvan; ve genel olarak kümes hayvanlari ve evcil hayvanlardir.
Mikroemülsifikasyon teknolojisi, bazi Iipofilik (suda çözünmeyen) farmasötik ajanlarin biyoyararlanimini gelistirebilir. Ornekler arasinda Trimetrin (Dordunoo, 8. K. , vd. ,Drug mikroemülsifikasyon, absorbsiyonu tercih edilen sekliyle dolasim sistemi yerine lenfatik sisteme yönlendirerek, dolayisiyla karacigeri atlayarak, gelistirilmis biyoyararlanim saglar ve bilesiklerin hepatobiliyer dolasimdaki yikimini önler.
Tüm uygun amfifilik tasiyicilar düsünülse de, su anda tercih edilen tasiyicilar genellikle Genel Olarak Güvenli olarak Taninan (GRAS) statüsüne sahip olan ve hem bu bulusun bilesigini çözebilen hem de bunu, çözelti karmasik bir su fazi ile temas ettiginde (insan mide bagirsak sisteminde bulunan gibi) çözeltinin daha sonraki bir asamasinda mikroemülsifiye edebilenlerdir. Genellikle, bu gereksinimleri karsilayan amfifilik maddeler 2- 20'lik HLB (hidrofilik ila lipofilik dengeye) degerine sahiptir ve yapilari C- 6 ila C- 20 araliginda düz Zincirli alifatik radikaller içerir. Ornekler, polietilen- glikolize yagli gliseritler ve polietilen glikollerdir.
Ozellikle, Gelucire serisi, Labrafil, Labrasol veya Lauroglikol (hepsi Gattefosse Corporation, Saint Priest, Fransa tarafindan üretilen ve dagitilan), PEG- mono- oleat, PEG- di- oleat, PEG- monolaurat ve di- laurat, Lesitin, Polysorbate 80, vb (ABD'de ve dünya çapinda bir dizi sirket tarafindan üretilen ve dagitilan) dahil olmak üzere ticari olarak temin edilebilen amfifilik tasiyicilar düsünülür.
Bu bulusta kullanilmaya uygun hidrofilik polimerler, suda kolaylikla çözünür olan, bir vezikül olusturan Iipide kovalent olarak baglanan ve toksik etkileri olmayan in vivo olarak tolere edilenlerdir (yani biyolojik olarak uyumlu olanlar). Uygun polimerler arasinda polietilen glikol (PEG), polilaktik (ayni zamanda polilaktid olarak adlandirilir), poliglikolik asit (ayni zamanda poliglikolid olarak adlandirilir), bir polilaktik- poliglikolik asit kopolimeri ve polivinil alkol bulunmaktadir. Tercih edilen polimerler yaklasik 100 sekliyle yaklasik 300 dalton ile yaklasik 5,000 dalton arasinda bir moleküler agirliga sahip olanlardir. Ozellikle tercih edilen bir düzenlemede, polimer yaklasik 100 ila yaklasik 5,000 dalton arasinda bir moleküler agirliga ve daha tercih edilen sekliyle yaklasik 300 ila yaklasik 5,000 dalton arasinda bir moleküler agirliga sahip olan polietilenglikoldur. Ozellikle tercih edilen bir düzenlemede, polimer 750 daltonluk polietilenglikoldur (PEG (750)). Polimerler ayrica burada bulunan monomerlerin sayisiyla da tanimlanabilir; bu bulusun tercih edilen bir düzenlemesi, üç monomerden (yaklasik 150 dalton) olusan PEG polimerleri gibi en az yaklasik üç monomerin polimerlerini kullanir.
Bu bulusta kullanim için uygun olabilecek diger hidrofilik polimerler arasinda, polivinilpirrolidon, polimetoksazolin, polietiloksazolin, polihidroksipropil metakrilamid, polimetakrilamid, polidimetilakrilamid ve hidroksimetilselüloz veya hidroksietilselüloz gibi türetilmis selülozlar bulunmaktadir.
Bir formülasyon, poliamidler, polikarbonatlar, polialkilenler, akrilik ve metakrilik esterlerin polimerleri, polivinil polimerler, poliglikolidler, polisiloksanlar, poliüretanlar ve bunlarin kopolimerleri, selülozlar, polipropilen, polietilenler, polistiren, Iaktik asit ve glikolik asit polimerleri, polianhidritler, poli (orto) esterler, poli (butik asit), poli (valerik asit), poli (Iaktit- ko- kaprolakton), polisakkaritler, proteinler, polihiyaluronik asitler, polisiyanoakrilatlar ve bunlarin harmanlari, karisimlari veya bunlarin kopolimerlerinden olusan gruptan seçilen bir biyo- uyumlu polimer içerebilir.
Siklodekstrinler sirasiyla Yunan harfleri alfa, beta veya gama ile gösterilen 6, 7 veya 8 glikoz biriminden olusan siklik oligosakkaritlerdir. Alti glikoz biriminden daha az olan Siklodekstrinlerin varligi bilinmemektedir. Glikoz birimleri alfa- 1,4- glikosidik baglarla baglanir. Seker birimlerinin sandalye konformasyonunun bir sonucu olarak, tüm ikincil hidroksil gruplari (0- 2, C- 3'de) halkanin birtarafinda bulunurken, C- 6'daki tüm birincil hidroksil gruplari diger tarafta yer alir. Sonuç olarak, dis yüzler hidrofiliktir, bu da siklodekstrinleri suda çözünür hale getirir. Tersine, siklodekstrinlerin bosluklari hidrofobiktir, çünkü 0- 3 ve C- 5 atomlarinin hidrojenleri ve eter benzeri oksijenler ile kaplidirlar. Bu matrisler, Örnegin 17- beta- estradiol gibi steroid bilesikleri dahil olmak üzere çesitli nispeten hidrofobik bilesikler ile komplekslesmeye izin verir (bkz. Örnegin, der Waals etkilesimleri ve hidrojen bagi olusumu ile gerçeklesir. Siklodekstrinlerin Siklodekstrin türevlerinin fiziko- kimyasal özellikleri, güçlü bir sekilde sübstitüsyon türüne ve derecesine baglidir. Ornegin, suda çözünürlükleri çözünmezlikle (örnegin, triasetil- beta- siklodekstrin) % 147 çözünürlük arasinda degisir (w / v) (G- 2- beta- siklodekstrin). Ayrica birçok organik çözücüde çözünürler. Siklodekstrinlerin özellikleri, bunlarin çözünürlügünün arttirilmasi veya azaltilmasi yoluyla çesitli formülasyon bilesenlerinin çözünürlügü üzerindeki kontrolü saglar. Çok sayida siklodekstrin ve bunlarin hazirlanmasi için yöntemler tarif edilmistir. elektronötr siklodekstrinleri tarif etmistir. Diger türevler arasinda katyonik özelliklere sahip siklodekstrinler [Parmetre (ll), ABD Pat. No.3453257], çözünmez çapraz bagli siklodekstrinler (Solms, ABD Pat. No.3420788) ve anyonik özelliklere sahip siklodekstrinler [Parmetre (III), ABD Pat. No.3426011] bulunur. Anyonik özelliklere sahip olan siklodekstrin türevleri arasindan karboksilik asitler, fosfor asitler, fosfinöz asitler, fosfonik asitler, fosforik asitler, tiyofosfonik asitler, tiyosülfinik asitler ve sülfonik asitler ana siklodekstrine eklenmistir [bakiniz, Parmetre (III), yukarida]. Ayrica, sülfoalkil eter siklodekstrin türevleri, Stella vd. (US Pat. N0.5,134,127) tarafindan açiklanmistir.
Lipozomlar, sulu bir iç bölmeyi çevreleyen en az bir lipit iki tabakali zardan olusur.
Lipozomlar, membran tipi ve büyüklügü ile karakterize edilebilir. Küçük tek lamelli veziküller (SUV'lar) tek bir membrana sahiptir ve tipik olarak 0.02 ila 0.05 pm çapindadir; büyük tek lamelli kesecikler (LUV'Iar) tipik olarak 0.05 pm Oligolamellar büyük veziküllerden daha büyüktür ve çok lamelli veziküller kesecikler çoklu, genellikle esmerkezli zar katmanlarina sahiptir ve tipik olarak 0.1 pm 'den daha büyüktür. Birkaç es merkezli olmayan membranlara sahip Iipozomlar, yani daha büyük bir vezikül içinde bulunan birkaç küçük vezikül, multiveziküler veziküller olarak adlandirilir.
Bir açiklama, mevcut bulusun bir bilesigini içeren lipozomlari Içeren formülasyonlar ile ilgilidir, burada Iipozom membran, artan tasima kapasitesine sahip bir Iipozom saglamak için formüle edilir. Alternatif olarak veya ek olarak, bu bulusun bilesigi lipozomun lipozom çift tabakasinin içinde bulunabilir veya üzerine adsorbe olabilir.
Mevcut bulusun bilesigi, bir lipit yüzey aktif madde ile birlestirilebilir ve lipozomun içsel alani içinde tasinir; bu durumlarda, Iipozom membran aktif madde- yüzey aktif madde agregatinin yikici etkilerine direnmek üzere formüle edilir.
Bir lipozomun iki Iipid tabakasi, polietilen glikol (PEG) ile türetilmis lipitleri içerir, 'öyle ki PEG zincirleri, lipit çift tabakanin iç yüzeyinden lipozom tarafindan kapsüllenmis iç alana uzanir ve lipit çift tabakasinin dis kismindan çevreleyen ortama uzanir.
Lipozomlar içinde bulunan aktif maddeler çözündürülmüs formdadir. Yüzey aktif madde ve etken maddenin agregatlari (örnegin, ilgili etken maddeyi içeren emülsiyonlar veya miseller), Iipozomlarin iç alani içinde tutulabilir. Bir yüzey aktif madde, etken maddeyi dagitmak ve çözündürmek üzere hareket eder ve sinirlayici olmaksizin, çesitli zincir uzunluklarina sahip (Örnegin, yaklasik C. sub 14 ila C. sub.20)) biyouyumlu lizofosfatidilkolinleri (LPC'ler) dahil olmak üzere herhangi bir uygun alifatik, sikloalifatik veya aromatik yüzey aktif maddeden seçilebilir. PEG- Iipidler gibi polimer türevli Iipidler de misel / membran füzyonunu inhibe etmek için hareket edecekleri için ve yüzey aktif madde moleküllerine bir polimerin ilave edilmesinin yüzey aktif maddenin CMC'sini azaltmasindan ve misel olusumu için yardimci olmasindan dolayi misel olusumu için kullanilabilirler. Tercih edilenler, mikromolar aralikta CMC'Iere sahip yüzey aktif maddelerdir; daha yüksek CMC'lere sahip yüzey aktif maddeler lipozomlar içinde sikismis miselleri hazirlamak için kullanilabilir, ancak misel yüzey aktif madde monomerleri lipozom çift katman stabilitesini etkileyebilir ve istenen stabiliteye sahip bir lipozom tasarlamada bir faktör olabilir.
Lipozomlar, teknolojide bilinen çesitli tekniklerin herhangi biri ile hazirlanabilir. Bakiniz, RRC Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford (1990), pages 33- 104; Lasic DD, Liposomes from physics to applications, Elsevier Science Publishers BV, Amsterdam, 1993.
Ornegin, lipozomlar, önceden olusturulmus lipozomlari, lipid- asilanmis polimerlerden olusan misellere maruz birakmak gibi, önceden olusturulmus Iipozomlara bir hidrofilik polimer ile türetilmis bir Iipidin difüzyonu ile, lipozomda arzu edilen türetilmis lipidin nihai mol yüzdesine karsilik gelen lipid konsantrasyonlarinda hazirlanabilir. Hidrofilik bir polimer içeren lipozomlar, teknikte bilindigi gibi homojenizasyon, Iipit alanli hidrasyon veya ekstrüzyon teknikleriyle de olusturulabilir.
Bir açiklamada, lipozomlar, seçilen bir boyut araliginda büyük ölçüde homojen boyutlara sahip olacak sekilde hazirlanir. Bir etkili boyutlandirma yöntemi, Iipozomlarin sulu bir süspansiyonunun, seçilmis bir es dagilimli gözenek boyutuna sahip olan bir dizi polikarbonat membrandan ekstrüde edilmesini içerir; Iembranin gözenek büyüklügü kabaca, o zar boyunca ekstrüzyon yoluyla üretilen en büyük lipozom Bir formülasyonun salim özellikleri, kapsülleyici malzemeye, kapsüllenmis ilacin konsantrasyonuna ve salim degistiricilerin mevcudiyetine baglidir. 'Ornegin, salim pH'a bagimli olarak manipüle edilebilir, örnegin midede oldugu gibi sadece düsük bir pH'da ya da bagirsakta oldugu gibi daha yüksek bir pH'da salgilanan pH'a duyarli bir kaplama kullanilir. Enterik bir kaplama, mideden geçtikten sonra ortaya çikana kadar salimin önlenmesi için kullanilabilir. Farkli materyallerde kapsüllenmis çoklu siyanür veya siyanamid karisimlari, midede bir ilk salim elde etmek için kullanilabilir, daha sonra bagirsakta serbest birakilir. Salim ayrica, tuzun veya gözenek Olusturucu maddelerin dahil edilmesiyle de manipüle edilebilir; bu, kapsülden difüzyon yoluyla ilacin su alimini veya salimini artirabilir. Ilacin çözünürlügünü degistiren yardimci maddeler de salim oranini kontrol etmek için kullanilabilir. Matrisin bozunmasini artiran veya matristen salinan ajanlar da dahil edilebilir. Bunlar, ilaca eklenebilir, ayri bir faz olarak eklenebilir (yani partiküller olarak) veya bilesige bagli olarak polimer fazinda birlikte çözünebilir.
Her durumda miktar, yüzde 0.1 ila yüzde otuz (w / v polimer) arasinda olmalidir.
Bozunmayi arttirici maddelerin türleri arasinda, amonyum sülfat ve amonyum klorür gibi inorganik tuzlar, sitrik asit, benzoik asit ve askorbik asit gibi organik asitler, sodyum karbonat, potasyum karbonat, kalsiyum karbonat, çinko karbonat ve çinko hidroksit gibi inorganik bazlar ve protamin sülfat, spermin, kolin, etanolamin, dietanolamin ve trietanolamin gibi organik bazlar ve Tween® ve Pluronic® gibi yüzey aktif maddeler bulunur. Matrislere mikroyapi ekleyen gözenek Olusturucu maddeler (yani inorganik tuzlar ve sekerler gibi suda çözünen bilesikler) partiküller olarak ilave edilir. Aralik, yüzde bir ila otuz (w / v polimer) arasinda olmalidir.
Alim, parçaciklarin bagirsakta kalma süresini degistirerek de manipüle edilebilir. Bu, malzeme olarak seçilmesiyle elde edilebilir. Ornekler arasinda kitosan, selülozlar ve özellikle poliakrilatlar gibi serbest karboksil gruplarina sahip olan çogu polimerler yer alir (burada kullanildigi sekliyle, poliakrilatlar, akrilat gruplari ve siyanoakrilatlar ve metakrilatlar gibi modifiye edilmis akrilat gruplari dahil olmak üzere polimerler anlamina Farmasötik Kombinasyonlar Bulus özellikle, burada sözü edilen hastaliklarin bir veya daha fazlasinin tedavisinde kullanilmak üzere formül (I)'in bir bilesigi (veya formül (l)'in bir bilesigini içeren bir farmasötik bilesim) ile ilgilidir; burada tedaviye verilen yanit, örnegin tam bir tedavi veya remisyona kadar hastalik semptomlarinin bir veya daha fazlasinin kismen veya tamamen giderilmesiyle kanitlandigi gibi faydalidir.
Philadelphia kromozom pozitif (Ph +) ALL, yetiskin ALL'nin % 15- 30'unu ve pediatrik ALL'nin % 5'ini olusturur (Faderl S, Garcia- IVIAnero G, Thomas D, vd. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future bir yasla (tüm ALL hastalari için ortalama olarak 9- 10 yil ve tüm ALL hastalari için yaklasik 4 yil) ve daha yüksek WBC sayilari ile karakterizedir. Hem yetiskinlerde hem de çocuklarda Ph + ALL, BCR- ABL1 proteininin ifadesi ile sonuçlanacak sekilde, BCRgeninin kromozom 22 üzerine kromozom 9'dan transloke edilen ABL gen dizileri ile füzyonuyla sonuçlanan, kromozom 9 ve 22 (t (9; 22) (q34; ql 1)) arasinda bir karsilikli translokasyon ile karakterize edilir. BCR- ABL1'in Ph + ALL hastalarinin yaklasik % 85'inde saptanabilen p19OBCR- ABL1 ve Ph + ALL hastalarinin yaklasik % 'inde tanimlanan tipik bir CML olan p210 BCR- ABL1 olmak üzere iki primer varyanti vardir (Dombret H, Galbert J, Boiron `J vd. Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia chromosome- posititve acute Iymphoblastic Ieukemia- Results of the MAnero G, Thomas D, vd. Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives. Rev Clin Exp Hematol ALL'nin tedavisi, daha yüksek relaps riski olan hastalar için gittikçe yogun tedavi ile birlikte her bir hastanin risk siniflandirmasina dayanmaktadir; bu strateji gereksiz toksisiteleri sinirlarken, remisyon oranlarini en üst düzeye çikarir. Kombinasyon kemoterapisi ve semptomatik santral sinir sistemi Ibsemisi tedavisinden baslayarak, relaps riski yüksek olan hastalar için daha yeni ve yogun tedavi rejimlerine kadar ilerleme artarak devam etmistir (C. H. Pui and W. E. Evans. Acute Lymphoblastic ALL hastalari, yogun kemoterapi ve ardindan ideal olarak eslesen bir don'or ile birlikte hematopoietik kök hücre transplantasyonu (HSCT) ile tedavi edilmekteydi, çünkü bunun diger donörlerle HSCT'ye veya yalnizca kemoterapiye karsi ilerleyen EFS ile sonuçlandigi gösterilmistir. Genel olarak ve ALL'li pediaktrik hastalarin çogunlugunun aksine, Ph + ALL'Ii hastalar düsük oranli olaysiz sagkalim oranlariyla (EFS) kötü prognoza sahiptirler (Arico M, Valsecchi MG, Camitta B, Schrappe M, Chessells J, Baruchel A, Gaynon P, Silverman L, Janka- Schaub G, Kamps W, vd. New Engl J Med Mevcut terapiler (GLEEVEC®, TASIGNA®, SPRYCEL®, BOSULlF®, lCLUSlG TM ve benzeri gibi) kinaz alaninin ATP baglanma yerine baglanir. Tersine, bulusun bilesikleri, ATP- baglama yerinden farkli olan kinaz alanindaki bir yere baglanan güçlü BCR- ABL1, ABL1 ve ABL2 inhibitörleridir.
Bu nedenle, bulusun yeni, allosterik etki mekanizmalarina sahip bilesikler, tek basina birterapi olarak kullanilabilir veya GLEEVEC®, TASIGNA®, SPRYCEL®, BOSULlF® ve ICLUSIGTM'den seçilen mevcut terapiler ile kombinasyon halinde veya ardisik olarak kullanilabilirler.
Tek basina bir tedavi olarak, bulusun bilesikleri BCR- ABL1, ABL1 ve ABL2 ile ilgili hastaliklari ve bozukluklari tedavi etmek için kullanilabilir. BCR- ABL1, dogal tip veya BCR- ABL1 olabilir. Bulusun bilesikleri, ATP- baglama yerinde ortaya çikan mutasyonlarin bir sonucu olarak mevcut terapilere cevap vermeyen hastalari tedavi etmek için kullanilabilir. Bir kombinasyon terapisi olarak, bulusun bilesikleri, iki güçlü, mekanistik olarak farkli BCR- ABL inhibitörlerinin bir kombinasyonu kullanilarak Ph + lösemili hastalari tedavi etmek için essiz bir firsat sunmaktadir. Klinikte kombinasyon yaklasimi, hastalara t'umbr y'ukünde daha derin ve daha uzun süreli bir azalma ile daha az relaps riski saglayabilir.
Kronik miyeloid lösemi (KML) ve akut lenfoblastik lösemiden (ALL) seçilen bir Iösemiye sahip olan sicak kanli bir hayvan, söz konusu hayvana, bulusun bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin ve imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib ve bafetinibden seçilen bir bilesigin terapötik olarak etkili miktarinin ardisik olarak uygulanmasini içeren bir tedaviye tabi tutulabilir.
Sicak kanli hayvan insan (hasta) olabilir.
Bulusun bilesigi, (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - - (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (Ornek 9) veya bunun farmas'otik olarak kabul edilebilir bir tuzu olabilir.
(R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- - il) nikotinamidin (Ornek 9) dozu 90- 130 mg olabilir. mg 1 kg olabilir veya ponatinib 2- 10 mg/ kg olabilir.
Bosutinibin dozu 500 mg olabilir_ Kronik miyeloid lösemi (KML) ve akut lenfoblastik lösemiden (ALL) seçilen bir lösemiye sahip olan sicakkanli bir hayvan, söz konusu hayvana, bulusun bir bilesiginin veya farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzun terapötik olarak etkili bir miktarinin ve imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib ve bafetinibden seçilen bir bilesigin terapötik olarak etkili miktarinin eszamanli uygulanmasini içeren bir yolla tedavi edilebilir.
Sicakkanli hayvan bir insan (hasta) olabilir.
Bulusun bilesigi, (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - - (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (Ornek 9) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olabilir.
(R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- - il) nikotinamidin (Ornek 9) dozu 90- 130 mg olabilir. mg / kg olabilir veya ponatinib 2- 10 mg / kg olabilir.
Bosutinibin dozu 500 mg olabilir.
Kronik miyeloid lösemi (KML) ve akut lenfoblastik Iösemiden (ALL) seçilen bir Iösemiye sahip olan sicak kanli bir hayvan, söz konusu hayvana, bir (R) - N- (4)(kl0r0diflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamidin (Ornek 9) veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin ve nilotinibin terapötik olarak etkili bir miktarinin eszamanli olarak uygulanmasini içeren bir yolla tedavi edilebilir.
