EA020374B1 - Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение - Google Patents

Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение Download PDF

Info

Publication number
EA020374B1
EA020374B1 EA201100299A EA201100299A EA020374B1 EA 020374 B1 EA020374 B1 EA 020374B1 EA 201100299 A EA201100299 A EA 201100299A EA 201100299 A EA201100299 A EA 201100299A EA 020374 B1 EA020374 B1 EA 020374B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
enylamino
optionally substituted
hydroxy
groups
Prior art date
Application number
EA201100299A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100299A1 (ru
Inventor
Урс Бэттиг
Анне-Мари Д'Суза
Питер Хант
Нил Джон Пресс
Саймон Джеймс Уотсон
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA201100299A1 publication Critical patent/EA201100299A1/ru
Publication of EA020374B1 publication Critical patent/EA020374B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/52—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/48—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of sulfonamide groups further bound to another hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

Приведено описание соединений формулы (I)где X, R, R, R, Rи Rявляются такими, как определено в настоящем изобретении, которые применимы для лечения заболеваний, реагирующих на медиаторы рецептора CXCR2. Кроме того, приведено описание фармацевтических композиций, которые содержат эти соединения, и способов получения этих соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, например соединениям формулы I, и к их применению.
Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы I
или его сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли, в которой К1 обозначает 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, ΟΝ или ОН группами, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или ОН группами, или простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, причем простая эфирная группа необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН и галоген;
К2 обозначает 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, (С1-С4-алкил)-3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, (С1-С4-алкил)-3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СN или ОН группами, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или ОН группами, или простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, причем простая эфирная группа необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН и галоген; или
К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, или 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ;
К3 обозначает водород или галоген;
К4 обозначает С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;
К5 обозначает С1-С8-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; или
К4 и К5 вместе с атомами азота и кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ;
X обозначает СН или Ν;
Ζ независимо выбран из группы, включающей ОН; бензил; С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СN или ОН группами; С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, СN или ОН группами; -О-арил; -О-бензил; С^ ΝΟ2 и галоген; и гетероциклическая группа независимо представляет собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему, состоящую из соответствующего числа атомов, например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, в том числе по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из Ν, О или 8, и причем указанная гетероциклическая группа может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической.
В предпочтительном варианте К1 обозначает С1-С4-алкил.
В более предпочтительном варианте
К1 обозначает С1-С4-алкил;
К2 обозначает С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СN или ОН группами, простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, 4-6-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, или 4-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ; или
К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, или 4-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ.
В еще более предпочтительном варианте К3 обозначает галоген.
В наиболее предпочтительном варианте К4 обозначает Н, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или (С1-С3-алкил)-С3-С6-циклоалкил.
В частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором К5 обозначает С1-С6-алкил.
В другом частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором К5 обозначает С1-С6-алкил.
- 1 020374
В предпочтительном частном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению по любому из предыдущих пунктов, в котором X обозначает СН.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, выбранному из группы, включающей:
- 2 020374
- 3 020374
- 4 020374
- 5 020374
о о
- 6 020374
- 7 020374
- 8 020374
- 9 020374
- 10 020374
- 11 020374
- 12 020374
- 13 020374
- 14 020374
- 15 020374
- 16 020374
о
но
- 17 020374
- 18 020374
- 19 020374
о он
но
В частном варианте изобретение относится к соединению, которое выбрано из группы, включающей
6-хлор-2-гидрокси-№-метокси-Ν-метил-3 - {2-[(К)-1 -(5-метилфуран-2-ил)пропиламино] -3,4диоксоциклобут-1-ениламино}бензолсульфонамид;
6-хлор-3-{3,4-диоксо-2-[(К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]циклобут-1-ениламино}-2гидрокси-№метокси-№метилбензолсульфонамид;
6-хлор-2-гидрокси-№метокси-№метил-3-{2-[(К)-1-((2К,5К)-5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино]-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино}бензолсульфонамид;
6-хлор-3-[3,4-диоксо-2-((К)-1-пиридин-2-илпропиламино)циклобут-1-ениламино]-2-гидрокси-№ метокси-^метилбензолсульфонамид;
6-хлор-3-[2-( 1 -этилпропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино] -2-гидрокси-№метокси^ метилбензолсульфонамид;
6-хлор-3-{3,4-диоксо-2-[(К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]циклобут-1-ениламино}-№ этил-2-гидрокси-№метоксибензолсульфонамид;
6-хлор-№этил-2-гидрокси-3-(2-(изопропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-№ метоксибензолсульфонамид;
3-(4-хлор-2-гидрокси-3-((8)-4-гидроксиизоксазолидин-2-илсульфонил)фениламино)-4-((К)-1((2К,5К)-5-метилтетрагидрофуран-2-ил)пропиламино)циклобут-3-ен-1,2-дион;
6-хлор-2-гидрокси-3-(2-(изопропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-№метокси-№
- 20 020374 метилбензолсульфонамид;
(К)-6-хлор-К-этил-2-гидрокси-К-метокси-3-(2-(1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 -ениламино)бензолсульфонамид;
6-хлор-3-(2-(гептан-4-иламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-К-метокси-Кметилбензолсульфонамид;
6-хлор-3-(2-(циклопентиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-К-метокси-№метилбензолсульфонамид и
3-(3,4-диоксо-2-((К)-1-((8)-тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино)циклобут-1-ениламино)-К-этил-2гидрокси-К-метоксибензолсульфонамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
В частном варианте изобретение относится к соединению формулы I, которое предназначено для применения в качестве фармацевтического средства.
В другом частном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения воспалительных или аллергических патологических состояний или заболеваний.
В другом более предпочтительном частном варианте изобретение относится к применению соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния, которое представляет собой ХОЗЛ (хроническое обструктивное заболевание легких).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, имеющей активность антагониста рецептора СХСК2, содержащей соединение формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем или инертным наполнителем.
Настоящее изобретение также относится к способу предупреждения или лечения патологического состояния или заболевания, опосредуемого рецептором СХСК2, включающему введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, по меньшей мере одного соединения формулы I в эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I, включающе
в которой К3, К4 и К5 являются такими, как определено в п.1, с соединением формулы III к1
I η2ν \*2
III в которой X, К1 и К2 являются такими, как определено выше, и выделение продукта.
Если в настоящем изобретении не приведено другое определение, то термины обозначают следующее.
Алкил включает линейный или разветвленный С1-С8-алкил, такой как С1-С6-алкил или С1-С4-алкил, например С1-С2 алкил, включая незамещенный или замещенный алкил, например алкил, замещенный группами, которые обычно используются в органической химии, например галоген, ОН, ΝΗ2 или галоген(С1-С6)алкил.
Галоген включает фтор, хлор, бром, йод, например фтор, хлор, бром, предпочтительно хлор.
Карбоциклическая группа обозначает кольцевую систему, содержащую заданное количество атомов углерода, например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10. Кольцевая система может представлять собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему. Кроме того, карбоциклическая группа может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической. В частности, она может включать насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, сконденсированное с ароматическим кольцом или вторым насыщенным или частично ненасыщенным кольцом, или она может включать 2 ароматических кольца, сконденсированных друг с другом. Таким образом, карбоциклическая группа включает, например, циклоалкенил, циклоалкил, фенил, индан, инден, нафталин, тетралин и азулен.
Арил обозначает ароматическую карбоциклическую кольцевую систему, содержащую от 6 до 14 кольцевых атомов углерода, которая может быть незамещенной или замещенной в соответствии с определением.
Гетероциклическая группа обозначает кольцевую систему, содержащую заданное количество атомов, например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, включая по меньшей мере один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8. Кольцевая система может представлять собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему
- 21 020374 или спироциклическую кольцевую систему. Кроме того, гетероциклическая группа может быть насыщенной, частично насыщенной или ароматической (т.е. гетероциклическая группа включает гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил и гетероарил). В частности, она может включать насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, сконденсированное с ароматическим кольцом или вторым насыщенным или частично ненасыщенным кольцом, или она может включать 2 ароматических кольца, сконденсированных друг с другом. Кроме того, гетероциклическая группа включает гетероциклическое кольцо, сконденсированное с карбоциклическим кольцом, например сконденсированные с бензольным кольцом гетероциклические группы. Гетероциклическая группа предпочтительно включает 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из Ν, О и 8.
Необязательно замещенная одной или более группами Ζ означает, что соответствующая группа может включать один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей группы, входящие в определение Ζ. Таким образом, если содержатся две или более замещающих Ζ, то они могут быть одинаковыми или разными.
-(С1-С4-Алкилен)- или -(С1-С3-алкилен)- обозначают углеводородную связывающую группу, содержащую заданное количество атомов углерода.
В настоящем описании и в приведенной ниже формуле изобретения, если из контекста не следует иное, слово включает и его варианты, такие как включая или включающий, следует понимать, как включение указанного целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий, но не исключение любого другого целого числа или стадии, или группы целых чисел или стадий.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли ниже в настоящем изобретении альтернативно называются как соединения, предлагаемые в настоящем изобретении.
Соединения формулы I, которые содержат основной центр, могут образовывать соли присоединения с кислотами, предпочтительно фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения с кислотами соединения формулы I включают соли с неорганическими кислотами, например галогенводородными кислотами, такими как фтористоводородная, хлористо-водородная, бромисто-водородная, йодисто-водородная, азотная, серная и фосфорная кислоты; и органическими кислотами, например алифатическими монокарбоновыми кислотами, такими как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, каприловая, дихлоруксусная и гиппуровая кислоты; алифатическими гидроксикислотами, такими как молочная, лимонная, винная или яблочная, глюконовая, миндальная кислоты; дикарбоновыми кислотами, такими как малеиновая или янтарная, адипиновая, аспарагиновая, фумаровая, глутаминовая, малоновая, себациновая кислоты; ароматическими карбоновыми кислотами, такими как бензойная, п-хлорбензойная, никотиновая, дифенилуксусная или трифенилуксусная кислоты; ароматическими гидроксикислотами, такими как огидроксибензойная, п-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2карбоновая кислота; и сульфоновыми кислотами, такими как метансульфоновая или бензолсульфоновая, этансульфоновая, этан-1,2-дисульфоновая, 2-гидроксиэтансульфоновая, (+)-камфор-10-сульфоновая, нафталин-2-сульфоновая, нафталин-1,5-дисульфоновая или п-толуолсульфоновая кислоты. Эти соли можно получить из соединений формулы I по известным методикам получения солей. Фармацевтически приемлемые сольваты обычно представляют собой гидраты.
Соединения формулы I, которые содержат кислотные, например, карбоксигруппы, также могут образовывать соли с основаниями, предпочтительно с фармацевтически приемлемыми основаниями, такими как хорошо известные в данной области техники; такие подходящие соли включают соли металла, предпочтительно соли щелочного металла или щелочно-земельного металла, такие как соли натрия, калия, магния или кальция, или соли с аммиаком или фармацевтически приемлемыми органическими аминами или гетероциклическими основаниями, такими как этаноламины, бензиламины или пиридин, аргинин, бенетамин, бензатин, диэтаноламин, холин, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, 1-(2-гидроксиэтил)пирролидин, Ν-метилглутамин, пиперазин, триэтаноламин или трометамин. Эти соли можно получить из соединений формулы I по известным методикам получения солей. Соединения формулы I, которые содержат кислотные, например, карбоксигруппы, также могут существовать в виде цвиттерионов с четвертичным аммониевым центром.
Фармацевтически приемлемые сольваты в контексте настоящего изобретения включают такие, в которых растворитель, использующийся при кристаллизации, может быть изотопно замещенным, например Э2О. б6-ацетон или б6-ДМСО (диметилсульфоксид).
Соединения формулы I, находящиеся в свободной форме, обычным образом можно превратить в соль, и наоборот. Соединения, находящиеся в свободной форме или в форме соли, можно получить в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использовавшийся при кристаллизации. Соединения формулы I можно извлечь из реакционных смесей и очистить обычным образом. Изомеры, такие как энантиомеры, можно получить обычным образом, например с помощью фракционной кристаллизации или асимметрического синтеза из соответствующих асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных веществ.
- 22 020374
Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере один асимметрический атом углерода, и поэтому они существуют в виде отдельных оптически активных изомерных форм или в виде их смесей, например в виде рацемических смесей. В случаях, когда содержатся дополнительные асимметрические центры, в объем настоящего изобретения входят отдельные оптические изомеры, а также их смеси, например смеси диастереоизомеров.
В объем настоящего изобретения входят все такие формы, в частности чистые изомерные формы. Различные изомерные формы можно выделить или отделить друг от друга по обычным методикам или любой данный изомер можно получить по обычным методикам синтеза или с помощью стереоспецифического или асимметрического синтеза. Поскольку соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для применения в фармацевтических композициях, нетрудно понять, что все они предпочтительно предоставляются в основном в чистом виде, например, чистотой не менее 60%, более предпочтительно чистотой не менее 75% и еще более предпочтительно чистотой не менее 85%, еще более предпочтительно чистотой не менее 98% (выраженные в процентах значения являются массовыми). Неочищенные препараты соединений можно использовать для получения более чистых форм, использующихся в фармацевтических композициях; эти менее чистые препараты соединений должны содержать не менее 1%, предпочтительно не менее 5% и более предпочтительно от 10 до 59% соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.
В объем настоящего изобретения входят все фармацевтически приемлемые изотопно-меченые соединения формулы I, в которой один или более атомов заменены на атомы, обладающие таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, например 2Н и 3Н, углерода, например 11С, 13С и 14С, хлора, например 36С1, фтора, например 18Р, йода, например 1231 и 1251, азота например 13Ν и 15Ν, кислорода, например 15О, 17О и 18О, и серы, например 358.
Некоторые изотопно-меченые соединения формулы I, например, содержащие радиоактивный изотоп, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях.
Радиоактивные изотопы тритий (3Н) и углерод-14 (14С) являются особенно подходящими для этой цели вследствие легкости их включения и простых средств детектирования. Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (2Н), может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, обусловленные их более высокой метаболической стабильностью, например увеличенной длительностью полувыведения ΐπ νίνο или возможностью использования меньших доз, и поэтому при некоторых обстоятельствах они могут быть предпочтительными. Замещение изотопами, испускающими позитроны, такими как 11С, 18Р, 15О и 13Ν, может быть полезно для изучения занятости рецепторов субстрата с помощью позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ).
Изотопно-меченые соединения формулы I обычно можно получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области техники, или по методикам, аналогичным описанным в приведенных ниже примерах, с использованием подходящего изотопно-меченого реагента вместо использовавшегося ранее не содержащего изотопа реагента.
Некоторые соединения формулы I могут существовать в разных таутомерных формах. Таутомерия хорошо известна специалистам в данной области техники, и специалист должен без труда понять, какие группы способны к таутометрии с образованием различных таутомерных форм. В объем настоящего изобретения входят все таутомерные формы соединений формулы I.
Любое соединение, описанное в настоящем изобретении, как соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно получить по обычной или описанной в настоящем изобретении методике или аналогично ей. Исходные вещества являются известными или их можно получить, например, по обычной или описанной в настоящем изобретении методике или аналогично ей.
Полученное таким образом соединение формулы I можно превратить, например, в другое соединение формулы I или соединение формулы I, полученное в свободной форме, можно превратить в соль соединения формулы I, и наоборот.
Другим объектом настоящего изобретения является способ получения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включающий реакцию соединения формулы II
в которой В3, В4 и В5 являются такими, как определено выше,
- 23 020374 с соединением формулы III
III в которой X, В1 и В2 являются такими, как определено выше, при подходящих условиях, например в присутствии триэтиламина, ацетонитрила, метанола, в течение подходящего времени, например от 2 до 24 ч, при подходящих температурах, например при комнатной температуре, с получением соединения формулы I, предлагаемого в настоящем изобретении.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы в качестве фармацевтических средств. В соответствии с этим настоящее изобретение также относится к соединению формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, предназначенному для применения в качестве фармацевтического средства.
Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I, в которой заместители являются такими, как определено выше, в качестве фармацевтического средства.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, действуют как антагонисты рецептора СХСВ2, тем самым подавляя инфильтрацию и активацию воспалительных клеток, в частности нейтрофилов, моноцитов и клеток СЭ8' Т и медиаторов, участвующих в хроническом обструктивном заболевании легких (ХОЗЛ). Поэтому соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, ослабляют симптомы и уменьшают прогрессирование заболевания.
