KR101310503B1 - 유기 화합물 - Google Patents

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우르스 배티그
앤-마리 디'수자
피터 헌트
네일 존 프레스
사이먼 제임스 왓슨
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 CXCR2 수용체 매개체에 반응하는 질환 치료에 유용한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112011015406697-pct00097

식 중, X, R1, R2, R3, R4 및 R5는 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}
본 발명은 유기 화합물, 예를 들어 화학식 I의 화합물, 및 그의 용도에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112011015406697-pct00001
식 중,
R1은 H, 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), (C1-C4 알킬)- 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), (C1-C4 알킬)- 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환됨) 또는 에테르 기 (2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자 함유)이고, 여기서 에테르 기는 OH, 할로겐, 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨) 및 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), (C1-C4 알킬)- 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), (C1-C4 알킬)- 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환됨) 또는 에테르 기 (2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자 함유)이고, 여기서 에테르 기는 OH, 할로겐, 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨) 및 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨)로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨) 또는 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R3은 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
R4는 H, C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C5-C8 시클로알케닐 또는 (C1-C4 알킬)-R6이고, 여기서 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 각각 임의로 치환되고;
R5는 C1-C8 알킬, C3-C8 시클로알킬, C5-C8 시클로알케닐, (C1-C4 알킬)-C3-C8 시클로알킬 또는 (C1-C4 알킬)-C5-C8 시클로알케닐이고, 여기서 알킬 기는 하나 이상의 할로겐 원자로 각각 임의로 치환되거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 및 산소 원자와 함께 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨)를 형성하고;
R6은 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨), NR7R9, NR7(SO2)R9, (SO2)NR7R8, (SO2)R9, NR7C(O)R9, C(O)NR7R9, NR7C(O)NR8R9, NR7C(O)OR9, C(O)OR7, OC(O)R9, OC(O)NR7, C(O)R9, SR7, CN 및 NO2로부터 선택되고;
R7 및 R8은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R9는 H, C1-C6 알킬, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 및 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 기 및 고리계는 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
X는 CR14 또는 N이고;
Z는 OH; 3원 내지 10원 카르보시클릭 기; 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기; 벤질; C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨); C1-C6 알콕시 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨); -O아릴; -O벤질; -O(CH2)aC(O)E; NR10(SO2)R12; (SO2)NR10R11; (SO2)R12; NR10C(O)R12; C(O)NR10R12; NR10C(O)NR11R12; NR10C(O)OR12; NR10R12; C(O)OR10; OC(O)R12; OC(O)NR10; C(O)R12; SR12; CN; NO2; 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
2개 이상의 Z 치환기가 존재하는 경우, 2개의 Z 치환기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로, 고리계에 융합된 5원 내지 7원 카르보시클릭 또는 4원 내지 7원 헤테로시클릭 치환기를 형성하고;
a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 a가 1, 2, 3 또는 4인 경우 상기 알킬렌 기는 OH 또는 NH2로 임의로 치환되고;
E는 NR10R12 또는 OR12이고;
각각의 R10 및 R11은 H, C1-C6 알킬, C3-C10 시클로알킬, C5-C10 시클로알케닐 및 -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
각각의 R12는 H, C1-C6 알킬, -(C1-C3 알킬렌)-C3-C10 시클로알킬, 3원 내지 10원 카르보시클릭 기 및 3원 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 선택되고, 여기서 각각의 고리계는 OH, 할로, C1-C3 알킬 및 C1-C3 알콕시로 임의로 치환되고;
R14는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
본 발명의 실시양태에서, R1은 H 또는 C1-C4 알킬이고, 다른 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R2는 C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨), 에테르 기 (2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자를 함유함), 4원 내지 6원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨) 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨)이고; 다른 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 4원 내지 6원 카르보시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨) 또는 4원 내지 6원 헤테로시클릭 기 (하나 이상의 Z 기로 임의로 치환됨)를 형성하고; 다른 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R3은 할로겐, 적합하게는 염소이고; 다른 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R4는 H, C1-C4 알킬, C3-C6 시클로알킬 또는 (C1-C3 알킬)-C3-C6 시클로알킬이고; 다른 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가 실시양태에서, R5는 C1-C6 알킬, 적합하게는 C1-C4 알킬, 보다 적합하게는 C1-C3 알킬이고; 다른 변수들은 본원에서 정의된 바와 같다.
추가 실시양태에서, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 및 산소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기를 형성한다. 적합하게는, R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 및 산소 원자와 함께 5원 헤테로시클릭 기를 형성한다.
추가 실시양태에서, X는 CR14이고, 여기서 R14는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 임의로, R14는 H 또는 메틸이다. 적합하게는, X는 CH이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, Z는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환된 C1-C4 알킬, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환된 C1-C4 알콕시, 할로겐, OH 및 NR10R12로부터 선택되고, 여기서 R10, R12 및 다른 변수들은 모두 본원에서 정의된 바와 같다.
"다른 변수들은 모두 본원에서 정의된 바와 같다"라는 언급은 화학식 I의 화합물의 정의에서 사용된 다른 모든 변수들이 상기 또는 특허청구범위에서 이들에 적용된 정의 중 임의의 것을 가질 수 있음을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 변수들의 하위-정의의 조합은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다. 특히, 본 발명의 일 실시양태에서의 변수의 정의는 본 발명의 별개의 실시양태로부터의 제2 변수의 정의와 조합될 수 있다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
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본원에서 달리 정의되지 않는 한:
- "알킬"은 비치환 또는 치환된 알킬, 예를 들어 유기 화학에서 통상적인 기 (예를 들어, 할로겐, OH, NH2 또는 할로(C1-6)알킬)로 치환된 알킬을 비롯한, 선형 또는 분지형 C1-C8 알킬, 예컨대 C1-C6 알킬 또는 C1-C4 알킬, 예를 들어 C1-C2 알킬을 포함한다.
- "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 예를 들어 플루오로, 클로로, 브로모, 적합하게는 클로로를 포함한다.
- "카르보시클릭 기"는 적절한 수의 탄소 원자, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 탄소 원자로 이루어진 고리계를 나타낸다. 상기 고리계는 단일 고리, 융합된 고리계 또는 스피로시클릭 고리계일 수 있다. 게다가, 카르보시클릭 기는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다. 특히, 방향족 고리 또는 제2 포화 또는 부분 불포화 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 고리가 포함될 수 있거나; 또는 함께 융합된 2개의 방향족 고리가 포함될 수 있다. 따라서, "카르보시클릭 기"에는, 예를 들어 시클로알케닐, 시클로알킬, 페닐, 인단, 인덴, 나프탈렌, 테트랄린 및 아줄렌이 포함된다.
- "아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 함유한 방향족 카르보시클릭 고리계를 나타내고, 이는 정의된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다.
- "헤테로시클릭 기"는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함한, 적절한 수의 구성원 원자, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 구성원 원자로 이루어진 고리계를 나타낸다. 고리계는 단일 고리, 융합된 고리계 또는 스피로시클릭 고리계일 수 있다. 게다가, 헤테로시클릭 기는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있다 (즉, 헤테로시클릭은 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로아릴을 포함함). 특히, 방향족 고리 또는 제2 포화 또는 부분 불포화 고리에 융합된 포화 또는 부분 불포화 고리가 포함될 수 있거나; 또는 함께 융합된 2개의 방향족 고리가 포함될 수 있다. 또한, 헤테로시클릭 기는 카르보시클릭 고리에 융합된 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 벤조 융합된 헤테로시클릭 기를 포함할 수 있다. 적합하게는, 헤테로시클릭 기는 N, O 및 S로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다.
- "하나 이상의 Z 기로 임의로 치환된"은 관련 기가 Z의 정의 내에 포함된 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함할 수 있음을 나타낸다. 따라서, 2개 이상의 Z 치환기가 존재하는 경우, 이는 동일하거나 상이할 수 있다.
- "-(C1-C4 알킬렌)-" 또는 "-(C1-C3 알킬렌)-"은 적절한 수의 탄소 원자를 갖는 탄화수소 연결 기를 나타낸다.
본 명세서 전반에 걸쳐 및 하기 특허청구범위에서, 문맥에서 달리 요구되지 않는 한, 용어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미변화는 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 포함을 의미하지만, 임의의 다른 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군의 배제를 의미하지는 않는 것으로 이해될 것이다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물은 이하에서 다르게는 본 발명의 화합물로도 지칭된다.
염기성 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산부가염, 특히 제약상 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산 (예컨대, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산), 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산), 지방족 히드록시산 (예컨대, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산), 디카르복실산 (예컨대, 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산), 방향족 카르복실산 (예컨대, 벤조산, p-클로로-벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산), 방향족 히드록시산 (예컨대, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산) 및 술폰산 (예컨대, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포르-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
또한, 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 널리 공지되어 있는 염기와 염을 형성할 수 있고; 이러한 적합한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 콜린, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올-아민 또는 트로메타민)와의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 4급 암모늄 중심을 갖는 양쪽이온(zwitterion)으로서 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환된 것인, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO일 수 있는 용매화물이 포함된다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 함유한 수화물 또는 용매화물의 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는, 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 통상적인 방식으로 수득될 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세믹 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태가 통상적인 방법에 의해 하나에서 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법; 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해서 불순한 화합물 제제를 사용할 수 있으며; 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％의 본 발명의 화합물을 함유해야 한다.
본 발명에는, 1개 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용되는 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기에 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)를 들 수 있다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입이 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성, 예컨대 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로의 치환은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로 동위원소-표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소-표지된 시약을 사용하여, 당업계에 공지된 통상의 기술 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 몇몇 화합물은 다양한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 호변이성질체화는 당업계에 널리 공지되어 있으며, 숙련자는 기들을 호변이성질체화하여 다양한 호변이성질체 형태를 형성할 수 있다는 것을 쉽게 알 것이다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 호변이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 화합물로서 본원에 기재된 임의의 화합물은 통상적인 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 또는 본원에 명시된 바와 같이 제조될 수 있다. 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 통상적인 방법에 따라서 또는 이와 유사하게 또는 본원에 명시된 바와 같이 제조될 수 있다.
이에 따라 수득된 화학식 I의 화합물은 또다른 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있거나, 또는 유리 형태로 수득된 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물의 염으로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다.
또다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물을 적절한 조건 하에, 예를 들어 트리에틸아민, 아세토니트릴, 메탄올의 존재 하에 적절한 시간, 예를 들어 2 내지 24시간 동안 적절한 온도에서, 예를 들어 실온에서 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 본 발명의 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112011015406697-pct00024
식 중, R3, R4 및 R5는 상기에서 정의된 바와 같다.
<화학식 III>
Figure 112011015406697-pct00025
식 중, X, R1 및 R2는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로 사용하기 위한 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물도 제공한다.
또다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 (여기서, 치환기는 상기 정의된 바와 같음)의 약제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 CXCR2 수용체 길항제로서 작용하며, 이로써 염증성 세포, 특히 호중구, 단핵구 및 CD8+ T 세포, 및 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)에 관여하는 매개체의 침투 및 활성화를 억제한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 증상의 경감을 제공하고, 질환의 진행을 감소시킨다.
COPD를 앓는 대상체의 기도는 주로 호중구성의 염증성 반응을 나타낸다. 기도가 담배 연기에 노출된 경우, 대식세포, CD8+ T 세포 및 상피 세포가 활성화되고, 전구-염증성 매개체, 산화제, 사이토카인, 및 호중구성 화학주성 인자인 IL-8, GROα, ENA-78 및 류코트리엔을 방출한다. IL-8, GROα 및 ENA-78은 호중구에 대해 선택적인 화학유인제이다. 인간 호중구에서, IL-8은 유사한 친화도를 갖는 2종의 개별적인 수용체, 즉 CXCR1 및 CXCR2와 결합한다. GROα, β, γ, NAP-2 및 ENA-78을 비롯한, 밀접한 관련이 있는 케모카인은 CXCR2에만 결합한다. 따라서, 호중구 동원의 억제는 여러 폐 질환을 치료하기 위한 인정된 치료 전략이다. IL-8, GROα 및 ENA-78이 케모카인 수용체 CXCR2에 결합하는 것을 차단하는 것은 핵심적인 염증성 세포의 침투 및 활성화를 억제함에 따라 후속적인 조직 손상, 점액 분비, 기류 폐쇄 및 질환 진행을 감소시켜, COPD를 앓는 환자에서 유익한 효과를 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물의 IL-8 및 GROα 케모카인 억제 특성은 하기 분석에서 입증될 수 있다:
수용체 결합 분석
비활성(specific activity)이 2000 Ci/mmol인 [125I] IL-8 (인간 재조합)을 아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech)로부터 입수한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1)에서 발현된 인간 재조합 CXCR2 수용체는 유로스크린(Euroscreen)으로부터 구입한다. 유로스크린이 제공하는 프로토콜에 따라 차이니즈 햄스터 난소 막을 제조한다. 바이오-래드(Bio-Rad) 단백질 분석을 이용하여 막 단백질 농도를 측정한다. 문헌 [White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095]에 기재된 방법에 따라 96웰 마이크로플레이트 형식으로 분석을 수행한다. 각 반응 혼합물은 20 mM 비스-트리스-프로판 (pH 8.0; 1.2 mM MgSO4, 0.1 mM EDTA, 25 mM NaCl 및 0.03％ CHAPS 함유) 중의 0.05 mg/ml CXCR2 막 단백질을 함유한다. 또한, 관심 화합물 (디메틸술폭시드 (DMSO)에 사전 용해됨)을 10 μM 내지 0.0005 μM의 최종 농도 (DMSO 2％ (v/v)의 최종 농도)에 도달하도록 첨가한다. 0.02 nM 125I-IL-8을 첨가함으로써 결합을 개시한다. 실온에서 2시간 후, 브란델(Brandell)TM 96웰 수거기를 이용하여 플레이트 내용물을 1％ 폴리에틸렌이민 + 0.5％ BSA로 차단된 유리 섬유 여과 플레이트 (GF/c) 상에 수거하고, 25 mM NaCl, 10 mM 트리스HCl, 1 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA, 0.03％ CHAPS (pH 7.4)로 3회 세척한다. 여과기를 밤새 50℃에서 건조시킨다. 플레이트에 백실(Backseal)을 가하고, 50 ㎕의 액상 섬광액을 첨가한다. 팩커드 탑카운트(Packard Topcount)TM 섬광 계수기 상에서 계수값을 측정한다.
SPA 기술을 이용한, 인간 CXCR2 수용체에 대한 [ 35 S]- GTP γS 결합 분석
[35S]-GTPγS (비활성이 1082 Ci/mmol임) 및 밀눈 응집소(agglutinin)인 폴리 비닐 톨루엔 섬광 근접 비드를 아머샴 파마시아 바이오테크로부터 구입한다. 인간 CXCR2 수용체를 발현하는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO-K1) 막은 바이오시그널 팩커드 인코포레이티드(Biosignal Packard Inc.)로부터 구입한다. 그밖의 모든 화학물질은 분석용 등급이다. 백색 비-결합 표면 96웰 옵티플레이트(Optiplate)TM 마이크로플레이트를 팩커드로부터 입수한다. 선행 문헌 [Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199]에 기재된 바와 같이, 재조합 인간 IL-8을 합성하고, 클로닝하고, 에셰리키아 콜라이(Escherichia coli)에서 발현시킨다. 96웰 옵티플레이트TM 마이크로플레이트에서 분석을 2벌로 수행한다 (최종 부피: 웰 당 250 ㎕). 화합물을 DMSO에 희석시키고 (0.5％ 최종 농도), 웰 당 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유), 및 100 nM IL-8, 50 μM GDP 및 500 pM [35S]GTPγS 중에서 인큐베이션한다. SPA 비드 (최종 농도 1 mg/웰)를 분석 완충액, 즉, 20 mM HEPES 완충액 (pH 7.4; 10 mM MgCl2, 100 mM NaCl, 1 mM EDTA 함유) 중에서 막 (최종 농도 10 ㎍/웰)과 사전 혼합한다. 비드-막 혼합물을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 60분간 인큐베이션한다. 플레이트를 원심분리하고, 팩커드 탑카운트TM 섬광 계수기 (웰 당 1분간의 [35S dpm] 프로그램) 상에서 판독한다. 데이타는 100 nM IL-8에 대한 반응률 (％) - 기저값으로 나타낸다.
화학주성 분석
상기 화합물의 시험관내 억제 특성을 호중구 화학주성 분석에서 측정한다. 선행 공개된 방법 (문헌 [Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41])에 따라 96웰 플레이트 형식으로 분석을 수행한다. 뉴로 프로브(Neuro Probe)로부터 96웰 화학주성 챔버 (5 ㎛)를 입수하고, 영국 페이즐리에 소재한 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 모든 세포 완충액을 입수하고, 영국 버킹엄셔어에 소재한 파마시아 바이오테크(Pharmacia Biotech)로부터 덱스트란-T500 및 피콜-파크 플러스(Ficoll-Paque Plus)TM 밀도 구배 원심분리 배지를 구입한다. 칼세인-AM 염료는 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes)로부터 입수한다. 선행 기재된 바와 같이 호중구를 단리한다 (문헌 [Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101]). 시트레이트-처리 전혈을 4％ (w/v) 덱스트란-T500과 혼합하고, 30분간 얼음 위에 방치하여 적혈구를 분리한다. 15 ml의 세포 현탁액을 15 ml의 피콜-파크 플러스 밀도 구배 원심분리 배지 위에 적층시키고, 25분간 250 xg에서 원심분리함으로써 말초 혈액 단핵 세포로부터 과립구 (PMN)를 분리한다. 원심분리 후, 10 ml의 빙냉 무-내독소 멸균수를 이용한 50초간 저장성 쇼크 용해(hypotonic shock lysis)에 의해 PMN 펠렛의 모든 적혈구 오염물을 제거하고, 냉각시킨 2x 포스페이트 완충 염수 10 ml로 중화시킨다. 단리된 호중구 (1×107)를 플루오로크롬인 칼세인-AM (5 ㎍)으로 표지하고 (총 부피 1 ml), 37℃에서 30분간 인큐베이션한다. 표지된 세포를 RPMI (페놀 레드 + 0.1％ 소 혈청 알부민 무함유)로 세척하고, 사용 전에 세포를 계수하고, 5 × 106개 세포/ml의 최종 농도로 조정한다. 이후, 표지된 호중구를, DMSO 중에 희석시킨 시험 화합물 (0.001 내지 1000 nM)과 혼합하고 (0.1％ 최종 농도), 실온에서 10분간 인큐베이션한다. 화학유인제 (29 ㎕)를 96웰 화학주성 챔버의 바닥 챔버에 0.1 내지 5 nM의 농도로 넣는다. 플레이트에 폴리카르보네이트 필터 (5 ㎛)를 씌우고, 세포 (25 ㎕)를 상부 필터 상에 로딩한다. 세포를 가습 인큐베이터 (5％ CO2) 내 37℃에서 90분간 이동시킨다. 인큐베이션 기간이 끝났을 때, 다중-웰 형광 플레이트 판독기 (플루로스캔 II(Fluroskan II)TM, 랩시스템즈(Labsystems))를 여기 파장 485 nm 및 방출 파장 538 nm에서 이용하여, 이동된 세포를 정량화한다. 4종의 상이한 공여체를 이용하여 각 화합물에 대해 4벌로 시험한다. 양성 대조군 세포, 즉, 화합물로 처리되지 않은 세포는 바닥 웰에 첨가한다. 이들은 세포의 최대 화학주성 반응을 나타낸다. 음성 대조군 세포, 즉, 화학유인물질에 의해 자극되지 않은 세포는 바닥 챔버에 첨가한다. 양성 대조군과 음성 대조군의 차이가 세포의 화학주성 활성을 나타낸다.
하기 본원 실시예의 화합물은 [35S]-GPTγS 결합 분석에서 10 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 하기 표에 나타낸 실시예의 화합물은 명시된 IC50 값을 갖는다.
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본 발명의 화합물의 CXCR2의 결합 억제와 관련하여, 본 발명의 화합물은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 만성 폐쇄성 폐 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 예를 들어 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 폐색성 세기관지염 증후군 및 중증 천식의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 각종 질환, 예컨대 암, 예를 들어 난소암, 전립선암, 흑색종, 예를 들어 전이성 흑색종, 폐암, 예를 들어 비-소세포 폐암, 신장 세포 암종, 종양 맥관형성, 허혈/재관류 손상, 이식편 기능 지연, 골관절염, 골수섬유증을 수반하는 골수 화생, 선근증, 접촉성 과민증 (피부)의 치료 및 창상 치유에 있어서 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 또는 예방적일 수 있다.
만성 기관지염 또는 COPD의 치료에서의 예방적 효능은 감소된 빈도 또는 중증도에 의해 입증될 것이고, 증상의 경감을 제공하고 질환의 진행을 감소시킴으로써 폐 기능을 개선할 것이다. 또한, 다른 대증 요법, 즉, 증후성 발작이 발생했을 때 이를 억제 또는 중지시키기 위한, 또는 억제 또는 중지시키려는 요법, 예를 들어 소염 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법에 대한 필요성이 감소된다는 점으로써 입증될 수 있다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 병태에는 급성 폐 손상 (ALI), 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 특발성 폐 섬유증, 폐 섬유증, 기도 과민반응, 호흡곤란, 폐 섬유증, 알레르기성 기도 염증, 소기도 질환, 폐 암종, 겸상 적혈구(sickle cell) 질환 및 폐 고혈압을 앓는 환자에서의 급성 흉부 증후군, 및 또한 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법에 따른 기도 과민성의 악화가 포함된다. 또한, 본 발명은, 예를 들어 급성, 아라키드성(arachidic), 카타르성(catarrhal), 크루프성(croupus), 만성 또는 결핵성(phthinoid) 기관지염을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증(anthracosis), 석면증(asbestosis), 석분증(chalicosis), 첩모탈락증(ptilosis), 철증(siderosis), 규폐증, 연초폐증(tabacosis) 및 면폐증(byssinosis)을 비롯한 모든 종류 또는 기원의 진폐증 (종종 기도 폐쇄를 수반하며 반복된 먼지 흡입에 의해 발생되는, 염증성, 통상 직업성의 만성 또는 급성 폐 질환)이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은, 천식, 만성 기관지염, COPD, 중이염 및 동염(sinusitis)과 같은 기저의 만성 병태를 악화시키는 호흡기 바이러스 감염의 치료에 있어서 유용하다. 치료되는 호흡기 바이러스 감염은 2차 박테리아 감염, 예컨대 중이염, 동염 또는 폐렴과 연관될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 피부의 염증성 병태, 예를 들어 건선, 아토피성 피부염, 홍반성 루푸스 및 피부의 여타 염증성 또는 알레르기성 병태의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 그밖의 질환 또는 병태, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 병태, 예를 들어 코에 영향을 미치는 질환 (알레르기성 비염, 예를 들어 위축성, 만성 또는 계절성 비염 포함), 위장관의 염증성 병태, 예를 들어 염증성 장 질환, 예컨대 궤양성 대장염 및 크론병, 골 및 관절 질환 (류마티스성 관절염, 건선성 관절염 포함), 및 여타 질환, 예컨대 아테롬성동맥경화증, 다발성 경화증, 및 예를 들어 심장, 신장, 간, 폐 또는 골수 이식에 따른 급성 및 만성 동종이식 거부반응의 치료를 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 내독소성 쇼크, 사구체신염, 뇌 및 심장 허혈, 알츠하이머병, 낭성 섬유증, 바이러스 감염 및 그와 연관된 악화, 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS), 다발성 경화증 (MS), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori)-관련 위염, 및 암, 특히 난소암의 성장의 치료에 있어서 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 인간 리노바이러스, 기타 엔테로바이러스, 코로나바이러스, 헤르페스 바이러스, 인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스, 호흡기 세포융합(syncytial) 바이러스 또는 아데노바이러스에 의해 유발되는 인간에서의 바이러스 감염으로 인한 증상의 치료에 있어서 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 췌장염의 치료에 있어서 유용하다.
염증성 병태, 예를 들어 염증성 기도 질환의 억제에서의 본 발명의 화합물의 효능은, 예를 들어 하기 문헌에 기재된 바와 같이 기도 염증 또는 기타 염증성 병태의 동물 모델 (예를 들어, 마우스, 래트 또는 토끼 모델)에서 입증될 수 있다.
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또한, 본 발명의 화합물은, 특히 상기 언급된 것들과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 상기 약물의 치료 활성의 강화제로서의, 또는 상기 약물의 투여 요구 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서의 다른 약물 물질, 예컨대 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동-치료 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 다른 약물 물질과 함께 고정 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물 물질과 개별적으로, 동시에 또는 그 전후에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물과 소염성, 기관지확장성, 항히스타민성 또는 진해성 약물 물질과의 조합물을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물과 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 내에 존재한다.
적합한 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 및 WO 04/26248에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)®, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (Byk 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플러(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스(Vernalis)), T-440 (타나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 및 WO 04/037805에 개시된 것들; A2A 효능제, 예컨대 EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408에 기재된 것들; 및 A2B 길항제, 예컨대 WO 02/42298에 기재된 것들을 들 수 있다.
적합한 기관지확장성 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (키에시(Chiesi)), 및 글리코피롤레이트, 및 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO2004096800, WO2006048225 및 WO2008025541에 기재된 것들; 및 베타-2 아드레날린 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 본원에 참고로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure 112011015406697-pct00028
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 또한 WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 및 WO 04/80964의 화합물을 들 수 있다.
상기 항히스타민성 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물과, 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 스테로이드, 베타-2 효능제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제, LTD4 길항제 또는 LTB4 길항제의 조합이 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물과 소염성 약물의 여타 유용한 조합으로는 케모카인 수용체 (예를 들어, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5)의 여타 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러의 길항제인 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D, 다케다(Takeda)의 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]-테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770), US 6166037 (특히, 특허청구범위 제18항 및 제19항), WO 0066558 (특히, 특허청구범위 제8항) 및 WO 0066559 (특히, 특허청구범위 제9항)에 기재된 CCR-5 길항제와의 조합이 있다.
상기 기재에 따르면, 본 발명은 또한, CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 유효량의 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 병태 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 CXCR2에 의해 매개된 병태 또는 질환, 예를 들어 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 상기 기재된 바와 같은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 임의의 적절한 경로, 예컨대 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로) 경구 투여되거나; 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여되거나; 예를 들어, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입 투여되거나; 예를 들어, 알레르기성 비염의 치료에서 비내 투여되거나; 예를 들어, 아토피성 피부염의 치료에서 피부로 국소 투여되거나; 또는 예를 들어, 염증성 장 질환의 치료에서 직장내 투여될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한, 활성 성분으로서 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 공동-치료 화합물, 예컨대 상기 기재된 바와 같은 소염성, 기관지확장성 또는 항히스타민성 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에서 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 따라서, 경구 투여형은 정제 및 캡슐을 포함할 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형 제제 또는 건조 분말 제제를 구성할 수 있다.
조성물이 에어로졸 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 추진제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼합물을 함유하고, 당업계에 공지된 1종 이상의 공용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 1종 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 1종 이상의 벌크화제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 조성물이 건조 분말 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 입경이 10 ㎛ 이하인 화학식 I의 화합물을, 임의로 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 열화로부터의 보호를 돕는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유한다. 조성물이 연무형 제제를 구성하는 경우, 상기 조성물은 바람직하게는, 예를 들어 비히클을 함유한 물 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물, 공용매 (예컨대, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜) 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유한다.
본 발명은 (A) 흡입가능한 형태 (예를 들어, 에어로졸 또는 여타 분무형 조성물 또는 흡입가능한 미립자 형태, 예를 들어 마이크로화 형태)의 본 발명의 화합물; (B) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 이러한 본 발명의 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 의약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 본 발명의 화합물을 함유하는 흡입 장치를 포함한다.
물론, 본 발명을 실시하는 데 사용되는 본 발명의 화합물의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 병태, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 1일 당 약 0.01 내지 1 mg/kg 정도인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 전체 체중 1 kg 당 약 0.005 내지 100 mg 정도이다. 1일 비경구 투여 요법은 전체 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 약 80 mg이다. 1일 국소 투여 요법은 바람직하게는 0.1 mg 내지 150 mg (하루에 1 내지 4회, 바람직하게는 2 또는 3회 투여됨)일 것이다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
실시예
화학식 I의 화합물을 포함한 본 발명의 실시예 화합물을 하기 표 1에 나타내고, 제조 방법을 후술한다.
<표 1>
Figure 112011015406697-pct00029
Figure 112011015406697-pct00030
Figure 112011015406697-pct00031
Figure 112011015406697-pct00032
표 1 및 표 2의 실시예와 관련하여, 화합물은 본원에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 다른 방법을 이용하여 합성되었다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물은 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 본 명세서 내 화학적 구조는 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 예시를 위해 본원에서 제시된 실시양태로 제한되는 것이 아니라, 이러한 그의 모든 형태를 상기 개시내용의 범주 내에 있는 것으로서 포함하는 것으로 이해된다.
일반적인 조건:
전자분무 이온화를 이용한 LCMS 시스템에서 질량 스펙트럼을 구동시켰다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 분석 조건은 다음과 같았다:
방법 A
기기 워터스 액쿼티(Waters Acquity)
컬럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 ㎛
컬럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1％ TFA 함유
유속 0.7 ml/분
구배 0.25분 5％ B; 1.00분 동안 5％에서 95％ B; 0.25분 95％ B
방법 B
기기 워터스 액쿼티
컬럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 ㎛
컬럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1％ TFA 함유
유속 0.7 ml/분
구배 0.25분 30％ B; 1.00분 동안 30％에서 95％ B; 0.25분 95％ B
방법 C
기기 워터스 액쿼티
컬럼 워터스 BEH C18 100x2.1 mm, 1.7 ㎛
컬럼 온도 50℃
용리액 A: H2O, B: 아세토니트릴, 둘 다 0.1％ TFA 함유
유속 0.7 ml/분
구배 0.25분 5％ B; 7.75분 동안 5％에서 95％ B; 1.00분 95％ B
ICON-NMR을 이용한 개방 접근 브루커(Bruker) AVANCE 400 NMR 분광기에서 NMR 스펙트럼을 구동시켰다. 298K에서 스펙트럼을 측정하고, 용매 피크를 이용하여 참고하였다.
다양한 출발 물질, 중간체, 및 바람직한 실시양태의 화합물은 적절한 경우에 통상의 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 염을 제조할 수 있다.