Formül (l)'in bir bilesigi, diger antineoplastik bilesiklerle kombinasyon halinde de kullanilabilir. Bu gibi bilesikler, bunlarla sinirli olmamak 'üzere ribon'ukleotid redüktaz inhibitörleri, topoizomeraz l inhibitörleri; Ruxolitinib gibi JAK inhibitörleri; LDE225 gibi yumusatilmis inhibitörler; interferon; topoizomeraz ll inhibitörleri; mikrotübül aktif bilesikler; alkilleyici bilesikler; histon deasetilaz inhibitörleri; RAD001 gibi mTOR inhibitörleri; antineoplastik antimetabolitler; platin bilesikleri; bir protein veya lipit kinaz aktivitesini hedefleyen /azaltan bilesikler metionin aminopeptidaz inhibitörleri; biyolojik cevap degistiricileri; Ras onkojenik izoformlarin inhibitörleri; telomeraz inhibitörleri; proteazom inhibitörleri; FLUDARABINE gibi hematolojik malignitelerin tedavisinde kullanilan bilesikler; midostaurin gibi PKC aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler; Conforma Therapeutics'den 17- AAG (17- allilaminogeldanamisin, CombinatoRx'den pentamidin / klorpromazin gibi kinesin spindle protein inhibitörleri; inhibitörleri; lökovorin, EDG baglayicilar, antilösemi bilesikleri, 8- adenosilmetionin dekarboksilaz inhibitörleri, antiproliferatif antikorlar veya diger kemoterapötik bilesikleri içerir. Ayrica alternatif olarak veya ek olarak iyonlastirici radyasyon ile kombinasyon halinde kullanilabilirler. Ayrica alternatif olarak veya ek olarak ruksolitinib gibi JAK inhibitörleri ile kombinasyon halinde kullanilabilirler.
Ayrica, alternatif olarak veya ek olarak LDE225 gibi yumusatilmis inhibitörlerle kombinasyon halinde kullanilabilir.
Ayrica, alternatif olarak veya ek olarak interferon ile kombinasyon halinde kullanilabilirler. fludarabin ve / veya sitosin arabinosid (ara- C), 6- tiyoguanin, 5- florourasil, kladribin, 6- merkaptopurin (özellikle ALL'ye karsi ara- C ile kombinasyon halinde), klofarabin, nelarabin (9- [3- arabinofuranosilguaninin bir ön ilaca, ara- G), pentostatin, hidroksi'üre veya 2- hidroksi- 1H- isoindol- 1,3- dion türevlerini ifade eder (Nandy vd. Açta Burada kullanildigi sekliyle "topoizomeraz I inhibitöru" terimi, topotekan, gimatekan, irinotekan, kamptotetikan ve bunun analoglari, 9- nitrokamptotesin ve makromoleküler lrinotekan örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin CAMPTOSAR markasi altinda uygulanabilir. Topotekan örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin HYCAMTIN markasi altinda uygulanabilir.
Burada kullanildigi sekliyle "topoizomeraz II inhibitör'u" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere), daunorubisin, epirubisin, idarubisin ve nemorubisin gibi antrasiklinleri ve antrakinonlar mitoksantron ve Io- soksantronu ve podofillotoksinler etoposid ve teniposidi içerir. Etoposid örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin ETOPOPHOS markasi altinda uygulanabilir. Teniposid örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin VM 26- BRISTOL markasi altinda uygulanabilir. Doksorubisin örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin ADRlBLASTIN veya ADRIAMYClN ticari markasi altinda uygulanabilir. Epirubisin, pazarlandigi haliyle, FARMORUBICIN markasi altinda uygulanabilir. Idarubisin örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin ZAVEDOS markasi altinda uygulanabilir.
Mitoksantron örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin NOVANTRON ticari markasi altinda uygulanabilir. dosetaksel gibi taksanlar, örnegin, Vinblastin, özellikle Vinblastin sülfat gibi vinka alkaloidleri, vinkristin özellikle vinkristin sülfat ve vinorelbin, diskodermolidler, kolsisin ve epotilonlar ve bunlarin türevleri, örnegin epotilon B veya D veya bunlarin türevleri dahil olmak üzere mikrotübül stabilize edici, mikrotübül destabilize edici bilesikler ve mikrotübül polimerizasyon inhibitörlerini ifade eder. Paklitaksel örnegin pazarlandigi haliyle, örnegin TAXOL uygulanabilir. Dosetaksel örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin TAXOTERE markasi altinda uygulanabilir. Vinblastin sülfat örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin VINBLASTIN RP markasi altinda uygulanabilir. Vinkristin sülfat örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin FARMISTIN markasi altinda uygulanabilir.
Discodermolide örnegin, açiklandigi gibi US 5,010,099 belgesinde açiklandigi gibi elde dahil edilmistir. Ozellikle tercih edilenler Epotilon A ve / veya B'dir.
Burada kullanildigi sekliyle "alkilleyici bilesik" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, siklofosfamid, ifosfamid, melfalan veya nitrozoüreyi (BCNU veya Gliadel) içerir.
Siklofosfamid örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin CYCLOSTIN markasi altinda uygulanabilir. lfosfamid örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin HOLOXAN markasi altinda uygulanabilir. inhibe eden ve antiproliferatif aktiviteye sahip olan bilesiklere iliskindir. Bu, WO hidroksietil) [2- (1H- indol- 3- il) etil] - amino] metil] fenil] - 2E- 2- propenamid, N- hidroksi- 3- [4 - [[[2- (2- metil- 1H- indol- 3- il) - etil] - amino] metil] fenil] - 2E- 2- propenamid ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarini içerir. Ayrica, özellikle Suberoylanilid hidroksamik asidi (SAHA) içerir. veya 5- FU, kapesitabin, gemsitabin, 5- azasitidin ve dekitabin, metotreksat ve edatreksat gibi DNA demetilasyon bilesikleri ve pemetreksed gibi folik asit antagonistlerini içerir. Kapesitabin örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin XELODA markasi altinda uygulanabilir. Gemsitabin örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin GEMZAR markasi altinda uygulanabilir.
Burada kullanilan "platin bilesigi" terimi, bunlarla sinirli olmamak 'üzere, karboplatin, Cis- platin, Cisplatinum ve oksaliplatini içerir. Karboplatin örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin CARBOPLAT markasi altinda uygulanabilir. Oksaliplatin örnegin, pazarlandigi haliyle, örnegin ELOXATIN markasi altinda uygulanabilir. burada kullanildigi sekliyle bir "protein veya lipit fosfataz aktivitesi", bunlarla sinirli olmamak 'üzere, protein tirosin kinaz ve / veya serin ve / veya treonin kinaz inhibitörleri veya lipit kinaz inhibitörlerini içerir, örnegin: a) ABL1 ailesinin üyelerinin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler, bunlarin gen füzyon 'urunleri (örnegin BCR- ABL1 kinaz) ve mutantlari, örnegin ABL1 aile üyelerinin aktivitesini azaltan veya inhibe eden ve gen füzyon 'ürünlerini hedefleyen bilesikler, örnegin imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib, bafetinib, b) protein kinaz C (PKC) ve serin / treonin kinazlarin Raf ailesinin üyelerinin, MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB / Akt ve Ras / MAPK ailesi 'üyelerinin ve / veya sikline bagimli kinaz familyasinin (CDK) üyelerinin ve özellikle ABD 5,093,330 belgesinde açiklanan staurosporin türevlerinin, örnegin midostaurinin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler; örnek olabilecek diger bilesikler örnegin UCN- 01, gibi izokinolin bilesikleri; FTls; BEZ235 (bir P13K inhibitör'L'i) veya AT7519 (CDK inhibitör'L'i); sirolimus (Rapamune®), everolimus (CerticanTM), CCl- 779 ve ABT578 gibi antiproliferatif aktiviteye sahip olan bilesikleri ifade eder.
Burada kullanildigi sekliyle "biyolojik yanit modifiye edici" terimi, bir lenfokine veya interferonlara örnegin interferon y'ya karsilik gelir.
Ras, K- Ras veya N- Ras, Ras'in onkojenik aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikleri örnegin bir "farnesil transferaz inhibitörü"nü örnegin L- 744832, Burada kullanilan "telomeraz inhibitör'u" terimi, telomeraz aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikleri ifade eder. Telomeraz aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler özellikle telomeraz reseptörün'u inhibe eden bilesikler örnegin telomestatindir.
Burada kullanildigi sekliyle "metiyonin aminopeptidaz inhibitör'u" terimi, metiyonin aminopeptidazin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikleri ifade eder.
Metiyonin aminopeptidazin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler örnegin bengamid veya bunun bir türevidir.
Burada kullanildigi sekliyle "proteazom inhibitörü" terimi, proteazomun aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikleri ifade eder. Proteazomun aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler örnegin Bortezomid (VelcadeT'V') ve MLN 341'i içerir.
Burada kullanilan "HSP9O inhibitörleri" terimi, HSP90'in intrinsik ATPaz aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikleri; ubikuitin proteozom yolagi yoluyla HSP90 istemci proteinlerini degrade eden, hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikleri içerir. HSP90'in intrinsik ATPaz aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler, özellikle HSP90'in ATPaz aktivitesini inhibe eden bilesikler, proteinler veya antikorlar, örnegin, 17- allilamino, 17- demetoksigeldanamisin (17AAG), bir geldanamisin türevi; geldanamisin ile iliskili diger bilesikler; radicicol ve HDAC inhibitörleridir. Ornek HSP90 inhibitörleri HSP990 ve AUY922'dir.
Akut miyeloid Iöseminin (AML) tedavisi için, formül (l) 'in bilesikleri, standart lösemi terapileri ile kombinasyon halinde, özellikle AML'nin tedavisi için kullanilan terapiler ile kombinasyon halinde kullanilabilir. Ozellikle formül (I)'e ait bilesikler, örnegin farnesil transferaz inhibitörleri ve /veya Daunorubisin, Adriamisin, Ara- C, VP- 16, Teniposid, Mitoksantron, Idarubisin, Karboplatinum ve PKC412 gibi AML'nin tedavisi için yararli diger ilaçlarla kombinasyon halinde kullanilabilir.
Sodyum bütirat ve suberoilanilid hidroksamik asit (SAHA) gibi histon deasetilaz (HDAC) inhibitörlerinin aktivitesini hedefleyen, azaltan veya inhibe eden bilesikler, histon deasetilazlar olarak bilinen enzimlerin aktivitesini inhibe eder. Spesifik HDAC inhibitörleri M, Trikostatin A ve US 6,552,065, özellikle, N- - hidroksi- 3- [4 - [[[2- (2- metil- 1H- indol- 3- il) - etil] - amino] - metil] fenil] - 2E- 2- propenamid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve N- - hidroksi- 3- [4 - [(2- hidroksietil) {2- (1 H- Indol- 3- il) etil] - amino] metil] fenil] - 2E- 2- propenamid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, özellikle Iaktat tuzunu içerir.
Tümör hücresine zarar veren yaklasimlar, iyonlastirici radyasyon gibi yaklasimlari ifade eder. Yukarida ve bundan sonra sözü edilen "iyonize edici radyasyon" terimi, ya elektromanyetik isinlar (örnegin, X- isinlari ve gama isinlari gibi) ya da parçaciklar (alfa ve beta parçaciklari gibi) halinde meydana gelen iyonize edici radyasyon anlamina gelir. Radyasyon terapisinde, bunlarla sinirli olmamak üzere, iyonlastirici radyasyon saglanir ve teknikte bilinmektedir. Bakiniz Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita vd. ,Ed. ,4. Baski, cilt1, Burada kullanildigi sekliyle "8- adenosilmetiyonin dekarboksilaz inhibitörleri" terimi, bunlarla sinirli olmamak üzere, US 5,461,076 belgesinde açiklanan bilesikleri içerir. alkaloidleri, hormonal bilesikler ve antagonistler; biyolojik yanit modifiye ediciler, tercih edilen sekliyle lenfokinler veya interferonlar; antisens oligonükleotidler veya oligonükleotid türevleri; shRNA veya siRNA; veya baska veya bilinmeyen etki mekanizmasina sahip çesitli bilesikler veya bilesikler bulunur.
Kod no, jenerik veya ticari isimlerle tanimlanan aktif bilesiklerin yapisi, standart "Merck Indeksi" dergisinin asil baskisindan veya veritabanlarindan veya örnegin Uluslararasi Patent (örnegin IMS Dünya Yayinlari) gibi veri tabanlarindan alinabilir.
Mevcut açiklamada yapilan referanslarin alintilarindan hiçbiri, alinti yapilan referanslarin, mevcut bulusun patent verilebilirligini olumsuz yönde etkileyecek önceki teknikler oldugu kabulü olarak anlasilmamalidir.
Buiusun siiesikierini Yapma Islemleri Mevcut tarifname ayrica, bulusun bilesiklerinin hazirlanmasina yönelik islemleri de içerir. Tarif edilen reaksiyonlarda, reaktif fonksiyonel gruplarin, örnegin hidroksi, amino, imino, tiyo veya karboksi gruplarinin, bunlarin varligi son üründe arzu ediliyorsa, reaksiyonlara istenmeyen katilimlarindan kaçinmak için, korunmasi gerekli olabilir.
Geleneksel koruma gruplari, standart uygulamaya uygun olarak kullanilabilir, örnegin, bkz. TWGreene ve P. G. M. Wuts in “Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.
Burada daha Önce veya bundan sonra verilen sicakliklar söz konusu oldugunda, degerlendirilmelidir, 'örnegin ±% 10'Iuk varyasyonlar tolere edilebilir. Bütün reaksiyonlar bir veya daha fazla seyreltici ve / veya çözücünün varliginda meydana gelebilir. Baslangiç materyalleri es molar miktarlarda kullanilabilir; alternatif olarak, örnegin bir çözücü olarak islev görmek veya dengeyi kaydirmak veya genel olarak reaksiyon hizlarini artirmak için bir bilesik fazla kullanilabilir. Asitler, bazlar veya katalizbrler gibi tepkime yardimcilari, teknik alanda bilindigi gibi, reaksiyon için gerekli olan ve genellikle bilinen prosedürlere uygun olarak uygun miktarlarda ilave edilebilir.
Formül (I) bilesikleri asagidaki Reaksiyon Semasi I'deki islemlerle hazirlanabilir: Reaksiyon semasi 1: (5) Yi R: Y' adimb/ \îdimd Y' XS adima / N \ / N \ (7) &4) Yi x, R* adime burada Y, Y1, R1, R2, R3 ve R4 Bulusun Ozeti'nde formül (I) için tanimlandigi gibidir ve X1 ve X2 halojen atomlarini temsil eder, X1kl0r0, bromo veya iyodo ve X2 kl0r0 veya floro arasindan seçilebilir.
Adim a: Formül (4) 'e ait bir bilesik, uygun bir çözücünün (örnegin tetrahidrofuran veya bir benzeri) ve bir organik bazin (örnegin diizopropiletilamin veya benzeri) varliginda bir formül (3) bilesigi ile reaksiyona sokularak hazirlanabilir. Reaksiyon yaklasik 0 “C ila yaklasik oda sicakligi arasinda gerçeklesir ve tamamlanmasi yaklasik 2 saat sürebilir.
Formül (2) 'ye ait bir bilesigin asit klorürü, bir katalizör (örnegin dimetilformamid veya benzeri) ve uygun bir çözücü (örnegin toluen veya benzeri) varliginda bir klorlama maddesi (örnegin, tiyonil klorür veya oksalil klorür veya benzerleri) ile hazirlanabilir.
Reaksiyon yaklasik oda sicakliginda veya yaklasik 85 Üye isitilarak gerçekle stirilir ve tamamlanmasi yaklasik 2 saat sürebilir.
Adim b: Formül (5)'e ait bir bilesik, formül (4)'e ait bir bilesigin uygun bir çözücünün (örnegin 2- propanol veya dimetil sülfoksit veya benzerleri) ve uygun bir organik bazin (örnegin diizopropiletilamin veya trietilamin veya benzerleri) varliginda R2- H ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R2 Bulusun Ozeti'nde tanimlandigi gibidir. Reaksiyon yaklasik 90 °C ila yaklasik 140 “C arasinda gerçeklesir ve tamamlanmasi yaklasik 30 dakika ila yaklasik 72 saat arasinda sürebilir.
Adim 0: Formül (6) 'ya ait bir bilesik, formül (4)'ün bir bilesiginin, X1 tercih edilen sekliyle bromo veya iyododur, uygun bir çözücü (örnegin dimetoksietan veya dimetoksietan ve suyun bir karisimi veya benzerleri ), uygun bir inorganik baz (örnegin sodyum karbonat veya benzeri) ve bir paladyum katalizörü (örnegin bis (trifenilfosfin) paladyum (ll) diklorür veya 1,1'- bis (difenilfosfino) ferrosen- paladyum (II) diklorür diklorometan kompleksi veya tetrakis (trifenilfosfin) paladyum (0) veya benzerleri) ve istege bagli olarak bir yardimci çözücü (örnegin, etanol veya benzerleri) varliginda R1- 21 ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, burada 21 tercih edilen sekliyle bir boronik asit veya esterdir (Suzuki reaksiyonu). Reaksiyon yaklasik 80 cC ila yakla sik 130 “(3 arasinda gerçekle sir ve tamamlanmasi yaklasik 20 dakika ile yaklasik 18 saat arasinda sürebilir.
Alternatif olarak, adim c, formül (4)'nin bir bilesiginin, X1 tercih edilen sekliyle bromo veya iyododur, uygun bir çözücü (örnegin dimetil sülfoksit veya benzerleri) ve bir paladyum katalizörü (örnegin tetrakis (trifenilfosfin) paladyum (0) varliginda R1- 22 ile reaksiyona sokulmasiyla meydana gelebilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, Zz tercih edilen sekliyle bir trialkilstannil reaktanidir (Stille reaksiyonu). Reaksiyon yaklasik 140 °C'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi yaklasik 18 saat sürebilir.
Adim d: Formül (l) 'e ait bir bilesik, formül (5)'in bir bilesiginin, X1 tercih edilen sekliyle bromo veya iyododur, uygun bir çözücü (örnegin dimetoksietan veya bir dimetoksietan ve su karisimi veya benzeri), bir inorganik baz (örnegin sodyum karbonat veya benzerleri) ve bir paladyum katalizbrü (örnegin bis (trifenilfosfin) paladyum (ll) diklorür veya 1,1'- bis (difenilfosfino) ferrosen- paladyum (II) diklorür diklorometan kompleksi veya tetrakis (trifenilfosfin) paladyum (0) veya benzerleri) ve istege bagli olarak bir yardimci çözücü (örnegin, etanol veya benzeri) varliginda R1- 21 ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, Z1 tercih edilen sekliyle bir boronik asit veya esterdir (Suzuki reaksiyonu). Reaksiyon yaklasik 80- 130 c(3'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi yaklasik 20 dakika ila 2 saat arasinda sürebilir.
Adim e: Formül (I) 'e ait bir bilesik, formül (6)' ya ait bir bilesigin uygun bir çözücü (örnegin 2- propanol veya dimetil sülfoksit veya benzeri), bir organik baz (örnegin diizopropiletilamin veya trietilamin veya benzerleri) varliginda, R2- H ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R2 burada tarif edildigi gibidir. Reaksiyon yaklasik 90- 140 °C'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi yaklasik 30 dakika ila 72 saat arasinda sürebilir.
Formül (l)'in bilesikleri, asagidaki Reaksiyon Semasi ”deki gibi ilerleyerek hazirlanabilir: Reaksiyon semasi II: adimf (8) Bd'mg «9 R2 adimh (10) Y* R2 adim` Hu I / burada Y, Y1, R1, R2, R3 ve R4 Bulusun Ozeti'nde tanimlandigi gibidir ve X'indeki formül (l) için tanimlandigi gibidir ve X1 ve X2 halojen atomlarini temsil eder, X1 ozellikle kloro, bromo veya iyodo, X2 özellikle kloro veya floro ve Alk, düsük alkil zinciri, özellikle metildir.
Adim f: Formül (8)'e ait bir bilesik, b adimina benzer sekilde, formül (7)' ye ait bir bilesigin R2- H ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R2 burada tanimlandigi gibidir.
Adim 9: Formül (9)'a ait bir bilesik, X1 tercih edilen sekliyle bromo veya iyododur, d adimina benzer bir sekilde, formül (8)'in bir bilesiginin, R1- 21 ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, 21 tercih edilen sekliyle bir boronik asit veya esterdir (Suzuki reaksiyonu).
Adim h: Formül (10)'a ait bir bilesik, uygun bir çözücün'ün (örnegin, su veya benzeri), inorganik bir bazin (ornek sodyum hidroksit veya benzerleri) varliginda formül (9)'un bir bilesiginin esterinin hidrolizi ile hazirlanabilir. Reaksiyon oda sicakliginda gerçeklesir ve yaklasik 2 saatte tamamlanabilir.
Adim i: Formül (I)'e ait bir bilesik, form'ül (10)'un bir bilesiginin, bir kenetleme reaktifi (örnegin 1- etil- 3- (3) - dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorür ve hidroksibenzotriazol veya benzeri), uygun bir baz (N- metilmorfolin, diizopropiletilamin veya benzerleri gibi) ve uygun bir çözücü (diklorometan, dimetilformamid veya benzerleri gibi) varliginda formül (3)"ün bir bilesigi ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir. Reaksiyon oda sicakliginda gerçeklesir ve tamamlanmasi yaklasik 12 saat sürebilir.
Formül (l)'e ait bilesikler, asagidaki Reaksiyon Semasi lll'de oldugu gibi devam ederek hazirlanabilirler: Reaksiyon semasi III: adimb adimn iia adimo H !LYI R; adim FI:\\ XS/a i Pm' Pro: i û i ' "ON/SK_ › g \ TiiP SCM burada Y, Y1, R1, R2, R3 ve R4 Bulusun Ozeti'nde formül (l) için tanimlandigi gibidir ve X1 ve X2 halojen atomlarini temsil eder, X1 ozellikle kloro, bromo veya iyodo, X2 özellikle kloro ya da floro, Prot bir koruyucu grubu, Özellikle de R1 serbest NH ile pirazol oldugunda tetrahidro- 2H- piran- 2- li (THP) veya 2- (trimetilsilil) etoksi] metili (SEM) temsil eder.
Adim 1: Formül (12) 'ye ait bir bilesik, bir formül (4) bilesiginin Prot- R 1- 21 ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, Z1 tercih edilen sekliyle bir boronik asit veya ester (Suzuki reaksiyonu) olmak üzere Prot, c adimina benzer bir sekilde özellikle THP veya SEM'dir.
Adim m: Formül (13)'e ait bir bilesik, e adimina benzer sekilde, formül (12)' ye ait bir bilesigin R 2- H ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R2 burada tanimlandigi gibidir.