В дыхательных путях субъекта, страдающего ХОЗЛ, проявляется воспалительный ответ, который является преимущественно нейтрофильным. При попадании табачного дыма в дыхательные пути макрофаги, клетки СЭ8' Т и эпителиальные клетки активируются и выделяют провоспалительные медиаторы, оксиданты, цитокины и нейтрофильные хемотаксические факторы, №-8. ОВОа, ΕΝΑ-78 и лейкотриены. ГЕ-8, ΟΒΟα и ΕΝΑ-78 являются селективными хемоаттрактантами для нейтрофилов. В нейтрофилах человека ГЕ-8 связывает два разных рецептора, обладающих сходным сродством, СХСВ1 и СХСВ2. Близко родственные хемокины, включая ОВОа, β, γ, ΝΑΡ-2 и ΕΝΑ-78, связываются только с СХСВ2. Поэтому ингибирование рекрутинга нейтрофилов является признанной терапевтической стратегией лечения различных заболеваний легких. Блокирование связывания №-8, ОВОа и ΕΝΑ-78 с хемокиновым рецептором СХСВ2 может быть благоприятным для пациентов, страдающих ХОЗЛ, вследствие подавления инфильтрации и активации ключевых воспалительных клеток и вызванного этим уменьшения последующего поражения тканей, выделения слизи, обструкции дыхательных путей и прогрессирования заболевания.
Способность соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, ингибировать хемокины Ш-8 и ОВОа можно изучить с помощью описанных ниже исследований.
Исследование связывания с рецептором.
[125Н !И-8 (рекомбинантный человека) берут у фирмы Лшсг^Наш Ркатшаша Вю1еск и он обладает удельной активностью, равной 2000 Ки/ммоль. Все остальные химикаты являются чистыми для анализа. Рекомбинантный рецептор человека СХСВ2, экспрессированный в клетки яичника китайского хомячка (СНО-К1), приобретают у фирмы Ειιιό^ιόοπ. Мембраны клеток яичника китайского хомячка готовят по методике, предоставленной фирмой Ειιιό^ιόοπ. Концентрацию мембранного белка определяют по методике анализа белков Βίο-Ваб. Анализы проводят в 96-луночных микропланшетах для титрования по методике, описанной в публикации ^кке, с1 а1., I. ΒίοΙ. Скет., 1998, 273, 10095. Каждая реакционная смесь содержит 0,05 мг/мл мембранного белка СХСВ2 в 20 мМ В18-Тт18-пропана, рН 8,0, содержащего 1,2 мМ Мд8О4, 0,1 мМ ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота), 25 мМ №1С1 и 0,03% ΕΗΑΡδ (3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота). Кроме того, добавляют исследуемое соединение, предварительно растворенное в диметилсульфоксиде (ДМСО), так чтобы конечная концентрация составляла от 10 до 0,0005 мкМ (конечная концентрация ДМСО равна 2% (об./об.)).
Связывание инциируют путем добавления 0,02 нМ 'Л-ША. Через 2 ч при комнатной температуре с планшетов с помощью 96-луночного устройства для сбора Втаибе11™ собирают клетки и их помещают в планшеты со стекловолокнистым фильтром (ОЕ/с), блокированные с помощью 1% полиэтиленимина + 0,5% БСА (бычий сывороточный альбумин) и 2 раза промывают смесью 25 мМ №С1, 10 мМ Тгк.НО [Тп8 = трис-(гидроксиметиламинометан)], 1 мМ Мд8О4, 0,5 мМ ЭДТК, 0,03% ΕΗΑΡ8 [3-((3-холамидопропил)диметиламмоний)-1-пропансульфоновая кислота], рН 7,4. Фильтр сушат при 50°С в течение ночи. На планшет снизу наносят не пропускающий света слой и добавляют 50 мкл сцинтилляционной жидкости. Количество импульсов подсчитывают сцинтилляционным счетчиком Раскагб Торсоии!™.
Исследование связывания [358]-ΟТΡγ8 с рецептором человека СХСВ2 с использованием методики ПСА (проксимально-сцинтилляционный анализ. [358]-ΟТΡγ8 (с удельной активностью, равной 1082 Ки/ммоль) и гранулы для проксимально-сцинтилляционного анализа из поливинилтолуола, покрытые агглютинином из проростков пшеницы, приобретают у фирмы Лте^8Йат Ркагшаша Вю1еск Мем
- 24 020374 браны клеток яичника китайского хомячка (СНО-ΚΙ), экспрессирующие рецепторы человека СХСК2, приобретают у фирмы ВюЦдпа1 РаскагЧ 1пс. Все остальные химикаты являются чистыми для анализа. Белые 96-луночные микропланшеты для титрования с несвязывающей поверхностью ОрЧр1а1е™ берут у фирмы РаскагЧ. Рекомбинантный 1Ь-8 человека синтезируют, клонируют и экспрессируют в ЕксйепсЫа со11, как это описано ранее (ЬтЧ1еу I., е! а1., Ргос. №111. АсаЧ. 8сЦ 1988, 85(23):9199).
Исследование проводят дважды в 96-луночных микропланшетах для титрования ОрЧр1а1е™ при конечном объеме, равном 250 мкл/лунка. Соединения разводят в ДМСО (конечная концентрация равна 0,5%) и инкубируют в 20 мМ буфере НЕРЕ8 (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), рН 7,4, содержащем 10 мМ МдС12, 100 мМ ИаС1, 1 мМ ЭДТК с добавлением 100 нМ 1Ь-8, 50 мкМ ГДФ (гуанозиндифосфат) и 500 пМ [358]-ОТРу8 на лунку. Гранулы ПСА (конечная концентрация равна 1 мг/лунка) предварительно смешивают с мембранами (конечная концентрация равна 10 мкг/лунка) в буфере для анализа: 20 мМ буфера НЕРЕ8, рН 7,4, содержащего 10 мМ МдС12, 100 мМ ИаС1, 1 мМ ЭДТК. В каждую лунку добавляют смесь мембран с гранулами, планшет герметизируют и инкубируют при комнатной температуре в течение 60 мин. Планшет центрифугируют и считывают с помощью сцинтилляционного счетчика РаскагЧ ТорСоип!™, с использованием программы для подсчета количества импульсов 358 в минуту в течение 1 мин/лунка. Данные представляют в виде выраженного в % ответа на 100 нМ 1Ь-8 за вычетом фона.
Исследование хемотаксиса.
Способность этих соединений к ингибированию ίη νίίΐΌ определяют путем исследования хемотаксиса нейтрофилов. Исследование проводят в 96-луночных планшетах по опубликованной ранее методике (ЕгетеП С.^., е! а1., ί. 1ттипо1од. МеШоЧк, 1998, 213, 41). 96-луночные камеры для исследования хемотаксиса 5 мкМ берут у фирмы Иеито РтоЬе, все буферы для клеток берут у фирмы 1пт11годеп РаШеу, ИК, декстран-Т500 и среды для центрифугирования в градиенте плотности Е1со11-Рас.|ие Р1и8™ приобретают у фирмы Рйаттааа Вю1ес11 ВискшдйаткЫте, ИК. Краситель кальцеин-АМ берут у фирмы Мо1еси1аг РтоЬек. Нейтрофилы выделяют, как это описано ранее (НаНеф С., е! а1. Ат. ί. Ра111., 1985, 119:101). Цитратную цельную кровь смешивают с 4% (мас./об.) декстран-Т500 и выдерживают на льду в течение 30 мин для удаления эритроцитов. Гранулоциты (РМИ) отделяют от мононуклеарных клеток периферической крови путем наслаивания 15 мл суспензии клеток на 15 мл Е1со11-Рас.|ие РЬи8 в градиенте плотности и центррифугируют при 250/д в течение 25 мин. После центрифугирования примесь эритроцитов в таблетке РМЫ удаляют с помощью быстрого гипотонического лизиса с использованием 10 мл охлажденной льдом не содержащей эндотоксинов стерильной воды в течение 50 с и нейтрализуют с помощью 10 мл холодного 2/ забуференного фосфатом физиологического раствора. Выделенные нейтрофилы (1/107) метят флуорохромом кальцеин-АМ (5 мкг) при полном объеме, равном 1 мл, и инкубируют в течение 30 мин при 37°С. Меченые клетки до использования промывают средой КРМ1 без фенолового красного + 0,1% бычьего сывороточного альбумина, клетки подсчитывают и доводят до конечной концентрации, равной 5/106 клеток/мл. Затем меченые нейтрофилы смешивают с исследуемыми соединениями (0,001-1000 нМ), разведенными в ДМСО (конечная концентрация равна 0,1%), и инкубируют в течение 10 мин при комнатной температуре. Хемоаттрактанты (29 мкл) помещают в нижнюю камеру 96луночной камеры для исследования хемотаксиса при концентрации, равной 0,1-5 нМ. На планшет устанавливают фильтр, изготовленный из поликарбоната (5 мкм), и клетки (25 мкл) наносят на фильтр сверху. Клеткам дают возможность мигрировать в течение 90 мин при 37°С в инкубаторе с влажной атмосферой, содержащей 5% СО2. В конце периода инкубации количество мигрировавших клеток подсчитывают с помощью устройства для считывания флуоресценции в многолуночных планшетах (Е1иго8кап II™, ЬаЬкуйетк) при возбуждении при длине волны, равной 485 нм, и испускании при длине волны, равной и 538 нм. Каждое соединение исследуют по 4 раза с использованием 4 разных доноров. К нижним клеткам добавляют положительные контрольные клетки, т.е. клетки, не обработанные соединением. Им соответствует максимальный хемотаксический ответ клеток. В нижнюю камеру добавляют отрицательные контрольные клетки, т.е. клетки, не стимулированные хемоаттрактантом. Разность значений для положительного и отрицательного контроля характеризует хемотаксическую активность клеток.
При исследовании связывания [358]-ОРТу8 соединения приведенных ниже примеров обычно характеризуются значениями 1С50, равными менее 10 мкМ. Например, соединения примеров, указанные в представленной ниже таблице, характеризуются указанными значениями 1С50.
- 25 020374
В соответствии со способностью ингибировать СХСК2 соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, применимы для лечения патологических состояний или заболеваний, опосредуемых с помощью СХСК2, например воспалительных или аллергических патологических состояний или заболеваний, предпочтительно хронического обструктивного легочного заболевания, заболевания дыхательных путей или легких (ХОЛЗ, ХОЗД, ХОЗЛ), включая хронический бронхит или связанную с ним одышку, эмфизему, синдром облитерирующего бронхиолита и тяжелую астму.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения различных заболеваний, таких как рак, например рак яичников, рак предстательной железы, меланомы, включая метастатическую меланому, рак легких, например немелкоклеточный рак легких, почечно-клеточную карциному; ангиогенеза опухоли, ишемического/реперфузионного поражения, отсроченной функции трансплантата, остеоартрита, миелоидной метаплазии с миелофиброзом, аденомиоза, контактной гиперчувствительности (кожи) и для заживления ран. В контексте настоящего изобретения лечение может быть симптоматическим или профилактическим.
Об эффективности профилактики при лечении хронического бронхита или ХОЗЛ будет свидетельствовать уменьшение частоты или тяжести приступа, ослабление симптома и уменьшение прогрессирования заболевания, улучшение функционирования легких. Об этом также может свидетельствовать уменьшение потребности в другом, симптоматическом лечении, т.е. лечении, рассчитанном или предназначенном для ослабления или устранения симптоматического приступа, если он произошел, например, с помощью противовоспалительного (например, кортикостероида) или бронхорасширяющего средства.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания и патологические состояния дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают острое поражение легких у взрослых (ОПЛ), острый респираторный дистресс синдром взрослых (ОРДС), идиопатический фиброз легких, пневмофиброз, гиперреактивность дыхательных путей, одышку, фиброз легких, аллергическое воспаление дыхательных путей, заболевание тонких ответвлений дыхательных путей, карциному легких, острый грудной синдром у пациентов с серповидно-клеточной анемией и гипертензию, а также обострение гиперреактивности дыхательных путей, явившееся следствием лечения другим лекарственным средством, в частности другим средством ингаляционной терапии. Настоящее изобретение также применимо для лечения бронхита любого типа и генеза, включая, например, острый, арахиновый, катаральный, крупозный, хронический или гнойный туберкулезный бронхит. Другие воспалительные или обструктивные заболевания дыхательных путей, для которых применимо настоящее изобретение, включают пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное, заболевание легких, часто сопровождающееся обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, и вызываемое повторяющимся вдыханием пыли) любого типа или генеза, например алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения респираторных вирусных инфекционных заболеваний, которые осложняют основные хронические патологические состояния, такие как астму, хронический бронхит, ХОЗЛ, отит среднего уха и синусит. Подвергающееся лечению респираторное вирусное инфекционное заболевание может сопровождаться вторичным бактериальным инфекционным заболеванием, таким как отит среднего уха, синусит или пневмония.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения воспалительных патологических состояний кожи, например псориаза, атопического дерматита, красной волчанки, и других воспалительных или аллергических патологических состояний кожи.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также можно применять для лечения других заболеваний или патологических состояний, в частности заболеваний или патологических состояний, включающих воспалительный компонент, например заболеваний, влияющих на нос, включая аллергический ринит, например атрофический, хронический или сезонный ринит, воспалительных патологических состояний желудочно-кишечного тракта, например воспалительного заболевания кишечника, такого как язвенный колит и болезнь Крона, заболеваний костей и суставов, включая ревматоидный артрит, псориатический артрит, и других заболеваний, таких как атеросклероз, рассеянный склероз и острое и хроническое отторжение аллотрансплантата, например, после трансплантации сердца, почки, печени, легкого или костного мозга.
- 26 020374
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения эндотоксического шока, гломерулонефрита, ишемии головного мозга и сердца, болезни Альцгеймера, муковисцидоза, вирусных инфекционных заболеваний и связанных с ними обострений, синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), рассеянного склероза (РС), гастрита, связанного с Не1коЬас1ег ρνίοπ. и раковых заболеваний, в особенности роста рака яичников.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для устранения симптомов, вызванных у людей вирусными инфекциями, такими как риновирус человека, другие энтеровирусы, коронавирус, вирус герпеса, вирус гриппа, вирус парагриппа, респираторно-синцитиальный вирус или аденовирус. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы для лечения панкреатита.
Эффективность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, при подавлении воспалительных патологических состояний, например воспалительных заболеваний дыхательных путей, можно продемонстрировать на моделях животных, например модели мышей, крыс или кроликов, предназначенных для исследования воспаления дыхательных путей или других воспалительных патологических состояний, например, как это описано в публикациях Аайа е1 а1., 1. Ехр. Мей. (1994), 180:1135-40; 8ек1йо е1 а1., №1иге (1993), 365:654-57; Мойекка е1 а1., Ат. 1. Ке§р1г. СпО Саге. Мей. (1999), 160:1450-56 и Ьайопе1 а1 (1999), Ат. 1. Кезрк. Си1. Саге Мей. 160:1443-49.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, также применимы в качестве вводимых совместно терапевтических средств, предназначенных для применения в комбинации с другими лекарственными веществами, такими как противовоспалительные, бронхорасширяющие, антигистаминные или противокашлевые лекарственные вещества, в особенности для лечения обструктивных и воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указанные выше в настоящем изобретении, например, в качестве усилителей терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств уменьшения необходимой дозы или возможных побочных эффектов таких лекарственных средств. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно смешать с другим лекарственным веществом в фиксированной фармацевтической композиции или его можно вводить отдельно, до, одновременно или после другого лекарственного вещества. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входит комбинация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, описанного выше в настоящем изобретении, с противовоспалительным, бронхорасширяющим, антигистаминным или противокашлевым лекарственным веществом, указанное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, и указанное лекарственное вещество находятся в одной или в разных фармацевтических композициях.
