JP2010529079A - 抗炎症性置換シクロブテンジオン化合物 - Google Patents

抗炎症性置換シクロブテンジオン化合物 Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）
Figure 2010529079

（置換基は本明細書に定義の通り）の化合物およびその使用に関する。

Description

本発明は有機化合物、例えば式（Ｉ）の化合物およびその使用に関する。
一つの局面において、本発明は式
Figure 2010529079
 〔式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり、
Ｒ２はＯ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系を形成し、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
Ｒ４は水素、ハロゲンまたはシアノである〕
の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ２がＯ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回置換ヘテロ環式環系を形成し、ここで置換基はメチルまたはオキソであり、
Ｒ３は水素、、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
Ｒ４は水素またはクロロである、式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、
− ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
− ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
− ６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
− ４−｛６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（（Ｒ）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
− ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
− ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
− ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
− ４−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ６−クロロ−３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
− Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
− ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−フェノール、
− ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
− ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［４−クロロ−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［４−クロロ−３−（４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ３−［３−（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル−アミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
− ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、および
− ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
から成る群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、式
Figure 2010529079
 または式
Figure 2010529079
 の化合物である式（Ｉ）の化合物を提供する。
特に定めのない限り、本明細書において、
− アルキルは直鎖または分枝鎖、（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−６）アルキルもしくは（Ｃ１−４）アルキル、例えば（Ｃ１−２）アルキルを含み、置換もしくは非置換アルキル、例えば有機化学において常套である基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２またはハロ（Ｃ１−６）アルキルで置換されたアルキルを含む；
− ハロゲンはフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、好ましくはクロロを含む；
− ヘテロシクリルは５または６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮ、Ｏから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば脂環式および芳香族性ヘテロシクリル、例えば６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルを含む；
例えば、Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、テトラヒドロフラニル、例えばテトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、５−メチルテトラヒドロフラン−２−イルまたはテトラヒドロチオフェン、例えばテトラヒドロチオフェン−３−イルを形成する。
Ｒ３はヘテロシクリルスルホニル、例えば
− ピペラジンスルホニル、例えば非置換ピペラジン−１−スルホニル、４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル、４−プロピル−ピペラジン−１−スルホニル、４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル、３−メチル−４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル、４−（イソ−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル、４−（ｔ−ブチルカルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル、
− ピロリジンスルホニル、例えばピロリジン−１−スルホニル、
− 架橋ヘテロシクリル、例えば２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］−ヘプタン−２−スルホニルであってよい。
式（Ｉ）の化合物において、１個の定義された置換基それぞれが、例えば定義された他の置換基と互いに独立して、好ましい置換基であってよく、例えば
Ｒ３は水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記定義の通りであるか、または
Ｒ３はジアルキルアミノスルホニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記定義の通りであるか、または
Ｒ３はジアルキルアミノカルボニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記定義の通りであるか、または
Ｒ３はヘテロシクリルスルホニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記定義の通りであるか、または
Ｒ３はアルキルスルホニルであり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記定義の通りであるか、または
Ｒ２はＯ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員ヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、以後本発明の化合物と称することもある。
本発明の化合物は、異性体およびそれらの混合物；例えば光学異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいることもあり、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの混合物、例えばラセミ体の形態で存在していてもよい。何れかの不斉炭素原子での置換基は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在していてもよい。例えば、本発明の化合物に脂肪族二重結合が存在するとき、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体が存在していてもよい。異性体の混合物は適切に、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様に分離して、純粋な異性体を得ることができる。本発明はあらゆる異性体および異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