Adim n: Formül (13)'e ait bir bilesik, d adimina benzer sekilde, bir formül (5) bilesiginin Prot- R1- 21 ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, Z1 tercih edilen sekliyle bir boronik asit veya ester (Suzuki reaksiyonu), Prot Adim 0: Formül (I) 'e ait bir bilesik, uygun bir çözücü varliginda (örnegin tetrahidrofuran veya diklorometan veya benzeri) formül (13)'e ait bir bilesigin bir koruyucu grupla (örnegin tetra- n- butilamonyum florür veya trifluoasetik asit veya hidroklorik asit veya benzerleri) reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir. Reaksiyon, oda sicakliginda veya yaklasik 80 cC'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi yaklasik 2 ila 24 saat sürebilir.
R1'in bir Rs grubu ile sübstitüe oldugu bir pirazol oldugu formül (l) bilesikleri, asagidaki Reaksiyon Semasi IV'de oldugu gibi ilerlenerek hazirlanabilir: Reaksiyon semasi IV: R3 R, 9. iti Y` R; a imD ”4) yi R: adimq Url) y, R` burada Y, Y1, R2, R3, R4 ve R6 Bulusun Ozeti'de formül (I) için tanimlandigi gibidir ve X1 bir halojen atomunu, özellikle bromoyu veya iyodoyu temsil eder ve R6 düsük alkil, Adim p: Formül (14)'e ait bir bilesik, uygun bir çözücünün (örnegin dimetilformamid veya mesela), bir organik bazin (Örnegin trietilamin veya benzeri) ve bir paladyum katalizörünün (Örnegin tri- 0- tolilfosfin- paladyum diasetat veya benzerleri) varliginda bir formül (5) bilesiginin bir alkilvinilketon (örnegin, metilvinilketon veya benzerleri) ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir. Reaksiyon yaklasik 130 cC'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi 16 saate kadar sürebilir.
Adim q: Formül (ld)'ye ait bir bilesik, uygun bir çözücü (örnegin, etanol veya benzeri) varliginda formül (14)'e ait bir bilesigin, korunmus bir hidrazid (örnegin toluen- 4- sülfonik asit hidrazid veya benzeri) ile tepkimeye sokulmasiyla hazirlanabilir.
Reaksiyon yaklasik 80 °C'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi 2 saate kadar sürebilir.
Daha sonra koruyucu grup, bir alkolat (örnegin sodyum metoksit veya benzeri) ile in situ uzaklastirilir. Korumanin kaldirilmasi yaklasik 80 °C'de gerçekle sir ve tamamlanmasi 48 saate kadar sürebilir.
Formül (I)'e ait bilesikler, asagidaki Reaksiyon Semasi V'de oldugu gibi ilerlenerek hazirlanabilirler: Reaksiyon semasi V: x adimf i8i v, R adimr (isi v R; adims (16) Y R' adimt `i adimu R' burada Y, Y1, R1, R2, R3 ve R4 Bulusun Ozeti'nde formül (l) için tanimlandigi gibidir, X1 ve X2 halojen atomlarini temsil eder, X1 özellikle kloro, bromo veya iyodo, X2 'özellikle kloro ya da floro ve Alk düsük alkil zinciri, 'özellikle metildir, Prot bir koruyucu grubu, R1 serbest NH ile pirazol oldugunda, özellikle de tetrahidro- 2H- piran- 2- il'i (THP) temsil Adim r: Formül (15)'e ait bir bilesik, d adimina benzer sekilde, formül (8)'in bir bilesiginin, X1 tercih edilen sekliyle bromo veya iyododur, Prot- R1- 21 ile reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir, burada R1 burada tanimlandigi gibidir, R1 serbest NH ile pirazol oldugunda Prot özellikle tetrahidro- 2H- piran- 2- il'dir (THP), 21 tercih edilen sekliyle boronik asit veya esterdir (Suzuki reaksiyonu).
Adim 3 - Formül (16) 'ya ait bir bilesik, uygun bir çözücü (örnegin su ve metanol veya benzeri), inorganik bir baz (örnegin sodyum hidroksit veya benzeri) varliginda, bir formül (15) bilesiginin esterinin hidrolizi ile hazirlanabilir. Reaksiyon oda sicakliginda gerçeklesir ve yaklasik 14 saate kadar tamamlanabilir.
Adim t: Formül (17) 'ye ait bir bilesik, (16)' ya ait bir bilesigin, bir kenetleme reaktani (1- etil- 3- (3- dimetilaminopropil) karbodiimid hidroklorür ve hidroksibenzotriazol, veya benzerleri), uygun bir baz (N- metilmorfolin veya benzeri) ve uygun bir çözücü (tetrahidrofuran veya benzerleri) varliginda, formül (3)'ün bir bilesigi ile reaksiyona sokulmasi suretiyle hazirlanabilir. Reaksiyon yaklasik 25 °- 65 cC'de gerçekle stirilir ve tamamlanmasi yaklasik 2 gün sürebilir.
Adim u: Formül (I)'e ait bir bilesik, uygun bir çözücünün (örnegin tetrahidrofuran ve metanol veya benzeri) varliginda bir formül (17) bilesiginin bir koruyucu grup ile (örnegin hidroklorik asit veya benzerleri) reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir.
Reaksiyon oda sicakliginda gerçeklesir ve tamamlanmasi yaklasik 2 saat sürer.
Formül (I) bilesiklerinin sentezinin detayli örnekleri, Orneklerde, asagida bulunabilir.
Bulusun Bilesiklerini Yapmak için Ek Islemler Bulusa ait bir bilesik, farmasötik olarak kabul edilebilir bir inorganik veya organik asit ile bilesigin serbest baz formunun reaksiyona sokulmasiyla farmasötik olarak kabul edilebilir bir asit ilaveli tuz olarak hazirlanabilir. Alternatif olarak, bulusun bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir baz ekleme tuzu, bilesigin serbest asit formunun farmasötik olarak kabul edilebilir inorganik veya organik bir bazla reaksiyona sokulmasiyla hazirlanabilir.
Formül (l)'e ait bilesikler, seçici biyolojik özellikleri gelistirmek için uygun islevsellikler eklenerek de modifiye edilebilir. Bu tür modifikasyonlar teknikte bilinmektedir ve belirli bir biyolojik sisteme penetrasyonu arttiranlari (örnegin kan, lenf sistemi, merkezi sinir sistemi, testis), biyoyararlanimi arttiranlari, parenteral uygulamaya izin vermek için çözünürlügü arttiranlari (örnegin enjeksiyon, infüzyon), metabolizmayi degistirenleri ve / veya sekresyon hizini degistirenleri içerir. Bu tip degisikliklerin örnekleri arasinda, bunlarla sinirli olmamakla birlikte, örnegin polietilen glikollerle esterlesme, pivaloiloksi veya yag asidi sübstitüentleri ile türevlendirme, karbamatlara dönüstürme, aromatik halkalarin hidroksilasyonu ve aromatik halkalarda heteroatom sübstitüsyonu bulunur.
Formül (l)'e ait bilesikler ve / veya bunlarin N- oksitleri, tatomerleri ve / veya (tercih edilen sekliyle farmasötik olarak kabul edilebilir) tuzlanin sözü edildigi yerde, tercih edilen sekliyle formül (I)' in molekülleri, bunlarin N- oksitleri, tautomerleri ve / veya tuzlari kastedilirken, bu tür modifiye formüller de içerilir.
Alternatif olarak, bulusun bilesiklerinin tuz formlari, baslangiç materyallerinin veya ara maddelerinin tuzlari kullanilarak hazirlanabilir. Formül (l)'in serbest formdaki yeni bilesikleri ile ara bilesikler olarak kullanilabilen tuzlar da dahil olmak üzere bunlarin tuzlari formunda olanlar arasindaki yakin iliski göz önüne alindiginda, örnegin yeni bilesiklerin saflastirilmasi veya tanimlanmasinda, bundan önce veya bundan sonra Formül (l)'e ait bilesikler ya da bilesige yapilan herhangi bir referans, serbest formdaki bilesige ve / veya ayrica bir ya da daha fazla tuzuna, uygun oldugu durumda, ve bunlarin yani sira bir ya da daha fazla solvat örnegin hidratlar anlamina gelecektir.
Tuzlar, örnegin asit ilaveli tuzlar, özellikle farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, bazik bir azot atomuna sahip formül (l)'e ait bilesiklerden tercih edilen sekliyle organik veya inorganik asitlerle meydana getirilir. Uygun inorganik asitler, örnegin, hidroklorik asit, sülfürik asit veya fosforik asit gibi halojen asitleridir. Uygun organik asitler, örnegin, karboksilik, fosfonik, sülfonik veya sülfamik asitler, örnegin asetik asit, propiyonik asit, oktanoik asit, dekanoik asit, dodekanoik asit, glikolik asit, Iaktik asit, fumarik asit, süksinik asit, malonik asit, adipik asit, pimelik asit, suberik asit, azelaik asit, malik asit, tartarik asit, sitrik asit, amino asitler, glutamik asit veya aspartik asit, maleik asit, hidroksimaleik asit, metilmaleik asit, siklohekzankarboksilik asit, adamantankarboksilik asit, benzoik asit, salisilik asit, 4- aminosalisilik asit, ftalik asit, fenilasetik asit, mandelik asit, sinnamik asit, metan- veya etan- sülfonik asit, 2- hidroksietansülfonik asit, etan- 1,2- disülfonik asit, benzensülfonik asit, 4- toluensülfonik asit, 2 - naftalensülfonik asit, 1,5- naftalen- disülfonik asit, 2- veya 3- metilbenzensülfonik asit, metilsülfürik asit, etilsülfürik asit, dodesilsülfürik asit, N- sikloheksilsülfamik asit, N- metil- , N- etil- veya N- propil- sülfamik asit veya askorbik asit gibi diger organik protonik asitlerdir. Tuzlar genellikle örnegin uygun bazik bilesiklerle, örnegin alkali metal karbonatlar, alkali metal hidrojenkarbonatlar veya alkali metal hidroksitler, tipik olarak potasyum karbonat veya sodyum hidroksit ile muamele edilerek serbest bilesiklere dönüstürülebilir.
Izolasyon veya saflastirma amaçlari için, farmasötik olarak kabul edilemez tuzlarin, örnegin pikratlarin veya perkloratlarin kullanilmasi da mümkündür. Terapötik kullanim için, sadece farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar veya serbest bilesikler (farmasötik preparatlar halinde uygulanabilir oldugunda) kullanilir ve bunlar tercih edilir.
Bulusa ait bilesiklerin serbest asit veya serbest baz formlari, sirasiyla ilgili baz ilaveli tuz veya asit ilaveli tuzdan hazirlanabilir. Örnegin, bir asit ilaveli tuz formundaki bulusun bir bilesigi, örnegin amonyum hidroksit çözeltisi, sodyum hidroksit ve benzerleri gibi uygun bir bazla muamele edilerek karsilik gelen serbest baza dönüstürülebilir. Bir baz ilaveli tuz formunda bulusun bir bilesigi, örnegin hidroklorik asit, vb. gibi uygun bir asit ile muamele edilerek karsilik gelen serbest aside dönüstürülebilir.
Bulusa ait bilesikler, okside edilmemis formda, örnegin asetonitril, etanol, sulu dioksan, veya benzerleri gibi uygun bir inert organik çözücü içinde, 0 ila 80 “C'de indirgeyici bir madde örnegin kükürt, kükürt dioksit, trifenil fosfin, Iityum borohidrit, sodyum borohidrit, fosfor triklorür, tribromür veya benzerleri ile muamele edilerek, bulusun bilesiklerinin N- oksitlerinden hazirlanabilir.
Bulusun bilesiklerinin ön ilaç türevleri, teknikte uzman kisilerce bilinen yöntemlerle hazirlanabilir (örnegin, daha fazla bilgi için bkz. Saulnier MG, Langley DR, Kadow JF, Senter PD, Knipe JO, Tun MM, Vyas DM and Doyle TW (1994) Synthesis of etoposide phosphate, BMY- 4048 1: a watersoluble clinically active prodrug of etoposide. Bioorg Med Chem Lett 4:2567- 2572; and Rautio J, Kumpulainen H, Heimbach T, Oliyai R, Oh D, Jarvinen T and Savolainen J (2008); Prodrugs: design and clinical applications.
Nat Rev Drug Discov.7: 255- 70). Ornegin, bulusun bir bilesigi bir hidroksil grubunun bir fosfat esterini olusturabilir. Daha özel olarak, bulusun bir bilesigi, gösterildigi gibi bir ön ilaç olusturabilir: O (1 LR R`6 R: N / &R5 N / @RS Ogip`OH Ayrica, bulusun bir bilesigi, bulusun baska bir bilesiginin bir ön ilaci olabilir. Ornek vermek gerekirse, örnek 36 örnek 37'nin bir ön ilacidir ve örnek 37 örnek 36'nin potansiyel bir metabolitidir.
Bulusun bilesiklerinin korunan türevleri, teknikte uzman kisilerce bilinen yollarla hazirlanabilir. Burada tarif edildigi gibi, reaksiyona katilmamalari veya reaksiyona müdahale etmemeleri gerektigi için bir baslangiç malzemesinde bir veya daha fazla baska fonksiyonel grubun, örnegin karboksi, hidroksi, amino, sülfhidril veya benzerlerinin veya herhangi bir öncü maddenin korunmasi gerekirse, bunlar genellikle peptit bilesiklerinin sentezinde kullanilan gruplardir ve ayrica sefalosporinler ve penisilinlerin yani sira nükleik asit türevleri ve sekerlerdir. Koruyucu gruplar, uzaklastirildiktan sonra son bilesiklerde artik mevcut olmayan gruplar iken, bir baslangiç materyali veya ara asamada eklenen ve nihai ürünü elde etmek için uzaklastirilan gruplar olan sübstitüentler olarak kalan gruplar, burada kullanilan anlamda koruyucu gruplar degildir. Ayni zamanda, formül (I)'in bir bilesiginin formül (l)'in farkli bir bilesigine dönüstürülmesi durumunda, koruyucu gruplar yararli veya gerekliyse takilabilir ve çikarilabilir. Koruyucu gruplar öncüllerde zaten mevcut olabilir ve ilgili fonksiyonel gruplari, açilasyonlar, eterlesmeler, esterifikasyonlari oksidasyonlar, solvoliz ve benzer reaksiyonlar gibi istenmeyen ikincil reaksiyonlara karsi korumalidir. Koruyucu gruplarin kendilerini kolaylikla, yani istenmeyen ikincil reaksiyonlar olmadan, tipik olarak asetoliz, protonoliz, solvoliz, indirgeme, fotoliz veya enzim aktivitesi ile, örnegin fizyolojik kosullara benzer kosullar altinda uzaklastirmalari önemli bir özellikleridir ve son ürünler içinde yer almazlar. Uzman, hangi koruma gruplarinin yukarida ve asagida belirtilen reaksiyonlarla uyumlu oldugunu bilir veya kolaylikla kullanabilir.
Bu gibi fonksiyonel gruplarin bu koruyucu gruplar tarafindan korunmasi, koruyucu gruplarin kendileri ve bunlarin uzaklastirilma reaksiyonlari, örnegin, standart referans çalismalarda, örnegin J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Uçüncü Baski, Wiley, New York 1999, "The Peptides"; Cilt 3 (editörler: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, Londra ve New York 1981, in "Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. baski, cilt 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, H. - D. Jakubke ve H. Jescheit, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974 belgelerinde açiklanmistir.
Bu bulusun bilesikleri, solvatlar olarak (örnegin, hidratlar) bulusun islemi sirasinda uygun sekilde hazirlanabilir veya olusturulabilir. Mevcut bulusa ait bilesiklerin hidratlari, dioksin, tetrahidrofuran veya metanol gibi organik çözücüler kullanilarak bir sulu / organik çözücü karisimindan yeniden kristallendirme ile uygun sekilde hazirlanabilir.
Bulusa ait bilesikler, bir çift diastereoizomerik bilesik olusturmak üzere bilesigin bir rasemik karisimini optik olarak aktif bir çözücü madde ile tepkimeye sokarak, diastereomerleri ayirarak ve optikçe saf enantiomerleri geri kazanarak bireysel stereoizomerler olarak hazirlanabilir. Enantiyomerlerin rezolüsyonu, bulusun bilesiklerinin kovalent diastereomerik türevleri kullanilarak gerçeklestirilebilirken, ayrisabilir kompleksler tercih edilir (örnegin, kristal diastereomerik tuzlar).
Diastereomerlerin farkli fiziksel özellikleri vardir (örnegin, erime noktalari, kaynama noktalari, çözünürlükler, reaktivite, vb.) ve bu farkliliklardan yararlanilarak kolayca ayrilabilirler. Ornegin diastereomerik karisimlar, fraksiyonlu kristallendirme, kromatografi, çözücü dagilimi ve benzer prosedürler vasitasiyla bireysel diastereomerlerine ayrilabilir. Bu ayirma, ya bir baslangiç bilesigi seviyesinde ya da formül (l)'in bir bilesiginde olabilir. Enantiyomerler, diastereomerik tuzlarin olusumu, örnegin bir enantiyomer- saf kiral asit ile tuz olusumu veya kromatografi vasitasiyla, örnegin HPLC ile, kiral ligandlarla kromatografik substratlar kullanilarak ayrilabilir.
Ardindan, optik olarak saf enantiyomer, ayirma maddesi ile birlikte, rasemizasyona neden olmayacak herhangi bir pratik yol ile toplanir. Bilesiklerin rasemik karisimlarindan stereoizomerlerinin çözünürlügüne uygulanabilen tekniklerin daha ayrintili bir açiklamasini burada bulabilirsiniz: Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H.
Wilen, "Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley And Sons, Inc. ,1981.
Ozet olarak, formül (I) bilesikleri, asagidakileri içeren bir islemle yapilabilir: (a) reaksiyon semalari IV; ve (b) istege bagli olarak bulusun bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuza dönüstürülmesi; (c) istege bagli olarak bulusun bir bilesiginin bir tuz seklinin tuz olmayan bir forma dönüstürülmesi; (d) istege bagli olarak bulusun bir bilesiginin bir okside edilmemis formunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir N- okside dönüstürülmesi; (e) istege bagli olarak bulusun bir bilesiginin bir N- oksit formunun, okside edilmemis formuna dönüstürülmesi; (f) istege bagli olarak bulusun bir bilesiginin tek bir izomerini izomerlerin bir karisimindan çözme (rezolüsyon); (g) istege bagli olarak bulusun türevlendirilmemis bir bilesiginin farmasötik olarak kabul edilebilir bir ön ilaç türevine dönüstürülmesi; ve (h) istege bagli olarak bulusun bir bilesiginin bir ön ilaç türevinin türevlendirilmemis formuna dönüstürülmesi.
Baslangiç malzemelerinin üretimi özellikle açiklanmadigi için, bilesikler bilinmektedir veya bu alanda bilinen yöntemlerle veya bundan sonraki Orneklerde açiklandigi gibi hazirlanabilir.
Teknikte uzman bir kisi, yukaridaki dönüsümlerin sadece mevcut bulusun bilesiklerinin hazirlanmasi için yöntemlerin temsilcisi oldugunu ve diger iyi bilinen yöntemlerin benzer sekilde kullanilabilecegini takdir edecektir.
Ornekler Asagidaki örnekler bulusu kapsamini sinirlamadan göstermektedir. Saglanan Orneklerde, sicakliklar Santigrat derece olarak verilmistir. Aksi belirtilmedikçe, reaksiyonlar oda sicakliginda gerçeklesir. Ayrica, aksi belirtilmedikçe, analitik HPLC kosullari asagidaki gibidir: elüentler: A = su + % 0.1 formik asit ve B = MeCN + % 0.1 formik asit, gradyan 4.3 A = su +% + 0.05 formik asit + 3.75 mM amonyum asetat ve B = MeCN +% + 0.04 formik asit, 3.7 dakikada % 5 ila % 95 B arasi gradyan, 1.2 mL / dak, 3.7 dakika içinde elüentler: A = su +% 0,05 formik asit + 3.75 mM amonyum asetat ve B = MeCN +% Kosul 4- HPLC, kolon Chromolith® Performansi, RP- 18e, 100 x 4.6 mm + oda sicakliginda 5 x 4.6 mm Ön kolon, elüentler: A = su +% + 0.1 formik asit ve B = MeCN +% + 0.1 formik asit, 8 dakika içinde % 2 ila% 100 B gradyan, ardindan 2 dakika için% = su +% + 0.1 TFA ve B = MeCN +% + 0.1 TFA, gradyan % 2 ila % 100 B arasi 7 dakika, daha sonra 2 dakika boyunca % 100 B ve 1 dakika içinde % 100 ila % 2 B, akis 1.0 mL / dakika, UV 215 nm'de saptama.
Kosul 6: Kosul 3 ile benzer kosullar, 50 °C yerine 60 “C'de firin. gradyan, 210 nm. su +% + 0.1 TFA ve B = MeCN +% + 0.1 TFA, 0.5 dakika% 5 B'den baslayan gradyan, dakikada % 5 B, akis .
Ayrica, aksi belirtilmedikçe, analitik HPLC kosullari asagidaki gibidir: dak; mobil faz: A = su + °/o 0.1 formik asit; B = MeCN; baslangiç % B den son % B'ye kadar degisken gradyan ve çalisma zamani Orneklerde belirtildigi gibidir.
Kosul 10: Preperatif HPLC Gilson sistemi, kolon SunFire TM preparasyonu C18 OBDi pm 30 x 100 mm, elüentler: A = su +% + 0.1 TFA ve B = MeCN, gradyan 2 dakika mL /dk akis, UV / VIS saptamasi.
Preperatif akiral SFC asagidaki sistem kullanarak yapilir: Waters SFC THAR100; akis hizi 100 mL / dak; mobil faz: A = süper kritik C02; B = MeOH; degisken gradyan, baslangiç % B'den son % B'ye çalisma zamani ve kolonlar Orneklerde belirtildigi gibidir. Kolonlar için detaylar: DEAP kolonu: Dietil amino kolonu (250 x 30 mm, 5 pm, 60 Ã), Princeton Diol kolonu: Diol kolonu (250 x 30 mm, 5 pm, 60 A), Princeton 1H- NMR spektrumlari, belirtildigi gibi 300 MHz veya 400 MHz NMR spektrometresi dublet; t, triplet; q, kuartet; m, multiplet; br. S, genis singlet) ve proton sayisi.