Подходящие противовоспалительные лекарственные средства включают стероиды, в частности глюкокортикостероиды, такие как будезонид, бекламетазон, флутиказон, циклезонид или мометазон, или стероиды, описанные в АО 02/88167, АО 02/12266, АО 02/100879 или АО 02/00679 (в особенности указанные в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), АО 03/35668, АО 03/48181, АО 03/62259, АО 03/64445, АО 03/72592, АО 04/39827 и АО 04/66920; нестероидные агонисты глюкокортикоидного рецептора, такие как описанные в ΌΕ 10261874, АО 00/00531, АО 02/10143, АО 03/82280, АО 03/82787, АО 03/86294, АО 03/104195, АО 03/101932, АО 04/05229, АО 04/18429, АО 04/19935 и АО 04/26248; антагонисты ЬТО4, такие как монтелукаст и зафирлукаст; ингибиторы ΡΌΕ4, такие как циломиласт (арифло® О1ахо8тййК1те), рофлумиласт (Вук Ои1йеп), У-11294А (№рр), ΒΑΥ19-8004 (Вауег), 8СН-351591 (8сйегтд-Р1оидй), арофиллин (А1т1га11 Ргойейагта), ΡΌ189659/ΡΌ168787 (Рагке-Оаук), ААИ-12-281 (Айа Мейса), СЭС-801 (Се1депе), 8е1СШ(ТМ) СС-10004 (Се1депе), УМ554/ИМ565 (Уета1к), Т-440 (ТапаЬе), КА-4490 (Куоте Накко Кодуо), и раскрытые в АО 92/19594, АО 93/19749, АО 93/19750, АО 93/19751, АО 98/18796, АО 99/16766, АО 01/13953, АО 03/104204, АО 03/104205, АО 03/39544, АО 04/000814, АО 04/000839, АО 04/005258, АО 04/018451, АО 04/018457, АО 04/018465, АО 04/018431, АО 04/018449, АО 04/018450, АО 04/019944, АО 04/019945, АО 04/045607 и АО 04/037805; агонисты А2А, такие как описанные в ЕР 1052264, ЕР 1241176, ЕР 409595 А2, АО 94/17090, АО 96/02543, АО 96/02553, АО 98/28319, АО 99/24449, АО 99/24450, АО 99/24451, АО 99/38877, АО 99/41267, АО 99/67263, АО 99/67264, АО 99/67265, АО 99/67266, АО 00/23457, АО 00/77018, АО 00/78774, АО 01/23399, АО 01/27130, АО 01/27131, АО 01/60835, АО 01/94368, АО 02/00676, АО 02/22630, АО 02/96462 и АО 03/086408, и антагонисты А2В, такие как описанные в АО 02/42298.
Подходящие бронхорасширяющие лекарственные средства включают антихолинергические или антимускариновые средства, в частности ипратропий бромид, окситропий бромид, тиотропиевые соли и СНЕ 4226 (С1пей) и гликопирролат, а также описанные в ЕР 424021, И8 3714357, И8 5171744, АО 01/04118, АО 02/00652, АО 02/51841, АО 02/53564, АО 03/00840, АО 03/33495, АО 03/53966, АО 03/87094, АО 04/018422 и АО 04/05285; и агонисты бета-2-адренорецептора, такие как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол и предпочтительно формотерол, кармотерол, милветерол и их фармацевтически приемлемые соли, и соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы I в АО 00/75114, и этот документ включен в настоящее изобретение в качестве ссылки, предпочтительно соединения, указанные в приведенных в этой публикации примерах, предпочтительно соединения формулы
- 27 020374
и их фармацевтически приемлемые соли, а также соединения (в свободной форме или в форме соли или сольвата) формулы I в νθ 04/16601, а также соединения, указанные в ЕР 1440966, 1Р 05025045, \\'О 93/18007, \\'О 99/64035, ϋ8 2002/0055651, \\'О 01/42193, \\'О 01/83462, \\'О 02/66422, \\'О 02/70490, \\'О 02/76933, \\'О 03/24439, νθ 03/42160, νθ 03/42164, νθ 03/72539, νθ 03/91204, νθ 03/99764, νθ 04/16578, νθ 04/22547, νθ 04/32921, νθ 04/33412, νθ 04/37768, νθ 04/37773, νθ 04/37807, νθ 04/39762, νθ 04/39766, νθ 04/45618, νθ 04/46083 и νθ 04/80964.
Такие антигистаминные лекарственные вещества включают цетиризингидрохлорид, ацетаминофен, клемастинфумарат, прометазин, лоратидин, деслоратидин, дифенгидрамин и фексофенадингидрохлорид.
Также можно использовать комбинации соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с антихолинергическими или антимускариновыми соединениями, стероидами, агонистами бета-2, ингибиторами ΡΏΕ4, агонистами допаминового рецептора, антагонистами I ,Т1)4 или антагонистами. Другими полезными комбинациями соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, с противовоспалительными лекарственными средствами являются комбинации с антагонистами хемокиновых рецепторов, например ССК-1, ССК-3, ССК-4, ССК-5, ССК-6, ССК-7, ССК-8, ССК-9 и ССК10, СХСК1, СХСК2, СХСК3, СХСК4, СХСК5, предпочтительно - с антагонистами ССК-5, такими как выпускающиеся фирмой Зсйегт§-Р1ои§й антагонисты ЗС-351125, ЗСН-55700 и ЗСН-Ώ, выпускающиеся фирмой Такейа антагонисты, такие как Х-[[4-[[[6,7-дигидро-2-(4-метилфенил)-5Н-бензоциклогептен-8ил]карбонил]амино]фенил]метил]тетрагидро-Х,Х-диметил-2Н-пиран-4-аминийхлорид (ТАК-770); и антагонисты ССК-5, описанные в патенте ϋδ 6166037 (в особенности в пп.18 и 19 формулы изобретения), νθ 00/66558 (в особенности в п.8 формулы изобретения), νθ 00/66559 (в особенности в п.9 формулы изобретения).
В соответствии с приведенным выше настоящее изобретение также относится к способу лечения патологического состояния или заболевания, опосредуемого СХСК2, например воспалительного или аллергического патологического состояния, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей, который включает введение нуждающемуся в нем субъекту, предпочтительно человеку, соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, описанного выше в настоящем изобретении, в эффективном количестве. Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, описанного выше в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, опосредуемого с помощью СХСК2, например воспалительного или аллергического патологического состояния или заболевания, предпочтительно воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить любым подходящим путем, например перорально, например в виде таблетки или капсулы; парентерально, например внутривенно; путем ингаляции, например, для лечения воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей; назально, например, для лечения аллергического ринита; местно на кожу, например, для лечения атопического дерматита или ректально, например, для лечения воспалительного заболевания кишечника.
Другим объектом настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы I в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата, необязательно совместно с фармацевтически приемлемым для нее разбавителем или носителем. Композиция может содержать вводимое совместно терапевтическое соединение, такое как противовоспалительное, бронхорасширяющее или антигистаминное лекарственное средство, описанное выше в настоящем изобретении. Такие композиции можно приготовить с использованием обычных разбавителей и инертных наполнителей и методик, известных в области фармацевтики. Так, дозированные формы для перорального введения могут представлять собой таблетки или капсулы. Препараты для местного применения могут находиться в виде кремов, мазей, гелей или систем чрескожной доставки, например пластырей. Композиции для ингаляции могут представлять собой аэрозоль или другие распыляемые препараты или сухие порошкообразные препаЕрсалтиы .композиция представляет собой аэрозольный препарат, то он предпочтительно содержит в качестве пропеллента, например, гидрофторалкан (НЕА), такой как НЕА134а или НЕА227 или их смесь, и может содержать один или более сорастворителей, известных в данной области техники, таких как этанол (до 20 мас.%); и/или одно или более поверхностно-активных веществ, таких как олеиновая кислота
- 28 020374 или сорбитантриолеат; и/или один или более наполнителей, таких как лактоза. Если композиция представляет собой сухой порошкообразный препарат, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы I, обладающее частицами диаметром до 10 мкм, необязательно совместно с разбавителем или носителем, таким как лактоза, обладающим желательным распределением частиц по размерам, и соединение, которое способствует защите от ухудшения характеристик продукта вследствие влажности, например стеарат магния. Если композиция представляет собой препарат для распыления, то она предпочтительно содержит, например, соединение формулы I, растворенное или суспендированное в растворителе, содержащем воду, сорастворитель, такой как этанол или пропиленгликоль, и стабилизатор, которым может являться поверхностно-активное вещество.
Настоящее изобретение включает (А) соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме, например в виде аэрозоля или другой распыляемой композиции или в виде вдыхаемого измельченного вещества, например, в микронизированной форме; (В) предназначенное для вдыхания лекарственное средство, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме; (С) фармацевтический продукт, содержащий такое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме вместе с устройством для ингаляции и (Ό) устройство для ингаляции, содержащее соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в пригодной для вдыхания форме
Дозировки соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, использующиеся при практическом применении настоящего изобретения, разумеется, будут меняться в зависимости, например, от конкретного патологического состояния, подвергающегося лечению, необходимого эффекта и пути введения. Обычно суточные дозы, подходящие для введения путем ингаляции, составляют примерно от 0,01 до 1 мг/кг в сутки, а для перорального введения подходящие суточные дозы обычно составляют примерно от 0,005 до 100 мг/(кг полной массы тела). При парентеральном введении в сутки обычно вводят от примерно 0,001 до примерно 80 мг/(кг полной массы тела). При местном введении в сутки обычно предпочтительно вводят от 0,1 до 150 мг от 1 до 4, предпочтительно 2 или 3 раза в сутки.
Настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами.
- 29 020374
Примеры
Примеры соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формулы I, приведенные в табл. 1, методика получения описана ниже.
Таблица 1
Пример Структура Название [М+Н]+
1 г· А “А 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2((Ю-1фенилпропиламино)циклобут-1 -ениламино] -2гидрокси-М-метокси-Иметилбензолсульфонамид 480
2 АХ ч А- ^0 НэС 6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-ТДметил-3-{2[(К)-1-(5-метилфуран-2ил)-пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1 ениламино}бензолсульфонамид 484
3 , ДА Н,С Ν V н ы 1 О он н сн3 6-хлор-3-{3,4-диоксо-2[(8)-(тетрагидротиофен-3ил)амино]-циклобут-1 ениламино}-2-гидрокси-Ыметокси-Νметилбензолсульфонамид 448
4 АгУЛУ) .0 н3с 6-хлор-3-{3,4-диоксо-2[(К.)-1 -(тетрагидрофуран2-ил)-пропиламино] циклобут-1 -ениламино} -2гидрокси-П-метокси-Лметилбензолсульфонамид 474
5 НА С1ХА °ХА° А ДА М г ·ΛΑ А 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2((К)-1 -фенилэтиламино)циклобут-1-ениламино]-2гидрокси-М-метокси-Лметилбензолсульфонамид 466
6 А X А ° А >Д 6-хлор-2-гидрокси-Лметокси-Л-метил-3-{2[(К)-1-((2К,5К)-5метилтетрагидрофуран-2ил)-пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1 ениламино}бензолсульфонамид 488
6а .. АХ А 0 оХаа 8 г°н ° А хУ у—Ν—СН, У ί нсА сн3 З-хлор-2(метоксиметилсульфамоил )-6-{2-[(К)-1-((2К,5К)-5метилтетрагидрофуран-2ил)-пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1 ениламино} -фенол ат(2гидроксиэтил)триметиламмоний; 488
- 30 020374
Пример Структура Название [М+Н]+
7 °ν+ А +· % А А А\ α сн3 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2((К.)-1-пиридин-2илпропиламино)циклобут-1-ениламино]-2гидрокси-Ь[-метокси-Ыметилбензолсульфонамид 481
8 -АА о о он 6-хлор-3-[2-(1этилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-2ΓΗΛροκοΗ-Ν-Μετοκοπ-Νметилбензолсульфонамид 432
9 3-[2-((К)-вторБутиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-6-хлор-2гидрокси-М-метокси-Ыметилбензолсульфонамид 418
10 -А ° ° он 3-[2-((К)-вторБутиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-6-хлор-П-е 1Ьу1-2-гидрокси-Мметоксибензолсульфонами д 432
11 \ Ν Ν Ν \\ 1 Η Н 1 о он 1 6-хлор-2-гидрокси-Ыметокси-3-[2-((К)-1метоксиметил-2метилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-Ыметилбензолсульфонамид 462
12 -<А+ о\\ он о о 6-хлор-Ы-этил-3-[2-(1этилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-2-гидрокси-1\[метоксибензолсульфонами Д 446
13 .сХ1.++ • .-/= =-\ 6-хлор-3-(2-(1,1,1,3,3,3гексафторпропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 512
В примерах, приведенных в табл. 1 и 2, соединения синтезируют по методикам, описанным в настоящем изобретении, или по другим методикам, которые известны в данной области техники.
Следует понимать, что органические соединения, соответствующие предпочтительным вариантам осуществления, могут обладать таутомерией. Поскольку химические структуры в настоящем описании могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, следует понимать, что предпочтительные варианты осуществления включают любую таутомерную форму изображенной структуры.
Следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается вариантами осуществления, представленными в настоящем изобретении для иллюстрации, а включает все его формы, соответствующие объему приведенного выше описания.
Общие условия.
Масс-спектры снимают в масс-спектрометрических системах ЖХМС с ионизацией электрораспылением. [М+Н] относится к моноизотопным молекулярным массам. Если не указано иное, то условия проведения анализов были следующими.
- 31 020374
Методика А.
Прибор \Уа1егз Αοςιπΐγ
Колонка АУа1егз ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50 °С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим0,25 мин 5% В; от 5 до 95% В за 1,00 мин, 0,25 мин 95% В Методика В.
Прибор \¥а!егз Αοςιπίγ
Колонка \Уа1егз ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50 °С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим0,25 мин 30% В; от 30 до 95% В за 1,00 мин, 0,25 мин 95% В
Методика С.
Прибор \¥а!ег§ Асцийу
Колонка АУагегз ВЕН С18 100x2,1 мм, 1,7 мкм
Температура колонки 50 °С
Элюенты А: Н2О, В: ацетонитрил, оба содержат 0,1% ТФК
Скорость потока 0,7 мл/мин
Градиентный режим0,25 мин 5% В; от 5 до 95% В за 7,75 мин, 1,00 мин 95% В
Спектры ЯМР снимают на находящихся в открытом доступе спектрометрах Вгикег АУАЫСЕ 400 ЯМР с использованием 1СОЫ-ЯМР. Спектры снимают при 298К и в качестве стандарта используют пик растворителя.
Различные исходные вещества, промежуточные продукты и соединения, предлагаемые в предпочтительных вариантах осуществления, можно выделить и очистить, если это возможно, по обычным методикам, таким как осаждение, фильтрование, кристаллизация, выпаривание, перегонка и хроматография. Если не указано иное, то все исходные вещества приобретают у поставщиков и используют без дополнительной очистки. Соли можно получить из соединений по известным методикам получения солей.
Кроме того, использовали различные имеющиеся в продаже торговые марки реагентов и веществ. Т акие реагенты и вещества легко можно приобрести у указанных поставщиков.
В приведенных ниже примерах, а также в описании указанные аббревиатуры обладают представленными значениями. Если значение не указано, то термины обладают общепринятыми значениями.
Аббревиатуры.
КТ комнатная температура
ДМФ Ν,Ν-диметилформамид
ДИПЭА Ν,Ν-диизопропилэтиламин
ЯМР Ν-метилпирролидин
ТГФ тетрагидрофуран
МеОН метанол
ДХМ дихлорметан
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
ЖХМС жидкостная хроматография - масс-спектроскопия
ТЭА триэтиламин
ТФК трифторуксусная кислота
ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография
кди карбонилдиимидазол
ипс изопропиловый спирт
- 32 020374
Получение конечных соединений.
Пример 1.
6-Хлор-3 -[3,4-диоксо-2-((В)-1 -фенилпропиламино)циклобут-1 -ениламино] -2-гидрокси-Ы-метоксиΝ-метилбензолсульфонамид.
При перемешивании к суспензии 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси№метокси-№метилбензолсульфонамида (промежуточный продукт А) (100 мг, 0,256 ммоль) в ΜβΟΝ (2 мл) и ΕΐΟΗ (1 мл) в атмосфере Ν2 при КТ добавляли (В)-(+)-альфа-этилбензиламин (58,8 мг, 0,435 ммоль) и триэтиламин (0,142 мл, 1,02 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и получали желтое твердое вещество, которое в виде раствора в минимальном количестве 5% МеОН в ДХМ загружали в колонку, предварительно наполненную с помощью 1 г диоксида кремния. Очистку проводили при элюировании с помощью 10-40% ЕЮЛс в изогексане и соответствующие фракции концентрировали в вакууме и получали желтое стеклообразное твердое вещество. Твердое вещество растворяли в ЕЮЛс и четырежды промывали с помощью 1 М НС1 (водный раствор). Органическую порцию сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме и получали коричневое смолообразное твердое вещество. Растирание с изогексаном давало искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.