本明細書に記載の何れかの化合物、例えば本発明の化合物は、適切に、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様に、または例えば本明細書に記載のとおりに製造することができる。出発物質は既知であるか、あるいは常套の方法に準じて、例えばそれと同様に、または本明細書に記載のとおりに製造することができる。
得られた式（Ｉ）の化合物は別の式（Ｉ）の化合物に変換することができ、例えば遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を塩形の式（Ｉ）の化合物に、あるいは塩形で得られた式（Ｉ）の化合物を遊離形の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
本明細書に記載の何れかの化合物、例えば本発明の化合物は、適切に、例えば常套の方法に準じて、例えばそれと同様に、または例えば本明細書に記載のとおりに製造することができる。出発物質は既知であるか、あるいは常套の方法に準じて、例えばそれと同様に、または本明細書に記載のとおりに製造することができる。
別の局面において、本発明は、本発明の化合物の製造方法であって、式
Figure 2010529079
 〔式中、Ｒ３およびＲ４は上記定義の通りである〕
の化合物と式
Figure 2010529079
 〔式中、Ｒ１およびＲ２は上記定義の通りである〕
の化合物を適切な条件下、例えばトリエチルアミン、アセトニトリル、メタノール中で、適切な時間、例えば２〜２４時間、適切な温度、例えば室温で反応させて、本発明の式（Ｉ）の化合物を得る方法を提供する。
得られた式（Ｉ）の化合物は別の式（Ｉ）の化合物に変換することができ、例えば遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を塩形の式（Ｉ）の化合物に、あるいは塩形で得られた式（Ｉ）の化合物を遊離形の式（Ｉ）の化合物に変換することができる。
本発明の化合物は医薬として有用である。
したがって、本発明はまた、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を提供する。
別の局面において、本発明は、医薬としての式（Ｉ）（式中、置換基は上記定義の通りである）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物はＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用し、それによって炎症性細胞、特に好中球、単球およびＣＤ８＋Ｔ細胞ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関与するメディエーターの浸潤および活性化を阻害する。したがって本発明の化合物は、症状の軽減をもたらし、疾患進行を低下させる。
ＣＯＰＤを有する対象の気道は、主として好中球が存在する炎症性応答を示す。気道がタバコ煙に曝露されるとき、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞および上皮細胞が活性化され、炎症誘発性メディエーター、酸化剤、サイトカインおよび好中球走化性因子、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンが活性化および放出される。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は好中球の選択的走化性因子である。ヒト好中球のうち、ＩＬ−８は２種の異なる受容体、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２と同様の親和性で結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む密接に関連したケモカインは、ＣＸＣＲ２とのみ結合する。したがって、好中球動員の阻害は、多様な肺疾患の処置のための認められている治療戦略である。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８とそのケモカイン受容体ＣＸＣＲ２の結合を阻止することによって、鍵となる炎症性細胞の浸潤および活性化を抑制し、それによって続く組織損傷、粘液分泌、気流閉塞および疾患進行を低減させることで、ＣＯＰＤを有する患者に有益な効果を提供することができる。
本発明の化合物のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害特性は、次のアッセイで示すことができる：
受容体結合アッセイ
比活性度２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換え）をAmersham Pharmacia Biotechから得る。全ての他の化学物質は分析グレードのものである。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）で発現させたヒト組換えＣＸＣＲ２受容体をEuroscreenから購入する。チャイニーズハムスター卵巣膜を、Euroscreenによって供給されたプロトコルに従って製造する。膜タンパク質濃度をBio-Rad タンパク質アッセイを用いて測定する。アッセイを９６ウェルマイクロプレート形式で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載の方法に従って行う。各反応混合物は、１．２ｍＭのＭｇＳＯ４、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、２５ｍＭのＮａＣｌおよび０．０３％のＣＨＡＰＳを含む２０ｍＭのＢｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン、ｐＨ８．０中０．０５ｍｇ／ｍｌのＣＸＣＲ２膜タンパク質を含む。さらに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解させて最終濃度１０μＭ〜０．０００５μＭ（ＤＭＳＯの最終濃度２％（ｖ／ｖ））とした標的化合物を加える。０．０２ｎＭの１２５Ｉ−ＩＬ−８を加えて結合を開始させる。室温で２時間後、Brandell（商標）９６ウェルハーベスターを用いてプレートを、１％ポリエチレンイミン＋０．５％のＢＳＡでブロックし、２５ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭのＭｇＳＯ４、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、０．０３％のＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で３回洗浄したガラス繊維フィルタープレート（ＧＦ／ｃ）上に収穫する。フィルターを５０℃で一夜乾燥させる。バックシール（Backseal）をプレートに適用し、５０μｌの液体シンチレーション液を加える。Packard Topcount（商標）シンチレーションカウンターで測定する。
ＳＰＡ技術を用いたヒトＣＸＣＲ２受容体の［ ３５ Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（比活性度１０８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）およびコムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエンシンチレーション近接ビーズをAmersham Pharmacia Biotechから購入する。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）膜をBiosignal Packard Inc.から購入する。全ての他の化学物質は、分析グレードのものである。白色非結合表面９６ウェルOptiplate（商標）マイクロプレートをPackardから得る。組換えヒトＩＬ−８を合成し、クローン化し、そして既報（Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199）のとおりに大腸菌内で発現させる。
アッセイを９６ウェルOptiplate（商標）マイクロプレート中、最終体積２５０μｌ／ウェルで２連で行う。化合物をＤＭＳＯで希釈し（最終濃度０．５％）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ＋１００ｎＭのＩＬ−８、５０μＭのＧＤＰおよび５００ｐＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー ｐＨ７．４／ウェル中でインキュベートする。ＳＰＡビーズ（最終濃度１ｍｇ／ウェル）を、アッセイバッファー：１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡを含む２０ｍＭのＨＥＰＥＳバッファー ｐＨ７．４中で膜と予め混合した（最終濃度１０μｇ／ウェル）。ビーズ膜混合物を各ウェルに加え、プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートする。プレートを遠心分離し、Packard TopCount（商標）シンチレーションカウンター、プログラム［３５Ｓ ｄｐｍ］で１分／ウェル読み込む。データを基底を減じた１００ｎＭのＩＬ−８に応答する％として表す。
走化性アッセイ
