MXPA06008294A

MXPA06008294A - Compuestos organicos

Info

Publication number: MXPA06008294A
Application number: MXPA/A/2006/008294A
Authority: MX
Inventors: Mccarthy Clive; John Press Neil; Leblanc Catherine; Nigel Brown Lyndon; Porter David; Soldermann Nicolas
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2004-01-21
Filing date: 2006-07-21
Publication date: 2006-12-13

Abstract

Los compuestos de la Fórmula (I) (ver Fórmula (I)):en forma libre o de sal, en donde Y, R1, R2, R3, R4 y R5 tienen los significados indicados en la memoria descriptiva, sonútiles para el tratamiento de condiciones que sean mediadas por el receptor CXCR2. También se describen composiciones farmacéuticas que contienen a los compuestos, y un proceso para la preparación de los compuestos.

Description

COMPUESTOS ORGÁNICOS Esta invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I : en forma libre o de sal, en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miem bros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, ó R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, estando en cualquier caso opcionalmente sustituido por hidroxilo, carboxilo, -S02NH2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, ó R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, ó R1 y R2 forman juntos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, carboxilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CO-NR6R7, -N H-S02R8, -NH-COH ó -S02N H2, y R4 y R5 son independientemente hid rógeno , halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, carboxilo, am ino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átom os de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átom os de carbono , alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono, haloalcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalq uilo de 3 a 8 átomos de carbono-alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-N R6R7, -NH-S02R8, -N H-COH ó -S02N H2, o dos de R3, R4, y R5 q ue estén unidos a los átom os de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R8, R7, y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido" significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales descritos. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces de carbono-carbono. De preferencia, "alquenilo de 2 a 8 átomos de carbono" es "alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono". "Alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cadenas de hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contienen de 2 a 8 átomos de carbono y uno o más triples enlaces de carbono-carbono. De preferencia, "alquinilo de 2 a 8 átomos de carbono" es "alquinilo de 2 a 4 átomos de carbono". "Cicloalquilo de 3 a 8 átom os de carbono" , como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, metil-ciclopentilo, ciciohexilo, metil-ciclohexilo, dimetil-ciclohexilo, cicloheptilo, bicicloheptilo, ciclo-octilo, y biciclo-octilo. De preferencia, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono". "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente. De preferencia, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota un grupo carbocíclico que tiene de 3 a 15 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, ya sea aromático o no aromático, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, o fenilo, el cual puede estar sustituido por uno o más, usualmente por 1 ó 2 grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como biciclo-octilo, biciclo-nonilo, incluyendo indanilo e indenilo, y biciclo-decilo, incluyendo naftilo, nuevamente cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente por 1 ó 2 grupos alq uilo de 1 a 4 átomos de carbono. De preferencia, el grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono es un grupo carbocíclico de 5 a 10 átomos de carbono, por ejemplo fenilo o naftilo.

"Cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado con un grupo oxo. De preferencia, "cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono" es "cicloalquiloxilo de 3 a 6 átomos de carbono". "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituidos por uno o más átomos de halógeno, de preferencia por 1 , 2, ó 3 átomos de halógeno. De preferencia, "haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado con un grupo carbonilo. De preferencia, "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo" es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo". "Tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado con -S-. De preferencia, "tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "tioalquilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino", como se utiliza en la presente, denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, enlazado con -S02-NH-. De preferencia, "alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino" es "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonil-amino".

"Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia por 1 , 2, ó 3 átomos de halógeno. De preferencia, "haloalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "haloalcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más grupos carboxilo, de preferencia por 1 ó 2 grupos carboxilo. De una manera preferible, "carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" es "carboxi-alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono". "Halo" o "halógeno", como se utiliza en la presente, denota un elemento perteneciente al grupo 17 (anteriormente el grupo Vi l) de la Tabla Periódica de los Elementos, el cual puede ser, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, o yodo. De una manera preferible, halo o halógeno es cloro o bromo. "Amino-carbonilo", como se utiliza en la presente, denota amino unido a través del átomo de nitrógeno con un grupo carbonilo. "Grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, pirrol , pirrolidina, pirazol , imidazol, triazol, tetrazol, tiadiazol , isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol. El grupo heterocíclico, que de preferencia es aromático, puede estar insustituido o sustituido. Los sustituyentes preferidos incluyen halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, amido, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por amino-carbonilo. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", o las variaciones tales como "comprende" o "com prendiendo", implican la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionados, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. En un primer aspecto de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquéllos de la Fórmula I en forma libre o de sal, en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 8 átom os de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -S02N H2, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó -CO-NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquéllos de la Fórmula I en forma libre o de sal, en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alcoxllo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -S02NH2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -CO-N H2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. En un segundo aspecto de la invención, los compuestos preferidos incluyen aquéllos de la Fórmula I en forma libre o de sal, en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo carbocíclíco de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano , hidroxilo , carboxilo, o -S02NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los compuestos especialmente preferidos incluyen aquéllos de la Fórm ula I en forma libre o de sal, en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, o -S02NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre. Los com puestos representados por la Fórm ula I pueden formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la Fórmula I incluyen aquéllas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo de los ácidos halohídricos tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo de los ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoro-acético, ácido propiónico, y ácido butírico; hidroxi-ácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico; ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico; ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-cloro-benzoico, ácido difenil-acético, o ácido trifenil-acético; hidroxi-ácidos aromáticos, tales como ácido o-hidroxi-benzoico, ácido p-hidroxi-benzoico, ácido 1 -hidrox¡-naftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxi-naftalen-2-carboxílico; y ácidos sulfónicos, tales como ácido metan-sulfónico o ácido bencen-sulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los compuestos de la Fórmula I que contengan grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquéllas bien conocidas en este campo; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como las sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o las sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencilaminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la Fórmula I mediante procedimientos de formación de sales conocidos. Los com puestos especialmente preferidos específicos de la invención, son aquéllos descritos posteriormente en la presente, en los Ejemplos. La invención también proporciona un proceso para la preparación de los compuestos de la Fórmula I , el cual comprende: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I , en donde Y es nitrógeno, ciclar un compuesto de la Fórmula l ia ó llb, en cualquier caso opcionalmente en forma protegida: en donde R1 , R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y desproteger donde sea necesario; o (B) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I , en donde Y es oxígeno, ciclar un compuesto de la Fórmula l ie, opcionalmente en una forma protegida: en donde R1 , R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y desproteger donde sea necesario; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal. La variante del proceso (A) se puede efectuar empleando los procedimientos conocidos para ciclar o-amino-fenil-tioureas, con el fin de formar benzoimidazoles, o de una manera análoga a como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI). La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo entre 70°C y 120°C, pero de una manera conveniente a aproximadamente 80°C ó a la tem peratura de reflujo. La variante del proceso (B) se puede efectuar empleando procedimientos conocidos para ciclar las o-hidroxi-fenil-tioureas, con el fin de formar benzoxazoles, o de una manera análoga a como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción convenientemente se lleva a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-im¡da. La reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada, por ejemplo entre 70°C y 120°C, pero de una manera conveniente a aproximadamente 80°C ó a la temperatura de reflujo. Los compuestos de la Fórmula l ia ó l lb se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula I l la ó l l l b, respectivamente: I lla l llb en donde R1 , R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórm ula IV: S = C = N - R2 IV empleando los métodos conocidos para la condensación de diaminas aromáticas con tioisocianatos, o de una manera análoga a como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente en un solvente orgánico, por ejemplo etanol. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula l ie se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula lile: en donde R1 , R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la Fórmula IV, empleando los métodos conocidos para la condensación de los amino-fenoles aromáticos con tioisocianatos, o de una manera análoga a como se describe posteriormente en la presente en los Ejemplos. La reacción se lleva a cabo de una manera conveniente en un solvente orgánico, por ejemplo etanol. Las temperaturas de reacción adecuadas son de 10°C a 40°C, por ejemplo la temperatura ambiente. Los compuestos de la Fórmula Illa ó ll lb son conocidos o se pueden preparar mediante la reacción de la nitro-fenil-amina correspondiente con un agente reductor adecuado. Los compuestos de la Fórmula l i le son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos, por ejemplo, mediante la reacción de la nitro-fenil-amina correspondiente con un agente reductor adecuado. Los com puestos de la Fórm ula IV son conocidos o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos. Cuando se hace referencia en la presente a los grupos funcionales protegidos o a los grupos protectores, los grupos protectores se pueden seleccionar de acuerdo con la naturaleza del grupo funcional, por ejem plo, com o se describe en Protective G roups i n Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., Tercera Edición, 1999, cuya referencia también describe los procedimientos adecuados para el reemplazo de los grupos protectores por hidrógeno. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre se pueden convertir en una forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos que contengan un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la Fórmula I se pueden recuperar a partir de las mezclas de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional . Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejem plo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Los compuestos de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como los agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable para utilizarse como un producto farmacéutico. Los agentes de la invención actúan como antagonistas del receptor CXCR2, inhibiendo de esta manera la infiltración y activación de las células inflamatorias, en particular neutrófilos, monocitos, y células-T CD8+, y los mediadores involucrados en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Por consiguiente, los agentes de la invención proporcionan alivio sintomático, y reducen el progreso de la enfermedad. Las vías respiratorias de un sujeto con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, exhiben una respuesta inflamatoria que es predominantemente neutrofílica. Cuando se expone a las vías respiratorias a los macrófagos del humo del cigarrillo, se activan las células T CD8+ y las células epiteliales, y liberan los mediadores pro-inflamatorios, oxidantes, citoquinas, y factores quimiotácticos neutrofílícos, IL-8, GROa, ENA-78, y leucotrienos. I L-8, GROa, y EIMA-78, son quimioatrayentes selectivos para los neutrófilos. En los neutrófilos humanos, IL-8 se enlaza con dos receptores distintos con una afinidad similar, CXCR1 y CXCR2. Las quimiocinas estrechamente relacionadas, incluyendo GROa, ß, ?, NAP-2, y ENA-78, se enlazan solamente con CXCR2. Por consiguiente, la inhibición del reclutamiento de neutrófilos es una estrategia terapéutica reconocida para el tratamiento de varias enfermedades pulmonares. El bloqueo del enlace de I L-8, G ROa, y E NA-78 con el receptor de quimiocina CXCR2, puede proporcionar efectos benéficos en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mediante la supresión de la infiltración y activación de las células inflamatorias claves, reduciendo de esta manera el subsecuente daño de tejido, secreción de mucosa, obstrucción del flujo de aire, y progreso de la enfermedad. Las propiedades inhibidoras de las q uim iocinas IL-8 y GROa de los agentes de la invención , se pueden demostrar en los siguientes ensayos: Ensayo de En lace del Receptor La [125l] I L-8 (recombinante humana) se obtuvo en Amersham Pharmacia Biotech. , con una actividad específica de 2000 Ci/milimol. Todos los demás productos químicos fueron de grado analítico. El receptor CXCR2 recombinante humano expresado en células de ovario de hámster chino (CHO-K1 ) se adquirió en Euroscreen. Las membranas de ovario de hámster chino se prepararon de acuerdo con el protocolo proporcionado por Euroscreen. La concentración de proteína de membrana se determinó utilizando un ensayo de proteína Bio-Rad. Los ensayos se llevaron a cabo en un formato de micro-placa de 96 pozos de acuerdo con el método descrito en White y colaboradores, J. Biol. Chem., 1998, 273, 10095. Cada mezcla de reacción contuvo 0.05 miligramos/mililitro de proteína de membrana CXCR2 en bis-tris-propano 20 mM, pH de 8.0, conteniendo MgS04 1 .2 mM , EDTA 0.1 m M , NaCI 25 m M , y CHAPS al 0.03 por ciento. En adición, se agregó el com puesto de Interés, el cual se había disuelto previamente en sulfóxido de dimetilo (DMSO) como para alcanzar una concentración final de entre 10 µM y 0.0005 µM (concentración final del sulfóxido de dimetilo al 2 por ciento (volumen/volumen)). El enlace se inició mediante la adición de 125l-IL-8 0.02 nM. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la placa se cosechó utilizando un cosechador de 96 pozos BrandellM R sobre placa de filtro de fibra de vidrio (GF/c) bloqueada con polietilenimina al 1 por ciento + albúmina de suero bovino al 0.5 por ciento, y se lavó tres veces con NaCI 25 mM, Tris-HCI 10 mM , MgS04 1 mM , EDTA 0.5 m M , CHAPS al 0.03 por ciento, pH de 7.4. El filtro se secó a 50°C durante la noche. Luego se aplicó el sello posterior a la placa, y se agregaron 50 microlitros de fluido de cintilación líquido. Entonces se midieron los conteos en el contador de cintilación Packard TopCountMR.

Ensayo de Enlace de r35S1-GTP?S para el Receptor CXCR2 Humano Utilizando Tecnología SPA El [35S]-GTP?S (con una actividad específica de 1 ,082 Ci/milimol), y las perlas de proximidad de cintilación de poli-vinil-tolueno de aglutinina de germen de trigo, se adquirieron en Amersham Pharmacia Biotech. Las membranas de células de ovario de hámster chino (CHO-K1 ) que expresan los receptores CXCR2 humanos, se adquirieron en Biosignal Packard Inc. Todos los demás productos químicos fueron de grado analítico. Las micro-placas OptiplateMR de 96 pozos de superficie blanca no enlazante, se obtuvieron en Packard. La I L-8 humana recombinante se sintetizó, se clonó, y se expresó en Escherichia coli, como se describe anteriormente (Lindley I . , y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. , 1988, 85(23):9199). El ensayo se llevó a cabo por duplicado en una micro-placa OptiplateM R de 96 pozos, en un volumen final de 250 microlitros por pozo.

Los compuestos se diluyeron en sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0.5 por ciento) , y se incubaron en regulador HEPES 20 mM , pH de 7.4, conteniendo MgCI2 10 m M , NaCI 100 mM, EDTA 1 mM más IL-8 100 nM, GDP 50 µM , y [35S]-GTP?S 500 pM por pozo. Las perlas SPA (concentración final de 1 miligramo/pozo) se mezclaron previamente con las membranas) concentración final de 10 microgramos/pozo) en el regulador de ensayo: regulador HEPES 20 mM , pH de 7.4, conteniendo MgCI2 10 mM , MaCI 100 mM , EDTA 1 m M . Entonces se agregó la mezcla de perlas-mem brana a cada pozo, se sellaron las placas, y se incubaron a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de este tiempo, la placa se centrifugó e inmediatamente se leyó en el contador de cintilación Packard TopCountMR, programa [35S dpm] durante 1 minuto/pozo. Los datos se expresaron como el porcentaje de respuesta a la IL-8 100 nM menos basal. Ensayo de Quim iotaxis Se determinan las propiedades inhibidores in vitro de estos compuestos, en el ensayo de quimiotaxis de neutrófilos. Los ensayos se llevaron a cabo en un forma de placa de 96 pozos de acuerdo con el método previamente publicado (Frever C. W. y colaboradores, J. Immunolog. Methods, 1998, 213, 41). Las cámaras de quimiotaxis de 96 pozos, de 5 mieras, se obtuvieron en Neutro Probé, todos los reguladores de células se obtuvieron en Invitrogen Paisley, Reino Unido; los medios de centrifugación en gradiente de densidad de dextrano-T500 y Ficoll-Paque Plus R se adquirieron en Pharmacia Biotech Buckinghamshire, Reino Unido. El tinte de calceína-AM se obtuvo en Molecular Probes. Los neutrófilos se aislaron como fue previamente descrito (Haslett, C , y colaboradores, Am. J. Path. , 1985, 1 19: 101 ). La sangre entera citratada se mezcló con dextrano-T500 al 4 por ciento (peso/volumen), para reposar sobre hielo durante 30 minutos con el fin de remover los eritrocitos. Los granulocitos (PMN) se separaron de las células mononucleares de sangre periférica poniendo en capas 15 mililitros de suspensión celular sobre 15 mililitros de gradiente de densidad Ficoll-Paque PLUS , y se centrifugaron a 250 xg durante 25 minutos. En seguida de la centrifugación, se removió cualquier contaminación de eritrocitos del granulo de PM N mediante lisis por choque hipotónico utilizando 10 mililitros de agua estéril sin endotoxina helada durante 50 minutos, y se neutralizó con 10 mililitros de suero regulado con fosfato 2x frío. Entonces se marcaron los neutrófilos aislados (1 x 107) con el fluorócromo de calceína-AM (5 microgramos) en un volumen total de 1 mililitro, y se incubaron durante 30 minutos a 37°C. Las células marcadas se lavaron con RPM I sin rojo de fenol + albúmina de suero bovino al 0.1 por ciento; antes de utilizarse, las células se contaron y se ajustaron a una concentración final de 5 x 106 células/mililitro. Entonces se mezclaron los neutrófilos marcados con los compuestos de prueba (0.001 - 1000 nM) diluidos en sulfóxido de dimetilo (concentración final del 0.1 por ciento), y se incubaron durante 10 minutos a temperatura ambiente. Los quimioatrayentes (29 microlitros) se colocaron en la cámara del fondo de una cámara de quimiotaxis de 96 pozos, en una concentración de entre (0.1 y 5 nM). El filtro de policarbonato (5 mieras) se sobrepuso en la placa, y las células (25 microlitros) se cargaron sobre el filtro superior. Las células se dejaron migrar durante 90 minutos a 37°C en una incubadora humidificada con C02 al 5 por ciento. Al final del período de incubación, las células que migraron se cuantificaron utilizando un lector de placa fluorescente de múltiples pozos (Fluroskan l lMR, Labsystems) a una excitación de 485 nanómetros y a una emisión de 538 nanómetros. Cada compuesto se probó por cuadruplicado utilizando cuadro donadores diferentes. Se agregan las células de control positivo, es decir, las células que no se han tratado con el compuesto, al pozo del fondo. Éstas representan la máxima respuesta quimiotáctica de las células. Se agregan las células de control negativo, es decir, aquéllas que no han sido estimuladas por un quimioatrayente, a la cámara del fondo. La diferencia entre el control positivo y el control negativo representa la actividad quimiotáctica de las células. Los compuestos de los ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen en general valores IC50 menores a 2 µM en el ensayo anterior. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 2 y 3 tienen valores IC5o de 0.322 y 0.1 37 µM , respectivamente. Considerando su inhibición de enlace de CXCR2, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de las condiciones mediadas por CXCR2, por ejemplo, las condiciones inflamatorias o alérgicas, en particular de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, de las vías respiratorias, o del pulmón (COPD, COAD ó COLD) , incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con la misma, enfisema, y asma severo. El tratamiento de conformidad con la invención puede ser sintomático o profiláctico. La eficacia profiláctica en el tratamiento de bronquitis crónica o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida, proporcionará alivio sintomático, y reducirá el progreso de la enfermedad, mejorando la función pulmonar. Además puede ser evidenciada por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, terapia para, o pretendida para restringir o detener el ataque sintomático cuando se presente, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALl), síndrome de insuficiencia respiratoria aguda/de adultos (ARDS), fibrosis pulmonar ¡diopática, pulmón fibroideo, hiper-responsividad de las vías respiratorias, dispnea, fibrosis pulmonar, inflamación alérgica de las vías respiratorias, enfermedad de células pequeñas de las vías respiratorias, carcinoma pulmonar, síndrome de pecho agudo en pacientes con enfermedad drepanocítica e hipertensión pulmonar, así como exacerbación de hiper-reactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, cruposa, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por una inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Los agentes de la invención también son útiles para el tratamiento de infecciones virales respiratorias, las cuales exacerban las condiciones crónicas subyacentes, tales como asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, otitis media, y sinusitis. La infección viral respiratoria tratada puede estar asociada con infección bacteriana secundaria, tal como otitis media, sinusitis, o neumonía. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis atópica, lupus eritematoso, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratam iento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, por ejemplo rinitis atrófica, crónica, o de temporada, condiciones inflamatorias del tracto gastrointestinal, por ejemplo enfermedad inflamatoria del intestino, tales como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn, enfermedades del hueso y de las articulaciones, incluyendo artritis reumatoide, artritis psoriática, y otras enfermedades tales como ateroesclerosis, esclerosis múltiple, y rechazo agudo y crónico de aloinjerto, por ejemplo en seguida de trasplante de corazón, riñon, hígado, pulmón, o médula ósea. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de choque endotóxico, glomerulonefritis, isquemia cerebral y cardíaca, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, infecciones de virus y las exacerbaciones asociadas con las mismas, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SI DA), esclerosis múltiple (MS), gastritis asociada con Helicobacter pilori, y cánceres, en particular el crecimiento de cáncer de ovario. Los agentes de la invención también son útiles para el tratam iento de. los síntomas causados por infección viral en un ser humano, que sea causada por el rinovirus humano, otros enterovirus, coronavirus, virus de herpes, virus de influenza, virus de parainfluenza, virus sincicial respiratoria, o un adenovirus. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo en un modelo de ratón, rata, o conejo, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Wada y colaboradores, J. Exp. Med. (1 994) 180: 1 135-40; Sekido y colaboradores, Nature (1 993) 365:654-57; Modelska y colaboradores, Am. K. Respir. Crit. Care. Med. (1999) 160: 1450-56; y Laffon y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160: 1443-49. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos, para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco anti-inflamatorias, broncodilatadoras, anti-hístam ínicas, o anti-tusivas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como aquéllas mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de esos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de tales fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, simultáneamente con, o después de, la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invenció incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-ínflamatoria, broncodilatadora, anti- histam ínica, o anti-tusiva, estando el agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma o en diferente composición farmacéutica. Los fármacos anti-inflamatorios adecuados incluyen esteroides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, dipropionato de beclametasona, propionato de fluticasona, ciclesonida o furoato de mometasona, o los esteroides descritos en las Publicaciones I nternacionales Números WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (en especial aquéllos de los Ejemplos 3, 1 1 , 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51 , 60, 67, 72, 73, 90, 99 y 101 ), WO 03/35668, WO 03/48181 , WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 y WO 04/66920; agonistas del receptor glucocorticoide no esferoidales, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números DE 10261874, WO 00/00531 , WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/1 01 932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/1 9935, y WO 04/26248; antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast; inhibidores de PDE4, tales como cilomilast (Ariflo® GlaxoSmithKIine) , Roflumilast (Byk Gulden), V-1 1294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofilina (Almirall Prodesfarma) , PD 189659/PD 168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC- 10004 (Celgene) , VW554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), y aquéllos que se dan a conocer en las Publicaciones Internacionales Números WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751 , WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/1 04204, WO 03/1 04205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/01 8451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431 , WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451 , WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, y WO 04/037805; agonistas de A2A, tales como aquéllos descritos en las Patentes Números EP 1052264, EP 1241 176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451 , WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01 /23399, WO 01 /27130, WO 01 /27131 , WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, y WO 03/086408; y antagonistas de A2B tales aquéllos descritos en la Publicación I nternacional Número WO 02/42298. Los fármacos broncodilatadores adecuados incluyen los agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, brom uro de oxitropio, sales de tiotropio, y CH F 4226 (Chiesi), y glicopirrolato, pero también aquéllos descritos en las Patentes Números EP 424021 , US 3714357, US 5171744, WO 01 /041 18, WO 02/00652, WO 02/51841 , WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/018422, y WO 04/05285; y los agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como albuterol (salbutamol), metaproterenol, terbutalina, salmeterol, fenoterol, procaterol, y en especial formoterol, carmoterol, y las farmacéuticamente aceptables de los mismos, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación Internacional Número WO 00/751 14, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los Ejemplos de la misma, en especial un compuesto de la Fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato) de la Fórmula I de la Publicación I nternacional Número WO 04/16601 , y también los compuestos de las Patentes Números EP 1440966, JP 05025045, WO 93/1 8007, WO 99/64035 , U S 2002/0055651 , WO 01 /421 93, WO 01 /83462, WO 02/66422 , WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/421 64, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921 , WO 04/3341 2, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083 y WO 04/80964. Estas sustancias de fármaco anti-histamínicas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofeno, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Tam bién se pueden utilizar com binaciones de los agentes de la invención y agentes anti-colinérgicos o anti-muscarínicos, esteroides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, antagonistas de LTD4, o antagonistas de LTB4. Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquéllas con otros antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1 , CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CCR10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas CCR-5, tales como los antagonistas Schering- Plough SC-351 125, SCH-55700, y SCH-D, los antagonistas Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metil-fenil)-5H-benzociclohepten- 8-il]-carbonil]-amino]-fenil]-metil]-tetrahidro-N, N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770) , los antagonistas CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6166037 (en particular reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación I nternacional Número WO 0066558 (en particular reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO 0066559 (en particular reivindicación 9). De conformidad con lo anterior, la invención también proporciona un método para el tratamiento de una condición mediada por CXCR2, por ejem plo una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias, el cual comprende administrar a un sujeto, en particular a un sujeto humano, que lo necesite, una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en una forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable como se describe anteriormente en la presente. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un com puesto de la Fórmula I , en form a libre o de sal farmacéuticamente aceptable, como se describe anteriormente en la presente, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por CXCR2, por ejem plo una cond ición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias.