[М+Н]+ 180;
Ή ЯМР (ДМСО) 0,9 (3Н, ΐ, СН3), 1,9 (2Н, т, СН2), 3,0 (3Н, 5, СН3), 3,6 (3Н, 5, СН3), 5,1 (1Η, т, СН), 7,2-7,5 (6Н, т, Аг-Н), 8,0 (1Н, б, Аг-Η).
Примеры 2 и 3.
Эти соединения, а именно:
6-хлор-2-гидрокси-№метокси-№метил-3-{2-[(В)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1-ениламино}бензолсульфонамид; [М+Н]+ 484, время удерживания: 5,1 мин (методика С) (пример 2) и
6-хлор-3-{3,4-диоксо-2-[(8)-(тетрагидротиофен-3-ил)амино]циклобут-1-ениламино}-2-гидрокси-№ метокси^-метилбензолсульфонамид; [М+Н] 448, время удерживания: 1,44 мин (методика А) (пример 3), получали аналогично получению в примере 1 путем замены (В)-(+)-альфа-этилбензиламина на подходящий амин.
Пример 4.
6-Хлор-3-{3,4-диоксо-2-[(В)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]циклобут-1-ениламино}-2гидрокси-№метокси-№метилбензолсульфонамид.
При перемешивании к раствору 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси№метокси-№метилбензолсульфонамида (промежуточный продукт А) (500 мг, 1,279 ммоль) в ΜеСN добавляли ТЭА (1,783 мл, 12,79 ммоль) и (В)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламин (1 г, 7,74 ммоль) (промежуточный продукт ΌΑ). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь выпаривали досуха. Остаток растворяли в ДХМ и промывали 0,1 М водным раствором НС1. Органический слой сушили над Мд§О4, фильтровали и выпаривали досуха. Диастереоизомеры разделяли с помощью надкритической жидкостной хроматографии при следующих условиях:
Подвижная фаза: 30% 2-пропанол/0,1% ДЭА (диэтаноламин)/70% СО2.
Колонка: СЫга1рак ΑΌ-Η, 250χ 10 мм внутренний диаметр, 5 мкм.
Детектирование: УФ при 220 нм.
Скорость потока: 10 мл/мин.
Концентрация образца: 227 мг в 4,5 мл ΕΐΟΗ.
Инжектируемый объем: 150 мкл.
Разделенные диастереоизомеры растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали досуха и получали:
диастереоизомер 1:
Надкритическая жидкостная хроматография: время удерживания: 3,02 мин;
[М+Н]+ 474,0;
Ή ЯМР (СИ3ОИ) 1,02 (3Η, ΐ, ΟΗ3), 1,70 (2Η, т, ΟΗ2), 1,75 (1Η, т, СН), 1,95 (2Η, т, ΟΗ2), 2,08 (1Н, т, СН), 3,09 (3Η, 5, ΟΗ3), 3,68 (3Η, 5, ΟΗ3), 3,78 (1Η, бб, ΟΗ), 3,90 (1Η, бб, СИ), 3,95 (1Η, т, СИ), 4,15 (1Η, т, ΟΗ), 7,20 (1Η, б, СЫ), 8,29 (1Н, б, СН);
диастереоизомер 2:
Время удерживания: 4,20 мин;
[М+Н]+ 474,0;
Ή ЯМР (СИ3ОИ) 1,02 (3Η, ΐ, ΟΗ3), 1,51 (1Н, т, СН), 1,75 (1Н, т, СН), 1,95 (4Η, т, 2χϋΗ2), 3,09 (3Η, 5, ΟΗ3), 3,68 (3Η, 5, ΟΗ3), 3,78 (1Η, бб, ΟΗ), 3,85 (1Η, бб, ΟΗ), 3,95 (1Η, бб, ΟΗ), 4,20 (1Η, т, ΟΗ), 7,20 (1Η, б, ΟΗ), 8,29 (1Η, б, ΟΗ).
- 33 020374
Пример 5.
6-Хлор-3 -[3,4-диоксо-2-((В)-1 -фенилэтиламино)циклобут-1-ениламино] -2-гидрокси-Ы-метокси-Ыметилбензолсульфонамид.
Это соединение получали аналогично тому, как это выполнено в примере 1, путем замены (В)-(+)альфа-этилбензиламина на подходящий амин.
[М+Н]+ 466, время удерживания: 5,38 мин (методика С).
Пример 6.
6-Хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метил-3-{2-[(К.)-1-((2К,5К.)-5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино] -3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино}бензолсульфонамид.
При перемешивании к суспензии 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси№метокси-Ы-метилбензолсульфонамида (промежуточный продукт А) (7 г, 17,91 ммоль) в Μ^Ν (2 мл) и Е1ОН (1 мл) в атмосфере Ν2 при КТ добавляли ((В)-1-((2В,5В)-5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламин-пара-толуолсульфонат (промежуточный продукт Е) (5,67 г, 17,91 ммоль) и ТЭА (0,999 мл, 7,16 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 16 ч. Дополнительно добавляли ТЭА (2,48 мл, 17,91 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч затем при 60°С в течение 20 ч. Дополнительно добавляли ТЭА (2,48 мл, 17,91 ммоль) и промежуточный продукт Е (1,13 г, 3,58 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 17,5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали распределению между ЕЮАс и 1 М НС1 (водный раствор). Значение рН водного слоя доводили до 5 с помощью 2 М ΝαΟΗ (водный раствор) и экстрагировали с помощью ЕЮАс. Слои, содержащие ЕЮАс, объединяли и промывали насыщенным бикарбонатом натрия (водный раствор), водой и рассолом. Органический слой сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Полученный остаток перекристаллизовывали из толуола и получали светло-коричневое твердое вещество.
[М+Н]+ 488,2;
Ή ЯМР (ДМСО) 0,9 (3Н, 1, СН3), 1,2 (3Н, ά, СН3), 1,3 (1Н, т), 1,6 (3Н, т), 1,9 (2Н, т), 3,6 (3Н, 8, СН3), 3,6 (3Н, 8, СН3), 3,9 (2Н, т), 4,0 (1Н, т), 7,2 (1Н, ά), 8,1 (1Н, ά), 8,2 (1Н, ά), 9,5 (1Н, 8), 10,1 (1Н, 8).
Пример 6а.
3-Хлор-2-(метоксиметилсульфамоил)-6-{2-[(В)-1-((2В,5В)-5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино] -3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино}фенолят(2-гидроксиэтил)триметиламмоний.
При перемешивании к раствору 6-хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метил-3-{2-[(К.)-1-((2К,5К.)-5метилтетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино}бензолсульфонамида (2,1 г, 4,3 ммоль) в Е1ОАс (30 мл) и ИПС (5 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляли 45% раствор гидроксида холина в МеОН (1,213 мл, 4,3 ммоль). Через 20 мин реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Кристаллическое желтое твердое вещество собирали фильтрованием.
[М+Н]+ 488,2;
Ή ЯМР (ДМСО) 0,9 (3Н, 1, СН3), 1,2 (3Н, ά, СН3), 1,3 (1Н, т), 1,5 (1Н, т), 1,6 (2Н, т), 1,9 (2Н, т) 3,0 (3Н, 8), 3,1 (9Н, 8), 3,4 (2Н, 1), 3,6 (3Н, 8, СН3), 3,9 (4Н, т), 4,0 (1Н, т), 5,3 (1Н, 1), 5,9 (1Н, ά), 7,7 (1Н, ά), 8,5 (1Н, ά), 9,6 (1Н, 8).
Пример 7.
6-Хлор-3 -[3,4-диоксо-2-((В)-1 -пиридин-2-илпропиламино)циклобут-1-ениламино] -2-гидрокси-Ыметокси-Ы-метилбензолсульфонамид.
Это соединение получали аналогично тому, как это выполнено в примере 1, путем замены (В)-(+)альфа-этилбензиламина на подходящий амин.
[М+Н]+ 481, время удерживания: 1,06 мин (методика В).
Пример 8.
6-Хлор-3 -[2-(1 -этилпропиламино)-3.4-диоксоциклобут-1-ениламино] -2-гидрокси-М-метокси-Мметилбензолсульфонамид.
При перемешивании к раствору 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидроксиN-метокси-N-метилбензолсульфонамида (промежуточный продукт А) (1 г, 2,56 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли 3-аминопентан (0,596 мл, 5,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в Е1ОАс. Раствор в Е1ОАс промывали с помощью 1 М НС1 (водный раствор) и рассолом. Раствор в Е1ОАс сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из толуола и получали твердое вещество.
[М+Н] 432,1;
Ή ЯМР (ДМСО) 0,9 (6Н, 1, 2хСН3), 1,5 (2Н, т), 1,6 (2Н, т), 3,0 (3Н, 8, СН3), 3,6 (3Н, 8, СН3), 3,9 (1Н, т), 7,2 (1Н, ά), 8,1 (1Н, ά), 8,2 (1Н, ά), 9,4 (1Н, 8), 10,1 (1Н, 8).
Пример 9.
3-[2-((В)-втор-Бутиламино)-3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино] -6-хлор-2-гидрокси-М-метокси-Мметилбензолсульфонамид.
При перемешивании к раствору 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидроксиN-метокси-N-метилбензолсульфонамида (промежуточный продукт А) (1 г, 2,56 ммоль) в ТГФ (20 мл)
- 34 020374 добавляли (К)-(-)-2-аминобутан (0,52 мл, 5,12 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ЕЮЛс. Раствор в ЕЮЛс промывали с помощью 1 М НС1 (водный раствор) и рассолом. Раствор в ЕЮЛс сушили (Мд§04) и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из толуола и получали твердое вещество.
[М+Н]+ 418,2;
1Н ЯМР (ДМСО) 0,9 (3Н, 1, СН3), 1,2 (3Н, й, СН3), 1,5 (2Н, т), 3,0 (3Н, 5, СН3), 3,6 (3Н, 5, СН3), 4,0 (1Н, т), 7,2 (1Н, й), 8,1 (1Н, й), 8,3 (1Н, й), 9,4 (1Н, 5), 10,1 (1Н, 5).
Пример 10.
3-[2-((К)-втор-Бугиламино)-3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино] -6-хлор-Ы-этил-2-гидрокси-Ыметоксибензолсульфонамид.
При перемешивании к раствору 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидроксиЫ-метокси-Ы-этилбензолсульфонамида (промежуточный продукт ЕЛ) (100 мг, 0,25 ммоль) в МеСЫ (1 мл) и Е10Н (1 мл) добавляли (К)-(-)-2-аминобутан (30,7 мг, 0,42 ммоль), затем триэтиламин (69 мкл, 0,49 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в ЕЮЛс. Раствор в ЕЮЛс промывали с помощью 1 М НС1 (водный раствор) и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с ДХМ и получали белое твердое вещество.
[М+Н]+ 432,2;
'|| ЯМР (ДМСО) 0,9 (3Н, 1, СН3), 1,2 (6Н, т), 1,5-1,6 (2Н, т), 3,3 (2Н, т), 3,7 (3Н, 5, СН3), 4,1 (1Н, т), 7,3 (1Н, й), 8,1 (1Н, й), 8,3 (1Н, й), 9,4 (1Н, 5), 10,1 (1Н, 5).
Пример 11.
6-Хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-3-[2-((К)-1-метоксиметил-2-метилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 -ениламино] -Ν-метилбензолсульфонамид.
При перемешивании к раствору триэтиламина (1,192 мл, 8,55 ммоль) и (К)-2-амино-3-метилбутан1-ола (промежуточный продукт Н) в Е10Н (36 мл) добавляли 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метилбензолсульфонамид (промежуточный продукт А) (1,67 г, 4,27 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в Е10Ас. Раствор в Е10Ас промывали с помощью 1 М НС1 (водный раствор) и ЫаНС03 (водный раствор). Слой, содержащий ЫаНС03 (водный раствор), экстрагировали с помощью Е10Ас. Слои, содержащие Е10Ас, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (0-10% МеОН в ДХМ) и получали коричневое твердое вещество.
[М+Н]+ 462,0;
'|| ЯМР (ДМСО) 0,9 (6Н, 1, 2хСН3), 1,9 (1Н, т), 3,0 (3Н, 5, СН3), 3,3 (3Н, 5, СН3), 3,5 (2Н, т), 3,6 (3Н, 5, СН3), 4,1 (1Н, т), 7,3 (1Н, 5), 8,1 (1Н, й), 8,4 (1Н, й), 9,5 (1Н, 5), 10,2 (1Н,5 ).
Пример 12.
6-Хлор-Ы-этил-3 -[2-(1 -этилпропиламино)-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино] -2-гидрокси-Ыметоксибензолсульфонамид.
При перемешивании к раствору 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидроксиЫ-метокси-Ы-этилбензолсульфонамида (промежуточный продукт ЕА) (100 мг, 0,25 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 3-аминопентан (29 мг, 0,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи. Дополнительно добавляли 3-аминопентан (29 мг, 0,25 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 7 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в Е10Ас. Раствор в Е10Ас промывали 10% лимонной кислотой (водный раствор), рассолом, сушили (сульфат натрия) и концентрировали в вакууме и получали твердое вещество.
[М+Н]+ 446,1;
'|| ЯМР (ДМСО) 0,9 (6Н, 1, 2хСН3), 1,2 (3Н, 1, СН3), 1,5 (2Н, т), 1,6 (2Н, т), 3,3 (2Н, т), 3,7 (3Н, 5, СН3), 3,9 (1Н, т), 7,2 (1Н, й), 8,1 (1Н, й), 8,3 (1Н, й), 9,4 (1Н, 5), 10,2 (1Н, 5).
Пример 13.
6-Хлор-3 -(2-1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-иламино)-3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино)-2-гидроксиЫ-метокси-Ы-метилбензолсульфонамид.
6-Хлор-3 -(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ыметилбензолсульфонамид (промежуточный продукт А) (50 мг, 0,102 ммоль) и 1,1,1,3,3,3-гексафторизопропиламин (34,0 мг, 0,203 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл). К раствору добавляли метансульфоновую кислоту (7 мкл, 0,108 ммоль) и полученную смесь нагревали при 50°С в течение ночи (~18 ч). Раствор концентрировали в вакууме и остаток повторно растворяли в ДМСО (900 мкл). Раствор переносили в сосуд для ВЭЖХ и очищали с помощью препаративной системы с отбором по массе с использованием 50-98% ацетонитрила в воде (0,1% ТФК). Из очищенной фракции растворитель удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в МеОН, растворитель удаляли в вакууме и получали искомое соединение в виде оранжевого твердого вещества.
МС т/ζ 512 [М+Н]+;
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 10,21 (1Н, 5), 9,70 (1Н, 5), 9,43 (1Н, й), 8,01 (1Н, й), 7,30 (1Н, й), 6,05 (1Н, т), 3,64 (3Н, 5), 3,04 (3Н, 5).
- 35 020374
Соединения, приведенные в табл. 2, получают по методике, аналогичной использованной в примере
1, с применением соответствующих исходных соединений и аминов, получение которых описано в настоящем изобретении, или имеющихся в продаже.