Asagidaki Orneklerde, asagida verilen kisaltmalar kullanilir. (sulu); DAD (diyot dizisi detektörü); DCM (diklorometan); DlPEA (diizopropil- etilamin); DMF (N, N- dimetilformamid); DME (dimetoksietan); DMSO (dimetil sülfoksit); dppf (1,1'- bis (difenilfosfino) ferrosen); esd. (Esdegerler); ESl (elektrosprey iyonizasyon); EtOAc (etil asetat); EtOH (etanol); EtzO (dietil eter); sa (saat); HPLC (yüksek performansli sivi kromatografisi); HV (yüksek vakum); iPrOH (izopropanol); Pr20 (diizopropil eter); LC (sivi kromatografisi); M (m0lar); MeCN (asetonitril); MeOH (metanol); MeTHF (2- metiltetrahidrofuran); min (dakika); mL (mililitre); MP (makro gözenekli); MPLC (orta basinçli sivi kromatografisi); MS (kütle spektrometresi); MW (mikrodalga); n- BuLi (n- butillityum); NMM (N- metilmorfolin); NMP (N- metilpirolidinon); NMR (nükleer manyetik rezonans); PL (polistiren); PPhs (Trifenilfosfin); PTFE (politetrafloretilen); RM (reaksiyon karisimi); RT (oda sicakligi); doy. (doygun); sn (saniye); SFC (süperkritik akiskan kromatografisi); Si- Tiyol (3- merkaptopropil modifiye silika jel); SPE (kati faz ekstraksiyonu); TBAF (tetra- n- butilamonyum fluor'ür); TBME (metil ters- bütil eter); TFA (trifloroasetik asit); THF (tetrahidrofuran); tR, (alikoyma süresi); UPLC (ultra performansli sivi kromatografisi) ve UV (Ultraviyole).
(R) - 4- (3- Hidroksipirolidin-1- il) - 3- (1 H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil benzamid l` ijûîlg) (R) - 4- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) - 3- (1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) - 1 H- pirazol- 5- il) benzamid (Adim 1.1, 149 mg, 0.2 mmol) sikica kapatilan argonla geçirilen bir MW vialine eklenmistir. Daha sonra THF (2.98 mL, 2.98 mmol) içindeki bir 1 M TBAF çözeltisi ilave edilmis ve RM 3 gün 80 cC'de kari stirilmistir.
RM EtOAc (40 mL) ile seyreltilmis, doy. NaHCOs ve tuzlu su, NazSO4 'üzerinde kurutulmus ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham 'ürün, beyaz bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde preperatif SFC (DEAP kolonu, 6 dak. % 81.67 Hz, 1 H).
Asama 1.1: (R) - 4- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) - 3- (1 - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1H pirazol- 5- il) benzamid (R) - 3- bromo- 4- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) benzamidden karisiminda (119 mg, 1.123 mmol) olusturdugu bir süspansiyon 20 dakika boyunca ile seyreltilmis, Si- Tiyol (Silisycle, 1.44 mmol / g, 94 mg, 0.135 mmol) ile islenmis, süzülm'üs ve süzüntü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak, bir kalinti elde edilmis, daha sonra kalinti flas kromatografi ile saflastirilarak (RediSep® Silika jel kolonu, 4 g, °/o 40 ila °/o 100 gradyanli EtOAC sikloheksan / EtOAC) sari bir yag halinde basliktaki bilesik elde (triflorometoksi)fenil)benzamid DMSO ( içindeki bir karisi 90“C'de 16 saat kari stirilmistir. RM, TBME / EtOAC (1: 1) (30 mL) ile seyreltilmis, 0.5 M HCl (3 x 5 mL) ve tuzlu su çözeltisi (5 mL) ile yikanmis ve çözücü, bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda hidroksipirolidin- 1- iI)- N- (4- buharlastirilmistir, ham ürün flas kromatografisi ile saflastirilarak (RediSep® Silika jel kolonu, 4 g, sikloheksan / EtOAc- EtOH +% , % 30 ila % 80 EtOAc- EtOH + % basliktaki bilesik kirli beyaz bir kati olarak elde edilmistir.
Asama 1.3: 3- Bromo- 4- floro- N- (4- (triflorometoksi) fenil) benzamid SOClz ( içindeki bir 3- bromo- 4- florobenzoik asit (1.752 9, 8 mmol) süspansiyonuna damla damla ilave edilmis ve RM 80 °C'de 1 saat kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, THF (15 mL) ile seyreltilmistir. DlPEA ( ilave edilmis ve karisim, O °C'ye kadar so gutulmus, THF (5 mL) içerisinde bir 4- triflorometoksianilin ( çözeltisi ile muamele edilmis ve 1 saat karistirilmistir. RM, sulu1 M HCI (50 mL) ile muamele edilmis ve TBME ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar sulu 1 M HCI, sulu1 M NaOH ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, MgSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak bir kalinti elde edilmis, kalinti n- heptan / DCM'den kristallendirilerek basliktaki bilesik beyaz bir kati olarak elde edilmistir. UPLC- MS (Kosul 1) tR = 3.18 dak, m/z = 6 ppm 7.38 (d, J = (R) - 6- (3- Hidroksipirolidin-1- il) - 5- (1 H- girazol- 3- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil nikotinamid DME ( - 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- H) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 2.2, 60 mg, ilave edilmistir. Sise kapatilmis, 3 kez argon geçirilmis / arindirilmis ve RM, 10 dakika boyunca boronik isinlamasina tabi tutulmus, THF (1 mL) ile seyreltilmis ve Si- Tiyol ile muamele edilmis, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve bir kalinti elde edilmis, bu kalinti preperatif HPLC ile saflastirilarak (Kosul 9,0.2 dakika % 15, daha sonra 14 dakika % ila % 45) basliktaki bilesik beyaz bir kati olarak elde edilmistir.
Alternatif olarak, Örnek 2 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamidin DCM (1 L) içindeki bir süspansiyonunun (Asama 2.1, 68.3 9, 132 mmol) oda sicakliginda TFA ( ile muamele edilmesiyle de hazirlanabilir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, EtOAc (2 L) içerisinde çözünmüs, bir doy.
NaHCOs (3 x ile yikanmis ve NazSO4 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, DCM ( içerisinde süspanse edilmis ve oda sicakliginda 15 dakika karistirilmistir. Kristal malzeme süzülmüs, DCM ( ile yikanmis, indirgenmis basinç altinda kurutulmus, MeOH ( içinde çözünmüs ve 15 saat 30 “C'de Si- Tiyol (Biotage, 10.0 9, 13 mmol) ile muamele edilmistir. Karisim süzülmüs ve çözücü, ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis; bu, flas kromatografisiyle (Silika jel, 2 kg, DCM / MeOH 95: 5) saflastirilmis ve MeCN'den kristallendirilerek basliktaki bilesigi beyaz kristalli bir kati olarak vermistir.
AD- H, 250 x 4.6 mm, elüent: EtOH / MeCN (98: 2), tR, 12.88/1307 (br. s, 1 H).
Asama 2.1: 6 - ((R) - 3- Hidroksipirolidin-1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol- 5- il) - N- ( 4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- H) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamidin (Asama 2.2, 74 g, 165.8 mmol) toluen ( içerisindeki süspansiyonuna eklenmis ve ile seyreltilmis, su (2 x 1 L) ile yikanmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve ham kalinti flas kromatografisiyle (Silika jel, 2 kg, DCM / MeOH 95: 5) saflastirilmistir. Elde edilen malzeme bir MeOH ( ve THF ( karisimi içerisinde çözünmüs ve 17 saat oda sicakliginda Si- Tiyol (Biotage, 15 9, 19.5 mmol) ile muamele edilmistir. Karisim süzülmüs ve çözücü, beyaz kristal bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde MeOH'dan kristallendirilen bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) IR, = m /2 = 518.2 [M + H].*;1H- NMR (400 MHz, DMSO- Asama 2.2: (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid 9: ûiiûg (R) - Pirolidin- 3- ol (, 5- bromo- lPrOH ( içindeki bir sü5pansiy0nuna eklenmis ve 1 saat boyunca 140 cC'de karistirilmistir. Karisim EtOAc (1 L) ile seyreltilmis, 1 N HCI (2 x , NaHC03'ün ( ile yikanmis ve Na2804 üzerinde kurutulmustur. Çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmis ve ürün basliktaki bilesigi beyaz kristalli bir kati halinde vermesi için EtOAc/ iPr20'dan kristalize Asama 2.3: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid - Bromo- 6- kloro- nikotinik asidin ( içinde karistirilan bir çözeltisine, SOCIz oda sicakliginda ( damla damla eklenmis ve daha sonra 2.5 saat boyunca 85 °C`de kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, THF (3.1 L) içerisinde çözünmüs, - 25 °C'ye kadar so gutulmus, önce DIPEA ( ile ve sonra 4- (triflorometoksi) anilinin ( içindeki bir çözeltisinin damla damla eklenmesiyle islemden geçirilmistir.10 “C'de 30 dakika sonra çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, TBME (4 L) içinde çözünmüs, 1 altinda buharlastirilmis ve 'ürün, basliktaki bilesigi bej kristal bir kati halinde verecek sekilde EtOAc / n- heptandan kristalize edilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.25 dk, .69 (3, 1 H).
(R) - 6- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (3- metil- 1 H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (R, E) - 6- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (3- oksobut- 1- en- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 3.1, 50 mg, 0.091 mmol) ve toluen- 4- sülfonik asit hidrazid (34.5 mg, 0.181 mmol) ve EtOH ( bir MW vialine eklenmis, kapatilmis ve 1.5 saat 80 cC'de kari stirilmistir. Karisim, oda sicakligina kadar sogutulmus, NaOMe sulu formik asit ile asitlendirilmis, 0.2 uM PTFE membran filtreden geçirilerek filtre edilmis ve basliktaki bilesigi beyaz bir kati halinde verecek sekilde preperatif HPLC 12.57 (br. s, 1 H).
Asama 3.1: (R, E) - 6- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (3- oksobut-1- en- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama , tri- 0- tolilfosfin mmol) sikica kapatilan ve Argon geçirilen bir MW viale eklenmistir. DMF ( mmol) ilave edilmis ve karisim 16 saat dökülmüs ve DCM (3 x 20 mL) ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar MgSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, flas kromatografisi (RediSep® Silis jel kolonu, 12 g, sikloheksan / EtOAc- EtOH +% % 40 ila % 75 EtOAc- EtOH + % ile saflastirilan ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Saf ürün ihtiva eden fraksiyonlar birlestirilmis ve ksilen ile azeotrop hale getirilmis çözücü bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti sikloheksan içinde tritüre edilerek basliktaki bilesik elde 1H- NMR ( 2.35 1 H) 10.21 (5,1 H).
(R) - 6- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (4- metil- 1 H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid F1/ Q 0 1 \N 6- Kloro- 5- (4- metil- 1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- Il) - 1H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamidin (Asama 4.1, 55 mg, 0114 mmol) ve (R) - pirolidin- 3- ol'ün (11.96 mg, 0.137 mmol) iPrOH ( içinde bir vialdeki çözeltisine DIPEA ( ilave edilmis, vial sikica kapatilmis ve 18 saat 140 isitilmistir. Oda sicakligina kadar sogutulduktan sonra, RM EtOAc içerisinde çözünmüs, tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve ham ürün, kirli beyaz bir köpük halinde 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il- 5- (4- metil- I- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamidi verecek sekilde flas kromatografisiyle (RediSep® Silika jel kolonu, EtOAc / MeOH 98: 2) saflastirilmistir.
Bu ara madde (39 mg, içerisinde çözünmüs, TFA ( ile muamele edilmis ve 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. RM 25 mL % 10 NazCOa içine dökülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktla Na2804 üzerinde kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve ham ürün, kirli beyaz bir toz halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde flas kromatografisi (RediSep® Silis jel kolonu, DCM / MeOH % 2 ila % 10 MeOH) ile saflastirilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 0.92 il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid dioksan (1 mL) içinde argon geçirilmis bir vialdeki çözeltisine eklenmis. 110 Üye isitilmis ve daha sonra PdCl2(dppf) (7.32 mg, 0.01 mmol) eklenmistir. Sise kapatilmis ve RM 18 saat 110 “C'de argon altinda kari stirilmistir. RM, oda sicakligina kadar sogutulmus, EtOAc içinde çözünmüs ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmistir. Organik faz NazSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmistir ve kalinti, beyaz bir köpük halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde flas kromatografi (RediSep® Silis jel kolonu, n- heptan / EtOAc % 50 ila % 100 EtOAc) ile saflastirilmistir.
HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.22 dk, m/z = 481.2 [M+H]*.
Asama 4.2: 6- Kloro- 5- iyodo- N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (triflorometoksi) anilinin (0.623 mg, 3.52 mmol) toluen (7 mL) içindeki bir karisimina ( ilave edilmis ve RM 80 °C'de 1 saat kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda ve argon altinda buharlastirilmis; kalinti, THF ( ve DlPEA ( içerisinde çözünmüs, - 15 °C'ye kadar so gutulmus, 4- (triflorometoksi) anilinin ( içindeki çözeltisine damla damla eklenmis ve 1 saat boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti sulu HCI (30 mL) ile muamele edilmis ve TBME ( ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar doygun suluNa2C03 (30 mL) ve tuzlu su çözeltisi (30 mL) ile yikanmis, Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, kristallendirme baslayana kadar indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Urün n- heptan ile tritüre edilmis, süzülmüs ve beyazimsi bir kati olarak basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulmustur. HPLC (Kosul 4) tR = 6.36 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.23 dk, m/z = 441.1 [M- H]'.
(R) - 5- (4- Floro- 1 H- pirazol- 5- il) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid N ID..ioH DlPEA ( - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 5.1, 75 mg, 0.187 mmol) ve (R) - pirolidin- 3- olün (19.97 mg, 0.225 mmol) iPrOH ( içinde sikica kapatilmis bir vialdeki çözeltisine eklenmis ve 1 saat 140 c(3'de isitilmi stir. Oda sicakliginda sogutulduktan sonra, RM EtOAc içerisinde çözünmüs ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü, beyaz bir köpük halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde flas kromatografisi (RediSep® Silis jel kolonu, DCM / MeOH % 2 ila % 10 MeOH) ile saflastirilan ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 0.93 dk, m/z = 3.00 (d, J Asama 5.1: 6- Kloro- 5- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid ( içindeki bir çözeltisine eklenmistir. Sise kapatilmis ve RM karisimi 18 saat 100 CC'de isitilmi stir.
Oda sicakligina kadar sogutulduktan sonra, RM EtOAc içerisinde çözünmüs, tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, Na2SO4üzerinden kurutulmus ve çözücü ham 'ürünü vermek (RediSep® Silis jel kolonu, n- heptan / EtOAc % 10 ila % 50 EtOAc) saflastirilarak basliktaki bilesik kirli bir beyaz olarak elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) te = 5.5 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.05 dk, m/z = 399.2 [M- H]'.
(R) - 6- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- metil- 1 H- pirazol- 4- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- li) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid Na içindeki bir karisimi, sikica kapatilan, argon geçirilen /temizlenen bir MW viali içinde 10 dakika ve süzünt'u, indirgenmis basinç altinda buharlastirilarak bir kalinti elde edilmis, kalinti saflastirilarak basliktaki bilesik beyaz bir kati olarak elde edilmistir. LC- MS (Kosul 2) (S) - 6- (3- (Hidroksimetil) pirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik 'Ornek 2'ye benzer bir sekilde (8) - 5- bromo- 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 7.1) ve (1H- pirazol- 3- il) boronik asit kullanilarak hazirlanmis ve beyaz bir kati elde edilmistir. UPLC- MS Asama 7.1: (S) - 5- Bromo- 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid mmol) ve iPrOH'in ( bir karisimi kapali bir vial içinde 140 °C`de 60 dk MW isinina tabi tutulmustur. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti sulu ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir.
Birlestirilen ekstraktlar, ve su ile yikanmis, MgSO 4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, sikloheksan ile toz haline getirilen, filtre edilen ve beyaz bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulan ürünü vermek üzere indirgenmis (S) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- girazol- 5- il) nikotinamid N/ 13.0” pirazolün (36.2 mg, 0.13 mmol) argon geçirilen bir vial içinde toluendeki ( çözeltisine eklenmistir. Pd (PPh3)4 (3.75 mg, 0.032 mmol) eklenmistir. Sise kapatilmis ve 18 saat 110 c(3'de isitilmi stir. Oda sicakligina soguduktan sonra, RM EtOAc içerisinde çözünmüs, tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, NazSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, bir ham ürünü elde etmek için düsük basinç altinda buharlastirilmis, ham ürün N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil)- 6 - ((S) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid elde etmek üzere flas kromatografi (RediSep® Silis jel kolonu, DCM / MeOH % 2 ila % 5 MeOH) ile saflastirilmis, bunun bir kismi (21 mg , içerisinde çözünmüs, TFA (0.141 mL, 1.82 mmol) ile muamele edilmis ve 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. RM,% 10 squNa2C03 (10 mL) içine dökülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü, ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, ham ürün flas kromatografisiyle (RediSep® Silika jel kolonu, DCM / MeOH % 2 ila % 5 MeOH) saflastirilarak basliktaki bilesik elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 4.49 dk, HPLC Kiral (CHlRALCEL® OD- H, Asama 8.1: (S) - 5- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il) nikotinamid r r NJkö/ni - Bromo- 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 9.3, 206 mg, C'de isitilmi stir. Oda sicakliginda soguduktan sonra, RM EtOAc içinde çözünmüs, 0.5 M sulu HCl ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, NazSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, beyaz bir kristal toz halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde flas kromatografi (RediSep® Silis jel kolonu, n- heptan / EtOAc % 20 ila % 100 EtOAc) ile saflastirilan ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul (S) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid ( o HN'N (R) - 5- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) kapatilmis, 3 kez argon geçirilmis /temizlenmis ve 20 dk 125 C'de MW isinlamasina tabi tutulmustur. RM, 2 mL DME ile seyreltilmis, 3 saat Si- Tiyol (Silicycle 1.44 mmol / g, 90 mg, 0.130 mmol) ile karistirilmistir. Karisim santrifüjlenmis ve üst faz 0.45 um PTFE filtreden süzülmüs ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Ham ürün, korunmus ara ürünü renksiz bir yag olarak vermek üzere flas kromatografi (RediSep® Silis jel kolonu, 12 g, sikloheksan / EtOAc % 40 ila % 100 EtOAc) ile saflastirilmistir.
Daha sonra THF ( ve TBAF 1M ilave edilmis ve RM, 5 gün boyunca 80- 85 C'de kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti EtOAc (40 mL) içerisinde çözünmüs, 3 kez doy. squNaHC03 ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü, beyaz bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde preperatif SFC (DEAP kolonu, 6 dakikada % 25 ila % 30) ile saflastirilan bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir.
Alternatif olarak, Ornek 9, TFA'nin ( fenil) - 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro)- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol- 5- il) nikotinamidin (9. Asama içindeki bir çözeltisine ilave edilmesiyle hazirlanmistir. Karisim, oda sicakliginda 2.5 saat karistirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, EtOAc (1.5 L) içerisinde çözünmüs, NaHCOa'ün doygun bir çözeltisi (3 x ve tuzlu su çözeltisi ( ile yikanmis, Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü bir kalinti vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, kalinti DCM ( içinde süspanse edilmis, 15 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmis, süzülmüs, DCM ( ile yikanmis, kurutulmus ve kromatografiyle (Silika jel, 1 kg, DCM / MeOH 95: 5) saflastirilmistir. Kalinti, MeOH ( içerisinde çözünmüs ve 16 saat 25 C'de Si- Tiyol (Biotage, 5.0 9, 6.5 mmol) ile muam ele edilmistir. Reçine süzülmüs, çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti beyaz kristal bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde MeCN`den kristalize edilmistir.
Alternatif olarak, 'Ornek 9 N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1 H- pirazol- 5- il) çözeltisine sogutularak (35 cC'nin altinda) damla damla sulu HCI ( ilavesiyle hazirlanmistir. Karisim 22 C'de 2 saat kari stirilmis ve daha sonra sogutulmus (10 cC) 1.2 M NaOH (22 mL) ilave edilmistir. Ekleme boyunca sicaklik 30 `E'nin altinda ve p H 9- 10 araliginda tutulmustur. RM daha sonra 30 dakika 30 °C'de kari stirilmistir. Çözücü, istenen bilesik çökelene kadar indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Çökelti süzülmüs ve sari bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulmustu r.
Asama 9.1: N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H - pirazol- 5- il) nikotinamid N 93.10›- mmol), bir (R) - 5- bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamidin toluen ( içinde bir argon atmosferi altindaki süspansiyonuna karistirilmistir. RM, tuzlu su çözeltisine ( ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi ( ile yikanmis, Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, kalinti koyu sari bir köpük vermek üzere kromatografiyle (Silika jel kolonu, saflastirilmis, MeOH / DCM içinde çözünmüs edilmistir. Reçine süzülmüs ve çözücü, istenen bilesik kristallesene kadar indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Ürün süzülmüs, MeOH ile yikanmis ve basliktaki bilesigi vermek üzere kurutulmustur. mmol) bir 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1 H- pirazol- 5- il) nikotinik asidin (Asama içindeki çözeltisine eklenmesiyle hazirlanmistir. Karisim 1.5 saat 25 "C'de ve daha sonra 16 saat 65 °C'de kari stirilmistir. RM 35 'C'ye kadar so gutulduktan sonra, daha fazla EDCI 16 saat 65 cC'de kari stirilmistir. RM 35 °C'ye so gutulduktan sonra su ( eklenmis, THF düsük basinç altinda uzaklastirilmis, EtOAc ( eklenmis ve karisim 1 saat 35 °C'de kari stirilmistir. Iki tabaka ayrilmis ve sulu faz daha sonra EtOAc (60 mL) ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen organik fazlar, su (90 mL), tuzlu su çözeltisi (90 mL) ile yikanmistir. Çözücü, sari bir kati olarak basliktaki bilesigi verecek sekilde kolon kromatografisi (Silika jel, DCM / MeOH 40: 1 ila 20: 1) ile saflastirilan kahverengi bir katiyi verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir.
Asama tR, = 1.06 dk, m / 2 = 2.23 - 2.38 H) 10.13- 10.25 (m, 1 H).
Asama 9.2: (S) - 5- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il) nikotinamid X (1 ..