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球走化性アッセイにおいて測定する。アッセイを９６ウェルプレート形式で、既報の方法（Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41）に従って行う。９６ウェル走化性チャンバー５μｍをNeuro Probeから得て、全ての細胞バッファーをInvitrogen Paisley, UKから得て、デキストラン−Ｔ５００およびFicoll-Paque Plus（商標）密度勾配遠心分離媒体をPharmacia Biotech Buckinghamshire, UKから購入する。Calcein-AM 色素をMolecular Probesから得る。好中球を既報（Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101）のとおりに単離する。クエン酸化全血を４％（ｗ／ｖ）デキストラン−Ｔ５００と混合し、氷上で３０分間静置して、赤血球を除去する。１５ｍｌの細胞懸濁液を１５ｍｌのFicoll-Paque PLUS密度勾配上に層状にし、２５０×ｇで２５分間遠心分離して、顆粒球（ＰＭＮ）を末梢血単核細胞から分離する。遠心分離後、ＰＭＮペレットのあらゆる赤血球汚染を、１０ｍｌの氷冷無内毒素滅菌水を用いた５０秒間の低張ショック溶解によって除去し、１０ｍｌの冷温２×リン酸緩衝化食塩水で中和する。単離した好中球（１×１０７）を、総体積１ｍｌの蛍光色素カルセイン−ＡＭ（５μｇ）で標識化し、３０分間３７℃でインキュベートする。使用前に標識化細胞をフェノールレッド＋０．１％ウシ血清アルブミンを含まないＲＰＭＩで洗浄し、該細胞を計測し、最終濃度５×１０６細胞／ｍｌに調節する。標識化好中球をＤＭＳＯで希釈した試験化合物（０．００１−１０００ｎＭ）と混合し（最終濃度０．１％）、１０分間室温でインキュベートする。走化性因子（２９μｌ）を９６ウェル走化性チャンバーの底チャンバーに濃度（０．１−５ｎＭ）で加える。ポリカーボネートフィルター（５μｍ）をプレートにかぶせ、細胞（２５μｌ）をフィルターの上にロードする。細胞を９０分間３７℃で、湿潤インキュベーター中、５％ ＣＯ２で移動させる。インキュベーション期間の終了時に、マルチウェル蛍光プレートリーダー（Fluroskan II（商標）, Labsystems）を用いて励起４８５ｎｍおよび放出５３８ｎｍで、移動した細胞を定量する。各化合物を、４つの異なるドナーを用いて４連で試験する。ポジティブコントロール細胞、すなわち化合物で処理しなかった細胞を底ウェルに加える。これらは細胞の最大走化性応答を示す。ネガティブコントロール細胞、すなわち走化性因子で刺激されなかったものを、底チャンバーに加える。ポジティブコントロールとネガティブコントロール間の差は、細胞の走化性活性を示す。
本明細書の下記実施例の化合物は、一般に、［３５Ｓ］−ＧＰＴγＳ結合アッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例７および１７の化合物はそれぞれ、２２ｎＭおよび５８ｎＭのＩＣ５０値を有する。
それらのＣＸＣＲ２の結合の阻害に鑑みて、本発明の化合物はＣＸＣＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重度の喘息を含む慢性閉塞性肺気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）の処置に有用である。
本発明の化合物は、さらに、多様な疾患、例えばがん、例えば卵巣がん、前立腺がん、転移性黒色腫を含む黒色腫、肺がん、例えば非小細胞肺がん、腎細胞癌腫；腫瘍血管形成、虚血／再灌流障害、移植片機能の遅延、骨関節炎、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、腺筋症、接触過敏症（皮膚）および創傷治癒の処置に有用である。
本発明による処置は、対処的または予防的であってよい。
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防的効果は、頻度または重症度の減少によって示され、症状軽減および疾患進行の低減、肺機能の改善を提供する。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症、類繊維肺（繊維肺）、気道過応答、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、小気道疾患、肺癌腫、鎌状赤血球疾患を有する患者の急性胸部症候群および肺高血圧、ならびに他の薬剤療法、特に他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明が適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性であれ急性であれ、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
本発明の化合物はまた、喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎および副鼻腔炎のような基礎的慢性状態を増悪させる呼吸器ウイルス感染の処置に有用である。処置する呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔塩または肺炎のような二次的細菌感染に関連していてもよい。
本発明の化合物は、皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、特に炎症性要素を有する疾患または状態、例えばアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、例えば萎縮性、慢性もしくは季節性鼻炎、胃腸管の炎症性状態、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病、骨および関節の疾患、例えばリウマチ様関節炎、乾癬性関節炎、および他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、および例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応の処置に使用することができる。
本発明の化合物はまた、内毒素性ショック、糸球体腎炎、脳および心臓虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれらに関連した増悪、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ヘリコバクター・ピロリ関連胃炎およびがん、特に卵巣がんの増殖の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、ヒトライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスによって引き起こされるヒトのウイルス感染によって引き起こされる症状の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、膵炎の処置に有用である。
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の化合物の効果は、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウス、ラットまたはウサギモデルにおいて、例えばWada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40；Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57；Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56；および Laffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載のとおりに示すことができる。
本発明の化合物はまた、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の薬剤物質との組合せにおいて、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共治療化合物としても有用である。本発明の化合物は、他の薬剤と固定された医薬組成物において混合することができ、あるいはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。したがって本発明は、上記本発明の化合物と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の化合物と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
好適な抗炎症剤には、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679（特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827および WO 04/66920に記載のステロイド；非ステイロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935および WO 04/26248に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、Roflumilast（Byk Gulden）、V-11294A（Napp）、BAY19-8004（Bayer）、SCH-351591（Schering-Plough）、Arofylline（Almirall Prodesfarma）、PD189659 / PD168787（Parke-Davis）、AWD-12-281（Asta Medica）、CDC-801（Celgene）、SelCID（商標）CC-10004（Celgene）、VM554/UM565（Vernalis）、T-440（Tanabe）、KW-4490（Kyowa Hakko Kogyo）およびWO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607および WO 04/037805に記載のもの；Ａ２Ａアゴニスト、例えばEP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462および WO 03/086408に記載のもの；ならびにＡ２Ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のものが含まれる。
好適な気管支拡張剤には、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、あるいはEP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422、WO 04/05285、WO2004096800、WO2006048225および WO2008025541に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 00/75114（参照により本明細書に引用する）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、
特に式
Figure 2010529079
 の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにEP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618 WO 04/46083および WO 04/80964の化合物が含まれる。
かかる抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドが含まれる。
本発明の化合物と抗コリンまたは抗ムスカリン剤、ステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤を用いることもできる。本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、他のケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、特にＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびUS 6166037（特にクレーム１８および１９）、WO 00/66558（特にクレーム８）、WO 00/66559（特にクレーム９）に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
上記の通り、本発明はまた、ＣＸＣＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、有効量の上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、ＣＸＣＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置の処置用医薬の製造のための、上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明の化合物は、何れかの適切な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に、投与することができる。
さらなる局面において本発明はまた、有効成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。該組成物は上記の抗炎症性気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような共治療化合物を含んでいてもよい。かかる組成物は、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれる。局所投与製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧化製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物を含み、そして当該技術分野において既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒子径を有する式（Ｉ）の化合物を、所望により望まれる粒度分布を有する希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が噴霧製剤を含むとき、それは好ましくは例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁させた式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明は：
（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における本発明の化合物；
（Ｂ）吸入形態の本発明の化合物を含む吸入医薬；
（Ｃ）吸入形態の本発明の化合物を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および
（Ｄ）吸入形態の本発明の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
本発明の実施において使用する本発明の化合物の投与量は、例えば処置する具体的な状態、所望の効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般に、吸入によって投与するための好適な１日用量は０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーであるが、経口投与について好適な１日用量は０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーである。１日非経腸投与レジメンは、約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重である。１日局所投与レジメンは、好ましくは０．１ｍｇ〜１５０ｍｇで、１日１〜４回、好ましくは２または３回投与する。
下記実施例において、全ての温度は摂氏度（°）である。
下記略語を使用する：
Ｅｔ３Ｎ トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｒｔ 室温
実施例
実施例１：３−｛３，４−ジオキソ−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
１００ｍｇの３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体Ａ）をアルゴンの不活性雰囲気下で、６６ｍｇの２−（アミノメチル）テトラヒドロフランの１ｍｌの無水ＭｅＯＨ溶液に加える。得られた反応混合物をｒｔで２時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ ９５：５で溶出）で精製し、次いでＥｔ２Ｏで摩砕する。
表題化合物を得る。MH+ 360.
Figure 2010529079
実施例２：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
６７６ｍｇの３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド（中間体Ａ）と１．４ｇの（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩（中間体Ｂ）の１０ｍｌの無水ＭｅＣＮ溶液に、０．６２ｍｌのＥｔ３Ｎをアルゴンの不活性雰囲気下で加える。得られた反応混合物をｒｔで一夜撹拌し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、次いでＥｔ２Ｏで摩砕する。
表題化合物を得る。MH+ 402
Figure 2010529079
実施例３：６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
ａ．）２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸ジメチルアミド
３．０ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド（US 2007/0249672、９頁）の８ｍｌの無水ＴＨＦ溶液に、氷冷下、１．１９ｍｌのＥｔ３Ｎ、次いで１．８５ｍｌのＨ２Ｏ中４０％ジメチルアミンを窒素の不活性雰囲気下で加える。得られた混合物をｒｔに温め、１００ｍｌのＨ２Ｏを加える。得られた混合物を１５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出し、得られた有機部を１００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄する。少量のＭｅＯＨを用いて２つの層を分離し、得られた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
表題化合物を得る。MH+ 317.
ｂ．）３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
１．１２ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸ジメチルアミドの５ｍｌのジオキサン懸濁液を、撹拌下、１．３ｍｌの濃Ｈ２ＳＯ４、次いで１．３ｍｌのＨ２Ｏで、室温、窒素の不活性雰囲気下で処理する。得られた反応混合物を還流温度で４時間加熱し、ｒｔで一夜撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を１００ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させる。２ＭのＮａＯＨを用いて得られた溶液をｐＨ１４に塩基性にして、２５０ｍｌのＨ２Ｏと１５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加える。得られた有機部を分離し、得られた水性部をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合併した有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させる。
表題化合物を得る。MH+ 251.
ｃ．）６−クロロ−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド
３９３ｍｇの３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンの１０ｍｌの無水ＥｔＯＨ溶液に、撹拌下、５７９ｍｇの３−アミノ−６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、次いで１８８μｌのＥｔ３Ｎを、ｒｔ、窒素の不活性雰囲気下で加える。ｒｔで３日にわたって撹拌した後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中２０〜５０％のＥｔＯＡｃで溶出）で精製する。
表題化合物を得る。MH+ 375.
ｄ．）６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド
２５３ｍｇの６−クロロ−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの５ｍｌの無水ＭｅＣＮ溶液に、撹拌下、３６２ｍｇの（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩、次いで９４μｌのＥｔ３Ｎをｒｔ、窒素の不活性雰囲気下で加える。得られた反応混合物を還流温度で４５分間加熱し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣をシリカのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン中３０〜４０％のＥｔＯＡｃ）で精製する。
表題化合物を得る。MH+ 472.
Figure 2010529079
実施例４〜８は、実施例１と同様の方法で、適切に置換されたベンズアミドまたはベンゼンスルホンアミドとアミンを用いて製造する。ベンゼンスルホンアミドは６−クロロ−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３の工程３）と同様に、実施例３の工程１の適切なアミンを用いて製造する。
Figure 2010529079
実施例９：３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
１７０ｍｇの３，４−ジエトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンの１０ｍｌのＥｔＯＨ溶液を０．１７ｍｌのＴＥＡ、次いで１４４ｍｇの２−アミノ−５−クロロフェノールで処理し、ｒｔで一夜振盪する。得られた混合物に１０３ｍｇの２−アミノ−テトラヒドロチオフェンを加え、ｒｔでさらに４時間振盪を続ける。得られた懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させる。表題化合物を得る。MH+ 327
Figure 2010529079
実施例１０：３−｛３，４−ジオキソ−２−［（（Ｒ）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
Figure 2010529079
 この化合物は実施例１と同様の方法で、適切に置換されたベンズアミドとアミンを用いて製造する。
実施例１１〜１３は、実施例２と同様の方法で、（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩（中間体Ｂ）を適切なアミンと置き換えて製造する。
Figure 2010529079
実施例１４〜２３は、実施例３と同様の方法で、適切に置換されたベンゼンスルホンアミドとアミンを用いて製造する。ベンゼンスルホンアミドは６−クロロ−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３の工程３）と同様に、実施例３の工程１の適切なアミンを用いて製造する。
Figure 2010529079
Figure 2010529079
実施例２４：３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
ａ．）２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−メタンスルホニル−ベンゾオキサゾール
２０４ｍｇのＮａ２ＳＯ３と４０９ｍｇのＮａＨＣＯ３の４ｍｌのＨ２Ｏ溶液を７５℃に加熱し、０．５ｇの２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホニルクロライド（US 2007/0249672の９頁）で少量ずつ処理する。得られた混合物を７５℃で２時間加熱し、４ｍｌのＥｔＯＨ、次いで０．１１ｍｌのヨードメタンを加える。得られた混合物を９０℃で一夜加熱し、ｒｔに冷却する。得られた混合物を３０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出して、合併した有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。表題化合物を得る。
ｂ．）３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−エトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
表題化合物を６−クロロ−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（十痔例３の工程２）と同様に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−ベンゾオキサゾール−７−スルホン酸ジメチルアミド（実施例３の工程２）を２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−クロロ−７−メタンスルホニル−ベンゾオキサゾールと置き換えて製造する。
ｃ．）３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
表題化合物は、３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−エトキシ−シクロブト−３−エン−１，２−ジオンから、６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド（実施例３）と同様に、（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩をテトラヒドロチオフェン−３−イルアミンと置き換えて製造する。反応はＥｔＯＨ中で実施する。表題化合物を得る。MH+ 403.
Figure 2010529079
実施例２５：３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
表題化合物は実施例２６と同様に、テトラヒドロチオフェン−３−イルアミンを（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンｐ−トルエンスルホン酸塩に置き換えて製造する。MH+ 443
Figure 2010529079
実施例２６：３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン
０．４ｍｌのＴＦＡを５４ｍｇの４−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１７）の１ｍｌの無水ＤＣＭ溶液に、氷冷下、窒素の不活性雰囲気下で滴下する。ｒｔで４時間撹拌後、得られた反応混合物を２５ｍｌのＤＣＭで希釈し、２５ｍｌのＮａＨＣＯ３（ａｑ）を加える。有機部を分離し、ＮａＨＣＯ３（ａｑ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、溶媒を蒸発させる。表題化合物を得る。MH+ 513.
Figure 2010529079
実施例２７：３−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−フェノール
表題化合物は４−｛６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８）から、実施例３０と同様に製造する。MH+ 473.
Figure 2010529079
実施例２８〜３７は、実施例３と同様の方法で、適切に置換されたベンゼンスルホンアミドとアミンを用いて製造する。ベンゼンスルホンアミドは６−クロロ−３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（実施例３の工程３）と同様に、実施例３の工程１の適切なアミンを用いて製造する。
Figure 2010529079
Figure 2010529079
実施例３８：２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
この化合物は、２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド（実施例１）のジアステレオマー混合物から、逆相マス連結ＨＰＬＣカラムHICHROM HIRPB：２５０×２０ｍｍ、１０μｍ、溶離剤：５〜２０％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ−０．１％ジエチルアミンを用いて単離する。
中間体の製造
中間体Ａ：３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
ａ．）２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアミド
６５ｇの２−ニトロサリチル酸を６５０ｍｌのＭｅＣＮに溶解させ、３９ｍｌのチオニルクロライドを加える。得られた反応混合物を７０℃で３時間撹拌する。得られた反応混合物を５℃に冷却し、ＴＨＦ中７００ｍｌのジメチルアミンを滴下する。得られた反応混合物を３５℃までゆっくりと加熱し、３０分間撹拌する。１Ｍの硫酸で得られた反応混合物をｐＨ２に酸性化し、５００ｍｌのＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機層を３００ｍｌのＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を得る。
ｂ．）３−（２−エトキシ−３，４−ジオキソシクロブト−１−エニルアミノ）−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
６７．５ｇの２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアミドを１０００ｍｌのＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ ９／１に溶解させ、４回排気して脱気し、アルゴンでパージする。７．５ｇのＲｕ／Ｃを加え、４回排気して脱気し、アルゴンでパージする。得られた反応混合物を還流温度に加熱し、２５ｍｌのヒドラジン水和物をゆっくりと加える。１時間間隔で３回、２５ｍｌのヒドラジン水和物をさらに加える。得られた反応混合物をｒｔに冷却し、濾過し、ＥｔＯＨで洗浄する。得られた濾液から溶媒を蒸発させる。トルエンを得られた残渣に４回加え、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を１リットルのＨ２Ｏと１リットルのＥｔＯＡｃ中に取る。得られた水層をＥｔＯＡｃで３回抽出する。得られた有機層を塩水で２回洗浄し、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を５００ｇのシリカのカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １／１）で勢制して、３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを得る。
４４ｇの３−アミノ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドを８８０ｍｌのＥｔＯＨに溶解させる。４６ｇの３，４−ジエトキシ−３−シクロブテン−１，２−ジオンと４．４ｇのＫ２ＣＯ３を加え、得られた反応混合物をｒｔで一夜撹拌する。溶媒を蒸発させる。得られた残渣を５００ｇのシリカのカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８／２を用いる）で精製する。生成物を含む分画を合併し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を１リットルのＭｅＯＨに懸濁する。生成物を含む分画を合併し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を１リットルのＭｅＯＨに懸濁し、濾過する。このプロセスをさらに３回反復する。
表題化合物を得る。
中間体Ｂ：（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンｐ−トルエンスルホネート
ａ．）（Ｒ）−２−｛［１−（５−メチル−フラン−２−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−２−フェニル−エタノール
７３．８ｍｌの５−メチルフラン−２−カルボアルデヒドを８００ｍｌのＴＨＦに溶解させた１００ｇの（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニル−エタノールに加える。得られた反応混合物を還流温度で５．５時間加熱し、ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させる。表題化合物を得る。
ｂ．）［１−（５−メチル−フラン−２−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−（（Ｒ）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−アミン
１７９０ｍｌのＴＨＦ中の１７９．０８ｇの（Ｒ）−２−｛［１−（５−メチル−フラン−２−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−アミノ｝−２−フェニル−エタノールに、９．９ｇの（ＮＨ４）２ＳＯ４を加え、次いで７０ｍｌのＨＭＤＳを滴下し、得られた反応混合物を還流温度で一夜加熱する。ｒｔに冷却後、溶媒を蒸発させ、濾過して触媒を除去する。
表題化合物を得る。
ｃ．）［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−（（Ｒ）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−アミン
Ｅｔ２Ｏ溶液として５８０ｍｌのエチルマグネシウムブロマイドを、２１８ｇの［１−（５−メチルフラン−２−イル）−メト−（Ｅ）−イリデン］−（（Ｒ）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−アミンの１００ｍｌのＥｔ２Ｏ溶液に、３０分にわたって２２〜３５℃で滴下する。得られた反応混合物をｒｔに冷却し、５００ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液をゆっくりと加える。得られた反応混合物を１リットルのＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３×２００ｍｌ）で抽出し、有機部を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。
表題化合物を得る。
ｄ．）（Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−２−フェニル−エタノール
７００ｍｌの５Ｍ Ｈ２ＳＯ４を５℃に冷却し、１リットルのＴＢＭＥに溶解させた２３２ｇの［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−（（Ｒ）−１−フェニル−２−トリメチルシラニルオキシ−エチル）−アミンを３０分にわたって５〜１０℃で滴下する。３４５ｍｌのｓｅｃ−ＢｕＯＨと３４５ｍｌのＨ２Ｏを加え、得られた反応混合物をゆっくりとｒｔに温める。得られた水層を分離する。得られた有機部を２．５ＭのＮＨ４ＯＨでｐＨ１１に調節し、水層を分離し、有機相を塩水で２回洗浄する。得られた水層を１リットルのＥｔＯＡｃで逆抽出し、得られた有機部を合併し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を５００ｍｌのＴＢＭＥと５００ｍｌのＨ２Ｏに溶解させ、２．５ＭのＮａＯＨでｐＨを１１に調節し、６リットルのＴＢＭＥで２回抽出する。得られた有機部を乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。表題化合物を得る。
ｅ．）（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩
８０ｇの（Ｒ）−２−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−２−フェニル−エタノールを１６０ｍｌのＥｔＯＨに溶解させ、得られた反応混合物を５℃に冷却する。２３．５ｍｌのＨ２Ｏ中４０％のメチルアミンを加え、４００ｍｌのＨ２Ｏに溶解した７０ｇの過酸化ナトリウムを５℃で１．５時間にわたって滴下する。得られた反応混合物をｒｔで１．５時間撹拌し、濾過し、得られた濾液をＴＢＭＥ、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、有機部をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた残渣を８０ｍｌのＴＨＦに溶解させ、パラ−トルエンスルホン酸の１５０ｍｌのＴＨＦ溶液に０℃で滴下する。反応混合物をｒｔで１時間撹拌し、２００ｍｌのＴＢＭＥを加え、一夜撹拌を続ける。固体が生じ、これを濾過して回収し、ＴＢＭＥで洗浄し、乾燥させる。表題化合物を得る。
ｆ．）（Ｒ）−１−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩
１．５ｇの（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩と１０％の炭素パラジウム３００ｍｇの１００ｍｌのＭｅＯＨ混合物を、撹拌下、０．３５ｂａｒで、大気圧以上、ｒｔで一夜水素化する。得られた反応混合物をセライト（登録商標）（フィルター材）で濾過して触媒を除去し、溶媒を蒸発させる。
表題化合物を得る。
中間体Ｃ：（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩
ａ．）［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５９１ｍｇの（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミンＰＴＳＡ塩（US 2004/0209946の１９頁に記載の方法に準じて製造する）と０．２６４ｍｌのＥｔ３Ｎの４ｍｌの無水ＭｅＣＮ溶液を、氷冷下、ｒｔ、窒素の不活性雰囲気下で、４５６ｍｇのＢＯＣ無水物で処理する。得られた反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ｒｔに温める。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を２０ｍｌのＥｔＯＡｃに溶解させ、１０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ、１０ｍｌのＮａ２ＳＯ４、１０ｍｌの塩水で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させる。得られた固体を最少量のＥｔＯＨに溶解させ、ＥｔＯＡｃ／ジエチルエーテルで摩砕する。表題化合物を得る。MH+ 332.
ｂ．）［（Ｒ）−１−（２Ｒ，５Ｒ）−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５５ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを４５３ｍｇの［（Ｒ）−１−（２Ｒ，５Ｒ）−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２０ｍｌの無水ＭｅＯＨ溶液に、ｒｔ、窒素の不活性雰囲気下で加える。得られた混合物を水素の活性雰囲気下に置き、激しく撹拌する。濾過して触媒を除去し、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。表題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得る。
ｃ．）（（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミンパラ−トルエンスルホン酸塩
４１６ｍｇの［（Ｒ）−１−（２Ｒ，５Ｒ）−（５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの４ｍｌの無水ＤＣＭ溶液に、氷冷下、２００μｌのＴＦＡを窒素の不活性雰囲気下で加える。３時間撹拌後、得られた混合物を１５ｍｌのＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液で洗浄する。有機部を乾燥させ、１４７ｍｇのパラ−トルエンスルホン酸を加える。撹拌後、溶媒を蒸発させる。表題化合物を得る。
中間体Ｄ：（Ｒ）−５−アミノメチル−ジヒドロ−フラン−２−オン（実施例１０のため）
１．０ｇの（Ｒ）−５−ヒドロキシ−ピペリジン−２−オンの２０ｍｌの濃ＨＣｌ溶液を還流温度で５時間加熱する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＨで摩砕する。
表題化合物を得る。MH+ 116.
中間体Ｅ：３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
ａ．）Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミド
１．１９ｍｌのＤＩＰＥＡを０．５ｇの３−ニトロサリチル酸と１．１４ｇのＨＡＴＵの４ｍｌのＤＭＦ分散液に、撹拌下、ｒｔで、窒素の不活性雰囲気下で加える。ｒｔで１分間撹拌した後、１ｍｌの無水ＤＭＦ中０．３１ｍｌのジエチルアミンを加える。ｒｔで１時間撹拌した後、得られた反応混合物を５０ｍｌの１Ｍ ＨＣｌに加え、５０ｍｌのＥｔＯＡｃで抽出する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をシリカのクロマトグラフィー（２：１ イソヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出）で精製する。表題化合物を得る。MH+ 239.
ｂ．）３−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
２０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを１２７ｍｇのＮ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアミドの１０ｍｌのＥｔＯＨ溶液に、ｒｔ、窒素の不活性雰囲気下で加える。得られた応混合物を水素の活性雰囲気下に置き、激しく一夜撹拌する。濾過して触媒を除去し、得られた濾液から溶媒を蒸発させる。得られた粗残渣をシリカのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃで溶出）で精製する。
表題化合物を得る。MH+ 209

Claims (10)

  1. 式
    Figure 2010529079
     〔式中、
    Ｒ１は水素または（Ｃ１−８）アルキルであり、
    Ｒ２はＯ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
    Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系を形成し、
    Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−８）アルキル、（Ｃ１−８）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノ、（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノカルボニル、アミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−８）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−８）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
    Ｒ４は水素、ハロゲンまたはシアノである〕
    の化合物。
  2. Ｒ１が水素、メチルまたはエチルであり、
    Ｒ２がＯ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回もしくは複数回置換ヘテロ環式環系であるか；または
    Ｒ１とＲ２はそれらが結合している−ＣＨ基と一体となって、Ｏ、Ｓから選択される１個のヘテロ原子を有する非芳香族性５員非置換または１回置換ヘテロ環式環系を形成し、ここで置換基はメチルまたはオキソであり、
    Ｒ３は水素、ジ（Ｃ１−２）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−４）アルキルアミノスルホニル、（Ｃ１−２）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルカルボニルまたはヘテロシクリルスルホニルであり、ここでヘテロシクリルはＮ、Ｏから選択される１〜２個のヘテロ原子を有する５または６員非置換または１回もしくは複数回置換環系であり、
    Ｒ４は水素またはクロロである、
    請求項１の式（Ｉ）の化合物。
  3. − ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
    − ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
    − ６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
    − ４−｛６−クロロ−３−［３，４−ジオキソ−２−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−１−エニルアミノ］−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−（テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（（Ｒ）−５−オキソ−テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
    − ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
    − ３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド、
    − ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
    − ４−（６−クロロ−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    −３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ６−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ６−クロロ−３−｛３，４−ジオキソ−２−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ］−シクロブト−１−エニルアミノ｝−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド、
    − Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−ヒドロキシ−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
    − ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニル−フェニルアミノ）−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−クロロ−２−（ピペラジン−１−スルホニル）−６−（テトラヒドロチオフェン−３−イルアミノ）−フェノール、
    − ６−クロロ−Ｎ−エチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−イソプロピル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミド、
    − ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［４−クロロ−３−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−イソプロピル−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−スルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−（４−プロピル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［４−クロロ−３−（４−エチル−３−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−ヒドロキシ−フェニルアミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ３−［３−（５−ベンジル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−スルホニル）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル−アミノ］−４−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−シクロブト−３−エン−１，２−ジオン、
    − ６−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピル−アミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンゼンスルホンアミドおよび
    − ２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−｛２−［（Ｒ）−１−（（２Ｒ，５Ｓ）−５−メチル−テトラヒドロフラン−２−イル）−プロピルアミノ］−３，４−ジオキソ−シクロブト−１−エニルアミノ｝−ベンズアミド
    から成る群から選択される請求項１または２の式（Ｉ）の化合物。
  4. 式
    Figure 2010529079
     または式
    Figure 2010529079
     の化合物である、請求項１〜３の何れかの化合物。
  5. 医薬として使用するための、請求項１〜４の何れかの化合物。
  6. ＣＸＣＲ２受容体介在性状態または疾患の処置用医薬の製造に使用するための、請求項１〜４の何れかに定義の式（Ｉ）の化合物。
  7. 炎症性またはアレルギー性状態または疾患、特に炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４の何れかに定義の式（Ｉ）の化合物。
  8. 少なくとも１種の第２薬剤物質との組み合わせにおける、請求項１〜７の何れかの化合物。
  9. ＣＸＣＲ２受容体介在性状態または疾患を予防または処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の少なくとも１種の請求項１〜４の何れかの化合物を投与することを含む方法。
  10. 状態または疾患が炎症性またはアレルギー性状態、特に炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項９の方法。
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