Таблица 2
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.1 1 0 он /° 6-хлор-3-[2-((К)-1-фуран-2илметилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 484
2.2 χχχχχ 0 0 он Н 6-хлор-3-[2-(1,2диметилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-2-гидрокси-Т4метокси-Νметилбензолсульфонамид 432
2.3 МХ 0 0 °н н X \ _ М-этил-2-гидрокси-Мметокси-3- {2-[(К.)-1 -(5метилфуран-2-ил)пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1 ениламино}бензолсульфонамид 464
2.4 СПМХ/ \ ,5 \\ | Η Н 1 о он /° 6-хлор-3-[2-((К)-1- этоксиметилпропиламино)3,4-диоксоциклобут-1 ениламино]-2-гидрокси-Т4метокси-Νметилбензолсульфонамид 462
2.5 -.ХХ-Х 6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-Ы-метил-З- {2-[(К)-1 (5-метилтиофен-2-ил)пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1 ениламино}бензолсульфонамид 500
2.6 -·οθχ уУ = =х Х '/\\ он о о 6-хлор-3-[2-((8)-1циклопропилэтиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино]-2-гидрокси-1\1метокси-Νметилбензолсульфонамид 430
2.7 ,ΧΧχ /О Ν 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2-((К)-1пиразин-2-илпропиламино)циклобут-1-ениламино]-2гидрокси-Ν-метокси-Ν метилбензолсульфонамид 482
- 36 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.8 γ °ΥΥ° / γΑΥθ 6-хлор-2-гидрокси-Ыметокси-3-[2-((8)-2-метокси1-фенилэтиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино]-И-мэтилбензолсульфонамид 496
2.9 Ν Λ 1 Η Ν--/ | о он η , 6-хлор-2-гидрокси-Ыметокси-Ы-метил-3-[2-((8)-1метилбутиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино]бензолсульфонамид 432
2.10 ΡΙ 0 0 0 0 он 3-[2-((8)-втор-бутиламино)- 3,4-диоксоциклобут-1 ениламино]-6-хлор-2гидрокси-М-метокси-Ыметилбензолсульфонамид 418
2.11 ρι 0 0 /° 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2-((К)-1тиофен-2-илэтиламино)циклобут-1-ениламино]-2ΓΗΛροκϋΗ-Ν-ΜβτοκοΗ-Νметилбензолсульфонамид 472
2.12 ΡΙ 0 0 . >χχΜΛ·> 1 0 он А/ /° 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2-((К)-1 тиофен-2-илпропиламино)циклобут-1 -ениламино]-2ΓΗΛροκοΗ-Ν-ΜβτοκοΗ-Νметилбензолсульфонамид 486
2.13 С|\ О О Υγ. 0 0 он н н \_] 6-хлор-3-{3,4-диоксо-2-[(К)(К.)-1 -(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламино]-циклобут-1 ениламино}-М-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид ’Н ЯМР (ДМСО) 1,05 (ЗН, 1, СЯЗ), 1,3 (ЗН, 1, СЯЗ), 1,7 (ЗН, т), 1,95 (2Н, т, СЯ2), 2,1 (1Н, т, СЯ2), 3,4 (2Н, т, СЯ2О), 3,75 (ЗН, з, СЯЗО), 3,8 (1Н, т), 3,9 (2Н, т), 4,15 (1Н, т), 7,15 (1Н, б, АгЯ), 8,25 (1Н, б, АгЯ) 488
- 37 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.14 оч 0 М г Λ Τ < \ Н 0 0 1н н н 6-хлор-Ы-этил-2-гидрокси-Мметокси-3-{2-[(К)-1-((2К,5К.)5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино]-3,4диоксоциклобут-1 ениламино}бензолсульфонамид 502
2.15 ΡΙ _ θ . θ 6-хлор-3-[3,4-диоксо-2-((К)-1 пиридин-2-илэтиламино)циклобут-1 -ениламино]-2гидрокси-Н-метокси-Иметилбензолсульфонамид 467
2.16 3-[3,4-Диоксо-2-((К)-1фенилпропиламино)циклобут-1-ениламино]-Ыэтил-2-гидрокси-Мметоксибензолсульфонамид 460
2.17 7 о он н н ν /0 6-хлор-3-(2(дициклопропилметиламино)- 3,4-диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензол сульфонамид 456
2.18 СК /Ж 0 0 л-0' УГ 1 0 » 'он н ¢^] 3-[4-хлор-2-гидрокси-3- (изоксазолидин-2сульфонил)-фениламино]-4((К)-1 -пиридин-2илпропиламино)-циклобут-3ен-1,2-дион 493
2.19 соаМ/ -X к 6-хлор-Н-этил-2-гидрокси-3(2-(изопропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-14метоксибензолсульфонамид 1Н ЯМР (ДМСО) 1,2 (ЗН, 1, СНЗ), 1,25 (6Н, ά, 2хСНЗ), 3,30 (2Н, ч, СН2), 3,70 (ЗН, 8, СНЗ), 4,20 (1Н, ш, СН), 7,25 (1Н, а), 8,10 (ΙΗ, ά), 8,40 (1Н, а), 9,40 (1Н, 8), 10,15 (1Н, 8) 418
- 38 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.20 ι ι о он н \ (К)-6-хлор-2-гидрокси-3-(2- (1 -гидроксипропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-М-метокси-1Чметилбензолсульфонамид 420
2.21 Ах /° (К)-6-хлор-2-гидрокси-Ыметокси-Ы-метил-3-(2-(1-(5метилтиофен-2- ил)этиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)бензолсульфонами д 486
2.22 с° ΎΥΑ Г аа4» АА ° 0 он н Н [А-- (К)-3-(4-хлор-2-гидрокси-3- (изоксазолидин-2илсульфонил)фениламино)-4- (1 -(5-метилфуран-2- ил)пропиламино)циклобут-3ен-1,2-дион 496
2.23 АХ 1 о он /° 6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-3-(2-(1метоксипропан-2-иламино)- 3,4-диоксоциклобут-1 ениламино)-Мметилбензолсульфонамид ’нямр (дмео) 1,2 (зн, а, СНЗ), 3,0 (ЗН, к, СНЗМ), 3,35 (ЗН, з, СИЗО), 3,42 (2Н, т, СН2О), 3,62 (ЗН, з, СИЗО), 4,35 (1Н, т, СНЫ), 8,05 (1Н, а, АгН), 8,56 (1Н, а, АгН), 434
2.24 γΑΪΟ (К.)-6-хлор-2-гидрокси-3-(2(1 -гидроксибутан-2-иламино)3,4-диоксоциклобут-1 ениламино)-М-метокси->1метилбензолсульфонамид 434
2.25 г. 0 0 χΐχχ й 0 Ан н / О 3-(2-(( 1 К,2К)-2- (бензилокси)циклопентилами но)-3,4-диоксоцикл обут-1 ениламино)-6-хлор-2гидрокси-М-метокси-Ыметилбензолсульфонамид 536
- 39 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.26 лхМл- Υ 0 он н н /О 6-хлор-З -(2-( 1 -этоксибутан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 462
2.27 лШи т ° х н и 6-хлор-2-гидрокси-Иметокси-Ы-метил-3-(2-(1-(6метилпиридин-2ил)пропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)бензолсульфонами д 1НЯМР (ΜβΟϋ) 1,0 (ЗН, ΐ, СЯЗ), 2,05 (2Н, т, С/72), 2,6 (ЗН, 8, АгСЯЗ), 3,1 (ЗН, з, СЯЗИ), 3,7 (ЗН, з, СИЗО), 5,3 (1Н, т, С/ΤΝ), 7,2 (2Н, 2хАгЯ), 7,7 (1 Η, 1, Аг//), 8,2 (1Н, б, АгЯ) 495
2.28 0 0 ОН н н 6-хлор-3-(2(циклопентиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)-М-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид 444
2.29 °'ΎΧ ΑχΛν ι я.ДД ХГ м у ь он н б-хлор-2-гидрокси-Ыметокси-И-метил-3-(2-( 1 -(1 метил-1 Н-пиразол-4ил)этиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)бензолсульфонами д 470
2.30 Ν 1 Н Ν-Χ 0 ОН н \ & (К)-6-хлор-3-(2-(1-(2фторфенил)пропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидроксиАметокси-Νметилбензолсульфонамид 498
- 40 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.31 γδ £н н н V ^.0 N 6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(1- (пиразин-2- ил)пропиламино)циклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 482
2.32 ° ° 'он Н н ку- 3-(4-хлор-2-гидрокси-3-((8)-4гидроксиизоксазолидин-2илсульфонил)фениламино)-4- ((К)-1-((2К,5К)-5метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино)циклобут-3ен-1,2-дион 517
2.33 ° ОН н \ 6-хлор-2-гидрокси-Е·!метокси-3-(2-(1метоксибутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)-Ыметилбензолсульфонамид 448
2.34 ν'γγ /Л5ААмкЛ А^он οζΛΛ 1 “ Й он (В)-6-хлор-2-гидрокси-3-(2(1 -гидрокси-3 -метилбутан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-М-метокси-Ыметилбензолсульфонамид 448
2.35 УАА 0 0 ОН н н 6-хлор-2-гидрокси-3-(2(изопропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-М-метокси-Мметилбензолсульфонамид 1Н ЯМР (ДМСО) 1,25 (6Н, б, 2хСНЗ), 3,05 (ЗН, 8, СНЗ), 3,65 (ЗН, 8, СНЗ), 4,20 (1Н, т, СН), 7,30 (1Н, б), 8,10 (1Н, б), 8,40 (1Н, б), 9,40 (1Н, з), 10,15 (1Н, з) 404
2.36 1 сГл ут -н 6-хлор-2-гидрокси-1М-(2метоксиэтокси)-1\1-метил-3-(2((В)-1-((2К,5В)-5метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)бензолсульфонами Д 532
- 41 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.37 СЦ /У-. Ох г° ТУ ΥΤ ι 0 0 он н н X/ 3- (4-хлор-2-гидрокси-3-((К)- 4- гидроксиизоксазолидин-2илсульфонил)фениламино)-4((К)-1 -(5-метилфуран-2ил)пропиламино)циклобут-3ен-1,2-дион 512
2.38 θ 0 он (8)-3-(2-(втор-бутиламино)- 3,4-диоксоциклобут-1 ениламино)-6-хлор-М-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид 432
2.39 у /X X, N А 1 н Ν---( | 0 ОН Н \___ ух --О (К)-6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-3-(2-(1-(3метоксифенил)этиламино)- 3,4-диоксоциклобут-1 ениламино)-Нметилбензолсульфонамид 496
2.40 УР,°«ХN 'О ОН Н Н 6-хлор-3-(2-(1-этокси-3метилбутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)-2-гидрокси-Ыметокси-Νметилбензолсульфонамид 476
2.41 Ο- Ι _г' о X Ух 6-хлор-З-(2-(1-(4фторфенил)пропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 498
2.42 ΓΙ - °х 0.Μ?54 Χ^χ4ΝζΛ /~^ Ν '0 >н н ΗΝ- 6-хлор-З-(3,4-диоксо-2(пентан-2-иламино)циклобут- 1 -ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 432
- 42 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
(К.)-6-хлор-№-этил-2гидрокси-Ы-метокси-3-(2-(1-
А1^ гАА о А А_А (5-метилфуран-2-
1 Х\ м ил)пропиламино)-3,4-
диоксоциклобут-1 -
он н Г \ ениламино)бензолсульфонами
2.43 А/— д 498
(К)-б-хлор-З-(2-(1-
а <___х ш 0 этоксипропан-2-иламино)-3,4-
° ΊΓ к ΪΪ ] диоксоциклобут-1 -
>А Ай' ν0/ ениламино)-2-гидрокси-М-
ϊ Чо ЭН метокси-Ν-
2.44 X метилбензолсульфонамид 448/450
О 6-хлор-3-(2-(3,3-
С|А /Αν х° диметилбутан-2-иламино)-
1 0 | 3,4-диоксоциклобут-1 -
Оч ?А ениламино)-2-гидрокси-М-
2.45 У 0 он Η ΗΝ-·( метокси-Ν- метилбензолсульфонамид 446
(К.)-6-хлор-2-гидрокси-Т4-
\ СА /7° метокси-Ы-метил-3-(2-(3-
θ ΐ 1 Г метилбутан-2-иламино)-3,4-
Χχ — \ /\ / диоксоциклобут-1 -
οζ чо н N Н ениламино)бензолсульфонами
2.46 он д 432
(8)-6-хлор-3-(2-(1-
С|\/ Ά, 0 этоксипропан-2-иламино)-3,4-
А н к/°^/ диоксоциклобут-1 - ениламино)-2-гидрокси-Ы-
1 0 он метокси-Ν-
2.47 X метилбензолсульфонамид 448/450
а ГЛ О у А
ΐ и № X Г , (8)-6-хлор-3-(2-(1-(2-
I N \ / N---< Н \ фторфенил)пропан-2-
ϊ ° он иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Иметокси-Ν-
)
лА
2.48 А/ метилбензолсульфонамид 498
- 43 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.49 ОрХ г ° 0 ί» н (К)-б-хлор-З -(3,4-диоксо-2-( 1 (пиридин-2ил)пропиламино)циклобут-1 ениламино)-Т4-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид 495
2.50 о. ,0 •XI и χ, -ох лкуф Й II 1 I °н XX 6-хлор-3-(3,4-Диоксо-2-( 1 (пиридин-3ил)пропиламино)циклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид *Н ЯМР (ΜεΟϋ) 1,03 (ЗН, 1, СЯЗ), 2,05 (2Н, ш, СЯ2), 3,08 (ЗН, 8, СЯЗЫ), 3,68 (ЗН, 8, СЯЗО), 5,3 (1Н, 1, С/ΤΝ), 7,18 (1 Η, ά, АгН), 7,5 (1Н, т, АгН), 7,9 (ΙΗ, ά, АгН), 8,28 (1 Η, 4, АгН), 8,5 (ΙΗ, ά, АгН), 8,62 (1Н, 8, АгН). 481
2.51 ί ААР А А | н \ А 0 он н \ (8)-6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-Ы-метил-3-(2-(1 -(1метил-1 Н-пиразол-4ил)этиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)бензолсульфонами д 470
2.52 ХОАс-о о о ' н ОН (К)-3-(2-(1- (бензилокси)бутан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-6-хлор-2гидрокси-М-метокси-Νметилбензолсульфонамид 524
2.53 1А А . А | Н \ / | 0 он н \ АА Е (К)-6-хлор-3-(2-(1-(4фторфенил)пропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-ЬГметокси-Νметилбензолсульфонамид 498
- 44 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.54 | 0 он н \ (8)-6-хлор-3-(2-(3,3- диметилбутан-2-иламино)3,4-диоксоциклобут-1ениламино)-2-гидрокси-Ь1метокси-Νметилбензолсульфонамид 446
2.55 Г1 О, с ^ίί^Ί Уг° & 6-хлор-3-(2-(1-(2фторфенил)пропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-1Чметокси-Νметилбензолсульфонамид 498
2.56 . п л О О ° XX ХГ ι 0 0 0н Н ϊ (8)-6-хлор-2-гидрокси-1Чметокси-Ы-метил-З-(2-(3метилбутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)бензолсульфонами д 432
2.57 о ΊΧ-Μ Ν Υ 1 н м---( | о ОН Н \ 6-хлор-3-(2-(гептан-4иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 460
2.58 С1\ θ о 0.Х1М - 0<М (К)-6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(1фенилэтиламино)циклобут-1 ениламино)-1Ч-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид *НЯМР (ДМСО) 1,20 (ЗН, 1, СНЗ), 1,60 (ЗН, й, СНЗ), 3,30 (2Н, Ч, СН2), 3,70 (ЗН, 8, СНЗ), 5,35 (1Н, гп, СН), 7,25 (1Н, й), 7,30 (1Н, т), 7,40 (4Н, т), 8,10 (ΙΗ, ά), 8,80 (ΙΗ, ά), 9,40 (1Н, з), 10,15 (1Н, з) 480
2.59 (К)-б-хлор-З-(2-(1-(4фторфенил)этиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 484
- 45 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.60 Г .. I О он н 6-хлор-3-(2(циклопентиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси->1метокси-Νметилбензолсульфонамид 430
2.61 1 ί 1 ° ОН н \ (К.)-6-хлор-3-(3,4-диоксо-2(пентан-2-иламино)циклобут1 -ениламино)-2-гидрокси-1Чметокси-Νметилбензолсульфонамид 432
2.62 чДх с·. О О Н N 0 0 он н (8)-6-хлор-Ы-этил-2гидрокси-М-метокси-3-(2-(1метоксибутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино/бензолсульфонами д 462
2.63 3- (4-хлор-2-гидрокси-3-((К)- 4- гидроксиизоксазолидин-2илсульфонил)фениламино)-4((К)-1-((2К,5К)-5метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино)циклобут-3ен-1,2-дион 517
2.64 ι ί9,?χ> N п Т Н Ν-/ θ ОН н \ (8)-6-хлор-2-гидрокси-3-(2-( 1 гидроксипропан-2-иламино)- 3,4-диоксоциклобут-1 ениламино)-М-метокси-Мметилбензолсульфонамид 420
2.65 ~>+Г·- =·~Ό (8)-6-хлор-М-этил-2гидрокси-Ы-метокси-З-(2-(2метокси-1 -фенилэтиламино)- 3,4-диоксоциклобут-1ениламино)бензолсульфонамид 510
2.66 ί ΪΧλΥφ | 0 ОН Н \ ОН (К.)-6-хлор-2-гидрокси-3-(2(З-гидрокси-1фенилпропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-К[-метокси-К[метилбензолсульфонамид 496