F F NJYNBW (R) - Pirolidin- 3- ol (, bir 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) nikotinamidin iPrOH (65 mL) içindeki doy. NaHC03 ( ile yikanmis, Nazso4 altinda konsantre edilmistir. n- Heptan (1 L) eklenmis ve karisim 30 dakika oda sicakliginda karistirilmis, filtrelenmis ve beyaz kristal bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde iPr 20 ( tR = 6.68 dk, UPLC- MS (Kosul 3) te = Asama 9.3: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) nikotinamid DMF ( içindeki bir 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit (26 g, 110 mmol) süspansiyonuna ilave edilmis ve RM, 80 “0'de 1 saat kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti THF ( içerisinde çözünmüs ve - 16 °C`ye kadar 30 gutulmustur. içindeki bir 4- (klorodiflorometoksi) anilin (22.35 9, 115 mmol) çözeltisi damla damla eklenmistir. Süspansiyon 1 saat oda sicakliginda karistirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, TBME ( içerisinde çözünmüs, 1 N yikanmis, Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, beyaz kristal bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde EtOAc- n- heptandan kristallendirilen ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) IR = 7.77 dk, Asama 9.4: 6 - ((R) - 3- Hidroksipirolidin-1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) -1H- pirazol- 5- il) nikotinik asit (01 -N Sulu NaOH ( - 5- (1- MeOH ( içindeki bir çözeltisine eklenmis ve RM 14 saat oda sicakliginda karistirilmistir. MeOH, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve sulu kalinti, tuzlu su çözeltisi (90 mL) ile muamele edilmis, MeTHF ile iki kere ( ekstrakte edilmis ve birlestirilen organik fazlar suyla (90 mL) yikanmistir. MeTHF, birlestirilmis sulu fazlara eklenmis, iki fazli karisim 0 cC'ye kadar so gutulmus ve sulu HCL çözeltisi (% 18) ile asitlendirilmis (pH = 4- 4.5)ve MeTHF ile ekstrakte edilmistir.
Birlestirilen organik fazlar tuzlu su çözeltisi ile yikanmis ve çözücü bir kalinti vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmis, kalinti beyaz bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde EtOAc / TBME'den (1: 1) yeniden kristalize edilmistir. HPLC (, 1.64 -1.86 Asama 9.5: Metil 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 - (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) -1 H- pirazol- 5- il) nikotinat ini; ”DMOH mmol), 1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1 H- pirazol- 5- boronik asit pinakol ester (103.9 sicakligina sogutulduktan sonra çözelti su ( ile yikanmis ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilarak bir sonraki adimda bir daha aritilmadan kullanilan bir kalinti elde edilmistir. HPLC (Kosul 7) tR = 6.929 dk, LC- MS (Kosul 8) tR = 6 ppm Asama 9.6: (R) - metil 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin-1- il) nikotinat mmol) ve (R) - pirolidin- 3- olün (54.2 9, 441.2 mmol) izopropil asetat içindeki bir çözeltisine ilave edilmis ve RM 14 saat 70 °C'de kari stirilmistir. Çözücü bir kalinti vermek üzere düsük basinç altinda buharlastirilmis, kalinti toluen ( içinde çözünmüs, su ( ile yikanmis ve çökelme baslayana kadar indirgenmis basinç altinda konsantre edilmistir. n- Heptan (, 22 cC'de karistirilan karisima yavas yavas ilave edilmis; bu daha sonra 0 °C'ye kadar sogutulmus ve ürün süzülmüs, bir toluen / n- heptan karisimi (1: 1.5) ile yikanmis ve sari bir kati olarak basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulmustur. HPLC (Kosul 7) tR (S) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (S) - 5- bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) ( bir karisimi 3 kez argon geçirilmis / temizlenmis kapali bir MW viale eklenmis, daha sonra 20 dk 125 °C'de MW isinlamasina tabi tutulmustur. RM, DME (2 mL) ile seyreltilmistir ve gece boyunca Si- Tiyol (Silicycle 1.43 mmol / g, 0.105 9, 0.150 mmol) ile karistirilmistir. Karisim santrifüjlenmis ve üst faz 0.45 iJm PTFE filtreden süzülmüs ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmistir.
Ham ürün, DCM ( karisimi ile muamele edilen ve 2 saat boyunca oda sicakliginda karistirilan korunmus ara ürünü vermek üzere flas kromatografi (RediSep® Silika jel kolonu, 12 g, sikloheksan / EtOAc % 20 ila % 90 EtOAc) ile saflastirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti MeOH (2 mL, 14 mmol) içerisindeki 7 N NHs'ün bir çözeltisi ile muamele edilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, sari bir yag halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde preperatif SFC (DEAP kolonu, 9 dakika % Asama 10.1: (8) - 5- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) nikotinamid Clxoû Ö Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 9.3) ve (S) - 1- pirolidin- 3- iI- metanol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (R) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- H) - N- (4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik, Ornek 9'da tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- l- il) - N- (4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid (Asama 11.1) ve 5- H- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve beyaz bir kati elde edilmistir. UPLC- IVlS (Kosul Asama 11.1: (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid NATÜIHOH DlPEA (73 uL, 0.42 mmol), 5- bromo- 6- kloro- N- (4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) mmol) bir vialdeki iPrOH ( içindeki bir çözeltisine eklenmis, vial sikica kapatilmis, 1 saat boyunca 140 C'de isitilmi stir. Oda sicakliginda soguduktan sonra, RM EtOAc ile seyreltilmis, tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, NazSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü bir kalinti vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, kalinti iPrzO ile toz haline getirilmis, süzülmüs ve beyaz kristal bir toz halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulmustur. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.21 dk, m/z = 464.1 [M+H]*.
Asama 11.2: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid - Bromo- 6- kloro- nikotinik asidin (473 mg, 2 mmol) toluen (5 mL) içindeki karisimina ( eklenmis, ardindan yavasça SOCI2 ilave edilmis ve RM 80 C'de 1 saat kari stirilmistir. Oda sicakliginda sogutulduktan sonra toluen. indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti THF ( içerisinde çözünmüstür. DlPEA ( ilave edilmis ve çözelti, azot altinda 0 C'ye kadar sogutulmustur. THF (1 mL) içerisindeki 4- triflorometilsülfanil- anilin (438 mg, 2.2 mmol) daha sonra damla damla ilave edilmis ve RM 2 saat 0 C'de kari stirilmistir. RM, TBME (50 mL) ile seyreltilmis, 1 M HCI ile muamele edilmis ve TBME ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar sulu 1 M NaOH ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve ürün, kirli beyaz kristal toz halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde TBME I n- heksandan kristalize edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.33 dk, m/z = 411.1 [M+H]+.
(S) - 6- (3- (Hidroksimetil) pirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid F7 @L 0 J- `N Basliktaki bilesik, Ornek 10'da tarif edilene benzer bir sekilde (8) - 5- bromo- 6- (3- (hidroksimetil)pirolidin-1-il)- N- (4- ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid (Asama 12.1) 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve açik sari bir toz elde edilmistir. UPLC- MS - 13.20 (m, 1 H).
Asama 12.1: (8) - 5- Bromo- 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) - N- (4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid (1.156, 8.40 mmol) vialdeki iPrOH ( içerisindeki bir çözeltisine eklenmis, vial sikica kapatilmis ve daha sonra 1 saat boyunca 140 cC'de isitilmi stir. Oda sicakliginda soguduktan sonra, RM EtOAc içinde çözünmüs, 0.5 M 5qu HCI ve tuzlu su ile yikanmis, Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak bir kalinti elde edilmis, kalinti iPr2O ile toz haline getirilmis, süzülmüs ve bej kristal bir toz halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulmustur. HPLC (R) - N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid Fî :û ”kp/b (R) - N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (l - ((2- mmol), etilen diamin ( içinde kapali bir MW vialde bulunan bir karisimi 20 saat 80- 85 °C'de kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti EtOAc (40 mL) içerisinde çözünmüs, 3 kez doy. suluNaHCOa ve tuzlu su ile yikanmis NazSO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, beyaz bir kati halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde preperatif SFC (Diol kolonu, izokratik % 27) ile saflastirilan bir ham ürünü verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 0.95 dk, 1 H) 8.02 Asama 13.1: (R) - N- (3- Floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (I - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid N/ r`[ID-”OH (R) - 5- Bromo- N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) ( kapali bir MW vialdeki bir karisimindan 3 kez argon geçirilmis / temizlenmis ve 20 dk 125°C`de MW isinlamasina maruz birakilmistir. RM, DME (3 mL) ile seyreltilmis, daha sonra gece boyunca Si- Tiyol (Silicycle 1.44 mmol lg, 90 mg, 0.129 mmol) ile karistirilmistir. Karisim santrifüjlenmis ve üst faz, 0.45 um'lik bir PTFE filtre içinden süzülmüs ve çözücü bir kalinti vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, kalinti preperatif SFC (DEAP kolonu, 6 dakika içinde % 15 ila % 20) ile basliktaki bilesigi sari seffaf bir yag olarak elde etmek üzere saflastirilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.28 dk, m/z = 581.2 [M+H]+, m/z = 580.4 [M- H]'.
Asama 13.2: (R) - 5- Bromo- N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 13.3) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) Asama 13.3: 5- Bromo- 6- kloro- N- (3- roro- 4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid FTanÂKNBr Basliktaki bilesik, kirli beyaz kristal bir kati verecek sekilde 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit ve 3- floro- 4- triflorometoksi- anilin kullanilarak Asama 11.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.29 dki m/z = 413 [M- H]'. (8)- N- (3- Floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid 9! û ° n..
Basliktaki bilesik, 'Ornek 10'da tarif edilene benzer bir sekilde (8) - 5- bromo- N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) nikotinamid (Asama 2- il) - 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve açik sari bir toz elde edilmistir. UPLC- Asama 14.1: (S) - 5- Bromo- N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- (hidroksimetil) pirolidin- 1- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (3- floro- 4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 13.3) ve (8)- 1- pirolidin- 3- il- metanol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (R) - N- (3- Floro- 4 - lltriflorometil) tivo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Ornek 13'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - N- (3- floro- 4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (I - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid kullanilarak (Asama 15.1) hazirlanmis, kirli beyaz bir kati elde edilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.00 dk, m/z = 468.3 [M+H]+, m/z = 1.79 - 1.89 Asama 15.1: (R) - N- (3- Floro- 4- (triflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (I - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 13.1'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- N- (3- floro- 4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid (Asama metil) - 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve sari bir reçine elde edilmistir. UPLC- MS Asama 15.2: (R) - 5- Bromo- N- (3- floro- 4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (3- floro- 4- (triflorometil)tiyo fenil) nikotinamid (Asama 15.3) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) Asama 15.3: 5- Bromo- 6- kloro- N- (3- floro- 4 - ((triflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid F i Fnuwlh Basliktaki bilesik, kirli beyaz kristal bir kati verecek sekilde 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit ve 3- floro- 4- triflorometil sülfanil- anilin kullanilarak Asama 11.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.34 dk, m/z = 429 [M- H]'.
(R) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il)- N- (4- (perfloroetil) fenil) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (R) - 6- (3- Hidroksipirolidin- I- il) - N- (4- (perfloroetil) fenil) - 5- (1 - ((2- (trimetilsilil) diaminin ( bir karisiminin bulundugu bir MW viali sikica kapatilmis ve bir argon atmosferi altinda sikica kapatilmis, THF ( içindeki 1 M TBAF eklenmis ve RM 20 dk 80 `C'de kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti EtOAc (40 mL) içerisinde çözünmüs, 3 kez doy. suluNaHCOa ve tuzlu su ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak bir kalinti elde edilmistir, kalinti basliktaki bilesigin kirli beyaz bir kati halinde elde edilmesi için preperatif SFC (Diol kolonu, 9 dk Asama 16.1: (R) - 6- (3- Hidroksipirolidin-1- il) - N- (4- (perfloroetil) fenil) - 5- (I - ((2- (trimetilsilil) etoksi) metil) -1H - pirazol- 5- il) nikotinamid (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (perfloroetil) fenil) nikotinamid EtOH'dan ( olusan bir karisim, bir MW vial içine konmus, vial sikica kapatilmis, 3 kez argon geçirilmis / temizlenmis ve 125 °C'de 20 dk MW isinlamasina tabi tutulmustur. RM, DME (3 mL) ile seyreltilmis, daha sonra gece boyunca Si- Tiyol (Silicycle 1.44 mmol /g, 87 mg, 0.125 mmol) ile karistirilmistir. Karisim santrifüjlenmis ve üst faz, 0.45 um'lik bir PTFE filtre içinden süzülmüs ve çözücü bir kalinti vermek 6 dakika içinde % 15 ila % 20) ile basliktaki bilesigi seffaf bir reçine olarak elde etmek üzere saflastirilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.31 dk, m/z = 598.4 [M+H]+, m/z = 596.3 [M- H]'.
Asama 16.2: (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (perfloroetil) fenil) nikotinamid F \ | :JTNIÃD Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (perfloroetil) fenil) nikotinamid (Asama 16.3) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 5.96 dk, UPLC- Ms (Kosul 3) tR = 1.20 dk, m/z = 480.2 [M+H]+.
Asama 16.3: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4- (perfloroetil) fenil) nikotinamid Fm Jokîîßr Basliktaki bilesik, kirli beyaz kristal bir kati verecek sekilde 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit ve 4- pentafloro etil - anilin kullanilarak Asama 11.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.32 dk, (R) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (pentaflorosülfanil) fenil) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (pentaflorosülfanil) fenil) nikotinamid (Asama 17.1 ) ve 1- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve bej bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) 'm = 4.68 Asama 17.1: (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (pentafloros'ülfanil) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (perfloros'ülfanil) fenil) nikotinamid (Asama 17.2) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde Asama 17.2: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4- (pentafloros'ülfanil) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 11.2'de tarif edilene benzer bir sekilde 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit ve 4- aminofenils'ülfür pentaflorür kullanilarak hazirlanmis, portakal rengi bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4), 61 = . tR = 1.27 dk, (R) - N- (4 - ((klorodiflorometil) tiyo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid 7( O 0 E Basliktaki bilesik, 'Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- N- (4 - ((klorodiflorometil) tiyo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid (Asama 18.1) 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) te = tR = 0.99 dk, m/z = 466.3 [M+H]+; 1H- NMR ( Asama 18.1: (R) - 5- Bromo- N- (4 - ((klorodiflorometil) tiyo) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (4- ((klorodiflorometil)tiyo) fenil) nikotinamid (Asama 18.2) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) Asama 18.2: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4 - ((klorodiflorometil) tiyo) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit ve 4 - ((kloro- diflorometil) tiyo) anilin (Asama 18.3) kullanilarak Asama 11.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis, kirli beyaz kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 6.78 dk, UPLC- MS (Kosul Asama 18.3: 4 - ((Klorodiflorometil) tiyo) anilin 4- Nitrofenilklorodiflorometil sülfürün (DE2845997 belgesinde açiklandigi gibi mL) içindeki bir çözeltisine konsantre HCl ( ve üç kisim halinde dakika karistirilmis, Celite®'den (EtOH) süzülmüs, çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirilarak sari bir yag elde edilmis, bu yag DCM içerisinde çözünmüs ve doy. NaHC03 ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmistir. Organik faz MgSO4 'üzerinde kurutulmustur, süzülm'üs ve süzünt'ü indirgenmis basinç altinda buharlastirilarak ham soluk sari bir yag halinde basliktaki bilesigi verecek sekilde Celite®'den süzülmüstür.1H- NMR ( 7.43 (R) - 6- (3- Hidroksipirolidin-1- il) - N- (4- (perfloroetoksi) fenil) - 5- (1 H- pirazol- - iI nikotinamid Basliktaki bilesik, Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (pentafloroetoksi) fenil) nikotinamid (Asama 19.1) ve 1- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve kirli beyaz bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) IR Asama 19.1: (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin-1- il) - N- (4- (pentafloroetoksi) fenil) nikotinamid 1- l- EMS' Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (perfloroetoksi) fenil) nikotinamid (Asama 19.2) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 9.2'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) te = 6.01 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.17 dk, m/z = 496.2 [M+H]*.
Asama 19.2: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4- (perfloroetoksi) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik, kirli beyaz kristal bir kati verecek sekilde 5- bromo- 6- kloro- nikotinik asit ve 4- (perfloroetoksi)- anilin kullanilarak Asama 9.3'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.30 dk, (R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 4- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 3- (1 H- girazol- 5- il) benzamid Basliktaki bilesik, Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 3- bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 4- (3- hidroksipirolidin- 1- H) benzamid (Asama 20.1) ve 1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol- 5- boronik asit pinakol ester kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir kati elde edilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 0.99 dk, m/z = 6.93 (m, 1 H) 10.12 Asama 20.1: (R) - 3- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 4- (3- hidroksipirolidin-1-il) benzamid F F ûNJVî/Rr 3- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 4- florobenzamid (1 9, 2.53 mmol), (R) - pirolidin- 3- ol ( ihtiva eden bir karisim 20 saat boyunca 90 cC'de kari stirilmistir. RM, 0.5 M HCI (50 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar 0.5 M HCl doygun squNaHC03 ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, NazSO4 'üzerinde kurutulmustur ve çözücü flas kromatografisi (RediSep® Silika jel kolonu, 40 g, sikloheksan / EtOAc,% 1 ila % 4.5 EtOAc) ile saflastirilan ham 'ürünü vermek 'üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Saf 'ürünü ihtiva eden fraksiyonlar birlestirilmis ve çözücü, beyaz bir amorf kati olarak basliktaki `ürünü vermek 'üzere sikloheksan altinda toz haline getirilmis bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.15 dk, m/z = 462.9 [M+H]*, m/z = 1.92 - 2.03 Asama 20.2: 3- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 4- florobenzamid CÃIYOû 0 Basliktaki bilesik, Asama 1.3'de tarif edilene benzer bir sekilde 3- bromo- 4- florobenzoik asit ve 4- (klorodiflorometoksi) anilin kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir kati elde edilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) te = 1.25 dk, m/z = 394.0 [M+H]*, m/z = (S) - 6- (3- (A_min0metil) pirolidin- 1- il) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (1 Basliktaki bilesik, 'Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (8) - tert- biLitil ((l- (3- bromo- 5 - ((4- (klorodiflorometoksi) fenil) karbamoil) - piridin- 2- il) pirolidin- 3- il) metil) dioksaborolan- 2- il) - 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir toz elde 7.64 - 7.91 (m, 2 H) 12.86 - 13.01 (m, 1 H).
Asama 21.1: (8) - tert- Butil ((1- (3- bromo- 5 - ((4- (klorodiflorometoksi) fenil) - karbamoil) piridin- 2- il) pirolidin- 3- H) metil) karbamat 1:) \HJ\O/< Basliktaki bilesik, Asama 8.1'de tarif edilene benzer bir sekilde 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama9.3) ve (R) - 1- pirolidin- 3- ilmetil- karbamik asit tert- bütil ester kullanilarak hazirlanmis, kristal bir kati elde edilmistir.
HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.36 dk, m/z = 577.2 [M+H]+.
(R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 4- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 3- (1 H- pirazol- 5- il) benzamid fenil) - 4- (3- hidroksipirolidin- 1- il) benzamidin bir argon atmosferi altinda toluen ( ve RM 2 saat boyunca 110 cC'de isitilmi stir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, DCM (4 mL) içerisinde çözünmüs ve TFA ( ile muamele edilmis ve 2 saat boyunca RT'de karistirilmistir. RM, sulu, doy. NazCOs (20 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi (20 mL) ile yikanmis, N32804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü preperatif HPLC ile saflastirilan bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir (Kosul 10 - 20 dk % 20 ila % 80 B). Saf ürün içeren fraksiyonlar birlestirilmis, doy. Sulu Na2C03 ile muamele edilmis ve MeCN indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Sulu kalinti DCM ile ekstrakte edilmis ve birlestirilen ekstraktlar Na2SO4 üzerinde kurutulmustur, süzülmüs ve süzüntü bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, kalinti DCM / n- heksandan kristallendirilerek basliktaki ürün beyaz bir kati olarak elde edilmistir. HPLC (Kosul 5) (S) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- - il) nikotinamid Gixuû O l-N'I`i fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamidin bir argon atmosferi altinda toluen ( ve RM 2 saat boyunca 110 °C'de kari stirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, DCM ( ile muamele edilmis ve 2 saat boyunca RT'de karistirilmistir. RM, sulu, doy. Na2C03 (20 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi (20 mL) ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, ham ürün flas kromatografisiyle (Silika jel kolonu, 12 g, 99: 1 ila 92: 8 arasi DCM / MeOH) saflastirilmis ve basliktaki ürünü beyaz bir kati olarak vermek üzere DCM / n- hekzandan kristalize edilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = 'm = 6 ppm 1.67 - 1.89 (m, 2 12.51 - 12.70 (m, 1 H). dioksaborolan- 2- H) -1H - pirazol ( ihtiva eden bir karisim, alti saat boyunca argon atmosferi altinda 85 cC'de 6 saat kari stirilmistir. RM, oda sicakligina kadar sogutulmus ve karistirilmistir. RM, 3- metil- 1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol (k. n.150- 170T3/ 12 mbar) verecek sekilde ampulden ampule damitilarak saflastirilmistir. n- BuLi'un ( N- heksan içindeki bir çözeltisi 10- dakika boyunca 3- metiI-1-(tetrahidr0- 2H- piran- 2-il)-1H- pirazolün ( içindeki çözeltisine azot atmosferi altinda - 70 C 'de damla damla ilave edilmis ve RM, dakika karistirilmis ve daha sonra damla damla eklenen 2- metoksi- 4,4,5,5- 1 saat karistirilmistir. RM'nin oda sicakligina isinmasina izin verilmis, n- heksan ile muamele edilmis ve ürün süzülmüs, su (10 mL) içerisinde çözünmüs ve sulu sitrik asit (% 10) ile pH 6'ya asitlendirilmistir. Su, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve sulu kalinti, EtOAc ile ekstrakte edilmis, Na2804 'uzerinde kurutulmustur ve çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak basliktaki ürün sari bir reçine olarak elde edilmistir. UPLC- MS (Kosul 3) tR = 0.56 dk, m/z = 211.2 [M+H]+.