Los agentes de la invención se pueden administrar por cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación , por ejemplo en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. En un aspecto adicional, la invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, un compuesto de la Fórmula I en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o anti-histamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales, y las técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidro-fluoro-alcano (HFA), tal como H FA134a ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanol (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I que tiene un diámetro de partícula de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del desempeño del producto debido a la humedad, por ejemplo estearato de magnesio. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la Fórmula I , ya sea disuelto o bien suspendido en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye (A) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en un aerosol o en otra composición atomizable, o en un particulado inhalable, por ejemplo en una forma micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este agente de la invención en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo para inhalación; y (D) un dispositivo para inhalación que contiene un agente de la invención en una forma inhalable. Las dosificaciones de los agentes de la invención empleados en la práctica de la presente invención, por supuesto, variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración mediante inhalación son del orden de 0.01 a 1 miligramo/kilogramo al día, mientras que para administración oral , las dosis diarias adecuadas son del orden de 0.005 a 100 miligramos/kilogramo de peso corporal total. El régimen de dosificación parenteral diario es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 80 miligramos/kilogramo de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será de preferencia de 0.1 miligramos a 150 miligramos, administrados de 1 a 4, de preferencia 2 ó 3 veces al día. La invención se ¡lustra mediante los siguientes Ejemplos.

EJEMPLOS Los com puestos especialmente preferidos de la Fórmula I son también los compuestos de la Fórmula V: en donde Y, R2, R3, y R4 son como se muestran en la siguiente Tabla 1 , describiéndose posteriormente en la presente los métodos de preparación. Todos los compuestos están en la forma libre. La tabla tam bién muestra los datos de espectrometría de masas de caracterización.

TABLA 1 10 Los compuestos especialmente preferidos de la Fórmula I se muestran en la siguiente Tabla 2, describiéndose posteriormente en la presente los métodos de preparación. Todos los compuestos están en la forma libre, excepto por el Ejemplo 30, que es una sal de ácido trifluoroacético. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas de caracterización. TABLA 2 Preparación de los Compuestos de Partida 2-metoxi-6-nitro-fen i I-amina Se agregan yoduro de tetrabutil-amonio (400 miligramos, hidróxido de sodio (4 gramos en agua, 40 mililitros) , y yoduro de metilo (3.4 mililitros) a una solución de 2-amino-3-nitro-fenol (4 gramos) en tetrahidrofurano (TH F, 80 mililitros), y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la mezcla se concentra al vacío, y se agregan salmuera (200 mililitros) y acetato de etilo (200 m ililitros). La capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo, y las capas orgánicas se lavan con bicarbonato de sodio acuoso saturado, luego con salmuera, y se secan (MgS04). La filtración, seguida por concentración al vacío, produce el compuesto del título como un sólido color café. MS (AP+) 168. 4-bromo-2-metoxi-6-nitro-fenil-amina Se agregan acetato de sodio (3.37 gramos) y bromo (1 .3 mililitros) a una solución de 2-metoxi-6-nitro-fenil-amina (4.16 gramos) en ácido acético (50 mililitros). Después de 20 minutos, el precipitado resultante se filtra, se lava con agua, y se seca al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido color naranja. P. f. 137-8°C, MS (AP+) 247. 4-atn i no-3-metoxi-5-nitro-benzo nitrilo Se agrega cianuro de cobre (I) (2.22 gramos) a una solución de 4-bromo-2-metoxi-6-nitro-fenil-amina (2.04 gramos) en dimetil-formamida/piridina (7 mililitros/1 mililitro), y la mezcla se calienta a 160°C durante 6 horas. Al enfriarse, la mezcla se diluye con acetato de etilo, y se pasa a través de un cojín de material de filtro Celite R. El filtrado se lava con agua, y la capa acuosa se vuelve a extraer con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera diluida, luego con salmuera saturada, y se secan (MgS04). La filtración y la concentración al vacío, seguidas por cromatografía en columna eluyendo con el 30 al 50 por ciento de acetato de etilo/hexano, producen el compuesto del título como un sólido amarillo. MS (AP+) 193. S^-diamino-d-metoxi-benzonitrilo Se agrega por goteo HCl concentrado (7 mililitros), durante 15 minutos, a una mezcla de 4-amino-3-metoxi-5-nitro-benzonitr¡lo (1 .05 gramos) y polvo de cloruro de estaño (I I) (2.13 gramos) en etanol (40 mililitros). La mezcla se calienta a 40°C para provocar un cambio de color desde naranja hasta verde y hasta incoloro, y entonces se agita a temperatura ambiente durante 1 .5 horas. La mezcla se filtra sobre un material de filtro CeliteMR, lavando con metanol , y se concentra el filtrado al vacío. La capa acuosa se hace básica con bicarbonato de sodio acuoso saturado, y se agrega dicloro-metano (DCM). Entonces la mezcla se filtra sobre material de filtro CeliteMR, y la capa acuosa se vuelve a extraer con dicloro-metano. Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (MgS04), se filtran, y se concentran al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido. MS (AP+) 163.

Preparación de los Compuestos Finales Ejem plo 1 2-(2-bromo-fenil-amino)-7-h ídroxi-1 H-benzo-imidazol-5-carbonitrilo. (a) 2-(2-bromo-fenil-am ino)-7-metoxi-1 H-benzo-im idazol-5- carbonitrllo: Se agrega isotiocianato de 2-bromo-fenilo (487 microlitros) a una solución de 3,4-diamino-5-metoxi-benzonitrilo (590 miligramos) en etanol (35 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 19 horas, después de lo cual, se forma un precipitado. Se agrega a la mezcla dicloro-metano (30 mililitros) , seguido por clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (EDCI, 832 miligramos), y la mezcla se calienta a 80°C durante 6 horas. Después de esto, se agrega clorhidrato de 1 -(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida adicional (300 miligramos), y se continúa el calentamiento durante 1 hora. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se concentra al vacío, y el residuo se divide entre dicloro-metano y agua. La fase orgánica se lava con salmuera, luego se seca (MgS04), se filtra, y se concentra. La purificación se logra mediante cromatografía en columna, eluyendo con del 25 al 30 por ciento de acetato de etilo: hexano, para dar el producto deseado. MS (AP+) 343. (b) 2-(2-bromo-fen il-am¡no)-7-hidroxi-1 H-benzo-im¡dazol- 5-carbonitrilo: El 2-(2-bromo-fenil-amino)-7-metoxi-1 H-benzo-imidazol-5-carbonitrilo (82 miligramos) se disuelve en 2,4,6-colidina (4 mililitros) con yoduro de litio (64 miligramos), y la mezcla se calienta a 1 80°C durante 6 horas, durante lo cual, se forma un precipitado. El precipitado se filtra y se lava con agua, para dar el compuesto del título. MS (AP+) 329.

Ejem plo 2 2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-7-hidroxi-1 H-benzo-im idazol-5-carbonitrilo. (a) 2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-7-metoxi-1 H-benzo- im idazol-5-carbonitrilo: U na solución de 3,4-diamino-5-metoxi-benzonitrilo se disuelve en etanol (30 mililitros), y se trata con isotiocianato de 2,3-dicloro-feniIo (1 .24 gramos) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante se remueve mediante filtración, se tritura con éter, y se seca, para dar el intermediario de tiourea como un sólido beige (1 .56 gramos). Una mezcla de este intermediario (1 .47 gramos) y clorhidrato de 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-carbodi-imida (0.92 gramos) se pone a reflujo durante 3 horas en etanol (25 mililitros). La mezcla de reacción se concentra hasta obtener un sólido, y se tritura con el 50 por ciento de agua/metanol (100 mililitros), para dar el 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-7-metoxi-1 H-benzo-imidazol-5-carbonitrilo como un sólido beige después de la filtración y del secado. P. f. 291 °C, descomposición, M . S. (AP+) 333. (b) 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-7-hidroxi-1 H-benzo- im i dazol-5-carbo nitrilo: El 2-(2, 3-dicloro-f en il-amino)-7-m etoxi- 1 H-benzo-imidazol-5-carbonitrilo (492 miligramos) se disuelve en 2,4,6-colidina (10 mililitros), y se calienta con yoduro de litio (176 miligramos) a 180°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfría, se trata con agua (15 mililitros), y se lava dos veces con acetato de etilo (15 mililitros, dos veces). Los extractos en acetato de etilo se combinan, se lavan con agua, se secan (MgS04), y se concentran hasta obtener un aceite color café. La cromatografía en el 30 por ciento de acetato de etilo/hexano, da el producto como un sólido beige. P. f. 299°C, descomposición, M . S . (AP+) 319.

Ejemplos 3 a 14 Los compuestos de los Ejemplos 3 a 14 se preparan empleando procedimientos análogos a los utilizados en el Ejemplo 1 , utilizando materiales de partida apropiados.

Ejemplos 15 a 26 Estos com puestos se preparan utilizando procedimientos análogos a los empleados en el Ejemplo 1 , utilizando materiales de partida apropiados.

Ejemplo 27 Ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-5-fluoro-3H-benzo-im idazol-4- carboxílico. (a) Etil-éster del ácido 2,3-diam ino-6-fluoro-benzoico: El etil-éster del ácido 2-amino-6-fluoro-3-benzoico comercialmente disponible (1 gramo), se agita a 60°C durante 6 horas en acetato de etilo (40 mililitros) con dihidrato de cloruro de estaño (I I) (2.5 gramos) . Después de enfriarse a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 4 horas adicionales. Luego se remueve el solvente al vacío, y, con enfriamiento sobre un baño de hielo, los productos se dividen entre dietil-éter e hidróxido de sodio 4M (aproximadamente 60 mililitros). La capa de éter se lava con un poco de agua helada, y luego con salmuera. La concentración de la capa orgánica proporciona el producto como una goma color café oscuro. (b) Etil-éster del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-5- fluoro-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico. Al etil-éster del ácido 2, 3-diamino-6-fluoro-benzoico crudo (600 miligramos) en etanol 815 mililitros), se le agrega 2,3-dicloro-isotiocianato (620 miligramos), y la mezcla se agita a 40°C durante 2 horas. Entonces se agrega a la mezcla de reacción N, N'-carbonil-di-imidazol (300 miligramos), y se continúa la agitación durante 3 horas a 50°C. Luego la mezcla se deja reposar durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría sobre un baño de hielo, y se agrega dietil-éter (aproximadamente 200 mililitros), con agitación hasta enfriarse (<10°C). A la solución de éter se le agrega hidróxido de sodio 4M (200 mililitros), y la mezcla se agita en el baño de hielo hasta la disolución del sólido. Entonces esta capa de éter se lava con un poco de agua helada, y luego con salmuera. El producto crudo se absorbe sobre sílice, y se purifica mediante cromatografía en columna por evaporación instantánea, eluyendo con 10: 1 de isohexano:acetato de etilo. El producto mencionado se obtiene como un sólido amarillo. (c) Ácido 2-(2,3-d icloro-fenil-amino)-5-fluoro-3H-benzo- im idazol-4-carboxílico: A una solución en agitación del etil-éster del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-5-fluoro-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico (280 miligramos) en etanol (30 mililitros) a 40°C, se le agrega hidróxido de sodio 2M (3 mililitros). Después de 1 hora a 40°C, se remueve la mitad del solvente al vacío, y entonces la mezcla se mantiene a 50°C durante la noche. La mitad del solvente restante se remueve al vacío, y se agrega HCl 1 M, hasta que se obtiene un pH de 4. El precipitado resultante se agita durante 15 minutos, y luego se filtra, lavando con agua. El producto se seca al vacío a 50°C, para proporcionar el compuesto del título como un polvo color café claro.

Ejemplo 28 Am ida del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-4-hid roxi-3H-benzo-imidazol-5-carboxíllco. (a) Metil-éster del ácido 4-acet¡l-am ino-5-cloro-2-metoxi- 3-nitro-benzoico: Se agrega por goteo ácido nítrico en vaporización (33 centímetros cúbicos) durante 20 minutos, al metil-éster del ácido 4-acetil-amino-5-cloro-2-metoxi-benzoico (16.0 gramos) a temperatura ambiente.

Después de agitar durante 10 minutos adicionales a esa temperatura, la mezcla se vierte sobre agua helada, y se agrega EtOAc (100 centímetros cúbicos). Después de separar la capa orgánica, se extrae la capa acuosa con EtOAc (100 centímetros cúbicos). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 centímetros cúbicos), se secan (Na2S04), y se evaporan bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un sólido color naranja. (b) Metil-éster del ácido 4-am lno-5-cloro-2-metoxi-3- nitro-benzoico: Se agrega por goteo ácido sulfúrico concentrado (8 centímetros cúbicos) al compuesto de nitro (12.5 gramos) en MeOH (140 centímetros cúbicos), y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 9 horas. Después de permitir que la reacción se enfríe a temperatura ambiente, la mezcla se vierte en hielo (1 ,200 centímetros cúbicos), y se recolecta el precipitado formado mediante filtración. Se agrega EtOAc (100 centímetros cúbicos), y la capa orgánica se lava con salmuera (100 centímetros cúbicos) y agua (1 00 centímetros cúbicos), se seca (Na2S04), y se evapora bajo presión reducida, para dar la amina (9.6 gramos, 89 por ciento) como un aceite color café. (c) Metil-éster del ácido 3,4-diam ino-2-metoxi-3-nitro- benzoico: Se agrega Pd-C (10 por ciento en peso, 4.5 gramos) en una porción, a una solución agitada de la amina (5 gramos) en metanol (250 centímetros cúbicos) a temperatura ambiente. Luego se agrega trietil-amina (30 centímetros cúbicos), y la mezcla resultante se transfiere a un aparato Parr. Después de agitar durante 8 horas, la mezcla de reacción se filtra a través de un material de filtro Celite®, y se lava con metanol (100 centímetros cúbicos). La evaporación bajo presión reducida da el producto crudo que contiene la trietil-amina residual. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice con ¡sohexano-EtOAc (1 :4) como eluyente, da la diamina como un sólido color café. (d) Metil-éster del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-4- metoxi-3H-benzo-imidazol-5-carboxílico. Se agrega por goteo 2,3-dicloro-isotiocianato (1.0 gramos) a la diamina (1 .0 gramos) en EtOH (20 centímetros cúbicos) a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitar durante 1 hora, se agrega clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (1 .2 gramos), y la mezcla resultante se calienta utilizando radiación de microondas a 120°C. Después de 12 minutos, la mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el sólido resultante se recolecta mediante filtración, para dar el bencimidazol (1 .5 gramos, 78 por ciento) como un sólido grisáceo. (e) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-4-hidroxi-3H-benzo- im idazol-5-carboxílico: Se agrega por goteo ácido bromhídrico concentrado (4 centímetros cúbicos) al bencimidazol (400 miligramos) en AcOH (4 centímetros cúbicos) , y la mezcla resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. Después de permitir que la mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se agrega agua (10 centímetros cúbicos), y el sólido resultante se recolecta mediante filtración, y se lava con agua (10 centímetros cúbicos), para dar el hidroxi-ácido (330 miligramos, 89 por ciento) como un sólido blanco. (f) Am ida del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amlno)-4-hidroxi- 3H-benzo-imidazol-5-carboxílico: Se agrega 1 -hidroxi-7-azabenzo-triazol (13 miligramos) en una porción, a una mezcla del hidroxi-ácido (30 miligramos) y clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (13 miligramos) en dimetilformamida (0.5 centímetros cúbicos) a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitar durante 1 hora, se agrega hidróxido de amonio (12 microlitros) , y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida, y se purifica mediante cromatografía en columna de fase inversa sobre el sorbente de extracción en fase sólida Isolute SPE con MeCN (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento)-H20 (ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) como eluyente de g radiente. Las fracciones de la columna combinadas se evaporan parcialmente bajo presión reducida para remover el exceso de MeCN. Entonces se agrega una mezcla de EtOAc (10 centímetros cúbicos) y NaHC03 saturado (10 centímetros cúbicos). Las capas se separan, y la capa orgánica se seca (Na2S04) y se evapora bajo presión reducida, para dar la carboxamida como un sólido blanco-naranja.

Ejem plo 29 Ácido 6-cloro-2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-3H-benzo-im idazol-4- carboxílico. (a) Ácido 3-amino-5-cloro-2-nitro-benzoico: Se agrega yoduro de 1 , 1 , 1 -trimetil-hidrazinio (12.0 gramos) en una porción, al ácido 5-cloro-2-nitro-benzoico (1 0.0 gramos) en sulfóxido de dimetilo seco (500 centímetros cúbicos) a temperatura ambiente bajo argón. Entonces se agrega en porciones terpentóxido de sodio (16.3 gramos) , y la solución de color rojo profundo resultante se agita a temperatura ambiente. Después de agitar durante 16 horas, la mezcla de reacción se enfría a 0°C, y se apaga con ácido clorhídrico 1 M (150 centímetros cúbicos) a un pH de 3. Luego se extrae la mezcla acuosa con EtOAc (200 centímetros cúbicos, tres veces), y los extractos orgánicos combinados se secan (Na2S04) y se evaporan bajo presión reducida, para dar el ácido crudo como un aceite viscoso amarillo. (b) Metil-éster del ácido 3-am ino-5-cloro-2-nitro- benzoico: Se agrega por goteo yoduro de metilo (0.73 centímetros cúbicos) a una mezcla del ácido crudo (2.5 gramos) y K2C03 (2.1 gramos) en dimetil-formamida (17 centímetros cúbicos) a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla resultante se calienta en el horno de microondas a 60°C durante 10 minutos. Después de dejarse enfriar a temperatura am biente, la mezcla se vierte cuidadosamente en una mezcla de EtOAc (50 centímetros cúbicos) y ácido clorhídrico 1 M (50 centímetros cúbicos). Entonces se separan las capas, y la capa orgánica se lava con Na2C03 saturado (50 centímetros cúbicos), salmuera (50 centímetros cúbicos), y agua (50 centímetros cúbicos), se seca (Na2S04), y se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un aceite color café. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice con isohexano-EtOAc (3: 1 ) como eluyente, da el éster como un sólido amarillo. (c) Metil-éster del ácido 2,3-diam ino-5-cloro-benzoico: Se agrega por goteo ácido clorhídrico 1 M (0.7 centímetros cúbicos) al éster (2.0 gramos) en AcOH glacial (70 centímetros cúbicos). Luego se agrega en porciones polvo de zinc (4.5 gramos), y la suspensión resultante se agita a temperatura ambiente bajo argón. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se trata con un exceso de una solución saturada de carbonato de potasio. La mezcla acuosa se extrae con EtOAc (50 centímetros cúbicos, dos veces), y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 centímetros cúbicos) y agua (50 centímetros cúbicos), se secan (Na2S04), y se evaporan bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un sólido color café oscuro. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice con isohexano-EtOAc (2: 1 ) como eluyente, da la diamina como un sólido color rosado. (d) Metil-éster del ácido 6-cloro-2-(2,3-dicloro-fenil- am ino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico: Se agrega por goteo 2,3-dicloro-isotiocianato (243 miligramos) a la diam ina (150 miligramos) en MeOH (6 centímetros cúbicos) a temperatura am biente bajo argón. Después de agitar durante 2 horas, se agrega yoduro de metilo (0.46 centímetros cúbicos), y la mezcla resultante se deja agitándose a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida, para dar el producto crudo como un sólido color café. La purificación mediante cromatografía en columna sobre sílice con dicloro-metano como eluyente, da el bencimidazol como un sólido grisáceo. (e) Ácido 6-cloro-2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-3H-benzo- im idazol-4-carboxílico: Se agrega por goteo hidróxido de sodio 2M (0.87 centímetros cúbicos) al bencimidazol (65 miligramos) en tetrahidrofurano (2 centímetros cúbicos) y MeOH (0.2 centímetros cúbicos), y la mezcla resultante se calienta resultante se calienta a 40°C durante 16 horas.

Después de permitir que se enfríe la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se agrega ácido clorhídrico 1 M ( 2 centímetros cúbicos) a un pH de 2, y el sólido resultante se recolecta mediante filtración, para dar el ácido como un sólido blanco.

Ejem plo 30 Ácido 6-bromo-2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico. (a) Metil-éster del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitro- benzo ico: A una solución agitada del metil-éster del ácido 2-amino-3-nitro-benzoico comercialmente disponible (5 gramos) en ácido acético (25 mililitros) a temperatura ambiente, se le agrega por goteo una solución de bromo (1 .286 mililitros) en ácido acético (5 mililitros). La mezcla resultante se agita durante 45 minutos, y luego se vierte sobre hielo. El precipitado amarillo se filtra y se seca al vacío, para proporcionar el compuesto de bromo deseado como un sólido amarillo. (b) Metil-éster del ácido 2,3-diam ino-5-bromo-benzoico: A una solución agitada del metil-éster del ácido 2-amino-5-bromo-3-nitro-benzoico (1 gramo) en etanol (25 mililitros), se le agrega cloruro de estaño (I I) anhidro (4.19 gramos). La mezcla de reacción se calienta a 70°C, y se agita durante 16 horas. La mezcla se enfría a temperatura ambiente, el solvente se evapora, y el residuo se diluye con agua, se basifica un pH = 13 con una solución de hidróxido de sodio al 40 por ciento, y se extrae con dicloro-metano, para proporcionar el producto de diamina como un sólido color café. (c) Metil-éster del ácido 6-bromo-2-(2,3-dicloro-fenil- am ino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxíl¡co: A una solución agitada del isocianato de 2,3-dicloro-fenilo (280 microlitros) en acetonitrilo (8 mililitros), se le agrega, bajo nitrógeno, el metil-éster del ácido 2, 3-diamino-5-bromo-benzoico (415 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 0.5 horas, luego se agrega clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (474 miligramos) en una porción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. La reacción se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se evaporan al vacío. El producto crudo se adsorbe sobre el sorbente de extracción en fase sólida Isolute®, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 4: 1 , para proporcionar un sólido amarillo. (d) Ácido 6-bromo-2-(2,3-d icloro-fenil-am ino)-3H-benzo- imidazol-4-carboxílico: A una solución agitada del metil-éster del ácido 6-bromo-2- (2,3-dicloro-fenil-amino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico (30 miligramos) en tetrahidrofurano (0.8 mililitros) , se le agrega una solución de hidróxido de litio (29 miligramos) en agua (0.4 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se apaga y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 1 N a un pH = 4-5, y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se combina, se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se evapora al vacío. El producto crudo se adsorbe sobre el sorbente de extracción en fase sólida Isolute®, y se purifica mediante cromatografía en fase inversa sobre gel de sílice C18, eluyendo con un gradiente de agua (+ ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento): acetonitrilo (+ ácido trifluoro-acético al 0.1 por ciento) (de 80:20 a 40:60 durante 30 minutos), para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un polvo liofilizado blanco, como una sal de ácido trifluoroacético. ([M]+ = 401 ).

Ejem plo 31 Ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-6-metoxi-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico. (a) Ácido 3-amino-5-metoxi-2-nitro-benzoico: A una solución del ácido 5-fluoro-2-nitro-benzoico comercialmente disponible (1 gramo) y O-metil-hidroxil-amina (0.498 gramos) en dimetoxi-etano (25 mililitros) , se le agrega por goteo una suspensión de terbutanolato de potasio (4.2 gramos) y acetato de cobre (II) (96. 16 miligramos) en dimetoxi-etano (18 mililitros) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de 15 minutos a temperatura ambiente, la reacción se apaga con agua. La mezcla se acidifica a un pH = 3 con HCl 1 N , y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se lava con salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra al vacío. El aceite crudo se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con dicloro:metanol:ácido acético, 8:2:0.1 , para proporcionar un sólido amarillo oscuro. (b) Metil-éster del ácido 3-am ¡no-5-metoxi-2-nltro- benzoico: A una solución del ácido 3-amino-5-metoxi-2-nitro-benzoico (0.36 gramos), se le agrega ácido sulfúrico concentrado (1.88 mililitros), y la solución resultante se calienta a 90°C, y se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se neutraliza con hidróxido de sodio 6N , y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra al vacío. El producto crudo se adsorbe sobre el sorbente de extracción en fase sólida Isolute®, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 4: 1 , para proporcionar un sólido color café. (c) Metil-éster del ácido 2,3-diam ino-5-metoxi-benzoico: A una solución del metil-éster del ácido 3-amino-5-metox¡-2-nitro-benzoico (100 miligramos) en etanol, se le agrega cloruro de estaño (I I) (509 miligramos). La mezcla de reacción se calienta a 70°C, y se agita durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se evapora al vacío. El residuo se trata con hidróxido de sodio acuoso al 40 por ciento a un pH = 12. La mezcla se diluye con agua, y se extrae con cloroformo; la capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro, se filtra, y se evapora al vacío, para proporcionar un sólido color café. (d) Metil-éster del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-6- metoxi-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico: A una solución agitada de isotiocianato de 2,3-dicloro-fenilo (44.4 microlitros) en acetonitrilo (1 .5 mililitros) , se le agrega, bajo nitrógeno, el metil-éster del ácido 2,3-diamino-5-metoxi-benzoico (50 miligramos) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1.5 horas, luego se agrega clorhidrato de N-(3-dimetil-amino-propil)-N'-etil-carbodi-imida (60.1 miligramos) en una porción, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 4 horas adicionales. La reacción se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se evaporan al vacío. El producto crudo se adsorbe sobre el sorbente de extracción en fase sólida Isolute®, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo, 4: 1 , para proporcionar un sólido amarillento. (e) Ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-6-metoxi-3H-benzo- imidazol-4-carboxílico: A una solución agitada del metil-éster del ácido 2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-6-metoxi-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico (45 miligramos) en tetrahidrofurano (1 mililitro), se le agrega una solución de hidróxido de litio (52 miligramos) en agua (0.5 mililitros) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se apaga y se acidifica con una solución de ácido clorhídrico 1 N a un pH = 4-5, y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran, y se evaporan al vacío, para proporcionar el ácido carboxílico deseado como un polvo amarillo claro ([M]+ = 352).

Ejem plo 32 Ácido 6-ciano-2-(2,3-dicloro-fenil-am ino)-3H-benzo-im idazol-4-carboxílico. (a) Metil-éster del ácido 6-ciano-2-(2,3-dicloro-fenil- am ino)-3H-benzo-im idazol-4-carboxílico: Un matraz purgado con nitrógeno se carga con el metil-éster del ácido 6-bromo-2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico (41 miligramos), yoduro de cobre(l) (19 miligramos), y tetraquis-(trifenil-fosfina)-paladio (58 miligramos); se agrega tolueno recién desoxigenado en seco, y se sella el matraz. Luego la suspensión se calienta a 120°C durante 16 horas en la oscuridad . La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo, e hidróxido de amonio al 30 por ciento. Las capas se separan, la capa orgánica se lava con salm uera, se seca sobre sulfato de sod io anhidro, se filtra, y se evapora. El producto crudo se adsorbe sobre el sorbente de extracción en fase sólida Isolute®, y se purifica mediante cromatografía por evaporación instantánea sobre gel de sílice, eluyendo con hexano:acetato de etilo:hidróxido de amonio, 6:4:0.1 , para proporcionar un sólido amarillento. (b) Ácido 6-ciano-2-(2,3-d icloro-fenil-am ino)-3H-benzo- imidazol-4-carboxíllco: A una solución agitada del metil-éster del ácido 6-ciano-2-(2,3-dicloro-fenil-amino)-3H-benzo-imidazol-4-carboxílico crudo (1 miligramo) en tetrahidrofurano (0.4 mililitros), se le agrega una solución de hidróxido de litio (15 miligramos) en agua (0.2 mililitros) a temperatura ambiente. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. El producto crudo se purifica directamente mediante cromatografía de capa delgada de preparación, utilizando hexano:acetato de etilo:ácido fórmico, 4:6:0.1 como eluyente, para proporcionar el producto deseado.

Claims

REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórm ula en forma libre o de sal, en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, nitro, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, ó R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, estando en cualquier caso opcionalmente sustituido por hidroxilo, carboxilo, -S02NH2, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-sulfonil-amino, o un grupo heterocícllco de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, ó R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 m iem bros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre, ó R y R2 forman juntos cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; R3 es hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, carboxilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi-alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, -CO-NR6R7, -NH-S02R8, -NH-COH ó -S02NH2, y R4 y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, nitro, carboxilo, amino-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 8 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, tioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquiloxilo de 3 a 8 átomos de carbono, -CO-N R6R7, -NH-S02R8, -N H-COH ó -S02N H2, . o dos de R3, R4, y R5 que estén unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R6, R7, y R8 son independientemente hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 15 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -S02N H2, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó -CO-NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
3. U n com puesto de acuerdo con la reivi ndicación 1 , en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hid rógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, -S02N H2, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o -CO-NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
4. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hid rógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 1 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno , alq ui lo de 1 a 8 átom os de carbono, o por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por u n grupo heterocíclico de 5 ó 6 m iem bros que contiene cuand o menos un heteroátomo del ani llo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, o -S02NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
5. U n compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde: Y es nitrógeno u oxígeno; R1 es hidrógeno; R2 es un grupo carbocíclico de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre; y R3, R4, y R5 son independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxilo, carboxilo, o -S02NH2, o dos de R3, R4, y R5 que están unidos a los átomos de carbono del anillo adyacentes, forman juntos un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir de nitrógeno, oxígeno, y azufre.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación I , es decir, tam bién un com puesto de la Fórmula V: en donde Y, R , R , y R son como se muestran en la siguiente T
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , es decir, como se muestra en la siguiente tabla: 10 15 20 25 25 25
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en combinación con otra sustancia de fármaco que es un anti-inflamatorio, un broncodilatador, o una anti-histamina.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para utilizarse como un producto farmacéutico.
10. Una composición farmacéutica, la cual comprende, como ingrediente activo, un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. 1 1 . El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición mediada por el receptor CXCR2. 12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria o alérgica, en particular una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias. 13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula I como se reclama en la reivindicación 1 , el cual comprende: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I , en donde Y es nitrógeno, ciclar un compuesto de la Fórmula lia ó l lb, en cualquier caso opcionalmente en forma protegida: lia llb en donde R1 , R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y desproteger donde sea necesario; o (B) para la preparación de los compuestos de la Fórmula I , en donde Y es oxígeno, ciclar un com puesto de la Fórmula l ie, opcionalmente en una forma protegida: en donde R1 , R2, R3, R4, y R5 son como se definen en la reivindicación 1 , y desproteger donde sea necesario; y (ii) recuperar el producto en forma libre o de sal.