- 46 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.67 ι Ν \\ 1 Н θ ОН н \ 6-хлор-З-(2-(1-(4- этилфенил)этиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Ыметокси-Νметилбензолсульфонамид 494
2.68 Ы-этил-2-гидрокси-Ыметокси-3-(2-((К)-1 -((2К,5К)5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)бензолсульфонамид 468
2.69 0 он н \ Р (8)-6-хлор-3-(2-(1-(4фторфенил)пропан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Ыметокси-Ν- метилбензол сульфонамид 498
2.70 7 ζ/\\ он о о (К)-б-хлор-З-(2-( 1 циклопропилэтиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Ыметокси-Νметилбензолсульфонамид 430
2.71 чХХХу ¥ Ч ’ й \ ) 0 он Ау 3-(3,4-диоксо-2-((К)-1 -((8)тетрагидрофуран-2ил)пропиламино)циклобут-1 ениламино)-Ы-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид ’Н ЯМР (ДМСО) 0,95 (ЗН, 1, СНЗ), 1,2 (ЗН, 1, СНЗ), 1,6 (2Н, т), 1,7 (1Н, т), 1,85 (2Н, т), 1,95 (1Н. т), 3,1 (2Н, т, С772Ы), 3,65 (1Н, т, С7Ж), 3,8 (ЗН, 8, СЯЗОЫ), 3,9 (1Н, т, СНО), 4,1 (2Н, т, СН2О), 7,4 (1Н, б, АгН), 8,0 (1Н, б, АгН), 8,3 (1Н, б, АгН) 464
- 47 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.72 \ ох 0 ° 02) (К)-6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(1фенилпропиламино)циклобут1 -ениламино)-1Ч-этил-2гидрокси-Νметоксибензолсульфонамид 494
2.73 СК °ч Ό 3-(4-хлор-2-гидрокси-3(изоксазолидин-2илсульфонил)фениламино)-4((К)-1-((2К,5К)-5метилтетрагидрофуран-2ил)пропиламино)циклобут-3ен-1,2-дион 493
2.74 6-хлор-2-гидрокси-Ыметокси-Ы-метил-3-(2-(2метилциклогексиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)бензолсульфонамид 458
2.75 .. ν \\ 1 н н 1 о ОН (8)-6-хлор-3-(2-(1этоксибутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 462
2.76 ХДХХК 1 0 он /° (З)-б-хлор-З -(2-( 1 -(фуран-2ил)бутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 484
2.77 10.Ь0 7 чо ' н М 0 он н \ (К)-б-хлор-З-(2-(1-(4этилфенил)этиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Ыметокси-Νметилбензолсульфонамид 494
2.78 хахс ΧΝ Л 1 Н н 1 о ОН 1 /° (8)-6-χπορ-2-ΓΗΛροκθΗ-Νметокси-3-(2-(1-метокси-3метилбутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-Мметилбензолсульфонамид 462
- 48 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.79 АЧАу 6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-Ы-метил-3-(2-(4метилциклогексиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)бензолсульфонамид 458
2.80 с А А | ° он н \ но (К)-6-хлор-2-гидрокси-3-(2- (1-гидроксипентан-2иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-М-метокси-Мметилбензолсульфонамид 448
2.81 да > °он оАо 3-(2-(бензгидриламино)-3,4диоксоциклобут-1ениламино)-6-хлор-2гидрокси-М-метокси-Νметилбензолсульфонамид 528
2.82 . А 1 о ОН А (К)-6-хлор-3-(2-(1цианобутан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 443/445
2.83 +А°А 0 О ОН н н 6-хлор-3-(2(циклопропиламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 402
2.84 АА 1 0 он ЧА А 6-хлор-3-(2-(2-этил-2фенилгидразинил)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 481
2.85 +хА о он н \___ АА (8)-6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(1 п-толилэтиламино)циклобут- 1 -ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Ыметилбензолсульфонамид 480
- 49 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
0 (8)-6-хлор-3-(2-(1-(4-
А А V а X этилфенил)этиламино)-3,4-
| 0 1 г диоксоциклобут-1 -
η Д \ У ениламино)-2-гидрокси-Ы-
N \\ 1 он н N -- метокси-Ν-
2.86 метилбензолсульфонамид 494
(8)-6-хлор-3-(2-(1-
А А VI 0 К цианобутан-2-иламино)-3,4-
% у Д М Д А диоксоциклобут-1 -
\ ^3 N \\ т А н ениламино)-2-гидрокси-М-
1 0 он метокси-Ν-
2.87 0 метилбензолсульфонамид 443/445
А С1 (К)-6-хлор-И-этил-2гидрокси-Н-метокси-3-(2-( 1 -
0 0 метоксибутан-2-иламино)-3,4-
1 Ζ<\ диоксоциклобут-1 ениламино)-
2.88 о 0 он п бензолсульфонамид 462
о 6-хлор-2-гидрокси-3-(2-
А А V ((18,28)-2-
1 о ί ί А Ано гидроксициклогексиламино)-
Ох Υ х'” \ У А 3,4-диоксоциклобут-1 -
Ν У 1 он н й........< > ениламино)-Н-метокси-И-
2.89 1 0 V А метилбензолсульфонамид 460
А 0 V А° 7
| Оч 1 ф
оч а! 1 0 V он кД λ ) Н \ Аа (8)-6-хлор-2-гидрокси-Мметокси-3-(2-(1-метокси-3фенилпропан-2-иламино)-3,4диоксоциклобут-1 ениламино)-Н-
2.90 метилбензолсульфонамид 510
(8)-6-хлор-2-гидроксиХ-
сх - С ч\ Ζ/° метокси-3 -(2-( 1 -метокси-4-
н л метилпентан-2-иламино)-3,4-
>А д А/ А\ диоксоциклобут-1 -
N \\ 1 о 1 н он ениламино)Х-
2.91 А 0 метилбензолсульфонамид 476
А 0 — N X 6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(1-
а (пиридин-4-
| 0 1 Г ил)этиламино)циклобут-1 -
ох т \ У ениламино)-2-гидроксиХ-
Ν Э 1 0 1 н N---( Н \ метокси-Ν-
2.92 метилбензолсульфонамид 467
- 50 020374
Пример Структура Название по номенклатуре ИЮПАК/ЯМР [М+Н]+
2.93 . ϊ χχχ 1 о он 6-хлор-3-(2-(1,3диметоксипропан-2-иламино)- 3,4-диоксоциклобут-1ениламино)-2-гидрокси-ТЧметокси-Νметилбензолсульфонамид 464
2.94 ээ .гн н и 6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(2фенилпропан-2иламино)циклобут-1 ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 480
2.95 . ДАХХ | 0 ОН Н \ (К.)-6-хлор-2-гидрокси-1Чметокси-1Ч-метил-3-(2-( 1 -(1 метил-1 Н-пиразол-4ил )этиламино)-3,4диоксоциклобут- 1 ениламино)бензолсульфонамид 470
2.96 °х>° о. л'у’нА Т '0 ОН Н но7 6-хлор-2-гидрокси-3-(2-(2гидроксициклогексиламино)3,4-диоксоциклобут-1 ениламиноуИ-метокси-Ыметилбензолсульфонамид 460
2.97 -,ΧΧχ ^О N (8)-6-хлор-3-(3,4-диоксо-2-(1- (пиразин-2- ил)пропиламино)циклобут-1 - ениламино)-2-гидрокси-Мметокси-Νметилбензолсульфонамид 482
Получение промежуточных соединений.
Промежуточный продукт А.
6-Хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-№метокси-№ метилбензолсульфонамид.
Стадия 1. Метоксиметиламид 2-трет-бутил-6-хлорбензооксазол-7-сульфоновой кислоты.
Ν,Ο-Диметилгидроксиламин (1,98 г, 2 экв.) суспендировали в сухом ТГФ (20 мл) и при энергичном перемешивании охлаждали до 0°С в бане со льдом. Добавляли триэтиламин (4,51 мл, 2 экв.), поддерживая температуру равной 0°С, затем в течение 30 мин по каплям добавляли 2-трет-бутил-6хлорбензооксазол-7-сульфонилхлорид (И8 2007/0249672, с. 9) (5 г, 16,22 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и затем ей давали нагреваться до комнатной температуры в течение ночи. Полученную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество растворяли в ЕЮАс (75 мл), промывали водой (3x20 мл), насыщенным рассолом (30 мл) сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде твердого вещества.
[М+Н]+ 333.
Стадия 2. 3-Амино-6-хлор-2-гидрокси-№метокси-№метилбензолсульфонамид.
Метоксиметиламид 2-трет-бутил-6-хлорбензооксазол-7-сульфоновой кислоты (4,8 г, 14,42 ммоль) в диоксане (55 мл) и воды (20 мл) обрабатывали концентрированной серной кислотой (20 мл), которую по каплям добавляли в течение 30 мин, поддерживая температуру <30°С. Реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 2,5 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Диоксан удаляли в вакууме и полученный водный остаток подщелачивали насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 (250 мл) до рН 12. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл ) и объединенные органические экстракты промывали водой (3x100 мл), насыщенным рассолом (100 мл), сушили (М§8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.
[М+Н]+ 266.
Стадия 3. 6-Хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-№метокси-№ метилбензолсульфонамид.
Раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (2,83 г, 1,2 экв.) в этаноле (30 мл) обрабатывали с помощью ТЭА (1,54 г, 1,1 экв.) и реакционную смесь нагревали при 45°С. В течение 30 мин при энергич
- 51 020374 ном перемешивании порциями добавляли 3-амино-6-хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ыметилбензолсульфонамид (3,7 г, 1 экв.), поддерживая температуру реакционной смеси равной 45°С. Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Растворитель удаляли в вакууме и остаток подвергали распределению между ЕЮАс (600 мл) и водой (2x200 мл). Вводную порцию отделяли и экстрагировали с помощью ЕЮАс (3x200 мл) и объединенные органические экстракты промывали водой (3x200 мл) и выдерживали в течение ночи. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме и получали искомое соединение. Маточный раствор выпаривали и получали желто-коричневое маслообразное твердое вещество, которое растирали с этанолом (100 мл). Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали с помощью ЕЮН и сушили в вакууме и получали искомое соединение.
[М+Н]+ 390.
Промежуточный продукт В.
(К)-1-(5-Метилфуран-2-ил)пропиламин-п-толуолсулъфонат.
Это соединение получали по методике, описанной в И82004/0209946, с. 19.
Промежуточный продукт С. (8)-(Тетрагидротиофен-3-ил)амин.
Это соединение получали по методике, описанной в публикации 8уп111С818 (1992), (10), 947-9. Промежуточный продукт ΌΑ.
(К)-1 -(Т етрагидрофуран-2-ил)пропиламин.
Стадия 1. (К)-П-Метокси-П-метилте1рагидрофуран-2-карбоксамид.
К охлажденному (0°С) раствору (К)-тетрагидрофуранкарбоновой кислоты (25 г, 215 ммоль, 1 экв.) в ДХМ (600 мл) добавляли ТЭА (0 мл, 1 экв.), ЕЭС1 (1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодииимидгидрохлорид) (61,9 г, 1,5 экв.), Ν,Ο-диметилгидроксиламин (21 г, I экв.), затем ДМАП (4-Х,Ы-диметиламинопиридин) (0,263 г, 0,01 экв.). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение ночи и затем промывали с помощью 1 М НС1 и 1 М ΝαΟΗ. Органическую порцию сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомый продукт.
[М+Н]+ 160;
'Н ЯМР (СЭС13) 1,9 (1Н, т), 2,05 (2Н, т), 2,2 (1Н, т), 3,2 (3Н, 8, Ν№3), 3,7 (3Н, 8, ОСН3), 3,9 (1Н, т, СНО), 4,05 (1Н, т, СНО), 4,8 (1Н, т, СНО).
Стадия 2. (К)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-он.
К охлажденному (0°С) раствору (К)-№метокси-№метилтетрагидрофуран-2-карбоксамида (20,15 г, 1 экв.) в ТГФ (250 мл) добавляли этилмагнийбромид (44,3 мл 3 М раствора в ТГФ, 1,05 экв.) Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и затем реакцию останавливали насыщенным раствором ПН4С1. Добавляли ЕЮАс и органическую порцию отделяли и дополнительно промывали насыщенным раствором ΝΠ·|Ο1. сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
'|| ЯМР (СЭС13) 1,05 (3Н, ΐ, СН3), 1,9 (3Н, т), 2,2 (1Н, т, СН), 2,6 (2Н, т, СН2), 3,95 (2Н, СН2О), 4,3 (1Н, т, СНО).
Стадия 3. (К)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-ол.
К охлажденному (0°С) раствору (К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-она (16,16 г, 1 экв.) в МеОН порциями добавляли тетрагидроборат натрия (4,77 г, I экв.). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию останавливали с помощью 5 М НС1 и перемешивали в течение еще 10 мин. Смесь концентрировали в вакууме для удаления МеОН и ЕЮАс и добавляли воду. Органическую порцию отделяли и водный слой несколько раз экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
Стадия 4. (2К)-2-(1-Азидопропил)тетрагидрофуран.
К охлажденному (0°С) раствору (К)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-ола (13,78 г, 1 экв.) в ДХМ (250 мл) добавляли ТЭА (16,07 г, 1,5 экв.) и метансульфонилхлорид (18,19 г, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 0°С. Через 50 мин реакцию останавливали насыщенным водным раствором NаНСΟ3. Органический слой промывали насыщенным водным раствором NаНСΟ3, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Реакционной смеси давали охладиться и ее подвергали распределению между рассолом и ЕЮАс. Водную порцию отделяли и дополнительно экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния давала искомое соединение.
'Н ЯМР: 1,05 (3Н, т, СН3 двух диастереоизомеров), 1,6 (3Н, т), 1,95 (3Н, т), 3,05 (0,5Н, т, СН0 одного диастереоизомера), 3,45 (0,5Н, т, СН0 одного диастереоизомера), 3,8 (1Н, т, СНО), 3,9 (2Н, т, СН2О).
Стадия 5. (К)-1-(Тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-амин.
Раствор (2К)-2-(1-азидопропил)тетрагидрофурана (1,9 г, 12,24 ммоль, 1 экв.) в ЕЮН/АсОН (105 мл смеси 100:5) и 10% Рб/С САТСай (12,24 ммоль, 1 экв.) на 8 ч помещали в атмосферу с избыточном давлением водорода. Смесь продуктов концентрировали в вакууме и разбавляли с помощью ДХМ. Смесь
- 52 020374 пропускали через картридж, содержащий 10 г 8СХ-2 (содержание смолы 0,67 ммоль/г), элюировали метанолом, затем 2 М раствором аммиака в ΕΐΟΗ. Соответствующие фракции концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
'Н ЯМР: 1,0 (3Н, ΐ, СН3), 1,3 (1Η, т), 1,6 (2Н, т), 1,9 (3Н, т), 2,6 (0,5Н, т, СНХ1Ь одного диастереоизомера), 2,8 (0,5Н, т, СΗNΗ2 одного диастереоизомера), 3,6 (1Н, т, СНО), 3,75 (1Н, т, СНО), 3,85 (1Н, т, СНО).
Промежуточный продукт ΌΒ.
(Р)-1 -(Тетрагидрофуран-2-ил)пропиламин.
Стадия 1. (Р)-2-((Р)-1-Азидопропил)тетрагидрофуран.
Это соединение получали из (8)-(Р)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-ола аналогично получению (2Р)-2-(1-азидопропил)тетрагидрофурана (промежуточный продукт ΌΆ, стадия 4).
