MX2011001378A - Compuestos organicos. - Google Patents

Compuestos organicos.

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MX2011001378A
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MX2011001378A
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Simon James Watson
Urs Baettig
Peter Hunt
Neil John Press
Souza Anne-Marie D
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Novartis Ag
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Abstract

La presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I): (ver fórmula (I)) en donde X, R1, R2, R3, R4 y R5 son como se definen en la presente, los cuales son útiles para el tratamiento de enfermedades que respondan a los mediadores del receptor CXCR2. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y procesos para la preparación de los compuestos.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS La presente La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I), y al uso de los mismos.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I: o solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es H, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos OH, o un grupo éter que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, en donde el grupo éter está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de OH, halógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos OH, o un grupo éter que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, en donde el grupo éter está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de OH, halógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; R3 es hidrógeno, halógeno o ciano; R4 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-R6, en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; o R4 y R5, junto con los átomos de nitrógeno y oxígeno con los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; R6 se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, NR7R9, NR7(S02)R9, (S02)NR7R8, (S02)R9, NR7C(0)R9, C(0)NR7R9, NR7C(0)NR8R9, NR7C(0)OR9, C(0)OR7, OC(0)R9, OC(0)NR7, C(0)R9, SR7, CN y N02; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono y -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo y sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; X es CR14 o N; Z se selecciona independientemente a partir de OH; un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros; un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros; bencilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH; -Oarilo; -Obencilo; -0(CH2)aC(0)E; NR10(SO2)R12; (SO2)NR10R ; (S02)R12; NR10C(O)R12; C(O)NR,0R12; NR10C(O)NR11R12; NR10C(O)OR12; NR10R12; C(0)OR10; OC(0)R12; OC(0)NR1°; C(0)R12; SR12; CN; N02; y halógeno; o en donde hay dos o más sustituyentes Z, dos sustituyentes Z junto con los átomos con los que están unidos opcionalmente forman un sustituyente carbocíclico de 5 a 7 miembros o heterocíclico de 4 a 7 miembros fusionado con el sistema de anillos; a es 0, 1, 2, 3 ó 4, en donde el grupo alquileno está opcionalmente sustituido por OH o NH2 cuando a es 1, 2, 3 ó 4; E es NR10R12 u OR12; cada R10 y R1 se seleccionan independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono y -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cada R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10' átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; y R14 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En una modalidad de la invención, R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y las otras variables son como se definen en cualquier parte de la presente.
En una modalidad adicional de la invención, R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, un grupo éter que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, un grupo carbocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; y las otras variables son como se definen en cualquier parte de la presente.
En una modalidad adicional de la invención, R1 y R2, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo carbocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; y las otras variables son como se definen en cualquier parte de la presente.
En una modalidad adicional de la invención, R3 es halógeno, de una manera adecuada cloro; y las otras variables son como se definen en cualquier parte de la presente.
En una modalidad adicional de la invención, R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; y las otras variables son como se definen en cualquier parte de la presente.
En una modalidad adicional de la invención, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de una manera adecuada alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, de una manera más adecuada alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; y las otras variables son como se definen en cualquier parte de la presente.
En una modalidad adicional, R4 y R5, junto con los átomos de nitrógeno y oxígeno con los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros. De una manera adecuada, R4 y R5, junto con los átomos de nitrógeno y oxígeno con los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 miembros.
En una modalidad adicional, X es CR14, en donde R14 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R14 es H o metilo. De una manera adecuada X es CH.
En una modalidad adicional de la invención, Z se selecciona a partir de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos OH, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos OH, halógeno, OH y NR10R12, en donde R10, R12 y las otras variables son todas como se definen en cualquier parte de la presente.
La referencia a "las otras variables son todas como se definen en cualquier parte de la presente" se entenderá para significar que todas las otras variables utilizadas en la definición de los compuestos de la fórmula I pueden tener cualquiera de las definiciones aplicadas a ellas anteriormente en la presente o en las reivindicaciones. Por consiguiente, se considera que las combinaciones de las sub-definiciones de las variables están dentro del alcance de la invención. En particular, la definición de una variable en una modalidad de la invención se puede combinar con la definición de una segunda variable de una modalidad separada de la invención.
En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I) seleccionado a partir de: Nstructura Estructura 25 Estructura 25 25 25 ?? ?? 25 ?? ?? Si no se definen de otra manera en la presente: "Alquilo" incluye alquilo de 1 a 8 átomos de carbono lineal o ramificado, tal como alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, incluyendo alquilo insustituido o sustituido, por ejemplo, alquilo sustituido por grupos que son convencionales en la química orgánica, por ejemplo, halógeno, OH, NH2 o halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), "Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, yodo, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, de una manera adecuada cloro, "Grupo carbocíclico" denota un sistema de anillos que consiste en el número relevante de átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10. El sistema de anillos puede ser un solo anillo, un sistema de anillos fusionados o un sistema de anillo espirocíclico. Adicionalmente, el grupo carbocíclico puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. En particular, puede incluir un anillo saturado o parcialmente insaturado fusionado con un anillo aromático o con un segundo anillo saturado o parcialmente insaturado; o puede incluir dos anillos aromáticos fusionados entre sí. Por consiguiente, "grupo carbocíclico" incluye, por ejemplo, cicloalquenilo, cicloalquilo, fenilo, indano, indeno, naftaleno, tetralina y azuleno.
"Arito" denota un sistema de anillo carbocíclico aromático que contiene de 6 a 14 átomos de carbono del anillo, el cual puede estar insustituido o sustituido como se define.
"Grupo heterocíclico" denota un sistema de anillos que consiste en el número relevante de átomos miembros, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10, incluyendo cuando menos un heteroátomo seleccionado a partir de N, O y S. El sistema de anillos puede ser un solo anillo, un sistema de anillos fusionados o un sistema de anillo espirocíclico. Adicionalmente, el grupo heterocíclico puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático (es decir, heterocíclico incluye hetero-cicloalquilo, hetero-cicloalquenilo y hetero-arilo). En particular, puede incluir un anillo saturado o parcialmente insaturado fusionado con un anillo aromático o con un segundo anillo saturado o parcialmente insaturado; o puede incluir dos anillos aromáticos fusionados entre sí. En adición, el grupo heterocíclico incluye un anillo heterocíclico fusionado con un anillo carbocíclico, por ejemplo, grupos eterocíclicos benzo-f usionados. De una manera adecuada, el grupo heterocíclico incluye 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados a partir de N, O y S.
"Opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z" denota que el grupo relevante puede incluir uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de los grupos incluidos dentro de la definición de Z. Por consiguiente, cuando hay dos o más sustituyentes del grupo Z, éstos pueden ser iguales o diferentes. "-(alquileno de 1 a 4 átomos de carbono)-" o "-(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-" denotan un grupo de enlace de hidrocarburo que tiene el número relevante de átomos de carbono.
A través de toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, la palabra "comprenden", o variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", se entenderán para implicar la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos.
Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable son referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los compuestos de la invención.
Los compuestos de la fórmula I que contienen un centro básico son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico y ácido butírico, ácido caprílico, ácido dicloro-acético, ácido hipúrico, de los hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido málico, ácido glucónico, ácido mandélico, de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, ácido adípico, ácido aspártico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido malónico, ácido sebácico, de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido nicotínico, ácido difenil-acético o ácido trifenil-acético, de los hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidroxi-naftalen-2-carboxílico ó ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico, y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico, ácido etan-sulfónico, ácido etan-1 ,2-disulfónico, ácido 2-hidroxi-etan-sulfónico, (+)-ácido canfor-10-sulfónico, ácido naftalen-2-sulfónico, ácido naftalen-1 ,5- disulfónico o ácido p-toluen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los solvatos farmacéuticamente aceptables son en términos generales los hidratos.
Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en la materia; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales con amoníaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencil-aminas o piridina, arginina, benetamina, benzatina, dietanolamina, colina, 4-(2-hidroxi-etil)-morfolina, 1 -(2-hidroxi-etil)-pirrolidina, N-metil-glutamina, piperazina, trietanol-amina o trometamina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante los procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también pueden existir como zwiteriones con el centro de amonio cuaternario.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen aquéllos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, por ejemplo, D20, d6-acetona o d6-DMSO.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre se pueden convertir hasta la forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo, mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo, ópticamente activos.
Algunos compuestos de la invención contienen cuando menos un átomo de carbono asimétrico y, por consiguiente, existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo, como mezclas racémicas. En los casos en donde existen centros asimétricos adicionales, la presente invención también abarca tanto los isómeros ópticamente activos individuales así como las mezclas, por ejemplo, las mezclas diaestereoméricas de los mismos.
La invención incluye todas estas formas, en particular las formas isoméricas puras. Las diferentes formas isoméricas se pueden separar o resolver unas de otras mediante métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener mediante métodos sintéticos convencionales o mediante síntesis estereoespecíficas o asimétricas. Debido a que se pretende que los compuestos de la invención se utilicen en composiciones farmacéuticas, será fácilmente entendido que cada uno se proporciona de preferencia en una forma sustancialmente pura, por ejemplo cuando menos el 60 por ciento pura, de una manera más adecuada cuando menos el 75 por ciento pura, y de preferencia cuando menos el 85 por ciento, en especial cuando menos el 98 por ciento pura (los porcentajes son sobre una base de peso por peso). Se pueden utilizar preparaciones impuras de los compuestos para la preparación de las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas; estas preparaciones menos puras de los compuestos deben contener cuando menos el 1 por ciento, de una manera más adecuada cuando menos el 5 por ciento, y de preferencia del 10 al 59 por ciento de un compuesto de la invención.
La invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la fórmula I, en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrado en la naturaleza. Los ejemplos de los isótopos adecuados para incluirse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, por ejemplo, 2H y 3H, carbono, por ejemplo, "C, 13C y 1 C, cloro, por ejemplo, 36CI, flúor, por ejemplo, 18F, yodo, por ejemplo, 123l y ,25l, nitrógeno, por ejemplo, 13N y 15N, oxígeno, por ejemplo, 150, ,70 y 180, y azufre, por ejemplo, 35S.
Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I, por ejemplo aquéllos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en los estudios de distribución de fármacos y/o de sustratos en el tejido. Los isótopos radioactivos de tritio (3H) y carbono-14 (14C) son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y fáciles medios de detección. La sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterlo (2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo un aumento de la vida media in vivo o requerimientos de dosificación reducida, y por consiguiente, se puede preferir en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, 18F, 1sO, y 13N puede ser útil en los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del sustrato por el receptor.
Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I se pueden preparar en términos generales mediante técnicas convencionales conocidas para los expertos en este campo o mediante procesos análogos a aquéllos descritos en los ejemplos acompañantes utilizando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente utilizado.
Algunos de los compuestos de ¡a fórmula I pueden existir en diferentes formas tautoméricas. El tautomerismo es bien conocido para los expertos en este campo, y la persona experta apreciará fácilmente cuáles grupos son capaces de tautomerizarse para formar las diferentes formas tautoméricas. La invención incluye todas las formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I.
Cualquier compuesto descrito en la presente como un compuesto de la presente invención se puede preparar de acuerdo con, o de una manera análoga a, un método convencional, o como se especifica en la presente. Los materiales de partida son conocidos o se pueden preparar de acuerdo con, o de una manera análoga a, un método convencional, o como se especifica en la presente.
Un compuesto de la fórmula I obtenido de esta manera se puede convertir en otro compuesto de la fórmula I, o un compuesto de la fórmula I obtenido en forma libre se puede convertir en una sal de un compuesto de la fórmula I, y viceversa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de la presente invención, el cual comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R3, R4 y R5 son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula III: en donde X, R-, y R2 son como se definen anteriormente, bajo condiciones apropiadas, por ejemplo, en la presencia de trietil-amina, acetonitrilo, metanol, durante un tiempo apropiado, por ejemplo, de 2 a 24 horas, a las temperaturas apropiadas, por ejemplo, a temperatura ambiente, para obtener un compuesto de la fórmula (I) de la invención.
Los compuestos de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para utilizarse como un producto farmacéutico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), en donde los sustituyentes son como se definen anteriormente, como un producto farmacéutico.
Los compuestos de la invención actúan como antagonistas del receptor CXCR2, inhibiendo de esta manera la infiltración y activación de las células inflamatorias, en particular neutrófilos, monocitos y células-T CD8+, y los mediadores involucrados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Los compuestos de la invención, por consiguiente, proporcionan alivio sintomático y reducen el progreso de la enfermedad.
Las vías respiratorias de un sujeto con enfermedad pulmonar obstructiva, crónica exhiben una respuesta inflamatoria, la cual es predominantemente neutrofílica. Cuando las vías respiratorias se exponen a los macrófagos del humo del cigarrillo, se activan las células-T CD8+ y las células epiteliales, y liberan mediadores pro-inflamatorios, oxidantes, citoquinas, y factores quimiotácticos neutrofílicos, IL-8, GROa, ENA-78 y leucotrienos. IL-8, GROa y ENA-78 son quimioatrayentes selectivos para los neutrófilos. En el ser humano, los neutrófilos IL-8 se enlazan a dos receptores distintos con una afinidad similar, CXCR1 y CXCR2. Las quimiocinas estrechamente relacionadas, incluyendo GROa, ß, ?, NAP-2 y ENA-78 se enlazan solamente a CXCR2. Por consiguiente, la inhibición del reclutamiento de neutrófilos es una estrategia terapéutica reconocida para el tratamiento de varias enfermedades pulmonares. El bloqueo del enlace de IL-8, GROa y ENA-78 al receptor de quimiocina CXCR2 puede proporcionar efectos benéficos en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica mediante la supresión de la infiltración y activación de las células inflamatorias clave, reduciendo de esta manera el subsiguiente daño del tejido, la secreción de moco, la obstrucción del flujo de aire, y el progreso de la enfermedad.
Las propiedades inhibidoras de las quimiocinas IL-8 y GROa de los compuestos de la invención se pueden demostrar en los siguientes ensayos: Ensayo de Enlace del Receptor La [125l] IL-8 (humana recombinante) se obtiene en Amersham Pharmacia Biotech, con una actividad específica de 2000 Ci/milimol. Todos los demás productos químicos son de grado analítico. El receptor CXCR2 humano recombinante expresado en células de ovario de hámster chino (CHO-K1) se adquiere en Euroscreen. Las membranas de ovario de hámster chino se preparan de acuerdo con el protocolo proporcionado por Euroscreen. La concentración de proleína de membrana se determina utilizando un ensayo de proteína Bio-Rad. Los ensayos se llevan a cabo en un formato de micro-placa de 96 pozos de acuerdo con el método descrito en White y colaboradores, J Biol Chem., 1998, 273, 10095. Cada mezcla de reacción contiene 0.05 miligramos/mililitro de proteína de membrana de CXCR2 en Bis-Tris-propano 20 mM, pH de 8.0, que contiene MgSC-4 1.2 mM, EDTA 0.1 mM, NaCI 25 mM, y CHAPS al 0.03 por ciento. En adición, se agrega el compuesto de interés previamente disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO) para alcanzar una concentración final de entre 10 µ? y 0.0005 µ? (concentración final de sulfóxido de dimetilo al 2 por ciento (volumen/volumen). El enlace se inicia mediante la adición de 125l-IL-8 0.02 nM. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la placa se cosecha utilizando un cosechador BrandellMR de 96 pozos sobre una placa de filtro de fibra de vidrio (GF/c) bloqueada con polietilen-imina al 1 por ciento + albúmina de suero bovino al 0.5 por ciento, y se lava 3 veces con NaCI 25 mM, Tris-HCI 10 mM, MgS04 1 mM, EDTA 0.5 mM, CHAPS al 0.03 por ciento, pH de 7.4. El filtro se seca a 50°C durante la noche. Se aplica un sello posterior a la placa, y se agregan 50 microlitros de fluido de cintilación líquido. Los conteos se miden sobre el contador de cintilación Packard TopcountMR.
Ensayo de enlace de í35S1-GTPyS para el receptor CXCR2 humano utilizando tecnología SPA La [35S]-GTPYS (con una actividad específica de 1082 Ci/milimol), y las perlas de proximidad de cintilación de aglutinina de germen de trigo / poli-vinil-tolueno, se adquieren en Amersham Pharmacia Biotech. Las membranas de células de ovario de hámster chino (CHO-K1 ) que expresan los receptores CXCR2 humanos, se adquieren en Biosignal Packard Inc. Todos los demás productos químicos son de grado analítico. Las microplacas OptiplateMR blancas de 96 pozos, de superficie no enlazante, se obtienen en Packard. La IL-8 humana recombinante se sintetiza, se clona, y se expresa en Escherichia coli como se describe anteriormente (Lindley I y colaboradores, Proc. Nati. Acad. ScL, 1988, 85(23): 9199).
El ensayo se lleva a cabo por duplicado en la microplaca OptiplateMR de 96 pozos en un volumen final de 250 microlitros por pozo. Los compuestos se diluyen en sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0.5 por ciento), y se incuban en regulador HEPES 20 mM, pH de 7.4, que contiene MgCI2 10 mM, NaCI 100 mM, EDTA 1 mM, más IL-8 100 nM, GDP 50 µ?, y [3SS]GTPYS 500 pM por pozo. Las perlas SPA (concentración final de 1 miligramo/ pozo) se mezclaron previamente con las membranas (concentración final de 10 microgramos/pozo) en regulador de ensayo: regulador HEPES 20 mM, pH de 7.4, que contiene MgCI2 10 mM, NaCI 100 mM, EDTA 1 mM. La mezcla de perlas/membrana se agrega a cada pozo, las placas se sellan y se incuban a temperatura ambiente durante 60 minutos. La placa se centrifuga y se lee en un contador de cintilación Packard TopCount , programa de [35S dpm] durante 1 minuto/pozo. Los datos se expresan como el porcentaje de respuesta a la IL-8 100nM menos el basal.
Ensayo de Quimiotaxis Se determinan las propiedades inhibidoras in vitro de estos compuestos en el ensayo de quimiotaxis de neutrófilos. Los ensayos se llevan a cabo en un formato de placa de 96 pozos de acuerdo con el método anteriormente publicado (Frevert C W y colaboradores, J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). Las cámaras de quimiotaxis de 96 pozos de 5 mieras se obtienen en Neuro Probé, todos los reguladores de células se obtienen en Invitrogen Paisley, Reino Unido, el dextrano -T500 y el medio de centrifugación en gradiente de densidad Ficoll-Paque PlusMR se adquieren en Pharmacia Biotech Buckinghamshire, Reino Unido. El tinte de calceína-AM se obtiene en Molecular Probes. Los neutrófilos se aislan como se describió anteriormente (Haslett, C. y colaboradores, Am J Path., 1985, 119:101). La sangre entera citratada se mezcla con dextrano-T500 al 4 por ciento (peso/volumen), y se deja reposar sobre hielo durante 30 minutos para remover los eritrocitos. Los granulocitos (PMN) se separan de las células nononucleares de sangre periférica poniendo en capas 15 mililitros de suspensión celular sobre 15 mililitros de Ficoll-Paque más un gradiente de densidad, y se centrifugan a 250 xg durante 25 minutos. En seguida de la centrifugación, se remueve cualquier contaminación de! gránulo de PMN mediante lisis con choque hipotónico utilizando 10 mililitros de agua estéril helada sin endotoxina durante 50 segundos, y se neutraliza con 10 mililitros de suero regulado con fosfato frío 2 veces. Los neutrófilos aislados (1 x 107) se marcan con el fluorocromo de calceína-AM (5 microgramos) en un volumen total de 1 mililitro, y se incuba durante 30 minutos a 37°C. Las células marcadas se lavan con RPMI sin rojo de fenol + albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento; antes de usarse, las células se cuentan y se ajustan hasta una concentración final de 5 x 1 O6 células / mililitro. Los neutrófilos marcados se mezclan entonces con los compuestos de prueba (de 0.001 a 1000 nfvl) diluidos en sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0.1 por ciento), y se incuban durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los quimioatrayentes (29 microlitros) se colocan en la cámara del fondo de una cámara de quimiotaxis de 96 pozos, en una concentración de entre 0.1 y 5 nM. El filtro de policarbonato (5 mieras) se sobrepone en la placa, y las células (25 microlitros) se cargan sobre el filtro superior. Las células se dejan migrar durante 90 minutos a 37°C en una incubadora humidificada con C02 al 5 por ciento. Al final del período de incubación, las células que migran se cuantifican utilizando un lector de placas fluorescente de múltiples pozos (Fluroskan ll R, Labsystems) a una excitación de 485 nanómetros, y a una emisión de 538 nanómetros. Cada compuesto se prueba por cuadruplicado utilizando 4 donadores diferentes. Las células de control positivo, es decir, las células que no se han tratado con el compuesto, se agregan al pozo inferior. Éstas representan la máxima respuesta quimiotáctica de las células. Las células de control negativo, es decir, aquéllas que no se han estimulado mediante un quimioatrayente, se agregan a la cámara del fondo. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células.
Los compuestos de los Ejemplos que se encuentran más adelante en la presente tienen valores IC5o debajo de 10 µ? en el ensayo de enlace de [35S]-GPTYS. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos mostrados en la siguiente tabla tienen los valores IC50 mencionados.
Ejemplo IC50 (µ?) Ejemplo ICso (µ?) 2 0.002 2.27 0.234 3 0.026 2.32 0.011 4 0.013 2.35 0.014 5 0.033 2.43 0.017 6 0.028 2.47 0.019 7 0.004 2.50 0.093 8 0.005 2.57 0.026 2.13 0.006 2.58 0.028 2.17 0.008 2.60 0.030 Ejemplo IC50 (µ?) Ejemplo ICso (µ?) 2.19 0.009 2.71 0.056 2.23 0.021 2.95 0.283 Teniendo consideración de su inhibición del enlace de CXCR2, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones o enfermedades mediadas por CXCR2, por ejemplo las condiciones o enfermedades inflamatorias o alérgicas, en particular enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD o COLD), incluyendo bronquitis crónica o disnea asociada con la misma, enfisema, síndrome de bronquiolitis obliterans, y asma severo.
Los compuestos de la presente invención son además útiles en el tratamiento de diferentes enfermedades, tales como cáncer, por ejemplo, cáncer de ovario, cáncer de próstata, melanoma incluyendo melanoma metastásico, cáncer de pulmón, por ejemplo, cáncer pulmonar no microcelular, carcinoma de células renales; angiogénesis tumoral, isquemia/lesión por reperfusión, función retardada de injerto, osteoartritis, metaplasia mieloide con mielofibrosis, adenomiosis, hipersensibilidad al contacto (piel), y en el sanado de heridas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico.
La eficacia profiláctica en el tratamiento de bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica será evidenciada por la frecuencia o gravedad reducida, proporcionará el alivio sintomático, y reducirá el progreso de la enfermedad, mejorando la función pulmonar. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo anti-inf lamatoria (por ejemplo, con corticosteroides) o broncodilatadora.
Otras enfermedades y condiciones inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda/de adultos (ARDS), fibrosis pulmonar idiopática, pulmón fibroide, híper-respuesta de las vías respiratorias; disnea, fibrosis pulmonar, inflamación alérgica de las vías respiratorias, enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, carcinoma pulmonar, síndrome agudo del pecho en los pacientes con enfermedad drepanocítica e hipertensión pulmonar, así como exacerbación de híper-reactividad de las vías .respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, con frecuencia acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de infecciones respiratorias virales, las cuales exacerban las condiciones crónicas subyacentes, tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis. La infección respiratoria viral tratada puede estar asociada con infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis o neumonía.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo soriasis, dermatitis atópica, lupus eritematoso, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, por ejemplo, rinitis atrófica, crónica, o de temporada, condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, enfermedades de los huesos y articulaciones, incluyendo artritis reumatoide, artritis soriática, y otras enfermedades, tales como ateroesclerosis, esclerosis múltiple, y rechazo de aloinjerto agudo y crónico, por ejemplo, en seguida de trasplante de corazón, riñon, hígado, pulmón, o médula ósea.
Los compuestos de la invención son también útiles en el tratamiento de choque endotóxico, glomerulonefritis, isquemia cerebral y cardíaca, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, infecciones virales y las exacerbaciones asociadas con las mismas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), esclerosis múltiple (MS), gastritis asociada con Helicobacter pylori, y cánceres, en particular el crecimiento de cáncer de ovario.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de los síntomas causados por infección viral en un ser humano, la cual es provocada por el rinovirus humano, otros enterovirus, coronavirus, virus de herpes, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincicial respiratorio, o un adenovirus.
Los compuestos de la invención son también útiles para el tratamiento de pancreatitis .
La efectividad de un compuesto de la invención en la inhibición de las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo, en un modelo de ratón, de rata, o de conejo, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Wada y colaboradores, J. Exp. Med (1994) 180: 1135-40; Sekido y colaboradores, Nature (1993) 365: 654-57; Modelska y colaboradores, Am. J. Respir. Crit. Care. /Wed(1999) 160: 1450-56; y Laffon y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160: 1443-49.
Los compuestos de la invención también son útiles como compuestos co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, anti-histamínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de estos fármacos. Un compuesto de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica, o se puede administrar por separado, antes, de una manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un compuesto de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, anti-histamínica, o antitusiva, estando el compuesto mencionado de la invención y la sustancia de fármaco mencionada en la misma o diferente composición farmacéutica.
Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida, o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones Internacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esteroideos, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935 y WO 04/26248; los antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; los inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma), PD189659 / PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y los que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607 y WO 04/037805; agonistas de A2A tales como aquéllos descritos en las Patentes Números EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131 , WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, y WO 03/086408; y los antagonistas de A2b, tales como aquéllos descritos en la Publicación Internacional Número WO 02/42298.
Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los compuestos anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, sales de tiotropio y CHF 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021, US 3714357, US 5171744, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, WO 04/05285, WO2004096800 , WO2006048225 y WO2008025541 ; y los agonistas del adreno-receptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial, formoterol, carmoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia, los compuestos de los Ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 04/16601, y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, US 2002/0055651 , WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 WO 04/46083 y WO 04/80964.
Las sustancias de fármaco antihistamínicas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina y clorhidrato de fexofenadina.
También se pueden utilizar combinaciones de los compuestos de la invención y compuestos anticolinérgicos o antimuscarínicos, esteroides, agonistas de beta-2, inhibidores de PDE4, agonistas de los receptores de dopamina, antagonistas de LTD4, o antagonistas de LTB4. Otras combinaciones útiles' de los compuestos de la invención con fármacos anti-inflamatorios son aquéllas con otros antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo, CCR-1, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 y CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas de CCR-5, tales como los antagonistas Schering-Plough SC-351125, SCH-55700 y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzo-ciclohepten-8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N ,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), los antagonistas de CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular en las reivindicaciones 18 y 19), y en las Publicaciones Internacionales Números WO 0066558 (en particular en la reivindicación 8), y WO 0066559 (en particular en la reivindicación 9).
De acuerdo con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por CXCR2, por ejemplo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por CXCR2, por ejemplo una condición o enfermedad inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino.
En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un compuesto co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o antihistamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para su administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo, parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco.
Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como HFA134a o HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo, estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I ya sea disuelto o suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo.
La invención incluye (A) un compuesto de la invención en una forma inhalable, por ejemplo, en una composición en aerosol o atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo, en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un compuesto de la invención en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este compuesto de la invención en una forma inhalable en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un compuesto de la invención en una forma inhalable.
Las dosificaciones de los compuestos de la invención empleadas en la práctica de la presente invención desde luego variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para la administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 1 miligramo/kilogramo al día, mientras que para su administración oral, las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.005 a 100 miligramos/kilogramo de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diaria es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 miligramos/ kilogramo de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria de preferencia será de 0.1 miligramos a 150 miligramos, administrados de una a cuatro, de preferencia dos o tres veces al día.
La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos.
EJEMPLOS Los compuestos de ejemplo de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula I, como se muestran en la siguiente Tabla 1, describiéndose el método de preparación posteriormente en la presente.
TABLA 1 Ejern Estructura Nombre [M + H] + pío 6-cloro-3-{3,4-dioxo-2- [(S)-(tetrahidro-tiofen-3- il)-amino]-ciclobut-1-enil- 3 448 I amino}-2-hidroxi-N- metoxi-N-meti!-bencen- sulfonamida 6-clo ro-3-{3,4-d ¡0x0-2- [(R)-1-(tetrahidrofuran-2- il)-propil-amino]-ciclobut- 4 474 I 1 - enil-amino}-2-hidroxi- N-metoxi-N-metil-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-[3,4-dioxo-2- ((R)-1 -fenil-etil-amino)- 5 ciclobut-1 -eni - 0 l » Q l-amino]-2- 466 hidroxi-N-metoxi-N-metil- bencen-sulfonamida Ejern Estructura Nombre [M + H] + pío 6-cloro-2-hidroxi-N- metoxi-N-metil-3-{2-[(R)- 1-((2R,5R)-5-metil- 6 tetrahidrofuran-2-?)- 488 propil-amino]-3,4-dioxo- ciclobut-1 -enil-amino}- bencen-sulfonamida 3-cloro-2-(metoxi-metil- sulfamoil)-6-{2-[(R)-1- ((2R,5R)-5-metil- tetrahidrofuran-2-il)- 6a 488 — propil-amino]-3,4-dioxo- ciclobut-1 -enil-amino}- fenolato-(2-hidroxi-etil)- trimetil-amonio Ejern Estructura Nombre [M + H] + pío cloro-N-etil-2-h¡drox¡-N- metoxi-bencen- sulfonamida 6-cloro-2-hidroxi-N- metox¡-3-[2-((R)-1- metoxi-metil-2-metil- 11 462 I XXC I propil-amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1 -enil-am¡no]-N- metil-bencen-sulfonamida 6-cloro-N-etil-3-[2-(1-etil- propil-amino)-3,4-dioxo- 12 ciclobut-1 -enil-amino]-2- 446 hidroxi-N-metoxi-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-(2-(1,1,1,3,3,3- hexafluoro-propan-2-?- amino)-3,4-dioxo- 13 512 ciclobut-1-enil-amino)-2- h¡drox¡-N-metoxi-N- metil- bencen-sulfonamida Haciendo referencia a los Ejemplos en la Tabla 1 y de la Tabla 2, los compuestos se sintetizaron utilizando los métodos descritos en la presente, u otros métodos, que son conocidos en la materia.
Se debe entender que los compuestos orgánicos de acuerdo con las modalidades preferidas pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo. Debido a que las estructuras químicas dentro de esta memoria descriptiva solamente pueden representar una de las posibles formas tautoméricas, se debe entender que las modalidades preferidas abarcan cualquier forma tautomérica de la estructura ilustrada.
Se entiende que la invención no está limitada . a las modalidades estipuladas en la presente para ilustración, sino que abarca todas las formas de las mismas que entren en el alcance de la divulgación anterior.
Condiciones Generales: Los espectros de masas se ejecutaron en sistemas de LCMS utilizando ionización por electroaspersión. [M + H]+ se refiere a los pesos moleculares mono-isotópicos. Si no se indica de otra manera, las condiciones analíticas fueron como sigue: Método A Instrumento: Waters Acquity Columna: Waters BEH C18100 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras Temperatura de la columna 50°C Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/minuto Gradiente: 0.25 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 1.00 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B Método B Instrumento: Waters Acquity Columna: Waters BEH C18100 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras Temperatura de la columna 50°C Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/minuto Gradiente: 0.25 minutos con el 30 por ciento de B; del 30 por ciento al 95 por ciento de B en 1.00 minutos, 0.25 minutos con el 95 por ciento de B Método C Instrumento: Waters Acquity Columna: Waters BEH C18100 x 2.1 milímetros, 1.7 mieras Temperatura de la columna: 50°C Eluyentes: A: H20, B: acetonitrilo, ambos conteniendo ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento Velocidad de flujo: 0.7 mililitros/minuto Gradiente: 0.25 minutos con el 5 por ciento de B; del 5 por ciento al 95 por ciento de B en 7.75 minutos, 1.00 minutos con el 95 por ciento de B Los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) se ejecutaron en espectrómetros Bruker AVANCE 400 NMR de acceso abierto utilizando ICON-NMR. Los espectros se midieron a 298°K y se referenciaron utilizando el pico de solvente.
Los diferentes materiales de partida, intermediarios, y los compuestos de las modalidades preferidas se pueden aislar y purificar, donde sea apropiado, utilizando técnicas convencionales, tales como precipitación, filtración, cristalización, evaporación, destilación, y cromatografía. A menos que se informe de otra manera, todos los materiales de partida se obtuvieron con los proveedores comerciales, y se utilizaron sin mayor purificación. Las sales se pueden preparar a partir de los compuestos mediante los procedimientos de formación de sales conocidos.
En adición, se han utilizado diferentes reactivos y materiales comerciales disponibles. Estos reactivos y materiales se pueden obtener fácilmente con los proveedores indicados.
Para los Ejemplos que se encuentran más adelante, así como a través de toda la solicitud, las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados. Si no se definen, los términos tienen sus significados generalmente aceptados.
Abreviaturas: RT temperatura ambiente DMF N,N-dimetil-formamida DIPEA N,N-di-isopropil-etil-amina NMP N-metil-pirrolidina THF tetrahidrofurano MeOH metanol DCM dicloro-metano EtOAc acetato de etilo EtOH etanol LCMS espectroscopia de masas cromatográfica de líquidos TEA trietil-amina TFA ácido trifluoro-acético HPLC cromatografía de líquidos de alto rendimiento CDI carbonil-di-imidazol IPA alcohol isopropílico Preparación de los Compuestos finales Ejemplo 1 6-cloro-3-[3,4-dioxo-2-((R)-1 -f enil-propil-amino)-c¡clobut-1 -enil-amino]-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida A una suspensión agitada de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (100 miligramos, 0.256 milimoles) en eCN (2 mililitros), y EtOH (1 mililitro) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregaron (R)-(+)-alfa-etil-bencil-amina (58.8 miligramos, 0.435 milimoles), y trietil-amina (0.142 mililitros, 1.02 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, para dar un sólido amarillo, el cual se cargó sobre una columna de sílice previamente empacada de 1 gramo, disolviéndose en la cantidad mínima del 5 por ciento de metanol en dicloro-metano. La purificación se llevó a cabo eluyendo con del 10 al 40 por ciento de EtOAc en isohexano, y las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, para dar un sólido amarillo vidriado. El sólido se disolvió en EtOAc y se lavó cuatro veces con HCI 1 M (acuoso). La porción orgánica se secó (sulfato de sodio), y se concentró al vacío, para proporcionar un sólido gomoso color café. La trituración con isohexano proporcionó el compuesto del título como un sólido color café; [M + H]+ 180. 1H RMN (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.9 (2H, m, CH2), 3.0 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 5.1 (1H, m, CH), 7.2-7.5 (6H, m, Ar-H), 8.0 (1H, d, Ar-H).
Ejemplos 2 y 3 Estos ejemplos es decir, 6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-{2-[(R)-1 -(5-metil-furan-2-¡l)-prop¡l-amino]-3,4-d¡oxo-ciclobut-1-enil-amino}-bencen-sulfonamida; [M + H]+ 484 Tiempo de retención: 5.1 minutos (Método C) (Ejemplo 2) y 6-cloro-3-{3,4-dioxo-2-[(S)-(tetrahidro-tiofen-3-il)-amino]-ciclobut-1 -enil-amino}-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida; [M + H]+ 448 Tiempo de retención: 1.44 minutos (Método A) (Ejemplo 3), se preparan de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la (R)-(+)-alfa-etil-bencil-amina con la amina apropiada.
Ejemplo 4 6-cloro-3-{3,4-dioxo-2-[(R)-1 -( tetrahidrof uran-2-?)- propil-a mino]-ciclobut-1 -enil-amino}-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida A una solución agitada de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (500 miligramos, 1.279 milimoles) en MeCN, se le agregaron trietil-amina (1.783 mililitros, 12.79 milimoles), y (R)-1-(tetrahidrofuran-2-il)-propil-amina (1 gramo, 7.74 milimoles) (Intermediario DA). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en dicloro-metano y se lavó con HCI acuoso 0.1M. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se evaporó a sequedad. Los diaestereomeros se separaron mediante cromatografía de fluido súper-crítico de acuerdo con las siguientes condiciones: Fase móvil: 30 por ciento de 2-Propanol / 0.1 por ciento de DEA / 70 por ciento de C02 Columna: Chiralpak AD-H, 250 x 10 milímetros de diámetro interno, 5 mieras Detección: UV @ 220 nanómetros Velocidad de flujo: 10 mililitros/minuto Concentración de muestra: 227 miligramos en 4.5 mililitros de EtOH Volumen de inyección: 150 microlitros Los diaestereomeros separados se disolvieron cada uno en dicloro-metano, y se lavaron con cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se evaporaron a sequedad, para dar: Diaestereómero 1 SFC Tiempo de retención: 3.02 minutos (M + H)+= 474.0 1H RMN (CD3OD) 1.02 (3H,t,CH3), 1.70 (2H,m,CH2), 1.75 (1H,m,CH), 1.95 (2H,m,CH2), 2.08 (1H,m,CH), 3.09 (3H,s,CH3), 3.68 (3H,s,CH3), 3.78 (1H,dd,CH), 3.90 (1 H.dd.CH), 3.95 (1H,m,CH), 4.15 (1 H.m.CH), 7.20 (1H,d,CH), 8.29 (1H,d,CH) Diaestereómero 2 Tiempo de retención: 4.20 minutos (M + H)+= 474.0 1H RMN (CD3OD) 1.02 (3H,t,CH3), 1.51 (1H,m,CH), 1.75 (1H,m,CH), 1.95 (4H,m,2xCH2), 3.09 (3H,s,CH3), 3.68 (3H,S,CH3), 3.78 (1H,dd,CH), 3.85 (1H,dd,CH), 3.95 (1 H.dd.CH), 4.20 (1H,m,CH), 7.20 (1 H,d,CH), 8.29 (1 H,d,CH).
Ejemplo 5 6-cloro-3-[3,4-dioxo-2-((R)-1 -fenil-etil-amino)-ciclobut-1 -enil-amino]-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la (R)-( + )-alfa-etil-bencil-amina con la amina apropiada; [M + H] + 466 Tiempo de retención: 5.38 minutos (Método C).
Ejemplo 6 6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-{2-[(R)-1-((2R,5R)-5-metil-tetrahidrof uran-2-il)-propil-amino]-3,4-dioxo-ciclobut-1 -en i I-amino}-bencen-sulfonamida A una suspensión agitada de 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (7 gramos, 17.91 milimoles) en MeCN (2 mililitros), y EtOH (1 mililitro) bajo N2 a temperatura ambiente, se le agregaron la sal de para-toluen-sulfonato de ((R)-1 -((2R,5R)-5-metil-tetrahidrofuran-2-il)-propil-amina (Intermediario E) (5.67 gramos, 17.91 milimoles), y trietil-amina (0.999 mililitros, 7.16 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 16 horas. Se agregó trietil-amina adicional (2.48 mililitros, 17.91 milimoles), y la reacción se calentó a 50°C durante 1 hora, y entonces a 60°C durante 20 horas. Se agregaron trietil-amina adicional (2.48 mililitros, 17.91 milimoles), y el Intermediario E (1.13 gramos, 3.58 milimoles), y la reacción se calentó a 60°C durante 17.5 horas . La mezcla de reacción se concentró al vacío y se dividió entre EtOAc y HCI 1 M (acuoso). La capa acuosa se ajustó a un pH de 5 utilizando NaOH 2M (acuoso), y se extrajo utilizando EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (acuoso), agua, y salmuera. La capa orgánica se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El residuo resultante se recristalizó a partir de tolueno, para dar un sólido color café claro; [M + H]+ 488.2.1H RMN (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (3H, d, CH3), 1.3 (1H, m) 1.6 (3H, m) 1.9 (2H, m) 3.6 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 3.9 (2H, m) 4.0 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.2 (1H, d), 9.5 (1H, s), 10.1 (1H, s).
Ejemplo 6a 3-cloro-2-(metoxi-metil-sulfamoil)-6-{2-[(R)-1 -((2R,5R)-5-met¡l-tetrahidrof uran-2-il)-prop¡l-amino]-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino}-fenolato-(2-hidrox¡-etil)-tr¡met¡l-amonio A una solución agitada de la 6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-3-{2-[(R)-1 -((2R,5R)-5-metil-tetrahidrofuran-2-il)-propil-amino]-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino}-bencen-sulfonamida (2.1 gramos, 4.3 milimoles) en EtOAc (30 mililitros), y alcohol isopropílico (5 mililitros) a reflujo, se le agregó una solución de hidróxido de colina al 45 por ciento en metanol (1.213 mililitros, 4.3 milimoles). Después de 20 minutos, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se continuó la agitación durante 1 hora. El sólido amarillo cristalino se recolectó mediante filtración; [M + H]+ 488.2 H RMN (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (3H, d, CH3), 1.3 (1H, m) 1.5 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (2H, m) 3.0 (3H, s), 3.1 (9H, s), 3.4 (2H, t), 3.6 (3H, s, CH3), 3.9 (4H, m), 4.0 (1H, m), 5.3 (1H, t), 5.9 (1H, d), 7.7 (1H, d), 8.5 (1H, d), 9.6 (1H, s).
Ejemplo 7 6-cloro-3-[3,4-dioxo-2-((R)-1 -piridin-2-il-prop¡l-amino)-ciclobut-1-enil-aminp]-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida Este compuesto se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, mediante el reemplazo de la (R)-( + )-alfa-etil-bencil-amina con la amina apropiada; [M + H]+ 481. Tiempo de retención: 1.06 minutos (Método B).
Ejemplo 8 6-cloro-3-[2-(1 -etil-propil-amino)-3,4-d¡oxo-ciclobut-1 -enll-amino]-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida A una solución agitada de la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (1 gramo, 2.56 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregó 3-amino-pentano (0.596 mililitros, 5.12 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con HCI 1M (acuoso), y salmuera. La solución de EtOAc se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de tolueno, para dar un sólido; [M + H]+ 432.1. 1H RMN (DMSO) 0.9 (6H, t, 2xCH3), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 3.0 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 3.9 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.2 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.1 (1H, s).
Ejemplo 9 3-[2-((R)-sec-butil-amino)-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino]-6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida A una solución agitada de la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidrox¡-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (1 gramo, 2.56 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mililitros), se le agregó (R)-(-)-2-amino-butano (0.52 mililitros, 5.12 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con HCI 1 (acuoso), y salmuera. La solución de EtOAc se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó a partir de tolueno, para dar un sólido; [M + H]+ 418.2. 1H RMN (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (3H, d, CH3), 1.5 (2H, m), 3.0 (3H, s, CH3), 3.6 (3H, s, CH3), 4.0 (1H, m), 7.2 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.1 (1H, s). Ejemplo 10 3-[2-((R)-sec-butil-amino)-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino]-6-cloro-N-etil-2-hidroxi-N-metoxi-bencen-sulfonamida A una solución agitada de la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida (Intermediario FA) (100 miligramos, 0.25 milimoles) en MeCN (1 mililitro), y EtOH (1 mililitro), se le agregó (R)-(-)-2-amino-butano (30.7 miligramos, 0.42 milimoles), seguido por trietil-amina (69 microlitros, 0.49 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con HCI 1 M (acuoso), y se concentró al vacío. El residuo se trituró con dicloro-metano para dar un sólido blanco; [M + H]+ 432.2. H RMN (DMSO) 0.9 (3H, t, CH3), 1.2 (6H, m), 1.5-1.6 (2H, m), 3.3 (2H, m), 3.7 (3H, s, CH3) 4.1 (1H, m), 7.3 (1H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.1 (1 H, s).
Ejemplo 11 6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-3-[2-((R)-1 -metoxi-metil-2-metil-propil-amino)-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino]-N-metil-bencen-sulfonamida A una solución agitada de trietil-amina (1.192 mililitros, 8.55 milimoles), y (R)-2-amino-3-metil-butan-1 -ol (Intermediario H) en EtOH (36 mililitros), se le agregó 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (1.67 gramos, 4.27 milimoles). La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con HCI 1M (acuoso), y NaHC03 (acuoso). La capa NaHC03 (acuoso) se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía por evaporación instantánea (del O al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano), para proporcionar un sólido color café [M + H]+ 462.0. iH RMN (DMSO) 0.9 (6H, t, 2xCH3), 1.9 (1 H, m), 3.0 (3H, s, CH3), 3.3 (3H, s, CH3), 3.5 (2H, m), 3.6 (3H, s, CH3), 4.1 (1H, m), 7.3 (1H, s), 8.1 (1 H, d), 8.4 (1H, d), 9.5 (1H, s), 10.2 (1H, s).
Ejemplo 12 6-cloro-N-etil-3-[2-(1 -etil-propil-amino)-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino]-2-hidroxi-N-metoxi-bencen-sulfonamida A una solución agitada de la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida (Intermediario FA) (100 miligramos, 0.25 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros), se le agregó 3-amino-pentano (29 miligramos, 0.25 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 50°C durante la noche. Se agregó 3-amino-pentano adicional (29 miligramos, 0.25 milimoles), y la reacción se calentó a 50°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se disolvió en EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con ácido cítrico al 10 por ciento (acuoso), salmuera, se secó (sulfato de sodio), y se concentró al vacío, para dar un sólido; [M + H]+ 446.1. 1H RMN (DMSO) 0.9 (6H, t, 2xCH3), 1.2 (3H, t, CH3), 1.5 (2H, m), 1.6 (2H, m), 3.3 (2H, m), 3.7 (3H, s, CH3) 3.9 (1 H, m), 7.2 (1 H, d), 8.1 (1H, d), 8.3 (1H, d), 9.4 (1H, s), 10.2 (1H, s).
Ejemplo 13 6-cloro-3-(2-(1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexaf luoro-propan-2-il-amino)-3,4-d¡oxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen- sulfonamida La 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidrox¡-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A) (50 miligramos, 0.102 milimoles), y 1 ,1 ,1 ,3,3,3-hexafluoro-isopropil-amina (34.0 miligramos, 0.203 milimoles) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 mililitro). A la solución se le agregó ácido metan-sulfónico (7 microlitros, 0.108 milimoles), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante la noche (durante aproximadamente 18 horas). La solución se concentró al vacío, y el residuo se volvió a disolver en sulfóxido de dimetilo (900 microlitros). La solución se transfirió a un frasco de HPLC, y se purificó utilizando un sistema de preparación dirigido a la masa utilizando del 50 al 98 por ciento de acetonitrilo en agua (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento). El solvente se removió a partir de la fracción purificada al vacío. El residuo se volvió a disolver en metanol, y el solvente se removió al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color naranja; MS m/z 512 [M+H]+; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 10.21 (1H, s), 9.70 (1H, s), 9.43 (1H, d), 8.01 (1H, d), 7.30 (1H, d), 6.05 (1H, m), 3.64 (3H, s), 3.04 (3H, s).
Los compuestos de la siguiente tabulación (Tabla 2) se preparan mediante un método similar a aquél del Ejemplo 1, utilizando los compuestos y aminas de partida apropiados, cuyas preparaciones son cualquiera de las descritas en la presente o están comercialmente disponibles.
TABLA 2 [M+H] Ej- Estructura Nombre IUPAC / RMN + 6-cloro-3-[2-((R)-1- etoxi-metil-propil- 0 0 amino)-3,4-dioxo- .4 N \\ I H H ciclobut-1-en¡l-am¡no]- 462 I 0 OH /° 2-h¡drox¡-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida 6-cloro-2-hidroxi-N- metoxi-N-metil-3-{2- 0 0 [(R)-1-(5-metil-t¡ofen- 2.5 \N I H H / 2-il)-prop¡l-amino]-3,4- 500 i o OH dioxo-ciclobut-1 - enil- aminoj-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-[2-((S)-1- 0 0 ciclopropil-etil-amino)- 3,4-dioxo-c¡clobut-1 - 2.6 430 enil-am¡no]-2- idrox¡- X / \\ OH 0 0 N-metox¡-N-met¡l- bencen-sulfonamida [M+H] Ej. Estructura Nombre IUPAC / RMN + il)-propil-amino]-3,4- dioxo-ciclobut-1 - enil- amino}-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-[3,4-dioxo-2- ((R)-1 -pirtdin-2-il-etil- amino)-ciclobut-1-enil-.15 467 l o OH IL amino]-2-hidroxi-N- metoxi-N-metil-bencen- sulfonamida 3-[3,4-dioxo-2-((R)-1- fenil-propil-amino)- ciclobut-1 -enil-amino]- .16 460 N-etil-2-hidroxi-N- metoxi-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-(2- (diciclopropil-metil- .17 456 ? ¾ OH H H V amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1 -enil-amino)- [M+H] Ej. Estructura Nombre IUPAC / RMN 6-cloro-2-h¡droxi-N- metoxi-N-metil-3-(2-(1- (6-metil-p¡r¡din-2-¡l)- propil-am¡no)-3,4- dioxo-ciclobut-1 - enil- am¡no)-bencen- sulfonamida 1H RMN (MeOD) 1.0 .27 Ti j 495 (3H, t, CH3), 2.05 (2H, m, CH2), 2.6 (3H, s, ArCH3), 3.1 (3H, s, CH3N), 3.7 (3H, s, CH30), 5.3 (1H, m, CHN), 7.2 (2H, 2 x ArH), 7.7 (1 H, t, ArH), 8.2 (1 H, d, ArH) 6-cloro-3-(2- o. 0 (c¡clopentil-amino)-3,4- .28 dioxo-ciclobut-1 -enil- 444 0 0 OH H H amino)-N-etil-2-h¡droxi- N-metoxi-bencen- [M+H] Ej. Estructura Nombre IUPAC / RMN sulfonamida 6-cloro-2-hidrox¡-N- metoxi-N-metil-3-(2-(1- (1 -metil-1 H-pirazol-4-.29 il)-et¡l-am¡no)-3,4- 470 dioxo-ciclobut-1-enil- amino)-bencen- sulfonamida (R)-6-cloro-3-(2-(1-(2- fluoro-fenil)-propan-2- il-amino)-3,4-dioxo-.30 0 OH ciclobut-1-enil-amino)- 498 2-hidrox¡-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-(3,4-dioxo-2- (1 -(p¡raz¡n-2-¡l)-prop¡l-.31 amino)-ciclobut-1-en¡l- 482 J 0 °» H V am¡no)-2-hidrox¡-N- metoxi-N-metil-bencen- [M+H] Ej. Estructura Nombre IUPAC / RMN amino)-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida 6-cloro-2-hidroxi-3-(2- (iso ropil-amino)-3,4- dioxo-ciclobut-1 -enil- amino)-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida RMN (DMSO) 1.25 .35 404 (6H, d, 2xCH3), 3.05 0 0 OH H H (3H, s, CH3), 3.65 (3H, s, CH3), 4.20 (1 H, m, CH), 7.30 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.40 (1H, d), 9.40 (1 H, s), 10.15 (1H,s) 6-cloro-2-hidroxi-N-(2-.36 metoxi-etoxi)-N-metil- 532 3-(2-((R)-1-((2R,5R)-5- [M+H] Ej- Estructura Nombre IUPAC / RMN + sulfonamida 6-cloro-3-(2-(3,3- dimetil-butan-2-il- amino)-3,4-dioxo-.45 ciclobut-1-enil-amino)- 446 2-hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida (R)-6-cloro-2-hidroxi- N-metoxi-N-metil-3-(2- (3-metil-butan-2-il-.46 432 OH | amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1-enil-amino)- bencen-sulfonamida (S)-6-cloro-3-(2-(1- 0 0 etoxi-propan-2-il- amino)-3,4-dioxo- 448/ .47 I 0 ciclobut-1 -enil-amino)- 450 2-hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- [M+H] Ej. Estructura Nombre IUPAC / RMN sulfonamida (S)-6-cloro-3-(2-(1-(2- fluoro-fenil)-propan-2- il-amino)-3,4-dioxo-.48 ciclobut-1-enil-amino)- 498 2-hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida (R)-6-cloro-3-(3,4- d¡oxo-2-(1 -(pir¡din-2- ¡l)-propil-amino)-.49 ciclobut-1 -enil-amino)- 495 N-etil-2-hidroxi-N- metoxi-bencen- sulfonamida 6-cloro-3-(3,4-dioxo-2- 0 0 (1 -(piridin-3-il)-propil- .50 amino)-ciclobut-1-en¡l- 481 am¡no)-2-hidrox¡-N- metoxi-N-metil-bencen- [M+H] Ej- Estructura Nombre IUPAC / RMN + sulfonamida 1H RMN (MeOD) 1.03 (3H, t, CH3), 2.05 (2H, m, CH2), 3.08 (3H, s, CH3N), 3.68 (3H, s, CH30), 5.3 (1H, t, CHN), 7.18 (1H, d, ArH), 7.5 (1H, m, ArH), 7.9 (1H, d, ArH), 8.28 (1 H, d, A H), 8.5 (1H, d, ArH), 8.62 (1 H, s, ArH).
(S)-6-cloro-2-hidrox¡- N-metoxi-N-met¡l-3-(2- (1 - (1 - metil- H-pirazol-.51 4-¡l)-etil-amino)-3,4- 470 | ° OH H dioxo-ciclobut-1-enil- amino)-bencen- sulfonamida [M+H] Ej- Estructura Nombre IUPAC / RMN (R)-3-(2-(1-(bencilox¡)- butan-2-il-am¡no)-3,4- dioxo-ciclobut-1 -enil-.52 amino)-6-cloro-2- 524 hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida (R)-6-cloro-3-(2-(1-(4- fluoro-fen¡l)-propan-2- il-amino)-3,4-dioxo-.53 ciclobut-1 -enil-amino)- 498 2-hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida (S)-6-cloro-3-(2-(3,3- dimetil-butan-2-il- amino)-3,4-dioxo- .54 446 1 0 OH ? ciclobut-1 -enil-amino)- 2-h¡droxi-N-metoxi-N- metil-bencen- [M+H] Ej- Estructura Nombre IUPAC / RMN sulfonamida 6-cloro-3-(2-(1-(2- fluoro-fenil)-propan-2- o'T o il-amino)-3,4-dioxo-.55 ¾ OH H HN ciclobut-1-enil-amino)- 498 2-hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- sulfonamida (S)-6-cloro-2-h¡drox¡- 0 0 N-metoxi-N-metil-3-(2- (3-metil-butan-2-N-.56 432 amino)-3,4-dioxo- ciclobut-1-enil-amino)- bencen-sulfonamida 6-cloro-3-(2-(heptan-4- il-amino)-3,4-dioxo-.57 ciclobut-1 -enil-amino)- 460 2-hidroxi-N-metoxi-N- metil-bencen- Preparación de los Compuestos Intermediarios Intermediario A 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulf onamida Paso 1 : Metoxi-metil-amida del ácido 2-terbutil-6-cloro-benzo-oxazol-7-sulfónico La ,?-dimetil-hidroxilamina (1.98 gramos, 2 equivalentes) se suspendió en tetrahidrof urano seco (20 mililitros), y se enfrió a 0°C en un baño de hielo mientras se agitaba vigorosamente. Se agregó trietil-amina (4.51 mililitros, 2 equivalentes), manteniendo la temperatura a 0°C, seguido por la adición por goteo de cloruro de 2-terbutil-6-cloro-benzo-oxazol-7-sulfonilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/0249672, página 9) (5 gramos, 16.22 milimoles, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (10 mililitros) durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, y entonces se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se filtró y se concentró al vacío, y el sólido resultante se disolvió en EtOAc (75 mililitros), se lavó con agua (20 mililitros, 3 veces), salmuera saturada (30 mililitros), se secó (MgS0 ), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido; [M + H]+ 333. Paso 2: 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida La metoxi-metil-amida del ácido 2-terbutil-6-cloro-benzo-oxazol-7-sulfónico (4.8 gramos, 14.42 milimoles) en dioxano (55 mililitros), y agua (20 mililitros), se trató con ácido sulfúrico concentrado (20 mililitros) agregado por goteo durante 30 minutos, manteniendo la temperatura a <30°C. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. El dioxano se removió al vacío, y el residuo acuoso resultante se basificó con una solución saturada de NaHC03 (250 mililitros) a un pH de 12. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (200 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (100 mililitros, 3 veces), salmuera saturada (100 mililitros), se secaron (MgSO,), y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café; [ + H]+ 266.
Paso 3: 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 - enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N -metil-bencen-sulfonamida Una solución de la 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (2.83 gramos, 1.2 equivalentes) en etanol (30 mililitros) se trató con trietil-amina (1.54 gramos, 1.1 equivalentes), y la mezcla de reacción se calentó a 45°C. Se agregó la 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (3.7 gramos, 1 equivalente) en porciones durante 30 minutos, con agitación vigorosa, manteniendo la mezcla de reacción a 45°C. La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 hora, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. El solvente se removió al vacío, y el residuo se dividió entre EtOAc (600 mililitros), y agua (200 mililitros, 2 veces). La porción acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (200 mililitros, 3 veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (200 mililitros, 3 veces), y se dejaron reposar durante la noche. El sólido resultante se recolectó mediante filtración y se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título. El licor madre se evaporó, para dar un sólido oleoso color amarillo/café, el cual se trituró con etanol (100 mililitros). El sólido se recolectó mediante filtración, se lavó con EtOH y se secó al vacío, para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+ 390.
Intermediario B p-toluen-sulfonato de (R)-1 -(5-metil-f uran-2-il)-propil-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0209946, página 19.
Intermediario C (S)-(tetrahidro-tiofen-3-il)-amina Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Synthesis (1992), (10), 947-9.
Intermediario DA (R)-1 -(tetrahidrof uran-2-il)-prop¡ l-amina Paso 1 : (R)-N-metoxi-N-metil-tetrahidrofuran-2-carboxamida A una solución enfriada (0°C) de (R)-ácido tetrahidro-furoico (25 gramos, 215 milimoles, 1 equivalente) en dicloro-metano (600 mililitros), se le agregaron trietil-amina (30 mililitros, 1 equivalente), EDCI (61.9 gramos, 1.5 equivalentes), ?,?-dimetil-hidroxilamina (21 gramos, 1 equivalente), seguidos por DMAP (0.263 gramos, 0.01 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y luego se lavó con HCI 1M y NaOH 1 . La porción orgánica se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar el producto del título; [M + H]+ 160, RMN (CDCI3) 1.9 (1H, m), 2.05 (2H, m), 2.2 (1H, m), 3.2 (3H, s, NCH3), 3.7 (3H, s, OCH3), 3.9 (1H, m, CHO), 4.05 (1H, m, CHO), 4.8 (1H, m, CHO). Paso 2: (R)-1 - (tetrahidrofuran-2-il)-propan-1 -ona A una solución enfriada (0°C) de la (R)-N-metoxi-N-metil-tetrahidrofuran-2-carboxamida (20.15 gramos, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (250 mililitros), se le agregó bromuro de etil-magnesio (44.3 mililitros de una solución 3M en tetrahidrofurano, 1.05 equivalentes). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y entonces se apagó con una solución saturada de NH4CI. Se agregó EtOAc, y la porción orgánica se separó y se lavó adicionalmente con una solución saturada de NH4CI, se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; RMN (CDCI3) 1.05 (3H, t, CH3), 1.9 (3H, m), 2.2 (1H, m, CH), 2.6 (2H, m, CH2), 3.95 (2H, CHzO), 4.3 (1H, m, CAVO).
Paso 3: (R)-1 - (tetrahidrof uran-2-il)-propan-1 -ol A una solución enfriada (0°C) de la (R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-propan-1-ona (16.16 gramos, 1 equivalente) en metanol, se le agregó en porciones tetrahidroborato de sodio (4.77 gramos, I equivalentes). Después de agitar a 0°C durante 1 hora, la reacción se apagó con HCI 5M, y se dejó agitándose durante 10 minutos adicionales. La mezcla se concentró al vacío para remover el metanol, y se agregaron EtOAc y agua. La porción orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo varias veces con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título. Paso 4: (2R)-2-(1 -azido-propil)-tetrahidrof urano A una solución enfriada (0°C) del (R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-propan-1-ol (13.78 gramos, 1 equivalente) en dicloro-metano (250 mililitros), se le agregaron trietil-amina (16.07 gramos, 1.5 equivalentes), y cloruro de metan-sulfonilo (18.19 gramos, 1.5 equivalentes). La reacción se agitó a 0°C. Después de 50 minutos, la reacción se apagó con NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se lavó con NaHC03 acuoso saturado, se secó (MgS04), se filtró, y se concentró al vacío. La reacción se dejó enfriar y se dividió entre salmuera y EtOAc. La porción acuosa se separó y se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS0 ), se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice proporcionó el compuesto del título. 1.05 (3H, m, CH3 de dos diaestereómeros), 1.6 (3H, m), 1.95 (3H, m), 3.05 (0.5 H, m, CHN3 de un diaestereómero), 3.45 (0.5 H, m, CHN3 de un diaestereómero), 3.8 (1H, m, CHO), 3.9 (2H, m, CH20).
Paso 5: (R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-propan-1 -amina Una solución del (2R)-2-(1 -azido-propil)-tetrahidrofurano (1.9 gramos, 12.24 milimoles, 1 equivalente) en EtOH/AcOH (105 mililitros de una mezcla de 100:5), y Pd/C al 10 por ciento CATCart (12.24 milimoles, 1 equivalente), se puso bajo una presión positiva de hidrógeno durante 8 horas. La mezcla del producto se concentró al vacío, y se diluyó con dicloro-metano. La mezcla se pasó bajando por un cartucho SCX-2 de 10 gramos (carga de resina de 0.67 milimoles/gramo) , eluyendo con metanol seguido por amoníaco 2M en EtOH. Las fracciones apropiadas se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título. 1.0 (3H, t, CH3), 1.3 (1H, m), 1.6 (2H, m), 1.9 (3H, m), 2.6 (0.5H, m, CHNH2 de un diaestereómero), 2.8 (0.5 horas, m, CHNH2 de un diaestereómero), 3.6 (1H, m, CHO), 3.75 (1H, m, CHO), 3.85 (1H, m, CHO).
Intermediario DB (R)-1 -(tetrahidrof uran-2-il)-propil-amina Paso 1 : (R)-2-((R)-1 - azido-propil)-tetrahidrofurano Este compuesto se preparó a partir del (S)-(R)-1 -(tetrahidro-furan-2-il)-propan-1 -ol de una manera análoga al (2R)-2-(1 -azido-propil)-tetrahidrofurano (Intermediario DA, paso 4).
Paso 2: (R)-1 -((R)-tetrahidrofuran-2-il)-propil-carbamato de terbutilo A una solución del (R)-2-((R)-1 -azido-propil)-tetrahidrofurano (paso 1) (2.11 gramos, 13.6 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mililitros), y H20 (10 mililitros), se le agregó trifenil-fosfina (4.28 gramos, 16.32 milimoles). La reacción se calentó a 50°C durante la noche, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregaron bicarbonato de sodio (11.42 gramos, 136 milimoles), y anhídrido de Boc (4.16 gramos, 19.04 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 40°C. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, y se agregó EtOAc. La capa acuosa y las capas orgánicas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío. La mezcla del producto crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice (40 gramos), eluyendo con EtOAc/iso-hexano (gradiente del 0 al 40 por ciento), para proporcionar el producto del título; 1H RMN (CDCI3) d 0.98 (3H, t, CH3), 1.45 (9H, s, (CH3)3), 1.6 (3H, m), 1.9 (3H, m), 3.5 (1H, m), 3.7 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.6 (1H, m).
Paso 3: (R)-1 - ((R)-tetrahidrofuran-2-il)-propan-1 -amina A una solución del (R)-1 -((R)-tetrahidrofuran-2-il)-propil-carbamato de terbutilo (2.67 gramos, 11.64 milimoles) en 1,4-dioxano (80 mililitros), se le agregó HCI 5M (5 mililitros). La reacción se calentó entonces a 70°C durante 5.5 horas y, después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título; 1H RMN (MeOD) 61.09 (3H, t, CH3), 1.7 (3H, m), 2.0 (2H, m), 2.15 (1H, m), 3.0 (1H, m), 3.88 (3H, m).
Intermediario DC 1 -(6-metil- iridin-2-il)-propan-1 -amina Este compuesto se preparó a partir del 1 -(6-metil-piridin-2-il)-propan-1-ol de una manera análoga a la (R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)- propil-amina (Intermediario DB). El paso de desprotección final se llevó a cabo utilizando ácido trifluoro-acético al 5 por ciento en dicloro-metano; [M + H]+ 151.
Intermediario DD 1-(piridin-3-il)-propan-1 - amina Este compuesto se preparó a partir del 1 -piridin-3-il-propan-1 -ol de una manera análoga a la (R)-1 -(tetrahidrofuran-2-il)-propil-amina (Intermediario DB). El paso de desprotección final se llevó a cabo utilizando ácido trifluoro-acético al 5 por ciento en dicloro-metano; [M+H]+ 136.
Intermediario E Sal de para-toluen-sulfonato de la ((R)-1 -((2R,5R)-5-metil-tetra h id rotura n-2-il)-propil -amina Paso 1 : terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(5-metil-furan-2-il)-propil]-carbámico Una solución helada de la sal de (R)-1-(5-metil-furan-2-il)-propil-amina PTSA (591 miligramos, 1.90 milimoles) (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2004/0209946 (página 19), y Et3N (0.264 mililitros, 1.90 milimoles) en MeCN seco (4 mililitros) se trató con anhídrido de Boc (456 miligramos, 2.09 milimoles) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, y se dejó calentar a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío, y el aceite resultante se disolvió en EtOAc (20 mililitros), y se lavó con HCI 1M (10 mililitros), Na2S04 (10 mililitros), salmuera (10 mililitros), se secó (MgS04), y se concentró al vacío. El aceite resultante se disolvió en un volumen mínimo de EtOH, y se trituró con EtOAc/Et20 para proporcionar el compuesto del título; [M + H]+ 332 Paso 2: Terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(2R,5R)-(5-metil-tetrahidrofuran-2-il)-propil]-carbámico Se agregó Pd/C al 10 por ciento (55 miligramos), a una solución del terbutil-éster del ácido [(R)-1 -(2R,5R)-(5-metil-furan-2-il)-propil]-carbámico (453 miligramos, 1.89 milimoles) en metanol seco (20 mililitros) a temperatura ambiente bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. La mezcla resultante se puso bajo una atmósfera positiva de hidrógeno, y se agitó vigorosamente. El catalizador se removió mediante filtración, y el filtrado se redujo al vacío, para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de dos diaestereómeros.
Paso 3: Sal de para-toluen-sulfonato ((R)-1 -((2R,5R)-5-metil-te t ra hidrofuran-2-il)-propil -amina A una solución helada del terbutil-éster del ácido [(R)-1-(2R,5R)-(5-metil-tetrahidrofuran-2-il)-propil]-carbámico (416 miligramos, 1.71 milimoles) en dicloro-metano seco (4 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (200 microlitros, 1.41 milimoles), bajo una atmósfera inerte de nitrógeno. Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (15 mililitros), y se lavó con Na2C03 acuoso saturado. La porción orgánica se secó (Na2S04), y entonces se agregó ácido para-toluen-sulfónico (147 miligramos, 0.77 milimoles). Después de agitarse, el solvente se removió al vacío, y la recristalización a partir de MeCN proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco. H RMN (DMSO) 0.90 (3H, t, CH3), 1.20 (3H, d, CH3), 1.45 (2H, m, 2xCH), 1.59 (1H, m, CH), 1.65 (1H, m, CH), 1.95 (2H, m, CH2), 2.30 (3H, s, CH3), 2.93 (1H, m, CH), 3.75 (1H, dd, CH), 3.95 (1H, m, CH), 7.10 (2H, d, 2xCH), 7.48 (2H, d, 2xCH), 7.75 (3H, s, NH3 + ).
Intermediario FA 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida Paso 1 : Etil-metoxi-amida del ácido 2-terbutil-6-cloro-benzo-oxazol-7-sulfónico El clorhidrato de N-etil-O-metil-hidroxilamina (Intermediario G) (3.39 gramos, 30.4 milimoles) se suspendió en tetrahidrofurano seco (20 mililitros), y se entrió a 0°C en un baño de hielo con agitación. Se agregó trietil-amina (4.24 mililitros, 30.4 milimoles), seguida por la adición por goteo de cloruro de 2-terbutil-6-cloro-benzo-oxazol-7-sulfonilo (Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2007/0249672, página 9) (4.68 gramos, 15.19 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y se lavó con H20, salmuera, se secó (MgS04), y se concentró al vacío . El residuo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, eiuyendo con del 0 al 10 por ciento de EtOAc en isohexano, para proporcionar un sólido blanco [M+H]+ 347.2 Paso 2: 3-amino-6-cloro-2-hidroxi- -metox¡-N-etil-bencen-sulfonamida La etil-metoxi-amida del ácido 2-terbutil-6-cloro-benzo-oxazol-7-sulfónico (2.7 gramos, 7.78 milimoles) en dioxano (15 mililitros) se trató con una mezcla de ácido sulfúrico concentrado (3.5 mililitros), y agua (3.5 mililitros). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante un total de 8 horas, y entonces se dejó enfriar a temperatura ambiente. El dioxano se removió al vacío, y la mezcla acuosa resultante se trató con NaOH 1 M (acuoso) hasta que se obtuvo un pH de 7. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un sólido color café; [M + H]* 281.1.
Paso 3: 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1-enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida Una solución de la 3,4-dietoxi-3-ciclobuteno-1 ,2-diona (0.30 gramos, 1.76 milimoles) en etanol (5 mililitros) se trató con trietil-amina (250 microlitros, 1.80 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 45°C. A la mezcla de reacción se le agregó por goteo una solución de la 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida (0.58 gramos, 2.07 milimoles) en EtOH (5 mililitros). La mezcla de reacción se agitó a 45°C durante 1 hora, y entonces se concentró al vacío. El residuo se purificó utilizando cromatografía por evaporación instantánea (50 por ciento de EtOAc en isohexano), para proporcionar un sólido [M + H]+ 405.2.
Intermediario FB 3-(4-cloro-2-hidroxi-3-(isoxazolidin-2-il-sulfonil)-fenil-amino)-4-etoxi-ciclobut-3-eno-1 ,2-diona Este compuesto se preparó de una manera análoga a la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-d¡oxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-h¡droxi-N-metox¡-N-etil-bencen-sulfonamida (Intermediario FA), mediante el reemplazo del clorhidrato de N-etil-O-metil-hidroxilamina (Intermediario G) con clorhidrato de isoxazolidina. [M + H]+ 402.9 Intermediarios FC y FD Estos compuestos, es decir, 3-[4-cloro-2-hidroxi-3-((S)-4-hidroxi-isoxazolidin-2-sulfonil)-fenil-amino]-4-etoxi-ciclobut-3-eno-1 ,2-diona (Intermediario FC), y 3-[4-cloro-2-hidrox¡-3-((R)-4-hidroxi-isoxazolid¡n-2-sulfonil)-fen¡l-amino]-4-etoxi-ciclobut-3-eno-1 ,2-diona (Intermediario FD) se preparan de una manera análoga a la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida (Intermediario FA), mediante el reemplazo del clorhidrato de N-etil-O-metil-hidroxilamina (Intermediario G) con sales de clorhidrato de cualquiera de (S)-isoxazolidin-4-ol (Intermediario I) o (R)-isoxazolidin-4-ol (Intermediario J). [M + H] + 418.9 y [M + H]+ 418.9.
Intermediario FE 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidroxi-N-(2-metoxi-etoxi)-N-metil-bencen-sulfonamida Este compuesto se preparó de una manera análoga a la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi- N-etil-bencen-sulfonamida (Intermediario FA), mediante el reemplazo del clorhidrato de N-etil-O-metil-hidroxilamina (Intermediario G) con 0-(2-metoxi-etil)-N-metil-hidroxilamina (Intermediario K). [M + H]+ 435 Intermediario G Clorhidrato de N-etil-O-metil-hidroxilamina Paso 1 : Etil-éster del ácido N-metoxi-carbámico Una mezcla agitada de cloro-formato de etilo (10.78 gramos, 99 milimoles), y clorhidrato de O-metil-hidroxilamina (12.4 gramos, 148 milimoles) en dicloro-metano (400 mililitros) se enfrió utilizando un baño de acetonitrilo-cardice. Se agregó por goteo trietil-amina (25.05 gramos, 248 milimoles) durante 10 minutos, y se mantuvo el enfriamiento durante 10 minutos adicionales. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se lavó con HCI 1M (acuoso), se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para dar una mezcla de aceite y sólido. El aceite se aisló, y la RMN fue consistente con el producto propuesto; 1H RMN (CDCI3) 1.3 (3H, t, CH3), 3.7 (3H, s, CH3), 4.2 (2H, q, CH2), 7.3 (1H, s) Paso 2: Clorhidrato de N-etil-O-metil-hidroxilamina Una mezcla agitada del etil-éster del ácido N-metoxi-carbámico (10.45 gramos, 88 milimoles) en N,N-dimetil-formamida (50 mililitros) se enfrió utilizando un baño de hielo. Se agregó en porciones hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite) (3.65 gramos, 91 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó en porciones bromo-etano (9.56 gramos, 88 milimoles), y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 4 horas. La mezcla se dividió entre H20 y 1:1 de EtOAc/Et20. La capa orgánica se lavó con H20 adicional, se secó (MgS04), y se concentró al vacío, para dar un aceite. El aceite se calentó a 65°C durante 5 horas en una mezcla de KOH (12.4 gramos, 221 milimoles), H20 (15 mililitros), y EtOH (15 mililitros). La solución resultante se destiló en HCI 2M (acuoso), y se concentró al vacío, para proporcionar un aceite. H RMN (CDCI3) 1.2 (3H, t, CH3), 3.2 (2H, q, CH2), 3.9 (3H, s, CH3), 12.1 (2H, s) Intermediario H (R)-2-amino-3-metil-butan-1-ol Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional Número WO 957257, Ejemplo 7.
Intermediarios I y J (S)-isoxazolidin-4-ol y (R)-isoxazolidin-4-ol Estos compuestos, es decir (S)-isoxazolidin-4-ol (Intermediario O. y (R)-isoxazolidin-4-ol (Intermediario J) se preparan de acuerdo con el procedimiento de Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic (2001), 11(4-6), 255-263.
Intermediario K 0-(2-metoxi-etil)-N-metil-hidroxilamina Este compuesto se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en 'Preparation of 7-aminopyrazolo[1 ,5-a]pyrimidines as agricultural fungicides and pesticides. Ger. Offen. (2003), 50 páginas, DE 10223917, página 42.
Intermediario L 3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-amino)-N-etil-2-hidroxi-N-metoxi-bencen-sulfonamida Paso 1 : 3-am¡no-N-et¡l-2-hidrox¡-N-metoxi-bencen-sulfonam¡da: Una dispersión de Pd/C al 10 por ciento (200 miligramos) en una solución de 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-etil-bencen-sulfonamida (Intermediario FA, paso 2) (400 miligramos, 1.425 milimoles) en EtOH (50 mililitros), se puso bajo una presión positiva de hidrógeno a 0.5 bar arriba de la presión atmosférica. Después de 5 horas, el catalizador se removió mediante filtración a través de Celite® (material de filtro), y el filtrado se redujo al vacío. El sólido resultante se utilizó en el siguiente paso, sin mayor purificación. Paso 2: 3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 -enil-am¡no)-N-etil-2-hidroxi-N-metoxi-bencen-sulfonamida Este compuesto se preparó de una manera análoga a la 6-cloro-3-(2-etoxi-3,4-dioxo-ciclobut-1 - enil-amino)-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida (Intermediario A, paso 3), mediante el reemplazo de la 3-amino-6-cloro-2-hidroxi-N-metoxi-N-metil-bencen-sulfonamida con la 3-amino-N-etil-2-hidroxi-N-metoxi-bencen-sulfonamida (paso 1). [M + H]+ 371.
Intermediario M 1 -(Pirazin-2-il)-propan-1 -amina Paso 1 : 2-(1 -azido-propil)-pirazina El compuesto del título se prepara a partir del 1 -(pirazin-2-il)-propan-1-ol (preparado de acuerdo con el procedimiento de 'Some reactions of mono substituted pyrazine monoxides' Journal of Heterocyclic Chemistry (1982), 19(5), 1061-7, Compuesto 18), de una manera análoga al (2R)-2-(1 -azido-propil)-tetrah¡drofurano (Intermediario DA, paso 4).
Paso 2: 1 -(Pirazin-2-il)-propan- -amina La 2-(1 -azido-propil)-pirazina (56 miligramos) se disolvió en el tetrahidrofurano (5 mililitros), y agua (1 mililitro), y se agregó el PS-PPh3 (225 miligramos). La mezcla de reacción se calentó a 50°C, y se dejó agitándose durante aproximadamente 20 horas. La mezcla se filtró al vacío y se enjuagó con dicloro-metano (se formó un precipitado, y se volvió a disolver con MeOH), y luego con metanol. El filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo, el cual se utilizó sin mayor purificación. [M+H]+ 138.
Intermediario N (S)-1-metoxi-4-metil-pentan-2-amina El (S)-2-amino-4-metil-pentan-1-ol (0.276 mililitros, 2.133 milimoles) se agregó a una suspensión agitada enfriada en un baño de hielo de KH (267 miligramos, 2.327 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) bajo nitrógeno. La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante aproximadamente 10 minutos, y entonces se trató con Mel (0.121 mililitros, 1.939 milimoles). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla de reacción se apagó mediante la adición de NH CI (acuoso) saturado (aproximadamente 20 mililitros), y se extrajo con EtOAc (25 mililitros, 2 veces). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron al vacío, y el filtrado se evaporó para proporcionar un aceite color naranja. El aceite se purificó mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con el 10 por ciento (NH3 2M en eOH)/DCM, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó sin mayor purificación.
Intermediario O (R)-1-(piridin-2-il)-propan-1-amina Paso 1 : (S,E)-3-metil-N-(piridin-2-il-metilen)-1-(trimetil-s¡liloxi)-butan-2-amina A una solución de piridil-2-carboxaldehído (14.22 gramos, 133 milimoles), y (R)-Valinol (13.7 gramos, 133 milimoles) en dicloro-metano (150 mililitros), se le agregó MgS04 (63.9 gramos, 531 milimoles). La reacción se dejó agitándose a temperatura ambiente durante la noche, y entonces se filtró para remover el MgS04 y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en dicloro-metano (150 mililitros), y se enfrió sobre un baño de hielo. Se agregaron trietil-amina (14.78 gramos, 146 milimoles), y TMSCI (15.87 gramos, 146 milimoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró al vacío. El residuo resultante se absorbió en 1:1 de Et20:ciclohexano. El sólido se filtró, y los filtrados se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un aceite color naranja/café.
Paso 2: (S)-3-metil-2-((R)-1 -(piridin-2-il)-propil-amino)-butan-1 -ol A una solución de ¡mina (10.78 gramos, 40.8 milimoles) en tetrahidrofurano (100 mililitros) enfriada hasta -78°C, se le agregó una solución de etil-litio (26.4 mililitros, 1.7 M en dibutil-éter). La mezcla se agitó a -78°C y, después de 1 hora, se agregó HCI 5 , y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y H20. Las capas acuosa y orgánica se separaron, y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío, para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó sin mayor purificación. [M + H]+ 223.1.
Paso 3: (R)-1 - (pi ri din -2-il)-propan-1 -amina A una solución del (S)-3-metil-2-((R)-1 -(piridin-2-il)-propil-amino)-butan-1 -ol (paso 2, producto crudo) (40.8 milimoles) en metanol (250 mililitros), se le agregó metil-amina (60 mililitros de una solución acuosa al 40 por ciento), seguida por una solución de ácido peryódico (37.2 gramos, 163 milimoles) en agua (70 mililitros). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y el precipitado sólido blanco resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para remover el metanol. La capa acuosa residual se extrajo entonces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, y se concentraron al vacío. La purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 20 por ciento de MeOH / dicloro-metano proporcionó el producto del título; [M + H}+ 137.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: o solvatos, hidratos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde: R1 es H, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos OH, o un grupo éter que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, en donde el grupo éter está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de OH, halógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno o grupos OH, o un grupo éter que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, en donde el grupo éter está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes, cada uno independientemente seleccionado a partir de OH, halógeno, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; o R1 y R2 junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, o un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; R3 es hidrógeno, halógeno o ciano; R4 es H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-R6, en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-cicloalquenilo de 5 a 8 átomos de carbono, en donde los grupos alquilo están cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halógeno; o R4 y R5, junto con los átomos de nitrógeno y oxígeno con los que están unidos, forman un grupo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; R6 se selecciona a partir de un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, NR7R9, NR7(S02)R9, (S02)NR7R8, (S02)R9, NR7C(0)R9, C(0)NR7R9, NR7C(0)NR8R9, NR7C(0)OR9, C(0)OR7, OC(0)R9, OC(0)NR7, C(0)R9, SR7, CN y N02; R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono y -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; R9 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de los grupos alquilo y sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; X es CR14 o N; Z se selecciona independientemente a partir de OH; un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros; un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros; bencilo; alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH; alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH; -Oarilo; -Obencilo; -0(CH2)aC(0)E; NR10(SO2)R12; (SO2)NR10R11 ; (S02)R12; NR10C(O)R12; C(O)NR 0R12; NR10C(O)NR11R12; NR10C(O) OR12; NR,0R12; C(0)OR10; OC(0)R12; OC(0)NR,Q; C(0)R12; SR12; CN; N02; y halógeno; o en donde hay dos o más sustituyentes Z, dos sustituyentes Z junto con los átomos con los que están unidos opcionalmente forman un sustituyente carbocíclico de 5 a 7 miembros o heterocíclico de 4 a 7 miembros fusionado con el sistema de anillos; a es 0, 1 , 2, 3 ó 4, en donde el grupo alquileno está opcionalmente sustituido por OH o NH2 cuando a es 1, 2, 3 ó 4; E es NR10R12 u OR12; cada R10 y R11 se selecciona independientemente a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, cicloalquenilo de 5 a 10 átomos de carbono y -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono; cada R12 se selecciona a partir de H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -(alquileno de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, un grupo carbocíclico de 3 a 10 miembros, y un grupo heterocíclico de 3 a 10 miembros, en donde cada uno de los sistemas de anillos está opcionalmente sustituido por OH, halógeno, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono; y R14 es H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o con la reivindicación 2, en donde: R1 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halógeno, grupos CN u OH, un grupo éter que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 3 átomos de oxígeno, un grupo carbocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z; o R1 y R2, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, forman un grupo carbocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z, o un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros opcionalmente sustituido por uno o más grupos Z.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R3 es halógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R4 es H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono o (alquilo de 1 a 3 átomos de carbono)-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde X es CH.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se selecciona a partir de: ?? ?? Nstructura ?? ?? ??? ??? Estructura 25 Estructura 25 151 25 i53 Estructura 25 ?? ?? 25
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse como un producto farmacéutico.
10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones o enfermedades inflamatorias o alérgicas.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en donde la condición es enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
12. Una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
13. Un método para la prevención o el tratamiento de una condición o enfermedad mediada por el receptor CXCR2, el cual comprende administrar una cantidad efectiva de cuando menos un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, a un sujeto que necesite dicho tratamiento.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, cuyo proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R3, R4 y R5 son como se definen reivindicación 1, con un compuesto de la fórmula III: III en donde X, R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1; aislar el producto.
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