(R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 3- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) - 4- (3- 7( I) 0 m N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 4- floro- 3- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) benzamid TEA'nin ( içindeki bir karisimi 100 cC'de 16 saat karistirilmistir. RM EtOAc (30 mL) ile seyreltilmis, doy. suluNa2C03 (20 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, su (20 mL) ve tuzlu su çözeltisi (20 mL) ile yikanmis, Na2SO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü HPLC (Kosul 10) ile saflastirilan bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Saf ürün içeren fraksiyonlar birlestirilmis, doy. squNa2C03 ile muamele edilmis ve MeCN düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Sulu kalinti, DCM ile ekstrakte edilmis ve birlestirilen ekstraktla NazSO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü düsük basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, DCM içerisinde çözünmüs ve basliktaki ürünü beyaz bir kati olarak vermek üzere n- heksan ile muamele edilmistir.
HPLC (Kosul 5) tR = 'R = 1.01 dk, m/z = 467.3 [M+H]*; 1H- NMR ( 12.67 - 13.12 (m, 1 H).
Asama 24.1: (R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 4- floro- 3- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) benzamid ( 0 ”x\ 3- Bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 4- florobenzamid (Asama 20.2, 200 mg, (PPh içindeki bir karisimi kapali bir vialde seyreltilmis, doy. squNa2C03 (20 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, su (20 mL) ve tuzlu su çözeltisi (20 mL) ile yikanmis, Na2SO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü, basliktaki ürünü beyaz bir kati olarak vermek üzere flas kromatografi (Silika jel kolonu, 12 9, n- hekzan / EtOAc 95: 5 ila 6: 4) ile saflastirilan bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = tR = 1.12 dk, m/z = 400.1 [M+H]*.
(R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Ornek 5'de tarif edilene benzer bir sekilde 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (Asama 25.1) ve (R) - pirolidin- 3- ol kullanilarak hazirlanmis, beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 4.89 dk, HPLC Chiral (CHlRALCEL® OD- H, 250 x 4.6 mm, eluent: n- 3) 'm = 6 ppm 1.67 - 1.92 Asama 25.1: 6- Kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- floro- 1 H- pirazol- - il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 13.1'de tarif edilene benzer bir sekilde 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- iyodo nikotinamid (Asama 25.2) ve 4- floro- 5- (tributilstanil) - 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir toz elde edilmistir.
HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.09 dk, m/z = 415 [M- H]'; 1H- Asama 25.2: 6- Kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- iyodinikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 11.2'de tarif edilene benzer bir sekilde 6- kloro- 5- iyodonikotinik asit ve 4- (klorodiflorometoksi) anilin kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.26 dki (S) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid 3( o llN”N\ i (R) - 5- bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) mmol) ve RM argon atmosferi altinda 2 saat boyunca 110 °C'de kari stirilmistir. RM, Hyfl0®'dan süzülmüs, suyla yikanmis ve çözücü, ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, ham ürün flas kromatografisiyle (Silika jel kolonu, 12g, DCM / EtOH, 99:1'den 94:6'ya kadar) saflastirilmistir. Ortaya çikan ara madde, DCM (2 mL) içerisinde çözünmüs, TFA ( ile muamele edilmis ve oda sicakliginda 1 saat karistirilmistir. RM, EtOAc (20 mL) ile seyreltilmis, doy. squNa2C03 (20 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir.
Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su (20 mL) ile yikanmis, NazSO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü, flas kromatografisiyle (Silika jel kolonu, 4 g, 99: 1 ila 9: 1 arasinda DCM / EtOH) saflastirilan bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Saf ürün içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve çözücü bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, kalinti DCM / n- heksan içinde toz haline getirilmis, süzülmüs ve beyaz bir kati olarak basliktaki ürünü vermek üzere kurutulmustur. HPLC (Kosul 5) tR = m = 1.10 dk, 6.88 (5, 1 H) 8.81 (5, (R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il) - 5- (1 metil- 1H- pirazol- 5- il) nikotinamid Basliktaki bilesik Asama 2.1'de tarif edilene benzer bir sekilde (R)- 5- bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil)- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il)nikotinamid (Asama 9.2) ve 1- hazirlanmis, beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 5.25 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 6 ppm 1.65 .15 (3, 1 H).
(R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 metil- 1H- pirazol- 3- il) nikotinamid Basliktaki bilesik Asama 2.1'de tarif edilene benzer bir sekilde (R)- 5- bromo- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil)- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il)nikotinamid (Asama 9.2) ve 1- hazirlanmis, beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) te = 5.16 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 6 ppm 1.64 (R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (1- (2- hidroksietil) - 1 H- pirazol- 4- il) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid 2M Na2003 ( - il)- 1H- pirazolün ( içinde argon atmosferi altindaki bir çözeltisine eklenmistir. PdCI2(dppf) (9.15 mg, 0.013 mmol) ilave edilmis ve RM karisimi 2 saat 100 cC'de kari stirilmistir. RT'de sogutulduktan sonra RM, EtOAc içinde çözünmüs ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Ham ürün, DCM ( içerisinde çözünmüs, O CC'ye so gutulmus, daha sonra TFA ( ile muamele edilmis ve 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. RM,% 10 suluNa2C03 (15 mL) içine dökülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve ham ürün, kirli beyaz bir toz verecek sekilde flas kromatografisi (RediSep® Silis jel kolonu, DCM / MeOH % 2 ila % MeOH) ile saflastirilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = (S) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid nikotinamidin (Asama 30.1 80 mg, 0.177 mmol) toluen ( içindeki çözeltisine argon atmosferi altinda eklenmis ve RM 1 saat 110 cC'de kari stirilmistir. RM, EtOAc (20 mL) ile seyreltilmis, doy. suluNaH003 çözeltisi (20 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar tuzlu su çözeltisi (20 mL) ile yikanmis, NazSO4 ile kurutulmus ve çözücü ham bir ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, ham ürün N- (4- (1 ,1- difloroetoksi) fenil) - 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 - (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) -1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (66 mg, 0.129 mmol) elde etmek üzere flas kromatografisiyle (Silika jel kolonu, 12 g DCM / EtOH 97: 3 ila 95: 5) saflastirilmis, ürün DCM ( içerisinde çözünmüs ve TFA ( ile muamele edilmis ve oda sicakliginda 2 saat boyunca karistirilmistir. RM, EtOAc (20 mL) ile seyreltilmis, doy. squNaHC03çözeltisi (25 mL) ile muamele edilmis ve EtOAc (20 mL) ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi (20 mL) ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü HPLC (Kosul 10) ile saflastirilan bir ham ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Saf ürün içeren fraksiyonlar birlestirildi, 0.5 9 NaHCOs ile muamele edilmis ve MeCN indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Sulu kalinti, basliktaki ürünü beyaz bir kati olarak vermek üzere DCM ile ekstrakte edilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = tR = 0.82 dk, m/z = 430.1 [M+H]+; 1H- NMR ( 2.94 (d, J 8.73 (d, J = 2.34 Hz, 1 H).
Asama 30.1: (R) - 5- Bromo- N- (4- (1,1- difloroetoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il) nikotinamid N Dvnoii mmol) ve iPrOH'in (2 mL) bir karisimi 1 saat ile seyreltilmis, sitrik asit % 10 (40 mL; ~pH4) ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi (2 x 40 mL) ile yikanmis, Na2SO4 üzerinden kurutulmus ve kalinti EtzO ve n- hekzan ile yikanmis ve kristaller bej bir kati olarak basliktaki ürünü vermek üzere kurutulmustur. HPLC (Kosul 5) te = Asama 30.2: 5- Bromo- 6- kloro- N- (4- (1,1- difloroetoksi) fenil) nikotinamid Oksalil klorür ( içinde 5- bromo- 6- kloronikotinik asit ( karisimina eklenmis ve RM, oda sicakliginda 2 saat karistirilmistir. Çözücü buharlastirilmis, kalinti DCM (10 mL) içerisinde çözünmüs ve tekrar kuruyana kadar buharlastirilmistir.
Kalinti, THF (30 mL) içinde çözünmüs. DIPEA ( ilave edilmis ve RM, - 15 °C'ye kadar so gutulmustur. THF (10 mL) içindeki 4- (1,1- difloroetoksi) anilin sicakliginda 1 saat karistirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti, EtOAc ( ile muamele edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar doygun suluNazCOs (50 mL) ve tuzlu su çözeltisi (2 x 50 mL) ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü, n- heksan içinde süspanse edilen, süzülen ve basliktaki ürünü bej renkli bir kati olarak vermek üzere kurutulan ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) IR = tR = 1.16 dk, m/z = 391/393 [M+H]*.
Asama 30.3: 4- (1,1- Difloroetoksi) anilin EtOH ( - 4- nitrobenzen (Asama 30.4 2.95 9, RM, Hyflo®`dan süzülmüs ve çözücü, ham baslik ürününü kahverengi bir yag halinde vermek üzere, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = 4.5 dk, UPLC- MS (Kosul 3) 'R = 0.74 dk, m/z = 174.1 [M+H]+.
Asama 30.4: 1- (1,1- Difloroetoksi) - 4- nitrobenzen Plastik bir vial içindeki bir XeF2 ( karisimina 4- nitroasetofenon (2.45 9, 14.54 mmol) ve HF- piridin ( ilave edilmis ve RM 20 saat oda sicakliginda karistirilmistir. RM, EtOAc ( ve doy.
NaHC03'ün ( karistirilan bir karisimina dikkatlice eklenmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi (2 x ile yikanmis, Na4 'üzerinde kurutulmustur ve çözücü, sari bir yag olarak basliktaki ürünü vermek üzere flas kromatografisi (Silika jel kolonu, 40 9, n- hekzan / EtOAc (95: 5)) ile saflastirilan ham bir ürün verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir.
HPLC (Kosul 5) 'R = tR = 1.05 min. (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid F F / NJTIC Basliktaki bilesik, Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- N- (4 - (2- kloro- 1,1,2,2- tetrafloroetil) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid (Asama 2- il) - 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis, beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul hidroksipirolidin- 1- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 8.1'de tarif edilene benzer bir sekilde 5- bromo- 6- kloro- N- ol kullanilarak hazirlanmis, beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) te = 605 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.18 dk, m/z = 498 [M+H]+. nikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 9.3'de tarif edilene benzer bir sekilde 5- bromo- 6- kloronikotinik asit ve 4- (2- kloro- 1,1,2,2- tetrafloroetil) anilin (Asama 31.3) kullanilarak hazirlanmis, bej renkli kristal birtoz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 6.77 dk, UPLC- MS (Kosul 3) te = 1.31 dk, m/z = 444.8 [M+H]*.
Asama 31.3: 4- (2- Kloro- 1,1,2,2- tetrafloroetil)anilin 2- iyodoetanin (1049 mg, 4 mmol) bir MW vialinde argon atmosferi altindaki DMF (10 mL) içindeki bir karisimina ilave edilmistir. Sise kapatilmis ve RM iki gün 80 CC'de karistirilmistir. Oda sicakligina sogutulduktan sonra, RM Et20 içinde çözünmüs, % 10 NaHC03 ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis, MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü, flas kromatografi (RediSep® Silis jel kolonu, n- heptan I EtOAC,% 0 ila % 25 EtOAc) ve ayrica ters faz kromatografisi (MPLC, Lichroprep® 15- 25 pm kolon, elüentler- su formik asit) ile saflastirilan bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Saf ürün içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve MeCN düsük basinç altinda buharlastirilarak bir sulu faz elde edilmis, sulu faz NaH003 ile nötralize edilmis ve Et20 ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar MgSO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak basliktaki bilesik kirmizi bir yag halinde elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) IR = tR = 1.04 dk, 6- (3- Hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) - N- (6 - ((triflorometil) tio) piridin- 3- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (6 - ((triflorometil) tiyo) piridin- 3- il) nikotinamid (Asama 2- il) - 1H- pirazol kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 0.82 dk, m/z = 451.3[M+H]+;1H- NMR ( 3.18 - Asama 32.1: (R) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (6 - ((triflorometil) tiyo) piridin- 3- H) nikotinamid +1/ ONÄEV& Nßlîlgwoii Basliktaki bilesik, Asama 8.1'de tarif edilene benzer bir sekilde 5- bromo- 6- kloro- N- (6 - ((triflorometil) tiyo) piridin- 3- il) nikotinamid (Asama 32.2) ve (R) - pirolidin- 3- ol kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 5.53 dk, UPLC- MS (Kosul 3) 'R = 1.01 dk, m/z = 463.1 [M+H]+.
Asama 32.2: 5- Bromo- 6- kloro- N- (6 - ((triflorometil) tiyo) piridin- 3- il) nikotinamid Basliktaki bilesik, Asama 9.3'de tarif edilene benzer bir sekilde 5- bromo- 6- kloronikotinik asit ve 6- (triflorometiltiyo) piridin- 3- amin kullanilarak hazirlanmis, kirli beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = m = 1.15 dk, m/z = 411.9 [M- H]'.
(R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin-1-il) - 5- (4 metil- 1H- pirazol- 5- il) nikotinamid DIPEA (77 uL, 0.44 mmol), bir 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- metil- mmol) ve (R) - pirolidin- 3- olün (20.9 mg, 0.24 mmol) bir vialdeki iPrOH ( içerisindeki bir çözeltisine eklenmis ve RM karisimi, 1.5 saat boyunca 140 cC'de karistirilmistir. RT'de sogutulduktan sonra RM, EtOAc içinde çözünmüs ve tuzlu su çözeltisi ile yikanmis Na2804 üzerinden kurutulmus ve çözücü düsük basinç altinda uzaklastirilmistir. Kalinti DCM ( içerisinde çözünmüs, 0 Üye 30 gutulmus, daha sonra TFA ( ile muamele edilmis ve 3 saat oda sicakliginda karistirilmistir. RM, % 10 5qu Na2C03 (10 mL) içine dökülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilmis ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmus ve çözücü, bej renkli bir toz halinde baslik bilesigi verecek sekilde flas kromatografi (RediSep® silika jel kolonu, DCM / MeOH °/o 2 ila % 10 MeOH) ile saflastirilan bir kalintiyi verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 4.79 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 6 ppm 1.63 H) 12.58 - 12.85 (m, 1 H).
Asama 33.1: 6- Kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- metil- 1- (tetrahidro- 2H- piran- 2-il) -1H- pirazol- 5- il) nikotinamid cixoû O O/Ä'îrhi F F NJK/YÂ& il)- 1H- pirazolün (131 mg, 0.45 mmol) bir viyal içinde bir argon atmosferi altindaki toluen ( içinde bulunan bir çözeltisine eklenmis, vial kapatilmis ve 110 °C'de 18 saat isitilmistir. RM, 20 mL su içine dökülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir.
Birlestirilmis ekstraktlar Na2SO4 üzerinde kurutulmustur ve çözücü azaltilmis basinç altinda buharlastirilarak bir kalinti elde edilmistir, bu kalinti flas kromatografisiyle (RediSep® Silika jel kolonu, n- heptan / EtOAC,% 5 ila% 50 EtOAc) saflastirilmis ve n- heptandan kristallendirilerek basliktaki bilesigi kirli beyaz bir toz olarak vermistir. HPLC (Kosul 4) tR = tR = 1.26 dk, m/z = 495 [M- H]'.
(R) - 6- (3- Hidroksipirolidin-1- il) - 5- (1 H- girazol- 5- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil nikotinamid NATDAOH Basliktaki bilesik, Ornek 8'de tarif edilene benzer bir sekilde (8) - 5- bromo- 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 34.1) ve 1- pirazol kullanilarak hazirlanmis ve kirli beyaz bir toz elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) 'R = 4.42 dk, HPLC Chiral (CHIRALPAK® AD- H, 250 x 4.6 mm, eluent: EtOH / MeCN ( &2 = 0.91 dk, m/z = 2.92 (d, J Asama 34.1: (3) - 5- Bromo- 6- (3- hidroksipirolidin-1- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid Basliktaki bilesik, 5- bromo- 6- kloro- N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 2.3) ve (R) pirolidin- 3- ol kullanilarak Asama 8.1'de tarif edilene benzer bir sekilde hazirlanmis ve kirli beyaz renkli kristal bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 4) tR = 5.83 dk, UPLC- MS (Kosul 3) tR = 1.06 dk, m/z = 446.1 [M+H]+.
(S) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) - 6- (3- hidroksigirolidin- 1- il) nikotinamid F F 1' ,N Basliktaki bilesik, Ornek 5'de tarif edilene benzer bir sekilde 6- kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (4- floro- 1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid (Asama 25.1) ve (8)- pirolidinol kullanilarak hazirlanmis, beyaz bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul ) tR, = 5.69 dk, HPLC Kiral (CHIRALCEL® OD- H, 250 x 4.6 mm, elüent: ri- heptan / 6) tR, = 6 ppm 1.71 - 1 H) 12.99 (br. s, 1 H).
Metil 1- (5 - ((4- (klorodiflorometoksi) fenil) karbamoil) - 3- (1 H- pirazol- 5- il) piridin- 2- il) pirolidin- 3- karboksilat mmol), metil- 3- pirolidin karboksilat hidroklor'ur (44.5 mg, 0.269 mmol) ve iPrOH'in ( argon geçirilmis bir MW vialindeki çözeltisine eklenmis, vial kapatilmis ve 24 saat 130 edilmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar Na2804 'üzerinde kurutulmustur ve çözücü ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, ham 'ürün flas kromatografisiyle (Silis jel kolonu, n- heptan / EtOAc % 40 ila % ile saflastirilmistir.1,4- dioksandan ilave liyofilizasyon, beyaz bir kati olarak basliktaki (8, 1 H).
Asama 36.1: 6- Kloro- N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- piran- 2- il) - 1H- pirazol- 5- il) nikotinamid mmol), NazCOa (, DME ( - 5- iyodo nikotinamide (Asama ve 22 saat 80 °C`de kari stirilmistir. RM, EtOAc ( ile seyreltilmis, su (4 x ile yikanmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar Na2804 flas kromatografisi (Silika jel kolonu, 850 g, EtOAc I n- heksan (1: 2)) ile saflastirilan ve iPrzO / EtOAc'den kristalize edilen ham 'ürünü vermek 'üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = U? = 1.22 dk, m/z = 483/485 [M+H]*. 1- (5 - ((4- (Klorodiflorometoksi) fenil) karbamoil) - 3- (1 H- girazol- 5- il) giridin- 2- il) pirolidin- 3- karboksilik asit i r 1 ,N Sulu1 M LiOH ( karbamoil) - 3- (1 H- pirazol- 5- il) piridin- 2- il) pirolidin- 3- karboksilatin (Ornek 36, içindeki çözeltisine ilave edilmis ve RM 1 saat 20 dakika oda sicakliginda karistirilmistir. RM, 1 M HC1 (4 esd. ) ile muamele edilmis ve organik çözücüler, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir.
Sulu faz iki kez EtOAc ile ekstrakte edilmis ve birlestirilen ekstraktlar tuzlu su ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü düsük basinç altinda 0.5 mL'Iik bir hacme konsantre edilmistir. n- Heptan eklenmis ve ürün süzülmüs, n- heptan ile yikanmis ve bej bir kati olarak basliktaki bilesigi verecek sekilde kurutulmustur. UPLC- MS (Kosul 6) tR = 6 ppm (S) - (R) - 1- (5 - ((4- (Klorodiflorometoksi) fenil) karbamoil) - 3- (1 H- pirazol- 5- il) piridin- 2- il) pirolidin- 3- H 2- amino - 3- metil Boc- L- Valin ( - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamidin (Ornek içindeki bir karisimina eklenmis ve süspansiyon 30 dakika boyunca oda sicakliginda karistirilmistir. Daha sonra N, N'- diizopropil karbodiimid ( eklenmis ve meydana gelen çözelti, oda sicakliginda 19 saat karistirilmistir. RM, EtOAc ( ile seyreltilmis, sulu doy. NaHCOa çözeltisi (50 mL) ve tuzlu su çözeltisi (2 x 50 mL) ile yikanmis ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü, EtOAc (5 mL) içinde süspansiyon haline getirilen, oda sicakliginda karistirilan, süzülen ve 10 mL EtOAc ile yikanan bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Süzüntü, indirgenmis basinç altinda kuruyana kadar buharlastirilmis ve olusan ara ürün, DCM (15 mL) içerisinde çözünmüs, TFA (4.09 mL, 53.0 mmol) ile muamele edilmis ve oda sicakliginda 92 saat karistirilmistir. Çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti EtOAc (40 mL) içerisinde üzerinde kurutulmustur ve çözücü, MeOH (20 mL) içerisinde çözünen ve Si- Thiol (Biotage 1.3 mmol / g, 1 9) ile muamele edilen bir tortu verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Silika jel (5 g) karisima ilave edilmis, çözücü indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis ve kalinti flas kromatografisiyle (RediSep® Silika jel kolonu, ve ardindan preperatif SFC (DEAP kolonu; dakika içinde % 25 izokratik) ile saflastirilmistir. Saf ürün içeren fraksiyonlar birlestirilmis ve çözücü, sicak MeOH (4 mL) içerisinde çözünen ve bir PTFE 0.45 um filtreden geçirilen bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Süzülen madde 5 dakika süreyle sonike edilmis ve elde edilen beyaz renkli süspansiyon, oda sicakliginda 2 saat karistirilmis, süzülmüs, MeOH (1 mL) ile yikanmis ve beyaz bir kati halinde basliktaki ürünü verecek sekilde kurutulmustur. HPLC (Kosul 5) tR = tR = 0.86 dk, m/z = (R) - 1- (5 - ((4- (Klorodiflorometoksi) fenil) karbamoil) - 3- (1H- pirazol- 5- il) piridin- g- il) pirolidin- 3- H dihidroien fosfat oksido- 1,5- dihidrobenzo [e] [1,3,2]dioksafosfepin- 3- il) oksi) pirolidin- 1- il) - 5- (1- içindeki çözeltisine ilave edilmis ve RM oda sicakliginda 20 saat karistirilmistir. Ilave TFA ( eklenmis ve RM 4 saat daha oda sicakliginda karistirilmistir. RM, EtOAc ( ile muamele edilmis ve EtOAc (50 mL) ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, tuzlu su çözeltisi (50 mL) ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü flas kromatografisi ile saflastirilan bir kalinti verecek sekilde indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir (Silika jel kolonu, 12 g DCM / EtOH, 9: 1 ila 4: 6). Ara madde MeOH /THF (10 mL 1:1) içerisinde çözünmüs ve hidrojenlenmistir (60 mg Pd / C% 5, 0.1 bar, 22- 25 cC, 6.5 saat). RM, Hyflo®'dan süzülmü s ve çözücü, indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. Kalinti, MeOH / THF içerisinde çözünmüs ve bir PL- Thiol MP SPE kartusu (StratoSpheres TM) ile islenmistir. Reçine süzülmüs ve çözücü basliktaki ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = 5.50 Asama 39.1: N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6 - ((R) - 3 - ((3- oksido- 1,5- dihidrobenzo [e] [1,3,2] dioksafosfepin- 3- il) oksi) pirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- 2H- pirari- 2- il) -1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil)- 6 - ((R) - 3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1- (tetrahidro- tetrazolün bir vialdeki MeCN ( içindeki bir karisimina eklenmis ve RM oda sicakliginda 3 saat karistirilmistir. RM, 5 °C'ye kadar so gutulmus, TEA ( ile muamele edilmis ve 0 'luk NazSzOs'ün (20 mL) bir çözeltisi ile söndürülmüs ve EtOAc ile ekstrakte edilmistir. Birlestirilen ekstraktlar, su (20 mL) ve tuzlu su çözeltisi (15 mL) ile yikanmis, Na2804 üzerinde kurutulmustur ve çözücü, ham ürünü vermek üzere indirgenmis basinç altinda buharlastirilmis, ham ürün flas kromatografisiyle (Silika jel kolonu, 12 g DCM / MeOH, 98: 2'den 9: 1'e kadar) saflastirilarak basliktaki ürünü beyaz bir köpük olarak vermistir. HPLC (Kosul 5) tR = tR = 1.18 dk, m/z = 716.3 [M+H]+.
(R) - 1- (3- (1 H- Pirzgol- 5- il) - 5 - ((4- (triflorometoksi) fenil) karmmoil) piridin- g üLpiroliglin- 3- il dihidroien fosfat Basliktaki bilesik, Ornek 39'da tarif edilene benzer bir sekilde (R) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 3- il) - N- (4- (triflorometoksi) fenil) nikotinamid (Asama 2.1) ve N, N- dietil- 1, 5- dihidrobenzo [e] [1, 3,2] dioksafosfepin- 3- amin kullanilarak hazirlanmis ve bej bir kati elde edilmistir. HPLC (Kosul 5) tR = 5.3 dk, Çözünürlükleri arttirmanin biyoyararlanim ve / veya geçirgenlik açisindan faydali oldugu bulus bilesikleri için bir kati dispersiyon formülasyonu hazirlanabilir.
Kati dispersiyon formülasyonu, PVP VA64 ve Pharmacoat 603'ten seçilen eksipiyanlarla birlikte (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 5- il) nikotinamid'in amorf bir dispersiyonu kullanilarak hazirlanmistir (Ornek 9, bakiniz Sekil 1)Ilk olarak (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 5- il) nikotinamidin ('Ornek 9, 2.5 gram) kurutma için bir çözelti hazirlanmistir. Partikül ve bulaniklik içermeyen berrak bir çözelti elde edilecek sekilde tüm bilesenler çözünene kadar 50/50 metilen klor'ur / etanol karisimi ilave edilmistir (~. Alternatif olarak, 50/50 metilen klor'ur / etanol karisimi bir aseton / etanol / su (5: 4: 1) karisimi ile sübstit'ue edilebilir. Püskürtmeli kurutma, 5.5 9 (% 55) verim saglamak 'üzere, 70 “C'Iik bir giris sicakligi,% 85'lik aspirasyon, 50 mm Hg'de azot akisi,% 15'lik pompa ve nozul temizleyicinin sifir oldugu bir B'L'ichi B290 Mini- sprey kurutucu üzerinde gerçeklestirilmistir. Elde edilen püskürtülerek kurutulmus kati madde dispersiyonu % - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- 5- il) Içermektedir. Dispersiyon, ve termogravimetrik analiz (TGA) ile belirlendigi üzere yaklasik % 1.4 su içermektedir.
Bu kati dispersiyonun pH 1'de çözünmesi ve ardindan 30 dakika sonra pH 6.8'e geçmesi asidik pH altinda tam çözünmeyi göstermistir. Dispersiyon, pH nötr pH'a zorlandiginda da tamamen çözünmüs olarak kalir.
Dispersiyon, oda sicakliginda 12 saat boyunca 3 mg / mL'lik (ilaç olarak) bir konsantrasyonda fosfat tamponlu tuzlu su çözeltisi (PBS) içinde süspanse edilmistir.
Kristallenmeye rastlanmamistir, parçacik boyutu D (09; parçaciklarin% 90'inin parçacik çapi bu sayinin altindadir), çok homojen ve dar parçacik boyutu dagilimi ile 14.134 olmustur. Ilaç süspansiyondan kristallenmemis ve hiçbir kimyasal bozulma kaydedilmemistir (UPLC ile degerlendirildigi üzere). Süspansiyon, süspansiyonun TO safligi ve ilacin kendisiyle eslesen,% 99.4'I'uk bir kimyasal safliga sahip olmustur.
(R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1H- pirazol- - il) nikotinamidin (Örnek 9) kati dispersiyon formülasyonunun arttirilmis özellikleri asagidaki farmakokinetik parametreler tablosu ile gösterilebilir.
Formülasyon türü Kati Dispersiyon Süspansiyon Cmaks [nM] (SD) 47127 7314 Tmaks [sa] (SD) 2.00 3.3 Uygulama Hacmi [ml / kg] 5 5 Maruz kalma derecesi / Cmaks 14.2 14.1 60 mpk`lik bir dozda (R) - N- (4- (Klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamidin (Ornek 9) kati dispersiyon formülasyonu, kristal süspansiyondan 6.5 kat daha fazla maruz kalmistir (.
Analizler Burada tarif edilen bulusun bilesiklerinin faydasi, asagidaki analizlerde test edilerek kanitlanabilir. Bulusun bilesikleri, asagida tarif edilen biyokimyasal analizlerde ABL1 aktivitesini ve hücresel analizlerde BCR- ABL1 aktivitesini inhibe etme kabiliyetleri açisindan degerlendirilmistir. Bulusun bilesikleri ilave testlere tabi tutulmus ve in vivo olarak bir KCL-22 xenograft modelinin kullanilmasiyla etkili oldugu gösterilmistir.
Biyokimyasal Analizler Protein kinazin ifadesi ve saflastirilmasi - Insan ABL'nin ifadesi ve saflastirilmasi, standart ifade saflastirma prosedürleri kullanilarak gerçeklestirilmistir. ABL64- 515 proteini üretilmis ve in vitro kinaz deneylerinde kullanilmistir. Protein, ikili ifade vektörün pCDF Duet- 1 (Novagen) kullanilarak, ABL1 (1a izoformu, bir N- uçlu His6- etiketinin ardindan bir PreScission proteaz bölünme bölgesi) ve insan protein tirosin fosfataz- 18 (1- 283 kalintilari, etiketlenmemis) için DNA fragmanlari tasiyan bir ortak ifade vektörü ile üretilmistir. His- ABL E. coli BL21'de (DES) ifade edilmis ve ABL proteinleri, bir Ni- NTA kolonu (Qiagen) üzerinde Ni- afiniteyle izole edilmistir. His- etiketi, PreScission proteazi (GE Healthcare) ile çikarilmis ve fosforilanmamis ABLi ayrica bir Mono Q HR 10/10 (GE Healthcare, mono- fosforillenmis ABL, toplam ABL (GE Healthcare) üzerinden saflastirilmistir. Fosforile edilmemis ABL64- 515 proteinleri kütle spektroskopik analizi ile analiz edilmis ve sivi bölüntüler halinde hizlica (GBCowan- Jacob, G. Fendrich, P. W. Manley, W. Jahnke, D. Fabbro, J. Liebetanz, T.
Meyer, c- Src crystal structure provides insights into c- Src activation. Structure 13 Radyo ABL1 (64- 515) analizi ABL kinaz aktivitesinin belirlenmesi için, radyometrik filtreleme baglanma analizi kullanilmistir. Analiz, 10 pL ATP (20 pL ATP, ile `Önceden mM Na3VO4, 50 mM NaCI içinde fosfo- alici peptid poli [AIa6GIu2LysHBr5Tyr1] = poliAEKY) ile karistirilmasiyla gerçeklestirilmistir. Reaksiyonu baslatmak için 10 uL enzim (5 nM ila 20 nM arasinda) eklenmistir. Enzimin bilesikler ile önceden inkübasyonu (belirtildiginde), enzim, substrat karisiminin (ATP ve / veya peptit substrati) ilavesinden önce bilesiklere maruz birakilarak gerçeklestirilmistir. Oda sicakliginda 15 dakika sonra, reaksiyon, 50 pL 125 mM EDTA ilavesiyle durdurulmus ve peptid- bagli 33P, üreticinin talimatlarina göre hazirlanan filtre plakalari (PVDF veya MAlP; Millipore, Volketswil, Isviçre) 'üzerinden ayrilmistir. Filtre plakalari% 0.5 H3PO4 ile 3 kez yikanmis, daha sonra her bir göz için 30 uL sintilasyon kokteyli (Microscint, Perkin Elmer) ilave edildikten sonra bir TopCount NXT sintilasyon sayacinda (Perkin Elmer) analiz edilmistir. Sonuçlar lC5o degerleri olarak ifade edilmistir. KmATP degerleri, artan ATP konsantrasyonlari ile ABL kinazin analiz edilmesi ve eksojen akseptör protein substratinin (poli- AEKY) sabit bir konsantrasyonda tutulmasiyla (yaklasik 2 kat Km'de) belirlenmistir ve tersi de dogrudur. Km ve VmaksEadIe- Hofstee'ye göre (D. Fabbro, G. Fendrich, V. Guez, T. Meyer, P. Furet, J. Mestan, JDGriffin, PWManIey, SWCowan- Jacob, Targeted therapy with imatinib: An exception or a rule?Handb00k of Experimental Pharmacology 167, lnhibitors of Protein Kinases and Veriler V'ye karsiV / S olarak grafige geçirilmistir, burada V belirli bir substrat (S) konsantrasyonundaki reaksiyonun hizidir ve dogrusal regresyon analizi kullanilarak düz bir çizgiye oturtulmustur, burada çizginin egimi- Km'ye karsilik gelir ve Y- kesismesi Vmaks'u temsil eder.
Bütün analizler 384 kuyucuklu mikrotitre plakalarinda gerçeklestirilmistir. Her bir deney plakasi, 40 test bilesigi için 8 noktali seri seyreltmelerin yani sira referans bilesigi olarak dört 8- noktali seri seyreltme, arti 16 yüksek ve 16 düsük kontrol içerir. Sivi tasima ve inkübasyon adimlari, lnnovadyne Nanodrop Express ile donatilmis bir Thermo CatX is istasyonunda yapilmistir. Pipetleme adimlari arasinda, uçlar, yikama tamponu kullanilarak yikama çevrimlerinde temizlenmistir.
Analiz plakalari,% 90 DMSO içerisinde kuyucuk basina 50 nL bilesik çözeltisi ilavesiyle hazirlanmistir. Kinaz reaksiyonlari, kuyucuk basina 4.5 uL peptit / ATP çözeltisi (50 ve 10 uL sodyum ortovanadat, 20 mM MgCl2, 2 mM MnCl2, 4 pL ATP, 4 uL peptit (FITC- Ahx- EAIYAAPFAKKK- NH2)) ve kuyucuk basina 4.5 uL enzim çözeltisi (50 mM pL sodyum ortovanadat, 20 mM MgCIz, 2mM MnCI2, , E. coli)) ilavesiyle baslatilmistir. Kinaz reaksiyonlari, 60 dk 30 cC'de inkübe edi imis ve daha sonra her bir durdurma çözeltisi (100 mM HEPES pH 7.5,% 5 DMSO,% 0.1 Kaliper kaplama reaktifi, 10 mM EDTA ve% 0.015 Brij35) ilavesiyle sonlandirilmistir.
Sonlandirilmis kinaz reaksiyonlarina sahip plakalar, okuma için Kaliper LC3000 is istasyonlarina aktarilmistir. Fosforlanmis ve fosforlanmamis peptitler, Kaliper mikroakiskan hareketlilik kaydirma teknolojisi kullanilarak ayrilmistir. Kisaca, sonlandirilmis kinaz reaksiyonlarindan 'örnekler çipe uygulanmistir. Analitler, çip boyunca sabit tampon akisiyla tasinmis ve substrat peptidinin migrasyonu, etiketinin flüoresans sinyali ile izlenmistir. Fosforlanmis peptit (ürün) ve fosforlanmamis peptit (substrat) bir elektrik alaninda yük / kütle orani ile ayrilir. Kinaz aktiviteleri, olusan fosfo- peptidin miktarlarindan hesaplanmistir. Dogrusal olmayan regresyon analizi ile farkli bilesik konsantrasyonlarinda inhibisyon degerlerinden yüzde IC50 degerleri belirlenmistir.
Bilesik seyreltmelerinin hazirlanmasi: Test bilesikleri DMSO (10 mM) içinde çözünmüs ve benzersiz bir 2D matrisi tasiyan 1.4 mL düz tabanli veya V- sekilli Matris tüplerine aktarilmistir. Stok çözeltileri, hemen kullanilmadiginda + 2 °C`de saklanmistir. Test prosedürü için, vialler, bir sonraki çalisma adimlarini yönlendiren bir çalisma kagidinin üretildigi bir tarayici tarafindan çözdürülmüs ve tanimlanmistir.
Bilesik seyreltmeleri 96 kuyucuklu plakalarda yapilmistir. Bu format, 4 referans bilesigi içeren 8 konsantrasyonda (tek nokta) maksimum 40 ayri test bilesiginin analizini saglamistir. Seyreltme protokolü, "ön seyreltme plakalari , ana plakalar" ve "deney plakalari" nin üretimini içermistir.
On seyreltme plakalari: Polipropilen 96- kuyucuklu plakalar bn seyreltme plakalari olarak kullanilmistir. A1- A10 plaka pozisyonlari, A1 1'deki bir standart bilesik ve A12'de bir DMSO kontrolü olmak üzere her biri 10 test bilesigi içeren toplam 4 ön seyreltme plakasi hazirlanmistir. Tüm seyreltme adimlari bir HamiltonSTAR robotunda yapilmistir.
Ana plakalar - standart bilesik ve 4 "ön seyreltme plakasi" kontrolleri dahil olmak üzere pL tek tek bilesik seyreltmeleri asagidaki konsantrasyonlari içeren bir 384 "ana 0.58 ve 0.12 pM.
Analiz plakalari: Daha sonra ayni “deney plakalari , ana plakalarin" her birinin bilesik seyreltmelerinin bir HummingBird 384 kanalli dagitici vasitasiyla 384 kuyucuklu pL'Iik bir hacimde gerçeklestirilen analiz için dogrudan kullanilmistir. Bu, 10, 2.0, 0.4, deneyde % 05'lik bir nihai DMSO konsantrasyonuna yol açmistir.
Hücresel Analizler Bulusun bilesiklerinin, hücresel analizlerde BCR- ABL1 aktivitesini inhibe etme kabiliyetini degerlendirmek için, bilesikler, BCR- ABL1 ifadesine bagli olmayan hücrelere göre BCR- ABL1 ifadesine bagli hücrelerin proliferasyonunu selektif olarak inhibe etme kabiliyetleri açisindan degerlendirilmistir.
Kemik iligi kaynakli hücre dizisi Ba / F3 uygun hücre çizgisi modellerini olusturmak için kullanilmistir. Ba / F3 hücreleri Alman Mikroorganizmalar ve Hücre Kültürleri Koleksiyonu'ndan (DSMZ, Braunschweig ve DSMZ No. ACC 300) elde edilmistir.
Parental Ba / F3 hücreleri büyüme ve sag kalim için IL3'e baglidir ve büyüme ve sag kalim için BCR- ABL1 aktivitesine bagli olmayan referans hücre çizgisi olarak kullanilmistir. Bu hücreler Ba / F3- WT olarak adlandirilir.
Büyüme ve sag kalim için BCR- ABL1 ifadesine bagli Ba / F3 hücreleri üretmek içini Ba / F3 hücreleri, bir p210 BCR- ABL1 ifade kasetini içeren bir MSCV bazli retroviral vektör ile retroviral transdüksiyon kullanilarak BCR- ABL1'i ifade edecek sekilde tasarlanmistir. IL- 3'ün yoklugunda büyürken, hücrelerin çogalmasi BCR- ABL1'in ifadesine baglidir. (Daley, G. Q. and Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3- dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid Ieukemia- specific p210 BCR- adlandirilir. Benzer bir yaklasim, treonin 315'in izolösin ile degistirildigi bir BCR- ABL1 varyantina bagli olan Ba / F3 hücrelerini üretmek için kullanilmistir. Bu hücreler Ba / F3- BCR- ABL- T315l olarak adlandirilir.
Ba / F3- WT hücreleri, L- glutamin, HEPES (Lonza), % 10 FBS (Gibco) ve 5ng I ml lL- 3 (Calbiochem) içeren RPMI1640 ortaminda muhafaza edilmistir. Ba / F3- BCR- ABL1- WT hücreleri ve Ba/ F3- BCR- ABL1- T ve Proliferasyon analizi Her hücre hatti için, hücre yogunlugu, 50 000 hücre/ mL'ye ayarlandi ve 384 kuyucuklu bir deney plakasina kuyucuk basina 50 pL (2500 hücre) eklenmistir.
Test bilesikleri, 10 mM'Iik bir konsantrasyonda DMSO içinde yeniden süspanse edilmistir. Her bir bilesigin DMSO ile seri olarak üç kez seyreltilmesi, Janus Sivi Dispenseri (PerkinEImer) kullanilarak 384 kuyucuklu plakalarda gerçeklestirilmistir.
Bilesik, bir ATS- Akustik gönderim yoluyla 50 pL hacimde 2500 hücre içeren deney plakalarina iletilmistir. Ba / F3- BCR- ABL1- WT hücre deneyleri için, her konsantrasyonlari için analiz plakasina aktarilmistir. Ba / F3- WT ve Ba / F3- BCR- uM nihai deney konsantrasyonlari için analiz plakasina aktarilmistir.
Hücreler, 48 saat boyunca % 5 karbon dioksit ile nemlendirilmis bir ortamda 37 CC'de inkübe edilmistir. Britelite plus çözeltisi (Perkin Elmer), üreticinin talimatlarina göre hazirlanmis ve deney plakasinin her bir çukuruna 25 pL eklenmistir. Plakalar 3- 5 dakika inkübe edilmis ve Iüminesans bir EnVision Multimode plaka okuyucuda (Perkin Elmer) tespit edilmistir. Lüminesans derecesi, her bir kuyucuktaki hücre sayisi ile iliskilidir. Her bir inhibitör konsantrasyonunun etkisi bu nedenle hesaplanabilir ve IC50 degerleri olusturulur.
Bulusun bilesikleri bir radyometrik filtre baglayicisinda (Radyo) Abl kinaz aktivitesinin inhibisyonu için 0.1 nM ila 12 nM araliginda lC5o degerleri sergilerler. Bir mikroakiskan hareketlilik kaymasi analizi (Kaliper) için, IC50 degerleri 0.1 nM ila 10 nM araliginda bulunabilir. Ba / F3- BCR- ABL- WT ve T315I hücresel proliferasyon analizi için, G|50 degerleri sirasiyla 0.8 nM ila 110 nM ve 13 nM ila 4.2pM araliginda bulunabilir.
Biyokimyasal Veri Tablosu i 1 (Ulus (HKIJB 21 wall LUNJIS 3 !mm tmm? 21 mm? ii.(›ni'›5 0 «mm (mm: 2:› imiz (LOIIM 13 unut› (uiiius 3.3 mm; nm; 1-! (ml tuii'iw u :mola mm“ (1.01 I miuus %5 (mum Ba/F 3-BCR-ABL1-WT ve T3151 Hücresel Proliferasvon Veri Tablosu r / 2 C 2› 2. :1 C 'v 'w L, 2 E L, :_i ;1 x KCL-22 ksenogreft modelinde in vivo etkinlik -tek ajan tedavisi Bulusa ait bilesikler 7 gün boyunca bir fare KOL-22 ksenogreft modelinde oral yoldan verilmistir. Harlan'dan (Indianapolis lN) satin alinan 6- 8 haftalik disi çiplak fareler aksiller bölgede implante edilmistir. Tümör hacmi ortalama 238 mm3'ye ulastiginda ilaç tedavisi baslatilmistir (tümör implantasyonu sonrasi 10 gün). Fosfat tamponlu tuzlu su içindeki bulusa ait bilesikler, haftalik olarak hazirlanmis ve günde iki kez 3- 30 mg / kg'da agizdan gavaj yoluyla dozlanmistir (doz seviyesi basina n = 6 fare). Tümör hacmi haftada iki kez dijital kumpas ile belirlenmis ve Uzunluk x Genislik2 / 2 olarak hesaplanmistir.
Bulusun bilesikleri, istatistiksel olarak anlamli regresyonlar göstermistir. Ornegin, günde iki kez bir 3 mg / kg (R) - N- (4- (klorodiflorometoksi) fenil) - 6- (3- hidroksipirolidin- 1- il) - 5- (1 H- pirazol- 5- il) nikotinamid dozu (Ornek 9), araçla tedavi edilen farelere kiyasla % 45'lik bir tümör büyümesi inhibisyonuna yol açarken, 92 oraninda gözlenmistir. Pozitif kontrol olarak, nilotinib günde iki kez 75 mg / kg dozunda % 82'lik bir tümör gerilemesi ile sonuçlanmistir (Sekil 2).
KCL-22 ksenogreft modelinde in vivo etkinlik - çift ajan tedavisi Harlan'dan (Indianapolis IN) satin alinan 6- 8 haftalik disi çiplak fareler 2x106 % 50 matrigeldeki (BD Biosciences, # 354234) KOL-22 hücreleri ile sag dorsal aksiller bölgede implante edilmistir. Tümör hacmi ortalama 189 mm3'ye ulastiginda ilaç tedavisi baslatilmistir (tümör implantasyonu sonrasi 9 gün). Bir fosfat tamponlu tuzlu su çözeltisi içinde bulusa ait bilesikler, haftalik olarak hazirlanmis ve günde iki kez 30 mg / kg'da oral gavaj yoluyla dozlanmis ve Nilotinib çözeltisi günde iki kez 75 mg / kg olarak dozlanmistir. Hayvanlar ya ajanlari tek basina ya da ayni anda ajanlarin kombinasyonu halinde almislardir. Tümör hacmi haftada iki kez dijital kumpas ile belirlenmis ve Uzunluk x Genislik2 / 2 olarak hesaplanmistir.
Sadece nilotinib ile tedavi edilen hayvanlar, 4 haftalik günlük tedaviden sonra >% 84 tümör regresyonu saglamis, ancak çogu tümör > 500 mm3'e geri dönmüstür. Nilotinib- dirençli tümörleri olan hayvanlar daha sonra Ornek 9'un günlük tedavisini almislar ve tümör yaniti için izlenmeye devam etmislerdir (Sekil 3).
Nilotinib ve Ornek 9 ile ayni zamanda tedavi edilen hayvanlar, tüm hayvanlarda, çalismanin sonuna dogru tam tümör gerilemesi göstermistir (Sekil 4).

Claims (18)

ISTEMLER
1. Formül (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olup, Özelligi; R1'in pirazolil olmasi; burada adi geçen pirazolilin sübstitüe edilmemis veya 1 ila 2 R6 grubu ile sübstitüe edilmis olmasi; R2'nin pirolidinil olmasi; burada adi geçen pirolidinilin bir R7 grubu ile sübstitüe edilmis olmasi; Rs'ün hidrojen ve halo arasindan seçilmesi; R4'ün, - SFs ve - Y2- CF2- Y3 arasindan seçilmesi; Re'nin görüldügü her durumda bagimsiz olarak hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropilden seçilmesi; R7'nin hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il, metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3- metilbütanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonilden seçilmesi; Y'nin, CH ve N'den seçilmesi; Yr'nin CH ve N'den seçilmesi; Y2'nin CF2, O ve S(O)0-2 arasindan seçilmesi; ve Y3'ün hidrojen, kloro, floro, metil, diflorometil ve triflorometilden seçilmesidir.
2. Istem 1'e ait formül (lb) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olup, özelligi; Rs'ün hidrojen ve halo arasindan seçilmesi; R4'ün, - SFs ve - Y2- CF2- Y3 arasindan seçilmesi; Re'nin, pirazolil halkasinin bir azotuna baglandiginda, hidrojen, metil, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilmesi; ve R6 pirazolil halkasinin bir karbon atomuna baglandiginda hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilmesi; R7'nin hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il, metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3- metilbütanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonilden seçilmesi; Yi'in CH ve N'den seçilmesi; Y2'nin CF2, O ve S(O)0-2 arasindan seçilmesi; Ys'ün hidrojen, floro, kloro, metil, diflorometil ve triflorometilden seçilmesidir.
3. Istem 2'nin formül (Ic) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari olup, özelligi; Rs'ün hidrojen ve halo arasindan seçilmesi; R4'ün, - SFs ve - Y2- CF2- Y3 arasindan seçilmesi; Re'nin, pirazolil halkasinin bir azotuna baglandiginda, hidrojen, metil, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilmesi; ve R6 pirazolil halkasinin bir karbon atomuna baglandiginda hidrojen, hidroksi, metil, metoksi, siyano, triflorometil, hidroksi- metil, halo, amino, floro- etil, etil ve siklopropil arasindan seçilmesi; 5 R7'nin hidroksi, metil, halo, metoksi, hidroksi- metil, amino, metil- amino, amino- metil, triflorometil, 2- hidroksipropan- 2- il, metil- karbonil- amino, dimetil- amino, 2- amino- 3- metilbütanoil) oksi, karboksi, metoksi- karbonil, fosfonooksi, siyano ve amino- karbonilden seçilmesi; Y1'in CH ve N'den seçilmesi; 10 Y2'nin CF2, O ve S(O)0-2 arasindan seçilmesi; Ys'ün hidrojen, floro, kloro, metil, diflorometil ve triflorometilden seçilmesidir.
4. Istem 3'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, Özelligi; asagidakiler arasindan seçilmesidir:
5. Istem 3'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olupi özelligi; asagidakiler arasindan seçilmesidir:
6. Istem 3'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; asagidakiler arasindan seçilmesidir:
7. Istem 1'e ait bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; asagidakiler arasindan seçilmesidir:
8. Bir bilesik olup, Özelligi; asagidakiler arasindan seçilmesidir:
9. istem 1'e göre bir bilesik olup, özelligi; (R)-N-(4-(klorodiflorometoksi)fenil)-6-(3- hidroksipirolidin-1-iI)-5-(1H-pirazoI-5-il) nikotinamid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
10. Farmasötik bir bilesim olup, özelligi; (R)-N-(4-(kl0r0diflorometoksi)fenil)-6-(3- hidroksipirolidin-1-iI)-5-(1H-pirazoI-5-il) nikotinamidin amorf bir dispersiyonunu ve PVP VA64 ve Pharmacoat 603'ten seçilen 1 ila 2 eksipiyani içermesidir.
11. istem 10'a göre bilesim olup, özelligi; Pharmacoat603'ün yüzdesinin % 30 ila % 45 araliginda, PVP VA64"L'in yüzdesinin % 30 ila % 45 araliginda ve (R)-N-(4- klorodiflorometoksi)fenil)-6-(3-hidr0ksipirolidin-1-il)-5-(1H-pirazoI-5-il) yüzdesinin % 20 ila % 30 araliginda olmasidir. nikotinamidin
PVP VA64'ün yüzdesinin % 37.5 ve (R)-N-(4-(klorodifl'üorometoksi)fenil)-6-(3- hidroksipirolidin-1-il)-5-(1H-pirazoI-5-il) nikotinamidin yüzdesinin % 25 olmasidir.
13. istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir formül (l) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; kanser tedavisinde kullanima yönelik olmasidir.
14. Istem 13'e göre kullanim için formül (I)'e ait bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada söz konusu kanserin kronik miyeloid lösemi ve akut Ienfoblastik lösemiden seçilen bir lösemi olmasidir.
15. istem 13 veya Istem 14'e göre kullanim için formül (I)'e ait bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib ve bafetinibden seçilen ek bir bilesik ile birlikte kullanilmasidir.
16. Istem 15'e göre kullanim için formül (l)'e ait bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; adi geçen ek bilesik ile ardisik veya eszamanli olarak uygulanmasi, söz konusu ek bilesigin nilotinib olmasidir.
17. istem 13 ila 16'dan herhangi birine göre kullanim için bir formül (l) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olup, özelligi; burada söz konusu bilesigin (R)-N-(4-(klorodiflorometoksi)feniI)-6-(3-hidroksipirolidin-1-il)-5-(1H-pirazoI-S- il) nikotinamid veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
18. Farmasötik bir bilesim olup, özelligi; bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilirtasiyici ile birlikte, Istem 1 ila 9'dan herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içermesidir.
TR2018/07023T 2012-05-15 2013-05-09 Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri. TR201807023T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261647174P 2012-05-15 2012-05-15
US201361790967P 2013-03-15 2013-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201807023T4 true TR201807023T4 (tr) 2018-06-21

Family

ID=48670630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/07023T TR201807023T4 (tr) 2012-05-15 2013-05-09 Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri.

Country Status (50)

Country Link
US (2) US8829195B2 (tr)
EP (1) EP2861579B9 (tr)
JP (1) JP6078639B2 (tr)
KR (1) KR102091893B1 (tr)
CN (1) CN104302638B (tr)
AP (1) AP3613A (tr)
AR (1) AR091063A1 (tr)
AU (1) AU2013261127B2 (tr)
BR (1) BR112014026383B1 (tr)
CA (1) CA2868958C (tr)
CL (1) CL2014002757A1 (tr)
CO (1) CO7131380A2 (tr)
CR (1) CR20140519A (tr)
CU (1) CU24265B1 (tr)
CY (1) CY1120235T1 (tr)
DK (1) DK2861579T5 (tr)
DO (1) DOP2014000256A (tr)
EA (1) EA024391B1 (tr)
ES (1) ES2670601T3 (tr)
FR (1) FR22C1053I2 (tr)
GE (1) GEP201606532B (tr)
GT (1) GT201400253A (tr)
HK (1) HK1203495A1 (tr)
HR (1) HRP20180695T1 (tr)
HU (2) HUE039138T2 (tr)
IL (1) IL235566A (tr)
JO (1) JO3453B1 (tr)
LT (2) LT2861579T (tr)
MA (1) MA37519B1 (tr)
ME (1) ME03095B (tr)
MX (1) MX359014B (tr)
MY (1) MY169377A (tr)
NL (1) NL301201I2 (tr)
NO (1) NO2022043I1 (tr)
NZ (1) NZ701626A (tr)
PE (3) PE20150669A1 (tr)
PH (1) PH12014502531A1 (tr)
PL (1) PL2861579T3 (tr)
PT (1) PT2861579T (tr)
RS (1) RS57177B1 (tr)
SG (1) SG11201407152XA (tr)
SI (1) SI2861579T1 (tr)
SV (1) SV2014004850A (tr)
TN (1) TN2014000427A1 (tr)
TR (1) TR201807023T4 (tr)
TW (1) TWI560183B (tr)
UA (1) UA113208C2 (tr)
UY (1) UY34811A (tr)
WO (1) WO2013171639A1 (tr)
ZA (1) ZA201407065B (tr)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3243826T1 (sl) 2012-04-26 2020-03-31 Bristol-Myers Squibb Company Derivati imidazotiadiazola in imidazopirazina kot proteazno aktivirani receptor 4 (PAR4) inhibitorji za zdravljenje agregacije trombocitov
EA024391B1 (ru) * 2012-05-15 2016-09-30 Новартис Аг Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
US9340537B2 (en) * 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EA201492005A1 (ru) * 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
TWI568722B (zh) 2012-06-15 2017-02-01 葛蘭馬克製藥公司 作爲ｍＰＧＥＳ－１抑制劑之三唑酮化合物
US9278950B2 (en) 2013-01-14 2016-03-08 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
BR122019024759B1 (pt) 2013-01-15 2022-02-08 Incyte Holdings Corporation Compostos de tiazolacarboxamidas e piridinacarboxamida, composição compreendendo os mesmos, método de inibição da enzima pim1, pim2, ou pim3, e usos dos referidos compostos
JP2016528298A (ja) 2013-08-23 2016-09-15 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉｍキナーゼ阻害剤として有用なフロピリジン及びチエノピリジンカルボキシアミド化合物
CN106414402A (zh) * 2013-11-01 2017-02-15 宇部兴产株式会社 丙烯酰(氧基或氨基)五氟硫烷基苯化合物、其药学可接受的盐及其前药
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
AU2015217221A1 (en) * 2014-02-13 2016-08-11 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and their uses
BR112016018408A2 (pt) 2014-03-14 2017-12-26 Immutep Sas moléculas de anticorpo à lag-3 e usos das mesmas
JP2017520545A (ja) 2014-07-02 2017-07-27 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロドラッグ化合物およびそれらの使用
WO2016010897A1 (en) 2014-07-14 2016-01-21 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors
US9580418B2 (en) 2014-07-14 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
SG11201702401RA (en) 2014-10-14 2017-04-27 Novartis Ag Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
CN104478911A (zh) * 2014-12-19 2015-04-01 成都安斯利生物医药有限公司 一种制备3-三氟甲基吡咯硼酸的方法
EP3789027A1 (en) * 2015-01-13 2021-03-10 Kyoto University Bosutinib, sunitinib, tivozanib, imatinib, nilotinib, rebastinib or bafetinib for preventing and/or treating amyotrophic lateral sclerosis
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
US9540347B2 (en) 2015-05-29 2017-01-10 Incyte Corporation Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3964528A1 (en) 2015-07-29 2022-03-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3
TWI734699B (zh) 2015-09-09 2021-08-01 美商英塞特公司 Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽
US9920032B2 (en) 2015-10-02 2018-03-20 Incyte Corporation Heterocyclic compounds useful as pim kinase inhibitors
EP3370769A4 (en) 2015-11-03 2019-05-22 Janssen Biotech, Inc. SPECIFIC TO TIM-3 BINDING ANTIBODIES AND THEIR USE
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
US9931342B2 (en) 2016-02-02 2018-04-03 Duke University Compositions and methods for the treatment of cancer
JP2019515932A (ja) * 2016-04-29 2019-06-13 アスター バイオテック リミテッド ライアビリティ カンパニー チロシンキナーゼｂｃｒ−ａｂｌ阻害剤としての新規複素環化合物
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
EP3519400A1 (en) * 2016-09-27 2019-08-07 Novartis AG Surfactant systems for crystallization of organic compounds
US20190240176A1 (en) * 2016-10-26 2019-08-08 The University Of Georgia Research Foundation, Inc. Methods of treatment for myeloid leukemia
CA3056356A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Amorphous dispersion of cyclopropanecarboxylic acid (5-{5-[n'-(2- chloro-6-methylbenzoyl) hydrazinocarbonyl]-2-methyl-phenylethynyl}-pyridin-2-yl) amide
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
JPWO2018216705A1 (ja) * 2017-05-23 2020-03-26 国立大学法人京都大学 神経変性疾患の予防及び／又は治療剤
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof
WO2019204354A1 (en) * 2018-04-16 2019-10-24 C4 Therapeutics, Inc. Spirocyclic compounds
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
KR102618168B1 (ko) * 2018-07-06 2023-12-27 일양약품주식회사 프리온 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제학적 조성물
KR102119150B1 (ko) * 2018-10-23 2020-06-04 한국원자력의학원 N-1h-벤지미다졸-2-일-3-(1h-피롤-1-일) 벤자미드를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11407735B2 (en) * 2019-05-16 2022-08-09 Novartis Ag Crystalline forms of N-[4-(Chlorodifluoromethoxy)phenyl]-6-[(3R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]-5-(1H-pyrazol-5-yl)pyridine-3-carboxamide
US11236070B2 (en) * 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
GB201913110D0 (en) * 2019-09-11 2019-10-23 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN114728943A (zh) * 2020-01-19 2022-07-08 正大天晴药业集团股份有限公司 作为bcr-abl抑制剂的化合物
WO2021154980A1 (en) 2020-01-28 2021-08-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of asciminib and processes for the preparation thereof
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
CN111321200A (zh) * 2020-02-28 2020-06-23 广州安镝声生物医药科技有限公司 一种细胞外abl1激酶活性检测试剂盒及其应用
CN115124551B (zh) * 2021-03-24 2024-04-30 奥锐特药业(天津)有限公司 一种高纯度米哚妥林的制备方法
WO2022206937A1 (zh) * 2021-04-01 2022-10-06 苏州晶云药物科技股份有限公司 一种吡唑取代的烟酰胺类化合物的盐酸盐新晶型及其制备方法
WO2022238884A1 (en) 2021-05-11 2022-11-17 Novartis Ag Dosing regimens
WO2022247919A1 (zh) * 2021-05-28 2022-12-01 正大天晴药业集团股份有限公司 作为bcr-abl抑制剂的化合物
CN114149409B (zh) * 2021-11-16 2024-03-22 中国药科大学 一种具有蛋白激酶抑制活性的（杂）芳基酰胺类化合物
CN116135851A (zh) * 2021-11-17 2023-05-19 武汉众诚康健生物医药科技有限公司 一种芳香胺化合物及其应用
WO2023114759A2 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 The Regents Of The University Of California Abl inhibitors and uses thereof
CN115109048B (zh) * 2022-08-10 2023-12-08 中国药科大学 一种(杂)芳基酰胺类化合物

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
DE2845997A1 (de) 1978-10-23 1980-04-30 Bayer Ag Pflanzenwachstumsregulierende mittel, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur regulierung des pflanzenwachstums
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
EP0333791A1 (de) 1987-09-23 1989-09-27 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische verbindungen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
IL143069A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
WO2003055477A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
GB0215676D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
US8030336B2 (en) 2002-12-13 2011-10-04 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20080167347A1 (en) 2005-01-20 2008-07-10 Shiongi & Co., Ltd. Ctgf Expression Inhibitor
WO2006120178A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Novo Nordisk A/S New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
WO2007002441A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Emory University Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
DK1746097T3 (da) 2005-07-20 2010-05-25 Aventis Pharma Sa 1,4-dihydropyridin-kondenserede heterocykliske ringe, fremgangsmåde til fremstilling af disse, anvendelse og sammensætninger, der indeholder dem
CN102861338A (zh) * 2006-04-05 2013-01-09 诺瓦提斯公司 用于治疗癌症、包含bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk抑制剂的组合
WO2008021725A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
BRPI0718162A2 (pt) 2006-10-20 2013-11-26 Irm Llc Composição e métodos para modulara os receptores c-kit e pdgfr
EP2097380A1 (en) * 2006-11-15 2009-09-09 High Point Pharmaceuticals, LLC New haloalkylsulfone substituted compounds useful for treating obesity and diabetes
CN101627027B (zh) * 2007-01-05 2013-06-19 百时美施贵宝公司 氨基吡唑激酶抑制剂
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CA2695071A1 (en) 2007-08-02 2009-02-05 F. Hoffmann-La Roche Ag The use of benzamide derivatives for the treatment of cns disorders
PA8796201A1 (es) 2007-09-17 2009-04-23 Abbott Lab Agentes anti-infecciosos y su uso
JP2011524365A (ja) 2008-06-11 2011-09-01 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー マラリアの処置に有用な化合物および組成物
UY32146A (es) 2008-09-29 2010-04-30 Boehringer Ingelheim Int Derivados de las 5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamidas n-(sustituidas) y de las n-{5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamidas sustituidas y composiciones conteniéndolos
CN102548987B (zh) 2009-07-14 2014-04-16 江苏迈度药物研发有限公司 作为激酶抑制剂的氟取代化合物及其使用方法
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
KR101663637B1 (ko) 2009-11-13 2016-10-07 제노스코 키나아제 억제제
JO3634B1 (ar) * 2009-11-17 2020-08-27 Novartis Ag طريقة لعلاج اضطرابات تكاثرية وحالات مرضية أخرى متوسطة بنشاط كيناز bcr-abl، c-kit، ddr1، ddr2، أو pdgf-r
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
EP2528925B1 (en) 2010-01-29 2017-07-05 Hanmi Science Co., Ltd. THIENO[3,2-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES HAVING INHIBITORY ACTIVITY ON PROTEIN KINASES
WO2012129562A2 (en) 2011-03-24 2012-09-27 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
CN102276500A (zh) * 2011-05-05 2011-12-14 西安交通大学 水杨酰胺类抗肿瘤化合物及其合成方法和用途
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
EA201492005A1 (ru) * 2012-05-15 2015-04-30 Новартис Аг Бензамидные производные для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1
US9340537B2 (en) * 2012-05-15 2016-05-17 Novatis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EA024391B1 (ru) 2012-05-15 2016-09-30 Новартис Аг Производные бензамида для ингибирования активности abl1, abl2 и bcr-abl1

Also Published As

Publication number Publication date
PL2861579T3 (pl) 2018-07-31
BR112014026383A2 (pt) 2017-06-27
US20140343086A1 (en) 2014-11-20
FR22C1053I2 (fr) 2023-11-10
HRP20180695T1 (hr) 2018-06-01
UY34811A (es) 2013-12-31
AP2014007992A0 (en) 2014-10-31
PE20150669A1 (es) 2015-05-17
MA37519B1 (fr) 2017-03-31
TN2014000427A1 (en) 2016-03-30
AU2013261127A1 (en) 2014-11-20
AU2013261127B2 (en) 2015-03-12
JP2015521185A (ja) 2015-07-27
PE20210667A1 (es) 2021-04-05
DK2861579T3 (en) 2018-05-28
US8829195B2 (en) 2014-09-09
MY169377A (en) 2019-03-26
HUS2200046I1 (hu) 2022-11-28
ME03095B (me) 2019-01-20
KR102091893B1 (ko) 2020-03-23
BR112014026383B1 (pt) 2020-11-17
CU20140131A7 (es) 2015-04-29
CR20140519A (es) 2015-03-26
SV2014004850A (es) 2018-04-04
ES2670601T9 (es) 2022-11-30
ES2670601T3 (es) 2018-05-31
MX2014013374A (es) 2015-01-16
HUE039138T2 (hu) 2018-12-28
EA024391B1 (ru) 2016-09-30
NL301201I2 (nl) 2022-12-07
KR20150020170A (ko) 2015-02-25
JP6078639B2 (ja) 2017-02-08
CN104302638B (zh) 2016-08-24
EP2861579A1 (en) 2015-04-22
PH12014502531B1 (en) 2015-01-12
LT2861579T (lt) 2018-05-10
LTPA2022523I1 (tr) 2022-12-12
MA37519A1 (fr) 2016-06-30
CA2868958C (en) 2020-09-01
SI2861579T1 (en) 2018-05-31
HK1203495A1 (en) 2015-10-30
PH12014502531A1 (en) 2015-01-12
DOP2014000256A (es) 2015-02-27
ZA201407065B (en) 2016-08-31
CO7131380A2 (es) 2014-12-01
AP3613A (en) 2016-02-29
GT201400253A (es) 2017-09-28
IL235566A (en) 2016-09-29
DK2861579T5 (da) 2022-10-24
PT2861579T (pt) 2018-04-27
MX359014B (es) 2018-09-12
NZ701626A (en) 2016-02-26
FR22C1053I1 (fr) 2022-12-16
CA2868958A1 (en) 2013-11-21
SG11201407152XA (en) 2014-11-27
CN104302638A (zh) 2015-01-21
NO2022043I1 (en) 2022-10-25
EP2861579B1 (en) 2018-02-21
RS57177B1 (sr) 2018-07-31
GEP201606532B (en) 2016-08-25
EA201491824A1 (ru) 2015-02-27
CU24265B1 (es) 2017-07-04
TW201400471A (zh) 2014-01-01
US20130310395A1 (en) 2013-11-21
TWI560183B (en) 2016-12-01
PE20161416A1 (es) 2017-01-08
CL2014002757A1 (es) 2015-01-23
AR091063A1 (es) 2014-12-30
JO3453B1 (ar) 2020-07-05
UA113208C2 (xx) 2016-12-26
IL235566A0 (en) 2015-02-01
EP2861579B9 (en) 2018-08-29
WO2013171639A1 (en) 2013-11-21
CY1120235T1 (el) 2019-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TR201807023T4 (tr) Abl1, abl2 ve bcr- abl1 aktivitesinin inhibe edilmesi için benzamid türevleri.
EP2858988B1 (en) Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
US9896444B2 (en) Benzamide derivatives for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
EP2900637B1 (en) Thiazole or imidazole substituted pyrimidine, pyridine and pyrazine amide derivatives and related compounds as abl1, abl2 and bcr-abl1 inhibitors for the treatment of cancer, specific viral infections and specific cns disorders
JP7121660B2 (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用
JP2020522687A (ja) 癌を処置するためのｅｚｈ２阻害剤の使用