Стадия 2. трет-Бутил-(Р)-1-((Р)-тетрагидрофуран-2-ил)пропилкарбамат.
К раствору (Р)-2-((Р)-1-азидопропил)тетрагидрофурана (стадия 1) (2,11 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (60 мл) и Н2О (10 мл) добавляли трифенилфосфин (4,28 г, 16,32 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение ночи и затем ей давали охладиться до КТ. Добавляли бикарбонат натрия (11,42 г, 136 ммоль) и ди-трет-бутилпирокарбонат (4,16 г, 19,04 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 40°С. Реакционной смеси давали охладиться до КТ и добавляли ЕЮАс. Водный и органические слои разделяли. Водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Смесь неочищенных продуктов очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (40 г) при элюировании смесью ЕЮАс/изогексан (градиентный режим 0-40%) и получали искомый продукт.
'|| ЯМР (СОС13) δ 0,98 (3Н, ΐ, СН3), 1,45 (9Н, 8, (СН3)3), 1,6 (3Н, т), 1,9 (3Н, т), 3,5 (1Н, т), 3,7 (1Н, т), 3,85 (2Н, т), 4,6 (1Н, т).
Стадия 3. (Р)-1-((Р)-Тетрагидрофуран-2-ил)пропан-1-амин.
К раствору трет-бутил-(Р)-1-((Я)-тетрагидрофуран-2-ил)пропилкарбамата (2,67 г, 11,64 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл) добавляли 5 М НС1 (5 мл). Затем реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5,5 ч и после охлаждения до КТ смесь концентрировали в вакууме и получали искомое соединение.
'|| ЯМР (МсОО) δ 1,09 (3Н, ΐ, СН3), 1,7 (3Н, т), 2,0 (2Н, т), 2,15 (1Н, т), 3,0 (1Н, т), 3,88 (3Н, т).
Промежуточный продукт ОС.
1-(6-Метилпиридин-2-ил)пропан-1-амин.
Это соединение получали из 1-(6-метилпиридин-2-ил)пропан-1-ола аналогично получению (К.)-1(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламина (промежуточный продукт ΌΒ). Заключительную стадию удаления защитной группы проводили с использованием 5% ТФК в ДХМ.
[М+Н]+ 151.
Промежуточный продукт ΌΌ.
-(Пиридин-3 -ил)пропан-1 -амин.
Это соединение получали из 1-пиридин-3-илпропан-1-ола аналогично получению (Р)-1-(тетрагидрофуран-2-ил)пропиламин (промежуточный продукт ΌΒ). Заключительную стадию удаления защитной группы проводили с использованием 5% ТФК в ДХМ.
[М+Н]+ 136.
Промежуточный продукт Е.
((Р)-1 -((2Р,5Р)-5 -Метилтетрагидрофуран-2-ил)пропиламин-пара-толуолсульфонат
Стадия 1. Трет-бутиловый эфир [(Р)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]карбаминовой кислоты.
Охлажденный льдом раствор (Р)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламин-п-толуолсульфоната (591 мг, 1,90 ммоль) (получен по методике, описанной в И8 2004/0209946, с. 19) и Εΐ3Ν (0,264 мл, 1,90 ммоль) в сухом МеСN (4 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере азота обрабатывали ди-третбутилпирокарбонатом (456 мг, 2,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и ей давали нагреться до комнатной температуры. Растворитель выпаривали в вакууме и полученное масло растворяли в ЕЮАс (20 мл) и промывали с помощью 1 М НС1 (10 мл), Να28Ο4 (10 мл), рассолом (10 мл), сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в минимальном объеме ЕЮН и растирали со смесью ЕЮАс/Е^О и получали искомое соединение.
[М+Н]+ 332.
Стадия 2. трет-Бутиловый эфир [(Р)-1-(2Я,5Я)-(5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропил]карбаминовой кислоты.
10% Рб/С (55 мг) добавляли к раствору трет-бутилового эфира [(Р)-1-(2Я,5Я)-(5-метилфуран-2ил)пропил]карбаминовой кислоты (453 мг, 1,89 ммоль) в сухом МеОН (20 мл) при комнатной температуре в инертной атмосфере азота. Полученную смесь помещали в атмосферу с избыточным давлением водорода и энергично перемешивали. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали в вакууме и получали искомое соединение в виде смеси двух диастереоизомеров.
- 53 020374
Стадия 3. (К)-1-((2К,5К)-5-Метилтетрагидрофуран-2-ил)пропиламин-пара-толуолсульфонат.
К охлажденному льдом раствору трет-бутилового эфира [(К)-1-(2К,5К)-(5-метилтетрагидрофуран-2ил)пропил]карбаминовой кислоты (416 мг, 1,71 ммоль) в сухом ДХМ (4 мл) добавляли ТФК (200 мкл, 1,41 ммоль) в инертной атмосфере азота. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь разбавляли с помощью ЕЮАс (15 мл) и промывали насыщенным водным раствором Ыа2СО3. Органическую порцию сушили (Ыа28О4) и затем добавляли пара-толуолсульфоновую кислоту (147 мг, 0,77 ммоль). После перемешивания растворитель удаляли в вакууме, и перекристаллизация из МеСЫ давала искомое соединение в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (ДМСО) 0,90 (3Н, ΐ, СН3), 1,20 (3Н, б, СН3), 1,45 (2Н, т, 2хСН), 1,59 (1Н, т, СН), 1,65 (1Н, т, СН), 1,95 (2Н, т, СН2), 2,30 (3Н, 8, СН3), 2,93 (1Н, т, СН), 3,75 (1Н, бб, СН), 3,95 (1Н, т, СН), 7,10 (2Н, б, 2хСН), 7,48 (2Н, б, 2хСН), 7,75 (3Н, 8, ЫН3 +).
Промежуточный продукт ЕЛ.
6-Хлор-3 -(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ыэтилбензолсульфонамид.
Стадия 1. Этилметоксиамид 2-трет-бутил-6-хлорбензооксазол-7-сульфоновой кислоты.
Ν-Этил-О-метилгидроксиламингидрохлорид (промежуточный продукт О) (3,39 г, 30,4 ммоль) суспендировали в сухом ТГФ (20 мл) и при перемешивании охлаждали до 0°С в бане со льдом. Добавляли ТЭА (4,24 мл, 30,4 ммоль), затем в течение 2,5 ч по каплям добавляли 2-трет-бутил-6-хлорбензооксазол-
7-сульфонилхлорид (И8 2007/0249672, с. 9) (4,68 г, 15,19 ммоль) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и промывали с помощью Н2О, рассолом, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, при элюировании с помощью 0-10% ЕЮАс в изогексане и получали белое твердое вещество.
[М+Н]+ 347,2.
Стадия 2. 3-Амино-6-хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-этилбензолсульфонамид.
Этилметоксиамид 2-трет-бутил-6-хлорбензооксазол-7-сульфоновой кислоты (2,7 г, 7,78 ммоль) в диоксане (15 мл) обрабатывали смесью концентрированной серной кислоты (3,5 мл) и воды (3,5 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение всего 8 ч и затем ей давали охладиться до КТ. Диоксан удаляли в вакууме и полученную водную смесь обрабатывали с помощью 1 М ЫаОН (водный раствор) до рН 7. Реакционную смесь экстрагировали с помощью ЕЮАс, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение в виде коричневого твердого вещества.
[М+Н]+ 281,1.
Стадия 3. 6-Хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ыэтилбензолсульфонамид.
Раствор 3,4-диэтокси-3-циклобутен-1,2-диона (0,30 г, 1,76 ммоль) в этаноле (5 мл) обрабатывали с помощью ТЭА (250 мкл, 1,80 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 45°С. К реакционной смеси по каплям добавляли раствор 3-амино-6-хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-этилбензолсульфонамид (0,58 г, 2,07 ммоль) в ЕЮН (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч и затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (50% ЕЮАс в изогексане) и получали твердое вещество.
[М+Н]+ 405,2.
Промежуточный продукт ЕВ.
-(4-Хлор-2-гидрокси-3 -(изоксазолидин-2-илсульфонил)фениламино)-4-этоксициклобут-3 -ен-1,2дион.
Это соединение получали аналогично получению 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-этилбензолсульфонамида (промежуточный продукт ЕА) путем замены Ν-этил-О-метилгидроксиламингидрохлорида (промежуточный продукт О) на изоксазолидингидрохлорид.
[М+Н]+ 402,9.
Промежуточный продукт ЕС и ΕΌ.
Эти соединения, а именно 3-[4-хлор-2-гидрокси-3-((8)-4-гидроксиизоксазолидин-2сульфонил)фениламино]-4-этоксициклобут-3-ен-1,2-дион (промежуточный продукт ЕС) и 3-[4-хлор-2-гидрокси-3-((К)-4-гидроксиизоксазолидин-2-сульфонил)фениламино]-4-этоксициклобут-3ен-1,2-дион (промежуточный продукт ЕЭ) получали аналогично получению 6-хлор-3-(2-этокси-3,4диоксоциклобут-1 -ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-этилбензолсульфонамида (промежуточный продукт ЕА) путем замены Ν-этил-О-метилгидроксиламингидрохлорида (промежуточный продукт О) на гидрохлорид (8)-изоксазолидин-4-ола (промежуточный продукт I) или (К)-изоксазолидин-4-ола (промежуточный продукт б).
[М+Н]+ 418,9 и [М+Н]+ 418,9.
- 54 020374
Промежуточный продукт ЕЕ.
6-Хлор-3 -(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-2-гидрокси-Ы-(2-метоксиэтокси)-Ыметилбензолсульфонамид.
Это соединение получали аналогично получению 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-этилбензолсульфонамида (промежуточный продукт ЕА) путем замены Ν-этил-О-метилгидроксиламингидрохлорида (промежуточный продукт С) на О-(2-метоксиэтил)-Ыметилгидроксиламин (промежуточный продукт Κ).
[М+Н]+ 435.
Промежуточный продукт С.
Ν-Этил-О-метилгидроксиламингидрохлорид.
Стадия 1. Этиловый эфир Ν-метоксикарбаминовой кислоты.
При перемешивании смесь этилхлорформиата (10,78 г, 99 ммоль) и О-метилгидроксиламингидрохлорида (12,4 г, 148 ммоль) в ДХМ (400 мл) охлаждали в бане ацетонитрил - твердый диоксид углерода. В течение 10 мин по каплям добавляли ТЭА (25,05 г, 248 ммоль) охлаждение продолжали в течение еще 10 мин. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, промывали с помощью 1 М НС1 (водный раствор), сушили (Мд8О4), концентрировали в вакууме и получали смесь масла и твердого вещества. Масло отделяли, и данные ЯМР согласовывались с предполагаемым продуктом.
Ή ЯМР (СПС13) 1,3 (3Н, ΐ, СН3), 3,7 (3Н, 8, СН3), 4,2 (2Н, ф СН2), 7,3 (1Н, 8).
Стадия 2. Ν-Этил-О-метилгидроксиламингидрохлорид.
При перемешивании смесь этилового эфира Ν-метоксикарбаминовой кислоты (10,45 г, 88 ммоль) в ДМФ (50 мл) охлаждали в бане со льдом. Порциями добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в масле) (3,65 г, 91 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Порциями добавляли бромэтан (9,56 г, 88 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Смесь подвергали распределению между Н2О и 1:1 ЕЮАс/ЕьО. Органический слой дополнительно промывали с помощью Н2О, сушили (Мд8О4) и концентрировали в вакууме и получали масло. Масло нагревали при 65°С в течение 5 ч в смеси КОН (12,4 г, 221 ммоль), Н2О (15 мл) и ЕЮН (15 мл). Полученный раствор перегоняли в 2 М НС1 (водный раствор) и концентрировали в вакууме и получали масло.
Ή ЯМР (СПС13) 1,2 (3Н, ΐ, СН3), 3,2 (2Н, φ СН2), 3,9 (3Н, 8, СН3), 12,1 (2Н, 8).
Промежуточный продукт Н.
(К)-2-Амино-3 -метилбутан-1 -ол.
Это соединение получали по методике, описанной в \УО 95/7257, пример 7.
Промежуточный продукт I и 1.
(8)-Изоксазолидин-4-ол и (К)-изоксазолидин-4-ол.
Эти соединения, а именно (8)-изоксазолидин-4-ол (промежуточный продукт I) и (К)-изоксазолидин4-ол (промежуточный продукт 1) получали по методике, описанной в публикации 1оигпа1 оГ Мо1еси1аг Са1а1у818 В: Еп/лтаНс (2001), 11(4-6), 255-263.
Промежуточный продукт К.
О-(2-Метоксиэтил)-Ы-метилгидроксиламин.
Это соединение получали по методике, описанной в публикации Ргерагайоп 7-ат1поругахо1о|1,5а]рупт1Чше8 а8 адг1сн11нга1 Гипдю1Че8 апЧ ре8Йс1Че8. Сег. ОГГеп. (2003), 50 р. ОЕ 10223917, с. 42.
Промежуточный продукт Ь.
3-(2-Этокси-3,4-диоксоциклобут-1-ениламино)-Ы-этил-2-гидрокси-Ы-метоксибензолсульфонамид. Стадия 1. 3-Амино-Ы-этил-2-гидрокси-Ы-метоксибензолсульфонамид.
Дисперсию 10% РЧ/С (200 мг) в растворе 3-амино-6-хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ыэтилбензолсульфонамида (промежуточный продукт ЕА, стадия 2) (400 мг, 1,425 ммоль) в ЕЮН (50 мл) помещали в атмосферу с избыточным давлением водорода, превышающим атмосферное на 0,5 бар. Через 5 ч катализатор удаляли фильтрованием через целит® (фильтрующий материал) и фильтрат упаривали в вакууме. Полученное твердое вещество использовали на следующей стадии, без дополнительной очистки.
Стадия 2. 3 -(2-Этокси-3,4-диоксоциклобут-1 -ениламино)-Ы-этил-2-гидрокси-Ыметоксибензолсульфонамид.
Это соединение получали аналогично получению 6-хлор-3-(2-этокси-3,4-диоксоциклобут-1ениламино)-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метилбензолсульфонамида (промежуточный продукт А, стадия 3) путем замены 3-амино-6-хлор-2-гидрокси-Ы-метокси-Ы-метилбензолсульфонамида на 3-амино-Ы-этил-2гидрокси-Ы-метоксибензолсульфонамид (стадия 1).
[М+Н]+ 371.
Промежуточный продукт М.
1-(Пиразин-2-ил)пропан-1-амин.
- 55 020374
Стадия 1. 2-(1-Азидопропил)пиразин.
Искомое соединение получали из 1-(пиразин-2-ил)пропан-1-ола (получен по методике, описанной в публикации 8оте геасбопк о£ топокиЬййикей ругахте топох1йе§. 1оигпа1 о£ Некегосусйс Сйетщру (1982), 19(5), 1061-7, Сотроипй 18) аналогично получению (2К)-2-(1-азидопропил)тетрагидрофурана (промежуточный продукт ЭА, стадия 4).
Стадия 2. 1-(Пиразин-2-ил)пропан-1-амин.
2-(1-Азидопропил)пиразин (56 мг) растворяли в ТГФ (5 мл) и добавляли воду (1 мл) и ПС-РР1Ц (ПС - полистирол) (225 мг). Реакционную смесь нагревали при 50°С и перемешивали в течение примерно 20 ч. Смесь фильтровали в вакууме и промывали с помощью ДХМ (образовывался осадок, и он растворялся в МеОН), затем МеОН. Фильтрат выпаривали и получали искомое соединение в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
[М+Н]+ 138.
Промежуточный продукт Ν.
(8)-1-Метокси-4-метилпентан-2-амин.
(8)-2-Амино-4-метилпентан-1-ол (0,276 мл, 2,133 ммоль) при перемешивании в атмосфере азота добавляли охлаждаемой в бане со льдом суспензии КН (267 мг, 2,327 ммоль) в ТГФ (10 мл). Полученной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ~10 мин и затем обрабатывали с помощью Ме1 (0,121 мл, 1,939 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакцию останавливали путем добавления насыщенного ИН4С1 (водный раствор) (~20 мл) и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические фазы сушили над Мд8О4, фильтровали в вакууме и фильтрат выпаривали и получали оранжевое масло. Масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании с помощью 10% (2 М Ν43 в МеОН)/ДХМ и получали искомое соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
Промежуточный продукт О.