또한, 이용가능한 다양한 상업적 시약 및 물질이 사용되었다. 이러한 시약 및 물질은 나타낸 공급자로부터 용이하게 수득할 수 있다.
하기 실시예에 대해서 뿐만 아니라 본 출원 전반에 걸쳐, 하기 약어는 다음의 의미를 갖는다. 용어가 정의되지 않은 경우, 이들은 그의 일반적으로 용인된 의미를 갖는다.
약어:
RT 실온
DMF N,N-디메틸포름아미드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
NMP N-메틸피롤리딘
THF 테트라히드로푸란
MeOH 메탄올
DCM 디클로로메탄
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
CDI 카르보닐 디이미다졸
IPA 이소프로필 알코올
최종 화합물의 제조
실시예 1
6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-((R)-1-페닐-프로필아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
N2하 실온에서 MeCN (2 ml) 및 EtOH (1 ml) 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A) (100 mg, 0.256 mmol)의 교반 현탁액에 (R)-(+)-알파-에틸벤질아민 (58.8 mg, 0.435 mmol) 및 트리에틸아민 (0.142 ml, 1.02 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 DCM 중 5％ MeOH의 최소량에 용해시켜 1 g 사전-포장된 실리카 컬럼 상에 로딩하였다. 이소-헥산 중 10-40％ EtOAc로 용리시켜 정제를 수행하고, 적절한 분획을 진공 하에 농축시켜 황색 유리질 고체를 수득하였다. 상기 고체를 EtOAc에 용해시키고, 1 M HCl (수성)로 4회 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축시켜 갈색 점착성 고체를 수득하였다. 이소-헥산과 함께 분쇄하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00033
실시예 2 및 3
이들 실시예, 즉,
6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐 아미노}-벤젠술폰아미드; [M+H]+ 484 체류 시간 5.1분 (방법 C) (실시예 2) 및
6-클로로-3-{3,4-디옥소-2-[(S)-(테트라히드로-티오펜-3-일)아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드; [M+H]+ 448 체류 시간 1.44분 (방법 A) (실시예 3)
를, (R)-(+)-알파-에틸벤질아민 대신 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 제조하였다.
실시예 4
6-클로로-3-{3,4-디옥소-2-[(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아미노]-시클로부트-1-에닐아미노}-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
MeCN 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A) (500 mg, 1.279 mmol)의 교반 용액에 TEA (1.783 ml, 12.79 mmol) 및 (R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민 (1 g, 7.74 mmol) (중간체 DA)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 70℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 0.1 M 수성 HCl로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켰다. 부분입체이성질체를 다음 조건에 따른 초임계 유체 크로미토그래피로 분리하였다:
이동상: 30％ 2-프로판올/0.1％ DEA/70％ CO2
컬럼: 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 250 x 10 mm id, 5 ㎛
검출: 220 nm에서 UV
유속: 10 ml/분
샘플 농도: 4.5 ml EtOH 중 227 mg
주사 부피: 150 ㎕
분리된 부분입체이성질체를 각각 DCM에 용해시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 다음을 수득하였다:
부분입체이성질체 1
SFC 체류 시간: 3.02분
Figure 112011015406697-pct00034
부분입체이성질체 2
체류 시간: 4.20분
Figure 112011015406697-pct00035
실시예 5
6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-((R)-1-페닐-에틸아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
(R)-(+)-알파-에틸벤질아민 대신 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다; [M+H]+ 466, 체류 시간 5.38분 (방법 C).
실시예 6
6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술폰아미드
N2하 실온에서 MeCN (2 ml) 및 EtOH (1 ml) 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A) (7 g, 17.91 mmol)의 교반 현탁액에 ((R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민 파라-톨루엔술포네이트 염 (중간체 E) (5.67 g, 17.91 mmol) 및 TEA (0.999 ml, 7.16 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 추가 TEA (2.48 ml, 17.91 mmol)를 첨가하고, 반응물을 50℃에서 1시간 동안, 및 이어서 60℃에서 20시간 동안 가열하였다. 추가 TEA (2.48 ml, 17.91 mmol) 및 중간체 E (1.13 g, 3.58 mmol)를 첨가하고, 반응물을 60℃에서 17.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc 및 1 M HCl (수성) 사이에 분배시켰다. 2 M NaOH (수성)를 사용하여 수성층을 pH 5로 조정하고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 포화 중탄산나트륨 (수성), 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화하여 담갈색 고체를 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00036
실시예 6a
3-클로로-2-(메톡시-메틸-술파모일)-6-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-페놀레이트(2-히드록시-에틸)-트리메틸-암모늄
환류 온도에서 EtOAc (30 ml) 및 IPA (5 ml) 중 6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아미노]-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노}-벤젠 술폰아미드 (2.1 g, 4.3 mmol)의 교반 용액에 MeOH 중 45％ 수산화콜린의 용액 (1.213 ml, 4.3 mmol)을 첨가하였다. 20분 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 결정질 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다;
Figure 112011015406697-pct00037
실시예 7
6-클로로-3-[3,4-디옥소-2-((R)-1-피리딘-2-일-프로필아미노)-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
(R)-(+)-알파-에틸벤질아민 대신 적절한 아민을 사용하여 실시예 1과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다; [M+H]+ 481, 체류 시간 1.06분 (방법 B).
실시예 8
6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
THF (20 ml) 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A) (1 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 3-아미노펜탄 (0.596 ml, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 1 M HCl (수성) 및 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하여 고체를 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00038
실시예 9
3-[2-((R)-sec-부틸아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
THF (20 ml) 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A) (1 g, 2.56 mmol)의 교반 용액에 (R)-(-)-2-아미노부탄 (0.52 ml, 5.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 1 M HCl (수성) 및 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔으로부터 결정화하여 고체를 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00039
실시예 10
3-[2-((R)-sec-부틸아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-6-클로로-N-에틸-2-히드록시-N-메톡시-벤젠술폰아미드
MeCN (1 ml) 및 EtOH (1 ml) 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (중간체 FA) (100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 (R)-(-)-2-아미노부탄 (30.7 mg, 0.42 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (69 ㎕, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 1 M HCl (수성)로 세척하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM과 함께 분쇄하여 백색 고체를 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00040
실시예 11
6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-3-[2-((R)-1-메톡시메틸-2-메틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드
EtOH (36 ml) 중 트리에틸아민 (1.192 ml, 8.55 mmol) 및 (R)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올 (중간체 H)의 교반 용액에 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A) (1.67 g, 4.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 용해하였다. EtOAc 용액을 1 M HCl (수성) 및 NaHCO3 (수성)으로 세척하였다. NaHCO3 (수성) 층을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 층을 합하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10％ MeOH)를 사용해 정제하여 갈색 고체를 제공하였다;
Figure 112011015406697-pct00041
실시예 12
6-클로로-N-에틸-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-벤젠술폰아미드
THF (2 ml) 중 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (중간체 FA) (100 mg, 0.25 mmol)의 교반 용액에 3-아미노펜탄 (29 mg, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 가열하였다. 추가 3-아미노펜탄 (29 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 용해하였다. EtOAc 용액을 10％ 시트르산 (수성), 염수로 세척하고, 건조시키고 (황산나트륨), 진공에서 농축시켜 고체를 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00042
실시예 13
6-클로로-3-(2-(1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 (중간체 A) (50 mg, 0.102 mmol) 및 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로이소프로필아민 (34.0 mg, 0.203 mmol)을 THF (1 ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 메탄술폰산 (7 ㎕, 0.108 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 (약 18시간) 가열하였다. 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 DMSO (900 ㎕)에 재용해시켰다. 용액을 HPLC 바이알로 옮기고, 물 (0.1％ TFA) 중 50-98％ 아세토니트릴을 이용하는 질량-유도된 정제 시스템을 사용하여 정제하였다. 정제된 분획으로부터 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 MeOH에 재용해시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 오렌지색 고체로 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00043
하기 표 (표 2)의 화합물은 적절한 출발 화합물 및 아민 (이들의 제법은 본원에 기재되어 있거나, 또는 시판됨)을 사용하여 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 제조되었다.
<표 2>
Figure 112011015406697-pct00044
Figure 112011015406697-pct00045
Figure 112011015406697-pct00046
Figure 112011015406697-pct00047
Figure 112011015406697-pct00048
Figure 112011015406697-pct00049
Figure 112011015406697-pct00050
Figure 112011015406697-pct00051
Figure 112011015406697-pct00052
Figure 112011015406697-pct00053
Figure 112011015406697-pct00054
Figure 112011015406697-pct00055
Figure 112011015406697-pct00056
Figure 112011015406697-pct00057
Figure 112011015406697-pct00058
Figure 112011015406697-pct00059
Figure 112011015406697-pct00060
Figure 112011015406697-pct00061
Figure 112011015406697-pct00062
중간체 화합물의 제조
중간체 A
6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
단계 1: 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술폰산 메톡시-메틸-아미드
N,O-디메틸히드록실아민 (1.98 g, 2 당량)을 무수 THF (20 ml)에 현탁시키고, 격렬히 교반하면서 빙조에서 0℃로 냉각시켰다. 0℃의 온도를 유지하면서 트리에틸아민 (4.51 ml, 2 당량)을 첨가한 후, THF (10 ml) 중 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드 (US 2007/0249672호 9면) (5 g, 16.22 mmol, 1 당량)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 밤새 실온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 생성된 고체를 EtOAc (75 ml)에 용해시키고, 물 (3 x 20 ml), 포화 염수 (30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 고체로 수득하였다; [M+H]+ 333.
단계 2: 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
디옥산 (55 ml) 및 물 (20 ml) 중 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술폰산 메톡시-메틸-아미드 (4.8 g, 14.42 mmol)를 30℃ 미만의 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 적가된 진한 황산 (20 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 생성된 수성 잔류물을 포화 NaHCO3 용액 (250 ml)을 사용하여 pH 12로 염기성화하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3 x 100 ml), 포화 염수 (100 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다; [M+H]+ 266.
단계 3: 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드
에탄올 (30 ml) 중 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (2.83 g, 1.2 당량)의 용액을 TEA (1.54 g, 1.1 당량)로 처리하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 격렬히 교반하고, 45℃에서 유지시키면서 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (3.7 g, 1 당량)를 30분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (600 ml) 및 물 (2 x 200 ml) 사이에 분배시켰다. 수성 부분을 분리하고, EtOAc (3 x 200 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3 x 200 ml)로 세척하고, 밤새 방치하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. 모액을 증발시켜 황색/갈색 오일성 고체를 수득하고, 이를 에탄올 (100 ml)과 함께 분쇄하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, EtOH로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 390.
중간체 B
(R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필아민 p-톨루엔 술포네이트
US 2004/0209946호 19면에 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 C
(S)-(테트라히드로-티오펜-3-일)아민
문헌 [Synthesis (1992), (10), 947-9]에 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 DA
(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민
단계 1: (R)-N-메톡시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복스아미드
DCM (600 ml) 중 (R)-테트라히드로푸로산 (25 g, 215 mmol, 1 당량)의 냉각 (0℃) 용액에 TEA (30 ml, 1 당량), EDCI (61.9 g, 1.5 당량), N,O-디메틸히드록실아민 (21 g, 1 당량) 및 이어서 DMAP (0.263 g, 0.01 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 1 M HCl 및 1 M NaOH로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 생성물을 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00063
단계 2: (R)-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온
THF (250 ml) 중 (R)-N-메톡시-N-메틸테트라히드로푸란-2-카르복스아미드 (20.15 g, 1 당량)의 냉각 (0℃) 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3 M 용액 44.3 ml, 1.05 당량)를 첨가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. EtOAc를 첨가하고, 유기 부분을 분리하고, 추가의 포화 NH4Cl 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00064
단계 3: (R)-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-올
MeOH 중 (R)-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-온 (16.16 g, 1 당량)의 냉각 (0℃) 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (4.77 g, 1 당량)를 나누어서 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응물을 5 M HCl로 켄칭하고, 추가 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하고, EtOAc 및 물을 첨가하였다. 유기 부분을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 수 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4: (2R)-2-(1-아지도프로필)테트라히드로푸란
DCM (250 ml) 중 (R)-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-올 (13.78 g, 1 당량)의 냉각 (0℃) 용액에 TEA (16.07 g, 1.5 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (18.19 g, 1.5 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 교반하였다. 50분 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하였다. 유기층을 포화 수성 NaHCO3으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 반응물을 냉각시키고, 염수 및 EtOAc 사이에 분배시켰다. 수성 부분을 분리하고, EtOAc로 추가 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011015406697-pct00065
단계 5: (R)-1-(테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-아민
EtOH/AcOH (100:5 혼합물 105 ml) 및 10％ Pd/C CATCart (12.24 mmol, 1 당량) 중 (2R)-2-(1-아지도프로필)테트라히드로푸란 (1.9 g, 12.24 mmol, 1 당량)의 용액을 정압의 수소 하에 8시간 동안 두었다. 생성 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM으로 희석하였다. 혼합물을 메탄올, 및 이어서 EtOH 중 2 M 암모니아로 용리시키면서 10 g SCX-2 카트리지 (수지 로딩 0.67 mmol/g)의 아래로 통과시켰다. 적절한 분획을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112011015406697-pct00066
중간체 DB
(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민
단계 1: (R)-2-((R)-1-아지도프로필)테트라히드로푸란
(2R)-2-(1-아지도프로필)테트라히드로푸란 (중간체 DA 단계 4)과 유사하게 (S)-(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로판-1-올로부터 상기 화합물을 제조하였다.
단계 2: tert-부틸 (R)-1-((R)-테트라히드로푸란-2-일)프로필카르바메이트
THF (60 ml) 및 H2O (10 ml) 중 (R)-2-((R)-1-아지도프로필)테트라히드로푸란 (단계 1) (2.11 g, 13.6 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (4.28 g, 16.32 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 중탄산나트륨 (11.42 g, 136 mmol) 및 Boc-무수물 (4.16 g, 19.04 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 첨가하였다. 수성층 및 유기층을 분리하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성 혼합물을 EtOAc/이소-헥산 (구배 0-40％)으로 용리시키는 실리카 겔 (40 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00067
단계 3: (R)-1-((R)-테트라히드로푸란-2-일)프로판-1-아민
1,4-디옥산 (80 ml) 중 tert-부틸 (R)-1-((R)-테트라히드로푸란-2-일)프로필카르바메이트 (2.67 g, 11.64 mmol)의 용액에 5 M HCl (5 ml)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 70℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다;
Figure 112011015406697-pct00068
중간체 DC
1-(6-메틸피리딘-2-일)프로판-1-아민
(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민 (중간체 DB)과 유사하게 1-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로판-1-올로부터 상기 화합물을 제조하였다. DCM 중 5％ TFA를 사용하여 최종 탈보호 단계를 수행하였다; [M+H]+ 151.
중간체 DD
1-(피리딘-3-일)프로판-1-아민
(R)-1-(테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민 (중간체 DB)과 유사하게 1-피리딘-3-일-프로판-1-올로부터 상기 화합물을 제조하였다. DCM 중 5％ TFA를 사용하여 최종 탈보호 단계를 수행하였다; [M+H]+ 136.
중간체 E
((R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민 파라-톨루엔술포네이트 염
단계 1: [(R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
무수 MeCN (4 ml) 중 (R)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필아민 PTSA 염 (591 mg, 1.90 mmol) (US 2004/0209946호 (19면)에 기재된 절차에 따라 제조됨) 및 Et3N (0.264 ml, 1.90 mmol)의 빙냉 용액을 실온에서 질소의 불활성 분위기 하에 BOC 무수물 (456 mg, 2.09 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공에서 증발시키고, 생성된 오일을 EtOAc (20 ml)에 용해시키고, 1 M HCl (10 ml), Na2SO4 (10 ml), 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 최소량의 EtOH에 용해시키고, EtOAc/Et2O와 함께 분쇄하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 332.
단계 2: [(R)-1-(2R,5R)-(5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
10％ Pd/C (55 mg)를 실온에서 질소의 불활성 분위기 하에 무수 MeOH (20 ml) 중 [(R)-1-(2R,5R)-(5-메틸-푸란-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (453 mg, 1.89 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 정압의 수소 하에 두고, 격렬히 교반하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여액을 진공에서 감소시켜 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.
단계 3: ((R)-1-((2R,5R)-5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필아민 파라-톨루엔술포네이트 염
무수 DCM (4 ml) 중 [(R)-1-(2R,5R)-(5-메틸-테트라히드로-푸란-2-일)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (416 mg, 1.71 mmol)의 빙냉 용액에 TFA (200 ㎕, 1.41 mmol)를 질소의 불활성 분위기 하에 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (15 ml)로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3으로 세척하였다. 유기 부분을 건조시키고 (Na2SO4), 이어서 파라-톨루엔술폰산 (147 mg, 0.77 mmol)을 첨가하였다. 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, MeCN으로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112011015406697-pct00069
중간체 FA
6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드
단계 1: 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술폰산 에틸-메톡시-아미드
N-에틸-O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (중간체 G) (3.39 g, 30.4 mmol)를 무수 THF (20 ml)에 현탁시키고, 빙조에서 교반하면서 0℃로 냉각시켰다. TEA (4.24 ml, 30.4 mmol)를 첨가한 후, THF (10 ml) 중 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술포닐 클로라이드 (US 2007/0249672호 9면) (4.68 g, 15.19 mmol)를 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, H2O, 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 이소-헥산 중 0-10％ EtOAc로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다; [M+H]+ 347.2.
단계 2: 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드
디옥산 (15 ml) 중 2-tert-부틸-6-클로로-벤조옥사졸-7-술폰산 에틸-메톡시-아미드 (2.7 g, 7.78 mmol)를 진한 황산 (3.5 ml) 및 물 (3.5 ml)의 혼합물로 처리하였다. 반응 혼합물을 총 8시간 동안 80℃에서 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 디옥산을 진공에서 제거하고, 생성된 수성 혼합물을 pH7에 도달할 때까지 1 M NaOH (수성)로 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다; [M+H]+ 281.1.
단계 3: 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드
에탄올 (5 ml) 중 3,4-디에톡시-3-시클로부텐-1,2-디온 (0.30 g, 1.76 mmol)의 용액을 TEA (250 ㎕, 1.80 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하였다. EtOH (5 ml) 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (0.58 g, 2.07 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 50％ EtOAc)를 이용해 정제하여 고체를 제공하였다; [M+H]+ 405.2.
중간체 FB
3-(4-클로로-2-히드록시-3-(이속사졸리딘-2-일술포닐)페닐아미노)-4-에톡시시클로부트-3-엔-1,2-디온
N-에틸-O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (중간체 G) 대신 이속사졸리딘 히드로클로라이드를 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (중간체 FA)와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 402.9.
중간체 FC 및 FD
이들 화합물, 즉, 3-[4-클로로-2-히드록시-3-((S)-4-히드록시-이속사졸리딘-2-술포닐)-페닐아미노]-4-에톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (중간체 FC) 및 3-[4-클로로-2-히드록시-3-((R)-4-히드록시-이속사졸리딘-2-술포닐)-페닐아미노]-4-에톡시-시클로부트-3-엔-1,2-디온 (중간체 FD)을, N-에틸-O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (중간체 G) 대신 (S)-이속사졸리딘-4-올 (중간체 I) 또는 (R)-이속사졸리딘-4-올 (중간체 J)의 히드로클로라이드 염을 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (중간체 FA)와 유사하게 제조하였다. [M+H]+ 418.9 및 [M+H]+ 418.9.
중간체 FE
6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-(2-메톡시-에톡시)-N-메틸-벤젠술폰아미드
N-에틸-O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (중간체 G) 대신 O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-히드록실아민 (중간체 K)을 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (중간체 FA)와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 435.
중간체 G
N-에틸-O-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드
단계 1: N-메톡시 카르밤산 에틸 에스테르
DCM (400 ml) 중 에틸 클로로포르메이트 (10.78 g, 99 mmol) 및 O-메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (12.4 g, 148 mmol)의 교반 혼합물을 아세토니트릴-드라이아이스 조를 사용하여 냉각시켰다. TEA (25.05 g, 248 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하고, 추가 10분 동안 냉각을 유지하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 1 M HCl (수성)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 오일 및 고체의 혼합물을 수득하였다. 오일을 단리하였고, NMR은 제시된 생성물과 일치하였다;
Figure 112011015406697-pct00070
단계 2: N-에틸-O-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드
DMF (50 ml) 중 N-메톡시 카르밤산 에틸 에스테르 (10.45 g, 88 mmol)의 교반 혼합물을 빙조를 사용하여 냉각시켰다. 수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액) (3.65 g, 91 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 브로모에탄 (9.56 g, 88 mmol)을 나누어서 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 H2O 및 1:1 EtOAc/Et2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 추가의 H2O로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 상기 오일을 KOH (12.4 g, 221 mmol), H2O (15 ml) 및 EtOH (15 ml)의 혼합물 중에서 5시간 동안 65℃에서 가열하였다. 생성된 용액을 2 M HCl (수성)로 증류하고, 진공에서 농축시켜 오일을 제공하였다.
Figure 112011015406697-pct00071
중간체 H
(R)-2-아미노-3-메틸-부탄-1-올
WO 957257, 실시예 7에 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 I 및 J
(S)-이속사졸리딘-4-올 및 (R)-이속사졸리딘-4-올
이들 화합물, 즉, (S)-이속사졸리딘-4-올 (중간체 I) 및 (R)-이속사졸리딘-4-올 (중간체 J)을 문헌 [Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (2001), 11(4-6), 255-263]의 절차에 따라 제조하였다.
중간체 K
O-(2-메톡시-에틸)-N-메틸-히드록실아민
문헌 ['Preparation of 7-aminopyrazolo[1,5-a]pyrimidines as agricultural fungicides and pesticides.' Ger. Offen. (2003), 50 pp. DE 10223917 page 42]에 기재된 절차에 따라 상기 화합물을 제조하였다.
중간체 L
3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-에틸-2-히드록시-N-메톡시 벤젠술폰아미드
단계 1: 3-아미노-N-에틸-2-히드록시-N-메톡시벤젠술폰아미드:
EtOH (50 ml) 중 3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-에틸-벤젠술폰아미드 (중간체 FA, 단계 2) (400 mg, 1.425 mmol)의 용액 내 10％ Pd/C (200 mg)의 분산액을 대기압보다 0.5 bar 높은 정압의 수소 하에 두었다. 5시간 후, 촉매를 셀라이트(Celite)® (여과 물질)를 통해 여과 제거하고, 여액을 진공에서 감소시켰다. 생성된 고체를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 3-(2-에톡시-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-에틸-2-히드록시-N-메톡시 벤젠술폰아미드
3-아미노-6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 대신 3-아미노-N-에틸-2-히드록시-N-메톡시벤젠술폰아미드 (단계 1)를 사용하여 6-클로로-3-(2-에톡시-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드 (중간체 A, 단계 3)와 유사하게 상기 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 371.
중간체 M
1-(피라진-2-일)프로판-1-아민
단계 1: 2-(1-아지도프로필)피라진
(2R)-2-(1-아지도프로필)테트라히드로푸란 (중간체 DA, 단계 4)과 유사하게 1-(피라진-2-일)프로판-1-올 (문헌 ['Some reactions of mono substituted pyrazine monoxides' Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(5), 1061-7, Compound 18]의 절차에 따라 제조됨)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 2: 1-(피라진-2-일)프로판-1-아민
2-(1-아지도프로필)피라진 (56 mg)을 THF (5 ml) 및 물 (1 ml)에 용해시키고, PS-PPh3 (225 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 대략 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, DCM (침전물이 형성되고, MeOH로 재용해됨) 및 이어서 MeOH로 세정하였다. 여액을 증발시켜 표제 화합물을 황색 오일로 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H]+ 138.
중간체 N
(S)-1-메톡시-4-메틸펜탄-2-아민
(S)-2-아미노-4-메틸펜탄-1-올 (0.276 ml, 2.133 mmol)을 질소 하에 THF (10 ml) 중 KH (267 mg, 2.327 mmol)의 빙조 냉각된 교반 현탁액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 약 10분 동안 교반한 후, MeI (0.121 ml, 1.939 mmol)로 처리하였다. 30분 동안 교반한 후, 포화 NH4Cl (수성) (약 20 ml)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고, EtOAc (25 ml x2)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 여과하고, 여액을 증발시켜 오렌지색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 10％ (MeOH 중 2 M NH3)/DCM으로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 O
(R)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민
단계 1: (S,E)-3-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)-1-(트리메틸실릴옥시)부탄-2-아민
DCM (150 ml) 중 피리딜-2-카르복스알데히드 (14.22 g,133 mmol) 및 (R)-발리놀 (13.7 g, 133 mmol)의 용액에 MgSO4 (63.9 g, 531 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하여 MgSO4를 제거하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM (150 ml)에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. TEA (14.78 g, 146 mmol) 및 TMSCl (15.87 g, 146 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1:1 Et2O:시클로헥산에 용해시켰다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 오렌지색/갈색 오일로 수득하였다.
단계 2: (S)-3-메틸-2-((R)-1-(피리딘-2-일)프로필아미노)부탄-1-올
-78℃로 냉각된 THF (100 ml) 중 이민 (10.78 g, 40.8 mmol)의 용액에 에틸 리튬의 용액 (26.4 ml, 디부틸 에테르 중 1.7 M)을 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반하고, 1시간 후 5 M HCl을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 수성층 및 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추가 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. [M+H]+ 223.1.
단계 3: (R)-1-(피리딘-2-일)프로판-1-아민
MeOH (250 ml) 중 (S)-3-메틸-2-((R)-1-(피리딘-2-일)프로필아미노)부탄-1-올 (단계 2, 조 생성물) (40.8 mmol)의 용액에 메틸아민 (40％ 수용액 60 ml), 및 이어서 물 (70 ml) 중 과요오드산 (37.2 g, 163 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 백색 고체 침전물을 여과 제거하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 MeOH를 제거하였다. 이어서, 남은 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 조 생성물을 0-20％ MeOH/DCM 구배로 용리시키는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 수득하였다; [M+H]+ 137.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 용매화물, 수화물 또는 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112013006974105-pct00072

    식 중,
    R1은 C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환됨) 또는 에테르 기 (2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자 함유)이고, 여기서 에테르 기는 OH 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨), C1-C6 알콕시 (하나 이상의 할로겐 원자 또는 OH 기로 임의로 치환됨) 또는 에테르 기 (2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자 함유)이고, 여기서 에테르 기는 OH 또는 할로겐으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
    R3은 수소, 할로겐 또는 시아노이고;
    R4는 H 또는 C1-C8 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이고;
    R5는 C1-C8 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환됨)이거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 질소 및 산소 원자와 함께 5원 내지 10원 헤테로시클릭 기를 형성하고;
    X는 CR14이고;
    R14는 H 또는 C1-C6 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 C1-C4 알킬인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1이 C1-C4 알킬이고;
    R2가 C1-C6 알킬 (하나 이상의 할로겐 원자, CN 또는 OH 기로 임의로 치환됨) 또는 에테르 기 (2 내지 10개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자를 함유함)인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R3이 할로겐인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, R4가 H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 C1-C6 알킬인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112013006974105-pct00100

    Figure 112013006974105-pct00101

    Figure 112013006974105-pct00102

    Figure 112013006974105-pct00103

    Figure 112013006974105-pct00104

    Figure 112013006974105-pct00105

    Figure 112013006974105-pct00106

    Figure 112013006974105-pct00107
  9. 제1항에 있어서,
    6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    6-클로로-N-에틸-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시벤젠술폰아미드;
    6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-3-(2-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    6-클로로-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-6-클로로-3-(2-(1-에톡시프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드; 및
    6-클로로-3-(2-(헵탄-4-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서, 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서, 6-클로로-N-에틸-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서, 6-클로로-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서, 6-클로로-3-(2-(헵탄-4-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  14. 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    6-클로로-N-에틸-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시벤젠술폰아미드;
    6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-3-(2-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    6-클로로-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-6-클로로-3-(2-(1-에톡시프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드; 및
    6-클로로-3-(2-(헵탄-4-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
    로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 염증성 또는 알레르기성 병태 또는 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 병태가 만성 폐쇄성 폐 질환인 제약 조성물.
  16. 6-클로로-3-[2-(1-에틸-프로필아미노)-3,4-디옥소-시클로부트-1-에닐아미노]-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸-벤젠술폰아미드;
    6-클로로-N-에틸-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시벤젠술폰아미드;
    6-클로로-2-히드록시-N-메톡시-3-(2-(1-메톡시프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메틸벤젠술폰아미드;
    6-클로로-2-히드록시-3-(2-(이소프로필아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드;
    (S)-6-클로로-3-(2-(1-에톡시프로판-2-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드; 및
    6-클로로-3-(2-(헵탄-4-일아미노)-3,4-디옥소시클로부트-1-에닐아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드
    로부터 선택되는 하나 이상의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 유효량으로 포함하는, 만성 기관지염 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 폐색성 세기관지염 증후군 및 중증 천식을 비롯한 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease; COPD), 만성 폐쇄성 기도 질환(chronic obstructive airways disease; COAD) 또는 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive lung disease; COLD); 급성 폐 손상 (ALI); 급성/성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS); 특발성 폐 섬유증; 폐의 섬유증; 기도 과민반응; 호흡곤란; 폐 섬유증; 알레르기성 기도 염증; 소기도 질환; 폐 암종; 겸상 적혈구(sickle cell) 질환을 앓는 환자에서의 급성 흉부 증후군; 폐 고혈압; 다른 약물 요법에 따른 기도 과민성의 악화; 급성, 아라키드성(arachidic), 카타르성(catarrhal), 크루프성(croupus), 만성 또는 결핵성(phthinoid) 기관지염을 비롯한 기관지염; 알루미늄증, 탄분증(anthracosis), 석면증(asbestosis), 석분증(chalicosis), 첩모탈락증(ptilosis), 철증(siderosis), 규폐증, 연초폐증(tabacosis) 및 면폐증(byssinosis)을 비롯한 진폐증으로부터 선택되는 CXC 케모카인 수용체 2 (CXCR2)-매개된 병태 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제약 조성물.
  17. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키고; 생성물을 단리하는 것을 포함하는, 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112013006974105-pct00098

    식 중, R3, R4 및 R5는 제1항에서 정의된 바와 같다.
    <화학식 III>
    Figure 112013006974105-pct00099

    식 중, X, R1 및 R2는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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