(К)-1-(Пиридин-2-ил)пропан-1-амин.
Стадия 1. (8,Е)-3-Метил-Ы-(пиридин-2-илметилен)-1-(триметилсилилокси)бутан-2-амин.
К раствору пиридил-2-карбоксальдегида (14,22 г, 133 ммоль) и (К)-валинола (13,7 г, 133 ммоль) в ДХМ (150 мл) добавляли Мд8О4 (63,9 г, 531 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем фильтровали для удаления Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (150 мл) и охлаждали в бане со льдом. Добавляли ТЭА (14,78 г, 146 ммоль) и ТМ8С1 (15,87 г, 146 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток переносили в смесь 1:1 Ек2О:циклогексан. Твердое вещество отфильтровывали и фильтраты концентрировали и получали искомое соединение в виде оранжево-коричневого масла.
Стадия 2. (8)-3-Метил-2-((К)-1-(пиридин-2-ил)пропиламино)бутан-1-ол.
К раствору имина (10,78 г, 40,8 ммоль) в ТГФ (100 мл), охлажденному до -78°С, добавляли раствор этиллития (26,4 мл, 1,7 М в дибутиловом эфире). Смесь перемешивали при -78°С и через 1 ч добавляли 5 М НС1 и перемешивание продолжали при КТ в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли с помощью ЕЮАс и Н2О. Водный и органические слои разделяли и водный слой дополнительно экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические экстракты сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение, которое использовали без дополнительной очистки.
[М+Н]+ 223,1.
Стадия 3. (К)-1-(Пиридин-2-ил)пропан-1-амин.
К раствору (8)-3-метил-2-((К)-1-(пиридин-2-ил)пропиламино)бутан-1-ола (стадия 2, неочищенный продукт) (40,8 ммоль) в МеОН (250 мл) добавляли метиламин (60 мл 40% водного раствора), затем раствор йодной кислоты (37,2 г, 163 ммоль) в воде (70 мл). Смесь перемешивали при КТ в течение ночи и полученный белый твердый осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали в вакууме для удаления МеОН. Затем оставшийся водный слой экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Очистка неочищенного продукта с помощью хроматографии на диоксиде кремния при элюировании в градиентном режиме смесью 0-20% МеОН/ДХМ давала искомый продукт.

Claims (8)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его сольваты, гидраты или фармацевтически приемлемые соли, в которой К1 обозначает 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СЫ или ОН группами, С1-Сб-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или ОН группами, или простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, причем простая эфирная группа необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН и галоген;
    К2 обозначает 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, (С1-С4-алкил)-3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, (С1-С4-алкил)-3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СЫ или ОН группами, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена или ОН группами, или простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, причем простая эфирная группа необязательно содержит один или более заместителей, каждый из которых независимо выбран из группы, включающей ОН и галоген; или
    К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-10-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, или 3-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ;
    К3 обозначает водород или галоген;
    К4 обозначает С1-С§-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена;
    К5 обозначает С1-С§-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена; или
    К4 и К5 вместе с атомами азота и кислорода, к которым они присоединены, образуют 5-10-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ;
    Х обозначает СН или Ы;
    Ζ независимо выбран из группы, включающей ОН, бензил, С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СЫ или ОН группами, С1-С6-алкоксигруппу, необязательно замещенную одним или более атомами галогена, СЫ или ОН группами, -О-арил, -О-бензил, СЫ, ЫО2, и галоген; и гетероциклическая группа независимо представляет собой одно кольцо, конденсированную кольцевую систему или спироциклическую кольцевую систему, состоящую из соответствующего числа атомов, например 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, в том числе по меньшей мере одного гетероатома, выбранного из Ы, О или δ, причем указанная гетероциклическая группа может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором К1 обозначает С1-С4-алкил.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, в котором
    К1 обозначает С1-С4-алкил;
    К2 обозначает С1-С6-алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена, СЫ или ОН группами, простую эфирную группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода и от 1 до 3 атомов кислорода, 4-6-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, или 4-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ; или
    К1 и К2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-6-членную карбоциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ, или 4-6-членную гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более группами Ζ.
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К3 обозначает галоген.
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К4 обозначает Н, С1-С4-алкил, С3-С6-циклоалкил или (С1-С3-алкил)-С3-С6-циклоалкил.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором К5 обозначает С1-С6-алкил.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором Х обозначает СН.
  8. 8. Соединение по п.1, которое выбрано из группы, включающей:
EA201100299A 2008-08-04 2009-08-03 Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение EA020374B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08161765 2008-08-04
US16162709P 2009-03-19 2009-03-19
PCT/EP2009/060061 WO2010015613A1 (en) 2008-08-04 2009-08-03 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100299A1 EA201100299A1 (ru) 2011-10-31
EA020374B1 true EA020374B1 (ru) 2014-10-30

Family

ID=39769571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100299A EA020374B1 (ru) 2008-08-04 2009-08-03 Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение

Country Status (35)

Country Link
US (5) US7989497B2 (ru)
EP (1) EP2310359B1 (ru)
JP (1) JP5303645B2 (ru)
KR (1) KR101310503B1 (ru)
CN (1) CN102171183B (ru)
AR (1) AR075071A1 (ru)
AU (1) AU2009279123B2 (ru)
BR (1) BRPI0916995B8 (ru)
CA (1) CA2732932C (ru)
CO (1) CO6341623A2 (ru)
CU (2) CU24038B1 (ru)
DK (1) DK2310359T3 (ru)
EA (1) EA020374B1 (ru)
EC (1) ECSP11010804A (ru)
ES (1) ES2458596T3 (ru)
HK (1) HK1155151A1 (ru)
HN (1) HN2011000341A (ru)
HR (1) HRP20140350T1 (ru)
IL (1) IL210836A (ru)
JO (1) JO2910B1 (ru)
MA (1) MA32536B1 (ru)
MX (1) MX2011001378A (ru)
MY (1) MY155626A (ru)
NZ (1) NZ590708A (ru)
PE (1) PE20110205A1 (ru)
PL (1) PL2310359T3 (ru)
PT (1) PT2310359E (ru)
RS (1) RS53264B (ru)
SI (1) SI2310359T1 (ru)
SV (1) SV2011003831A (ru)
TW (1) TWI430791B (ru)
UA (1) UA103198C2 (ru)
UY (1) UY32025A (ru)
WO (1) WO2010015613A1 (ru)
ZA (1) ZA201100512B (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103198C2 (en) * 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
US8648118B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted amide functionalised phenols as medicaments
US8648070B2 (en) 2010-12-17 2014-02-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bicyclic ring system substituted sulfonamide functionalised phenols as medicaments
EP3287438A1 (en) * 2011-09-02 2018-02-28 Novartis AG Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
AU2016201916A1 (en) * 2011-09-02 2016-04-21 Novartis Ag Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound
FR2981935B1 (fr) * 2011-10-28 2015-08-07 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
FR2981934B1 (fr) * 2011-10-28 2013-12-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes di-substitues de la diamino-3,4-cyclobutene-3-dione-1,2 utiles dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines.
EP2764866A1 (en) 2013-02-07 2014-08-13 IP Gesellschaft für Management mbH Inhibitors of nedd8-activating enzyme
US10301378B2 (en) 2013-06-18 2019-05-28 New York University Cellular factors involved in the cytotoxicity of Staphylococcus aureus leukocidins: novel therapeutic targets
FR3030515B1 (fr) * 2014-12-23 2017-01-20 Galderma Res & Dev Nouveaux composes antagonistes des recepteurs cxcr1 et cxcr2 aux chimiokines, et leur utilisation dans le traitement de pathologies mediees par des chimiokines
TWI734715B (zh) 2015-11-19 2021-08-01 美商卡默森屈有限公司 趨化因子受體調節劑
TWI724056B (zh) 2015-11-19 2021-04-11 美商卡默森屈有限公司 Ｃｘｃｒ２抑制劑
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
JP2020530848A (ja) * 2017-08-14 2020-10-29 アラーガン、インコーポレイテッドＡｌｌｅｒｇａｎ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ３，４−二置換３−シクロブテン−１，２−ジオンおよびその使用
WO2019099838A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
US11207294B2 (en) 2018-01-08 2021-12-28 Chemocentryx, Inc. Methods of treating generalized pustular psoriasis with an antagonist of CCR6 or CXCR2
WO2019165315A1 (en) 2018-02-23 2019-08-29 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists alone or in combination
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
CU20210016A7 (es) 2018-09-21 2021-10-12 Pfizer Dioxociclobutenilamino-3-hidroxi-picolinamidas n-sustituidas útiles como inhibidores de ccr6
JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2022-02-10 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ
JP7488826B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-22 ノバルティス アーゲー 置換３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
WO2020165833A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Novartis Ag 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-yl)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN112759549B (zh) * 2019-11-05 2023-07-28 中国医学科学院药物研究所 3-取代氨基-4-((取代吡啶基)氨基)环丁-3-烯-1,2-二酮类化合物
CN112851635B (zh) * 2019-11-28 2022-09-16 中国医学科学院药物研究所 环状砜类化合物及其制备方法、用途和药物组合物
US20230056470A1 (en) 2019-12-20 2023-02-23 Novartis Ag Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
CN116134027A (zh) 2020-08-03 2023-05-16 诺华股份有限公司 杂芳基取代的3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011418A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc-chemokine receptor ligands

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5354763A (en) * 1993-11-17 1994-10-11 American Home Products Corporation Substituted N-heteroaryl and N-aryl-1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US6166050A (en) 1998-12-14 2000-12-26 American Home Products Corporation 3,4-diamino-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives which inhibit leukocyte adhesion mediated by VLA-4
WO2000042003A1 (en) * 1999-01-13 2000-07-20 Warner-Lambert Company Benzenesulfonamide derivatives and their use as mek inhibitors
JP2004521106A (ja) * 2001-01-16 2004-07-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｉｌ−８受容体アンタゴニスト
MXPA03008946A (es) 2001-03-30 2004-05-21 Smithkline Beecham Corp Metodos para sintetizar compuestos que contienen fenol.
US7132445B2 (en) 2001-04-16 2006-11-07 Schering Corporation 3,4-Di-substituted cyclobutene-1,2-diones as CXC-chemokine receptor ligands
EP1381590B1 (en) 2001-04-16 2007-06-20 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1,2-diones as cxc-chemokine receptor ligands
BR0308739A (pt) 2002-03-18 2005-01-11 Schering Corp Tratamentos em combinação para doenças mediadas por quimiocina
RU2388756C2 (ru) 2004-01-30 2010-05-10 Шеринг Корпорейшн Кристаллические полиморфные формы лиганда схс-хемокинового рецептора
DE102005001053A1 (de) * 2005-01-07 2006-07-20 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate
KR20070104460A (ko) 2005-02-10 2007-10-25 와커 헤미 아게 보호된 이소시아네이트기를 가지는 입자를 함유하는 래커
CN101203509B (zh) 2005-02-16 2013-05-08 默沙东公司 具有cxcr3拮抗剂活性的胺-连接的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
DE102005035742A1 (de) 2005-07-29 2007-02-01 Merck Patent Gmbh Quadratsäurederivate II
JP2009542700A (ja) 2006-07-07 2009-12-03 シェーリング コーポレイション Ｃｘｃケモカイン受容体リガンドとしての３，４−ジ置換シクロブテン−１，２−ジオン
EP2139852A1 (en) * 2006-12-19 2010-01-06 Pharmos Corporation Sulfonamide derivatives with therapeutic indications
US8450348B2 (en) 2007-02-21 2013-05-28 Forma Tm, Llc Derivatives of squaric acid with anti-proliferative activity
US8183281B2 (en) * 2007-06-06 2012-05-22 Novartis Ag CXC-chemokine receptor ligands
EP2178826B1 (en) 2007-07-03 2017-05-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Process and intermediates for the synthesis of 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
CA2694268A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Schering Corporation Process for controlled crystal size in 1,2-substituted 3,4-dioxo-1-cyclobutene compounds
WO2009012375A2 (en) 2007-07-19 2009-01-22 Wyeth Squarate kinase inhibitors
MX2010006089A (es) 2007-12-04 2010-09-22 Schering Corp Metodos de tratamiento de enfermedad pulmonar obstructiva cronica.
BRPI0820669A2 (pt) 2007-12-10 2020-08-04 Novartis Ag compostos orgânicos
UA103198C2 (en) * 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
WO2010091543A1 (en) 2009-02-10 2010-08-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel hydrazino-cyclobut-3-ene-1, 2-dione derivatives as cxcr2 antagonists
EP3287438A1 (en) 2011-09-02 2018-02-28 Novartis AG Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004011418A1 (en) * 2002-07-30 2004-02-05 Schering Corporation 3,4-di-substituted cyclobutene-1, 2-diones as cxc-chemokine receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
JO2910B1 (en) 2015-09-15
BRPI0916995B8 (pt) 2021-05-25
IL210836A0 (en) 2011-04-28
EP2310359B1 (en) 2014-01-15
US9115087B2 (en) 2015-08-25
US20140213594A1 (en) 2014-07-31
UY32025A (es) 2010-03-26
US8288588B2 (en) 2012-10-16
SV2011003831A (es) 2011-07-05
US20110251206A1 (en) 2011-10-13
ZA201100512B (en) 2011-10-26
MA32536B1 (fr) 2011-08-01
ECSP11010804A (es) 2011-03-31
ES2458596T3 (es) 2014-05-06
JP2011529940A (ja) 2011-12-15
US20110251205A1 (en) 2011-10-13
PE20110205A1 (es) 2011-04-07
CN102171183B (zh) 2013-12-25
JP5303645B2 (ja) 2013-10-02
US20130005735A1 (en) 2013-01-03
EP2310359A1 (en) 2011-04-20
NZ590708A (en) 2012-07-27
BRPI0916995A2 (pt) 2015-11-24
RS53264B (en) 2014-08-29
UA103198C2 (en) 2013-09-25
KR20110038168A (ko) 2011-04-13
CA2732932A1 (en) 2010-02-11
TWI430791B (zh) 2014-03-21
US20100029670A1 (en) 2010-02-04
AR075071A1 (es) 2011-03-09
HK1155151A1 (en) 2012-05-11
TW201010690A (en) 2010-03-16
EA201100299A1 (ru) 2011-10-31
CO6341623A2 (es) 2011-11-21
KR101310503B1 (ko) 2013-09-27
CU20110142A6 (es) 2012-01-31
US7989497B2 (en) 2011-08-02
CA2732932C (en) 2017-04-18
CU20110030A7 (es) 2011-12-28
DK2310359T3 (da) 2014-04-07
US8722925B2 (en) 2014-05-13
AU2009279123A1 (en) 2010-02-11
WO2010015613A1 (en) 2010-02-11
SI2310359T1 (sl) 2014-05-30
HN2011000341A (es) 2013-07-29
AU2009279123B2 (en) 2012-08-23
MX2011001378A (es) 2011-03-25
CU24038B1 (es) 2014-11-27
HRP20140350T1 (hr) 2014-05-23
MY155626A (en) 2015-11-13
BRPI0916995B1 (pt) 2020-03-10
PT2310359E (pt) 2014-04-23
CN102171183A (zh) 2011-08-31
PL2310359T3 (pl) 2014-06-30
IL210836A (en) 2014-11-30
US8329754B2 (en) 2012-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020374B1 (ru) Производные бензолсульфонамида, фармацевтические композиции на их основе и применение
US10144745B2 (en) Chimeric compounds targeting proteins, compositions, methods, and uses thereof
AU2013254657B2 (en) Novel compounds
JP6644792B2 (ja) ベンザゼピンスルホンアミド化合物
EP3105219B9 (en) Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
EA023437B1 (ru) Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
KR20100031718A (ko) 항-염증성 치환된 시클로부텐디온 화합물
UA123109C2 (uk) Сполуки імідазолону як інгібітори нейтрофіл-еластази людини
EA030034B1 (ru) Азетидинилоксифенилпирролидиновые соединения
US20160168119A1 (en) Autotaxin inhibitors
JP6039691B2 (ja) ピペラジニルピリミジン誘導体、その製造方法及び使用
CN114096247B (zh) 苯并咪唑衍生物及其用途
US10654828B2 (en) Indole derivatives and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU