JP2022514315A - ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ - Google Patents

３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
JP2022514315A
JP2022514315A JP2021535107A JP2021535107A JP2022514315A JP 2022514315 A JP2022514315 A JP 2022514315A JP 2021535107 A JP2021535107 A JP 2021535107A JP 2021535107 A JP2021535107 A JP 2021535107A JP 2022514315 A JP2022514315 A JP 2022514315A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
aryl
alkyl
cancer
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2021535107A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020128972A5 (ja
Inventor
ボナッツィ，シモン
クリスタル，アダム
スコット キャメロン，ジョン
マリー ジュヌヴィエーヴ ディーヘネゼル，エバ
ドラノフ，グレン
ロジャー フォーセス，リ
ヨハネス ハインツル，ドミニク
キニャム－アクンダ，ジャクリーヌ
リアン，グイキン
マリー ペトゥルッツェッリ，リリー
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2022514315A publication Critical patent/JP2022514315A/ja
Publication of JPWO2020128972A5 publication Critical patent/JPWO2020128972A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Abstract

本開示は、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物又はそれを含む医薬組成物を含む、投与計画、製剤、及び組み合わせ；並びにＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患又は障害の処置又は予防、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患を改善し得る場合、例えば、癌の処置におけるそのような組み合わせ及び組成物の使用方法に関する。

Description

関連出願
本願は、２０１８年１２月２０日に出願された米国仮出願第６２／７８２，４２１号明細書及び２０１９年２月１５日に出願された米国仮出願第６２／８０６，１３６号明細書の利益、及びそれに対する優先権を主張し、それぞれその全内容は、参照により全体として本明細書に組み込まれる。
本開示は、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物を含む投与計画、製剤、及び組み合わせ、並びにＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性の疾患若しくは障害を処置するための、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４タンパク質レベルの低下が疾患を処置、予防又は改善することができる場合のそれらの使用に関する。
ＩＫＡＲＯＳファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）（Ｈｅｌｉｏｓとしても知られる）は、哺乳類に見られる転写因子のＩｋａｒｏｓファミリーの５つのメンバーの１つである。ＩＫＺＦ２には、ＤＮＡ結合に関与するＮ末端付近の４つのジンクフィンガードメインと、タンパク質の二量体化に関与するＣ末端の２つのジンクフィンガードメインとが含まれる。ＩＫＺＦ２は、Ｉｋａｒｏｓファミリーメンバー、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）、Ａｉｏｌｏｓ（ＩＫＺＦ３）及びＥｏｓ（ＩＫＺＦ４）と約５０％同一であり、ジンクフィンガー領域で最も高い相同性（８０％＋の同一性）を有する。これらの４つのＩｋａｒｏｓファミリー転写因子は、同じＤＮＡコンセンサス部位に結合し、細胞内で共発現すると互いにヘテロ二量体化できる。第５のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質であるＰｅｇａｓｕｓ（ＩＫＺＦ５）は、ＩＫＺＦ２と２５％のみ同一であり、他のＩｋａｒｏｓファミリーメンバーと異なるＤＮＡ部位に結合し、他のＩｋａｒｏｓファミリータンパク質と容易にヘテロ二量体化しない。ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３は、主に造血細胞で発現する一方、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５は、様々な組織で発現する。（Ｊｏｈｎ，Ｌ．Ｂ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１１），Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．４８：１２７２－１２７８；Ｐｅｒｄｏｍｏ，Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０００），Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５：３８３４７－３８３５４）。
ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能及び安定性に重要な役割を有すると考えられている。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞集団によりｍＲＮＡ及びタンパク質レベルで高度に発現される。ｓｉＲＮＡによるＩＫＺＦ２のノックダウンは、ＦｏｘＰ３のダウンレギュレーションをもたらし、単離されたヒトＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＴｒｅｇのインビトロでＴ細胞活性化を遮断する能力を損なうことが示されている。さらに、単離されたマウスＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２の過剰発現は、ＣＤ１０３及びＧＩＴＲなどのＴｒｅｇ関連マーカーの発現を増加させることが示されており、ＩＫＺＦ２過剰発現細胞は、レスポンダーＴ細胞の抑制の増加を示した。ＩＫＺＦ２は、制御性Ｔ細胞系統を定義する転写因子であるＦｏｘＰ３のプロモーターに結合し、ＦｏｘＰ３の発現に影響を及ぼすことも見出されている。
マウスにおけるＦｏｘＰ３発現Ｔｒｅｇ内のＩＫＺＦ２のノックアウトは、活性化されたＴｒｅｇが阻害特性を失い、Ｔエフェクターサイトカインを発現し、Ｔエフェクター機能を引き継ぐことを引き起こすことが示されている。ＩＫＺＦ２ノックアウト変異マウスは、生後６～８ヶ月までに自己免疫疾患を発症し、活性化ＣＤ４及びＣＤ８ Ｔ細胞、濾胞性ヘルパーＴ細胞及び胚中心Ｂ細胞の数が増加する。ＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからの骨髄を与えられ、ＩＫＺＦ２＋／＋からの骨髄を与えられていないＲａｇ２－／－マウスは、自己免疫疾患を発症するため、この観察された効果は、細胞内因性であると考えられている。ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞機能に影響するという直接的な根拠は、ＦｏｘＰ３発現細胞（ＦｏｘＰ３－ＹＦＰ－Ｃｒｅ Ｈｅｌｉｏｓｆｌ／ｆｌ）のみにおいてＩＫＺＦ２が欠失したマウスの分析で示された。結果は、マウスが動物全体のＩＫＺＦ２ノックアウトで観察されるのと同様の特徴を備えた自己免疫疾患も発症することを示した。さらに、ＣＨＩＰ－ＳＥＱ実験の経路分析は、ＩＫＺＦ２が制御性Ｔ細胞のＳＴＡＴ５／ＩＬ－２Ｒα経路における遺伝子の発現に影響していることも示唆している。ＩＫＺＦ２欠損のこの効果は、免疫チャレンジ（ウイルス感染又は羊血液の注射）後、より明らかになることが示され、免疫刺激後、ＩＫＺＦ２ネガティブ制御性Ｔ細胞はエフェクターＴ細胞の特徴を帯び始めることが認められた。（Ｇｅｔｎｅｔ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．（２０１０），４７：１５９５－１６００；Ｂｉｎ Ｄｈｕｂａｎ，Ｋ．．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９４：３６８７－９６；Ｋｉｍ，Ｈ－Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３５０：３３４－３３９；Ｎａｋａｗａｇａ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１６）ＰＮＡＳ，１１３：６２４８－６２５３）。
ＤＮＡ結合領域を欠くＩｋａｒｏｓアイソフォームの過剰発現は、複数のヒト血液悪性腫瘍に関連することが示されている。近年、異常なスプライシングバリアントをもたらすＩＫＺＦ２遺伝子の変異が成人Ｔ細胞白血病及び低二倍体急性リンパ芽球性白血病で確認されている。二量体化が可能なこれらのアイソフォームは、リンパ腫の発症を刺激するＩｋａｒｏｓファミリーの転写因子に支配的な負の効果を与えることが提唱されている。成人期まで生存するＩＫＺＦ２ノックアウト変異体は、リンパ腫を発症せず、これは、この仮説を支持している（Ａｓａｎｕｍａ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ．１０４：１０９７－１１０６；Ｚｈａｎｇ，Ｚ．，ｅｔ ａｌ．，（２００７），Ｂｌｏｏｄ １０９：２１９０－２１９７；Ｋａｔａｏｋａ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，（２０１５），Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ４７：１３０４－１３１５）。
現在、抗ＣＴＬＡ４抗体は、腫瘍内のＴｒｅｇを標的とするために診療所で使用されている。しかしながら、ＣＴＬＡ４を標的とすると、Ｔエフェクター細胞の全身活性化が頻繁に発生し、過剰な毒性が生じ、治療上の有用性が制限される。抗ＰＤ１と抗ＣＴＬＡ４との組み合わせで処置された患者の最大３／４は、グレード３以上の有害事象を報告している。したがって、Ｔエフェクター細胞の全身的活性化を引き起こすことなく、腫瘍中のＴｒｅｇを標的とする化合物を提供する強い必要性が存在する。
ＩＫＺＦ２特異的分解剤は、腫瘍内又は腫瘍付近の領域に強化した免疫応答を集中させる可能性があり、これは、潜在的に、より耐容性が高く、より毒性の低い、癌の処置のための治療薬を提供する。
本明細書に開示されるのは、特に、化合物又はＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物（第１の治療薬）及び本明細書に開示される第２の治療薬を含む組み合わせを含む、方法、製剤、組み合わせ、及び組成物である。第２の治療薬は、阻害分子の阻害剤（例えば、チェックポイント阻害剤の阻害剤）、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又は本明細書に開示される治療薬のいずれかのうちの１つ以上から選択され得る。いくつかの実施形態では、治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択され得る。
本開示の第１の態様は、
（ａ）式（Ｉｃ）の化合物（又は第１の治療薬）：
Figure 2022514315000001
（式中、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び
（ｂ）第２の治療薬
を含む組み合わせに関する。
別の態様では、本開示は、化合物（又は第１の治療薬）（ａ）式（Ｉｃ）の化合物（又は第１の治療薬）：
Figure 2022514315000002
（式中、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び
（ｂ）第２の治療薬
を含む医薬製剤に関する。
別の態様では、本開示は、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物（又は第１の治療薬）、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の薬剤を含む医薬製剤に関する。
別の態様では、本開示は、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物（又は第１の治療薬）、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む医薬製剤に関する。
本開示の別の態様は、
Figure 2022514315000003
から選択される化合物（又は第１の治療薬）、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び第２の治療薬を含む医薬製剤に関する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む医薬製剤に関する。
本開示の別の態様は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関する。
本開示の別の態様は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；（ｂ）第２の治療薬；及び（ｃ）薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む組み合わせに関する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；（ｂ）１つ以上の治療薬；及び（ｃ）薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む組み合わせに関する。
本開示の別の態様は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；（ｂ）第２の治療薬；及び（ｃ）薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤に関する。
別の態様では、本開示は、治療有効量の（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；（ｂ）１つ以上の治療薬；及び（ｃ）薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含む医薬製剤を投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む医薬製剤を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含む医薬製剤を投与することを含む方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む医薬製剤を投与することを含む方法に関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防のための、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防のための、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は治療有効量の化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み、ここで、化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み、ここで、化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤を投与することを含み、ここで、医薬製剤は、約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤を投与することを含み、ここで、医薬製剤は、約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤を投与することを含み、ここで、医薬製剤は、約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法に関する。
別の態様では、本開示は、患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、患者におけるＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ））式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法に関する。
別の態様では、本開示は、患者におけるＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ））式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
別の態様では、本開示は、患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、方法に関する。
別の態様では、本開示は、患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、方法に関する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する。
本開示の別の態様は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、方法に関する。
別の態様では、本開示は、癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、方法に関する。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせに関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
本開示の別の態様は、癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含む医薬製剤、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤；及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用に関し、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である。
別の態様では、本開示は、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせに関し、ここで、治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される。
本開示の別の態様は、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせに関し、ここで、治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニスト、又はそれらの組み合わせから選択される。
別の態様では、本開示は、患者におけるＩＫＺＦ２レベルを減少させる化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせに関し、ここで、治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される。
本開示の別の態様は、患者におけるＩＫＺＦ２レベルを減少させる化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせに関し、ここで、治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニスト、又はそれらの組み合わせから選択される。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、１つ以上の治療薬と組み合わせて、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物を投与することを含み、ここで、治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法に関する。一実施形態では、治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される。
本開示の別の態様は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、１つ以上の治療薬と組み合わせて、患者におけるＩＫＺＦ２レベルを減少させる化合物を投与することを含み、ここで、治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法に関する。一実施形態では、治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される。
別の態様では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、１つ以上の治療薬と組み合わせて、患者におけるＩＫＺＦ２レベルを減少させる化合物を投与することを含み、ここで、治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニスト、又はそれらの組み合わせから選択される、方法に関する。
上記の本開示の全ての態様では、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、及び（ｂ）第２の治療薬を含む医薬製剤は、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
上記の本開示の全ての態様では、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む医薬製剤は、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
上記の本開示の全ての態様では、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用は、（ａ）、（ｂ）、又は両方（ａ）及び（ｂ）について、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
上記の本開示の全ての態様では、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、式（Ｉｃ）の化合物、若しくは化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される式（Ｉｃ）の化合物、及び（ｂ）１つ以上の治療薬を含む組み合わせの使用は、（ａ）、（ｂ）、又は両方（ａ）及び（ｂ）について、薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を任意選択によりさらに含む。
プロラベル（ｐｒｏｌａｂｅｌ）タグ付き標的タンパク質を過剰発現するＨＥＫ２９３Ｔ細胞内における、様々な濃度で他のＩＫＡＲＯＳファミリーメンバー、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ４、及びＧＳＰＴ１を上回るＩＫＺＦ２の分解に対する化合物Ｉ－５７の選択性を示すグラフである。図１中の結果は、化合物Ｉ－５７が、ＩＫＺＦ２の強力且つ特異的な分解剤であることを示す。 対照としてのＤＭＳＯ及び様々な濃度の化合物Ｉ－５７で処理された初代Ｔｒｅｇ細胞内におけるＩＫＺＦ２の分解を示すグラフである。 細胞を増加する濃度の化合物Ｉ－５７で処理したときの、ＩＫＺＦ２の分解後のＴＣＲ刺激されたジャーカット細胞内におけるＩＬ２ ｍＲＮＡの変化上方制御を示すグラフである。図２Ｂが示すように、ＴＣＲ刺激の際、ジャーカット細胞は、用量依存的により多くのＩＬ－２ ｍＲＮＡを発現した。 化合物Ｉ－５７の存在下で増殖されるＴｒｅｇ細胞の抑制効力を示す棒グラフである。図２Ｃが示すように、化合物Ｉ－５７によるＩＫＺＦ２の分解は、インビトロで下流の生物学的影響を与え、ここで、Ｔｒｅｇ細胞は、Ｔｅｆｆ増殖を抑制する低下した能力を示す。 対照としてのＤＭＳＯ、並びに２．５ｎＭ、２５ｎＭ、及び２．５μＭの化合物Ｉ－５７で処理されたＴｅｆｆ細胞内におけるＩＦＮγ産生に対する影響を示すグラフである。結果は、ＩＫＺＦ２＋細胞によるＩＦＮγ産生の同時の増加を示し、これは、化合物Ｉ－５７が、Ｔｅｆｆ機能を促進し得るという仮説を裏付けるものである。 化合物Ｉ－５７で処理された、ウサギ、イヌ、ブタ、カニクイザル及びヒトから得られた初代ＰＢＭＣ、並びにマウス及びラットの初代脾細胞内におけるＩＫＺＦ２の分解を示す棒グラフである。図３が示すように、分解が、ヒト、サル及びウサギＰＢＭＣにおいて観察されたが、１０μＭ（約４．２ｎｇ／ｍＬ）までの濃度で、マウス、ラット、イヌ若しくはブタに由来するＰＢＭＣ又は脾細胞において観察されなかった。 ０．０１、０．１又は１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－５７の単回の経口投与後のカニクイザルにおけるＰＫ／ＰＤ関係を示すグラフである。 ０．０１、０．１又は１ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－５７の単回の経口投与後のＰＢＭＣからのＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞内における、化合物Ｉ－５７のカニクイザルにおける血漿中濃度及びＩＫＺＦ２発現（フローサイトメトリーによって決定される際）を示すグラフである。 ＭＤＡ－ＭＢ２３１異種移植片を有するヒトＰＢＭＣ養子移入マウスモデルにおける複数回投与ＰＫ／ＰＤ試験デザインの図による表現である。化合物Ｉ－５７の１４回の連続１日用量を、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇで投与した。 ｈＰＢＭＣ ＡｄＴモデルに投与される０．３、１、３及び３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－５７の１４回の毎日の経口投与後にＭＤＡ－ＭＢ２３１腫瘍異種移植片（腫瘍）又は血液（末梢）から単離されたヒトＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋制御性Ｔ細胞内におけるＩＫＺＦ２発現の変化を示すグラフである。化合物Ｉ－５７による処理は、腫瘍及び末梢血中における、確実な用量及び曝露依存的なＩＫＺＦ２の分解、すなわち、ＩＫＺＦ２陽性Ｔｒｅｇのパーセンテージの低下をもたらした。 １、３又は３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－５７の１４回目の毎日の投与の２４時間後の時点での、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって全腫瘍浸潤リンパ球中のＩＫＺＦ２タンパク質レベルの変化を示す棒グラフである。ＩＫＺＦ２レベルの確実な低下が、３０ｍｇ／ｋｇで観察される最大レベルの分解（約８５％）で、１、３及び３０ｍｇ／ｋｇの用量で検出された。 各治療群からのＩＫＺＦ２についてのＩＨＣ染色の代表的な画像を示す。 化合物Ｉ－５７で毎日処理された免疫化カニクイザルにおける反復される毎日の投与後にＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞内で測定されたＩＫＺＦ２の分解を示すグラフである。化合物処理は、５日目に開始された。 カニクイザルにおける０．１及び３ｍｇ／ｋｇの化合物Ｉ－５７による処理後の末梢Ｔ細胞（平均＋／－ＳＥＭ、投与前に対する％）の増殖を示すグラフである。図９Ｂに示されるように、増殖性末梢Ｔ細胞（Ｋｉ６７染色によって示される）の割合は、免疫化単独と比較して、リコール応答段階において最高用量群（３ｍｇ／ｋｇ）で増加した。Ｋｉ６７のレベルは、試験の終了までこの群において高いままであり、これは、化合物Ｉ－５７治療が、これらの動物において免疫応答性の持続的増加をもたらしたことを示唆している。 ２つの用量漸増パート（アームＡ及びＢ）と、それぞれその後の拡大パートとからなる、ＦＩＨ、非盲検、フェーズＩ／Ｉｂ、多施設試験のための試験デザインの図による表現である。
本開示は、疾患（例えば、癌）を治療及び／又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物、例えば、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物を含む医薬製剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの態様では、この方法は、１つ以上の薬剤、例えば、１つ以上の抗腫瘍剤；又はＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節することが可能な１つ以上の薬剤を投与することをさらに含む。本開示は、製剤、投与、投与計画及びスケジュール、バイオマーカー、薬剤組み合わせ、及び他の関連する臨床的特徴をさらに提供する。
本開示によれば、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物、例えば、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物と組み合わせて使用され得る薬剤は、限定はされないが、阻害分子の阻害剤（例えば、チェックポイント阻害剤）、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又は本明細書に開示される治療薬のいずれかであり得る。いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物、例えば、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物は、癌の患者を治療及び／又は予防するための、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される１つ以上の治療薬と組み合わせて使用される。
本開示の詳細は、以下に付随する説明に記載される。本開示の実施又は試験では、本明細書に記載のものと類似の又は均等な方法及び材料を使用することができるが、ここでは、例示的な方法及び材料について説明する。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈がそうでないことを明確に示さない限り、単数形は、複数形も含む。別に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び刊行物は、全体として参照により本明細書に組み込まれる。
使用される用語及び規則の定義
本明細書で具体的に定義されていない用語には、開示及び文脈を考慮して、当業者によってそれらに与えられるであろう意味が与えられるべきである。しかしながら、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、反対に指定されない限り、以下の用語は、示された意味を有し、以下の規定が遵守される。
Ａ．化学命名法、用語及び規則
以下に定義されている基、ラジカル又は部分構造では、炭素原子の数は、多くの場合、基の前に明記される。例えば、（Ｃ１～Ｃ１０）アルキルは、１～１０個の炭素原子を有するアルキル基又はラジカルを意味する。一般に、２つ以上のサブグループを含む基の場合、最後に記される基は、ラジカル付着点である。例えば、「アルキルアリール」は、式アルキル－アリール－の一価ラジカルを意味し、「アリールアルキル」は、式アリール－アルキル－の一価ラジカルを意味する。さらに、二価ラジカルが適切である場合、一価ラジカルを指定する用語の使用は、それぞれの二価ラジカルを指定すると解釈され、逆も同様である。特に明記しない限り、用語管理の従来の定義及び従来の安定な原子価は、全ての式及び基で推定及び達成され得る。冠詞「１つの（ａ）」及び「１つの（ａｎ）」は、冠詞の文法上の対象の１つ又は２つ以上（例えば、少なくとも１つ）を意味する。例として、「要素」とは、１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
「及び／又は」という用語は、特に明記しない限り、「及び」又は「又は」を意味する。
「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合できることを意味する（ただし、必須ではない）。例えば、任意選択により置換されるアルキル基は、完全に飽和したアルキル鎖（例えば、純粋な炭化水素）であり得る。代わりに、同じ任意選択により置換されたアルキル基は、水素と異なる置換基を有し得る。例えば、それは、鎖に沿った任意の点でハロゲン原子、ヒドロキシル基又は本明細書に記載の任意の他の置換基に結合することができる。したがって、「任意選択により置換された」という用語は、所与の化学部分構造が他の官能基を含む可能性を有するが、任意のさらなる官能基を必ずしも有さないことを意味する。記載された基の任意の置換で使用される適切な置換基には、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。本明細書で使用される「任意選択により置換された」は、その意味が以下に記載される置換又は非置換も指す。
「置換された」という用語は、特定の基又は部分構造が１つ以上の適した置換基を有し、置換基が１つ以上の位置で特定の基又は部分構造に結合し得ることを意味する。例えば、シクロアルキルで置換されたアリールは、シクロアルキルが１つのアリール原子と結合するか又はアリールと融合して、２つ以上の共通の原子を共有することにより結合することを示し得る。
「非置換」という用語は、指定された基が置換基を有さないことを意味する。
特に定義しない限り、「アリール」は、フェニル、ビフェニル又はナフチルなどの単環式又は二環式基を含む、１～３個の芳香族環を有する環状芳香族炭化水素基を意味する。２つの芳香族環（二環式など）を含む場合、アリール基の芳香族環は、任意選択により単一の点で結合（例えば、ビフェニル）又は融合（例えば、ナフチル）される。アリール基は、任意の付着点で１つ以上の置換基、例えば１～５個の置換基で任意選択により置換されている。例示的な置換基には、－Ｈ、－ハロゲン、－ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１～Ｃ６）アルキル及びＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１～Ｃ６）アルキル）２が含まれるが、これらに限定されるものではない。置換基は、それ自体が任意選択により置換される。さらに、２つの縮合環を含有する場合、アリール基は、任意選択により完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有する。これらのアリール基の例示的な環系には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
特に明記しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む、５～２４環原子の一価単環芳香族ラジカル又は多環芳香族ラジカルを意味し、残りの環原子は、Ｃである。本明細書に定義されるように、ヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓから選択される二環芳香族複素環基でもある。芳香族ラジカルは、任意選択により本明細書に記載の１つ以上の置換基で独立して置換される。例には、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１Δ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全飽和環と縮合した不飽和又は部分飽和環を有し得る。これらのヘテロアリール基の例示的な環系には、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラン、インドリニル、インドリル及びジヒドロベンゾキサニルが含まれる。
ハロゲン又は「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素を意味する。（Ｃ１～Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル及びイソヘキシルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「アルコキシ」は、鎖中に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖飽和炭化水素、例えば－Ｏ（アルキル）を意味する。アルコキシ基の例には、これらに限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔ－ブトキシ又はペントキシ基が含まれる。
「アルケニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に非共役又は共役することができる。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、イソ－ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルが含まれる。アルケニル基は、非置換又は置換であり得、直鎖又は分枝であり得る。
「アルキニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の不飽和炭化水素を意味する。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例には、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、イソ－ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが含まれる。アルキニル基は、非置換でも置換され得る。
「アルキレン」又は「アルキレニル」とは、二価アルキル基を意味する。上述される一価アルキル基のいずれかは、アルキルからの２番目の水素原子の引き抜きによるアルキレンであり得る。本明細書で定義される場合、アルキレンはまた、（Ｃ１～Ｃ６）アルキレンであり得る。アルキレンは、さらに（Ｃ１～Ｃ４）アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基には、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ－などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シクロアルキル」又は「カルボシクリル」は、３～１８個の炭素原子を含む単環式又は多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル又はビシクロ［２．２．２］オクテニル及びそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されるものではない。（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルは、３～８個の炭素原子を含むシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、融合（例えば、デカリン）又は架橋（例えば、ノルボマン）することができる。
「ヘテロシクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」は、炭素と、酸素、窒素又は硫黄（Ｏ、Ｎ又はＳ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子とを含む飽和又は部分飽和単環式又は多環式環であって、環炭素又はヘテロ原子間で共有される非局在化ｎ電子（芳香族性）がない飽和又は部分飽和単環式又は多環式環を意味する。ヘテロシクロアルキル環構造は、１つ以上の置換基により置換され得る。置換基は、それ自体が任意選択により置換され得る。ヘテロシクリル環の例には、オキセタニル、アゼタジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルフォリニル、チオモルフォリニルＳ－オキシド、チオモルフォリニルＳ－ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、オキサゾリジノニル、１，４－ジオキサニル、ジヒドロフラニル、１，３－ジオキソラニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ジチオラニル及びホモトロパニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ヒドロキシアルキル」とは、１つ以上の－ＯＨ基で置換されているアルキル基を意味する。ヒドロキシアルキル基の例には、ＨＯ－ＣＨ２－、ＨＯ－ＣＨ２ＣＨ２－、及びＣＨ２－ＣＨ（ＯＨ）－が含まれる。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルコキシ基を意味する。ハロアルキル基の例には、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「シアノ」とは、三重結合により窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基を意味する。例えば、Ｃ≡Ｎである。
「アミノ」とは、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基（例えば、ＮＨ２）を意味する。
「アルキルアミノ」とは、水素の１つが、アルキル基で置換されているアミノ又はＮＨ２基、例えば、－ＮＨ（アルキル）を意味する。アルキルアミノ基の例には、メチルアミノ（例えば、－ＮＨ（ＣＨ３））、エチルアミノ、ブロピルアミノ、イソ－ブロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓｅｃ－ブチルアミノ、ｔｅｒｔ－ブチルアミノなどが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「ジアルキルアミノ」とは、水素の両方が、アルキル基で置換されているアミノ又はＮＨ２基、例えば、－Ｎ（アルキル）２を意味する。アミノ基上のアルキル基は、同じか又は異なるアルキル基である。ジアルキルアミノ基の例には、ジメチルアミノ（例えば、－Ｎ（ＣＨ３）２）、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソ－ブロピルアミノ、ジ－ｎ－ブチルアミノ、ジ－ｓｅｃ－ブチルアミノ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、メチル（エチル）アミノ、メチル（ブチルアミノ）などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
「スピロシクロアルキル」又は「スピロシクリル」とは、両方の環が単一の原子を介して結合しているカルボゲン二環系を意味する。リングのサイズと性質は、異なり得、サイズ及び性質が同一でもあり得る。例には、スピロペンタン、スプリオヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン又はスピロデカンが含まれる。スピロ環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に縮合することができる。（Ｃ３～Ｃ１２）スピロシクロアルキルは、３～１２個の炭素原子を含むスピロ環である。
「スピロヘテロシクロアルキル」又は「スピロヘテロシクリル」は、少なくとも１つの環が複素環であるスピロ環を意味し、１つ以上の炭素原子は、ヘテロ原子で置換され得る（例えば、１つ以上の炭素原子は、少なくとも１つの環においてヘテロ原子で置換され得る）。スピロ複素環の一方又は両方の環は、別の環の炭素環、複素環、芳香族又は複素芳香族環に融合することができる。
Ｂ．塩、プロドラッグ、誘導体及び溶媒和物の用語及び規則
「プロドラッグ」又は「プロドラッグ誘導体」は、その薬理効果を示す前に少なくともある程度の生体内変化を受ける親化合物又は活性薬物の共有結合誘導体又は担体を意味する。一般に、そのようなプロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、例えば血中での加水分解によりインビボで急速に変換されて親化合物を生成し、且つ一般に親化合物のエステル及びアミド類似体を含む。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者の受け入れ及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティの改善、作用持続時間の延長、臓器選択性の改善、製剤の改善（例えば、水溶解度の増加）及び／又は副作用（毒性など）の低減を目的として処方される。一般に、プロドラッグ自体は、生物学的活性が弱いか又はまったくなく、通常の条件下で安定している。プロドラッグは、当技術分野で周知の方法、例えばＡ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄｓ．），Ｇｏｒｄｏｎ＆Ｂｒｅａｃｈ，１９９１の特に第５章：“Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｋ．Ｂ．Ｓｌｏａｎ（ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，１９９８；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．），Ｖｏｌ．４２，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９８５、特にｐｐ．３０９－３９６；Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍ．Ｗｏｌｆｆ（ｅｄ．），Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９５、特にＶｏｌ．１及びｐｐ．１７２－１７８及びｐｐ．９４９－９８２；Ｐｒｏ－Ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．），Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７５；Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（ｅｄ．），Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８７に記載されるものなどを使用し、親化合物から手軽に作成され得、これらは、それぞれその内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織との接触での使用に適した本開示の化合物のプロドラッグを意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、可能な場合に両性イオン型と同様にその意図した用途に効果的である。
「塩」とは、親化合物のイオン形態又は親化合物の酸塩又は塩基塩を作るための適切な酸又は塩基を有する親化合物との反応の生成物を意味する。本開示の化合物の塩は、従来の化学的方法により塩基性又は酸性部分構造を含む親化合物から合成することができる。一般に、塩は、遊離塩基又は酸親化合物を適切な溶媒、又は溶媒の様々な組み合わせで化学量論量、又は過剰の所望の塩形成無機又は有機酸、又は塩基と反応させることにより調製される。
「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内において、過度の毒性、刺激、アレルギー反応及び同類のもののないヒト及び下等動物の組織と接触での使用に適した本開示の化合物の塩を意味し、合理的な利益／リスク比に見合ったものであり、通常、水溶性又は油溶性又は分散性であり、その意図する用途に効果的である。この用語には、薬学的に許容される酸付加塩及び薬学的に許容される塩基付加塩が含まれる。本開示の化合物は、遊離塩基及び塩形態の両方で有用であるため、実際には、塩形態の使用は、塩基形態の使用に等しい。適切な塩のリストは、例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｉｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，ｐｐ．１－１９で確認される。これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「薬学的に許容される酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、リン酸及び同類のものなど無機酸で形成される塩及び酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、２－アセトキシ安息香酸、酪酸、カンフル酸、カンファスルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、ジグルコン酸、エタンスルホン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリセロリン酸、ヘミ硫酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、ギ酸、フマル酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸（イセチオン酸）、乳酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メシチレンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、２－ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、ペクチン酸、フェニル酢酸、３－フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、プロピオン酸、ピルビン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ウンデカン酸及び同類のものなどの有機酸で形成される塩である。
「薬学的に許容される塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的又は他の望ましくないものではなく、アンモニア又はアンモニアの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩又はナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム及び同類のものの金属陽イオンなどの無機塩基で形成される塩を意味する。アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が特に好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基に由来する塩には、一級、二級及び三級アミン、四級アミン化合物、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及びメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、イソプロピルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、テトラメチルアンモニウム化合物、テトラエチルアンモニウム化合物、ピリジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ－メチルピペリジン、Ｎ－メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルフェネチルアミン、１－エフェナミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、ポリアミン樹脂及び同類のものなどの塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
「溶媒和物」とは、溶質、例えば式（Ｉ’）又は式（Ｉ）の化合物、又は本明細書に開示されるいずれかの化合物）及び溶媒、例えば水、エタノール又は酢酸によって形成される可変化学量論の複合体を意味する。この物理的結合には、水素結合を含む様々な程度のイオン結合及び共有結合が含まれ得る。特定の例では、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、溶媒和物は、単離可能である。一般に、開示の目的のために選択されたそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げない。溶媒和物には、液相溶媒和物及び分離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、メタノラート及び同類のものが含まれる。
「水和物」とは、溶媒分子が水である溶媒和物を意味する。
以下に議論される本開示の化合物は、その遊離塩基又はその酸、それらの塩、溶媒和物及びプロドラッグを含み、それらの構造中に酸化硫黄原子又は四級化窒素原子、特に明記又は示されていないが、特に薬学的に許容されるそれらの形態を含み得る。そのような形態、特に薬学的に許容される形態は、添付の特許請求の範囲に含まれることが意図されている。
Ｃ．異性体の用語及び規則
「異性体」とは、同じ数及び種類の原子、したがって同じ分子量を有するが、空間内の原子の配置又は構造に関して異なる化合物を意味する。この用語には、立体異性体及び幾何異性体が含まれる。
「立体異性体」又は「光学異性体」とは、少なくとも１つのキラル原子又は制限された回転を有し、垂直非対称面（例えば、特定のビフェニル、アレン、スピロ化合物など）を生じる安定した異性体を意味し、平面偏光を回転させることができる。本開示の化合物には不斉中心及び他の化学構造が存在し、それにより立体異性が生じる可能性があるため、本開示は、立体異性体及びその混合物を想定している。本開示の化合物及びそれらの塩は、不斉炭素原子を含み、したがって単一の立体異性体、ラセミ体として且つエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物として存在し得る。通常、このような化合物は、ラセミ混合物として調製される。しかしながら、必要に応じて、そのような化合物は、純粋な立体異性体として、すなわち個々のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又は立体異性体濃縮混合物として調製又は単離することができる。以下でより詳細に説明するように、化合物の個々の立体異性体は、所望のキラル中心を含む光学活性出発物質から合成するか、又はジアステレオマー混合物への変換後、分離又は再結晶、クロマトグラフィー技術、キラル分割剤の使用又はキラルクロマトグラフィーカラムでのエナンチオマーの直接分離など、エナンチオマー生成物の混合物の調製後の分離又は分割によって調製される。特定の立体化学の出発化合物は、市販品又は以下で説明する方法によって作成され、当技術分野で周知の技術によって分解される。
「エナンチオマー」とは、重ね合わせることのできない互いに鏡像である立体異性体の対を意味する。
「ジアステレオ異性体」又は「ジアステレオマー」とは、互いの鏡像ではない光学異性体を意味する。
「ラセミ混合物」又は「ラセミ体」は、個々のエナンチオマーを等量含む混合物を意味する。
「非ラセミ混合物」とは、個々のエナンチオマーを不等量含む混合物を意味する。
「幾何異性体」とは、二重結合（例えば、シス－２－ブテン及びトランス－２－ブテン）又は環状構造（例えば、シス－１，３－ジクロロシクロブタン及びトランス－１，３－ジクロロシクロブタン）により回転の自由が制限されたことにより安定した異性体である。炭素－炭素二重（オレフィン）結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環状構造及び同類のものが本開示の化合物に存在する可能性があるため、本開示は、これらの二重結合の周囲及びこれらの環状構造内の置換基の配置から生じる様々な安定した幾何異性体及びそれらの混合物のそれぞれを企図する。置換基及び異性体は、シス／トランスの従来の方法又はＥ若しくはＺ方式を使用して示される。用語「Ｅ」は、二重結合の反対側の高次置換基を意味し、用語「Ｚ」は、二重結合の同じ側の高次置換基を意味する。Ｅ及びＺ異性の綿密な議論は、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９２に提供されており、これは、その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。以下の例のいくつかは、単一のＥ異性体、単一のＺ異性体及びＥ／Ｚ異性体混合物を表している。Ｅ及びＺ異性体の決定は、Ｘ線結晶構造解析、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲなどの分析方法によって行うことができる。
本開示の化合物のいくつかは、２つ以上の互変異性体形態で存在し得る。上述のように、本開示の化合物には、そのような互変異性体が全て含まれる。
化合物の生物学的及び薬理活性が化合物の立体化学に高感度であることは、当技術分野で周知である。したがって、例えば、エナンチオマーは、多くの場合、代謝、タンパク質結合などを含む薬物動態特性の違い及び同類のもの、また発揮される活性のタイプ、活性の程度、毒性及び同類のものを含む薬理学的特性の違いを含む著しく異なる生物活性を示す。したがって、当業者は、１つのエナンチオマーが他のエナンチオマーと比較して濃縮されたとき又は他のエナンチオマーから分離されたとき、より活性であるか又は優れた効果を示し得ることが理解するであろう。さらに、当業者は、本開示及び従来技術の知識から本開示の化合物のエナンチオマーを分離、濃縮又は選択的に調製する方法を知っているであろう。
したがって、ラセミ体の薬物を使用する可能性があるが、多くの場合、同量の鏡像異性的に純粋な薬物を投与するよりも効果が低くなる。実際、場合により、１つのエナンチオマーが薬理学的に不活性である可能性があり、単に単純な希釈剤としての役割を果たす。例えば、イブプロフェンは、かつてはラセミ体として投与されていたが、イブプロフェンのＳ－異性体のみが抗炎症剤として有効であることが示されている（ただし、イブプロフェンの場合、Ｒ異性体は、不活性であるが、それは、インビボでＳ－異性体に変換されるため、ラセミ体の薬物の作用の速さは、純粋なＳ－異性体のそれよりも低い）。さらに、エナンチオマーの薬理活性は、明確な生物学的活性を有する可能性がある。例えば、Ｓ－ペニシラミンは、慢性関節炎の治療薬であるが、Ｒ－ペニシラミンは、毒性がある。実際、精製された個々の異性体は、ラセミ混合物と比較して経皮浸透率が速いことが報告されているため、一部の精製されたエナンチオマーは、ラセミ体よりも利点がある。米国特許第５，１１４，９４６号明細書及び第４，８１８，５４１号明細書を参照されたい。
したがって、一方のエナンチオマーが他のエナンチオマーよりも薬理学的により活性が高く、毒性が低いか又は体内で好ましい性質を有する場合、そのエナンチオマーを優先的に投与することが治療上より有益となるであろう。このようにして、処置を受けている患者は、総投与量がより低い薬物及びおそらく毒性があるか又は他のエナンチオマーの阻害剤より低い用量のエナンチオマーを投与されるであろう。
純粋なエナンチオマー若しくは所望のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）又はエナンチオマー純度の混合物の調製は、（ａ）エナンチオマーの分離若しくは分割又は（ｂ）当業者に周知のエナンチオ選択的合成或いはそれらの組み合わせの多くの方法の１つ以上によって実現できる。これらの分割方法は、一般にキラル認識に依存しており、例えばキラル固定相を使用したクロマトグラフィー、エナンチオ選択的ホスト－ゲスト錯体形成、キラル補助剤を使用した分解又は合成、エナンチオ選択的合成、酵素的及び非酵素的速度論的分割又は自発的エナンチオ選択的結晶化が含まれる。そのような方法は、一般に、キラル分離技術：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ（２ｎｄ Ｅｄ．），Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ（ｅｄ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２０００；Ｔ．Ｅ．Ｂｅｅｓｌｅｙ及びＲ．Ｐ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ，Ｃｈｉｒａｌ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９９；及びＳａｔｉｎｄｅｒ Ａｈｕｊａ，Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２０００で明らかにされる。さらに、例えば、ＧＣ、ＨＰＬＣ、ＣＥ又はＮＭＲなどのエナンチオマー過剰率又は純度の定量化及びＣＤ ＯＲＤ、Ｘ線結晶構造解析又はＮＭＲなどの絶対配置及び立体配座の割り当てには、同様に周知の方法がある。
一般に、特定の立体化学又は異性体が化合物名又は構造で具体的に示されていない限り、化学構造若しくは化合物の個々の幾何異性体若しくは立体異性体又はラセミ若しくは非ラセミ混合物を問わず、全ての互変異性体、異性体及び混合物が意図されている。
Ｄ．医薬品の投与及び処置に関する用語及び規則
「患者」又は「対象」は、哺乳類、例えばヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ又はサル、チンパンジー、ヒヒ又はアカゲザルなどの非ヒト霊長類である。特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
化合物に関連して使用される場合の「有効量」又は「治療有効量」は、（ｉ）特定の疾患、状態又は障害を処置又は予防するか、（ｉｉ）特定の疾患、状態又は障害を軽減するか、改善するか又は１つ以上の症状を除去するか、又は（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延させる、第２の治療薬との組み合わせにおける本開示の化合物の量を意味する。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に有効な成分を含む組成物を示す。特に、医薬製剤は、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含み、好ましくは、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤又は担体も含み、より好ましくは、薬学的に許容される賦形剤又は担体が薬学的に有効な成分と反応しない場合にそれらを含む。
「担体」とは、担体、賦形剤及び希釈剤を含み、１つの器官又は身体の一部から別の器官又は対象の体の一部に運搬又は輸送に関与する医薬品を含む液体又は固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒又はカプセル化材料などの材料、組成物又は媒介物を意味する。
そのような患者が生物学的、医学的又はそのような処置（好ましくはヒト）からの生活の質において利益を得る場合、対象は、処置を「必要としている」。
本明細書で使用される「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」という用語は、所与の状態、症状、又は障害、又は疾患の低下若しくは抑制又は生物活性又は生物学的プロセスの基本的活動の有意な減少を示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「処置する」、「処置している」又はその「処置」という用語は、疾患又は障害を緩和又は改善することを示す（すなわち疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの進行を減速させるか又は停止させる）か；又は患者が認識できない可能性のあるものを含む、疾患又は障害に関連する少なくとも１つの物理的パラメータ又はバイオマーカーの緩和又は改善することを示す。
本明細書で使用する場合、任意の疾患又は障害を「予防する」、「予防している」又はその「予防」という用語は、疾患又は障害の予防的処置又は疾患又は障害の発症又は進行の遅延を示す。
「薬学的に許容される」とは、物質又は組成物が化学的且つ／若しくは毒物学的に製剤を構成する他の成分及び／又はそれで処置される哺乳動物と適合しなければならないことを意味する。
「障害」とは、特に明記しない限り、疾患、状態又は病気という用語を意味し、それらと同義で使用される。
「投与する」、「投与している」又は「投与」とは、開示された化合物又は開示された化合物又は組成物の薬学的に許容される塩を対象に直接投与すること、又は対象の体内で均等量の活性化合物を形成することができる化合物のプロドラッグ誘導体、又は化合物のアナログ又は化合物の薬学的に許容される塩、製剤、又は化合物若しくは製剤の組み合わせを対象に投与することを意味する。
「プロドラッグ」とは、代謝手段により（例えば、加水分解による）インビボで開示された化合物に変換可能な化合物を意味する。
「本開示の化合物」、「式（Ｉ’）の化合物」、「開示の化合物」及び均等な表現（特に明記しない限り）は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、異性体、若しくは互変異性体、並びに式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）、互変異性体、プロドラッグ、塩、特にその薬学的に許容される塩並びにその溶媒和物及び水和物を含む本明細書に記載の通り、その文脈が許す限り、全ての立体異性体（ジアステレオ異性体及び鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体及び同位体標識化合物（重水素置換を含む）並びに固有に形成された部分構造（例えば、多形体、溶媒和物及び／又は水和物）を意味する。本開示の目的のために、溶媒和物及び水和物は、一般に組成物と見なされる。一般に且つ好ましくは、本開示の化合物及び本開示の化合物を指定する式は、不安定な化合物が化合物式によって文字通り包含されると見なされる場合でも、その安定な化合物のみを含み、不安定な化合物を除外すると理解される。同様に、中間体への言及は、それ自体が主張されているかどうかにかかわらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物を包含することを意味する。明確にするために、文脈が許可する特定の例が本文中に示される場合があるが、これらの例は、単に理解を促進するものであり、文脈が許可する場合に他の例を除外することを意図していない。
「安定な化合物」又は「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離及び有効な治療薬又は診断薬への処方設計に耐えるのに十分に強い化合物を意味する。例えば、「ダングリング価」を有するか又はカルバニオンである化合物は、本開示により意図される化合物ではない。
特定の実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲の２０％以内、好ましくは１０％以内及びより好ましくは５％以内を意味する。
「組み合わせ療法」又は「組み合わせ」又は「と組み合わせて」という用語は、本開示に記載される疾患又は障害（例えば、癌）を処置するための２つ以上の治療薬の投与を示す。そのような投与は、一定の比率の有効成分を有する単一のカプセル中などでの、実質的に同時のこれらの治療薬の共投与を包含する。或いは、そのような投与は、各有効成分について複数の容器中、又は別個の容器中（例えば、カプセル、粉末、及び液体）での共投与を包含する。粉末及び／又は液体は、投与前に所望の用量に再構成又は希釈され得る。さらに、そのような投与は、ほぼ同時又は異なる時点のいずれかでの、逐次的な各タイプの治療薬の使用も包含する。いずれの場合も、治療計画は、本明細書に記載される疾患又は障害を処置する際の薬剤の組み合わせの有益な効果を提供する。
組み合わせ療法は、「相乗効果」を提供し、「相乗的」である、すなわち、有効成分が一緒に使用されるときに得られる効果が、化合物を別個に使用することから得られる効果の合計より大きいことを示し得る。相乗効果は、有効成分が、（１）同時に処方及び投与されるか、若しくは組み合わされた単位剤形で同時に送達されるとき；（２）別個の製剤として交互に若しくは並行して送達されるとき；又は（３）ある他のレジメンによって送達されるとき、得ることができる。交互の療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が、例えば、別個の注射器での異なる注射によって、連続的に投与又は送達されるとき、得ることができる。一般に、交互の療法の際、各有効成分の有効な投与量が、連続的に、すなわち、逐次投与される一方、組み合わせ療法では、２つ以上の有効成分の有効な投与量が、一緒に投与される。
本明細書で使用される場合の「薬剤組み合わせ」という用語は、１つの投与単位形態での一定の組み合わせ、又は一定でない組み合わせ又は組み合わされた投与のためのパーツのキット（ｋｉｔ ｏｆ ｐａｒｔｓ）のいずれかを示し、ここで、２つ以上の治療薬が、同時に又は時間間隔内で別個に独立して投与され得、特に、これらの時間間隔は、組み合わせ相手が共同的効果、例えば相乗効果を示すことを可能にする。
本明細書で使用される場合の「治療薬」は、療法、例えば、化学化合物、ペプチド、抗体、抗体フラグメント、抗体コンジュゲート、若しくは核酸を含むがこれらに限定されない分子；遺伝子若しくは細胞療法；又は放射線療法を示し、これは、治療効果があるか、又は本開示の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、治療効果を促進するか、又は本開示の化合物と組み合わせて患者に投与されるとき、本開示の化合物の１つ以上の副作用を軽減する。
「癌」とは、腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫などの異常な細胞の制御できない増殖によって引き起こされる任意の癌を意味する。癌細胞は、局所的に、又は血流及びリンパ系を通して身体の他の部位に広がり得る。例えば、癌は、中皮腫、白血病及び皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）などのリンパ腫、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫及び多発性骨髄腫などのヒトＴ細胞リンパ球増殖性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）又は肝細胞癌を含むが、これらに限定されるものではない。さらなる例には、骨髄異形成症候群、脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫などの小児固形腫瘍、頭頸部癌などの成人の一般的な固形腫瘍（例えば、口腔、喉頭、及び鼻咽頭）、食道癌、泌尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣）、肺癌（例えば、小細胞及び非小細胞）、乳癌、膵臓癌、黒色腫、及び他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連する腫瘍（例えば、髄芽腫、髄膜腫など）、肝臓癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）が含まれる。本明細書に記載の化合物及び組成物により処置され得る癌のさらなる例示的な種類には、骨格又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌及び下垂体癌が含まれるが、これに限定されるものではない。
第２の薬剤は、抗癌剤であり得る。「抗癌」又は「抗癌剤」という用語は、癌を処置する薬剤（すなわち、癌の処置に有用な化合物、抗体など）に関する。抗癌効果は、細胞成長又は増殖の制御、血管新生（新たな血管の形成）の阻害、転移（その発生源からの腫瘍の伝播）の阻害、浸潤（隣接する正常構造中への腫瘍細胞の伝播）の阻害、チェックポイント分子の阻害、又はアポトーシスの促進を含むがこれらに限定されない１つ以上の機序によって生じ得る。
抗癌剤は、抗増殖剤又は免疫調節剤であり得る。一実施形態では、第２の薬剤は、免疫調節剤である。
本明細書で使用される場合の「抗増殖」又は「抗増殖剤」という用語は、細胞成長又は細胞増殖を阻害する薬剤に関する。抗増殖剤は、細胞毒性剤（例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤など）、標的剤（例えば、ＥＧＦ阻害剤、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤、血管新生阻害剤など）、又はホルモン剤（例えば、エストロゲン選択的エストロゲン受容体調節剤など）であり得る。抗増殖剤の例には、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質、解毒剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ホルモン、有糸分裂阻害剤、ＭＴＯＲ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、セリン／トレオニン阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ阻害剤；タキサン若しくはタキサン誘導体、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的薬、トポイソメラーゼ毒薬、分子標的若しくは酵素の阻害剤が含まれる。
「免疫調節剤」という用語は、（抗体形成の刺激又は白血球の活性の阻害などによって）免疫応答又は免疫系の機能を調節する薬剤である。免疫調節剤は、免疫調節物質、サイトカイン、ワクチン、又は抗体であり得る。
「免疫調節物質」という用語は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。
本明細書に記載の化合物及び組成物が予防、処置、及び研究に有用であり得る追加の癌は、例えば、結腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス癌、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定はされないが、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌（甲状腺髄様癌及び乳頭癌）、腎癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、精巣癌、泌尿器癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫及び末梢性神経外胚葉性腫瘍など、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫（ｃｒａｎｉｏｐｈａｒｙｎｇｅｏｍａ）、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
「同時に」又は「同時の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ’）の化合物と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ経路による、且つ同じ時点での投与を意味する。
「個別に」又は「個別の」は、処置方法又は治療的使用に関するとき、式（Ｉ’）の化合物と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせで、化合物と１つ以上の第２の薬剤との異なる経路による、且つほぼ同じ時点での投与を意味する。
「ある期間にわたる」治療的投与とは、式（Ｉ’）の化合物と、１つ以上の第２の薬剤との組み合わせによる処置方法又は治療的使用に関するとき、化合物と１つ以上の第２の薬剤との同じ又は異なる経路による、且つ異なる時点での投与を意味する。いくつかの実施形態では、化合物又は１つ以上の第２の薬剤の投与は、他方の投与の開始前に行われる。このように、活性成分のうちの１つ（すなわち、式（Ｉ’）の化合物又は１つ以上の第２の薬剤）を数ヵ月間にわたって投与した後、他の１つ又は複数の活性成分を投与することが可能である。この場合、同時投与は行われない。ある期間にわたる別の治療的投与は、組み合わせのうちの２つ以上の活性成分を活性成分の各々について異なる投与頻度を用いて時間をかけて投与することからなり、従ってある時点では活性成分の全ての同時投与が行われる一方、ある時点では組み合わせの活性成分の一部のみが投与され得る（例えば、例として、式（Ｉ’）の化合物及び１つ以上の第２の薬剤、ある期間にわたる治療的投与は、式（Ｉ’）の化合物が１日１回投与され、且つ１つ以上の第２の薬剤が４週間に１回投与されるようなものであってよい）。
「ＩＫＺＦ２依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
「ＩＫＺＦ４依存性疾患又は障害」とは、ＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節によって直接的又は間接的に影響を受ける任意の疾患又は障害を意味する。
化合物及び組み合わせの特定の実施形態
実施形態１ａ：（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び第２の治療薬を含む組み合わせ。
実施形態１ｂ：（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び第２の治療薬を含む医薬製剤。
実施形態１：式（Ｉ’）の化合物：
Figure 2022514315000004
（式中、
Ｘ１はＣＲ３であり；
Figure 2022514315000005
は、任意選択により、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が存在しない場合、二重結合であり；
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Figure 2022514315000006
が二重結合である場合、Ｒ３はＨであるか又はＲ３は存在せず；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｎ１は、１又は２であり、ここで、ｎ＋ｎ１≦３であり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）；
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体。
実施形態２：式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、若しくは式（Ｉｄ）：
Figure 2022514315000007
を有するか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体である、実施形態１に係る化合物。
実施形態３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１である、実施形態１又は２に係る化合物。
実施形態４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０である、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１である、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態９：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１０：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～４のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１１：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１２：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。さらに別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態１６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態１８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態１９：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２０：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２１：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２２：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである、実施形態１～３又は５のいずれか１つに係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態２４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態２９：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３０：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３１：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３２：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、ハロゲン、－ＯＨ、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態３９：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４０：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４１：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４２：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、フェニル及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロアリール基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態１～５のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態４９：Ｘ１はＣＨであり、ｎは１であり、ｎ１は１であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されているフェニルである、実施形態１～３のいずれか１つに係る化合物。
実施形態５０：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２である、実施形態１又は２に係る化合物。
実施形態５１：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０である、実施形態５０に係る化合物。
実施形態５２：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１である、実施形態５０に係る化合物。
実施形態５３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態５４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態５０又は５２に係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
実施形態５５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである、実施形態５０～５２のいずれか１つに係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルである。
実施形態５６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態５７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態５８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で任意選択により置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態５９：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ４で置換されている（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、各Ｒ４は、独立して、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１～３つのＲ７で任意選択により置換されている、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態６０：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、実施形態５０～５２のいずれか１つに係る化合物。
実施形態６１：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態５０～５２のいずれか１つに係る化合物。
実施形態６２：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである、実施形態５０～５２のいずれか１つに係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。
実施形態６３：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである、実施形態５０～５２のいずれか１つに係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである。
実施形態６４：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態６５：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態６６：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ６～Ｃ１０）アリールである、実施形態５０又は５２に係る化合物。別の実施形態では、Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは０であり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールである。
実施形態６７：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキルである、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態６８：Ｘ１はＣＨであり、ｎは２であり、ｑは、０又は１であり、Ｒ１は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり、Ｒ２は、１～３つのＲ５で任意選択により置換されている、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルである、実施形態５０又は５２に係る化合物。
実施形態６９：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される、実施形態１に係る化合物。
実施形態７０：式（Ｉ’）の化合物は、以下から選択される、実施形態１に係る化合物。
Figure 2022514315000008
Figure 2022514315000009
Figure 2022514315000010
Figure 2022514315000011
Figure 2022514315000012
Figure 2022514315000013
Figure 2022514315000014
Figure 2022514315000015
Figure 2022514315000016
Figure 2022514315000017
Figure 2022514315000018
Figure 2022514315000019
Figure 2022514315000020
Figure 2022514315000021
Figure 2022514315000022
Figure 2022514315000023
Figure 2022514315000024
Figure 2022514315000025
実施形態７１：化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、並びに第２の薬剤を含む組み合わせ。
実施形態７２：化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態７１に係る組み合わせ。
実施形態７３：化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態７１に係る組み合わせ。
実施形態７４：化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態７１に係る組み合わせ。
実施形態７５：化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態７１に係る組み合わせ。
実施形態７６：化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態７１に係る組み合わせ。
実施形態７７：化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態７１に係る組み合わせ。
実施形態７８：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、実施形態７１～７７のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態７９：組み合わせは、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態７１～７８のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態８０：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態７１～７９のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態８１：組み合わせは、約４００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態７１～８０のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態８２：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態７１～８１のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態８３：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態８２に係る組み合わせ。
実施形態８４：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態８３に係る組み合わせ。
実施形態８５：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態８４に係る組み合わせ。
実施形態８６：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態８５に係る組み合わせ。
実施形態８７：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態８８：癌の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態８９：癌の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態９０：癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態９１：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み、化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法。
実施形態９２：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤を投与することを含み、医薬製剤は、約２ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、方法。
実施形態９３：患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法。
実施形態９４：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせであって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態９５：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態９６：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態９７：患者におけるＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法。
実施形態９８：ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせであって、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態９９：ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１００：ＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１０１：患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態１０２：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせであって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態１０３：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１０４：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１０５：患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、方法。
実施形態１０６：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせであって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態１０７：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１０８：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１０９：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含み、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、方法。
実施形態１１０：癌の処置又は予防における使用のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせであって、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、組み合わせ。
実施形態１１１：癌の処置又は予防のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、使用。
実施形態１１２：癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、（ａ）実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、又は実施形態１～７０のいずれか１つに係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び薬学的に許容される担体若しくは賦形剤を含む医薬製剤；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせの使用であって、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、使用。
実施形態１１３：癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態１１４：癌の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態１１５：癌の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態１１６：癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態１１７：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態１１８：患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法。
実施形態１１９：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせであって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態１２０：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１２１：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下又は減少させることによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１２２：患者におけるＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、方法。
実施形態１２３：ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせであって、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態１２４：ＩＫＺＦ２を分解することによるＩＫＺＦ２依存性疾患の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１２５：ＩＫＺＦ２を分解することによってＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２の分解は、ＩＫＺＦ２依存性疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１２６：患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態１２７：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせであって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態１２８：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１２９：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１３０：患者におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含み、ここで、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、方法。
実施形態１３１：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせであって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、組み合わせ。
実施形態１３２：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１３３：ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの減少又は低下によって影響を受ける疾患を処置又は予防するための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの低下又は減少は、疾患を処置又は予防する、使用。
実施形態１３４：癌を処置する方法であって、それを必要とする患者に、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせを投与することを含み、ここで、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、方法。
実施形態１３５：癌の処置又は予防における使用のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせであって、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、組み合わせ。
実施形態１３６：癌の処置又は予防のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、使用。
実施形態１３７：癌の処置又は予防のための薬剤の製造のための、実施形態７１～８６のいずれか１つに係る組み合わせの使用であって、癌は、免疫応答が欠損している癌又は免疫原性の癌である、使用。
実施形態１３８：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態１３９：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態１３８に係る方法。
実施形態１４０：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、実施形態１３８又は１３９に係る方法。
実施形態１４１：化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態１３８～１４０のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４２：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態１３８～１４１のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４３：化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態１３８～１４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４４：化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態１３８～１４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４５：化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態１３８～１４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４６：化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態１３８～１４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４７：化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態１３８～１４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４８：化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態１３８～１４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１４９：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態１３８～１４８のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５０：化合物は、経口投与される、実施形態１３８～１４９のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５１：第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態１３８～１５０のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５２：第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態１３８～１５１のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５３：第２の治療薬は、静脈内投与される、実施形態１３８～１５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５４：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態１３８～１５３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５５：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態１３８～１５４のいずれか１つに係る方法。
実施形態１５６：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態１５５に係る方法。
実施形態１５７：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態１５６に係る方法。
実施形態１５８：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態１５７に係る方法。
実施形態１５９：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態１５８に係る方法。
実施形態１６０：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み、化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法。
実施形態１６１：化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態１６０に係る方法。
実施形態１６２：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態１６０又は１６１に係る方法。
実施形態１６３：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、実施形態１６０～１６２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１６４：化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態１６０～１６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１６５：化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態１６０～１６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１６６：化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態１６０～１６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１６７：化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態１６０～１６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１６８：化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態１６０～１６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１６９：化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態１６０～１６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１７０：第２の治療薬をさらに含む、実施形態１６０～１６９のいずれか１つに係る方法。
実施形態１７１：第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態１７０に係る方法。
実施形態１７２：第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態１７０又は１７１に係る方法。
実施形態１７３：第２の治療薬は、静脈内投与される、実施形態１７０～１７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態１７４：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態１７０～１７３のいずれか１つに係る方法。
実施形態１７５：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態１７４に係る方法。
実施形態１７６：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態１７５に係る方法。
実施形態１７６：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態１７５に係る方法。
実施形態１７７：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態１７６に係る方法。
実施形態１７８：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態１７０～１７７のいずれか１つに係る方法。
実施形態１７９：方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態８７～１７８のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８０：ＩＫＺＦ２のレベルは低下される、実施形態１７９に係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８１：患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された、実施形態８７～１８０のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８２：ＮＳＣＬＣ又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、実施形態８７～１８１のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８３：ＮＰＣ、ｍｓｓＣＲＣ、若しくはＴＮＢＣ、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない、実施形態８７～１８２のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８４：患者は、ＫＺＦ２標的剤で処置されていない、実施形態８７～１８３のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８５：患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、実施形態８７～１８４のいずれか１つに係る方法。
実施形態１８６：患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、実施形態８７～１８５のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８７：患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、実施形態８７～１８６のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８８：患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：
（ｉ）２以上のＮＹＨＡグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；
（ｉｉ）制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈；
（ｉｉｉ）男性患者で４５０ｍｓｅｃ超、又は女性患者で４６０ｍｓｅｃ超の、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式（ＱＴｃＦ）によって補正されるＱＴ間隔；
（ｉｖ）評価不能なＱＴｃ；
（ｖ）先天性ＱＴ延長症候群；
（ｖｉ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；及び
（ｖｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか１つを有さない、実施形態８７～１８７のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１８９：患者は、ＨＩＶ感染を有さない、実施形態８７～１８８のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９０：患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない、実施形態８７～１８９のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９１：患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない、実施形態８７～１９０のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９２：患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態８７～１９１のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９３：患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、実施形態８７～１９２のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９４：患者は、
（ｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬；
（ｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の７日以内の、全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法；
（ｉｉｉ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の放射線療法；又は
（ｉｖ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬；
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、実施形態８７～１９３のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９５：患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の４週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず；又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない、実施形態８７～１９４のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態１９６：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態８８又は１１４に係る組み合わせ。
実施形態１９７：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態８９、９０、１１５、又は１１６のいずれか１つに係る使用。
実施形態１９８：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態８７、９１、９２、１１３、又は１１７のいずれか１つに係る方法。
実施形態１９９：疾患は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態９４、９８、１０２、１０６、１１９、１２３、１２７、又は１３１のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態２００：疾患は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態９５、９６、９９、１００、１０３、１０４、１０７、１０８、１２０、１２１、１２４、１２５、１２８、１２９、１３２、又は１３３のいずれか１つに係る使用。
実施形態２０１：疾患は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態９３、９７、１０１、１０５、１１８、１２２、１２６、又は１３０のいずれか１つに係る方法。
実施形態２０２：化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、並びに第２の薬剤を含む医薬製剤。
実施形態２０３：化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態２０２に係る製剤。
実施形態２０４：化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態２０２に係る製剤。
実施形態２０５：化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態２０２に係る製剤。
実施形態２０６：化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態２０２に係る製剤。
実施形態２０７：化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態２０２に係る製剤。
実施形態２０８：化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態２０２に係る製剤。
実施形態２０９：製剤は、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、実施形態２０２～２０８のいずれか１つに係る製剤。
実施形態２１０：製剤は、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態２０２～２０９のいずれか１つに係る製剤。
実施形態２１１：製剤は、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態２０２～２１０のいずれか１つに係る製剤。
実施形態２１２：製剤は、約４００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態２０２～２１１のいずれか１つに係る製剤。
実施形態２１３：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態２０２～２１２のいずれか１つに係る製剤。
実施形態２１４：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態２１３に係る製剤。
実施形態２１５：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態２１４に係る製剤。
実施形態２１６：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態２１５に係る製剤。
実施形態２１７：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態２１６に係る製剤。
実施形態２１８：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２１９：組み合わせは、約１～約１０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、又は約２０～約３０ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、又は約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、又は約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、又は約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、又は約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、又は約１１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、又は約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、又は約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、又は約１７０ｍｇ～約１８０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ～約１９０ｍｇ、又は約１９０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約２１０ｍｇ、又は約２１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、又は約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇ、又は約２３０ｍｇ～約２４０ｍｇ、又は約２４０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ～約２６０ｍｇ、又は約２６０ｍｇ～約２７０ｍｇ、又は約２７０ｍｇ～約２８０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ～約２９０ｍｇ、又は約２９０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約３１０ｍｇ、又は約３１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、又は約３２０ｍｇ～約３３０ｍｇ、又は約３３０ｍｇ～約３４０ｍｇ、又は約３４０ｍｇ～約３５０ｍｇ、又は約３５０ｍｇ～約３６０ｍｇ、又は約３６０ｍｇ～約３７０ｍｇ、又は約３７０ｍｇ～約３８０ｍｇ、又は約３８０ｍｇ～約３９０ｍｇ、又は約３９０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約４２０ｍｇ、又は約４２０ｍｇ～約４３０ｍｇ、又は約４３０ｍｇ～約４４０ｍｇ、又は約４４０ｍｇ～約４５０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約４６０ｍｇ、又は約４６０ｍｇ～約４７０ｍｇ、又は約４７０ｍｇ～約４８０ｍｇ、又は約４８０ｍｇ～約４９０ｍｇ、又は約４９０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２０：組み合わせは、約０．１ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約３５ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約４５ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約５５ｍｇ、又は約６０ｍｇ、又は約６５ｍｇ、又は約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約８５ｍｇ、又は約９０ｍｇ、又は約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約１１０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ、又は約１３０ｍｇ、又は約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約１７０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ、又は約１９０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約２１０ｍｇ、又は約２２０ｍｇ、又は約２３０ｍｇ、又は約２４０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ、又は約２６０ｍｇ、又は約２７０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ、又は約２９０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約３１０ｍｇ、又は約３２０ｍｇ、又は約３３０ｍｇ、又は約３４０ｍｇ、又は約３５０ｍｇ、又は約３６０ｍｇ、又は約３７０ｍｇ、又は約３８０ｍｇ、又は約３９０ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約４１０ｍｇ、又は約４２０ｍｇ、又は約４３０ｍｇ、又は約４４０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ、又は約４６０ｍｇ、又は約４７０ｍｇ、又は約４８０ｍｇ、又は約５００ｍｇの化合物を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２１：組み合わせは、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２２：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２３：第２の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２４：第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２５：第２の治療薬は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、及びＡＭＰ－２２４から選択されるＰＤ－１阻害剤である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２６：第２の治療薬は、ＰＤＲ００１である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２７：第２の薬剤は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２８：第２の薬剤は、ＬＡＧ－３阻害剤である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２２９：第２の薬剤は、サイトカインである、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３０：第２の薬剤は、Ａ２Ａアンタゴニストである、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３１：第２の薬剤は、ＧＩＴＲアゴニストである、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３２：第２の薬剤は、ＴＩＭ－３阻害剤である、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３３：第２の薬剤は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３４：第２の薬剤は、ＴＬＲ７アゴニストである、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３５：組み合わせは、約１０～約５０ｍｇ、又は約５０～約１００ｍｇ、又は約１００～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約５００ｍｇ又は約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約７００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３６：組み合わせは、約１０～約５０ｍｇ、又は約５０～約１００ｍｇ、又は約１００～約１５０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、又は約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３７：組み合わせは、１００ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は４００ｍｇ、又は５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３８：組み合わせは、１０～５０ｍｇ、又は５０～１００ｍｇ、又は１００～２００ｍｇ、又は２００ｍｇ～３００ｍｇ、又は３００ｍｇ～４００ｍｇ、又は４００ｍｇ～５００ｍｇ又は５００ｍｇ～６００ｍｇ、又は６００ｍｇ～７００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２３９：組み合わせは、１０～５０ｍｇ、又は５０～１００ｍｇ、又は１００～１５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ～２００ｍｇ、又は２００ｍｇ～２５０ｍｇ、又は２５０ｍｇ～３００ｍｇ又は３５０ｍｇ～４００ｍｇ、又は４００ｍｇ～４５０ｍｇ、又は４５０ｍｇ～５００ｍｇ、又は５００ｍｇ～５５０ｍｇ、又は５５０ｍｇ～６００ｍｇ、又は６００ｍｇ～６５０ｍｇ、又は６５０ｍｇ～７５０ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２４０：組み合わせは、２ｍｇ、又は１０ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は８０ｍｇ、又は１６０ｍｇ、又は３２０ｍｇの化合物を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２４１：組み合わせは、１～１０ｍｇ、又は１０ｍｇ～２０ｍｇ、又は２０～３０ｍｇ、又は３０ｍｇ～４０ｍｇ、又は４０ｍｇ～５０ｍｇ、又は５０ｍｇ～６０ｍｇ、又は６０ｍｇ～７０ｍｇ、又は７０ｍｇ～８０ｍｇ、又は８０ｍｇ～９０ｍｇ、又は９０ｍｇ～１００ｍｇ、又は１００ｍｇ～１１０ｍｇ、又は１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、又は１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、又は１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、又は１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、又は１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、又は１７０ｍｇ～１８０ｍｇ、又は１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、又は１９０ｍｇ～２００ｍｇ、又は２００ｍｇ～２１０ｍｇ、又は２１０ｍｇ～２２０ｍｇ、又は２２０ｍｇ～２３０ｍｇ、又は２３０ｍｇ～２４０ｍｇ、又は２４０ｍｇ～２５０ｍｇ、又は２５０ｍｇ～２６０ｍｇ、又は２６０ｍｇ～２７０ｍｇ、又は２７０ｍｇ～２８０ｍｇ、又は２８０ｍｇ～２９０ｍｇ、又は２９０ｍｇ～３００ｍｇ、又は３００ｍｇ～３１０ｍｇ、又は３１０ｍｇ～３２０ｍｇ、又は３２０ｍｇ～３３０ｍｇ、又は３３０ｍｇ～３４０ｍｇ、又は３４０ｍｇ～３５０ｍｇ、又は３５０ｍｇ～３６０ｍｇ、又は３６０ｍｇ～３７０ｍｇ、又は３７０ｍｇ～３８０ｍｇ、又は３８０ｍｇ～３９０ｍｇ、又は３９０ｍｇ～４００ｍｇ、又は４００ｍｇ～４２０ｍｇ、又は４２０ｍｇ～４３０ｍｇ、又は４３０ｍｇ～４４０ｍｇ、又は４４０ｍｇ～４５０ｍｇ、又は４５０ｍｇ～４６０ｍｇ、又は４６０ｍｇ～４７０ｍｇ、又は４７０ｍｇ～４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇ～４９０ｍｇ、又は４９０ｍｇ～５００ｍｇの化合物を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２４２：組み合わせは、０．１ｍｇ、又は０．５ｍｇ、又は１ｍｇ、又は２ｍｇ、又は３ｍｇ、又は４ｍｇ、又は５ｍｇ、又は１０ｍｇ、又は１５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は２５ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は３５ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は４５ｍｇ、又は５０ｍｇ、又は５５ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は６５ｍｇ、又は７０ｍｇ、又は７５ｍｇ、又は８０ｍｇ、又は８５ｍｇ、又は９０ｍｇ、又は９５ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は１１０ｍｇ、又は１２０ｍｇ、又は１３０ｍｇ、又は１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇ、又は１６０ｍｇ、又は１７０ｍｇ、又は１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２２０ｍｇ、又は２３０ｍｇ、又は２４０ｍｇ、又は２５０ｍｇ、又は２６０ｍｇ、又は２７０ｍｇ、又は２８０ｍｇ、又は２９０ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は３１０ｍｇ、又は３２０ｍｇ、又は３３０ｍｇ、又は３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇ、又は３６０ｍｇ、又は３７０ｍｇ、又は３８０ｍｇ、又は３９０ｍｇ、又は４００ｍｇ、又は４１０ｍｇ、又は４２０ｍｇ、又は４３０ｍｇ、又は４４０ｍｇ、又は４５０ｍｇ、又は４６０ｍｇ、又は４７０ｍｇ、又は４８０ｍｇ、又は５００ｍｇの化合物を含む、実施形態１ａに係る組み合わせ又は実施形態１ｂに係る製剤。
実施形態２４３：患者は、ＩＫＺＦ２標的剤による以前の治療を受けたことがあるか；又は患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、若しくは局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、若しくは過去２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を有さないか；又は患者は、試験薬の何らかの成分及び他のｍＡｂ及び／若しくはそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さないか；又は患者は、心機能障害若しくは臨床的に重大な心疾患を有さないか；患者は、ＨＩＶ感染を有さないか；又は患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）若しくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さないか；又は患者は、活動性、既知若しくは疑われる自己免疫疾患を有さないか；及び／又は患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎（すなわち、日常生活動作に影響を及ぼすか若しくは治療的介入を必要とする）を含む、間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在若しくは病歴を有さない、実施形態８７～１９０のいずれか１つに係る方法。
実施形態２４４：患者は、以下の１つ以上を有する：（ａ）進行／転移ＮＳＣＬＣ、黒色腫、ＮＰＣ、ｍｓｓＣＲＣ又はＴＮＢＣを有するか；（ｂ）転移した状態で標準治療を受けたか、標準治療に耐えられないか、又は利用可能な有効な治療法がないか；（ｃ）コアニードル生検に適した疾患の部位を有し、治療機関のガイドラインに従った腫瘍生検の候補である、実施形態８７～１９０のいずれか１つに係る方法。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約１～約１０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、又は約２０～約３０ｍｇ、又は約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、又は約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、又は約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、又は約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、又は約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、又は約８０ｍｇ～約９０ｍｇ、又は約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、又は約１００ｍｇ～約１１０ｍｇ、又は約１１０ｍｇ～約１２０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ～約１３０ｍｇ、又は約１３０ｍｇ～約１４０ｍｇ、又は約１４０ｍｇ～約１５０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約１６０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ～約１７０ｍｇ、又は約１７０ｍｇ～約１８０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ～約１９０ｍｇ、又は約１９０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約２１０ｍｇ、又は約２１０ｍｇ～約２２０ｍｇ、又は約２２０ｍｇ～約２３０ｍｇ、又は約２３０ｍｇ～約２４０ｍｇ、又は約２４０ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ～約２６０ｍｇ、又は約２６０ｍｇ～約２７０ｍｇ、又は約２７０ｍｇ～約２８０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ～約２９０ｍｇ、又は約２９０ｍｇ～約３００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約３１０ｍｇ、又は約３１０ｍｇ～約３２０ｍｇ、又は約３２０ｍｇ～約３３０ｍｇ、又は約３３０ｍｇ～約３４０ｍｇ、又は約３４０ｍｇ～約３５０ｍｇ、又は約３５０ｍｇ～約３６０ｍｇ、又は約３６０ｍｇ～約３７０ｍｇ、又は約３７０ｍｇ～約３８０ｍｇ、又は約３８０ｍｇ～約３９０ｍｇ、又は約３９０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約４２０ｍｇ、又は約４２０ｍｇ～約４３０ｍｇ、又は約４３０ｍｇ～約４４０ｍｇ、又は約４４０ｍｇ～約４５０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約４６０ｍｇ、又は約４６０ｍｇ～約４７０ｍｇ、又は約４７０ｍｇ～約４８０ｍｇ、又は約４８０ｍｇ～約４９０ｍｇ、又は約４９０ｍｇ～約５００ｍｇの化合物を含む。
実施形態２４５：組み合わせは、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態８７～２０１、２４３又は２４４のいずれか１つに係る方法、使用のための化合物、又は使用。
実施形態２４６：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体（式中、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）；及び
（ｂ）第２の治療薬
を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態２４７：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態２４６に係る方法。
実施形態２４８：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、実施形態２４６又は２４７に係る方法。
実施形態２４９：化合物及び第２の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態２４６～２４８のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５０：それを必要とする患者に投与される、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２４６～２４９のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５１：それを必要とする患者に投与される、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２４６～２５０のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５２：式（Ｉｃ）の化合物は、（Ｉ－１５６）、（Ｉ－５７）、（Ｉ－８７）、（Ｉ－８８）、（Ｉ－２６５）、及び（Ｉ－１１２）、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態２４６～２５１のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５３：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態２４６～２５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５４：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態２４６～２５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５５：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態２４６～２５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５６：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態２４６～２５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５７：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態２４６～２５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５８：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態２４６～２５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２５９：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６０：第２の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態２５９に係る方法。
実施形態２６１：第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態２６０に係る方法。
実施形態２６２：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態２６１に係る方法。
実施形態２６３：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態２６２に係る方法。
実施形態２６４：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６５：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２６４のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６６：第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態２４６～２６５のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６７：第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態２４６～２６６のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６８：第２の治療薬は、静脈内投与される、実施形態２４６～２６７のいずれか１つに係る方法。
実施形態２６９：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２６８のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７０：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体（式中、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）
を投与することを含み；
式（Ｉｃ）の化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法。
実施形態２７１：式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０に係る方法。
実施形態２７２：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態２７０又は２７１に係る化合物。
実施形態２７３：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７４：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態２７０～２７３のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７５：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態２７０～２７４のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７６：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７７：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７８：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２７９：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２８０：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２８１：第２の治療薬をさらに含む、実施形態２７０～２７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２８２：化合物及び第２の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態２８１に係る方法。
実施形態２８３：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態２８４：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態２８３に係る方法。
実施形態２８５：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態２８４に係る方法。
実施形態２８６：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態２８５に係る方法。
実施形態２８７：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態２８６に係る方法。
実施形態２８８：第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態２７０～２８７のいずれか１つに係る方法。
実施形態２８９：第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態２７０～２８８のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９０：第２の治療薬は、静脈内投与される、実施形態２７０～２８９のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９１：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２９０のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９２：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２９１のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９３：方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態２４６～２９２のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９４：ＩＫＺＦ２のレベルは低下される、実施形態２９３に係る方法。
実施形態２９５：患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された、実施形態２４６～２９４のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９６：ＮＳＣＬＣ又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、実施形態２４６～２９５のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９７：ＮＰＣ、ｍｓｓＣＲＣ、若しくはＴＮＢＣ、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない、実施形態２４６～２９５のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９８：患者は、ＫＺＦ２標的剤で処置されていない、実施形態２４６～２９７のいずれか１つに係る方法。
実施形態２９９：患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、実施形態２４６～２９８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３００：患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、実施形態２４６～２９９のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０１：患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、実施形態２４６～３００のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０２：患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：
（ｉ）２以上のＮＹＨＡグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；
（ｉｉ）制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈；
（ｉｉｉ）男性患者で４５０ｍｓｅｃ超、又は女性患者で４６０ｍｓｅｃ超の、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式（ＱＴｃＦ）によって補正されるＱＴ間隔；
（ｉｖ）評価不能なＱＴｃ；
（ｖ）先天性ＱＴ延長症候群；
（ｖｉ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；及び
（ｖｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか１つを有さない、実施形態２４６～３０１のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０３：患者は、ＨＩＶ感染を有さない、実施形態２４６～３０２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０４：患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない、実施形態２４６～３０３のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０５：患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない、実施形態２４６～３０４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０６：患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態２４６～３０５のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０７：患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、実施形態２４６～３０６のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０８：患者は、
（ｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬；
（ｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の７日以内の、全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法；
（ｉｉｉ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の放射線療法；又は
（ｉｖ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬；
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、実施形態２４６～３０７のいずれか１つに係る方法。
実施形態３０９：患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の４週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず；又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない、実施形態２４６～３０８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１０：第２の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１１：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３１０のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１２：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３１０、及び３１１のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１３：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３１０～３１２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１４：第２の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３１５：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３１４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１６：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３１４、及び３１５のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１７：第２の治療薬は、サイトカインである、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１８：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３１７のいずれか１つに係る方法。
実施形態３１９：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３１７、及び３１８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２０：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３１７～３１９のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２１：第２の治療薬は、サイトカインである、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３２２：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３２１のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２３：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３２１、及び３２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２４：第２の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２５：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３２４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２６：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３２４、及び３２５のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２７：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３２４～３２６のいずれか１つに係る方法。
実施形態３２８：第２の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３２９：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３２８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３０：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３２８、及び３２９のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３１：第２の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３２：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３２４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３３：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３３１、及び３３２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３４：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３３１～３３３のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３５：第２の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３３６：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３３５のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３７：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３３５、及び３３６のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３８：第２の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３３９：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３３８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４０：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３３８、及び３３９のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４１：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３３８～３４０のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４２：第２の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３４３：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４４：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３４２、及び３４３のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４５：第２の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４６：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３４５のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４７：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３４５、及び３４６のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４８：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３４５～３４７のいずれか１つに係る方法。
実施形態３４９：第２の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３５０：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３４９のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５１：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３４９、及び３５０のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５２：第２の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである、実施形態２４６～２５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５３：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態２４６～２５８及び３５２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５４：化合物は、経口投与される、実施形態２４６～２５８、３５２、及び３５３のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５５：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態２４６～２５８及び３５２～３５４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５６：第２の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである、実施形態２８１又は２８２に係る方法。
実施形態３５７：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２及び３５６のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５８：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態２７０～２８２、３５６、及び３５７のいずれか１つに係る方法。
実施形態３５９：方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６０：ＩＫＺＦ２のレベルは低下される、実施形態３５９に係る方法。
実施形態３６１：患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６０のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６２：ＮＳＣＬＣ又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６１のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６３：ＮＰＣ、ｍｓｓＣＲＣ、若しくはＴＮＢＣ、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６４：患者は、ＫＺＦ２標的剤で処置されていない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６３のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６５：患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６６：患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６５のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６７：患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６６のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６８：患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：
（ｉ）２以上のＮＹＨＡグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；
（ｉｉ）制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈；
（ｉｉｉ）男性患者で４５０ｍｓｅｃ超、又は女性患者で４６０ｍｓｅｃ超の、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式（ＱＴｃＦ）によって補正されるＱＴ間隔；
（ｉｖ）評価不能なＱＴｃ；
（ｖ）先天性ＱＴ延長症候群；
（ｖｉ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；及び
（ｖｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか１つを有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６７のいずれか１つに係る方法。
実施形態３６９：患者は、ＨＩＶ感染を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６８のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７０：患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３６９のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７１：患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３７０のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７２：患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３７１のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７３：患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７４：患者は、
（ｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬；
（ｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の７日以内の、全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法；
（ｉｉｉ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の放射線療法；又は
（ｉｖ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬；
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３７３のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７５：患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の４週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず；又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない、実施形態２４６～２５８、２７０～２８２、及び３１０～３７４のいずれか１つに係る方法。
実施形態３７６：（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体（式中、
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）；及び
（ｂ）第２の治療薬
を含む薬剤組み合わせ。
実施形態３７７：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態３７６に係る組み合わせ。
実施形態３７８：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態３７６又は３７７に係る組み合わせ。
実施形態３７９：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態３７６又は３７７に係る組み合わせ。
実施形態３８０：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態３７６又は３７７に係る組み合わせ。
実施形態３８１：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態３７６又は３７７に係る組み合わせ。
実施形態３８２：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態３７６又は３７７に係る組み合わせ。
実施形態３８３：式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態３７６又は３７７に係る組み合わせ。
実施形態３８４：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態３７６～３８３のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態３８５：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態３８４に係る組み合わせ。
実施形態３８６：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態３８５に係る組み合わせ。
実施形態３８７：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態３８６に係る組み合わせ。
実施形態３８８：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態３８７に係る組み合わせ。
実施形態３８９：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、実施形態３７６～３８８のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態３９０：組み合わせは、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態３７６～３８９のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態３９１：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態３７６～３９０のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態３９２：癌の処置又は予防における使用のための、実施形態３７６～３９１のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態３９３：癌を処置又は予防するための薬剤の製造のための、実施形態３７６～３９１のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態３９４：癌の処置又は予防のための、実施形態３７６～３９１のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態３９５：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態３９２に係る組み合わせ又は実施形態３９３又は３９４に係る使用。
実施形態３９６：ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせであって、１つ以上の治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、薬剤組み合わせ。
実施形態３９７：ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせであって、１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される、薬剤組み合わせ。
実施形態３９８：１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態３９９：１つ以上の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４００：１つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４０１：１つ以上の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４０２：１つ以上の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４０３：１つ以上の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４０４：１つ以上の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４０５：１つ以上の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである、請求項３９７に記載の組み合わせ。
実施形態４０６：患者におけるＩＫＺＦ２レベルを減少させる化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせであって、１つ以上の治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、薬剤組み合わせ。
実施形態４０７：患者におけるＩＫＺＦ２レベルを減少させる化合物及び１つ以上の治療薬を含む薬剤組み合わせであって、１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される、薬剤組み合わせ。
実施形態４０８：１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４０９：１つ以上の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４１０：１つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４１１：１つ以上の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４１２：１つ以上の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４１３：１つ以上の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４１４：１つ以上の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項４０７に記載の組み合わせ。実施形態４１５：１つ以上の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである、請求項４０７に記載の組み合わせ。
実施形態４１５：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、
（ａ）式（Ｉ’）の化合物：
Figure 2022514315000026
（式中、
Ｘ１はＣＲ３であり；
Figure 2022514315000027
は、任意選択により、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が存在しない場合、二重結合であり；
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Figure 2022514315000028
が二重結合である場合、Ｒ３はＨであるか又はＲ３は存在せず；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｎ１は、１又は２であり、ここで、ｎ＋ｎ１≦３であり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体；及び
（ｂ）第２の治療薬
を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
実施形態４１６：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態４１５に係る方法。
実施形態４１７：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、実施形態４１５又は４１６に係る方法。
実施形態４１８：化合物及び第２の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態４１５～４１７のいずれか１つに係る方法。
実施形態４１９：それを必要とする患者に投与される、式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態４１５～４１８のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２０：それを必要とする患者に投与される、（ａ）式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態４１５～４１９のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２１：式（Ｉ’）の化合物は、式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、若しくは式（Ｉｄ）：
Figure 2022514315000029
を有するか、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、及び互変異性体である、実施形態４１５～４２０のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２２：式（Ｉ’）の化合物は、
Figure 2022514315000030
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態４１５～４２１のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２３：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態４１５～４２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２４：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態４１５～４２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２５：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態４１５～４２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２６：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態４１５～４２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２７：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態４１５～４２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２８：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態４１５～４２２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４２９：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態４１５～４２８のいずれか１つに係る方法。
実施形態４３０：第２の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態４２９に係る方法。
実施形態４３１：第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態４３０に係る方法。
実施形態４３２：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態４３１に係る方法。
実施形態４３３：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態４３２に係る方法。
実施形態４３４：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、実施形態４１５～４３３のいずれか１つに係る方法。
実施形態４３５：化合物は、経口投与される、実施形態４１５～４３４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４３６：第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態４１５～４３５のいずれか１つに係る方法。
実施形態４３７：第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態４１５～４３６のいずれか１つに係る方法。
実施形態４３８：第２の治療薬は、静脈内投与される、実施形態４１５～４３７のいずれか１つに係る方法。
実施形態４３９：化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、実施形態４１５～４３８のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４０：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉ’）の化合物：
Figure 2022514315000031
（式中、
Ｘ１はＣＲ３であり；
Figure 2022514315000032
は、任意選択により、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が存在しない場合、二重結合であり；
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Figure 2022514315000033
が二重結合である場合、Ｒ３はＨであるか又はＲ３は存在せず；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｎ１は、１又は２であり、ここで、ｎ＋ｎ１≦３であり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み；
式（Ｉ’）の化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法。
実施形態４４１：式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態４４０に係る方法。
実施形態４４２：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態４４０又は４４１に係る方法。
実施形態４４３：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、実施形態４４０～４４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４４：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態４４０～４４３のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４５：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態４４０～４４４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４６：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態４４０～４４４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４７：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態４４０～４４４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４８：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態４４０～４４４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４４９：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態４４０～４４４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４５０：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、請求項４４０～４４４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４５１：第２の治療薬をさらに含む、請求項４４０～４５０のいずれか１つに係る方法。
実施形態４５２：化合物及び第２の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、実施形態４５１に係る方法。
実施形態４５３：第２の治療薬は、免疫調節物質である、実施形態４５１又は４５２に係る方法。
実施形態４５４：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態４５３に係る方法。
実施形態４５５：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態４５４に係る方法。
実施形態４５６：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、実施形態４５５に係る方法。
実施形態４５７：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、実施形態４５６に係る方法。
実施形態４５８：第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態４５１～４２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４５９：第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、実施形態４５１～４５８のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６０：第２の治療薬は、静脈内投与される、実施形態４５１～４５９のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６１：（ａ）式（Ｉ’）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態４５１～４６０のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６２：（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）第２の治療薬の量は、癌を処置又は予防するのに有効である、実施形態４５１～４６１のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６３：方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、実施形態４１５～４６２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６４：ＩＫＺＦ２のレベルは低下される、実施形態４６３に係る方法。
実施形態４６５：患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された、実施形態４１５～４６４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６６：ＮＳＣＬＣ又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、実施形態４１５～４６５のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６７：ＮＰＣ、ｍｓｓＣＲＣ、若しくはＴＮＢＣ、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない、実施形態４１５～４６５のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６８：患者は、ＫＺＦ２標的剤で処置されていない、実施形態４１５～４６７のいずれか１つに係る方法。
実施形態４６９：患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、実施形態４１５～４６８のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７０：患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、実施形態４１５～４６９のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７１：患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、実施形態４１５～４７０のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７２：患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：
（ｉ）２以上のＮＹＨＡグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；
（ｉｉ）制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈；
（ｉｉｉ）男性患者で４５０ｍｓｅｃ超、又は女性患者で４６０ｍｓｅｃ超の、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式（ＱＴｃＦ）によって補正されるＱＴ間隔；
（ｉｖ）評価不能なＱＴｃ；
（ｖ）先天性ＱＴ延長症候群；
（ｖｉ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；及び
（ｖｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか１つを有さない、実施形態４１５～４７１のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７３：患者は、ＨＩＶ感染を有さない、請求項１～４７２のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７４：患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない、実施形態４１５～４７３のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７５：患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない、実施形態４１５～４７４のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７６：患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、実施形態４１５～４７５のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７７：患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、実施形態４１５～４７６のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７８：患者は、
（ｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬；
（ｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の７日以内の、全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法；
（ｉｉｉ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の放射線療法；又は
（ｉｖ）化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬；
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、実施形態４１５～４７７のいずれか１つに係る方法。
実施形態４７９：患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の４週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず；又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない、実施形態４１５～４７８のいずれか１つに係る方法。
実施形態４８０：
（ａ）式（Ｉ’）の化合物：
Figure 2022514315000034
（式中、
Ｘ１はＣＲ３であり；
Figure 2022514315000035
は、任意選択により、Ｘ１がＣＲ３であり、且つＲ３が存在しない場合、二重結合であり；
各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Figure 2022514315000036
が二重結合である場合、Ｒ３はＨであるか又はＲ３は存在せず；
各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒｘは、Ｈ又はＤであり；
ｐは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、又は２であり；
ｎ１は、１又は２であり、ここで、ｎ＋ｎ１≦３であり；
ｑは、０、１、２、３、又は４である）
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び
（ｂ）第２の治療薬
を含む薬剤組み合わせ。
実施形態４８１：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、実施形態４８０に係る組み合わせ。
実施形態４８２：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、実施形態４８０又は４８１に係る組み合わせ。
実施形態４８３：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、実施形態４８０又は４８１に係る組み合わせ。
実施形態４８４：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、実施形態４８０又は４８１に係る組み合わせ。
実施形態４８５：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、実施形態４８０又は４８１に係る組み合わせ。
実施形態４８６：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、実施形態４８０又は４８１に係る組み合わせ。
実施形態４８７：式（Ｉ’）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、実施形態４８０又は４８１に係る組み合わせ。
実施形態４８８：第２の治療薬は、免疫調節物質である、請求項４８０～４８７のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態４８９：免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態４８８に係る組み合わせ。
実施形態４９０：免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態４８９に係る組み合わせ。
実施形態４９１：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項実施形態４９０に係る組み合わせ。
実施形態４９２：ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、請求項実施形態４９１に係る組み合わせ。
実施形態４９３：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物を含む、実施形態４８０～４９２のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態４９４：組み合わせは、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態４８０～４９３のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態４９５：組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの第２の治療薬を含む、実施形態４８０～４９４のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態４９６：癌の処置又は予防における使用のための、実施形態４８０～４９５のいずれか１つに係る組み合わせ。
実施形態４９７：癌を処置又は予防するための薬剤の製造のための、実施形態４８０～４９５のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態４９８：癌の処置又は予防のための、実施形態４８０～４９５のいずれか１つに係る組み合わせの使用。
実施形態４９９：癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、実施形態４９６に係る組み合わせ又は実施形態４９７若しくは４９８に係る使用。
実施形態５００：癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、１つ以上の治療薬と組み合わせて、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物を投与することを含み、ここで、治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法。
実施形態５０１：１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０２：１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０３：１つ以上の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０４：１つ以上の治療薬は、サイトカインである、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０５：１つ以上の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０６：１つ以上の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０７：１つ以上の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０８：１つ以上の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、実施形態５００に係る方法。
実施形態５０９：１つ以上の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである、実施形態５００に係る方法。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約０．１ｍｇ、又は約０．５ｍｇ、又は約１ｍｇ、又は約２ｍｇ、又は約３ｍｇ、又は約４ｍｇ、又は約５ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約１５ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約２５ｍｇ、又は約３０ｍｇ、又は約３５ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約４５ｍｇ、又は約５０ｍｇ、又は約５５ｍｇ、又は約６０ｍｇ、又は約６５ｍｇ、又は約７０ｍｇ、又は約７５ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約８５ｍｇ、又は約９０ｍｇ、又は約９５ｍｇ、又は約１００ｍｇ、又は約１１０ｍｇ、又は約１２０ｍｇ、又は約１３０ｍｇ、又は約１４０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約１７０ｍｇ、又は約１８０ｍｇ、又は約１９０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約２１０ｍｇ、又は約２２０ｍｇ、又は約２３０ｍｇ、又は約２４０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ、又は約２６０ｍｇ、又は約２７０ｍｇ、又は約２８０ｍｇ、又は約２９０ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約３１０ｍｇ、又は約３２０ｍｇ、又は約３３０ｍｇ、又は約３４０ｍｇ、又は約３５０ｍｇ、又は約３６０ｍｇ、又は約３７０ｍｇ、又は約３８０ｍｇ、又は約３９０ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約４１０ｍｇ、又は約４２０ｍｇ、又は約４３０ｍｇ、又は約４４０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ、又は約４６０ｍｇ、又は約４７０ｍｇ、又は約４８０ｍｇ、又は約５００ｍｇの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約１０～約５０ｍｇ、又は約５０～約１００ｍｇ、又は約１００～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、又は約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約５００ｍｇ又は約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約７００ｍｇの第２の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、約１０～約５０ｍｇ、又は約５０～約１００ｍｇ、又は約１００～約１５０ｍｇ、又は約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、又は約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、又は約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ又は約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、又は約４００ｍｇ～約４５０ｍｇ、又は約４５０ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５００ｍｇ～約５５０ｍｇ、又は約５５０ｍｇ～約６００ｍｇ、又は約６００ｍｇ～約６５０ｍｇ、又は約６５０ｍｇ～約７５０ｍｇの第２の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、１００ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は４００ｍｇ、又は５００ｍｇの第２の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、１０～５０ｍｇ、又は５０～１００ｍｇ、又は１００～２００ｍｇ、又は２００ｍｇ～３００ｍｇ、又は３００ｍｇ～４００ｍｇ、又は４００ｍｇ～５００ｍｇ又は５００ｍｇ～６００ｍｇ、又は６００ｍｇ～７００ｍｇ又は６００ｍｇ～８００ｍｇの第２の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、１０～５０ｍｇ、又は５０～１００ｍｇ、又は１００～１５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ～２００ｍｇ、又は２００ｍｇ～２５０ｍｇ、又は２５０ｍｇ～３００ｍｇ又は３５０ｍｇ～４００ｍｇ、又は４００ｍｇ～４５０ｍｇ、又は４５０ｍｇ～５００ｍｇ、又は５００ｍｇ～５５０ｍｇ、又は５５０ｍｇ～６００ｍｇ、又は６００ｍｇ～６５０ｍｇ、又は６５０ｍｇ～７５０ｍｇの第２の治療薬を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、２ｍｇ、又は１０ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は８０ｍｇ、又は１６０ｍｇ、又は３２０ｍｇの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、１～１０ｍｇ、又は１０ｍｇ～２０ｍｇ、又は２０～３０ｍｇ、又は３０ｍｇ～４０ｍｇ、又は４０ｍｇ～５０ｍｇ、又は５０ｍｇ～６０ｍｇ、又は６０ｍｇ～７０ｍｇ、又は７０ｍｇ～８０ｍｇ、又は８０ｍｇ～９０ｍｇ、又は９０ｍｇ～１００ｍｇ、又は１００ｍｇ～１１０ｍｇ、又は１１０ｍｇ～１２０ｍｇ、又は１２０ｍｇ～１３０ｍｇ、又は１３０ｍｇ～１４０ｍｇ、又は１４０ｍｇ～１５０ｍｇ、又は１５０ｍｇ～１６０ｍｇ、又は１６０ｍｇ～１７０ｍｇ、又は１７０ｍｇ～１８０ｍｇ、又は１８０ｍｇ～１９０ｍｇ、又は１９０ｍｇ～２００ｍｇ、又は２００ｍｇ～２１０ｍｇ、又は２１０ｍｇ～２２０ｍｇ、又は２２０ｍｇ～２３０ｍｇ、又は２３０ｍｇ～２４０ｍｇ、又は２４０ｍｇ～２５０ｍｇ、又は２５０ｍｇ～２６０ｍｇ、又は２６０ｍｇ～２７０ｍｇ、又は２７０ｍｇ～２８０ｍｇ、又は２８０ｍｇ～２９０ｍｇ、又は２９０ｍｇ～３００ｍｇ、又は３００ｍｇ～３１０ｍｇ、又は３１０ｍｇ～３２０ｍｇ、又は３２０ｍｇ～３３０ｍｇ、又は３３０ｍｇ～３４０ｍｇ、又は３４０ｍｇ～３５０ｍｇ、又は３５０ｍｇ～３６０ｍｇ、又は３６０ｍｇ～３７０ｍｇ、又は３７０ｍｇ～３８０ｍｇ、又は３８０ｍｇ～３９０ｍｇ、又は３９０ｍｇ～４００ｍｇ、又は４００ｍｇ～４２０ｍｇ、又は４２０ｍｇ～４３０ｍｇ、又は４３０ｍｇ～４４０ｍｇ、又は４４０ｍｇ～４５０ｍｇ、又は４５０ｍｇ～４６０ｍｇ、又は４６０ｍｇ～４７０ｍｇ、又は４７０ｍｇ～４８０ｍｇ、又は４８０ｍｇ～４９０ｍｇ、又は４９０ｍｇ～５００ｍｇの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、組み合わせ又は製剤は、０．１ｍｇ、又は０．５ｍｇ、又は１ｍｇ、又は２ｍｇ、又は３ｍｇ、又は４ｍｇ、又は５ｍｇ、又は１０ｍｇ、又は１５ｍｇ、又は２０ｍｇ、又は２５ｍｇ、又は３０ｍｇ、又は３５ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は４５ｍｇ、又は５０ｍｇ、又は５５ｍｇ、又は６０ｍｇ、又は６５ｍｇ、又は７０ｍｇ、又は７５ｍｇ、又は８０ｍｇ、又は８５ｍｇ、又は９０ｍｇ、又は９５ｍｇ、又は１００ｍｇ、又は１１０ｍｇ、又は１２０ｍｇ、又は１３０ｍｇ、又は１４０ｍｇ、又は１５０ｍｇ、又は１６０ｍｇ、又は１７０ｍｇ、又は１８０ｍｇ、又は１９０ｍｇ、又は２００ｍｇ、又は２１０ｍｇ、又は２２０ｍｇ、又は２３０ｍｇ、又は２４０ｍｇ、又は２５０ｍｇ、又は２６０ｍｇ、又は２７０ｍｇ、又は２８０ｍｇ、又は２９０ｍｇ、又は３００ｍｇ、又は３１０ｍｇ、又は３２０ｍｇ、又は３３０ｍｇ、又は３４０ｍｇ、又は３５０ｍｇ、又は３６０ｍｇ、又は３７０ｍｇ、又は３８０ｍｇ、又は３９０ｍｇ、又は４００ｍｇ、又は４１０ｍｇ、又は４２０ｍｇ、又は４３０ｍｇ、又は４４０ｍｇ、又は４５０ｍｇ、又は４６０ｍｇ、又は４７０ｍｇ、又は４８０ｍｇ、又は５００ｍｇの化合物を含む。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、免疫調節物質である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、及びＡＭＰ－２２４から選択されるＰＤ－１阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤＲ００１である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、サイトカインである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである。
いくつかの実施形態では、第２の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも２つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも３つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＩＫＺＦ２のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＰＤ－Ｌ１のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＣＤ８のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、ＦＯＸＰ３のレベルを測定することをさらに含む。
いくつかの実施形態では、ＩＫＺＦ２のレベルは、患者が、１ａに係る組み合わせ又は１ｂに係る製剤で処置されるとき、低下される。
いくつかの実施形態では、患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された。
いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣ又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない。
いくつかの実施形態では、ＮＳＣＬＣについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない。
いくつかの実施形態では、黒色腫について処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない。
いくつかの実施形態では、ＮＰＣについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない。
いくつかの実施形態では、ｍｓｓＣＲＣについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない。
いくつかの実施形態では、ＴＮＢＣについて処置される患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない。
いくつかの実施形態では、患者は、ＩＫＺＦ２標的剤で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、又は化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない。
いくつかの実施形態では、患者は、試験薬の何らかの成分及び他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、以下のいずれかを含む臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：（ｉ）２以上のＮＹＨＡグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；（ｉｉ）制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈；（ｉｉｉ）男性患者で４５０ｍｓｅｃ超、又は女性患者で４６０ｍｓｅｃ超の、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式（ＱＴｃＦ）によって補正されるＱＴ間隔；（ｉｖ）評価不能なＱＴｃ；（ｖ）先天性ＱＴ延長症候群；（ｖｉ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；及び（ｖｉｉ）化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症のいずれか１つを有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、ＨＩＶ感染を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３週間以内に、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物又は化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の７日以内に、全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、放射線療法で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬で処置されていない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の４週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用していない。
いくつかの実施形態では、患者は、化合物若しくは化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬若しくは赤血球生成刺激剤を使用していない。
いくつかの実施形態では、処置又は予防される癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、及び免疫調節物質を含む医薬製剤に関する。
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び化合物Ｉ－１１２、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む医薬製剤に関する。
別の実施形態では、本開示は、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び（ｂ）ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、及びＡＭＰ－２２４から選択されるＰＤ－１阻害剤を含む医薬製剤に関する。
別の実施形態では、本開示は、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び（ｂ）ＰＤＲ００１を含む医薬製剤に関する。
いくつかの実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び免疫調節物質を含む組み合わせに関する。
別の実施形態では、本開示は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせに関する。
別の実施形態では、本開示は、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び（ｂ）ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、及びＡＭＰ－２２４から選択されるＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせに関する。
別の実施形態では、本開示は、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び（ｂ）ＰＤＲ００１を含む組み合わせに関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）及び免疫調節物質を含む組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、及びＡＭＰ－２２４から選択されるＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）ＰＤＲ００１を含む組み合わせを投与することを含む、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）及び免疫調節物質を含む組み合わせを投与することを含み、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）及び免疫チェックポイント阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、及びＡＭＰ－２２４から選択されるＰＤ－１阻害剤を含む組み合わせを投与することを含み、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、方法に関する。
別の実施形態では、本開示は、癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、（ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）ＰＤＲ００１を含む組み合わせを投与することを含み、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、方法に関する。
式（Ｉ’）の化合物のＨｅｌｉｏｓ（ＩＫＺＦ２）、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１）及びＧ１相からＳ相への移行１タンパク質（ＧＳＰＴ１）分解活性並びに式（Ｉ’）の化合物の合成（例えば、一般的なスキーム、例及び手順）は、国際公開第２０１９／０３８７１７号パンフレットに開示されており、その全内容は、全体が参照により本明細書に援用される。いくつかの実施形態では、組み合わせは、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される。別の実施形態では、組み合わせは、同時に又は個別に投与される。別の実施形態では、組み合わせは、個別に又はある期間にわたって投与される。別の実施形態では、組み合わせは、同時に投与される。別の実施形態では、組み合わせは、個別に投与される。別の実施形態では、組み合わせは、ある期間にわたって投与される。
別の実施形態では、ある期間は少なくとも１週間である。別の実施形態では、ある期間は少なくとも１ヵ月以上である。
本開示の別の実施形態では、本開示の化合物は、エナンチオマーである。一部の実施形態では、化合物は、（Ｓ）－エナンチオマーである。他の実施形態では、化合物は、（Ｒ）－エナンチオマーである。さらに他の実施形態では、本開示の化合物は、（＋）又は（－）エナンチオマーであり得る。
それらの混合物を含む全ての異性体が本開示内に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基は、Ｅ又はＺ配置になる。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基は、シス又はトランス配置を有し得る。全ての互変異性体も含まれることが意図されている。
本開示の化合物並びにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体及びプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミド又はイミノエーテル）存在し得る。そのような互変異性体は、全て本開示の一部として本明細書で企図されている。
本開示の化合物は、不斉中心又はキラル中心を含む可能性があり、したがって異なる立体異性形態で存在し得る。本開示の化合物の全ての立体異性体並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本開示の一部を形成することが意図されている。さらに、本開示は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、本開示の化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス型及びトランス型の両方並びに混合物が本開示の範囲内に含まれる。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に一致する全てのエナンチオマーを含む。化合物は、ラセミ体又は鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態であり得る。分析結果は、ラセミ体、鏡像異性的に純粋な形態又は立体化学の観点から他の形態について収集されたデータを反映し得る。
本開示の化合物のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告により定義されたように、Ｓ又はＲ配置を有することができる。特定の実施形態では、各非対称原子は、（Ｒ）－又は（Ｓ）－配置で少なくとも５０％エナンチオマー過剰率、少なくとも６０％エナンチオマー過剰率、少なくとも７０％エナンチオマー過剰率、少なくとも８０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９０％エナンチオマー過剰率、少なくとも９５％エナンチオマー過剰率又は少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子の置換基は、可能な場合、シス－（Ｚ）－又はトランス－（Ｅ）－の形態で存在する。
「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されることを意図している。
本開示の化合物は、本開示の範囲内でもある塩を形成し得る。本明細書中の式の化合物への言及は、特に明記しない限り、一般にその塩への言及を含むと理解される。
本開示に従い薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されたもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。
本開示は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤、又は同じものを含む組み合わせである化合物に関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
本開示はまた、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルの調節剤である化合物を使用する方法、又は化合物を含む組み合わせに関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを減少させる。さらなる一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
本開示は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤である化合物、又はそれを含む組み合わせに関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる。さらなる一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
本開示はまた、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルの調節剤である化合物を使用する方法、又は化合物を含む組み合わせに関する。一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを減少させる。さらに一実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４タンパク質レベルを低下させる。別の実施形態では、本開示の化合物は、ＩＫＺＦ２の分解剤である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、他のタンパク質に対し選択的である。本明細書で使用される場合、「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、他のタンパク質よりも効果的に特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。「選択的調節剤」、「選択的分解剤」又は「選択的化合物」は、例えば、化合物の、特定のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する能力を、他のタンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０又はＩＣ５０を測定することにより特定することができる。本明細書で使用される場合、「調節剤」又は「分解剤」とは、例えば、特定のタンパク質のレベルを有効に調節し、減少させ、若しくは低下させるか、又は特定のタンパク質を分解する本開示の化合物を意味する。
いくつかの実施形態では、本願の化合物は、選択的ＩＫＺＦ２調節剤である。本明細書で使用される場合、「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、任意の他のタンパク質、特にＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリー（例えば、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４及びＩＫＺＦ５）からの任意のタンパク質（転写因子）よりも効果的にＩＫＺＦ２タンパク質のレベルを調節するか、減少させるか若しくは低下させるか、又はＩＫＺＦ２タンパク質を分解する本願の化合物を指す。
「選択的ＩＫＺＦ２調節剤」、「選択的ＩＫＺＦ２分解剤」又は「選択的ＩＫＺＦ２化合物」は、例えば、化合物の、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを調節する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質のレベルを調節する能力と比較することにより特定することができる。例えば、物質は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル並びにＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５及び他のタンパク質を調節する能力についてアッセイされ得る。いくつかの実施形態では、選択性は、化合物のＥＣ５０を測定することにより特定することができる。いくつかの実施形態では、選択的ＩＫＺＦ２分解剤は、化合物の、ＩＫＺＦ２を分解する能力を、Ｉｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの他のメンバー又は他のタンパク質を分解する能力と比較することにより特定される。
本化合物は、他の薬物療法又は処置モダリティと同時に（単一の製剤又は個別の製剤として）、連続して、個別に、又はある期間にわたって投与することができる。一般に、併用療法は、治療の単一サイクル又はコースの間における２つ以上の薬物の投与を想定する。
組み合わせ療法に使用される第２の治療薬
一態様では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、他の抗癌剤、抗アレルギー剤、制吐剤（又は鎮吐薬）、鎮痛薬、細胞保護剤、及びこれらの組み合わせなど、他の治療薬（１つ又は複数の治療薬（薬学的組み合わせ）又は調節剤と）と併用することができる。
いくつかの実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、ＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される１つ以上の第２の薬剤と組み合わせて投与される。
別の実施形態では、疾患、例えば癌の治療のため、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体と組み合わせて１つ以上の化学療法剤が使用され、ここで前記化学療法剤としては、限定はされないが、アナストロゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標））、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標））、硫酸ブレオマイシン（Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ（登録商標））、ブスルファン（Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））、ブスルファン注射液（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標））、カペシタビン（Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））、Ｎ４－ペントキシカルボニル－５－デオキシ－５－フルオロシチジン、カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標））、カルムスチン（ＢｉＣＮＵ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）又はＮｅｏｓａｒ（登録商標））、シタラビン、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓａｒ－Ｕ（登録商標））、シタラビンリポソーム注射液（ＤｅｐｏＣｙｔ（登録商標））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ－Ｄｏｍｅ（登録商標））、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ、Ｃｏｓｍｅｇａｎ）、塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））、クエン酸ダウノルビシンリポソーム注射液（ＤａｕｎｏＸｏｍｅ（登録商標））、デキサメタゾン、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））、塩酸ドキソルビシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ（登録商標）、Ｒｕｂｅｘ（登録商標））、エトポシド（Ｖｅｐｅｓｉｄ（登録商標））、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、５－フルオロウラシル（Ａｄｒｕｃｉｌ（登録商標）、Ｅｆｕｄｅｘ（登録商標））、フルタミド（Ｅｕｌｅｘｉｎ（登録商標））、テザシチビン、ゲムシタビン（ジフルオロデオキシシチジン）、ヒドロキシウレア（Ｈｙｄｒｅａ（登録商標））、イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））、イフォスファミド（ＩＦＥＸ（登録商標））、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（登録商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（登録商標））、ロイコボリンカルシウム、メルファラン（Ａｌｋｅｒａｎ（登録商標））、６－メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（登録商標））、メトトレキサート（Ｆｏｌｅｘ（登録商標））、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ（登録商標））、マイロターグ、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標））、フェニックス（イットリウム９０／ＭＸ－ＤＴＰＡ）、ペントスタチン、カルムスチンインプラントを含むポリフェプロサン２０（Ｇｌｉａｄｅｌ（登録商標））、クエン酸タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（登録商標））、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（登録商標））、６－チオグアニン、チオテパ、チラパザミン（Ｔｉｒａｚｏｎｅ（登録商標））、注射用塩酸トポテカン（Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（登録商標））、ビンブラスチン（Ｖｅｌｂａｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ビノレルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標））、エピルビシン（Ｅｌｌｅｎｃｅ（登録商標））、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ（登録商標））、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標））、レトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標））及びフルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ（登録商標））が挙げられる。
他の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、上記に記載される１つ以上の他の抗ＨＥＲ２抗体、例えば、トラスツズマブ、ペルツズマブ、マルジェツキシマブ、若しくはＨＴ－１９、又は他の抗ＨＥＲ２コンジュゲート、例えばａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン（別名Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、又はＴ－ＤＭ１）と組み合わせて使用される。
他の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＥＧＦＲ阻害剤、Ｈｅｒ３阻害剤、ＩＧＦＲ阻害剤、及びＭｅｔ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のチロシンキナーゼ阻害剤と併用される。
例えば、チロシンキナーゼ阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））；リニファニブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈから入手可能な、ＡＢＴ ８６９としても知られているＮ－［４－（３－アミノ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）フェニル］－Ｎ’－（２－フルオロ－５－メチルフェニル）尿素）；リンゴ酸スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６としても知られ、米国特許第６，７８０，９９６号明細書に記載される（４－［（２，４－ジクロロ－５－メトキシフェニル）アミノ］－６－メトキシ－７－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ］キノリン－３－カルボニトリル）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；Ｚａｃｔｉｍａ（ＺＤ６４７４）；及びイマチニブ又はメシル酸イマチニブ（Ｇｉｌｖｅｃ（登録商標）及びＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としては、エルロチニブ塩酸塩（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））；Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３’’Ｓ’’）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４（ジメチルアミノ）－２－ブテナミド、Ｔｏｖｏｋ（登録商標））；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標））；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；カネルチニブ二塩酸塩（ＣＩ－１０３３）；６－［４－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］フェニル］－Ｎ－［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アミン（ＡＥＥ７８８、ＣＡＳ ４９７８３９－６２－０）；ムブリチニブ（ＴＡＫ１６５）；ペリチニブ（ＥＫＢ５６９）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標））；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ５９９６２６）；Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；及び４－［４－［［（１Ｒ）－１－フェニルエチル］アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－フェノール（ＰＫＩ１６６、ＣＡＳ １８７７２４－６１－４）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＥＧＦＲ抗体としては、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））；パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））；マツズマブ（ＥＭＤ－７２０００）；ニモツズマブ（ｈＲ３）；ザルツムマブ；ＴｈｅｒａＣＩＭ ｈ－Ｒ３；ＭＤＸ０４４７（ＣＡＳ ３３９１５１－９６－１）；及びｃｈ８０６（ｍＡｂ－８０６、ＣＡＳ ９４６４１４－０９－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
他のＨＥＲ２阻害剤としては、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、（２Ｅ）－Ｎ－［４－［［３－クロロ－４－［（ピリジン－２－イル）メトキシ］フェニル］アミノ］－３－シアノ－７－エトキシキノリン－６－イル］－４－（ジメチルアミノ）ブター２－エンアミド、ＰＣＴ公開国際公開第０５／０２８４４３号パンフレットに記載されている）；ラパチニブ又はトシル酸ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）；（２Ｅ）－Ｎ－［４－［（３－クロロ－４－フルオロフェニル）アミノ］－７－［［（３Ｓ）－テトラヒドロ－３－フラニル］オキシ］－６－キナゾリニル］－４－（ジメチルアミノ）－２－ブテンアミド（ＢＩＢＷ－２９９２、ＣＡＳ ８５０１４０－７２－６）；Ｎ－［４－［［１－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１Ｈ－インダゾール－５－イル］アミノ］－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イル］－カルバミン酸，（３Ｓ）－３－モルホリニルメチルエステル（ＢＭＳ ５９９６２６、ＣＡＳ ７１４９７１－０９－２）；カネルチニブ二塩酸塩（ＰＤ１８３８０５又はＣＩ－１０３３）；及びＮ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリナミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｈｅｒ３阻害剤としては、ＬＪＭ７１６、ＭＭ－１２１、ＡＭＧ－８８８、ＲＧ７１１６、ＲＥＧＮ－１４００、ＡＶ－２０３、ＭＰ－ＲＭ－１、ＭＭ－１１１、及びＭＥＨＤ－７９４５Ａが挙げられるが、これらに限定されない。
ＭＥＴ阻害剤としては、カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９、以前はＸＬ８８０、ＣＡＳ ８４９２１７－６４－７）；チバンチニブ（ＡＲＱ１９７、ＣＡＳ １０００８７３－９８－２）；１－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－Ｎ－（５－（７－メトキシキノリン－４－イルオキシ）ピリジン－２－イル）－５－メチル－３－オキソ－２－フェニル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド（ＡＭＧ ４５８）；クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、ＰＦ－０２３４１０６６）；（３Ｚ）－５－（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－１－イルスルホニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＳＵ１１２７１）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－（｛３，５－ジメチル－４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝メチレン）－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１２７４）；（３Ｚ）－Ｎ－（３－クロロフェニル）－３－｛［３，５－ジメチル－４－（３－モルホリン－４－イルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン｝－Ｎ－メチル－２－オキソインドリン－５－スルホンアミド（ＳＵ１１６０６）；６－［ジフルオロ［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］メチル］－キノリン（ＪＮＪ３８８７７６０５、ＣＡＳ ９４３５４０－７５－８）；２－［４－［１－（キノリン－６－イルメチル）－１Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピラジン－６－イル］－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］エタノール（ＰＦ０４２１７９０３、ＣＡＳ ９５６９０５－２７－４）；Ｎ－（（２Ｒ）－１，４－ジオキサン－２－イルメチル）－Ｎ－メチル－Ｎ’－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－オキソ－５Ｈ－ベンゾ［４，５］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン－７－イル］スルファミド（ＭＫ２４６１、ＣＡＳ ９１７８７９－３９－１）；６－［［６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，４－トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル］チオ］－キノリン（ＳＧＸ５２３、ＣＡＳ １０２２１５０－５７－７）；及び（３Ｚ）－５－［［（２，６－ジクロロフェニル）メチル］スルホニル］－３－［［３，５－ジメチル－４－［［（２Ｒ）－２－（１－ピロリジニルメチル）－１－ピロリジニル］カルボニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル］メチレン］－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（ＰＨＡ６６５７５２、ＣＡＳ ４７７５７５－５６－７）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＩＧＦＲ阻害剤としては、ＢＭＳ－７５４８０７、ＸＬ－２２８、ＯＳＩ－９０６、ＧＳＫ０９０４５２９Ａ、Ａ－９２８６０５、ＡＸＬ１７１７、ＫＷ－２４５０、ＭＫ０６４６、ＡＭＧ４７９、ＩＭＣＡ１２、ＭＥＤＩ－５７３、及びＢＩ８３６８４５が挙げられるが、これらに限定されない。概説については、例えば、Ｙｅｅ，ＪＮＣＩ，１０４；９７５（２０１２）を参照されたい。
別の実施形態では本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物は、疾患、例えば癌の治療のための、阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またｍＴＯＲ阻害剤、及びＣＤＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上の増殖シグナル伝達経路阻害剤と併用される。
例えば、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤としては、ＸＬ－５１８（ＧＤＣ－０９７３としても知られる、ＣＡＳ Ｎｏ．１０２９８７２－２９－４、ＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能）；２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００００３５４３６号パンフレットに記載される）；Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（ＰＤ０３２５９０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００２００６２１３号パンフレットに記載される）；２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（Ｕ０１２６としても知られ、米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；Ｎ－［３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６－メトキシフェニル］－１－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロピル］－シクロプロパンスルホンアミド（ＲＤＥＡ１１９又はＢＡＹ８６９７６６としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００７０１４０１１号パンフレットに記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９，１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（Ｅ６２０１としても知られ、ＰＣＴ出願番号国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（ＰＤ９８０５９としても知られ、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．，ＫＧ，Ｇｅｒｍａｎｙから入手可能）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；及びトラメチニブジメチルスルホキシド（ＧＳＫ－１１２０２１２、ＣＡＳ １２０４５３１－２５－８０）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＲＡＦ阻害剤としては、ベムラフェニブ（又はＺｅｌｂｏｒａｆ（登録商標））、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０（Ｓｙｍａｎｓｉｓから入手可能）、ダブラフェニブ（又はＧＳＫ２１１８４３６）、ＬＧＸ ８１８、ＣＥＰ－３２４９６、ＵＩ－１５２、ＲＡＦ ２６５、レゴラフェニブ（ＢＡＹ ７３－４５０６）、ＣＣＴ２３９０６５、又はソラフェニブ（又はソラフェニブトシル酸塩若しくはＮｅｘａｖａｒ（登録商標））、又はイピリムマブ（又はＭＤＸ－０１０、ＭＤＸ－１０１、若しくはＹｅｒｖｏｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤としては、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ＧＤＣ０９４１、ＲＧ７３２１、ＧＮＥ０９４１、ピクトレリシブ、又はピクチリシブとしても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／０３６０８２号パンフレット及び同第０９／０５５７３０号パンフレットに記載されている）；トザセルチブ（ＶＸ６８０又はＭＫ－０４５７、ＣＡＳ ６３９０８９－５４－６）、（５Ｚ）－５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン（ＧＳＫ１０５９６１５、ＣＡＳ ９５８８５２－０１－２）；（１Ｅ，４Ｓ，４ａＲ，５Ｒ，６ａＳ，９ａＲ）－５－（アセチルオキシ）－１－［（ジ－２－プロペニルアミノ）メチレン］－４，４ａ，５，６，６ａ，８，９，９ａ－オクタヒドロ－１１－ヒドロキシ－４－（メトキシメチル）－４ａ，６ａ－ジメチル－シクロペンタ［５，６］ナフト［１，２－ｃ］ピラン－２，７，１０（１Ｈ）－トリオン（ＰＸ８６６、ＣＡＳ ５０２６３２－６６－８）；８－フェニル－２－（モルホリン－４－イル）－クロメン－４－オン（ＬＹ２９４００２、ＣＡＳ １５４４４７－３６－６）、（Ｓ）－Ｎ１－（４－メチル－５－（２－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）ピリジン－４－イル）チアゾール－２－イル）ピロリジン－１，２－ジカルボキサミド（ＢＹＬ７１９又はアルペリシブとしても知られる）；２－（４－（２－（１－イソプロピル－３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－５－イル）－５，６－ジヒドロベンゾ［ｆ］イミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］オキサゼピン－９－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２－メチルプロパンアミド（ＧＤＣ００３２、ＲＧ７６０４、又はタセリシブとしても知られる）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴｏＲ阻害剤としては、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；リダホロリムス（正式にはデフェロリムスとして知られる、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－４－［（２Ｒ）－２［（１Ｒ，９Ｓ，１２Ｓ，１５Ｒ，１６Ｅ，１８Ｒ，１９Ｒ，２１Ｒ，２３Ｓ，２４Ｅ，２６Ｅ，２８Ｚ，３０Ｓ，３２Ｓ，３５Ｒ）－１，１８－ジヒドロキシ－１９，３０－ジメトキシ－１５，１７，２１，２３，２９，３５－ヘキサメチル－２，３，１０，１４，２０－ペンタオキソ－１１，３６－ジオキサ－４－アザトリシクロ［３０．３．１．０４，９］ヘキサトリアコンタ－１６，２４，２６，２８－テトラエン－１２－イル］プロピル］－２－メトキシシクロヘキシルジメチルホスフィネート、ＡＰ２３５７３及びＭＫ８６６９としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０３／０６４３８３号パンフレットに記載されている）；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）又はＲＡＤ００１）；ラパマイシン（ＡＹ２２９８９、Ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ（登録商標））；シマピモッド（ＣＡＳ １６４３０１－５１－３）；（５－｛２，４－ビス［（３Ｓ）－３－メチルモルホリン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル｝－２－メトキシフェニル）メタノール（ＡＺＤ８０５５）、２－アミノ－８－［トランス－４－（２－ヒドロキシエトキシ）シクロヘキシル］－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－４－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン（ＰＦ０４６９１５０２、ＣＡＳ １０１３１０１－３６－４）；及びＮ２－［１，４－ジオキソ－４－［［４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－２－イル）モルホリニウム－４－イル］メトキシ］ブチル］－Ｌ－アルギニルグリシル－Ｌ－α－アスパルチルＬ－セリン、内塩（ＳＦ１１２６、ＣＡＳ ９３６４８７－６７－１）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＣＤＫ阻害剤としては、パルボシクリブ（ＰＤ－０３３２９９１としても知られる、Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、ＩＡＰ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、ＭＣｌ１阻害剤、ＴＲＡＩＬ剤、ＣＨＫ阻害剤を含むがこれらに限定されない、１つ以上のアポトーシス促進剤と併用される。
例えば、ＩＡＰ阻害剤としては、ＬＣＬ１６１、ＧＤＣ－０９１７、ＡＥＧ－３５１５６、ＡＴ４０６、及びＴＬ３２７１１が挙げられるが、これらに限定されない。ＩＡＰ阻害剤の他の例としては、全てが参照により本明細書に援用される国際公開第０４／００５２８４号パンフレット、国際公開第０４／００７５２９号パンフレット、国際公開第０５／０９７７９１号パンフレット、国際公開第０５／０６９８９４号パンフレット、国際公開第０５／０６９８８８号パンフレット、国際公開第０５／０９４８１８号パンフレット、米国特許出願公開第２００６／００１４７００号明細書、米国特許出願公開第２００６／００２５３４７号明細書、国際公開第０６／０６９０６３号パンフレット、国際公開第０６／０１０１１８号パンフレット、国際公開第０６／０１７２９５号パンフレット、及び国際公開第０８／１３４６７９号パンフレットに開示されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＣＬ－２阻害剤としては、４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－５，５－ジメチル－１－シクロヘキセン－１－イル］メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（４－モルホリニル）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－［（トリフルオロメチル）スルホニル］フェニル］スルホニル］ベンズアミド（ＡＢＴ－２６３としても知られ、ＰＣＴ公開番号国際公開第０９／１５５３８６号パンフレットに記載されている）；テトロカルシンＡ；アンチマイシン；ゴシポール（（－）ＢＬ－１９３）；オバトクラックス；エチル－２－アミノ－６－シクロペンチル－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈクロモン－３－カルボキシレート（ＨＡ１４－１）；オブリメルセン（Ｇ３１３９、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（登録商標））；Ｂａｋ ＢＨ３ペプチド；（－）－ゴシポール酢酸（ＡＴ－１０１）；４－［４－［（４’－クロロ［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル］－１－ピペラジニル］－Ｎ－［［４－［［（１Ｒ）－３－（ジメチルアミノ）－１－［（フェニルチオ）メチル］プロピル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニル］－ベンズアミド（ＡＢＴ－７３７、ＣＡＳ ８５２８０８－０４－９）；及びナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、ＣＡＳ ９２３５６４－５１－６）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＤＲ４（ＴＲＡＩＬＲ１）及びＤＲ５（ＴＲＡＩＬＲ２）を含むアポトーシス促進性受容体アゴニスト（ＰＡＲＡ）としては、デュラネルミン（ＡＭＧ－９５１、ＲｈＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬ）；マパツムマブ（ＨＲＳ－ＥＴＲ１、ＣＡＳ ６５８０５２－０９－６）；レキサツムマブ（ＨＧＳ－ＥＴＲ２、ＣＡＳ ８４５８１６－０２－６）；アポマブ（Ａｐｏｍａｂ（登録商標））；コナツムマブ（ＡＭＧ６５５、ＣＡＳ ８９６７３１－８２－１）；及びチガツズマブ（ＣＳ１００８、ＣＡＳ ９４６４１５－３４－５、Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏから入手可能）が挙げられるが、これらに限定されない。
チェックポイントキナーゼ（ＣＨＫ）阻害剤としては、７－ヒドロキシスタウロスポリン（ＵＣＮ－０１）；６－ブロモ－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（３Ｒ）－３－ピペリジニルピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－アミン（ＳＣＨ９００７７６、ＣＡＳ ８９１４９４－６３－６）；５－（３－フルオロフェニル）－３－ウレイドチオフェン－２－カルボン酸 Ｎ－［（Ｓ）－ピペリジン－３－イル］アミド（ＡＺＤ７７６２、ＣＡＳ ８６０３５２－０１－８）；４－［（（３Ｓ）－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタ－３－イル）アミノ］－３－（１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－イル）－６－クロロキノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＨＩＲ１２４、ＣＡＳ ４０５１６８－５８－３）；７－アミノダクチノマイシン（７－ＡＡＤ）、イソグラヌラチミド、デブロモヒメニアルジシン；Ｎ－［５－ブロモ－４－メチル－２－［（２Ｓ）－２－モルホリニルメトキシ］－フェニル］－Ｎ’－（５－メチル－２－ピラジニル）尿素（ＬＹ２６０３６１８、ＣＡＳ ９１１２２２－４５－２）；スルホラファン（ＣＡＳ ４４７８－９３－７、４－メチルスルフィニルブチルイソチオシアネート）；９，１０，１１，１２－テトラヒドロ－９，１２－エポキシ－１Ｈ－ジインドロ［１，２，３－ｆｇ：３’，２’，１’－ｋｌ］ピロロ［３，４－ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン－１，３（２Ｈ）－ジオン（ＳＢ－２１８０７８、ＣＡＳ １３５８９７－０６－２）；並びにＴＡＴ－Ｓ２１６Ａ（ＹＧＲＫＫＲＲＱＲＲＲＬＹＲＳＰＡＭＰＥＮＬ（配列番号３３））、及びＣＢＰ５０１（（ｄ－Ｂｐａ）ｓｗｓ（ｄ－Ｐｈｅ－Ｆ５）（ｄ－Ｃｈａ）ｒｒｒｑｒｒ）が挙げられるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のための、１つ以上の免疫調節物質（例えば、共刺激分子の活性化因子又は免疫チェックポイント分子の阻害剤のうちの１つ以上）と併用される。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、共刺激分子の活性化因子である。一実施形態では、共刺激分子のアゴニストは、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７－Ｈ３、又はＣＤ８３リガンドのアゴニスト（例えば、アゴニスト抗体若しくはその抗原結合フラグメント、又は可溶性融合物）から選択される。
ＧＩＴＲアゴニスト
いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、疾患、例えば癌の治療のための、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体と併用される。いくつかの実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＷＮ３２３（ＮＶＳ）、ＢＭＳ－９８６１５６、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）、ＡＭＧ２２８（Ａｍｇｅｎ）又はＩＮＢＲ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。
例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、抗ＧＩＴＲ抗体分子である。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、全体が参照により援用される「Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ ｆｏｒ Ａｕｇｍｅｎｔｅｄ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」という表題で２０１６年４月１４日に公開された国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットにおいて記載される抗ＧＩＴＲ抗体分子である。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、表１に示されるか（例えば、表１に開示されるＭＡＢ７の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表１に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表１において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表１において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表１において示されるか、又は表１において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、それぞれ表１において開示される、配列番号９のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１３のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１４のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１６のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列、又は配列番号１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号２のアミノ酸配列、又は配列番号２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号２のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列、又は配列番号５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６のヌクレオチド配列、又は配列番号６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列、又は配列番号３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号４のアミノ酸配列、又は配列番号４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、配列番号３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列、又は配列番号７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８のヌクレオチド配列、又は配列番号８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５７８４６号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022514315000037
Figure 2022514315000038
Figure 2022514315000039
Figure 2022514315000040
他の例示的なＧＩＴＲアゴニスト
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＢＭＳ ９８６１５６又はＢＭＳ９８６１５６としても知られるＢＭＳ－９８６１５６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６１５６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，２２８，０１６号明細書及び国際公開第２０１６／１９６７９２号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、例えば、表２に開示される通りのＢＭＳ－９８６１５６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－４１６６、ＭＫ－１２４８、及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，７０９，４２４号明細書、国際公開第２０１１／０２８６８３号パンフレット、国際公開第２０１５／０２６６８４号パンフレット、及びＭａｈｎｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１７；７７（５）：１１０８－１１１８において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＭＫ－４１６６又はＭＫ－１２４８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。ＴＲＸ５１８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第７，８１２，１３５号明細書、米国特許第８，３８８，９６７号明細書、米国特許第９，０２８，８２３号明細書、国際公開第２００６／１０５０２１号パンフレット、及びＰｏｎｔｅ Ｊ ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ；１３５：Ｓ９６において開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＴＲＸ５１８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）である。ＩＮＣＡＧＮ１８７６及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０３６８３４９号明細書及び国際公開第２０１５／１８４０９９号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＣＡＧＮ１８７６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８（Ａｍｇｅｎ）である。ＡＭＧ ２２８及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第９，４６４，１３９号明細書及び国際公開第２０１５／０３１６６７号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＡＭＧ ２２８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体分子は、ＩＮＢＲＸ－１１０（Ｉｎｈｉｂｒｘ）である。ＩＮＢＲＸ－１１０及び他の抗ＧＩＴＲ抗体は、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００２２２８４号明細書及び国際公開第２０１７／０１５６２３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩＮＢＲＸ－１１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニスト（例えば、融合タンパク質）は、ＭＥＤＩ１８７３としても知られるＭＥＤＩ １８７３（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ １８７３及び他のＧＩＴＲアゴニストは、例えば、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１７／００７３３８６号明細書、国際公開第２０１７／０２５６１０号パンフレット、及びＲｏｓｓ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ２０１６；７６（１４ Ｓｕｐｐｌ）：Ａｂｓｔｒａｃｔ ｎｒ ５６１において開示される。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＩｇＧ Ｆｃドメイン、機能的多量体化ドメイン、及びＭＥＤＩ １８７３のグルココルチコイド誘導性ＴＮＦ受容体リガンド（ＧＩＴＲＬ）の受容体結合ドメインのうちの１つ以上を含む。
さらなる既知のＧＩＴＲアゴニスト（例えば、抗ＧＩＴＲ抗体）としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／０５４６３８号パンフレットにおいて記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＧＩＴＲ抗体は、本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体のうちの１つと同じＧＩＴＲ上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、ＧＩＴＲシグナル伝達経路を活性化するペプチドである。一実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したイムノアドヘシン結合フラグメント（例えば、ＧＩＴＲＬの細胞外部分又はＧＩＴＲ結合部分を含むイムノアドヘシン結合フラグメント）である。
Figure 2022514315000041
特定の実施形態では、免疫調節物質は、免疫チェックポイント分子の阻害剤である。一実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲβの阻害剤である。一実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３若しくはＣＴＬＡ４、又はこれらの任意の組合せを阻害する。用語「阻害」又は「阻害剤」は、所与の分子、例えば、免疫チェックポイント阻害剤の特定のパラメータ、例えば、活性の低下を含む。例えば、少なくとも５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％又はそれ以上の活性、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１活性の阻害が、この用語に含まれる。このように、阻害は１００％である必要はない。
阻害分子の阻害は、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はタンパク質レベルで行われ得る。いくつかの実施形態では、阻害核酸（例えば、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡ）が、阻害分子の発現を阻害するのに使用され得る。他の実施形態では、阻害シグナルの阻害剤は、ポリペプチド、例えば、可溶性リガンド（例えば、ＰＤ－１－Ｉｇ又はＣＴＬＡ－４ Ｉｇ）、又は阻害分子に結合する抗体若しくはその抗原結合フラグメント；例えば、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／若しくはＴＧＦＲβ、又はこれらの組合せに結合する抗体又はそのフラグメント（本明細書において「抗体分子」とも呼ばれる）である。
一実施形態では、抗体分子は、完全抗体又はそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、又は一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ））である。さらに他の実施形態では、抗体分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２、ＩｇＤ、及びＩｇＥの重鎖定常領域から選択される；特に、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される重鎖定常領域（Ｆｃ）、より特定すると、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４（例えば、ヒトＩｇＧ１又はＩｇＧ４）の重鎖定常領域を有する。一実施形態では、重鎖定常領域は、ヒトＩｇＧ１又はヒトＩｇＧ４である。一実施形態では、定常領域は、抗体分子の特性を修飾する（例えば、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能、若しくは補体機能のうちの１つ以上を増加又は減少させる）ように改変され、例えば、変異される。
特定の実施形態において、抗体分子は、二重特異性又は多重特異性抗体分子の形態である。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する第１の結合特異性、及び第２の結合特異性、例えば、ＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２に対する第２の結合特異性を有する。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＴＩＭ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１及びＬＡＧ－３に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に結合する。さらに別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ２に結合する。別の実施形態では、二重特異性抗体分子は、ＴＩＭ－３及びＬＡＧ－３に結合する。上記の分子の任意の組合せが、多重特異性抗体分子、例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－１に対する第１の結合特異性、並びにＴＩＭ－３、ＬＡＧ－３、又はＰＤ－Ｌ２のうちの２つ以上に対する第２及び第３の結合特異性を含む三重特異性抗体で作製され得る。
特定の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－１、例えば、ヒトＰＤ－１の阻害剤である。別の実施形態では、免疫調節物質は、ＰＤ－Ｌ１、例えば、ヒトＰＤ－Ｌ１の阻害剤である。一実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に対する抗体分子である。ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤は、単独で、又は他の免疫調節物質と組み合わせて、例えば、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３又はＣＴＬＡ４の阻害剤と組み合わせて投与され得る。例示的な実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子と組み合わせて投与される。別の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。さらに他の実施形態では、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１の阻害剤、例えば、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＬＡＧ－３阻害剤、例えば、抗ＬＡＧ－３抗体分子、及びＴＩＭ－３阻害剤、例えば、抗ＴＩＭ－３抗体分子と組み合わせて投与される。
ＰＤ－１阻害剤と免疫調節物質の他の組合せ（例えば、ＰＤ－Ｌ２、ＣＴＬＡ４、ＴＩＭ３、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４及び／又はＴＧＦＲのうちの１つ以上）も、本開示の範囲内である。当該技術分野において知られるか、又は本明細書で開示される抗体分子のいずれも、チェックポイント分子の阻害剤の上記の組合せで使用され得る。
ＰＤ－１阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ－１阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ニボルマブ（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ペムブロリズマブ（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ）、ピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）、ＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）、ＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）、又はＡＭＰ－２２４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）から選択される。
例示的なＰＤ－１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、抗ＰＤ－１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年７月３０日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書において記載される抗ＰＤ－１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、表３に示されるか（例えば、表３に開示されるＢＡＰ０４９－クローン－Ｅ又はＢＡＰ０４９クローン－Ｂの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表３に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表３において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表３において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＴＹＷＭＨ（配列番号２１３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表３において示されるか、又は表３において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号２２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号３１のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号３２のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号２８６のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗体分子は、それぞれ表３において開示される、配列番号４５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号４７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号５０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号５１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号５２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列、又は配列番号２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号４１のアミノ酸配列、又は配列番号４１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３７のアミノ酸配列、又は配列番号３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号４１のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列、又は配列番号２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列、又は配列番号４２又は３８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号４２又は３８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列、又は配列番号２９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号４３のアミノ酸配列、又は配列番号４３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号３９のアミノ酸配列、又は配列番号３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号４３のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号３９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列、又は配列番号３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列、又は配列番号４４又は４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号３０のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号４４又は４０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１０７６９号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022514315000042
Figure 2022514315000043
Figure 2022514315000044
Figure 2022514315000045
Figure 2022514315000046
Figure 2022514315000047
Figure 2022514315000048
Figure 2022514315000049
Figure 2022514315000050
他の例示的なＰＤ－１阻害剤
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、ニボルマブ（ＣＡＳ登録番号：９４６４１４－９４－４）である。ニボルマブの代替名としては、ＭＤＸ－１１０６、ＭＤＸ－１１０６－０４、ＯＮＯ－４５３８、ＢＭＳ－９３６５５８、又はＯＰＤＩＶＯ（登録商標）が挙げられる。ニボルマブは、ＰＤ１を特異的にブロックする完全ヒトＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ニボルマブ（クローン５Ｃ４）及びＰＤ１に特異的に結合する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，００８，４４９号明細書及びＰＣＴ公開番号国際公開第２００６／１２１１６８号パンフレットに開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのニボルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はペムブロリズマブである。ペムブロリズマブ（商品名ＫＥＹＴＲＵＤＡ、以前はランブロリズマブ、Ｍｅｒｃｋ ３７４５、ＭＫ－３４７５又はＳＣＨ－９００４７５としても知られる）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である。ペムブロリズマブは、例えば、全体が参照により援用されるＨａｍｉｄ，Ｏ．ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ３６９（２）：１３４－４４、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１１４３３５号パンフレット、及び米国特許第８，３５４，５０９号明細書に開示されている。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのペムブロリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－１抗体はピディリズマブである。ピディリズマブ（ＣＴ－０１１；Ｃｕｒｅ Ｔｅｃｈ）は、ＰＤ１に結合するヒト化ＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。ピディリズマブ及び他のヒト化抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、全体が参照により援用されるＰＣＴ公開番号国際公開第２００９／１０１６１１号パンフレットに開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、例えば、表４に開示される通りのピディリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の抗ＰＤ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，６０９，０８９号明細書、米国特許出願公開第２０１００２８３３０号明細書、及び／又は米国特許出願公開第２０１２０１１４６４９号明細書において開示される。他の抗ＰＤ１抗体としては、ＡＭＰ ５１４（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ）が挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＭＰ－５１４としても知られるＭＥＤＩ０６８０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）である。ＭＥＤＩ０６８０及び他の抗ＰＤ－１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第９，２０５，１４８号明細書及び国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＭＥＤＩ０６８０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＲＥＧＮ２８１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１（Ｐｆｉｚｅｒ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＰＦ－０６８０１５９１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８（Ｂｅｉｇｅｎｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＢＧＢ－Ａ３１７又はＢＧＢ－１０８のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、又はＩＮＣＳＨＲ０１２１０又はＳＨＲ－１２１０としても知られるＩＮＣＳＨＲ１２１０（Ｉｎｃｙｔｅ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＩＮＣＳＨＲ１２１０のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＡＮＢ０１１としても知られるＴＳＲ－０４２（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体分子は、ＴＳＲ－０４２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１２８００号パンフレット、国際公開第２０１６／０９２４１９号パンフレット、国際公開第２０１５／０８５８４７号パンフレット、国際公開第２０１４／１７９６６４号パンフレット、国際公開第２０１４／１９４３０２号パンフレット、国際公開第２０１４／２０９８０４号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、米国特許第８，７３５，５５３号明細書、米国特許第７，４８８，８０２号明細書、米国特許第８，９２７，６９７号明細書、米国特許第８，９９３，７３１号明細書、及び米国特許第９，１０２，７２７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－１抗体のうちの１つと同じＰＤ－１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される米国特許第８，９０７，０５３号明細書に記載されるＰＤ－１シグナル伝達経路を阻害するペプチドである。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、イムノアドヘシン（例えば、定常領域（例えば、免疫グロブリン配列のＦｃ領域）に融合したＰＤ－Ｌ１若しくはＰＤ－Ｌ２の細胞外部分又はＰＤ－１結合部分を含むイムノアドヘシン）である。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＡＭＰ－２２４（例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットにおいて開示されるＢ７－ＤＣＩｇ（Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ））である。
Figure 2022514315000051
Figure 2022514315000052
ＰＤ－Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＰＤ－Ｌ１阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＦＡＺ０５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アテゾリズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、アベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）、デュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、又はＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）から選択される。
例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＰＤ－Ｌ１ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１６年４月２１日に公開された米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書において開示される抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、表５に示されるか（例えば、表５に開示されるＢＡＰ０５８－クローンＯ又はＢＡＰ０５８クローンＮの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表５に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表５において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表５において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＹＴＦＴＳＹＷＭＹ（配列番号２１４）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表５において示されるか、又は表５において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号６２のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号６３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号６４のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号７０のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号７１のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号７２のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、それぞれ表５において開示される、配列番号８９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号９１のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号９４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号９５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列、又は配列番号６７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７７のアミノ酸配列、又は配列番号７７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列、又は配列番号８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８５のアミノ酸配列、又は配列番号８５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６７のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号７７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号８５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列、又は配列番号６８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７８のヌクレオチド配列、又は配列番号７８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列、又は配列番号８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８６のヌクレオチド配列、又は配列番号８６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号６８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号７８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８２のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号８６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列、又は配列番号６９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号７９のアミノ酸配列、又は配列番号７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列、又は配列番号８３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８７のアミノ酸配列、又は配列番号８７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号６９のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号８７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列、又は配列番号７６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８０のヌクレオチド配列、又は配列番号８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番８４のヌクレオチド配列、又は配列番号８４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８８のヌクレオチド配列、又は配列番号８８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号７６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号８４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号８８のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１６／０１０８１２３号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022514315000053
Figure 2022514315000054
Figure 2022514315000055
Figure 2022514315000056
Figure 2022514315000057
Figure 2022514315000058
Figure 2022514315000059
Figure 2022514315000060
Figure 2022514315000061
Figure 2022514315000062
他の例示的なＰＤ－Ｌ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、例えば、国際公開第２０１３／０１７９１７４号パンフレットに開示され、且つ本明細書に開示される配列（又は、例えば、指定される配列と少なくとも８５％、９０％、９５％以上同一である配列と実質的に同一又は類似の配列）を有する、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ－４７３６、又はＭＤＸ－１１０５ＭＳＢ－００１０７１８Ｃ（Ａ０９－２４６－２とも呼ばれる）から選択される。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＭＤＸ－１１０５である。ＢＭＳ－９３６５５９としても知られるＭＤＸ－１１０５は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２００７／００５８７４号パンフレットに記載される抗ＰＤ－Ｌｌ抗体である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０である。ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０抗体は、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０７７６３４号パンフレットに記載される抗ＰＤ－Ｌｌである。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂｍ）としても知られるＭＤＰＬ３２８０Ａ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）、ＲＧ７４４６、ＲＯ５５４１２６７、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、又はＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標）である。ＭＤＰＬ３２８０Ａは、ＰＤ－Ｌ１に結合するヒトＦｃ最適化ＩｇＧ１モノクローナル抗体である。ＭＤＰＬ３２８０Ａ及びＰＤ－Ｌ１に対する他のヒトモノクローナル抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び米国特許出願公開第２０１２００３９９０６号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのアテゾリズマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
他の実施形態では、ＰＤ－Ｌ２阻害剤は、ＡＭＰ－２２４である。ＡＭＰ－２２４は、ＰＤ１とＢ７－Ｈ１との間の相互作用をブロックするＰＤ－Ｌ２ Ｆｃ融合可溶性受容体（Ｂ７－ＤＣＩｇ；Ａｍｐｌｉｍｍｕｎｅ；例えば、ＰＣＴ公開番号国際公開第２０１０／０２７８２７号パンフレット及び国際公開第２０１１／０６６３４２号パンフレットに開示されている）である。
一実施形態では、ＰＤ－Ｌ１阻害剤は、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子である。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても知られるアベルマブ（Ｍｅｒｃｋ Ｓｅｒｏｎｏ及びＰｆｉｚｅｒ）である。アベルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのアベルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＥＤＩ４７３６としても知られるデュルバルマブ（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）である。デュルバルマブ及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第８，７７９，１０８号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのデュルバルマブのＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、ＭＤＸ－１１０５又は１２Ａ４としても知られるＢＭＳ－９３６５５９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９３６５５９及び他の抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、全体が参照により援用される米国特許第７，９４３，７４３号明細書及び国際公開第２０１５／０８１１５８号パンフレットにおいて開示される。一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体分子は、例えば、表６に開示される通りのＢＭＳ－９３６５５９のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１８１３４２号パンフレット、国際公開第２０１４／１０００７９号パンフレット、国際公開第２０１６／０００６１９号パンフレット、国際公開第２０１４／０２２７５８号パンフレット、国際公開第２０１４／０５５８９７号パンフレット、国際公開第２０１５／０６１６６８号パンフレット、国際公開第２０１３／０７９１７４号パンフレット、国際公開第２０１２／１４５４９３号パンフレット、国際公開第２０１５／１１２８０５号パンフレット、国際公開第２０１５／１０９１２４号パンフレット、国際公開第２０１５／１９５１６３号パンフレット、米国特許第８，１６８，１７９号明細書、米国特許第８，５５２，１５４号明細書、米国特許第８，４６０，９２７号明細書、及び米国特許第９，１７５，０８２号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、本明細書に記載される抗ＰＤ－Ｌ１抗体のうちの１つと同じＰＤ－Ｌ１上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2022514315000063
Figure 2022514315000064
ＬＡＧ－３阻害剤
いくつかの実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＬＡＧ－３阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＬＡＧ５２５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、又はＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）から選択される。
例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＬＡＧ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年９月１７日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書において開示される抗ＬＡＧ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、表７に示されるか（例えば、表７に開示されるＢＡＰ０５０－クローンＩ又はＢＡＰ０５０－クローンＪの重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表７に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表７において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａの両方（例えば、表７において記載される通り）の組み合わされたＣＤＲ定義に従う。一実施形態では、ＶＨ ＣＤＲ１のＫａｂａｔ及びＣｈｏｔｈｉａのＣＤＲの組合せは、アミノ酸配列ＧＦＴＬＴＮＹＧＭＮ（配列番号１７３）を含む。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表７において示されるか、又は表７において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１０８のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１０９のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１０のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１１７のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１８のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１１９のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１４３又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１４５又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号１４７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、それぞれ表７において開示される、配列番号１６５又は１４４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ１、配列番号１６６又は１４６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ２、及び配列番号１６７又は１４８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨＣＤＲ３を含むＶＨ；並びに配列番号１５３又は１５４のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ１、配列番号１５５又は１５６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ２、及び配列番号１５７又は１５８のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬＣＤＲ３を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列、又は配列番号１１３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１２５のアミノ酸配列、又は配列番号１２５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列、又は配列番号１３１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３７のアミノ酸配列、又は配列番号１３７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１３のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１２５のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３１のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１３７のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４又は１１５のヌクレオチド配列、又は配列番号１１４又は１１５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２６又は１２７のヌクレオチド配列、又は配列番号１２６又は１２７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２若しくは１３３のヌクレオチド配列、又は配列番号１３２若しくは１３３と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３８若しくは１３９のヌクレオチド配列、又は配列番号１３８若しくは１３９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１１４若しくは１１５のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１２６若しくは１２７のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３２又は１３３のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番１３８又は１３９のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列、又は配列番号１１６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１２８のアミノ酸配列、又は配列番号１２８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列、又は配列番号１３４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１４０のアミノ酸配列、又は配列番号１４０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１１６のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、配列番号１３４のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１４０のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３又は１２４のヌクレオチド配列、又は配列番号１２３又は１２４と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２９又は１３０のヌクレオチド配列、又は配列番号１２９又は１３０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５若しくは１３６のヌクレオチド配列、又は配列番号１３５若しくは１３６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１４１若しくは１４２のヌクレオチド配列、又は配列番号１４１若しくは１４２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１２３若しくは１２４のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１２９若しくは１３０のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１３５又は１３６のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１４１又は１４２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２５９４２０号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022514315000065
Figure 2022514315000066
Figure 2022514315000067
Figure 2022514315000068
Figure 2022514315000069
Figure 2022514315000070
Figure 2022514315000071
Figure 2022514315000072
Figure 2022514315000073
Figure 2022514315000074
Figure 2022514315000075
Figure 2022514315000076
Figure 2022514315000077
Figure 2022514315000078
Figure 2022514315000079
Figure 2022514315000080
他の例示的なＬＡＧ－３阻害剤
一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、抗ＬＡＧ－３抗体分子である。一実施形態では、ＬＡＧ－３阻害剤は、ＢＭＳ９８６０１６としても知られるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）である。ＢＭＳ－９８６０１６及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット及び米国特許第９，５０５，８３９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＢＭＳ－９８６０１６のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３（Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０３３のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７３１又はＧＳＫ２８３１７８１（ＧＳＫ及びＰｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。ＩＭＰ７３１及び他の抗ＬＡＧ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット及び米国特許第９，２４４，０５９号明細書において開示される。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、例えば、表８に開示される通りのＩＭＰ７３１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＧＳＫ２８３１７８１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体分子は、ＩＭＰ７６１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＬＡＧ－３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１３２６０１号パンフレット、国際公開第２０１０／０１９５７０号パンフレット、国際公開第２０１４／１４０１８０号パンフレット、国際公開第２０１５／１１６５３９号パンフレット、国際公開第２０１５／２００１１９号パンフレット、国際公開第２０１６／０２８６７２号パンフレット、米国特許第９，２４４，０５９号明細書、米国特許第９，５０５，８３９号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＬＡＧ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＬＡＧ－３抗体のうちの１つと同じＬＡＧ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
一実施形態において、抗ＬＡＧ－３阻害剤は、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２００９／０４４２７３号パンフレットにおいて開示される、可溶性ＬＡＧ－３タンパク質、例えば、ＩＭＰ３２１（Ｐｒｉｍａ ＢｉｏＭｅｄ）である。
Figure 2022514315000081
ＴＩＭ－３阻害剤
特定の実施形態では、免疫チェックポイント分子の阻害剤は、ＴＩＭ－３の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、疾患、例えば癌の治療のためのＴＩＭ－３阻害剤と併用される。いくつかの実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、ＭＧＢ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）である。
例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、ＴＩＭ－３阻害剤は、抗ＴＩＭ－３抗体分子である。一実施形態において、ＴＩＭ－３阻害剤は、全体が参照により援用される「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｔｏ ＴＩＭ－３ ａｎｄ Ｕｓｅｓ Ｔｈｅｒｅｏｆ」という表題で２０１５年８月６日に公開された米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書において開示される抗ＴＩＭ－３抗体分子である。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、表９に示されるか（例えば、表９に開示されるＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ１１又はＡＢＴＩＭ３－ｈｕｍ０３の重鎖及び軽鎖可変領域配列から）、又は表９に示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域に由来する、少なくとも１、２、３、４、５又は６個の相補性決定領域（ＣＤＲ）（又は、まとめて全てのＣＤＲ）を含む。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｋａｂａｔ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。いくつかの実施形態では、ＣＤＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ定義（例えば、表９において記載される通り）に従う。一実施形態では、ＣＤＲのうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ）は、１、２、３、４、５、６つ以上の変化、例えば、表９において示されるか、又は表９において示されるヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列に対するアミノ酸置換（例えば、保存的アミノ酸置換）又は欠失を有する。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１７５のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、それぞれ表９において開示される、配列番号１７４のＶＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１９３のＶＨＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１７６のＶＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）；並びに配列番号１８３のＶＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１８４のＶＬＣＤＲ２アミノ酸配列、及び配列番号１８５のＶＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）を含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列、又は配列番号１７９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１８９のアミノ酸配列、又は配列番号１８９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列、又は配列番１９５と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＨを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９９のアミノ酸配列、又は配列番号１９９と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１７９のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１８９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９５のアミノ酸配列を含むＶＨ及び配列番号１９９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列、又は配列番号１８０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９０のヌクレオチド配列、又は配列番号１９０と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列、又は配列番号１９６と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＨを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２００のヌクレオチド配列、又は配列番号２００と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号１９０のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９６のヌクレオチド配列によってコードされるＶＨ及び配列番号２００のヌクレオチド配列によってコードされるＶＬを含む。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列、又は配列番号１８１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９１のアミノ酸配列、又は配列番号１９１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列、又は配列番号１９７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む重鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号２０１のアミノ酸配列、又は配列番号２０１と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１８１のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号１９１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、配列番号１９７のアミノ酸配列を含む重鎖及び配列番号２０１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む。
一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列、又は配列番号１８２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９２のヌクレオチド配列、又は配列番号１９２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列、又は配列番号１９８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる重鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号２０２のヌクレオチド配列、又は配列番号２０２と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１８２のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号１９２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。一実施形態では、抗体分子は、配列番号１９８のヌクレオチド配列によってコードされる重鎖及び配列番号２０２のヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖を含む。
本明細書に記載される抗体分子は、全体が参照により援用される米国特許出願公開第２０１５／０２１８２７４号明細書に記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022514315000082
Figure 2022514315000083
Figure 2022514315000084
Figure 2022514315000085
Figure 2022514315000086
Figure 2022514315000087
Figure 2022514315000088
Figure 2022514315000089
Figure 2022514315000090
他の例示的なＴＩＭ－３阻害剤
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２（ＡｎａｐｔｙｓＢｉｏ／Ｔｅｓａｒｏ）である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、ＴＳＲ－０２２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、例えば、表１０に開示される通りのＡＰＥ５１３７又はＡＰＥ５１２１のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。ＡＰＥ５１３７、ＡＰＥ５１２１、及び他の抗ＴＩＭ－３抗体は、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１６１２７０号パンフレットにおいて開示される。
一実施形態において、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、抗体クローンＦ３８－２Ｅ２である。一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体分子は、Ｆ３８－２Ｅ２のＣＤＲ配列のうちの１つ以上（又は、まとめて全てのＣＤＲ配列）、重鎖若しくは軽鎖可変領域配列、又は重鎖若しくは軽鎖配列を含む。
さらなる既知の抗ＴＩＭ－３抗体としては、例えば、全体が参照により援用される国際公開第２０１６／１１１９４７号パンフレット、国際公開第２０１６／０７１４４８号パンフレット、国際公開第２０１６／１４４８０３号パンフレット、米国特許第８，５５２，１５６号明細書、米国特許第８，８４１，４１８号明細書、及び米国特許第９，１６３，０８７号明細書において記載されるものが挙げられる。
一実施形態では、抗ＴＩＭ－３抗体は、本明細書に記載される抗ＴＩＭ－３抗体のうちの１つと同じＴＩＭ－３上のエピトープとの結合について競合し、且つ／又は結合する抗体である。
Figure 2022514315000091
サイトカイン
さらに別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、限定はされないが、インターフェロン、ＩＬ－２、ＩＬ－１５、ＩＬ－７、又はＩＬ２１を含めた１つ以上のサイトカインと組み合わせて使用される。特定の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＮＩＺ９８５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＴＬ－８０３（Ａｌｔｏｒ）又はＣＹＰ０１５０（Ｃｙｔｕｎｅ）から選択される。
例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、サイトカインは、ＩＬ－１５受容体α（ＩＬ－１５Ｒａ）の可溶性形態と複合体を形成するＩＬ－１５である。ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と共有結合又は非共有結合されているＩＬ－１５を含んでもよい。特定の実施形態では、ヒトＩＬ－１５は、ＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態と非共有結合している。特定の実施形態では、製剤のヒトＩＬ－１５は、全体が参照により援用される国際公開第２０１４／０６６５２７号パンフレットに記載される通り、表１１における配列番号２０７のアミノ酸配列又は配列番号２０７と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含み、且つヒトＩＬ－１５Ｒａの可溶性形態は、表１１における配列番号２０８のアミノ酸配列、又は配列番号２０８と少なくとも８５％、９０％、９５％、又は９９％以上同一なアミノ酸配列を含む。本明細書に記載される分子は、全体が参照により援用される国際公開第２００７０８４３４２号パンフレットに記載されるベクター、宿主細胞、及び方法によって作製することができる。
Figure 2022514315000092
他の例示的なＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＡＬＴ－８０３、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質（ＩＬ－１５Ｎ７２Ｄ：ＩＬ－１５ＲａＳｕ／Ｆｃ可溶性複合体）である。ＡＬＴ－８０３は、全体が参照により援用される国際公開第２００８／１４３７９４号パンフレットにおいて記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５ＲａのＦｃ融合タンパク質は、表１２に開示される通りの配列を含む。
一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａ複合体は、ＩＬ－１５Ｒａ（ＣＹＰ０１５０、Ｃｙｔｕｎｅ）のｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５を含む。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインは、ＩＬ－１５Ｒａのシグナルペプチドの後の最初のシステイン残基で始まり、前記シグナルペプチドの後の４番目のシステイン残基で終わるドメインを指す。ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメインに融合されているＩＬ－１５の複合体は、全体が参照により援用される国際公開第２００７／０４６０６号パンフレット及び国際公開第２０１２／１７５２２２号パンフレットに記載される。一実施形態では、ＩＬ－１５／ＩＬ－１５Ｒａのｓｕｓｈｉドメイン融合物は、表１２に開示される通りの配列を含む。
Figure 2022514315000093
さらに別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、疾患、例えば癌を処置するため、トール様受容体（ＴＬＲ、例えば、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９）の１つ以上のアゴニストと組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物は、ＴＬＲ７アゴニスト又はＴＬＲ７アゴニストコンジュゲートと組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、国際公開第２０１１／０４９６７７号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、３－（５－アミノ－２－（４－（２－（３，３－ジフルオロ－３－ホスホノプロポキシ）エトキシ）－２－メチルフェネチル）ベンゾ［ｆ］［１，７］ナフチリジン－８－イル）プロパン酸を含む。いくつかの実施形態では、ＴＬＲ７アゴニストは、式：
Figure 2022514315000094
の化合物を含む。
別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の血管新生阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標））；ブリバニブアラニナート（ＢＭＳ－５８２６６４、（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート）；ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標））；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標））；スニチニブリンゴ酸塩（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標））；セディラニブ（ＡＺＤ２１７１、ＣＡＳ ２８８３８３－２０－１）；バルガテフ（ＢＩＢＦ１１２０、ＣＡＳ ９２８３２６－８３－４）；フォレチニブ（ＧＳＫ１３６３０８９）；テラチニブ（ＢＡＹ５７－９３５２、ＣＡＳ ３３２０１２－４０－５；アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１、ＣＡＳ ８１１８０３－０５－１）；イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；ポナチニブ（ＡＰ２４５３４、ＣＡＳ ９４３３１９－７０－８）；チボザニブ（ＡＶ９５１、ＣＡＳ ４７５１０８－１８－０）；レゴラフェニブ（ＢＡＹ７３－４５０６、ＣＡＳ ７５５０３７－０３－７）；バタラニブ二塩酸塩（ＰＴＫ７８７、ＣＡＳ ２１２１４１－５１－０）；ブリバニブ（ＢＭＳ－５４０２１５、ＣＡＳ ６４９７３５－４６－６）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）又はＡＺＤ６４７４）；モテサニブ二リン酸塩（ＡＭＧ７０６、ＣＡＳ ８５７８７６－３０－３、Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６６４７０号パンフレットに記載されている）；ドビチニブ二乳酸（ＴＫＩ２５８、ＣＡＳ ８５２４３３－８４－２）；リンファリブ（ＡＢＴ８６９、ＣＡＳ ７９６９６７－１６－３）；カボザンチニブ（ＸＬ１８４、ＣＡＳ ８４９２１７－６８－１）；レスタウルチニブ（ＣＡＳ １１１３５８－８８－４）、Ｎ－［５－［［［５－（１，１－ジメチルエチル）－２－オキサゾリル］メチル］チオ］－２－チアゾリル］－４－ピペリジンカルボキサミド（ＢＭＳ３８７０３、ＣＡＳ ３４５６２７－８０－７）；（３Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－１－（（４－（（３－メトキシフェニル）アミノ）ピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－５－イル）メチル）ピペリジン－３－オール（ＢＭＳ６９０５１４）、Ｎ－（３，４－ジクロロ－２－フルオロフェニル）－６－メトキシ－７－［［（３ａα，５β，６ａα）－オクタヒドロ－２－メチルシクロペンタ［ｃ］ピロール－５－イル］メトキシ］－４－キナゾリンアミン（ＸＬ６４７、ＣＡＳ ７８１６１３－２３－８）；４－メチル－３－［［１－メチル－６－（３－ピリジニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－ベンズアミド（ＢＨＧ７１２、ＣＡＳ ９４０３１０－８５－０）；又はアフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））と併用される。
別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上の熱ショックタンパク質阻害剤、例えば、タネスピマイシン（１７－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、ＫＯＳ－９５３及び１７－ＡＡＧとしても知られ、ＳＩＧＭＡから入手可能であり、米国特許第４，２６１，９８９号明細書に記載されている）；レタスピマイシン（ＩＰＩ５０４）、ガネテスピブ（ＳＴＡ－９０９０）；［６－クロロ－９－（４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イルメチル）－９Ｈ－プリン－２－イル］アミン（ＢＩＩＢ０２１又はＣＮＦ２０２４、ＣＡＳ ８４８６９５－２５－０）；トランス－４－［［２－（アミノカルボニル）－５－［４，５，６，７－テトラヒドロ－６，６－ジメチル－４－オキソ－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インダゾール－１－イル］フェニル］アミノ］シクロヘキシルグリシンエステル（ＳＮＸ５４２２又はＰＦ０４９２９１１３、ＣＡＳ ９０８１１５－２７－５）；５－［２，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチルエチル）フェニル］－Ｎ－エチル－４－［４－（４－モルホリニルメチル）フェニル］－３－イソキサゾールカルボキサミド（ＡＵＹ９２２、ＣＡＳ ７４７４１２－４９－３）；又は１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＤＭＡＧ）と併用される。
さらに別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、１つ以上のＨＤＡＣ阻害剤又は他のエピジェネティック調節剤と併用される。例示的なＨＤＡＣ阻害剤としては、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標））；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標））；トリコスタチン（Ｔｒｅｉｃｈｏｓｔａｔｉｎ）Ａ（ＴＳＡ）；オキサムフラチン；ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、スベロイルアニリドヒドロキサム酸）；ピロキサミド（シベロイル－３－アミノピリジンアミドヒドロキサム酸）；トラポキシンＡ（ＲＦ－１０２３Ａ）；トラポキシンＢ（ＲＦ－１０２３８）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－Ｌ－プロリル］（Ｃｙｌ－１）、シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｏ－メチル－Ｄ－チロシル－Ｌ－イソロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（Ｃｙｌ－２）、サイクリック［Ｌ－アラニル－Ｄ－アラニル－（２Ｓ）－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル－Ｄ－プロリル］（ＨＣ－毒素）；シクロ［（αＳ，２Ｓ）－α－アミノ－η－オキソ－２－オキシランオクタノイル－Ｄ－フェニルアラニル－Ｌ－ロイシル－（２Ｓ）－２－ピペリジンカルボニル］（ＷＦ－３１６１）；クラミドシン（（Ｓ）－サイクリック（２－メチルアラニル－Ｌ－フェニルアラニル－Ｄ－プロリル－η－オキソ－Ｌ－α－アミノオキシランオクタノイル）；アピシジン（シクロ（８－オキソ－Ｌ－２－アミノデカノイル－１－メトキシ－Ｌ－トリプトフィル－Ｌ－イソロイシル－Ｄ－２－ピペリジンカルボニル）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、ＦＲ－９０１２２８）；４－フェニルブチレート；スピルコスタチンＡ；ミルプロイン（バルプロ酸）；エンチノスタット（ＭＳ－２７５、Ｎ－（２－アミノフェニル）－４－［Ｎ－（ピリジン－３－イル－メトキシカルボニル）－アミノ－メチル］－ベンズアミド）；デプデシン（４，５：８，９－ジアンヒドロ－１，２，６，７，１１－ペンタデオキシ－Ｄ－トレオ－Ｄ－イド－ウンデカ－１，６－ジエニトール；４－（アセチルアミノ）－Ｎ－（２－アミノフェニル）－ベンズアミド（ＣＩ－９９４としても知られる）；Ｎ１－（２－アミノフェニル）－Ｎ８－フェニル－オクタンジアミド（ＢＭＬ－２１０としても知られる）；４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（７－（ヒドロキシアミノ）－７－オキソヘプチル）ベンズアミド（Ｍ３４４としても知られる）；（Ｅ）－３－（４－（（（２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル）（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－メチル）フェニル）－Ｎ－ヒドロキシアクリルアミド、パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標））；モセチノスタット、及びベリノスタット（ＰＸＤ１０１としても知られる、Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、又は（２Ｅ）－Ｎ－ヒドロキシ－３－［３－（フェニルスルファモイル）フェニル］プロパ－２－エンアミド）、又はチダミド（ＣＳ０５５又はＨＢＩ－８０００としても知られる、（Ｅ）－Ｎ－（２－アミノ－５－フルオロフェニル）－４－（（３－（ピリジン－３－イル）アクリルアミド）メチル）ベンズアミド）が挙げられるが、これらに限定されない。他のエピジェネティック調節剤としては、ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅホモログ２のエンハンサー）、ＥＥＤ（胚性外胚葉発達）、又はＬＳＤ１（リジン特異的ヒストン脱メチル化酵素１Ａ又はＫＤＭ１Ａ）の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
さらに別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、その薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体又は互変異性体は、癌の治療のための１つ以上のインドールアミン－ピロール２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤、例えば、インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９としても知られる）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られている）、又は（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（ＩＮＣＢ０２４３６０としても知られる）と併用される。
キメラ抗原受容体
本開示は、養子免疫療法の方法及び試薬、例えば、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、又はキメラＴＣＲ形質導入免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞などと組み合わせた使用のための３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性を提供する。このセクションでは、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで有用なＣＡＲ技術について概略的に記載し、ＣＡＲ試薬、例えば細胞及び組成物、及び方法について記載する。
一般に、本開示の態様は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、又はそれを含み、ここでＣＡＲは、本明細書に記載されるとおりの腫瘍抗原に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。他の態様では、本開示は、上記の核酸及びかかる核酸分子によってコードされる単離タンパク質を含む宿主細胞を含む。本開示に関係するＣＡＲ核酸コンストラクト、コードされるタンパク質、収容するベクター、宿主細胞、医薬組成物、並びに投与及び処置方法については、国際公開第２０１５１４２６７５号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に詳細に開示されている。
一態様では、本開示は、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする単離核酸分子に関し、ここでＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）と、膜貫通ドメイン（例えば、本明細書に記載される膜貫通ドメイン）と、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される細胞内シグナル伝達ドメイン）（例えば、共刺激ドメイン（例えば、本明細書に記載される共刺激ドメイン）及び／又は一次シグナル伝達ドメイン（例えば、本明細書に記載される一次シグナル伝達ドメイン）を含む細胞内シグナル伝達ドメインとを含む。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）に存在する抗原である。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
或いは、本開示の態様は、本明細書に記載される癌抗原に対して特異性を有するＴＣＲα及び／又はＴＣＲβ可変ドメインを含むキメラＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離核酸に関する。例えば、Ｄｅｍｂｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３２０，２３２－２３８（１９８６）、Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２，５１２－５１９（２００２）、Ｋｅｒｓｈａｗ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，５，９２８－９４０（２００５）、Ｘｕｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３９，１６７－１７２（２００５）、Ｒｏｓｓｉｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．，１０，５－１８（２００４）、及びＭｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２２，４０３－４１４（２００５）；（Ｍｏｒｇａｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７１，３２８７－３２９５（２００３）、Ｈｕｇｈｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，１－１６（２００５）、Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１７４，４４１５－４４２３（２００５）、Ｒｏｓｚｋｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５，１５７０－１５７６（２００５）、及びＥｎｇｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．，１６，７９９－８１０（２００５）；米国特許出願公開第２００９／０３０４６５５７号明細書（これらの内容は本明細書によって全体として参照により援用される）を参照のこと。かかるキメラＴＣＲは、例えば、ＭＡＲＴ－１、ｇｐ－１００、ｐ５３、及びＮＹ－ＥＳＯ－１、ＭＡＧＥ Ａ３／Ａ６、ＭＡＧＥＡ３、ＳＳＸ２、ＨＰＶ－１６ Ｅ６又はＨＰＶ－１６ Ｅ７などの癌抗原を認識し得る。他の態様では、本開示は、かかる核酸によってコードされるポリペプチド並びにかかる核酸及び／又はポリペプチドを含む宿主細胞を特徴とする。
ＣＡＲの一部であり得る様々な成分の非限定的な例の配列を表１１ａに掲載し、ここで「ａａ」はアミノ酸を表し、「ｎａ」は、対応するペプチドをコードする核酸を表す。
Figure 2022514315000095
Figure 2022514315000096
Figure 2022514315000097
Figure 2022514315000098
Figure 2022514315000099
Figure 2022514315000100
Figure 2022514315000101
Figure 2022514315000102
標的
本開示は、免疫エフェクター細胞を所望の細胞（例えば癌細胞）に仕向ける１つ以上のＣＡＲを含有するようにさらに操作されている、本明細書に記載されるとおりのｇＲＮＡ分子又はＣＲＩＳＰＲシステムを含むか又はそれを任意の時点で含んだ細胞、例えば免疫エフェクター細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）を提供する。これは、癌関連抗原に特異的なＣＡＲ上の抗原結合ドメインを通じて実現される。本開示のＣＡＲによって標的化することのできる癌関連抗原（腫瘍抗原）のクラスには、（１）癌細胞の表面上に発現する癌関連抗原；及び（２）それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣ（主要組織適合遺伝子複合体）によって癌細胞の表面上に提示される癌関連抗原の２つがある。
いくつかの実施形態では、腫瘍抗原は、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ－１（別名ＣＤ２サブセット１、ＣＲＡＣＣ、ＳＬＡＭＦ７、ＣＤ３１９、及び１９Ａ２４）；Ｃ型レクチン様分子－１（ＣＬＬ－１又はＣＬＥＣＬ１）；ＣＤ３３；上皮成長因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－８）ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞成熟（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原（（Ｔｎ Ａｇ）又は（ＧａｌＮＡｃα－Ｓｅｒ／Ｔｈｒ））；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児性抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン－１３受容体サブユニットα－２（ＩＬ－１３Ｒａ２又はＣＤ２１３Ａ２）；メソテリン；インターロイキン１１受容体α（ＩＬ－１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；プロテアーゼセリン２１（テスチシン又はＰＲＳＳ２１）；血管内皮成長因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来成長因子受容体β（ＰＤＧＦＲ－β）；ステージ特異的胎児抗原－４（ＳＳＥＡ－４）；ＣＤ２０；葉酸受容体α；受容体チロシン－プロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；ムチン１、細胞表面関連（ＭＵＣ１）；上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ（Ｐｒｏｓｔａｓｅ）；前立腺酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質α（ＦＡＰ）；インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）及びエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）からなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ－ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３（ａＮｅｕ５Ａｃ（２－３）ｂＤＧａｌｐ（１－４）ｂＤＧｌｃｐ（１－１）Ｃｅｒ）；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ－アセチル－ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体β；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨグリコセラミドの六糖部分（グロボＨ）；乳腺分化抗原（ＮＹ－ＢＲ－１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレノセプターβ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲγ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；癌／精巣抗原１（ＮＹ－ＥＳＯ－１）；癌／精巣抗原２（ＬＡＧＥ－１ａ）；メラノーマ関連抗原１（ＭＡＧＥ－Ａ１）；ＥＴＳ転座変異体遺伝子６、染色体１２ｐに位置する（ＥＴＶ６－ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンギオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ ２）；メラノーマ癌精巣抗原－１（ＭＡＤ－ＣＴ－１）；メラノーマ癌精巣抗原－２（ＭＡＤ－ＣＴ－２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サーバイビング；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原－１（ＰＣＴＡ－１又はガレクチン８）、Ｔ細胞によって認識されるメラノーマ抗原１（メランＡ又はＭＡＲＴ１）；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；サルコーマ転座切断点；メラノーマアポトーシス阻害因子（ＭＬ－ＩＡＰ）；ＥＲＧ（膜貫通型プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子）；Ｎ－アセチルグルコサミニルトランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ－ｍｙｃトリ骨髄球腫症ウイルス性癌遺伝子神経芽細胞腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ－２）；シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様（ＢＯＲＩＳ又は刷り込み部位の調節因子の兄弟（Ｂｒｏｔｈｅｒ ｏｆ ｔｈｅ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｍｐｒｉｎｔｅｄ Ｓｉｔｅｓ））、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ－５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ－ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ－４）；滑膜肉腫、Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）；後期糖化最終産物受容体（ＲＡＧＥ－１）；腎臓遍在性１（ＲＵ１）；腎臓遍在性２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０－２突然変異型（ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃ断片（ＦＣＡＲ又はＣＤ８９）；白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン－３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；及び免疫グロブリンλ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）のうちの１つ以上から選択される。
本明細書に記載されるＣＡＲは、腫瘍支持抗原（例えば、本明細書に記載されるとおりの腫瘍支持抗原）に結合する抗原結合ドメイン（例えば、抗体又は抗体断片、ＴＣＲ又はＴＣＲ断片）を含むことができる。いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、間質細胞又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）上に存在する抗原である。間質細胞は成長因子を分泌して、微小環境内での細胞分裂を促進し得る。ＭＤＳＣ細胞はＴ細胞増殖及び活性化を阻害し得る。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＣＡＲ発現細胞は腫瘍支持細胞を破壊し、それによって腫瘍成長又は生存を間接的に阻害する。
実施形態では、間質細胞抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）及びテネイシンのうちの１つ以上から選択される。ある実施形態では、ＦＡＰ特異的抗体は、シブロツズマブであるか、それと結合に関して競合するか、又はそれと同じＣＤＲを有する。実施形態では、ＭＤＳＣ抗原は、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。従って、いくつかの実施形態では、腫瘍支持抗原は、骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）又はテネイシン、ＣＤ３３、ＣＤ１１ｂ、Ｃ１４、ＣＤ１５、及びＣＤ６６ｂのうちの１つ以上から選択される。
抗原結合ドメイン構造
いくつかの実施形態では、コードされるＣＡＲ分子の抗原結合ドメインは、抗体、抗体断片、ｓｃＦｖ、Ｆｖ、Ｆａｂ、（Ｆａｂ’）２、シングルドメイン抗体（ＳＤＡＢ）、ＶＨ又はＶＬドメイン、ラクダ科動物ＶＨＨドメイン又は二機能性（例えば二重特異性）ハイブリッド抗体を含む（例えば、Ｌａｎｚａｖｅｃｃｈｉａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７，１０５（１９８７））。
一部の例では、ｓｃＦｖは、当該技術分野において公知の方法により調製することができる（例えば、Ｂｉｒｄ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４２：４２３－４２６及びＨｕｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，（１９８８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：５８７９－５８８３を参照のこと）。ｓｃＦｖ分子は、可動性ポリペプチドリンカーを使用してＶＨ及びＶＬ領域を一体に連結することにより作製されてもよい。ｓｃＦｖ分子は、最適化された長さ及び／又はアミノ酸組成のリンカー（例えば、Ｓｅｒ－Ｇｌｙリンカー）を含む。リンカー長さは、ｓｃＦｖの可変領域がどのように折り畳み、相互作用するかに大きく影響し得る。実際、短いポリペプチドリンカー（例えば、５～１０アミノ酸）を用いた場合、鎖内での折り畳みが妨げられる。鎖間の折り畳みもまた、２つの可変領域が一体になって機能性エピトープ結合部位を形成するのに必要である。リンカーの向き及びサイズの例については、例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．１９９３ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９０：６４４４－６４４８、米国特許出願公開第２００５／０１００５４３号明細書、同第２００５／０１７５６０６号明細書、同第２００７／００１４７９４号明細書、及び国際公開第２００６／０２０２５８号パンフレット及び同第２００７／０２４７１５号パンフレットを参照されたく、参照により本明細書に援用される。
ｓｃＦｖは、そのＶＬ領域とＶＨ領域との間に少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０アミノ酸残基、又はそれ以上のリンカーを含むことができる。リンカー配列は、任意の天然に存在するアミノ酸を含んでもよい。いくつかの実施形態では、リンカー配列は、アミノ酸グリシン及びセリンを含む。別の実施形態では、リンカー配列は、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）ｎ［式中、ｎは、１以上の正の整数である］（配列番号２１７）など、グリシン及びセリンリピートのまとまりを含む。一実施形態では、リンカーは、（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）４（配列番号２１５）又は（Ｇｌｙ４Ｓｅｒ）３（配列番号２１６）であってもよい。リンカー長さの違いによって活性が保持され、又は亢進し、活性試験で優れた有効性が生じ得る。
別の態様では、抗原結合ドメインは、Ｔ細胞受容体（「ＴＣＲ」）、又はその断片、例えば、単鎖ＴＣＲ（ｓｃＴＣＲ）である。かかるＴＣＲの作製方法は当該技術分野において公知である。例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ＲＡ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ７：１３６９－１３７７（２０００）；Ｚｈａｎｇ Ｔ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １１：４８７－４９６（２００４）；Ａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ．１９（４）：３６５－７４（２０１２）（参考文献は全体として本明細書に援用される）を参照のこと。例えば、リンカー（例えば、可動性ペプチド）によって連結されたＴ細胞クローンからのＶα及びＶβ遺伝子を含むｓｃＴＣＲをエンジニアリングすることができる。この手法は、それ自体は細胞内にあるが、かかる抗原の断片（ペプチド）がＭＨＣによって癌細胞の表面上に提示される癌関連標的に極めて有用である。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、１０－４Ｍ～１０－８Ｍの結合親和性ＫＤを有する。
一実施形態では、コードされるＣＡＲ分子は、標的抗原に対して１０－４Ｍ～１０－８Ｍ、例えば１０－５Ｍ～１０－７Ｍ、例えば１０－６Ｍ又は１０－７Ｍの結合親和性ＫＤを有する抗原結合ドメインを含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体、例えば本明細書に記載される抗体の少なくとも５分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、５０分の１、１００分の１又は１，０００分の１である。一実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは結合親和性が参照抗体（例えば、抗原結合ドメインが由来する元の抗体）の少なくとも５分の１である。一態様では、かかる抗体断片は、当業者によって理解されるであろうとおり、限定はされないが、免疫応答の活性化、その標的抗原からのシグナル伝達の発信の阻害、キナーゼ活性の阻害などを挙げることができる生物学的反応をもたらす点で機能性である。
一態様では、ＣＡＲの抗原結合ドメインは、それが由来する元のｓｃＦｖのマウス配列と比較してヒト化されているｓｃＦｖ抗体断片である。
一態様では、本開示のＣＡＲの抗原結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）は、配列が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。一態様では、本開示のＣＡＲコンストラクト全体が、配列全体が哺乳類細胞での発現にコドン最適化されている核酸分子によってコードされる。コドン最適化とは、コードＤＮＡ中の同義語コドン（すなわち、同じアミノ酸をコードするコドン）の出現頻度に種毎の偏りがあるという発見を指す。かかるコドン縮重により、同一のポリペプチドが種々のヌクレオチド配列によってコードされることが可能となる。種々のコドン最適化方法が当該技術分野において公知であり、例えば、米国特許第５，７８６，４６４号明細書及び同第６，１１４，１４８号明細書に開示される方法が挙げられる。
抗原結合ドメイン（及び標的化される抗原）
一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９－７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９－４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６－２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第１９９７／０２５０６８号パンフレット、同第１９９９／０２８４７１号パンフレット、同第２００５／０１４６５２号パンフレット、同第２００６／０９９１４１号パンフレット、同第２００９／０４５９５７号パンフレット、同第２００９／０６８２０４号パンフレット、同第２０１３／１４２０３４号パンフレット、同第２０１３／０４０５５７号パンフレット、又は同第２０１３／０６３４１９号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、メソテリンに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１５／０９０２３０号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３８８０５号パンフレット、同第２０１４／１３８８１９号パンフレット、同第２０１３／１７３８２０号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、同第２００１／６６１３９号パンフレット、同第２０１０／１２６０６６号パンフレット、同第２０１４／１４４６２２号パンフレット、又は米国特許出願公開第２００９／０２５２７４２号明細書に記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ１２３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０２８８９６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲｖＩＩＩに対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１４／１３０６５７号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈａｓｏ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１２１（７）：１１６５－１１７４（２０１３）；Ｗａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（６）：１８９４－１９０３（２０１０）；Ｋａｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ ３７（１）：８３－８８（２０１３）；Ｃｒｅａｔｉｖｅ ＢｉｏＭａｒｔ（ｃｒｅａｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｔ．ｎｅｔ）：ＭＯＭ－１８０４７－Ｓ（Ｐ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＳ－１に対する抗原結合ドメインは、エロツズマブ（ＢＭＳ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｌｏｏｄ １１２（４）：１３２９－３７；Ｔａｉ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｌｏｏｄ．１１０（５）：１６５６－６３を参照のこと。
一実施形態では、ＣＬＬ－１に対する抗原結合ドメインは、Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体、例えば、ＰＥ－ＣＬＬ１－ｈｕ カタログ番号３５３６０４（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）；及びＰＥ－ＣＬＬ１（ＣＬＥＣ１２Ａ） カタログ番号５６２５６６（ＢＤ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＬＬ－１に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５３５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｂｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７（６）：１４９０－１４９６（２００１）（ゲムツズマブオゾガマイシン、ｈＰ６７．６）、Ｃａｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ５２（２４）：６７６１－６７６７（１９９２）（リンツズマブ、ＨｕＭ１９５）、Ｌａｐｕｓａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ ３０（３）：１１２１－１１３１（２０１２）（ＡＶＥ９６３３）、Ａｉｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ２７（５）：１１０７－１１１５（２０１３）（ＡＭＧ３３０、ＣＤ３３ ＢｉＴＥ）、Ｄｕｔｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ ｈｅｍａｔｏｌ ２０１２：６８３０６５（２０１２）、及びＰｉｚｚｉｔｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｄｏｉ：１０．１０３８／Ｌｕｅ．２０１４．６２（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＣＤ３３に対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５７６号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｕｊｏｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４７（４）：１０９８－１１０４（１９８７）；Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ４５（６）：２６４２－２６４９（１９８５）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ ５（９）：１４３０－１４４０（１９８７）、Ｃｈｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ １６（９）：３０５３－３０６０（１９９８）、Ｈａｎｄｇｒｅｔｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３５（３）：１９９－２０４（１９９２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、ｍＡｂ １４．１８、１４Ｇ２ａ、ｃｈ１４．１８、ｈｕ１４．１８、３Ｆ８、ｈｕ３Ｆ８、３Ｇ６、８Ｂ６、６０Ｃ３、１０Ｂ８、ＭＥ３６．１、及び８Ｈ９から選択される抗体の抗原結合部分であり、例えば、国際公開第２０１２０３３８８５号パンフレット、同第２０１３０４０３７１号パンフレット、同第２０１３１９２２９４号パンフレット、同第２０１３０６１２７３号パンフレット、同第２０１３１２３０６１号パンフレット、同第２０１３０７４９１６号パンフレット、及び同第２０１３８５５５２号パンフレットを参照のこと。いくつかの実施形態では、ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、米国特許出願公開第２０１００１５０９１０号明細書又は国際公開第２０１１１６０１１９号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは例えば、国際公開第２０１２１６３８０５号パンフレット、同第２００１１２８１２号パンフレット、及び同第２００３０６２４０１号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＢＣＭＡに対する抗原結合ドメインは、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレットに記載される抗体、抗原結合断片、又はＣＡＲの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｎ抗原に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，４４０，７９８号明細書、Ｂｒｏｏｋｓ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ １０７（２２）：１００５６－１００６１（２０１０）、及びＳｔｏｎｅ ｅｔ ａｌ．，ＯｎｃｏＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １（６）：８６３－８７３（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＳＭＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｐａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ Ｐｕｒｉｆ ８９（２）：１３６－１４５（２０１３）、米国特許出願公開第２０１１０２６８６５６号明細書（Ｊ５９１ ＳｃＦｖ）；Ｆｒｉｇｅｒｉｏ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ４９（９）：２２２３－２２３２（２０１３）（ｓｃＦｖＤ２Ｂ）；国際公開第２００６１２５４８１号パンフレット（ｍＡｂ ３／Ａ１２、３／Ｅ７及び３／Ｆ１１）に記載される抗体及び単鎖抗体断片（ｓｃＦｖ Ａ５及びＤ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＯＲ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｕｄｅｃｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９（１２）：３１５３－３１６４（２０１３）；国際公開第２０１１１５９８４７号パンフレット；及び米国特許出願公開第２０１３０１０１６０７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＬＴ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１１０７６９２２号パンフレット、米国特許第５７７７０８４号明細書、欧州特許第０７５４２３０号明細書、米国特許出願公開第２００９０２９７５２９号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体（Ｒ＆Ｄ、ｅｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ａｂｃａｍ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＡＧ７２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｍｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １１３（４）：１１６３－１１７０（１９９７）に記載される抗体；及びＡｂｃａｍ ａｂ６９１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＡＰに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｏｓｔｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １４：４５８４－４５９２（２００８）（ＦＡＰ５）、米国特許出願公開第２００９／０３０４７１８号明細書；シブロツズマブ（例えば、Ｈｏｆｈｅｉｎｚ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ２６（１），２００３を参照のこと）；及びＴｒａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ ２１０（６）：１１２５－１１３５（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３８に対する抗原結合ドメインは、ダラツムマブ（例えば、Ｇｒｏｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２１）：１２６１－１２６２（２０１０）を参照のこと；ＭＯＲ２０２（例えば、米国特許第８，２６３，７４６号明細書を参照のこと）；又は米国特許第８，３６２，２１１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ４４ｖ６に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃａｓｕｃｃｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２０）：３４６１－３４７２（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＥＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｍｉｅｌｅｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（４）：１０９５－１１０７（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＰＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、ＭＴ１１０、ＥｐＣＡＭ－ＣＤ３二重特異性Ａｂ（例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６３５５９６を参照のこと）；エドレコロマブ；３６２２Ｗ９４；ＩＮＧ－１；及びアデカツムマブ（ＭＴ２０１）から選択される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＲＳＳ２１に対する抗原結合ドメインは、米国特許第８，０８０，６５０号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｂ７Ｈ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＧＡ２７１（Ｍａｃｒｏｇｅｎｉｃｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＫＩＴに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７９１５３９１号明細書、米国特許出願公開第２０１２０２８８５０６号明細書に記載される抗体、及びいくつかの市販のカタログ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ－１３Ｒａ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００８／１４６９１１号パンフレット、国際公開第２００４０８７７５８号パンフレット、いくつかの市販のカタログ抗体、及び国際公開第２００４０８７７５８号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３０に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７０９０８４３ Ｂ１号明細書、及び欧州特許第０８０５８７１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許第１０１３７６１号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；及び米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ１７１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｈｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ ３７（２）：９３－１０４（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍ（カタログ番号ａｂ５５２６２）又はＮｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ（カタログ番号ＥＰＲ５４４６）から入手可能な抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。別の実施形態では、ＩＬ－１１Ｒａに対する抗原結合ドメインはペプチドであり、例えば、Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（１）：２７１－２８１（２０１２）を参照のこと。
一実施形態では、ＰＳＣＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｏｒｇｅｎｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｓｔａｔｅ ６７（１０）：１１２１－１１３１（２００７）（ｓｃＦｖ ７Ｆ５）；Ｎｅｊａｔｏｌｌａｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２０１３（２０１３），ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ８３９８３１（ｓｃＦｖ Ｃ５－ＩＩ）；及び米国特許出願公開第２００９０３１１１８１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＶＥＧＦＲ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｃｈｉｎｎａｓａｍｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ １２０（１１）：３９５３－３９６８（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬｅｗｉｓＹに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｅｌｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｔｈｅｒ Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ ２３（４）：４１１－４２３（２００８）（ｈｕ３Ｓ１９３ Ａｂ（ｓｃＦｖｓ））；Ｄｏｌｅｚａｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ １６（１）：４７－５６（２００３）（ＮＣ１０ ｓｃＦｖ）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２４に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｌｉａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １４３（５）：１３７５－１３８４（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＤＧＦＲ－βに対する抗原結合ドメインは、抗体Ａｂｃａｍ ａｂ３２５７０の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＳＳＥＡ－４に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＣ８１３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、又は他の市販の抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ２０に対する抗原結合ドメインは、抗体リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリズマブ、ベルツズマブ、又はＧＡ１０１の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、葉酸受容体αに対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＧＮ８５３、又は米国特許出願公開第２０１２０００９１８１号明細書；米国特許第４８５１３３２号明細書、ＬＫ２６：米国特許第５９５２４８４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）に対する抗原結合ドメインは、抗体トラスツズマブ、又はペルツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＵＣ１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＳＡＲ５６６６５８の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＧＦＲに対する抗原結合ドメインは、抗体セツキシマブ、パニツムマブ、ザルツムマブ、ニモツズマブ、又はマツズマブの抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＮＣＡＭに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン２－２Ｂ：ＭＡＢ５３２４（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、エフリンＢ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ａｂｅｎｇｏｚａｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１９（１９）：４５６５－４５７６（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＦ－Ｉ受容体に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８３４４１１２ Ｂ２号明細書；欧州特許出願公開第２３２２５５０ Ａ１号明細書；国際公開第２００６／１３８３１５号パンフレット、又はＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２２９９５号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＡＩＸに対する抗原結合ドメインは、抗体クローン３０３１２３（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＭＰ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７，４１０，６４０号明細書、又は米国特許出願公開第２００５０１２９７０１号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｇｐ１００に対する抗原結合ドメインは、抗体ＨＭＢ４５、ＮＫＩβＢ、又は国際公開第２０１３１６５９４０号パンフレット、若しくは米国特許出願公開第２０１３０２９５００７号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、チロシナーゼに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第５８４３６７４号明細書；又は米国特許出願公開第１９９５０５０４０４８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥｐｈＡ２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｙｕ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｔｈｅｒ ２２（１）：１０２－１１１（２０１４）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＤ３に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第７２５３２６３号明細書；米国特許第８，２０７，３０８号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；欧州特許出願公開第１０１３７６１ Ａ３号明細書；米国特許出願公開第２０１２０２７６０４６号明細書；国際公開第２００５０３５５７７号パンフレット；又は米国特許第６４３７０９８号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、フコシルＧＭ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許出願公開第２０１００２９７１３８号明細書；又は国際公開第２００７／０６７９９２号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｓＬｅに対する抗原結合ドメインは、抗体Ｇ１９３（ルイスＹに対する）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、Ｎｅｅｓｏｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍａｙ ２０１３ １９０（Ｍｅｅｔｉｎｇ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）１７７．１０にもまた記載されるとおり、Ｓｃｏｔｔ ＡＭ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ６０：３２５４－６１（２０００）を参照のこと。
一実施形態では、ＧＭ３に対する抗原結合ドメインは、抗体ＣＡ ２５２３４４９（ｍＡｂ １４Ｆ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＨＭＷＭＡＡに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｋｍｉｅｃｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ３（１）：ｅ２７１８５（２０１４）（ＰＭＩＤ：２４５７５３８２）（ｍＡｂ９．２．２７）；米国特許第６５２８４８１号明細書；国際公開第２０１００３３８６６号パンフレット；又は米国特許出願公開第２０１４０００４１２４号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｏ－アセチル－ＧＤ２に対する抗原結合ドメインは、抗体８Ｂ６の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｒｔｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ ２３５（２）：２９８－３０８（２００６）；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ ３６３（２）：２２１－２３２（２０１１）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＤＮ６に対する抗原結合ドメインは、抗体ＩＭＡＢ０２７（Ｇａｎｙｍｅｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲであり、例えば、ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌ．ｇｏｖ／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０５４３５１を参照のこと。
一実施形態では、ＴＳＨＲに対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第８，６０３，４６６号明細書；米国特許第８，５０１，４１５号明細書；又は米国特許第８，３０９，６９３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＲＣ５Ｄに対する抗原結合ドメインは、抗体ＦＡＢ６３００Ａ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）；又はＬＳ－Ａ４１８０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ９７に対する抗原結合ドメインは、例えば、米国特許第６，８４６，９１１号明細書；ｄｅ Ｇｒｏｏｔ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １８３（６）：４１２７－４１３４（２００９）に記載される抗体；又はＲ＆Ｄからの抗体：ＭＡＢ３７３４の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＡＬＫに対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍｉｎｏ－Ｋｅｎｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １６（５）：１５６１－１５７１（２０１０）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ポリシアル酸に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｎａｇａｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２８８（４７）：３３７８４－３３７９６（２０１３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＰＬＡＣ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｇｈｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ａｐｐｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ ２０１３ ｄｏｉ：１０．１００２／ｂａｂ．１１７７に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、グロボＨに対する抗原結合ドメインは、抗体ＶＫ９；又は、例えば、Ｋｕｄｒｙａｓｈｏｖ Ｖ ｅｔ ａｌ，Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ Ｊ．１５（３）：２４３－９（１９９８）、Ｌｏｕ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １１１（７）：２４８２－２４８７（２０１４）；ＭＢｒ１：Ｂｒｅｍｅｒ Ｅ－Ｇ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ ２５９：１４７７３－１４７７７（１９８４）に記載される抗体の抗原結合部分である。
一実施形態では、ＮＹ－ＢＲ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｊａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｍｏｒｐｈｏｌ １５（１）：７７－８３（２００７）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＷＴ－１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｄａｏ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ５（１７６）：１７６ｒａ３３（２０１３）；又は国際公開第２０１２／１３５８５４号パンフレットに記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＧＥ－Ａ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗｉｌｌｅｍｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １７４（１２）：７８５３－７８５８（２００５）に記載される抗体（ＴＣＲ様ｓｃＦｖ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、精子タンパク質１７に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔ Ｏｎｃｏｌ ２０１３ Ａｕｇ １４（ＰＭＩＤ：２３９４３３１３）；Ｓｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｍｅｄ Ｏｎｃｏｌ ２９（４）：２９２３－２９３１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｔｉｅ ２に対する抗原結合ドメインは、抗体ＡＢ３３（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭＡＤ－ＣＴ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、ＰＭＩＤ：２４５０９５２；米国特許第７６３５７５３号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、Ｆｏｓ関連抗原１に対する抗原結合ドメインは、抗体１２Ｆ９（Ｎｏｖｕｓ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１に対する抗原結合ドメインは、欧州特許第２５１４７６６ Ａ２号明細書；又は米国特許第７，７４９，７１９号明細書に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、肉腫転座切断点に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｌｕｏ ｅｔ ａｌ，ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４（６）：４５３－４６１（２０１２）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＴＲＰ－２に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ．１８４（６）：２２０７－１６（１９９６）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＹＰ１Ｂ１に対する抗原結合ドメインは、例えば、Ｍａｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １０２（９）：３２８７－３２９４（２００３）に記載される抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＲＡＧＥ－１に対する抗原結合ドメインは、抗体ＭＡＢ５３２８（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素に対する抗原結合ドメインは、抗体カタログ番号：ＬＳ－Ｂ９５－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、腸カルボキシルエステラーゼに対する抗原結合ドメインは、抗体４Ｆ１２：カタログ番号：ＬＳ－Ｂ６１９０－５０（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ｍｕｔ ｈｓｐ７０－２に対する抗原結合ドメインは、抗体Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ：モノクローナル：カタログ番号：ＬＳ－Ｃ１３３２６１－１００（Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ａに対する抗原結合ドメインは、Ａｂｃａｍから入手可能な抗体の抗ＣＤ７９ａ抗体［ＨＭ４７／Ａ９］（ａｂ３１２１）；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙから入手可能な抗体ＣＤ７９Ａ抗体＃３３５１；又はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能な抗体ＨＰＡ０１７７４８－ウサギで産生される抗ＣＤ７９Ａ抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７９ｂに対する抗原結合ドメインは、抗体ポラツズマブベドチン、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ－ｖｃ－ＭＭＡＥ，ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ ｌｙｍｐｈｏｍａ”Ｂｌｏｏｄ．２００９ Ｓｅｐ ２４；１１４（１３）：２７２１－９．ｄｏｉ：１０．１１８２／ｂｌｏｏｄ－２００９－０２－２０５５００．Ｅｐｕｂ ２００９ Ｊｕｌ ２４に記載される抗ＣＤ７９ｂ、又は“４５０７ Ｐｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔ Ｃｅｌｌ－Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ａｎｔｉ－ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３ Ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｂ Ｃｅｌｌ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ”Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ｏｆ ５６ｔｈ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ６－９ ２０１４に記載される二重特異性抗体抗ＣＤ７９ｂ／ＣＤ３の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ７２に対する抗原結合ドメインは、Ｍｙｅｒｓ，ａｎｄ Ｕｃｋｕｎ，“Ａｎ ａｎｔｉ－ＣＤ７２ ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｔｈｅｒａｐｙ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ Ｂ－ｌｉｎｅａｇｅ ａｃｕｔｅ ｌｙｍｐｈｏｂｌａｓｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ．”Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．１９９５ Ｊｕｎ；１８（１－２）：１１９－２２に記載される抗体Ｊ３－１０９、又はＰｏｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｎｏｎ－Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ Ｌｙｍｐｈｏｍａ：Ｔａｒｇｅｔ ａｎｄ Ｌｉｎｋｅｒ－Ｄｒｕｇ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ”Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ Ｍａｒｃｈ １５，２００９ ６９；２３５８に記載される抗ＣＤ７２（１０Ｄ６．８．１、ｍＩｇＧ１）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＡＩＲ１に対する抗原結合ドメインは、ＰｒｏＳｐｅｃから入手可能な抗体ＡＮＴ－３０１ ＬＡＩＲ１抗体；又はＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗ヒトＣＤ３０５（ＬＡＩＲ１）抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＡＲに対する抗原結合ドメインは、Ｓｉｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｃ．から入手可能な抗体ＣＤ８９／ＦＣＡＲ抗体（カタログ番号１０４１４－Ｈ０８Ｈ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＩＬＲＡ２に対する抗原結合ドメインは、Ａｂｎｏｖａから入手可能な抗体ＬＩＬＲＡ２モノクローナル抗体（Ｍ１７）、クローン３Ｃ７、又はＬｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能なマウス抗ＬＩＬＲＡ２抗体、モノクローナル（２Ｄ７）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＤ３００ＬＦに対する抗原結合ドメインは、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能な抗体マウス抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［ＵＰ－Ｄ２］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なラット抗ＣＭＲＦ３５様分子１抗体、モノクローナル［２３４９０３］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＣＬＥＣ１２Ａに対する抗原結合ドメインは、抗体二重特異性Ｔ細胞エンゲイジャー（Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ Ｅｎｇａｇｅｒ：ＢｉＴＥ）ｓｃＦｖ抗体及びＮｏｏｒｄｈｕｉｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ＣＬＥＣ１２Ａ Ｉｎ Ａｃｕｔｅ Ｍｙｅｌｏｉｄ Ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｙ Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｄｒｕｇ－Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｎｄ Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ ＣＬＬ－１ｘＣＤ３ ＢｉＴＥ Ａｎｔｉｂｏｄｙ”５３ｒｄ ＡＳＨ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ａｎｄ Ｅｘｐｏｓｉｔｉｏｎ，Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １０－１３，２０１１に記載されるＡＤＣ、及びＭＣＬＡ－１１７（Ｍｅｒｕｓ）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＢＳＴ２（別名ＣＤ３１７）に対する抗原結合ドメインは、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ－Ｏｎｌｉｎｅから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［３Ｈ４］又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１７抗体、モノクローナル［６９６７３９］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＥＭＲ２（別名ＣＤ３１２）に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［ＬＳ－Ｂ８０３３］、又はＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なマウス抗ＣＤ３１２抗体、モノクローナル［４９４０２５］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＬＹ７５に対する抗原結合ドメインは、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅから入手可能な抗体マウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［ＨＤ３０］又はＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手可能なマウス抗リンパ球抗原７５抗体、モノクローナル［Ａ１５７９７］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＧＰＣ３に対する抗原結合ドメインは、Ｎａｋａｎｏ Ｋ，Ｉｓｈｉｇｕｒｏ Ｔ，Ｋｏｎｉｓｈｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｈｕｍａｎｉｚｅｄ ａｎｔｉ－ｇｌｙｐｉｃａｎ ３ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｂｙ ＣＤＲ ｇｒａｆｔｉｎｇ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ．２０１０ Ｎｏｖ；２１（１０）：９０７－９１６に記載される抗体ｈＧＣ３３、又はＭＤＸ－１４１４、ＨＮ３、又はＹＰ７（これらは３つとも全て、Ｆｅｎｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇｌｙｐｉｃａｎ－３ ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：ａ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ．”ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．２０１４ Ｊａｎ ２１；５８８（２）：３７７－８２に記載される）の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、Ｅｌｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，“ＦｃＲＬ５ ａｓ ａ ｔａｒｇｅｔ ｏｆ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ”Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２ Ｏｃｔ；１１（１０）：２２２２－３２に記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。一実施形態では、ＦＣＲＬ５に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２００１／０３８４９０号パンフレット、国際公開第２００５／１１７９８６号パンフレット、国際公開第２００６／０３９２３８号パンフレット、国際公開第２００６／０７６６９１号パンフレット、国際公開第２０１０／１１４９４０号パンフレット、国際公開第２０１０／１２０５６１号パンフレット、又は国際公開第２０１４／２１００６４号パンフレットに記載される抗ＦｃＲＬ５抗体の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、ＩＧＬＬ１に対する抗原結合ドメインは、Ｌｉｆｅｓｐａｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから入手可能な抗体マウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＡＴ１Ｇ４］、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄから入手可能なマウス抗免疫グロブリンλ様ポリペプチド１抗体、モノクローナル［ＨＳＬ１１］の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）重鎖ＣＤＲ、ＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２及びＨＣ ＣＤＲ３、及び／又は上記に挙げた抗体からの１、２、３つの（例えば、３つ全ての）軽鎖ＣＤＲ、ＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２及びＬＣ ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗原結合ドメインは、上記に挙げた抗体の重鎖可変領域及び／又は可変軽鎖領域を含む。
別の態様では、抗原結合ドメインはヒト化抗体又は抗体断片を含む。一部の態様では、非ヒト抗体はヒト化であり、ここでは抗体の特異的配列又は領域が、天然でヒトにおいて産生される抗体又はその断片との類似性が増すように修飾されている。一態様では、抗原結合ドメインはヒト化である。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＣＤ１９に結合する。ＣＤ１９は、プロ／プレＢ細胞ステージから最終分化した形質細胞ステージに至るまで、系統の分化全体を通じてＢ細胞に見られる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するマウスｓｃＦｖドメイン、例えばＣＴＬ０１９の抗原結合ドメイン（例えば、配列番号２１８）である。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、マウスＣＴＬ０１９ ｓｃＦｖに由来するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＣＤ１９に結合するヒト抗体又は抗体断片である。ＣＤ１９に結合する例示的ｓｃＦｖドメイン（及びその配列、例えば、ＣＤＲ、ＶＬ及びＶＨ配列）は、表１２ａに提供する。表１２ａに提供されるｓｃＦｖドメイン配列には、軽鎖可変領域（ＶＬ）及び重鎖可変領域（ＶＨ）が含まれる。ＶＬ及びＶＨは、配列ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２１６）を含むリンカーにより、例えば以下の向き：ＶＬ－リンカー－ＶＨで結合する。
Figure 2022514315000103
Figure 2022514315000104
表１２ａに提供されるＣＤ１９抗原結合ドメインのｓｃＦｖドメインのＣＤＲ配列の配列を、重鎖可変ドメインについて表１２ｂに、軽鎖可変ドメインについて表１２ｃに示す。「ＩＤ」は、各ＣＤＲについてのそれぞれの配列番号を表す。
Figure 2022514315000105
Figure 2022514315000106
ある実施形態では、抗原結合ドメインは、抗ＣＤ１９抗体、又はその断片、例えばｓｃＦｖを含む。例えば、抗原結合ドメインは、表１２ｄに掲載される可変重鎖及び可変軽鎖を含む。可変重鎖と可変軽鎖とをつなぐリンカー配列は、本明細書に記載されるリンカー配列のいずれかであってもよく、或いは、ＧＳＴＳＧＳＧＫＰＧＳＧＥＧＳＴＫＧ（配列番号２３３）であってもよい。ｓｃＦｖの軽鎖可変領域及び重鎖可変領域は、例えば、以下の向き：軽鎖可変領域－リンカー－重鎖可変領域又は重鎖可変領域－リンカー－軽鎖可変領域のいずれであってもよい。
Figure 2022514315000107
一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１５に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ ＣＤＲ２）、及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ ｈＣＤＲ３）、及び／又は本明細書に記載される、例えば表１２ａ又は表１６に提供されるＣＤ１９結合ドメインの１つ以上の（例えば、３つ全ての）重鎖相補性決定領域１（ＨＣ ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ ＣＤＲ２）、及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ ＣＤＲ３）を含む。一実施形態では、ＣＤ１９結合ドメインは、参照により本明細書に援用される表１２ｃに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＬＣ ＣＤＲ１、ＬＣ ＣＤＲ２、及びＬＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ、又は全て；及び表１２ｂに提供されるとおりの任意のアミノ酸配列のＨＣ ＣＤＲ１、ＨＣ ＣＤＲ２、及びＨＣ ＣＤＲ３のうちの１つ、２つ又は全てを含む。
本開示においては、ＣＡＲの構築に、当該技術分野における任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＣＤ１９ ＣＡＲのＣＤ１９抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、ＬＧ－７４０；米国特許第８，３９９，６４５号明細書；米国特許第７，４４６，１９０号明細書；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋ Ｌｙｍｐｈｏｍａ．２０１３ ５４（２）：２５５－２６０（２０１２）；Ｃｒｕｚ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（１７）：２９６５－２９７３（２０１３）；Ｂｒｅｎｔｊｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１８（１８）：４８１７－４８２８（２０１１）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １１６（２０）：４０９９－１０２（２０１０）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（２５）：４１２９－３９（２０１３）；及び１６ｔｈ Ａｎｎｕ Ｍｅｅｔ Ａｍ Ｓｏｃ Ｇｅｎ Ｃｅｌｌ Ｔｈｅｒ（ＡＳＧＣＴ）（Ｍａｙ １５－１８，Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ）２０１３，Ａｂｓｔ １０に記載されるＣＤ１９ ＣＡＲ。一実施形態では、ＣＤ１９に対する抗原結合ドメインは、例えば、国際公開第２０１２／０７９０００号パンフレット；国際公開第２０１４／１５３２７０号パンフレット；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３２（７），６８９－７０２（２００９）；Ｋｏｃｈｅｎｄｅｒｆｅｒ，Ｊ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１１６（２０），４０９９－４１０２（２０１０）；国際公開第２０１４／０３１６８７号パンフレット；Ｂｅｊｃｅｋ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５，２３４６－２３５１，１９９５；又は米国特許第７，４４６，１９０号明細書に記載されるＣＡＲ、抗体又はその抗原結合断片の抗原結合部分、例えばＣＤＲである。
ある実施形態では、ＣＡＲ、例えば本開示の細胞が発現するＣＡＲの抗原結合ドメインは、ＢＣＭＡに結合する。ＢＣＭＡは、成熟Ｂリンパ球に優先的に発現することが認められる。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するマウスｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト化抗体又は抗体断片、例えばｓｃＦｖドメインである。ある実施形態では、抗原結合ドメインは、ヒトＢＣＭＡに結合するヒト抗体又は抗体断片である。実施形態では、例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトは、国際公開第２０１２／０１６３８０５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１２２１４４号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１６／０１４７８９号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／０８９３３５号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。実施形態では、さらなる例示的ＢＣＭＡ ＣＡＲコンストラクトが、国際公開第２０１４／１４０２４８号パンフレット（この内容は、本明細書によって全体として参照により援用される）からのＣＡＲ分子、及び／又はＶＨ及びＶＬ配列を使用して作成される。
本開示においては、当該技術分野における任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲ、例えば、任意の公知のＢＣＭＡ ＣＡＲのＢＭＣＡ抗原結合ドメインを使用することができる。例えば、本明細書に記載されるもの。
例示的ＣＡＲ分子
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＣＤ１９又はＢＣＭＡなど、例えば本明細書に記載されるとおりのＢ細胞抗原に結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含む。
一実施形態では、ＣＡＲは、ＣＤ１９抗原結合ドメイン（例えば、ＣＤ１９に特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含むＣＡＲ分子を含む。
本明細書に記載される例示的ＣＡＲ分子を表１２ｅに提供する。表１２ｅのＣＡＲ分子は、ＣＤ１９抗原結合ドメイン、例えば、表１２ａに提供される任意のＣＤ１９抗原結合ドメインのアミノ酸配列を含む。
Figure 2022514315000108
Figure 2022514315000109
Figure 2022514315000110
Figure 2022514315000111
一態様では、ＣＡＲ、例えば、本開示の細胞が発現するＣＡＲは、ＢＣＭＡに結合する抗原結合ドメインを含むＣＡＲ分子を含み、例えば、ＢＣＭＡ抗原結合ドメイン（例えば、ＢＣＭＡ、例えばヒトＢＣＭＡに特異的に結合するマウス、ヒト又はヒト化抗体又は抗体断片）と、膜貫通ドメインと、細胞内シグナル伝達ドメイン（例えば、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメイン）とを含む。
本明細書に記載されるＣＡＲの例示的ＣＡＲ分子は、国際公開第２０１６／０１４５６５号パンフレット（これは参照により本明細書に援用される）の表１に提供される。
膜貫通ドメイン
膜貫通ドメインに関しては、様々な実施形態において、ＣＡＲは、ＣＡＲの細胞外ドメインに結合した膜貫通ドメインを含むように設計することができる。膜貫通ドメインは、膜貫通領域に隣接する１つ以上の追加のアミノ酸、例えば、膜貫通が由来する元となったタンパク質の細胞外領域に会合した１つ以上のアミノ酸（例えば、細胞外領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０～最大１５アミノ酸）及び／又は膜貫通タンパク質が由来する元のタンパク質の細胞内領域に関連する１つ以上の追加のアミノ酸（例えば、細胞内領域の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０～最大１５アミノ酸）を含み得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの他のドメインのうちの１つに関連するものであり、例えば、一実施形態では、膜貫通ドメインは、シグナル伝達ドメイン、共刺激ドメイン又はヒンジドメインが由来する同じタンパク質からのものであってよい。別の態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲのいかなる他のドメインが由来する同じタンパク質にも由来しない。一部の例では、膜貫通ドメインは、かかるドメインが同じ又は異なる表面膜タンパク質の膜貫通ドメインに結合することが回避されるように、例えば、受容体複合体の他のメンバーとの相互作用が最小限となるように、アミノ酸置換によって選択又は修飾することができる。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲ発現細胞の細胞表面上の別のＣＡＲとホモ二量体化する能力を有する。異なる態様では、膜貫通ドメインのアミノ酸配列は、同じＣＡＲ発現細胞に存在する天然結合パートナーの結合ドメインとの相互作用が最小限となるように修飾又は置換されてもよい。
膜貫通ドメインは、天然供給源又は組換え供給源のいずれに由来することもできる。供給源が天然の場合、ドメインは任意の膜結合型又は膜貫通型タンパク質に由来し得る。一態様では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲが標的に結合したときは常に、１つ又は複数の細胞内ドメインにシグナルを送る能力を有する。本開示において特に有用な膜貫通ドメインは、例えば、Ｔ細胞受容体のα、β又はζ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＣＤ３ε、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４の１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。いくつかの実施形態では、膜貫通ドメインは、例えば、ＫＩＲＤＳ２、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＬＦＡ－１（ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ１、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫＧ２Ｄ、ＮＫＧ２Ｃの１つ又は複数の膜貫通領域を少なくとも含み得る。
一部の例では、膜貫通ドメインは、ＣＡＲの細胞外領域、例えば、ＣＡＲの抗原結合ドメインに、ヒンジ、例えば、ヒトタンパク質からのヒンジを介して結合し得る。例えば、一実施形態では、ヒンジは、ヒトＩｇ（免疫グロブリン）ヒンジ（例えば、ＩｇＧ４ヒンジ、ＩｇＤヒンジ）、ＧＳリンカー（例えば、本明細書に記載されるＧＳリンカー）、ＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジ又はＣＤ８ａヒンジであってもよい。一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）。一態様では、膜貫通ドメインは、配列番号２５１の膜貫通ドメインを含む（例えば、それからなる）。
特定の実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２５１のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するＣＤ８膜貫通ドメインのアミノ酸配列、又は配列番号２５１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる膜貫通ドメインは、配列番号２５１の配列を含む。
他の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸分子は、例えば、配列番号２５２若しくは配列番号２８９の配列を含むＣＤ８膜貫通ドメインのヌクレオチド配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
特定の実施形態では、コードされる抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって膜貫通ドメインに接続する。一実施形態では、コードされるヒンジ領域は、ＣＤ８ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２５０；又はＩｇＧ４ヒンジのアミノ酸配列、例えば配列番号２５３、又は配列番号２５０若しくは配列番号２５３と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。他の実施形態では、ヒンジ領域をコードする核酸配列は、ＣＤ８ヒンジ又はＩｇＧ４ヒンジにそれぞれ対応する配列番号２５４又は配列番号２５５の配列、又は配列番号２５４若しくは２５５と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＧ４ヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、アミノ酸配列
Figure 2022514315000112
のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2022514315000113
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＩｇＤヒンジを含む。例えば、一実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2022514315000114
のアミノ酸配列のヒンジを含む。いくつかの実施形態では、ヒンジ又はスペーサーは、
Figure 2022514315000115
のヌクレオチド配列によってコードされるヒンジを含む。
一態様では、膜貫通ドメインは組換えであってもよく、この場合、膜貫通ドメインは主に、ロイシン及びバリンなどの疎水性残基を含むことになる。一態様では、組換え膜貫通ドメインの各末端に、フェニルアラニン、トリプトファン及びバリンのトリプレットが見られ得る。
任意選択により、２～１０アミノ酸長のショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが、ＣＡＲの膜貫通ドメインと細胞質領域との間に連結を形成し得る。グリシン－セリンダブレットが、特に好適なリンカーを提供する。例えば、一態様では、リンカーは、ＧＧＧＧＳＧＧＧＧＳ（配列番号２５８）のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、ＧＧＴＧＧＣＧＧＡＧＧＴＴＣＴＧＧＡＧＧＴＧＧＡＧＧＴＴＣＣ（配列番号２５９）のヌクレオチド配列によってコードされる。
一態様では、ヒンジ又はスペーサーはＫＩＲ２ＤＳ２ヒンジを含む。
シグナル伝達ドメイン
細胞内シグナル伝達ドメインを有する本開示の実施形態では、かかるドメインは、例えば、一次シグナル伝達ドメイン及び／又は共刺激シグナル伝達ドメインのうちの１つ以上を含有し得る。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインをコードする配列を含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含む。
本開示のＣＡＲの細胞質部分内にある細胞内シグナル伝達配列は、互いにランダムに、又は決まった順序で連結されていてもよい。任意選択により、例えば、２～１０アミノ酸（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０アミノ酸）の長さのショートオリゴペプチド又はポリペプチドリンカーが細胞内シグナル伝達配列間の連結を形成し得る。一実施形態では、グリシン－セリンダブレットを好適なリンカーとして使用してもよい。一実施形態では、単一のアミノ酸、例えば、アラニン、グリシンを好適なリンカーとして使用してもよい。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインを含むように設計される。ある実施形態では、２つ以上、例えば、２、３、４、５つ、又はそれ以上の共刺激シグナル伝達ドメインは、リンカー分子、例えば本明細書に記載されるリンカー分子によって隔てられている。一実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインは２つの共刺激シグナル伝達ドメインを含む。いくつかの実施形態では、リンカー分子はグリシン残基である。いくつかの実施形態では、リンカーはアラニン残基である。
一次シグナル伝達ドメイン
一次シグナル伝達ドメインは、刺激する方法、又は阻害する方法のいずれかでＴＣＲ複合体の一次活性化を調節する。刺激する方法で働く一次細胞内シグナル伝達ドメインは、免疫受容体チロシン活性化モチーフ又はＩＴＡＭとして知られるシグナル伝達モチーフを含有し得る。
本開示において特に有用なＩＴＡＭを含有する一次細胞内シグナル伝達ドメインの例としては、ＣＤ３ζ、共通のＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃγＲＩＩａ、ＦｃＲβ（Ｆｃε Ｒ１ｂ）、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＤＡＰ１０、及びＤＡＰ１２のものが挙げられる。一実施形態では、本開示のＣＡＲは、細胞内シグナル伝達ドメイン、例えばＣＤ３－ζの一次シグナル伝達ドメインを含む。
一実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζの機能性シグナル伝達ドメインを含む。コードされるＣＤ３ζ一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２６０若しくは配列番号２６１のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２６０若しくは配列番号２６１のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる一次シグナル伝達ドメインは、配列番号２６０又は配列番号２６１の配列を含む。他の実施形態では、一次シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６２、配列番号２９１、若しくは配列番号２６３の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
共刺激シグナル伝達ドメイン
いくつかの実施形態では、コードされる細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメインを含む。例えば、細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメインと共刺激シグナル伝達ドメインとを含むことができる。いくつかの実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ－１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ－６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ－１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ－Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ－３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ－７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、又はＮＫＧ２Ｄのうちの１つ以上から選択されるタンパク質の機能性シグナル伝達ドメインを含む。
特定の実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２６４若しくは配列番号２６５のアミノ酸配列の１、２又は３以上の修飾だが２０、１０又は５以下の修飾を有するアミノ酸配列、又は配列番号２６４若しくは配列番号２６５のアミノ酸配列と少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。一実施形態では、コードされる共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号２６４又は配列番号２６５の配列を含む。他の実施形態では、共刺激シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６６、配列番号２９０、若しくは配列番号２６７の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
他の実施形態では、コードされる細胞内ドメインは、配列番号２６４若しくは配列番号２６５の配列及び配列番号２６０若しくは配列番号２６１の配列を含み、ここで細胞内シグナル伝達ドメインを含む配列は、同じフレームで、単一のポリペプチド鎖として発現する。
特定の実施形態では、細胞内シグナル伝達ドメインをコードする核酸配列は、配列番号２６６、配列番号２９０、若しくは配列番号２６７の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列、及び配列番号２６２、配列番号２９１、若しくは配列番号２６３の配列、又はその少なくとも９５％の同一性を有する配列を含む。
いくつかの実施形態では、核酸分子は、リーダー配列をさらにコードする。一実施形態では、リーダー配列は配列番号２６８の配列を含む。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２８のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインと４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、４－１ＢＢのシグナル伝達ドメインは配列番号２６４のシグナル伝達ドメインである。一態様では、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインは配列番号２６０のシグナル伝達ドメインである。
一態様では、細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３－ζのシグナル伝達ドメインとＣＤ２７のシグナル伝達ドメインとを含むように設計される。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、ＱＲＲＫＹＲＳＮＫＧＥＳＰＶＥＰＡＥＰＣＲＹＳＣＰＲＥＥＥＧＳＴＩＰＩＱＥＤＹＲＫＰＥＰＡＣＳＰ（配列番号２６５）のアミノ酸配列を含む。一態様では、ＣＤ２７のシグナル伝達ドメインは、
Figure 2022514315000116
の核酸配列によってコードされる。
ベクター
別の態様では、本開示は、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸配列を含むベクターに関する。一実施形態では、ベクターは、ＤＮＡベクター、ＲＮＡベクター、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、又はレトロウイルスベクターから選択される。一実施形態では、ベクターはレンチウイルスベクターである。これらのベクター又はその一部分は、とりわけ、本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲシステムで用いられる本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸の作成に使用されてもよい。或いは、ベクターは、ＣＲＩＳＰＲシステムとは無関係に、細胞、例えば免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞に直接核酸を送達するために使用されてもよい。
本開示はまた、本開示のＤＮＡが挿入されるベクターも提供する。レンチウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクターは、トランス遺伝子の長期にわたる安定した組込み及び娘細胞におけるその増殖を可能にするため、長期遺伝子導入の実現に好適なツールである。レンチウイルスベクターは、マウス白血病ウイルスなどのオンコレトロウイルスに由来するベクターと比べて、ヘパトサイトなどの非増殖細胞を形質導入できる点でさらなる利点を有する。これはまた、低い免疫原性というさらなる利点も有する。レトロウイルスベクターはまた、例えばγレトロウイルスベクターであってもよい。γレトロウイルスベクターは、例えば、プロモーター、パッケージングシグナル（ψ）、プライマー結合部位（ＰＢＳ）、１つ以上の（例えば、２つの）長末端反復配列（ＬＴＲ）、及び目的のトランス遺伝子、例えばＣＡＲをコードする遺伝子を含み得る。γレトロウイルスベクターは、ｇａｇ、ｐｏｌ、及びｅｎｖなどのウイルス構造遺伝子（ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｇｅｎ）を欠いていてもよい。例示的γレトロウイルスベクターとしては、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ）、脾フォーカス形成ウイルス（ＳＦＦＶ）、及び骨髄増殖性肉腫ウイルス（ＭＰＳＶ）、及びこれらに由来するベクターが挙げられる。他のγレトロウイルスベクターについては、例えば、Ｔｏｂｉａｓ Ｍａｅｔｚｉｇ ｅｔ ａｌ．，“Ｇａｍｍａｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ｖｅｃｔｏｒｓ：Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ”Ｖｉｒｕｓｅｓ．２０１１ Ｊｕｎ；３（６）：６７７－７１３に記載されている。
別の実施形態では、本開示の所望のＣＡＲをコードする核酸を含むベクターは、アデノウイルスベクター（Ａ５／３５）である。別の実施形態では、ＣＡＲをコードする核酸の発現は、スリーピングビューティー（ｓｌｅｅｐｉｎｇ ｂｅａｕｔｙ）、ｃｒｉｓｐｅｒ、ＣＡＳ９、及びジンクフィンガーヌクレアーゼなどのトランスポゾンを使用して達成することができる。以下のＪｕｎｅ ｅｔ ａｌ．２００９Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９．１０：７０４－７１６を参照されたく、これは参照により本明細書に援用される。
核酸は、幾つもの種類のベクターにクローニングすることができる。例えば、核酸は、限定はされないが、プラスミド、ファージミド、ファージ誘導体、動物ウイルス、及びコスミドを含めたベクターにクローニングすることができる。特に興味深いベクターとしては、発現ベクター、複製ベクター、プローブ生成ベクター、及びシーケンシングベクターが挙げられる。
本明細書には、インビトロ転写されたＲＮＡ ＣＡＲの作製方法が開示される。本開示はまた、細胞に直接トランスフェクトすることのできるＣＡＲをコードするＲＮＡコンストラクトも含む。トランスフェクションに用いられるｍＲＮＡの作成方法は、特別に設計したプライマーによる鋳型のインビトロ転写（ＩＶＴ）と、続くポリＡ付加による、３’及び５’非翻訳配列（「ＵＴＲ」）、５’キャップ及び／又は配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）、発現させる核酸、及びポリＡテールを含有する、典型的には５０～２０００塩基長（配列番号２６９）のコンストラクトの作製を含み得る。このように作製されたＲＮＡは、様々な種類の細胞を効率的にトランスフェクトすることができる。一態様では、鋳型は、ＣＡＲの配列を含む。
非ウイルス送達方法
一部の態様では、本明細書に記載されるＣＡＲをコードする核酸を細胞又は組織又は対象に送達するには、非ウイルス方法が用いられてもよい。
いくつかの実施形態では、非ウイルス方法は、トランスポゾン（転移因子とも称される）の使用を含む。いくつかの実施形態では、トランスポゾンは、ゲノム中のある位置にそれ自体を挿入することのできる一片のＤＮＡ、例えば、自己複製し及びそのコピーをゲノムに挿入する能力を有する一片のＤＮＡ、又はより長い核酸からスプライシングにより切り出され、ゲノム中の別の場所に挿入されることのできる一片のＤＮＡである。例えば、トランスポゾンは、転移の遺伝子に逆方向反復配列が隣接して構成されるＤＮＡ配列を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＢＴＳを用いた遺伝子挿入と、ヌクレアーゼ（例えば、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ＺＦＮ）、転写活性化因子様エフェクターヌクレアーゼ（ＴＡＬＥＮ）、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓシステム、又は改変メガヌクレアーゼリエンジニアリングホーミングエンドヌクレアーゼ）を用いた遺伝子編集との組み合わせを用いることにより、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞が作成される。
いくつかの実施形態では、例えば、本明細書に記載される（例えば、本明細書に記載されるＣＡＲを発現する）本開示の細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞、例えば同種異系Ｔ細胞は、細胞を（ａ）例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のｇＲＮＡ分子と、例えば本明細書に記載されるとおりの、１つ以上のＣａｓ分子、例えばＣａｓ９分子とを含む組成物、及び（ｂ）例えば本明細書に記載されるＣＡＲをコードする配列を含む核酸（本明細書に記載されるとおりの鋳型核酸分子など）と接触させることにより作成される。理論によって拘束されるものではないが、上記の（ａ）の前記組成物が、１つ又は複数のｇＲＮＡ分子のターゲティングドメインによって標的化されるゲノムＤＮＡ又はその近傍に切断点を誘導することになり、及び（ｂ）の核酸が前記切断点又はその近傍でゲノムに例えば部分的又は全体に取り込まれ、組み込み時に、コードされているＣＡＲ分子が発現することになる。実施形態では、ＣＡＲの発現は、プロモーター又はゲノムにとって内因性の他の調節エレメント（例えば、（ｂ）の核酸が挿入された遺伝子からの発現を制御するプロモーター）により制御されることになる。他の実施形態では、（ｂ）の核酸は、ＣＡＲをコードする配列に作動可能に連結されたプロモーター及び／又は例えば本明細書に記載されるとおりの他の調節エレメント、例えばＥＦ１－αプロモーターをさらに含み、従って組み込み時に、ＣＡＲの発現が当該のプロモーター及び／又は他の調節エレメントによって制御されることになる。例えば本明細書に記載されるとおりのＣＡＲをコードする核酸配列の取り込みを導くための、例えば本明細書に記載されるとおりのＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９システムの使用に関する本開示のさらなる特徴については、本願の他の部分、例えば、遺伝子挿入及び相同組換えに関するセクションに記載される。実施形態では、上記のａ）の組成物は、１つ以上のｇＲＮＡ分子を含むＲＮＰを含む組成物である。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、例えば、１つ以上のｇＲＮＡを含むＲＮＰの混合物と同時に細胞に導入される。実施形態では、ユニークな標的配列を標的化するｇＲＮＡを含むＲＮＰは、細胞に順次導入される。
いくつかの実施形態では、非ウイルス的な送達方法を用いることにより、細胞、例えばＴ又はＮＫ細胞の再プログラム化、及び対象への細胞の直接注入が可能となる。非ウイルスベクターの利点としては、限定はされないが、患者集団に対応するために要求される十分な量の生産の容易さ及び比較的低いコスト、貯蔵時の安定性、並びに免疫原性の欠如が挙げられる。
プロモーター
一実施形態では、ベクターはプロモーターをさらに含む。いくつかの実施形態では、プロモーターは、ＥＦ－１プロモーター、ＣＭＶ ＩＥ遺伝子プロモーター、ＥＦ－１αプロモーター、ユビキチンＣプロモーター、又はホスホグリセリン酸キナーゼ（ＰＧＫ）プロモーターから選択される。一実施形態では、プロモーターはＥＦ－１プロモーターである。一実施形態では、ＥＦ－１プロモーターは配列番号２７０の配列を含む。
ＣＡＲ発現用の宿主細胞
上述のとおり、一部の態様において本開示は、本明細書に記載されるとおりの核酸分子、ＣＡＲポリペプチド分子、又はベクターを含む細胞、例えば、免疫エフェクター細胞、（例えば、細胞の集団、例えば、免疫エフェクター細胞の集団）に関する。
本開示の特定の態様では、免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞は、Ｆｉｃｏｌｌ（商標）分離など、当業者に公知のあらゆる技法を用いて対象から採取された血液ユニットから入手することができる。好ましい一態様では、個体の循環血液からの細胞はアフェレーシスにより入手される。アフェレーシス産物は典型的には、Ｔ細胞、単球、顆粒球、Ｂ細胞を含めたリンパ球、他の有核白血球、赤血球、及び血小板を含有する。一態様では、アフェレーシスにより採取された細胞は、洗浄して血漿画分が除去され、及び任意選択により、続く処理ステップのため細胞が適切な緩衝液又は培地中に置かれてもよい。一実施形態では、細胞はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄される。代替的実施形態では、洗浄溶液はカルシウムを含まず、マグネシウムを含まなくてもよいか、又は全てではないが、多くの二価カチオンを含まなくてもよい。
カルシウムの非存在下での初期活性化ステップは、活性化の拡大につながり得る。当業者であれば容易に理解するとおり、洗浄ステップは、半自動化された「フロースルー」遠心機（例えば、Ｃｏｂｅ ２９９１細胞処理機、Ｂａｘｔｅｒ ＣｙｔｏＭａｔｅ、又はＨａｅｍｏｎｅｔｉｃｓ Ｃｅｌｌ Ｓａｖｅｒ ５）を製造者の指示に従い使用することによるなど、当業者に公知の方法により達成し得る。洗浄後、細胞は、例えば、Ｃａ不含、Ｍｇ不含ＰＢＳなど、種々の生体適合性緩衝液、ＰｌａｓｍａＬｙｔｅ Ａ、又は緩衝液含有若しくは不含の他の生理食塩水に再懸濁してもよい。或いは、アフェレーシスサンプルの望ましくない成分を除去し、細胞を培養培地に直接再懸濁してもよい。
本願の方法は、５％以下、例えば２％のヒトＡＢ血清を含む培養培地条件を利用し、公知の培養培地条件及び組成、例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｘ ｖｉｖｏ ｅｘｐａｎｓｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｆｏｒ ａｄｏｐｔｉｖｅ ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ ｕｓｉｎｇ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ Ｘｅｎｏ－ｆｒｅｅ ＣＴＳ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｅｌｌ Ｓｅｒｕｍ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（２０１５）４，ｅ３１；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｃｔｉ．２０１４．３１に記載されるものを用い得ることが認識される。
一態様では、Ｔ細胞は末梢血リンパ球から、赤血球を溶解させて、例えばＰＥＲＣＯＬＬ（商標）勾配での遠心によるか、又は向流遠心溶出法により単球を枯渇させることにより単離される。
本明細書に記載される方法は、例えば本明細書に記載されるネガティブ選択技法を例えば用いた、制御性Ｔ細胞枯渇集団である免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞、ＣＤ２５＋枯渇細胞の特異的サブ集団の選択を例えば含み得る。好ましくは、制御性Ｔ枯渇細胞の集団は、ＣＤ２５＋細胞を３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満含有する。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド、ＩＬ－２を使用して集団から除去される。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンドが基材、例えばビーズにコンジュゲートされ、又は他の方法で基材、例えばビーズにコーティングされる。一実施形態では、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片は、本明細書に記載されるとおりの基材にコンジュゲートされる。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋ Ｔ細胞は、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ（商標）からのＣＤ２５枯渇試薬を使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣＤ２５枯渇試薬に対する細胞の比は、２０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１０ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は２．５ｕＬに対して１ｅ７細胞、又は１．２５ｕＬに対して１ｅ７細胞である。一実施形態では、例えば、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋枯渇には５億細胞／ｍｌ超が使用される。さらなる態様では、６、７、８、又は９億細胞／ｍｌの細胞濃度が使用される。
一実施形態では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約６×１０９個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞を含む。他の態様では、枯渇させる免疫エフェクター細胞の集団は、約１×１０９～１×１０１０個のＣＤ２５＋ Ｔ細胞、及び間の任意の整数値を含む。一実施形態では、得られる集団制御性Ｔ枯渇細胞は、２×１０９個の制御性Ｔ細胞、例えば、ＣＤ２５＋細胞、又はそれ未満（例えば、１×１０９、５×１０８、１×１０８、５×１０７、１×１０７個、又はそれ未満のＣＤ２５＋細胞）を含む。
一実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞は、例えばチュービング１６２－０１など、枯渇チュービングセットと共にＣｌｉｎｉＭＡＣシステムを使用して集団から除去される。一実施形態では、ＣｌｉｎｉＭＡＣシステムは、例えばＤＥＰＬＥＴＩＯＮ２．１など、枯渇セッティングで実行される。
特定の理論による拘束を望むものではないが、アフェレーシスに先立ち、又はＣＡＲ発現細胞製剤の製造時に対象における免疫細胞の負の調節因子レベルを減少させると（例えば、望ましくない免疫細胞、例えばＴＲＥＧ細胞の数を減少させると）、対象の再発リスクが低下し得る。例えば、ＴＲＥＧ細胞を枯渇させる方法は当該技術分野において公知である。ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体（本明細書に記載される抗ＧＩＴＲ抗体）、ＣＤ２５枯渇、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
いくつかの実施形態では、製造方法は、ＣＡＲ発現細胞の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞の数を低下させること（例えば、それを枯渇させること）を含む。例えば、製造方法は、サンプル、例えばアフェレーシスサンプルを抗ＧＩＴＲ抗体及び／又は抗ＣＤ２５抗体（又はその断片、又はＣＤ２５結合リガンド）と接触させることであって、例えば、それによりＣＡＲ発現細胞（例えば、Ｔ細胞、ＮＫ細胞）製剤の製造に先立ちＴＲＥＧ細胞を枯渇させることを含む。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちＴＲＥＧ細胞を低下させる１つ以上の療法で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、ＴＲＥＧ細胞を減少させる方法としては、限定はされないが、シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の対象への投与が挙げられる。シクロホスファミド、抗ＧＩＴＲ抗体、ＣＤ２５枯渇、又はこれらの組み合わせのうちの１つ以上の投与は、ＣＡＲ発現細胞製剤の注入前、注入中又は注入後に行われ得る。
ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ちシクロホスファミドで前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。ある実施形態では、対象は、ＣＡＲ発現細胞製剤製造のための細胞採取に先立ち抗ＧＩＴＲ抗体で前処置され、それによりＣＡＲ発現細胞処置に対する対象の再発リスクが低減される。
一実施形態では、除去される細胞の集団は、制御性Ｔ細胞又は腫瘍細胞ではなく、除去しなければＣＡＲＴ細胞の拡大及び／又は機能に悪影響を及ぼす細胞、例えば、ＣＤ１４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ３３、ＣＤ１５、又は潜在的に免疫抑制性の細胞が発現する他のマーカーを発現する細胞である。一実施形態では、かかる細胞は、制御性Ｔ細胞及び／又は腫瘍細胞と同時に、又は前記枯渇後に、又は別の順序で除去されることが想定される。
本明細書に記載される方法は、２つ以上の選択ステップ、例えば２つ以上の枯渇ステップを含むことができる。ネガティブ選択によるＴ細胞集団の濃縮は、例えば、ネガティブ選択される細胞にユニークな表面マーカーに対する抗体の組み合わせで達成することができる。一つの方法は、ネガティブ選択される細胞上に存在する細胞表面マーカーに対するモノクローナル抗体のカクテルを使用するネガティブ磁気免疫付着又はフローサイトメトリーによる細胞分取及び／又は選択である。例えば、ＣＤ４＋細胞をネガティブ選択によって濃縮するため、モノクローナル抗体カクテルは、ＣＤ１４、ＣＤ２０、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１６、ＨＬＡ－ＤＲ、及びＣＤ８に対する抗体を含み得る。
本明細書に記載される方法は、腫瘍抗原、例えばＣＤ２５を含まない腫瘍抗原、例えば、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３８、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ１４又はＣＤ１１ｂを発現する細胞を集団から除去し、それによりＣＡＲ、例えば本明細書に記載されるＣＡＲの発現に好適な、制御性Ｔ枯渇、例えばＣＤ２５＋枯渇、及び腫瘍抗原枯渇細胞の集団を提供することをさらに含み得る。一実施形態では、腫瘍抗原発現細胞は、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、及び抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じ基材、例えばビーズに結合させてもよく、或いは抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、又は抗腫瘍抗原抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させてもよく、それらの混合物を使用して細胞を除去してもよい。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去、及び腫瘍抗原発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
また、チェックポイント抑制因子、例えば、本明細書に記載されるチェックポイント抑制因子を発現する集団からの細胞、例えば、ＰＤ１＋細胞、ＬＡＧ３＋細胞、及びＴＩＭ３＋細胞のうちの１つ以上を除去することであって、それにより制御性Ｔ枯渇、例えば、ＣＤ２５＋枯渇細胞、及びチェックポイント抑制因子枯渇細胞、例えば、ＰＤ１＋、ＬＡＧ３＋及び／又はＴＩＭ３＋枯渇細胞の集団を提供することを含む方法も提供される。例示的チェックポイント抑制因子としては、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－１、ＣＤ１６０、Ｐ１Ｈ、２Ｂ４、ＰＤ１、ＴＩＭ３、ＣＥＡＣＡＭ（例えば、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＣＥＡＣＡＭ－３及び／又はＣＥＡＣＡＭ－５）、ＬＡＧ３、ＴＩＧＩＴ、ＣＴＬＡ－４、ＢＴＬＡ及びＬＡＩＲ１が挙げられる。一実施形態では、チェックポイント抑制因子発現細胞が、制御性Ｔ、例えばＣＤ２５＋細胞と同時に除去される。例えば、抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は、細胞の除去に使用し得る同じビーズに結合させることができ、又は抗ＣＤ２５抗体、又はその断片、及び抗チェックポイント抑制因子抗体、又はその断片は別個のビーズに結合させてもよく、それらの混合物を使用して細胞を除去してもよい。他の実施形態では、制御性Ｔ細胞、例えばＣＤ２５＋細胞の除去、及びチェックポイント抑制因子発現細胞の除去は逐次的であり、例えばいずれの順序でも行うことができる。
本明細書に記載される方法は、ポジティブ選択ステップを含み得る。例えば、ＤＹＮＡＢＥＡＤＳ（登録商標）Ｍ－４５０ ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｔなど、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（例えば、３×２８）をコンジュゲートさせたビーズと共に所望のＴ細胞のポジティブ選択に十分な時間にわたってインキュベートすることにより、Ｔ細胞が単離されてもよい。一実施形態では、この時間は約３０分である。さらなる実施形態では、この時間は３０分～３６時間又はそれ以上及び間にある全ての整数値の範囲である。さらなる実施形態では、この時間は少なくとも１、２、３、４、５、又は６時間である。さらに別の実施形態では、この時間は１０～２４時間、例えば２４時間である。より長いインキュベーション時間を用いることにより、腫瘍組織から、又は免疫無防備状態の個体から腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を単離する場合のように、他の細胞型と比較したとき少ないＴ細胞しかない任意の状況でＴ細胞を単離し得る。さらに、より長いインキュベーション時間を用いると、ＣＤ８＋ Ｔ細胞の捕捉効率が増加し得る。従って、単にＴ細胞をＣＤ３／ＣＤ２８ビーズに結合させておく時間を短くするか、又は長くすることにより、及び／又はＴ細胞に対するビーズの比を増加又は低下させることにより（本明細書にさらに記載されるとおり）、培養開始時又はこの過程における他の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。加えて、ビーズ又は他の表面上の抗ＣＤ３及び／又は抗ＣＤ２８抗体の比を増加又は低下させることにより、培養開始時又は他の所望の時点でＴ細胞サブ集団を優先的に選択又は逆選択することができる。
一実施形態では、ＩＦＮ－γ、ＴＮＦα、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＧＭ－ＣＳＦ、ＩＬ－１０、ＩＬ－１３、グランザイムＢ、及びパーフォリン、又は他の適切な分子、例えば、他のサイトカインのうちの１つ以上を発現するＴ細胞集団を選択することができる。細胞発現のスクリーニング方法は、例えば、国際公開第２０１３／１２６７１２号パンフレットに記載される方法により決定することができる。
ポジティブ又はネガティブ選択によって所望の細胞集団を単離するため、細胞及び表面（例えば、ビーズなどの粒子）の濃度を変えることができる。特定の態様では、ビーズ及び細胞を共に混合する容積を大幅に低下させて（例えば、細胞の濃度を増加させて）、細胞とビーズとの最大限の接触を確保することが望ましい場合もある。例えば、一態様では、１００億細胞／ｍｌ、９０億／ｍｌ、８０億／ｍｌ、７０億／ｍｌ、６０億／ｍｌ、又は５０億／ｍｌの濃度が用いられる。一態様では、１０億細胞／ｍｌの濃度が用いられる。さらに一態様では、７５００万から、８０００万、８５００万、９０００万、９５００万、又は１億細胞／ｍｌの細胞濃度が用いられる。さらなる態様では、１億２５００万又は１億５０００万細胞／ｍｌの濃度が用いられてもよい。
高濃度を用いることにより、細胞収率、細胞活性化、及び細胞拡大が増加し得る。さらに、高い細胞濃度を用いると、ＣＤ２８陰性Ｔ細胞など、目的の標的抗原の発現が弱いこともある細胞、又は多数の腫瘍細胞が存在するサンプル（例えば、白血病血液、腫瘍組織等）からの細胞をより効率的に捕捉することが可能になる。かかる細胞集団は治療的価値があってもよく、入手することが望ましいであろう。例えば、高濃度の細胞を用いると、通常はＣＤ２８発現が弱いＣＤ８＋ Ｔ細胞をより効率的に選択することが可能になる。
関連する態様では、より低い細胞濃度を用いることが望ましい場合もある。Ｔ細胞と表面（例えば、ビーズなどの粒子）との混合物を大幅に希釈することにより、粒子と細胞との間の相互作用が最小限となる。これにより、粒子に結合させる所望の抗原を多量に発現する細胞が選択される。例えば、ＣＤ４＋ Ｔ細胞はＣＤ２８を高度に発現し、希釈濃度でＣＤ８＋ Ｔ細胞よりも効率的に捕捉される。一態様では、用いられる細胞の濃度は５×１０６／ｍｌである。他の態様では、用いられる濃度は約１×１０５／ｍｌ～１×１０６／ｍｌ、及び間にある任意の整数値であってもよい。
他の態様では、細胞は、ローテータ上で２～１０℃又は室温のいずれかにおいて様々な長さの時間にわたって様々な速度でインキュベートされてもよい。
刺激するためのＴ細胞はまた、洗浄ステップの後に凍結することもできる。理論によって拘束されることは望まないが、凍結及び続く解凍ステップは、細胞集団中の顆粒球及びある程度の単球を除去することにより、一層均一な製剤をもたらす。血漿及び血小板を除去する洗浄ステップの後、細胞は凍結用溶液に懸濁されてもよい。多くの凍結用溶液及びパラメータが当該技術分野において公知であり、これに関連して有用であり得るが、一つの方法は、２０％ＤＭＳＯ及び８％ヒト血清アルブミンを含有するＰＢＳ、又は１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン及び７．５％ＤＭＳＯ、若しくは３１．２５％プラズマライトＡ、３１．２５％デキストロース５％、０．４５％ＮａＣｌ、１０％デキストラン４０及び５％デキストロース、２０％ヒト血清アルブミン、及び７．５％ＤＭＳＯを含有する培養培地又はＨｅｓｐａｎ及びプラズマライトＡを例えば含有する他の好適な細胞凍結用培地を使用することを含み、次に細胞は毎分１°の速度で－８０℃に凍結され、液体窒素貯蔵槽の気相に保存される。他の制御された凍結方法、並びに－２０℃又は液体窒素中での制御されない即時凍結が用いられてもよい。
特定の態様では、本開示の方法を用いた活性化に先立ち、凍結保存された細胞が本明細書に記載されるとおり解凍及び洗浄され、室温で１時間静置される。
また、本開示との関連においては、本明細書に記載されるとおりの拡大した細胞が必要となり得る時点より前の期間における対象からの血液サンプル又はアフェレーシス産物の採取も企図される。このように、拡大させようとする細胞の供給源が、必要に応じた任意の時点で採取されてもよく、本明細書に記載されるものなどの、免疫エフェクター細胞療法が有益となり得る何らかの疾患又は病態に対する後の免疫エフェクター細胞療法で使用するため、Ｔ細胞などの所望の細胞が単離及び凍結されてもよい。一態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、概して健常な対象から取られる。特定の態様では、血液サンプル又はアフェレーシスは、疾患を発症するリスクがあるが、疾患をまだ発症していない概して健常な対象から取られ、後に使用するため目的の細胞が単離及び凍結される。特定の態様では、Ｔ細胞は、後の時点で拡大、凍結、及び使用されてもよい。特定の態様では、サンプルは患者から、本明細書に記載されるとおりの特定の疾患の診断直後、但し任意の処置の前に採取される。さらなる態様では、細胞は対象からの血液サンプル又はアフェレーシスから、限定はされないが、薬剤、例えば、ナタリズマブ、エファリズマブ、抗ウイルス剤、化学療法、放射線照射、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸塩、及びＦＫ５０６など、抗体、又は他の免疫アブレーション剤、例えば、ＣＡＭＰＡＴＨ、抗ＣＤ３抗体、シトキサン、フルダラビン、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ミコフェノール酸、ステロイド、ＦＲ９０１２２８、及び放射線照射などによる処置を含め、何らかの関連性のある処置モダリティの前に単離される。
本開示のさらなる態様では、Ｔ細胞は、機能性Ｔ細胞を対象に残す処置後に患者から直接入手される。これに関して、ある種の癌処置、詳細には免疫系に損傷を与える薬物による処置の後、処置直後の、通常であれば患者が処置から回復しつつある期間の間は、入手されるＴ細胞の品質がエキソビボでのその拡大能力に関して最適であり、又は向上し得ることが観察されている。同様に、本明細書に記載される方法を用いたエキソビボでの操作後、こうした細胞は、生着及びインビボでの拡大の亢進に好ましい状態になり得る。従って、本開示の文脈の範囲内では、この回復期の間にＴ細胞、樹状細胞、又は他の造血系細胞を含めた血液細胞を採取することが企図される。さらに、特定の態様では、動員（例えば、ＧＭ－ＣＳＦによる動員）及びコンディショニングレジメンを用いて、特に治療後の定義付けられた時間ウィンドウの間における、特定の細胞型の再増殖、再循環、再生、及び／又は拡大に有利な状態を対象に作り出すことができる。例示的細胞型としては、Ｔ細胞、Ｂ細胞、樹状細胞、及び他の免疫系細胞が挙げられる。
一実施形態では、ＣＡＲ分子、例えば本明細書に記載されるＣＡＲ分子を発現する免疫エフェクター細胞は、低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の投与を受けた対象から入手される。ある実施形態では、対象における、又は対象から回収されたＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞のレベル、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比が少なくとも一過性に増加したことになるような十分な時間が経った後、又は低い免疫増強用量のｍＴＯＲ阻害剤の十分な投与の後、ＣＡＲを発現するように改変される免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団が回収される。
他の実施形態では、ＣＡＲを発現するように改変された、又は改変されることになる免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の集団は、ＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の数を増加させるか、又はＰＤ１陰性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞／ＰＤ１陽性免疫エフェクター細胞、例えばＴ細胞の比を増加させる量のｍＴＯＲ阻害剤と接触させることにより、エキソビボ処理することができる。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はジアグリセロール（ｄｉａｇｌｙｃｅｒｏｌ）キナーゼ（ＤＧＫ）欠損である。ＤＧＫ欠損細胞には、ＤＧＫ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＤＧＫ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれる。ＤＧＫ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＤＧＫ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。或いは、ＤＧＫ欠損細胞は、本明細書に記載されるＤＧＫ阻害剤で処理することにより作成し得る。
一実施形態では、Ｔ細胞集団はＩｋａｒｏｓ欠損である。Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞には、Ｉｋａｒｏｓ ＲＮＡ若しくはタンパク質を発現しない細胞、又はＩｋａｒｏｓ活性が低下した若しくは阻害された細胞が含まれ、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、遺伝学的手法により、例えば、ＲＮＡ干渉剤、例えば、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡを投与してＩｋａｒｏｓ発現を低下させ又は妨げることにより作成し得る。或いは、Ｉｋａｒｏｓ欠損細胞は、Ｉｋａｒｏｓ阻害剤、例えばレナリドマイドで処理することにより作成し得る。
実施形態では、Ｔ細胞集団はＤＧＫ欠損及びＩｋａｒｏｓ欠損であり、例えば、ＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓを発現しないか、又はＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ活性が低下している若しくは阻害されている。かかるＤＧＫ及びＩｋａｒｏｓ欠損細胞は、本明細書に記載される方法のいずれによっても作成し得る。
ある実施形態では、ＮＫ細胞は対象から入手される。別の実施形態では、ＮＫ細胞は、ＮＫ細胞株、例えばＮＫ－９２細胞株（Ｃｏｎｋｗｅｓｔ）である。
一部の態様では、本開示の細胞（例えば、本開示の免疫エフェクター細胞、例えば、本開示のＣＡＲ発現細胞）は人工多能性幹細胞（「ｉＰＳＣ」）又は胚性幹細胞（ＥＳＣ）であり、又は前記ｉＰＳＣ及び／又はＥＳＣから作成された（例えば、それから分化した）Ｔ細胞である。ｉＰＳＣは、例えば当該技術分野において公知の方法により、末梢血Ｔリンパ球、例えば、健常ボランティアから単離された末梢血Ｔリンパ球から作成することができる。加えて、かかる細胞は、当該技術分野において公知の方法によりＴ細胞に分化させてもよい。例えば、Ｔｈｅｍｅｌｉ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．，３１，ｐｐ．９２８－９３３（２０１３）；ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎｂｔ．２６７８；国際公開第２０１４／１６５７０７号パンフレット（これらの各々の内容は、全体として参照により本明細書に援用される）を参照のこと。
別の実施形態では、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体は、癌の処置のため、表１３に掲載される又は表１３に引用される特許及び特許出願に掲載される治療薬のうちの１つ以上と組み合わせて使用される。表１３に掲載される各文献は、それらの中にある全ての構造式を含め、全体として参照により本明細書に援用される。
Figure 2022514315000117
Figure 2022514315000118
Figure 2022514315000119
Figure 2022514315000120
Figure 2022514315000121
Figure 2022514315000122
Figure 2022514315000123
Figure 2022514315000124
Figure 2022514315000125
Figure 2022514315000126
エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでエストロゲン受容体（ＥＲ）アンタゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、エストロゲン受容体アンタゴニストは、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）である。ＳＥＲＤは、受容体に結合して受容体の例えば分解又は下方制御を生じさせるエストロゲン受容体アンタゴニストである（Ｂｏｅｒ Ｋ．ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ９（７）：４６５－４７９）。ＥＲは、例えば、ヒト生殖器系の成長、発生及び生理に重要なホルモン活性化転写因子である。ＥＲは、例えばホルモンエストロゲン（１７βエストラジオール）によって活性化される。ＥＲ発現及びシグナル伝達は、癌（例えば、乳癌）、例えばＥＲ陽性（ＥＲ＋）乳癌に関係があるとされている。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、ＬＳＺ１０２、フルベストラント、ブリラネストラント、又はエラセストラントから選択される。
例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、国際公開第２０１４／１３０３１０号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤはＬＳＺ１０２を含む。ＬＳＺ１０２は、化学名：（Ｅ）－３－（４－（（２－（２－（１，１－ジフルオロエチル）－４－フルオロフェニル）－６－ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン－３－イル）オキシ）フェニル）アクリル酸を有する。
他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニスト
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、フルベストラント（ＣＡＳ登録番号：１２９４５３－６１－８）、又は国際公開第２００１／０５１０５６号パンフレット（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。フルベストラントは、ＩＣＩ １８２７８０、ＺＭ １８２７８０、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）、又は（７α，１７β）－７－｛９－［（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）スルフィニル］ノニル｝エストラ－１，３，５（１０）－トリエン－３，１７－ジオールとしても知られる。フルベストラントは、ＩＣ５０が０．２９ｎＭの高親和性エストロゲン受容体アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、エラセストラント（ＣＡＳ登録番号：７２２５３３－５６－４）、又は米国特許第７，６１２，１１４号明細書（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物を含む。エラセストラントは、ＲＡＤ１９０１、ＥＲ－３０６３２３又は（６Ｒ）－６－｛２－［エチル（｛４－［２－（エチルアミノ）エチル］フェニル｝メチル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－オールとしても知られる。エラセストラントは、経口投与で生体利用可能な非ステロイド系の複合選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）且つＳＥＲＤである。エラセストラントはまた、例えば、Ｇａｒｎｅｒ Ｆ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ ２６（９）：９４８－５６にも開示されている。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、ブリラネストラント（ＣＡＳ登録番号：１３６５８８８－０６－７）、又は国際公開第２０１５／１３６０１７号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物である。ブリラネストラントは、ＧＤＣ－０８１０、ＡＲＮ８１０、ＲＧ－６０４６、ＲＯ－７０５６１１８又は（２Ｅ）－３－｛４－［（１Ｅ）－２－（２－クロロ－４－フルオロフェニル）－１－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタ－１－エン－１－イル］フェニル｝プロパ－２－エン酸としても知られる。ブリラネストラントは、ＩＣ５０が０．７ｎＭの、次世代の経口投与で生体利用可能な選択的ＳＥＲＤである。ブリラネストラントはまた、例えば、Ｌａｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）：４８８８－４９０４にも開示されている。
いくつかの実施形態では、ＳＥＲＤは、例えば、ＭｃＤｏｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５８（１２）４８８３－４８８７に開示されるとおり、ＲＵ ５８６６８、ＧＷ７６０４、ＡＺＤ９４９６、バゼドキシフェン、ピペンドキシフェン、アルゾキシフェン、ＯＰ－１０７４、又はアコルビフェンから選択される。他の例示的エストロゲン受容体アンタゴニストについては、例えば、国際公開第２０１１／１５６５１８号パンフレット、国際公開第２０１１／１５９７６９号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１０号パンフレット、国際公開第２０１２／０３７４１１号パンフレット、及び米国特許出願公開第２０１２／００７１５３５号明細書（これらは全て、本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されている。
ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでサイクリン依存性キナーゼ４又は６（ＣＤＫ４／６）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ、アベマシクリブ（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、又はパルボシクリブから選択される。
例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１－９８－３）、又は米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、国際公開第２０１０／０２０６７５号パンフレット及び米国特許第８，４１５，３５５号明細書及び同第８，６８５，９８０号明細書（これは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、リボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２１１４４１－９８－３）を含む。リボシクリブは、ＬＥＥ０１１、ＫＩＳＱＡＬＩ（登録商標）、又は７－シクロペンチル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）アミノ）－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－６－カルボキサミドとしても知られる。
他の例示的ＣＤＫ４／６阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、アベマシクリブ（ＣＡＳ登録番号：１２３１９２９－９７－７）を含む。アベマシクリブは、ＬＹ８３５２１９又はＮ－［５－［（４－エチル－１－ピペラジニル）メチル］－２－ピリジニル］－５－フルオロ－４－［４－フルオロ－２－メチル－１－（１－メチルエチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－イル］－２－ピリミジンアミンとしても知られる。アベマシクリブは、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６に選択的なＣＤＫ阻害剤であり、例えば、Ｔｏｒｒｅｓ－Ｇｕｚｍａｎ Ｒ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ １０．１８６３２／ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ．１７７７８に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（ＣＡＳ登録番号：５７１１９０－３０－２）を含む。パルボシクリブは、ＰＤ－０３３２９９１、ＩＢＲＡＮＣＥ（登録商標）又は６－アセチル－８－シクロペンチル－５－メチル－２－｛［５－（１－ピペラジニル）－２－ピリジニル］アミノ｝ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オンとしても知られる。パルボシクリブは１１ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ４を阻害し、１６ｎＭのＩＣ５０でＣＤＫ６を阻害し、例えば、Ｆｉｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １１（５）：Ｒ７７に開示されている。
ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）受容体２（ＣＸＣＲ２）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド、ダニリキシン、レパリキシン、又はナバリキシンから選択される。
例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、米国特許第７９８９４９７号明細書、同第８２８８５８８号明細書、同第８３２９７５４号明細書、同第８７２２９２５号明細書、同第９１１５０８７号明細書、米国特許出願公開第２０１０／０１５２２０５号明細書、同第２０１１／０２５１２０５号明細書及び同第２０１１／０２５１２０６号明細書、並びに国際公開第２００８／０６１７４０号パンフレット、同第２００８／０６１７４１号パンフレット、同第２００８／０６２０２６号パンフレット、同第２００９／１０６５３９号パンフレット、同第２０１０／０６３８０２号パンフレット、同第２０１２／０６２７１３号パンフレット、同第２０１３／１６８１０８号パンフレット、同第２０１０／０１５６１３号パンフレット及び同第２０１３／０３０８０３号パンフレットに開示される化合物を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミド又はそのコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩を含む。いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ，Ｎ－トリメチルエタン－１－アミニウム３－クロロ－６－（｛３，４－ジオキソ－２－［（ペンタン－３－イル）アミノ］シクロブタ－１－エン－１－イル｝アミノ）－２－（Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルスルファモイル）フェノラート（すなわち、６－クロロ－３－（（３，４－ジオキソ－２－（ペンタン－３－イルアミノ）シクロブタ－１－エン－１－イル）アミノ）－２－ヒドロキシ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルベンゼンスルホンアミドコリン塩）であり、以下の化学構造：
Figure 2022514315000127
を有する。
他の例示的ＣＸＣＲ２阻害剤
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、ダニリキシン（ＣＡＳ登録番号：９５４１２６－９８－８）を含む。ダニリキシンは、ＧＳＫ１３２５７５６又は１－（４－クロロ－２－ヒドロキシ－３－ピペリジン－３－イルスルホニルフェニル）－３－（３－フルオロ－２－メチルフェニル）尿素としても知られる。ダニリキシンについては、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ（２０１４）３９：１７３－１８１；及びＭｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．ＢＭＣ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ（２０１５），１６：１８に開示される。
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤は、レパリキシン（ＣＡＳ登録番号：２６６３５９－８３－５）を含む。レパリキシンは、レペルタキシン又は（２Ｒ）－２－［４－（２－メチルプロピル）フェニル］－Ｎ－メチルスルホニルプロパンアミドとしても知られる。レパリキシンは、ＣＸＣＲ１／２の非競合的アロステリック阻害剤である。レパリキシンについては、例えば、Ｚａｒｂｏｃｋ ｅｔ ａｌ．Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００８；１５５（３）：３５７－６４に開示されている。
いくつかの実施形態では、ＣＸＣＲ２阻害剤はナバリキシンを含む。ナバリキシンは、ＭＫ－７１２３、ＳＣＨ ５２７１２３、ＰＳ２９１８２２、又は２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－［［２－［［（１Ｒ）－１－（５－メチルフラン－２－イル）プロピル］アミノ］－３，４－ジオキソシクロブテン－１－イル］アミノ］ベンズアミドとしても知られる。ナバリキシンについては、例えば、Ｎｉｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１２；１１（６）：１３５３－６４に開示されている。
ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤、例えばＭ－ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０）、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤（例えば、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド又はＢＬＺ９４５）、受容体型チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫ）（例えば、ペキシダルチニブ）、又はＣＳＦ－１Ｒを標的化する抗体（例えば、エマクツズマブ又はＦＰＡ００８）から選択される。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ阻害剤はＢＬＺ９４５である。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はＭＣＳ１１０である。他の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はペキシダルチニブである。
例示的ＣＳＦ－１結合剤
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ－ＣＳＦ）の阻害剤を含む。Ｍ－ＣＳＦはまた、時にＣＳＦ－１としても知られる。特定の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１に対する抗体（例えば、ＭＣＳ１１０）である。他の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒの阻害剤（例えば、ＢＬＺ９４５）である。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、Ｍ－ＣＳＦに対するモノクローナル抗体又はＦａｂ（例えば、ＭＣＳ１１０／Ｈ－ＲＸ１）、又は国際公開第２００４／０４５５３２号パンフレット及び同第２００５／０６８５０３号パンフレット（Ｈ－ＲＸ１又は５Ｈ４（例えば、Ｍ－ＣＳＦに対する抗体分子又はＦａｂ断片）を含む）並びに米国特許第９０７９９５６号明細書（これらの出願及び特許は全体として参照により援用される）に開示されるＣＳＦ－１への結合剤を含む。
Figure 2022514315000128
別の実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ＣＳＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤、４－（（２－（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ）ベンゾ［ｄ］チアゾール－６－イル）オキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド（ＢＬＺ９４５）、又は国際公開第２００７／１２１４８４号パンフレット、並びに米国特許第７，５５３，８５４号明細書、同第８，１７３，６８９号明細書、及び同第８，７１０，０４８号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。
他の例示的ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤は、ペキシダルチニブ（ＣＡＳ登録番号１０２９０４４－１６－３）を含む。ペキシダルチニブ（ｐｅｘｉｄｒｔｉｎｉｂ）は、ＰＬＸ３３９７又は５－（（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）ピリジン－２－アミンとしても知られる。ペキシダルチニブは、ＫＩＴ、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３の小分子受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）阻害剤である。ＦＬＴ３、ＣＳＦ１Ｒ及びＦＬＴ３は多くの癌細胞種で過剰発現するか、又は突然変異し、腫瘍細胞増殖及び転移において大きな役割を果たす。ＰＬＸ３３９７は、幹細胞因子受容体（ＫＩＴ）、コロニー刺激因子－１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）及びＦｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）に結合し、そのリン酸化を阻害することができ、それが腫瘍細胞増殖の阻害並びに溶骨性転移疾患に関与するマクロファージ、破骨細胞及びマスト細胞の下方制御をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はエマクツズマブである。エマクツズマブは、ＲＧ７１５５又はＲＯ５５０９５５４としても知られる。エマクツズマブは、ＣＳＦ１Ｒを標的化するヒト化ＩｇＧ１ ｍＡｂである。いくつかの実施形態では、ＣＳＦ－１／１Ｒ結合剤はＦＰＡ００８である。ＦＰＡ００８は、ＣＳＦ１Ｒを阻害するヒト化ｍＡｂである。
Ａ２ａＲアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでアデノシンＡ２ａ受容体（Ａ２ａＲ）アンタゴニスト（例えば、Ａ２ａＲ経路の阻害剤、例えば、アデノシン阻害剤、例えば、Ａ２ａＲ又はＣＤ－７３の阻害剤）が使用される。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）（Ｐａｌｏｂｉｏｆａｒｍａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４（Ｃｏｒｖｕｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ／Ｈｅｐｔａｒｅｓ）、ビパデナント（Ｒｅｄｏｘ／Ｊｕｎｏ）、ＧＢＶ－２０３４（Ｇｌｏｂａｖｉｒ）、ＡＢ９２８（Ａｒｃｕｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テオフィリン、イストラデフィリン（協和発酵工業）、トザデナント／ＳＹＮ－１１５（Ａｃｏｒｄａ）、ＫＷ－６３５６（協和発酵工業）、ＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、及びプレラデナント／ＳＣＨ ４２０８１４（Ｍｅｒｃｋ／Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）から選択される。
例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）又は米国特許第８，７９６，２８４号明細書若しくは国際公開第２０１７／０２５９１８号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示される化合物を含む。ＰＢＦ５０９（ＮＩＲ１７８）はＮＩＲ１７８としても知られる。
他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニスト
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＣＰＩ４４４／Ｖ８１４４４を含む。ＣＰＩ－４４４及び他のＡ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２００９／１５６７３７号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｓ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、（Ｒ）－７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミン、又はそのラセミ化合物である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、７－（５－メチルフラン－２－イル）－３－（（６－（（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）メチル）－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡＺＤ４６３５／ＨＴＬ－１０７１である。Ａ２ａＲアンタゴニストについては、国際公開第２０１１／０９５６２５号パンフレット（本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、６－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－５－（４－フルオロフェニル）－１，２，４－トリアジン－３－アミンである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＳＴ－４２０６（Ｌｅａｄｉａｎｔ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）である。特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第９，１３３，１９７号明細書（本明細書において全体として参照により援用される）に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
特定の実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストは、米国特許第８，１１４，８４５号明細書及び同第９，０２９，３９３号明細書、米国特許出願公開第２０１７／００１５７５８号明細書及び同第２０１６／０１２９１０８号明細書（本明細書に全体として参照により援用される）に記載されるＡ２ａＲアンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはイストラデフィリン（ＣＡＳ登録番号：１５５２７０－９９－８）である。イストラデフィリンは、ＫＷ－６００２又は８－［（Ｅ）－２－（３，４－ジメトキシフェニル）ビニル］－１，３－ジエチル－７－メチル－３，７－ジヒドロ－１Ｈ－プリン－２，６－ジオンとしても知られる。イストラデフィリンについては、例えば、ＬｅＷｉｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ６３（３）：２９５－３０２）に開示されている。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはトザデナント（Ｂｉｏｔｉｅ）である。トザデナントは、ＳＹＮ１１５又は４－ヒドロキシ－Ｎ－（４－メトキシ－７－モルホリン－４－イル－１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－４－メチルピペリジン－１－カルボキサミドとしても知られる。トザデナントは、Ａ２ａ受容体における内因性アデノシンの効果を遮断し、Ｄ２受容体におけるドーパミンの効果の増強及びｍＧｌｕＲ５受容体におけるグルタミン酸塩の効果の阻害をもたらす。いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはプレラデナント（ＣＡＳ登録番号：３７７７２７－８７－２）である。プレラデナントは、ＳＣＨ ４２０８１４又は２－（２－フラニル）－７－［２－［４－［４－（２－メトキシエトキシ）フェニル］－１－ピペラジニル］エチル］７Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｅ］［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。プレラデナントは、アデノシンＡ２Ａ受容体における強力で選択的なアンタゴニストとして作用する薬物として開発された。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはビパデナント（ｖｉｐａｄｅｎａｎ）である。ビパデナント（ｖｉｐａｄｅｎａｎ）は、ＢＩＩＢ０１４、Ｖ２００６、又は３－［（４－アミノ－３－メチルフェニル）メチル］－７－（フラン－２－イル）トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－５－アミンとしても知られる。他の例示的Ａ２ａＲアンタゴニストとしては、例えば、ＡＴＬ－４４４、ＭＳＸ－３、ＳＣＨ－５８２６１、ＳＣＨ－４１２，３４８、ＳＣＨ－４４２，４１６、ＶＥＲ－６６２３、ＶＥＲ－６９４７、ＶＥＲ－７８３５、ＣＧＳ－１５９４３、及びＺＭ－２４１，３８５が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ａ２ａＲアンタゴニストはＡ２ａＲ経路アンタゴニスト（例えば、ＣＤ－７３阻害剤、例えば、抗ＣＤ７３抗体）であり、ＭＥＤＩ９４４７である。ＭＥＤＩ９４４７は、ＣＤ７３に特異的なモノクローナル抗体である。ＣＤ７３によってアデノシンの細胞外産生が標的化されると、アデノシンの免疫抑制効果が低下し得る。ＭＥＤＩ９４４７は、例えば、ＣＤ７３エクトヌクレオチダーゼ活性の阻害、ＡＭＰ媒介性リンパ球抑制の緩和、及び同系腫瘍成長の阻害など、様々な活性を有することが報告された。ＭＥＤＩ９４４７は、腫瘍微小環境内で骨髄性及びリンパ性の両方の浸潤白血球集団の変化をドライブすることができる。これらの変化には、例えば、ＣＤ８エフェクター細胞及び活性化マクロファージの増加、並びに骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）及び制御性Ｔリンパ球の割合の低下が含まれる。
ＩＤＯ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）の阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＤＯ阻害剤は、（４Ｅ）－４－［（３－クロロ－４－フルオロアニリノ）－ニトロソメチリデン］－１，２，５－オキサジアゾール－３－アミン（エパカドスタット又はＩＮＣＢ２４３６０としても知られる）、インドキシモド（）、（１－メチル－Ｄ－トリプトファン）、α－シクロヘキシル－５Ｈ－イミダゾ［５，１－ａ］イソインドール－５－エタノール（ＮＬＧ９１９としても知られる）、インドキシモド、及びＢＭＳ－９８６２０５（旧Ｆ００１２８７）から選択される。
例示的ＩＤＯ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はインドキシモド（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。１－メチル－トリプトファンのＤ異性体であるインドキシモドは、腫瘍が免疫介在性の破壊を逃れるための機構を破壊する経口投与型の小分子インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＮＬＧ９１９（Ｎｅｗ Ｌｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）である。ＮＬＧ９１９は、無細胞アッセイでＫｉ／ＥＣ５０が７ｎＭ／７５ｎＭの強力なＩＤＯ（インドールアミン－（２，３）－ジオキシゲナーゼ）経路阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はエパカドスタット（ＣＡＳ登録番号：１２０４６６９－５８－８）である。エパカドスタットは、ＩＮＣＢ２４３６０又はＩＮＣＢ０２４３６０（Ｉｎｃｙｔｅ）としても知られる。エパカドスタットは、ＩＤＯ２又はトリプトファン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）などの他の関連性のある酵素と比べて高度に選択的な、ＩＣ５０が１０ｎＭの強力且つ選択的なインドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ１）阻害剤である。
いくつかの実施形態では、ＩＤＯ／ＴＤＯ阻害剤はＦ００１２８７（Ｆｌｅｘｕｓ／ＢＭＳ）である。Ｆ００１２８７は、インドールアミン２，３－ジオキシゲナーゼ１（ＩＤＯ１）の小分子阻害剤である。
ＳＴＩＮＧアゴニスト
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでＳＴＩＮＧアゴニストが使用される。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、環状ジヌクレオチド、例えば、プリン又はピリミジン核酸塩基（例えば、アデノシン、グアニン、ウラシル、チミン、又はシトシン核酸塩基）を含む環状ジヌクレオチドである。いくつかの実施形態では、環状ジヌクレオチドの核酸塩基は同じ核酸塩基又は異なる核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはアデノシン又はグアノシン核酸塩基を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは１つのアデノシン核酸塩基と１つのグアノシン核酸塩基とを含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは２つのアデノシン核酸塩基又は２つのグアノシン核酸塩基を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、例えば、修飾された核酸塩基、修飾されたリボース、又は修飾されたリン酸結合を含む修飾された環状ジヌクレオチドを含む。いくつかの実施形態では、修飾された環状ジヌクレオチドは、修飾されたリン酸結合、例えばチオホスフェートを含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、２’，５’又は３’，５’リン酸結合を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストは、リン酸結合に関してＲｐ又はＳｐ立体化学を有する環状ジヌクレオチド（例えば、修飾された環状ジヌクレオチド）を含む。
いくつかの実施形態では、ＳＴＩＮＧアゴニストはＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）である。ＭＫ－１４５４は、ＳＴＩＮＧ経路を活性化させるインターフェロン遺伝子の環状ジヌクレオチド刺激剤（ＳＴＩＮＧ）アゴニストである。例示的ＳＴＩＮＧアゴニストについては、例えば、国際公開第２０１７／０２７６４５号パンフレットに開示されている。
ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン－１阻害剤とガレクチン－３阻害剤とを含む。いくつかの実施形態では、この組み合わせは、ガレクチン－１及びガレクチン－３の両方を標的化する二重特異性阻害剤（例えば、二重特異性抗体分子）を含む。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、抗ガレクチン抗体分子、ＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ガレクチン－３Ｃ（Ｍａｎｄａｌ Ｍｅｄ）、アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）、又はＯＴＸ－００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ、Ｍｅｒｃｋ）から選択される。ガレクチンは、βガラクトシダーゼ糖類に結合するタンパク質ファミリーである。
ガレクチンタンパク質ファミリーは、ガレクチン－１、ガレクチン－２、ガレクチン－３、ガレクチン－４、ガレクチン－７、及びガレクチン－８を少なくとも含む。ガレクチンはＳ型レクチンとも称され、例えば細胞内及び細胞外機能を有する可溶性タンパク質である。ガレクチン－１及びガレクチン－３は、様々な腫瘍型で高発現である。ガレクチン－１及びガレクチン－３は血管新生を促進し、及び／又は骨髄系細胞を腫瘍促進性の表現型に向かって再プログラム化し、例えば、骨髄系細胞からの免疫抑制を亢進させることができる。可溶性ガレクチン－３はまた、浸潤Ｔ細胞に結合し、及び／又はそれを不活性化させることもできる。
例示的ガレクチン阻害剤
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗体分子である。ある実施形態では、抗体分子は単一特異性抗体分子であり、単一のエピトープに結合する。例えば、各々が同じエピトープに結合する複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を有する単一特異性抗体分子。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン、例えば、抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン－１抗体分子である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は抗ガレクチン－３抗体分子である。
ある実施形態において、抗体分子は多重特異性抗体分子であり、例えばそれは複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含み、ここで複数のうちの第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第１のエピトープに対して結合特異性を有し、複数のうちの第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第２のエピトープに対して結合特異性を有する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、第３、第４又は第５の免疫グロブリン可変ドメインを含む。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は、二重特異性抗体分子、三重特異性抗体分子、又は四重特異性抗体分子である。
ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は多重特異性抗体分子である。ある実施形態では、多重特異性抗体分子は二重特異性抗体分子である。二重特異性抗体は、２つ以下の抗原に対して特異性を有する。二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する第１の免疫グロブリン可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する第２の免疫グロブリン可変ドメイン配列とによって特徴付けられる。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、同じ抗原上、例えば、同じタンパク質（又は多量体タンパク質のサブユニット）上にある。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複する。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは重複しない。ある実施形態では、第１及び第２のエピトープは、異なる抗原上、例えば、異なるタンパク質（又は多量体タンパク質の異なるサブユニット）上にある。ある実施形態において、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列と、第２のエピトープに対して結合特異性を有する重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するハーフ抗体、又はその断片とを含む。ある実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片と、第２のエピトープに対して結合特異性を有するｓｃＦｖ、又はその断片とを含む。ある実施形態では、ガレクチン阻害剤は二重特異性抗体分子である。ある実施形態では、第１のエピトープはガレクチン－１に位置し、第２のエピトープはガレクチン－３に位置する。
二重特異性又はヘテロ二量体抗体分子の生成プロトコルは、限定はされないが、例えば、米国特許第５７３１１６８号明細書に記載される「ノブ・イン・ホール（ｋｎｏｂ ｉｎ ａ ｈｏｌｅ）」手法；例えば、国際公開第０９／０８９００４号パンフレット、国際公開第０６／１０６９０５号パンフレット及び国際公開第２０１０／１２９３０４号パンフレットに記載されるとおりの、静電気ステアリングＦｃ対合；例えば、国際公開第０７／１１０２０５号パンフレットに記載されるとおりの、鎖交換改変ドメイン（Ｓｔｒａｎｄ Ｅｘｃｈａｎｇｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ Ｄｏｍａｉｎ：ＳＥＥＤ）ヘテロ二量体形成；例えば、国際公開第０８／１１９３５３号パンフレット、国際公開第２０１１／１３１７４６号パンフレット、及び国際公開第２０１３／０６０８６７号パンフレットに記載されるとおりの、Ｆａｂアーム交換；例えば、米国特許第４４３３０５９号明細書に記載されるとおりの、例えば、アミン反応基及びスルフヒドリル反応基を有するヘテロ二官能性試薬を使用した二重特異性構造を生成するための抗体架橋結合による、二重抗体コンジュゲート；例えば、米国特許第４４４４８７８号明細書に記載されるとおりの、２本の重鎖間のジスルフィド結合の還元酸化サイクルを通じた、異なる抗体からのハーフ抗体（重鎖－軽鎖対又はＦａｂ）の組換えにより生成される二重特異性抗体決定基；例えば、米国特許第５２７３７４３号明細書に記載されるとおりの、三官能性抗体、例えば、スルフヒドリル反応基を通じて架橋された３つのＦａｂ’断片；例えば、米国特許第５５３４２５４号明細書に記載されるとおりの、生合成結合タンパク質、例えば、Ｃ末端テールを通じて、好ましくはジスルフィド又はアミン反応性化学的架橋結合を通じて架橋されたｓｃＦｖの対；例えば、米国特許第５５８２９９６号明細書に記載されるとおりの、二官能性抗体、例えば、定常ドメインを置き換えたロイシンジッパー（例えば、ｃ－ｆｏｓ及びｃ－ｊｕｎ）を通じて二量体化された異なる結合特異性を有するＦａｂ断片；例えば、米国特許第５５９１８２８号明細書に記載されるとおりの、二重特異性及びオリゴ特異性一価及びオリゴ価受容体、例えば、典型的には関連する軽鎖を有する一方の抗体のＣＨ１領域と他方の抗体のＶＨ領域との間のポリペプチドスペーサーを介して連結された２つの抗体（２つのＦａｂ断片）のＶＨ－ＣＨ１領域；例えば、米国特許第５６３５６０２号明細書に記載されるとおりの、二重特異性ＤＮＡ－抗体コンジュゲート、例えば、ＤＮＡの二本鎖片を介した抗体又はＦａｂ断片の架橋結合；例えば、米国特許第５６３７４８１号明細書に記載されるとおりの、二重特異性融合タンパク質、例えば、間に親水性ヘリカルペプチドリンカーを有する２つのｓｃＦｖ及び完全な定常領域を含有する発現コンストラクト；例えば、米国特許第５８３７２４２号明細書に記載されるとおりの、概してダイアボディと称される、多価及び多特異性結合タンパク質、例えば、Ｉｇ重鎖可変領域の結合領域を含む第１のドメインと、Ｉｇ軽鎖可変領域の結合領域を含む第２のドメインとを有するポリペプチドの二量体（二重特異性、三重特異性、又は四重特異性分子を作り出す高次構造もまた開示される；例えば、米国特許第５８３７８２１号明細書に記載されるとおりの、二量体化して二重特異性／多価分子を形成することのできる、抗体ヒンジ領域及びＣＨ３領域にペプチドスペーサーでさらに接続した連結されたＶＬ及びＶＨ鎖を有するミニボディコンストラクト；二量体を形成して二重特異性ダイアボディを形成することができる、いずれかの向きでショートペプチドリンカー（例えば、５又は１０アミノ酸）によるか又はリンカーは全くなしに連結されるＶＨ及びＶＬドメイン；例えば、米国特許第５８４４０９４号明細書に記載されるとおりの、三量体及び四量体；例えば、米国特許第５８６４０１９号明細書に記載されるとおりの、Ｃ末端の架橋基がＶＬドメインとさらに会合して一連のＦＶ（又はｓｃＦｖ）を形成するペプチド結合によって接続したＶＨドメイン（又はファミリーメンバー中のＶＬドメイン）のストリング；及び、例えば、米国特許第５８６９６２０号明細書に記載されるとおりの、ペプチドリンカーで連結されたＶＨ及びＶＬの両方のドメインを有する単鎖結合ポリペプチドが、非共有結合性の又は化学的な架橋結合を通じて多価構造に組み合わされ、例えば、ｓｃＦＶ型又はダイアボディ型の両方のフォーマットを用いてホモ二価、ヘテロ二価、三価、及び四価構造を形成するものを例えば含め、当該技術分野において公知である。さらなる例示的多重特異性及び二重特異性分子並びにそれらの作製方法は、例えば、米国特許第５９１０５７３号明細書、米国特許第５９３２４４８号明細書、米国特許第５９５９０８３号明細書、米国特許第５９８９８３０号明細書、米国特許第６００５０７９号明細書、米国特許第６２３９２５９号明細書、米国特許第６２９４３５３号明細書、米国特許第６３３３３９６号明細書、米国特許第６４７６１９８号明細書、米国特許第６５１１６６３号明細書、米国特許第６６７０４５３号明細書、米国特許第６７４３８９６号明細書、米国特許第６８０９１８５号明細書、米国特許第６８３３４４１号明細書、米国特許第７１２９３３０号明細書、米国特許第７１８３０７６号明細書、米国特許第７５２１０５６号明細書、米国特許第７５２７７８７号明細書、米国特許第７５３４８６６号明細書、米国特許第７６１２１８１号明細書、米国特許出願公開第２００２／００４５８７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／０７６４０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００２／１０３３４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２０７３４６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００３／２１１０７８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２１９６４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２２０３８８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００４／２４２８４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００３４０３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／００４３５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０６９５５２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／０７９１７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１００５４３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１３６０５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／１６３７８２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００５／２６６４２５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／０８３７４７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／１２０９６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２０４４９３Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００６／２６３３６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４９０９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／０８７３８１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１２８１５０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１４１０４９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／１５４９０１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００７／２７４９８５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０５０３７０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／０６９８２０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１５２６４５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／１７１８５５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２４１８８４Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２５４５１２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００８／２６０７３８Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１３０１０６Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１４８９０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１５５２７５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３５９Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１６２３６０Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／１７５８６７Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３２８１１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２３４１０５Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２６３３９２Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２００９／２７４６４９Ａ１号明細書、欧州特許出願公開第３４６０８７Ａ２号明細書、国際公開第００／０６６０５Ａ２号パンフレット、国際公開第０２／０７２６３５Ａ２号パンフレット、国際公開第０４／０８１０５１Ａ１号パンフレット、国際公開第０６／０２０２５８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４８８７Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／０９５３３８Ａ２号パンフレット、国際公開第２００７／１３７７６０Ａ２号パンフレット、国際公開第２００８／１１９３５３Ａ１号パンフレット、国際公開第２００９／０２１７５４Ａ２号パンフレット、国際公開第２００９／０６８６３０Ａ１号パンフレット、国際公開第９１／０３４９３Ａ１号パンフレット、国際公開第９３／２３５３７Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／０９１３１Ａ１号パンフレット、国際公開第９４／１２６２５Ａ２号パンフレット、国際公開第９５／０９９１７Ａ１号パンフレット、国際公開第９６／３７６２１Ａ２号パンフレット、国際公開第９９／６４４６０Ａ１号パンフレットに見られる。上記で参照した出願の内容は、全体として参照により本明細書に援用される。
他の実施形態では、抗ガレクチン抗体分子、例えば、抗ガレクチン－１又は抗ガレクチン－３抗体分子（例えば、単一特異性、二重特異性、又は多重特異性抗体分子）は、別のパートナー、例えばタンパク質に、例えば、融合分子、例えば融合タンパク質として共有結合的に連結され、例えば融合される。一実施形態では、二重特異性抗体分子は、第１の標的（例えば、ガレクチン－１）に対する第１の結合特異性と、第２の標的（例えば、ガレクチン－３）に対する第２の結合特異性とを有する。
本発明は、上記の抗体分子をコードする単離核酸分子、そのベクター及び宿主細胞を提供する。核酸分子としては、限定はされないが、ＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ及びｃＤＮＡが挙げられる。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン、例えばガレクチン－１又はガレクチン－３に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチド、例えばタンパク質である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン－３に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ペプチドガレクチン－３Ｃである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、米国特許第６，７７０，６２２号明細書（本明細書によって全体として参照により援用される）に開示されるガレクチン－３阻害剤である。
ガレクチン－３Ｃは、ガレクチン－３のＮ末端トランケート型タンパク質であり、例えばガレクチン－３の競合阻害剤として機能する。ガレクチン－３Ｃは、例えば、癌細胞の表面上に例えばあるラミニン、及び細胞外マトリックス（ＥＣＭ）内の他のβ－ガラクトシダーゼグリココンジュゲートに内因性ガレクチン－３が結合するのを妨げる。ガレクチン－３Ｃ及びペプチドを阻害する他の例示的ガレクチンについては、米国特許第６，７７０，６２２号明細書に開示されている。
いくつかの実施形態では、ガレクチン－３Ｃは、配列番号２７９のアミノ酸配列、又はそれと実質的に同一の（例えば、９０、９５又は９９％）同一のアミノ酸を含む。
Figure 2022514315000129
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤は、ガレクチン－１に結合し、及びその機能を阻害することのできるペプチドである。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はペプチドアンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）である：アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）は、ガレクチン－１に結合する抗血管新生ペプチド（ａｎｔｉ－ａｎｇｉｏｎｇｅｎｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）である（Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ Ｅ，ｅｔ ａｌ．，（２０１１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２８６（１６）：１３８０１－１３８０４）。アンギネックス（Ａｎｇｉｎｅｘ）がガレクチン－１に結合すると、例えば、ガレクチン－１の血管新生促進（ｐｒｏ－ａｎｇｉｏｎｇｅｎｉｃ）効果が干渉を受け得る。
いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤は、非ペプチド性トポミメティクス分子である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスガレクチン阻害剤は、ＯＴＸ－００８（ＯｎｃｏＥｔｈｉｘ）である。いくつかの実施形態では、非ペプチド性トポミメティクスは、米国特許第８，２０７，２２８号明細書（これは全体として参照により本明細書に援用される）に開示される非ペプチド性トポミメティクスである。ＯＴＸ－００８、別名ＰＴＸ－００８又はカリックスアレーン０１１８は、ガレクチン－１の選択的アロステリック阻害剤である。ＯＴＸ－００８は、化学名：Ｎ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－｛［２６，２７，２８－トリス（｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝メトキシ）ペンタシクロ［１９．３．１．１，７．１，．１５，］オクタコサ－１（２５），３（２８），４，６，９（２７），１０１２，１５，１７，１９（２６），２１，２３－ドデカエン－２５－イル］オキシ｝アセトアミドを有する。
いくつかの実施形態では、ガレクチン、例えば、ガレクチン－１又はガレクチン－３阻害剤は、炭水化物ベースの化合物である。いくつかの実施形態では、ガレクチン阻害剤はＧＲ－ＭＤ－０２（Ｇａｌｅｃｔｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）である。
いくつかの実施形態では、ＧＲ－ＭＤ－０２はガレクチン－３阻害剤である。ＧＲ－ＭＤ－０２は、例えばガラクトアラビノ－ラムノガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｏａｒａｂｉｎｏ－ｒｈａｍｎｏｇａｌａｔｕｒｏｎａｔｅ）とも称されるガラクトース分枝多糖である。ＧＲ－ＭＤ－０２及び他のガラクトース分枝ポリマー、例えば、ガラクトアラビノ－ラムノガラクツロネート（ｇａｌａｃｔｏａｒａｂｉｎｏ－ｒｈａｍｎｏｇａｌａｔｕｒｏｎａｔｅ）について、米国特許第８，２３６，７８０号明細書及び米国特許出願公開第２０１４／００８６９３２号明細書（これらの内容全体は本明細書において全体として参照により援用される）に開示されている。
ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでＭＥＫ阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ、セルメチニブ、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９、ＢＩＸ ０２１８８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３２５９０１、ＰＤ９８０５９、Ｕ０１２６、ＸＬ－５１８、Ｇ－３８９６３、又はＧ０２４４３７１４から選択される。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。
例示的ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はトラメチニブである。トラメチニブは、ＪＴＰ－７４０５７、ＴＭＴ２１２、Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド、又はメキニスト（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ）（ＣＡＳ名８７１７００－１７－３）としても知られる。
他の例示的ＭＥＫ阻害剤
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、化学名：（５－［（４－ブロモ－２－クロロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミドを有するセルメチニブを含む。セルメチニブは、例えば国際公開第２００３０７７９１４号パンフレットに記載されるとおり、ＡＺＤ６２４４又はＡＲＲＹ １４２８８６としても知られる。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＡＳ７０３０２６、ＢＩＸ ０２１８９又はＢＩＸ ０２１８８を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００００３５４３６号パンフレット）に記載されるとおり、２－［（２－クロロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（シクロプロピルメトキシ）－３，４－ジフルオロ－ベンズアミド（別名ＣＩ－１０４０又はＰＤ１８４３５２）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば国際公開第２００２００６２１３号パンフレット）に記載されるとおり、Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド（別名ＰＤ０３２５９０１）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｂｉａｆｆｉｎ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．，ＫＧ、独国から入手可能な２’－アミノ－３’－メトキシフラボン（別名ＰＤ９８０５９）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、例えば米国特許第２，７７９，７８０号明細書）に記載されるとおり、２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、ＣＡＳ番号１０２９８７２－２９－４を有する、且つＡＣＣ Ｃｏｒｐ．から入手可能なＸＬ－５１８（別名ＧＤＣ－０９７３）を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はＧ－３８９６３を含む。
いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤はＧ０２４４３７１４（別名ＡＳ７０３２０６）を含む。
ＭＥＫ阻害剤のさらなる例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号パンフレット、国際公開第０３／０７７９１４号パンフレット、国際公開第２００５／１２１１４２号パンフレット、国際公開第２００７／０４４１５号パンフレット、国際公開第２００８／０２４７２５号パンフレット及び国際公開第２００９／０８５９８３号パンフレット（これらの内容は参照により本明細書に援用される）に開示される。ＭＥＫ阻害剤のさらなる例としては、限定はされないが、２，３－ビス［アミノ［（２－アミノフェニル）チオ］メチレン］－ブタンジニトリル（別名Ｕ０１２６及び米国特許第２，７７９，７８０号明細書に記載される）；（３Ｓ，４Ｒ，５Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１１Ｅ）－１４－（エチルアミノ）－８，９，１６－トリヒドロキシ－３，４－ジメチル－３，４，９、１９－テトラヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾオキサシクロテトラデシン－１，７（８Ｈ）－ジオン］（別名Ｅ６２０１、国際公開第２００３０７６４２４号パンフレットに記載される）；ベムラフェニブ（ＰＬＸ－４０３２、ＣＡＳ ９１８５０４－６５－１）；（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン（ＴＡＫ－７３３、ＣＡＳ １０３５５５５－６３－５）；ピマセルチブ（ＡＳ－７０３０２６、ＣＡＳ １２０４５３１－２６－９）；２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド（ＡＺＤ ８３３０）；及び３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－［（３－オキソ－［１，２］オキサジナン－２－イル）メチル］ベンズアミド（ＣＨ４９８７６５５号明細書又はＲｏ４９８７６５５号明細書）が挙げられる。
ｃ－ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでｃ－ＭＥＴ阻害剤が使用される。多くの腫瘍細胞型に過剰発現し又は突然変異する受容体チロシンキナーゼであるｃ－ＭＥＴは、腫瘍細胞増殖、生存、浸潤、転移、及び腫瘍血管新生において主要な役割を果たす。ｃ－ＭＥＴを阻害すると、ｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ－ＭＥＴタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、ＪＮＪ－３８８７６０５、ＡＭＧ ３３７、ＬＹ２８０１６５３、ＭＳＣ２１５６１１９Ｊ、クリゾチニブ、チバンチニブ、又はゴルバチニブから選択される。
例示的ｃ－ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤は、カプマチニブ（ＩＮＣ２８０）、又は米国特許第７，７６７，６７５号明細書、及び同第８，４６１，３３０号明細書（これらは全体として参照により援用される）に記載される化合物を含む。
他の例示的ｃ－ＭＥＴ阻害剤
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はＪＮＪ－３８８７７６０５を含む。ＪＮＪ－３８８７７６０５は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＪＮＪ－３８８７７６０５はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ２０８である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴの選択的小分子阻害剤である。ＡＭＧ ２０８は、ｃ－ＭＥＴのリガンド依存的及びリガンド非依存的活性化を阻害してそのチロシンキナーゼ活性を阻害し、それによりｃ－Ｍｅｔを過剰発現する腫瘍に細胞成長阻害を生じさせ得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＡＭＧ ３３７を含む。ＡＭＧ ３３７は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＡＭＧ ３３７はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＬＹ２８０１６５３を含む。ＬＹ２８０１６５３は、ｃ－Ｍｅｔの経口投与可能な小分子阻害剤である。ＬＹ２８０１６５３はｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤はＭＳＣ２１５６１１９Ｊを含む。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊは、ｃ－Ｍｅｔの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。ＭＳＣ２１５６１１９Ｊはｃ－ＭＥＴに選択的に結合し、それによりｃ－ＭＥＴリン酸化が阻害され、ｃ－Ｍｅｔ媒介性シグナル伝達経路が破壊される。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はカプマチニブである。カプマチニブはＩＮＣＢ０２８０６０としても知られる。カプマチニブは、ｃ－ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な阻害剤である。カプマチニブはｃ－Ｍｅｔに選択的に結合し、それによりｃ－Ｍｅｔリン酸化を阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はクリゾチニブを含む。クリゾチニブはＰＦ－０２３４１０６６としても知られる。クリゾチニブは、受容体チロシンキナーゼ未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ－Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）の経口投与可能なアミノピリジンベースの阻害剤である。クリゾチニブは、ＡＴＰ競合的に、ＡＬＫキナーゼ及びＡＬＫ融合タンパク質に結合し、それを阻害する。加えて、クリゾチニブはｃ－Ｍｅｔキナーゼを阻害し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊する。まとめると、この薬剤は腫瘍細胞成長を阻害する。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はゴルバチニブを含む。ゴルバチニブは、潜在的な抗新生物活性を有するｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２の経口投与で生体利用可能なデュアルキナーゼ阻害剤である。ゴルバチニブはｃ－ＭＥＴ及びＶＥＧＦＲ－２の両方に結合し、それらの活性を阻害するものであり、これにより、これらの受容体チロシンキナーゼを過剰発現する腫瘍細胞の腫瘍細胞成長及び生存が阻害され得る。
いくつかの実施形態では、ｃ－ＭＥＴ阻害剤はチバンチニブである。チバンチニブは、ＡＲＱ １９７としても知られる。チバンチニブは、ｃ－ＭＥＴの経口投与で生体利用可能な小分子阻害剤である。チバンチニブはｃ－ＭＥＴタンパク質に結合し、ｃ－Ｍｅｔシグナル伝達経路を破壊するものであり、これにより、ｃ－ＭＥＴタンパク質を過剰発現するか、又は構成的に活性化したｃ－Ｍｅｔタンパク質を発現する腫瘍細胞において細胞死が誘導され得る。
ＴＧＦ－β阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせで形質転換成長因子β（別名ＴＧＦ－β ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦ－ベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害剤が使用される。特定の実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、形質転換成長因子β（別名ＴＧＦ－β ＴＧＦβ、ＴＧＦｂ、又はＴＧＦ－ベータ、本明細書では同義的に使用される）阻害剤を含む。
ＴＧＦ－βは、例えば、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、成長分化因子、アクチビン及びインヒビンを含む、構造的に関連性のあるサイトカインの大型ファミリーに属する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤は、ＴＧＦ－βの１つ以上のアイソフォーム（例えば、ＴＧＦ－β１、ＴＧＦ－β２、又はＴＧＦ－β３のうちの１つ、２つ、又は全て）に結合し、及び／又はそれを阻害することができる。
正常な条件下では、ＴＧＦ－βは、例えば抗増殖応答及びアポトーシス応答の誘導を通じて恒常性を維持し、上皮、内皮、神経及び造血細胞系統の成長を制限する。ＴＧＦ－βに対する細胞応答には、カノニカル及び非カノニカルなシグナル伝達経路が関与する。ＴＧＦ－β／Ｓｍａｄカノニカル経路の活性化は、ＴＧＦ－βの抗増殖効果を媒介し得る。非カノニカルなＴＧＦ－β経路は、さらなる細胞内経路、例えば、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ／プロテインキナーゼＢ、Ｒｈｏ様ＧＴＰアーゼを活性化し（Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ．２０１１；２３（６）：９５１－６２；Ｂｌｏｂｅ ｅｔ ａｌ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０００；３４２（１８）：１３５０－８）、ひいては上皮間葉転換（ＥＭＴ）及び／又は細胞運動性を調節し得る。
ＴＧＦ－βシグナル伝達経路の変化は、ヒト疾患、例えば、癌、心血管疾患、線維化、生殖障害、及び創傷治癒に関連する。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、癌におけるＴＧＦ－βの役割は疾患セッティング（例えば、腫瘍ステージ及び遺伝子変化）及び／又は細胞コンテクストに依存すると考えられる。例えば、癌の後期では、ＴＧＦ－βは、例えば、腫瘍成長を促進し（例えば、ＥＭＴを誘導し）、抗腫瘍免疫応答を遮断し、腫瘍関連の線維化を増加させ、又は血管新生を亢進させることにより、癌に関連した過程を調節し得る（Ｗａｋｅｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｈｉｌｌ Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２０１３；１３（５）：３２８－４１）。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＴＧＦ－β阻害剤を含む組み合わせを使用して、後期の癌、転移性癌、又は進行癌が処置される。
前臨床エビデンスは、免疫調節においてＴＧＦ－βが重要な役割を果たすことを示している（Ｗｏｊｔｏｗｉｃｚ－Ｐｒａｇａ Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ．２００３；２１（１）：２１－３２；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０－７）。ＴＧＦ－βは、幾つかの機構、例えば、Ｔｈ２免疫表現型へのＴヘルパー平衡のシフト；抗腫瘍Ｔｈ１型応答及びＭ１型マクロファージの阻害；細胞傷害性ＣＤ８＋ Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、ＮＫリンパ球及び樹状細胞機能の抑制、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋制御性Ｔ細胞の生成；又は免疫抑制性サイトカイン（例えば、ＩＬ１０又はＶＥＧＦ）、炎症誘発性サイトカイン（例えば、ＩＬ６、ＴＮＦα、又はＩＬ１）の分泌及び遺伝毒性活性を有する活性酸素種（ＲＯＳ）の生成によって媒介される腫瘍促進活性を有するＭ２型マクロファージの促進によって宿主免疫応答を下方制御し得る（Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１０；３１（６）：２２０－７；Ｔｒｕｔｙ ａｎｄ Ｕｒｒｕｔｉａ Ｐａｎｃｒｅａｔｏｌｏｇｙ．２００７；７（５－６）：４２３－３５；Ａｃｈｙｕｔ ｅｔ ａｌ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．２０１１；１４１（４）：１１６７－７８）。
例示的ＴＧＦ－β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤は、ＸＯＭＡ ０８９、又は国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレット（これはその全体が参照により援用される）に開示される化合物を含む。
ＸＯＭＡ ０８９はＸＰＡ．４２．０８９としても知られる。ＸＯＭＡ ０８９は、ＴＧＦ－ベータ１及び２リガンドに特異的に結合してそれを中和する完全ヒトモノクローナル抗体である。
ＸＯＭＡ ０８９の重鎖可変領域は、
Figure 2022514315000130
（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号６として開示される）のアミノ酸配列を有する。ＸＯＭＡ ０８９の軽鎖可変領域は、
Figure 2022514315000131
（国際公開第２０１２／１６７１４３号パンフレットに配列番号８として開示される）のアミノ酸配列を有する。
ＸＯＭＡ ０８９はヒトＴＧＦ－βアイソフォームに高親和性で結合する。概して、ＸＯＭＡ ０８９はＴＧＦ－β１及びＴＧＦ－β２に高親和性で結合し、及びそれより程度は低いがＴＧＦ－β３に結合する。Ｂｉａｃｏｒｅアッセイでは、ヒトＴＧＦ－βに対するＸＯＭＡ ０８９のＫＤは、ＴＧＦ－β１について１４．６ｐＭ、ＴＧＦ－β２について６７．３ｐＭ、及びＴＧＦ－β３について９４８ｐＭである。３つ全てのＴＧＦ－βアイソフォームへの高親和性結合を所与とすれば、特定の実施形態では、ＸＯＭＡ ０８９は、本明細書に記載されるとおりのＸＯＭＡ ０８９の用量でＴＧＦ－β１、２及び３に結合するものと予想される。ＸＯＭＡ ０８９はげっ歯類及びカニクイザルＴＧＦ－βと交差反応し、インビトロ及びインビボで機能活性を示すため、げっ歯類及びカニクイザルが毒性研究に適切な種となる。
他の例示的ＴＧＦ－β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＴＧＦ－β阻害剤はフレソリムマブ（ＣＡＳ登録番号：９４８５６４－７３－６）を含む。フレソリムマブはＧＣ１００８としても知られる。フレソリムマブは、ＴＧＦ－ベータアイソフォーム１、２及び３に結合してそれを阻害するヒトモノクローナル抗体である。
フレソリムマブの重鎖は、
Figure 2022514315000132
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブの軽鎖は、
Figure 2022514315000133
のアミノ酸配列を有する。
フレソリムマブについては、例えば、国際公開第２００６／０８６４６９号パンフレット、並びに米国特許第８，３８３，７８０号明細書及び同第８，５９１，９０１号明細書（これらは全体として参照により援用される）に開示されている。
ＩＬ－１β阻害剤
インターロイキン－１（ＩＬ－１）サイトカインファミリーは、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する一群の分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ－１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。ＩＬ－１ファミリーは、とりわけ、ＩＬ－１ベータ（ＩＬ－１ｂ）、及びＩＬ－１アルファ（ＩＬ－１ａ）を含む。ＩＬ－１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７－８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ－１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３－４２）。実験データからは、ＩＬ－１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５－５０）。
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでインターロイキン－１ベータ（ＩＬ－１β）阻害剤が使用される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤は、カナキヌマブ、ゲボキズマブ、アナキンラ、又はリロナセプトから選択される。いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤はカナキヌマブである。
例示的ＩＬ－１β阻害剤
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤はカナキヌマブである。カナキヌマブはＡＣＺ８８５又はＩＬＡＲＩＳ（登録商標）としても知られる。カナキヌマブは、ヒトＩＬ－１βの生物活性を中和するヒトモノクローナルＩｇＧ１／κ抗体である。
カナキヌマブについては、例えば、国際公開第２００２／１６４３６号パンフレット、米国特許第７，４４６，１７５号明細書、及び欧州特許第１３１３７６９号明細書に開示されている。カナキヌマブの重鎖可変領域は、
Figure 2022514315000134
（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号１として開示される）のアミノ酸配列を有する。カナキヌマブの軽鎖可変領域は、
Figure 2022514315000135
（米国特許第７，４４６，１７５号明細書に配列番号２として開示される）のアミノ酸配列を有する。
カナキヌマブは、例えば、成人及び小児のクリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）の処置、全身性若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）の処置、成人の急性痛風関節炎発作の対症療法、及び他のＩＬ－１βによってドライブされる炎症性疾患に使用されている。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、例えば、腫瘍微小環境への免疫抑制性好中球の動員、腫瘍血管新生の刺激、及び／又は転移の促進を含めたＩＬ－１ｂの１つ以上の機能を例えば遮断することにより、抗腫瘍免疫応答を増加させることができると考えられる（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組み合わせは、ＩＬ－１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体分子）とを含む。ＩＬ－１は、炎症及び免疫応答において中心的な役割を有する分泌型多面的サイトカインである。癌を含めた複数の臨床セッティングでＩＬ－１の増加が観察される（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ（２０１０）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．５９９－６０６）。ＩＬ－１ｂは、肺癌、乳癌及び結腸直腸癌で上昇し（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２０１４）Ｆｒｏｎｔ Ｐｈｙｓｉｏｌ．ｐ．１１４）、予後不良に関連する（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．ｐ．２７７－８８）。理論によって拘束されることを望むものではないが、いくつかの実施形態では、腫瘍微小環境に由来する及び悪性細胞によって得られる分泌型ＩＬ－１ｂは、一部には抑制性好中球を動員することにより、腫瘍細胞増殖を促進し、侵襲性を増加させ、及び抗腫瘍免疫応答を減退させると考えられる（Ａｐｔｅ ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ Ｒｅｖ．ｐ．３８７－４０８；Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．ｐ．６９３３－４２）。実験データからは、ＩＬ－１ｂを阻害すると腫瘍負荷及び転移が低下することが示される（Ｖｏｒｏｎｏｖ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．ｐ．２６４５－５０）。カナキヌマブはＩＬ－１ｂに結合し、ＩＬ－１媒介性シグナル伝達を阻害することができる。従って、特定の実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、例えばカナキヌマブは、ＰＤ－１の阻害剤（例えば、抗ＰＤ－１抗体分子）の免疫介在性抗腫瘍効果を亢進させ、又はそれを亢進させるために使用される。
いくつかの実施形態では、ＩＬ－１β阻害剤、カナキヌマブ、又は国際公開第２００２／１６４３６号パンフレットに開示される化合物と、免疫チェックポイント分子の阻害剤、例えばＰＤ－１の阻害剤（例えば抗ＰＤ－１抗体分子）とは、各々が、組み合わせで所望の抗腫瘍活性を実現する用量及び／又はタイムスケジュールで投与される。
ＭＤＭ２阻害剤
いくつかの実施形態では、疾患、例えば癌の処置に、３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体との組み合わせでマウス二重微小染色体２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤が使用される。ＭＤＭ２のヒトホモログはＨＤＭ２としても知られる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＭＤＭ２阻害剤はＨＤＭ２阻害剤としても知られる。いくつかの実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ＨＤＭ２０１又はＣＧＭ０９７から選択される。
ある実施形態において、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－７－イソプロポキシ－６－メトキシ－２－（４－（メチル（（（１ｒ，４Ｓ）－４－（４－メチル－３－オキソピペラジン－１－イル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）フェニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－３（４Ｈ）－オン（別名ＣＧＭ０９７）又は国際公開第２０１１／０７６７８６号パンフレットに開示される化合物を含む）。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＣＧＭ０９７と組み合わせて使用される。
ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、ｐ５３及び／又はｐ５３／Ｍｄｍ２相互作用の阻害剤を含む。ある実施形態では、ＭＤＭ２阻害剤は、障害、例えば本明細書に記載される障害の処置のため、（Ｓ）－５－（５－クロロ－１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）－６－（４－クロロフェニル）－２－（２，４－ジメトキシピリミジン－５－イル）－１－イソプロピル－５，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－４（１Ｈ）－オン（別名ＨＤＭ２０１）、又は国際公開第２０１３／１１１１０５号パンフレットに開示される化合物を含む。一実施形態では、本明細書に開示される治療薬はＨＤＭ２０１と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態では、ＨＤＭ２０１は経口投与される。
一実施形態では、本明細書に開示される組み合わせは、インビボでの癌の処置に好適である。例えば、本組み合わせは、癌性腫瘍の成長の阻害に使用することができる。本組み合わせはまた、本明細書における障害の処置のため、標準ケア処置（例えば、癌又は感染性障害に対するもの）、ワクチン（例えば、治療用癌ワクチン）、細胞療法、放射線療法、手術、又は任意の他の治療薬又はモダリティのうちの１つ以上と組み合わせて使用することもできる。例えば、免疫を抗原特異的に亢進させることを実現するため、本組み合わせを目的の抗原と共に投与することができる。
投与、医薬組成物、及び投薬
別の態様では、本発明は、１つ以上の薬学的に許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤と共に製剤化される、本開示の３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンＩＫＺＦ２分解化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体、及び第２の薬剤を治療有効量で含む、薬学的に許容される組成物又は製剤を提供する。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせの投与は、治療薬のための任意の投与方法を介して達成することができる。これらの方法には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、口腔、直腸又は局所投与方法などの全身投与又は局所投与が含まれる。
意図される投与方法に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、徐放性カプセル、エリキシル剤、チンキ剤、乳濁液、シロップ、粉末、液剤、懸濁液などの、ときに単位用量で及び従来の医薬品慣行と一致する固体、半固体又は液体剤形であり得る。同様に、それらは、静脈内（ボーラス及び注入）、腹腔内、皮下又は筋肉内の形態で、且つ製薬分野の当業者に周知の形態を全て使用して投与することもできる。
実例的な医薬組成物は、本開示の化合物、製剤、又は組み合わせ及び薬学的に許容される担体、例えばａ）希釈剤、例えば、精製水、硬化油若しくは部分硬化植物油などのトリグリセリド油、又はその混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡ若しくはＤＨＡなどの魚油、又はそれらのエステル若しくはトリグリセリド又はそれらの混合物、オメガ－３脂肪酸又はそれらの誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコース及び／又はグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウム塩又はカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、及び／又はポリエチレングリコール（錠剤用にも）；ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、でんぷん糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコース又はベータ－ラクトースなどの天然糖、コーンシロップ、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ゴム又はアルギン酸ナトリウム、ワックス、及び／又はポリビニルピロリドン（必要に応じて）；ｄ）崩壊剤、例えばでんぷん、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸又はそのナトリウム塩、又は発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香料及び甘味料；ｆ）乳化剤又は分散剤、例えばＴｗｅｅｎ ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳ又は他の許容される乳化剤；及び／又はｇ）化合物の吸収を促進する薬剤、例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、及び／又はＰＥＧ２００などを含む錠剤及びゼラチンカプセルである。
液体組成物、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより調製することができる。例えば、開示された化合物、製剤、又は組み合わせは、例えば、水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解又は混合され、それにより注射可能な等張溶液又は懸濁液を形成する。アルブミン、カイロミクロン粒子、又は血清タンパク質などのタンパク質を使用して、開示された化合物、製剤、及び組み合わせを可溶性にする。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせは、担体としてプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを使用して、脂肪乳化剤又は懸濁液から調製可能な坐剤として製剤化することもできる。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせは、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル、及び多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンを含む種々のリン脂質から形成され得る。
いくつかの実施形態では、全体が参照により本明細書に援用される米国特許第５，２６２，５６４号明細書に記載されるように、脂質成分のフィルムは、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層を形成する。
開示された化合物、製剤、及び組み合わせはまた、開示された化合物が結合される個々の担体としてモノクローナル抗体の使用により送達され得る。開示された化合物、製剤、及び組み合わせはまた、標的化可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと結合され得る。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンが含まれ得る。さらに、開示された化合物、製剤、及び組み合わせは、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーなど、薬物の放出制御を達成するのに有用な生分解性ポリマー群に結合され得る。一実施形態では、開示された化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、又はポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射投与は、一般に、皮下、筋肉内又は静脈内注射及び注入に使用される。注射剤は、注射前に液体に溶解するのに適した液体溶液若しくは懸濁液又は固体形態のいずれかとして従来の形態で調製され得る。
組成物は、それぞれ従来の混合、造粒又はコーティング方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、重量又は体積による開示された化合物の約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、又は約１％～約２０％を含み得る。
一実施形態では、本開示は、少なくとも１つが本開示の化合物、製剤又は組み合わせを含む２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、容器、分割ボトル又は分割ホイル小包など、前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセルなどの包装に通常使用されるブリスターパックである。
本開示のキットは、例えば、経口及び非経口などの異なる投薬形態で投与するため、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するため、又は互いに対して別個の組成物を滴定するために使用され得る。コンプライアンスを補助するため、本開示のキットは、通常、投与の指示を含む。
開示された化合物、製剤、又は組み合わせを利用する投与計画は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別、及び病状；処置される状態の重症度；投与経路；患者の腎又は肝機能；及び使用される特定の開示された化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師又は獣医師は、状態の進行を予防、対抗又は阻止するために必要な有効量の薬剤を容易に決定及び処方することができる。
本開示は、以下の実施例及び合成スキームによってさらに例示され、これらは、本開示の範囲又は趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。特定の実施形態を例示するために実施例が提供され、それにより本開示の範囲に対する限定が意図されないことを理解されたい。さらに、本開示の趣旨及び／又は添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者にそれ自体を示唆し得る様々な他の実施形態、修正形態及びそれらの均等物に依存し得ることを理解すべきである。使用される数値（例えば量、温度など）に関する正確性を確保するための努力がなされているが、いくらかの実験誤差及び偏差が、考慮に入れられるべきである。特に示されない限り、部は重量基準であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧又はほぼ大気圧である。
実施例１：非臨床薬理学
Ｉ－５７は、ＩＫＺＦ２の強力且つ特異的な分解を誘導するが、関連するＩｋａｒｏｓファミリーメンバーＩＫＺＦ１（Ｉｋａｒｏｓ）の分解は誘導しない（図１）。Ｉ－５７は、インビトロでの初代ヒト及びサル末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）内におけるＩＫＺＦ２の強力な分解を誘導する（図２Ａ）。ＩＫＺＦ２の特異的な転写標的は、依然として明らかにされていないが、ＩＫＺＦ２は、ＩＬ－２プロモーター領域に結合し、ＩＬ－２プロモーター領域からの転写を抑制する（Ｂａｉｎｅ ２０１３）。実際に、ＴＣＲ刺激の際、ジャーカット細胞が、より多くのＩＬ－２ ｍＲＮＡ及び可溶性タンパク質を、Ｉ－５７用量依存的に発現した。この実験では、ＡＣ５０は、約４ｎＭ（約１．７ｎｇ／ｍＬ）であり、これらの細胞内における分解のＡＣ５０と一致しており（図２Ｂ）、これは、Ｉ－５７媒介性ＩＫＺＦ２分解が、ＩＫＺＦ２転写標的の発現を制御するのに十分であることを示唆している（［Ｉ－５７治験薬概要書］）。ＩＫＺＦ２分解の下流の生物学的影響も、Ｉ－５７の存在下でＴｅｆｆ増殖を抑制する低下した能力を示した、インビトロで増殖した初代ヒトＴｒｅｇにおいて示された（図２Ｃ）。同時に、これらのＴｒｅｇ細胞内におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルは、Ｉ－５７用量に比例して低下したが、ＩＫＺＦ２発現細胞の割合は変化しないままであった。これは、ヒトＰＢＭＣにおけるＩＫＺＦ２分解について観察される約４ｎＭ（約１．７ｎｇ／ｍＬ）のＡＣ５０と一致しており、分解と生物学的影響との間の強い相関関係を示唆している。最後に、単離された初代ヒトＴ細胞の連続的ＴＣＲ刺激による、Ｔ細胞機能障害／枯渇の特徴を再現するインビトロアッセイを用いて、Ｉ－５７分解が、表面型の枯渇を救い、Ｔｅｆｆ細胞活性を強化し得るという仮説を試験した。このアッセイでは、Ｉ－５７が、ＩＫＺＦ２を用量依存的に分解し、ＩＫＺＦ２陽性細胞によるインターフェロンγ（ＩＦＮγ）産生の同時の増加が検出され、これは、Ｉ－５７が、Ｔｅｆｆ機能を促進し得るという仮説を裏付けている（図２Ｄ）。Ｉ－５７は、ＩＫＺＦ２分解に対する特異性を実証している。ＩＫＺＦ１に加えて、翻訳終結因子Ｇ１相からＳ相への移行１（ＧＳＰＴ１）を含む他の公知のセレブロン基質が、Ｉ－５７によって分解されない（図１）。Ｉ－５７は、ＩＫＺＦ２に対するより低い効力ではあるが、関連するＩｋａｒｏｓファミリーメンバーＩＫＺＦ４を分解する（図１）。ＩＫＺＦ４は、Ｆｏｘｐ３依存的遺伝子サイレンシングを含む、Ｔｒｅｇ細胞内におけるＩＫＺＦ２と同様の役割を有することが示された（Ｐａｎ ｅｔ ａｌ．２００９）。Ｔｒｅｇ細胞内におけるＩＫＺＦ４ノックダウンは、それらの抑制機能をなくし、大腸炎のインビボモデルでは、エフェクター機能への部分的な転換も実証した。総合すると、これらのデータは、ＩＫＺＦ４の部分的な分解が、Ｉ－５７によるＩＫＺＦ２分解の作用機序を補助し得ることを示唆している（［Ｉ－５７治験薬概要書］）。
Ｉ－５７の他の潜在的な分解標的を、全細胞プロテオーム解析を用いて、２９３Ｔ細胞内で評価した。分析は、同定されたほぼ８０００のタンパク質のうち、タンパク質ＴＭＥＭ９７及びＦＩＺ１がこれらの細胞内で分解されたことを示唆していた。マウス又はヒトにおける、ＴＭＥＭ９７の遺伝的欠損に関連するマイナスの表現型の説明は文献に存在せず、これは、これまでの本発明者らの前臨床の毒物学的所見に従い、このタンパク質の全身的な薬理学的分解に関連する毒性リスクが低い可能性があることを示唆している。その後の分析は、ＦＩＺ１が、Ｉ－５７の１０μＭの濃度で、約５０％分解されることを確認した（［Ｉ－５７治験薬概要書］）。１１個のＣ２Ｈ２型ジンクフィンガーを有するジンクフィンガータンパク質であるＦＩＺ１は、受容体チロシンキナーゼＦｌｔ３と相互作用し（Ｗｏｌｆ ｅｔ ａｌ．１９９９）、これは、造血前駆細胞の増殖及び生存並びに早期Ｂリンパ球前駆細胞、樹状細胞、及びナチュラルキラー細胞の分化において役割を果たすことが示されている（ＭｃＫｅｎｎａ ｅｔ ａｌ．２０００）。ＦＩＺ１は、神経網膜において発現され、ここで、それは、光受容体の分化を転写抑制する。ＦＩＺ１はまた、未知の機能を有する眼以外の組織において発現される。ＦＩＺ１のわずかな減少のインビボでの影響は不明であるが、このタンパク質の調節を示す所見は、毒性試験において存在しない。
総合すると、これらのデータは、Ｉ－５７が、インビトロでＩＫＺＦ２の強力且つ選択的な分解剤であり、ｎＭ範囲内の用量でＴｒｅｇ及びＴｅｆｆ細胞生物学に影響を与え得ることを実証している。
非臨床薬理学（インビボ）
インビボでのＩ－５７の薬理学を特性評価するのに使用されるモデルのうち、２つが以下に記載される：１）ＭＤＡ－ＭＢ２３１異種移植片を有する免疫不全マウスに養子移入（ＡｄＴ）された健常なドナーヒトＰＢＭＣ（ｈＰＢＭＣ）（ＡｄＴモデル）；及び２）カニクイザル。ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞を含む細胞集団における血漿中Ｉ－５７濃度とＩＫＺＦ２分解との間の関係を示すために、単回及び複数回投与ＰＫ／ＰＤ試験を行った。Ｉ－５７は、げっ歯類及びヒトＣＲＢＮタンパク質の間の１つのアミノ酸の相違のため、マウスにおいて活性でない（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１５）。このため、マウスにおけるＩ－５７の抗腫瘍有効性を直接評価する試験は行わなかった。
Ｉ－５７によるＩＫＺＦ２の分解は種特異的である
ＩＫＺＦ２のＩ－５７媒介性分解を、ウサギ、イヌ、ブタ、カニクイザル、及びヒトから得られた初代ＰＢＭＣ、並びにマウス及びラットの初代脾細胞において評価した。分解は、ヒト、サル及びウサギＰＢＭＣにおいて観察されたが、マウス、ラット、イヌ若しくはブタのいずれかに由来するＰＢＭＣ又は脾細胞において観察されなかった（図３）。ＣＲＢＮ一次構造の種特異的な変化による種特異性は、ＣＲＢＮユビキチンリガーゼ複合体と相互作用して、タンパク質特異的な分解を引き起こすことが知られている他の化合物について以前に説明されている（Ｋｒｏｅｎｋｅ ｅｔ ａｌ，２０１５）。
Ｉ－５７のＰＫ／ＰＤの関係を、０．０１、０．１又は１ｍｇ／ｋｇの単回の経口投与後に、カニクイザルにおいて調べた。ＰＢＭＣからのＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞内におけるＩ－５７血漿中濃度及びＩＫＺＦ２発現（フローサイトメトリーによって決定される際）を決定した（図４及び図５）。Ｉ－５７への観察された曝露は、用量比例よりわずかに少なかった（表１３を参照）。
Figure 2022514315000136
フローサイトメトリーによって決定される際、減少した（変化パーセンテージ）ＩＫＺＦ２陽性ＦＯＸＰ３細胞が、１ｍｇ／ｋｇ及び０．１ｍｇ／ｋｇの群において投与の４時間後の時点で検出可能であり、投与の１２～２４時間後の時点で最大値に達し、この最大値を１２～２４時間維持した。この効果は用量依存的であった。漸進的な回復が、その後数日間にわたって観察され；完全な回復は、最も高い用量（１ｍｇ／ｋｇ）で投与の７日後までに達成されず、これは、末梢Ｔ細胞に対するＩ－５７の長く持続する影響を示唆している。
ＭＤＡ－ＭＢ２３１異種移植片ヒトＰＢＭＣ養子移入モデルにおける反復経口投与試験におけるＩ－５７ ＰＫ／ＰＤ
Ｉ－５７のＰＫ／ＰＤの関係を、ｈＰＢＭＣ ＡｄＴモデルシステムにおいて調べた。ヒトＰＢＭＣを、定着したＭＤＡ－ＭＢ２３１異種移植片を有する雌ＮＳＧマウスに養子移入した（図６）。このモデルは、ＩＫＺＦ２陽性Ｔｒｅｇ（ＣＤ４＋ＦＯＸＰ３＋）が末梢血において容易に確認可能であり、腫瘍異種移植片に浸潤していたという観察に基づいて選択された。
マウスに、示される用量で、１４日間連続で毎日Ｉ－５７を投与した。縦断的なＩ－５７血漿中濃度を評価した（表１４）。簡潔に述べると、Ｉ－５７は、０．３～３ｍｇ／ｋｇの全ＡＵＣ及びＣｍａｘの用量に比例した増加を実証した一方、３～３０ｍｇ／ｋｇのＡＵＣ及びＣｍａｘの用量比例を超える増加が見られた。反復投与による曝露の有意な増加は観察されなかった。
末梢中の、及びＭＤＡ－ＭＢ２３１異種移植片に浸潤したヒトＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２タンパク質発現に対するＩ－５７の影響を、最後のＩ－５７投与後の複数の時点で、フローサイトメトリーによって評価した。Ｉ－５７治療は、腫瘍及び末梢血中における、確実な用量及び曝露依存的なＩＫＺＦ２の分解、すなわち、ＩＫＺＦ２陽性Ｔｒｅｇのパーセンテージの低下をもたらした（図７）。最大の効果は、一般に、投与の４～１６時間後に観察された。所与の用量レベルで、ＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２低下の程度及び期間は、一般に、組織（腫瘍、脾臓及び血液）にわたって一致していた。この観察は、末梢ＴｒｅｇにおけるＩ－５７媒介性ＩＫＺＦ２分解が、腫瘍浸潤Ｔｒｅｇにおける分解についての代用バイオマーカーとして使用され得ることを示唆している。
全腫瘍浸潤リンパ球におけるＩＫＺＦ２タンパク質レベルも、１、３又は３０ｍｇ／ｋｇのＩ－５７の１４回目の投与の２４時間後の時点で免疫組織化学（ＩＨＣ）によって評価した。ＩＫＺＦ２レベルの確実な低下が、全ての用量レベルで検出され、約８５％の分解が、３０ｍｇ／ｋｇで観察された。概して、ＩＨＣによって評価されるＩＫＺＦ２分解は、フローサイトメトリーによるＴｒｅｇにおける本発明者らの所見とほぼ一致していたが、用量依存性は、明らかでなかった。まとめると、データは、腫瘍浸潤リンパ球における顕著なＩ－５７媒介性ＩＫＺＦ２分解の所見を裏付けている（図８Ａ及び図８Ｂ）。
このｈＰＢＭＣ ＡｄＴマウスモデルからのデータに基づいて、７、３０、１５７及び３４７４ｎｇ＊ｈ／ｍＬの非結合形Ｉ－５７（マウスにおける７３％の血漿結合率）曝露量（ＡＵＣｉｎｆ）が、それぞれ３１、４３、５６、及び７５％の、腫瘍Ｔｒｅｇにおける（フローサイトメトリーによる）ＩＫＺＦ２陽性率の低下を達成するのに必要とされる。Ｉ－５７媒介性ＩＫＺＦ２分解の程度及び期間と、治療的に関連する下流の生物学のその後の調節との間の関係は、まだ十分に理解されていない。
Figure 2022514315000137
カニクイザルにおける反復される毎日の投与後のＩ－５７のＰＫ／ＰＤ及び免疫化応答に対する影響
Ｉ－５７のＰＫ／ＰＤの関係を、０．１及び３ｍｇ／ｋｇの反復される毎日の経口投与後にカニクイザルにおいてさらに調べた。この試験では、動物のコホートを、抗原・補助剤混合物（ＫＬＨ／Ｓｑｕａｌｅｎｅ）で最初に免疫化した。この実験は、ＩＫＺＦ２分解が刺激されたＴ細胞の増殖の増加をもたらし得るという仮説を試験するために、Ｉ－５７曝露量、及び得られるＩＫＺＦ２分解の、免疫化中の免疫応答に対する影響を評価するために設計した。この実験では、毎日のＩ－５７経口治療を、免疫化の５日後に開始した。免疫化の追加抗原用量を、１５日目に投与した。ＰＢＭＣからのＦＯＸＰ３＋Ｔ細胞におけるＩ－５７血漿中濃度及びＩＫＺＦ２発現（フローサイトメトリーによって決定される際）を決定した（図９Ａ及び図９Ｂ）。この実験におけるＩ－５７への曝露量が、表１５に要約されている。
Figure 2022514315000138
以前の所見と一致して、ＩＫＺＦ２分解が、第１の投与（６日目）の２４時間後に検出された（図９Ａ及び図９Ｂ）。ＩＫＺＦ２のレベルは、反復投与後にさらに低下し、治療開始の約７２時間後に定常状態レベルに達した。分解のこのレベルが、治療の残りの期間（２４日間）にわたって維持された。
免疫化後の免疫応答に対する、Ｉ－５７治療の影響を測定するために、血清中抗ＫＬＨ ＩＧレベルを、縦断的に測定し、Ｔ細胞活性化のレベルを、フローサイトメトリーによってＰＢＭＣにおいて測定した。免疫化によって引き起こされる抗ＩｇＧ力価は、強力な免疫化方法のためベースライン時に高く、Ｉ－５７治療によってさらに高められなかった（［Ｉ－５７治験薬概要書］）。対照的に、増殖性末梢Ｔ細胞（Ｋｉ６７染色によって示される）の割合は、免疫化単独と比較して、リコール応答段階において最高用量群（３ｍｇ／ｋｇ）で増加した。Ｋｉ６７のレベルは、試験の終了までこの群において高いままであり、これは、Ｉ－５７治療が、これらの動物において免疫応答性の持続的増加をもたらしたことを示唆している。
ＩＫＺＦ２分解は、０．１ｍｇ／ｋｇの用量レベルで顕著であったが、Ｔ細胞応答性に対するＩ－５７の最大の効果が、３ｍｇ／ｋｇの用量で観察された。カニクイザルにおける３ｍｇ／ｋｇの曝露量レベルは、ヒトにおける約１００ｍｇ ＱＤに相当することが予想される。
非臨床薬物動態及び代謝
Ｉ－５７のインビボ非臨床ＰＫプロファイルを、Ｉ－５７遊離塩基を用いて、マウス、ラット、イヌ及びカニクイザルにおいて調べた。静脈内（ｉ．ｖ．）投与後、Ｉ－５７は、試験される全ての種において、低いないし中程度の血中クリアランス（ＣＬ）、中程度ないし高い分布容積（Ｖｓｓ）、及び中程度の終末相半減期（Ｔ１／２）を示した。経口（ｐ．ｏ．）投与後、Ｉ－５７の吸収は、急速であり、ピーク血中濃度（Ｔｍａｘ）が１～４時間の間に発生する。良好なバイオアベイラビリティが、マウス（５３％）、ラット（９０％）、イヌ（９１％）及びサル（８９％）において得られた。Ｉ－５７を用いた高用量ＰＫ及び毒性試験では、マウス、ラット及びサルにおける曝露量が、用量と共に増加した。マウス及びラットにおいて、ＡＵＣのこの増加は、３ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（マウス）又は３００ｍｇ／ｋｇ（ラット）の間でほぼ用量に比例していた一方、サルにおいては、それは、１０ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇの間で用量比例をわずかに超え、１００ｍｇ／ｋｇ超で用量比例未満であった。曝露量の有意な増加は、複数回投与後にラット又はサルにおいて観察されなかった（ラット及びサルにおいてそれぞれ、０．６倍～１．１倍及び１．２倍～１．６倍）。
インビトロでのＩ－５７の血漿タンパク質への結合は、全ての種において中程度であり、げっ歯類（マウスにおいて７３％、ラットにおいて７６％）と非げっ歯類（イヌ及びサルにおいて５２％、ヒトにおいて５４％）との間で差が観察された。血液／血漿中比は、０．７～１．８（ヒト１．１～１．３）の範囲内であった。脳への非常に限られた分布が、マウスにおいて観察され、０．０７の脳／血漿中比を有していた。イヌにおける非放射性標識Ｉ－５７による結果に基づいて、かなりの量の変化していないＩ－５７が腎臓で排せつされた（用量の約２０％）。
種間の肝臓ミクロソーム及び肝細胞におけるインビトロ代謝試験に基づいて、Ｉ－５７は、非常に安定しており、それほどの代謝回転は観察されなかった。イヌにおいてインビボで、グルタルイミド部分の加水分解から誘導される非常に少量の１つ又は複数のＮ－脱アルキル化生成物が、血漿中で検出された。全身クリアランスに対するＣＹＰ媒介性酸化的代謝の寄与は不明であるが、関与する酵素の予備的な評価を、インビトロでヒト組換えＣＹＰを用いて行った。ＣＹＰ３Ａ４が、これらの反応を主に媒介することが分かった。Ｉ－５７は、Ｐ－ｇｐ基質であることが分かった。
Ｉ－５７は、約６５μＭのＩＣ５０で、ＣＹＰ２Ｄ６の弱い阻害を示し、並びに最大で１００μＭのＩ－５７濃度で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｅ１、及びＣＹＰ３Ａのごくわずかな阻害を示すかそれらの阻害を示さない。Ｉ－５７はまた、最大で１００μＭのＩ－５７濃度で、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６又はＣＹＰ３Ａの明らかな時間依存的阻害を示さなかった。ＰＸＲレポーター遺伝子アッセイに基づいて、ＣＹＰ３ＡについてのＩ－５７の誘導能力は、低いようである。
実施例２：非臨床毒性
Ｉ－５７の非臨床安全性プロファイルは、最大で４週間の期間の試験において、インビトロで、並びにラット及びカニクイザルにおいてインビボで確立された。これらの試験の結果に基づいて、ＱＴｃ間隔延長は、Ｉ－５７についての主要な安全性シグナルとして特定された。サルにおいて下痢及び嘔吐などの他の毒性、並びにラットにおいて死亡、臨床兆候及び標的器官毒性があったが；これらは、臨床活性をもたらすことが予想される曝露量をはるかに上回る曝露量で生じた。
Ｉ－５７によるインビトロでのｈＥＲＧ阻害についてのＩＣ５０は、７．１μＭであった。サルにおいて、単回投与、及び４週間のＧＬＰ反復投与試験からのＥＣＧデータは、１０ｍｇ／ｋｇを超える用量で、少なくとも３０ｍＳｅｃの、ＱＴｃ間隔の用量依存的増加を示した。ＱＴｃ効果は、Ｔｍａｘと一致して、０．５～５．５時間の間に最も高い大きさであり、Ｉ－５７血漿中レベルが低下するにつれて消失した。心臓の電気的不安定性又は波の異常は観察されなかった。さらに、ＱＴ効果は、３ｍｇ／ｋｇで示されなかった。３ｍｇ／ｋｇでのサルにおける遊離Ｃｍａｘは、２０ｍｇの臨床開始用量で予測される遊離Ｃｍａｘより４０倍高い。したがって、開始用量での可能なＱＴｃ間隔延長のリスクは、低いと考えられる。ＱＴ延長は、漸増中に臨床的に重大になり得るが、６４０ｍｇ以上の用量になるまで用量制限性であると予想されていない。モニタリング及び不整脈の潜在的なリスクを軽減するための他の手段が、以下の実施例３において記載されている。
サルにおいて、一時的な嘔吐及び下痢が、１００及び３００ｍｇ／ｋｇの単回投与後に見られ、ラットにおいて、死亡が、雌では３００ｍｇ／ｋｇ／日を超えるＩ－５７用量で及び雄では１０００ｍｇ／ｋｇで起こった。臨床兆候、体重及び摂餌量の減少、並びに炎症、腎障害及び肝障害を反映する臨床的な病変変化、及びストレスが、一般に、終末期前の動物において明らかであった。腎毒性が、１００ｍｇ／ｋｇ／日を超える用量でラットにおいて明らかであり、３００ｍｇ／ｋｇ／日で、増加した血中尿素及びクレアチニン、変性、再生及び炎症を伴うか又は伴わずに、増加した体重、血尿、タンパク尿によって特徴付けられた。変性変化が、５日間のラット試験において、３００ｍｇ／ｋｇ／日のみで膀胱において存在していた。３００ｍｇ／ｋｇ／日で、４週間のラット試験において、少しの個々のラットのみにおいて、可能な刺激に起因する胃における粘膜過形成、炎症及び変性、並びに結腸における壊死があった。４週間のラットＧＬＰ試験において観察された所見は、完全に覆され、又は１か月の回復期間の後、進行中の回復を示した。
１００ｍｇ／ｋｇでのサルにおける下痢及び嘔吐、並びに３００ｍｇ／ｋｇでのラットにおける死亡及び毒性に関連する曝露量（ＡＵＣ）は高く、臨床的に到達される可能性が低いことに注目することが重要である。臨床における同様の曝露量は、ヒトＰＫモデルに基づいて約２，０００及び５，０００ｍｇのＱＤの、ヒトにおける用量を必要とするであろう。この用量レベルをはるかに下回るレベルで、活性が予測される。
Ｉ－５７の他の注目すべき安全性リスクには、ＩＫＺＦ２ノックアウトマウスからのデータに基づいて、サリドマイドとの構造的類似性及び長期間の曝露による自己免疫に基づく、催奇形性の潜在的リスクが含まれる。さらに、最近の刊行物は、マウスを発生させる際のＩＫＺＦ２の遺伝的調節不全が、聴力低下及び蝸牛管外有毛細胞に対する損傷をもたらしたことを報告した（Ｃｈｅｓｓｕｍ ｅｔ ａｌ，２０１８）。したがって、Ｉ－５７の投与による聴器毒性の理論的な安全性リスクがある。
Ｉ－５７は、遺伝毒性又は光毒性の可能性を示さず、毒性試験においてＣＮＳ又は呼吸に関する兆候は見られなかった。
入手可能な毒性データの結果に基づいて、Ｉ－５７は、モニター可能であり且つ可逆性であると考えられる毒性に関して許容可能な安全性プロファイルを有するようである。
実施例３：進行した固形腫瘍を有する患者における単剤としての及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７のフェーズＩ／Ｉｂ、非盲検、多施設試験
試験は、以前の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがあるＮＳＣＬＣ又は黒色腫を有する被験者、又はＮＰＣを有する被験者において、Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７の安全性及び忍容性を特性評価するために行われる。特定の治療アームのためのＭＴＤ／ＲＤの決定の後、用量拡大は、ＭＴＤ／ＲＤにおける各レジメンの安全性、忍容性、ＰＫ／ＰＤ、及び抗腫瘍活性をさらに評価する。試験は、ＡＥ、ＳＡＥの発生率及び重症度、用量の調整並びに臨床検査値、バイタルサイン及びＥＣＧを評価することによって、Ｉ－５７並びにＩ－５７＋ＰＤＲ００１の安全性及び忍容性を特性評価し、将来の試験のための推奨される用量及びレジメンを特定した。
Ｉ－５７並びにＩ－５７＋ＰＤＲ００１の予備的な抗腫瘍活性はまた、ＢＯＲ及びＰＦＳを評価することによって評価される。各被験薬の薬物動態プロファイルが、特性評価され、ＰＤＲ００１の免疫原性が評価され、各治療計画における各被験薬の薬力学（ＰＤ）が、血清／血漿中の薬物濃度、抗薬物抗体並びにＰＢＭＣ及び腫瘍組織のそれぞれにおけるＰＤマーカーのベースラインからの変化を評価することによって評価される。
さらに、血液及び腫瘍組織におけるＰＤマーカー（ＩＫＺＦ２、ＴＩＬ、ＣＤ８、ＰＤ－Ｌ１、及びＦＯＸＰ３）のベースラインからの変化、腫瘍生検材料における免疫細胞マーカーの発現の変化、末梢血中のサイトカイン及び活性化免疫細胞などのＰＤマーカーのベースラインからの変化、並びにセルフリーＤＮにおける腫瘍遺伝子変異量も評価される。
３．１ 試験デザイン
これは、２つの用量漸増パート（アームＡ及びＢ）と、それぞれその後の拡大パートとからなる、ＦＩＨ、非盲検、フェーズＩ／Ｉｂ、多施設試験である。第１の漸増パート（アームＡ）は、以前の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがあるＮＳＣＬＣ若しくは黒色腫と診断された被験者、又はＮＰＣを有する被験者において、単剤Ｉ－５７を用いて行われる。Ｉ－５７単剤の用量漸増パートは、Ｉ－５７曝露量に対する食事影響の予備的な分析も含み得る。単剤Ｉ－５７のＭＴＤ／ＲＤが決定されたら、試験は、規定の被験者集団において単剤Ｉ－５７を用いた拡大パートを続ける。第２の用量漸増パート（アームＢ）は、単剤漸増に含まれていた同じ適応症でＩ－５７及びＰＤＲ００１の組み合わせを用いて行われ、その後、単剤拡大パートとして同じ患者集団においてこの組み合わせを用いた拡大パートが続く（図１０）。Ｉ－５７及びＰＤＲ００１の組み合わせの用量漸増は、Ｉ－５７の安全量が特定されたら開始してもよく、その安全量より低い少なくとも１つの用量レベルでのＩ－５７用量から開始する。この用量は、ＥＷＯＣ基準を満たしていなければならない。
各用量漸増パート（アームＡ及びアームＢ）における最初の３人の被験者について、交互の手法が、登録のために用いられ、以下のように行われる：
・第１の被験者が投与され、少なくとも４８時間待機する。
・第２の被験者が投与され、少なくとも４８時間待機する。
・第３の被験者が投与される。
最初の３人の被験者のこの時間差のある投与の完了の後、その後の被験者は、時間差なしで処置される。Ｉ－５７は、最初に、１日１回、経口投与される。ＰＤＲ００１は、毎月１回、静脈内（ｉ．ｖ．）投与される。試験薬は、ｉＲＥＣＩＳＴ／ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１に従って、被験者が、許容できない毒性、進行性疾患を生じるまで継続され、又は治療は、治験責任医師又は被験者の判断で中断される。試験デザインが、図１０に要約されている。別の投与スケジュール（例えば、より低頻度の投与）が、他のＰＤＲ００１試験からのデータを含む、予備的ＰＫ、ＰＤ及び有効性の所見を含む、入手可能な非臨床及び臨床データによって裏付けられる場合、試験の際に実施され得る。
３．２ 用量漸増
単剤Ｉ－５７（アームＡ）－単剤用量漸増の際、ＮＳＣＬＣ、黒色腫又はＮＰＣを有する被験者は、ＭＴＤ／ＲＤに達するまで、単剤Ｉ－５７で処置される。少なくとも２０人の被験者が、ＭＴＤ／ＲＤを規定するために、用量漸増の際に必要とされる。
Ｉ－５７単剤の用量漸増パートは、絶食及び摂食条件下で、Ｉ－５７のＰＫプロファイルに対する食事の影響を比較するための探索的食事影響コホートも含む。
Ｉ－５７及びＰＤＲ００１の組み合わせ（アームＢ）－組み合わせ用量漸増の際、ＮＳＣＬＣ、黒色腫又はＮＰＣを有する被験者は、ＲＤが決定されるまで、ＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７で処置される。少なくとも１２人の被験者が、ＭＴＤ／ＲＤを規定するために、用量漸増の際に必要とされる。
全ての用量漸増アームについて、ＲＤがＭＴＤを超えないことを確実にするために、用量漸増は、ＥＷＯＣ原則に従って、適応的ベイズ階層ロジスティック回帰モデル（ＢＨＬＲＭ）によって導かれる。
３．３ 用量拡大
ＲＤが漸増パートにおいて決定されたら、試験薬のＰＫ、ＰＤ安全性プロファイルをさらに特性評価するため、並びに単剤Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７の予備的な抗腫瘍活性を評価するために、さらなる被験者が、それぞれの拡大パートに登録される。
用量拡大アームは、全ての入手可能な毒性情報（ＤＬＴではない有害事象及び臨床検査値異常を含む）、ＢＨＬＲＭからの将来の被験者に対するリスクの評価、並びに入手可能なＰＫ、予備的有効性、及びＰＤ情報の、治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓによる検討を経た上でのみ開始し得る。
拡大パートにおいて、被験者は、図１０に示されるように、腫瘍タイプに応じて異なる群に割り当てられる。各ＮＳＣＬＣ、黒色腫及びＮＰＣ群は、２０人の被験者をこれらの群のいずれかに登録することが論理的に実現不可能でない限り、約２０人の被験者を登録し、論理的に実現不可能である場合、登録は、２０人の被験者がその群において処置される前に停止され得る。ＮＳＣＬＣの初期コホートは、浸潤した腫瘍を有する患者を拡充するために、１％以上のＰＤ－Ｌ１を有する被験者のみを含む。この選択基準は、全参加希望者における２５％と比較して、２％～３５％以上のＣＤ８を有する腫瘍患者の数を増加させる。ｍｓｓＣＲＣ及びＴＮＢＣ被験者を登録するアームは、１５人の被験者が論理的に実現不可能でない限り、約１５人の被験者を登録し、論理的に実現不可能である場合、登録は、１５人の被験者がその群において処置される前に停止され得る。
腫瘍浸潤を有する被験者（２％以上の腫瘍ＣＤ８を有する被験者として定義される）を十分な数で確保するために、さらなる被験者（最大で４０人）が、ＮＳＣＬＣ及び黒色腫拡大アームに登録され得る。この柔軟性は、Ｉ－５７が浸潤した腫瘍を有する患者において有効であるという仮説が試験されるのを確実にする。これらのアームのいずれかへの登録は、初期の安全性コホートからのデータの検討又は拡大コホートからのデータの進行中の検討に基づいて、登録の完了前に停止され得る。
３．４ 試験期間
スクリーニング期間－被験者は、本明細書の以下のセクション３．１４及び３．１５において記載される試験適格及び除外基準に対して評価される。１％以上のＰＤ－Ｌ１を必要とする試験パートに参加するＮＳＣＬＣ被験者について、ＰＤ－Ｌ１のステータスが、現地施設によって決定される。保存又は新たに取得された腫瘍生検サンプルが、用量漸増及び用量拡大に登録された全ての被験者について、スクリーニング／ベースラインの時点で、Ｎｏｖａｒｔｉｓ指定の中央検査室又はバイオマーカー評価に提出される必要がある。
３．５ 治療期間
治療期間は、サイクル１の１日目に開始する。スケジューリング及び評価のために、治療サイクルは、２８日からなる。
追跡（ＦＵ）期間－アームＡの被験者では：被験者は、試験薬の最後の投与後３０日間、安全性評価について追跡される。アームＢの被験者では：被験者は、ＰＤＲ００１の最後の投与後１５０日間又はＩ－５７の最後の投与後３０日間（いずれか後に起こる方）、安全性評価について追跡される。
疾患進行ＦＵ－ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１又はｉＲＥＣＩＳＴに従って疾患進行以外の何らかの理由で試験を中断する被験者は、疾患の進行について又は新たな抗癌治療の開始まで追跡される。
３．６ 試験の終了の定義
試験の終了は、拡大パートにおける予定された被験者の８０％が疾患進行についての追跡を完了したか若しくは何らかの理由で試験を中断したとき、又は試験が早期に中止された場合である。さらに、アームＡにおいて、全ての被験者は、３０日間の安全性追跡の後、治療を完了する。アームＢにおいて、全ての被験者は、Ｉ－５７についての３０日間の安全性追跡の後又はＰＤＲ００１の最後の投与後の１５０日間の安全性追跡の後（いずれか後に起こる方）、治療を完了する。
３．７ 早期の試験中止
試験は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって何らかの理由でいつでも中止され得る。必要であれば、被験者は、できるだけ早く診察を受けるべきであり、同じ評価が、中断又は離脱された被験者について行われるべきである。治験責任医師は、十分な検討が被験者の利益の保護のためになされることを確実にするために、従うべきさらなる手順を知らされ得る。治験責任医師は、ＩＲＢ／ＩＥＣ／ＲＥＢに試験の早期の中止を知らせる責任がある。
３．８ 試験デザインについての根拠
このフェーズＩ／Ｉｂ、非盲検試験のデザインは、以前の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けたことがあるＮＳＣＬＣ若しくは黒色腫を有する被験者、又はＮＰＣを有する被験者において、Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７の安全性及び忍容性を特性評価し、将来の試験のための推奨される用量及びレジメンを決定するために、選択された。用量漸増は、Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７のＭＴＤ／ＲＤが確立されるのを可能にし、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル（ＢＨＬＲＭ）によって導かれる。
ＢＨＬＲＭは、癌被験者においてＭＴＤ／ＲＤを推定するための十分に確立された方法である。適応的ＢＨＬＲＭは、試験される将来の被験者におけるＤＬＴのリスクを制御するために、過量投与制御（ＥＷＯＣ）原則を用いた漸増によって導かれる。小さいデータセットのためのベイズ反応適応モデルの使用は、ＥＭＥＡによって認められており（“Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｓｍａｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ”，Ｆｅｂｒｕａｒｙ １，２００７）、多くの刊行物（Ｂａｂｂ ｅｔ ａｌ．，“Ｃａｎｃｅｒ ｐｈａｓｅ Ｉ ｃｒｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ：ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｖｅｒｄｏｓｅ ｃｏｎｔｒｏｌ”，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．１７（１０）：１１０３－２０，１９９８）；（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２００８）；（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１０）；（Ｎｅｕｅｎｓｃｈｗａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．２０１４）によって承認されており、その開発及び適切な使用が、ＦＤＡのクリティカル・パス・イニシアチブ（ＦＤＡ’ｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｐａｔｈ Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）の一側面である。新たな用量レベルに関する決定は、決定の時点で入手可能なＰＫ、ＰＤ及び予備的活性情報と共に、被験者忍容性及び安全性情報（ＢＨＬＲＭ／ＤＬＴリスクのサマリーを含む）の検討に基づいて、用量漸増会議において治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓ試験担当者によってなされる（セクション３．２７）。
３．９ 用量／レジメン及び治療の期間についての根拠
これは、ヒトにおいてＩ－５７を評価する第１の試験である。この試験に登録された被験者に対する、Ｉ－５７の開始用量は、１日１回経口（ｐ．ｏ．）投与される２０ｍｇである。開始用量の選択は、ＩＣＨ Ｓ９ガイドラインに従う。前臨床薬理学及びＰＫ／ＰＤデータは、開始用量の選択も示していた（表１８及び表１９に示される）。
ラット（３０、１００及び３００ｍｇ／ｋｇ／日）及びカニクイザル（３、１０及び３０ｍｇ／ｋｇ／日）における４週間のＧＬＰ毒性試験における前臨床安全性データは、ヒトにおいて１００ｍｇの最大の推奨開始用量（ＭＲＳＤ）を提供する。ＡｄＴ試験、カニクイザルワクチン接種試験及びカニクイザルＰＫ／ＰＤ試験（実施例１を参照）を含む非臨床動物モデルに基づいて、２０ｍｇのＩ－５７が、ＰＢＭＣ及び腫瘍における最大下のＩＫＺＦ２分解をもたらすことが予想される。これは、安全と見なされ、ＰＫ／ＰＤ特性評価及び最大検出可能ＩＫＺＦ２分解が達成されるＩ－５７の最低用量の決定を可能にする。さらに、非臨床データは、ＩＫＺＦ２分解の下流の生物学的影響（ワクチン接種試験におけるＣＤ３＋Ｔ細胞内のＫｉ６７変化）が、２０ｍｇの開始用量で達成されることが予測されるものを超える薬物曝露量でほぼ最大の分解でのみ見られる可能性が高いが、これは、２～３つ以内の用量漸増工程で達成されることが予測されることを実証している。
要約すると、毎日経口（ｐ．ｏ．）で２０ｍｇの開始用量は：
ａ）カニクイザルにおけるＧＬＰ試験によって決定される最高推奨安全開始用量である、毎日経口（ｐ．ｏ．）で１００ｍｇ未満であり、
ｂ）ＰＢＭＣ及び腫瘍におけるＩＫＺＦ２の最大下の分解をもたらすことが予想され、
ｃ）ＩＫＺＦ２分解の下流の有意な生物学的活性をもたらす可能性が低い。
患者内の用量漸増は許容され得る（セクション３．２９を参照）。
３．１０ 組み合わせ薬物の選択についての根拠
ＰＤ－１標的療法の有効性は、ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ活性及びＴｅｆｆ機能障害の両方によって制限される（Ｓｈａｒｍａ ｅｔ ａｌ．２０１７）。Ｉ－５７が、Ｔｒｅｇ活性を阻害し、及び／又は機能障害Ｔｅｆｆ細胞の活性を増加させ得るため、Ｉ－５７をＰＤ－１標的療法と組み合わせることは、主に単剤抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療に耐性のある被験者におけるなど、増加した有効性をもたらし得る。臨床データは、ＰＤＲ００１活性及び安全性が、承認された薬剤に類似していることを示唆している（［ＰＤＲ００１治験薬概要書］）。ＰＫ相互作用は予測されない。ＰＤＲ００１は、４週間毎の４００ｍｇの静脈内（ｉｖ）の予め決定されたＲＤで使用される。
３．１１ デザイン適応の目的及びタイミング
用量漸増デザインは、入手可能なデータに基づく将来の用量レベルに関する決定が、各コホートの終了時に行われることを予測する。これらは、セクション３．２７に記載されている。
各組み合わせ治療アームのためのＭＴＤ／ＲＤは、ＰＫ、ＰＤ及び有効性データと共に、入手可能な安全性及び忍容性情報（ＥＷＯＣを用いたＢＨＬＲＭからのＤＬＴリスク評価を含む）の、Ｎｏｖａｒｔｉｓ試験担当者及び治験責任医師による検討に基づいて選択される。次に、拡大パートは、セクション３．３において規定されるように開始し得る。
３．１２ リスク及びベネフィット
この試験に登録される被験者は、自身の適応症のための標準治療を既に受けて、それが不成功に終わっていなければならない。したがって、これらの被験者は、限られた治療選択肢を有する。この試験において試験される治療法は、抗腫瘍免疫応答をもたらし得る。参加している被験者に臨床効果がないことがある一方、この試験は、被験者が、不治の病のための潜在的に有益な新規な研究的治療を受ける機会を提供する。
適切な適格基準及び特定の用量制限毒性の定義、並びに特定の用量調整及び停止規則が、このプロトコルに含まれる。試験薬に誘発される有害事象の予防的又は補助的治療のための推奨されるガイドラインが、セクション３．１８ａ、セクション３．１９、セクション３．２０、及びセクション３．２１に示される。この試験における被験者に対するリスクは、適格基準及び試験手順の順守、並びに綿密な臨床モニタリングによって軽減され得る。いずれかの臨床試験にあるように、試験される組み合わせのいずれかによる予期しないリスクが存在することがあり、これは、深刻になり得る。
妊娠の可能性のある女性及び性的に活発な男性は、試験中に妊娠が生じた場合、試験治療を受けることが、胎児に未知のリスクを与え得ることを知らされなければならず、試験に参加するためには、除外基準において概説される厳格な避妊要件を順守しなければならない。被験者が確実に従わない疑いがある場合、被験者は、試験に参加又は試験を継続してはならない。
３．１３ 集団
この試験は、進行した転移癌を有する成人患者において行われる。治験責任医師又は被指名者は、以下の適格基準の全てを満たし、且つ除外基準のいずれも満たさない患者のみが、試験中に治療を提供されることを確実にしなければならない。
３．１４ 適格基準
この試験への参入に適格な被験者は、以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．試験への参加の前に、署名によるインフォームドコンセントが得られなければならない。
２．患者は、インフォームドコンセントフォーム（ＩＣＦ）署名の時点で１８歳以上でなければならない。日本のみ：患者が２０歳未満である場合、患者及び患者の法定代理人の両方からの書面による同意が必要である。
３．進行／転移癌を有する患者であって、転移した状態で標準治療を受けたにもかかわらず進行したか、又は標準治療に耐えられないか、利用可能な有効な治療法がない患者。
４．拡大において：ＲＥＣＩＳＴバージョン１．１によって決定される際に測定可能な疾患を有する患者。
５．用量漸増、患者は、以下の群のうちの１つに適合しなければならない：
ａ）抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置されたＮＳＣＬＣ；
ｂ）抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された黒色腫；
ｃ）ＮＰＣ。
用量拡大パート、患者は、以下の群のうちの１つに適合しなければならない：
ａ）ＮＳＣＬＣ、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療に対して原発性不応性であり、ＰＤ－Ｌ１≧１％であることが実証されている；
ｂ）黒色腫、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療に対して原発性不応性である；
ｃ）ＮＰＣ、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない；
ｄ）ｍｓｓＣＲＣ、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない；
ｅ）ＴＮＢＣ、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない。
原発性不応性は、疾患進行前の６か月以内の抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤を含むレジメンによる治療の期間及び治療中に有意な放射線反応の客観的証拠がないこととして定義される。
６．ＥＣＯＧパフォーマンスステータス≦２。
７．患者は、コアニードル生検に適した疾患の部位を有し、治療機関のガイドラインに従った腫瘍生検の候補でなければならない。患者は、ベースラインの時点、及び試験される治療中に新たな腫瘍生検を受ける意思がなければならない。Ｎｏｖａｒｔｉｓによる書面による説明後に、例外が考慮され得る。試験治療開始前の６か月以内に取得された利用可能な保存腫瘍組織を有する患者は、患者が生検を取られてから抗癌治療を受けていない場合、及び十分な組織が利用可能である場合、スクリーニング時に新たな腫瘍生検を受ける必要はない。
３．１５ 除外基準
以下の基準のいずれかを満たす被験者は、この試験への参入に不適格である。
１．ＩＫＺＦ２標的剤による以前の治療。
２．症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、若しくは局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、若しくは試験参加前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在。治療された脳転移を有する患者は、試験参加前の少なくとも４週間にわたって神経学的に安定している必要があり、試験治療の投与前の少なくとも２週間にわたってステロイドを断っている必要がある。
３．試験薬又は他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤のいずれかの成分に対する重篤な過敏性反応の病歴。
４．以下のように定義される範囲外の臨床検査値を有する患者：
ａ）４０ｍＬ／分未満のクレアチニンクリアランス（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ－Ｇａｕｌｔ式を用いて計算されるか、又は測定される）；
ｂ）総ビリルビン＞３．０×ＵＬＮ又は直接ビリルビン＞１．５×ＵＬＮである場合に除外されるジルベール症候群を有する患者を除いて、総ビリルビン＞１．５×ＵＬＮ；
ｃ）ＡＬＴ＞５×ＵＬＮである場合に除外される、肝臓の腫瘍浸潤を有する患者を除いて、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞３×ＵＬＮ；
ｄ）ＡＳＴ＞５×ＵＬＮである場合に除外される、肝臓の腫瘍浸潤を有する患者を除いて、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３×ＵＬＮ；
ｅ）絶対好中球数（ＡＮＣ）＜１．０×１０９／Ｌ；
ｆ）血小板数＜７５×１０９／Ｌ（参加基準を満たすために、成長因子又は輸血補助が使用されてはならない）；
ｇ）ヘモグロビン（Ｈｇｂ）＜８ｇ／ｄＬ（参加基準を満たすために、成長因子又は輸血補助が使用されてはならない）；
ｈ）カリウム、マグネシウム、カルシウム又はホスフェート異常ＣＴＣＡＥ＞グレード１。
５．以下のいずれかを含む、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：
ａ）治療を必要とする鬱血性心不全（ＮＹＨＡグレード≧２）、制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；
ｂ）オンスクリーニング：ＱＴｃＦ＞４５０ｍｓｅｃ（男性）又は＞４６０ｍｓｅｃ（女性）；
ｃ）評価不能なＱＴｃ；
ｄ）先天性ＱＴ延長症候群；
ｅ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；
ｆ）試験参加前の３か月未満で、急性心筋梗塞又は不安定狭心症。
６．活動性、既知又は疑われる自己免疫疾患。白斑、Ｉ型糖尿病、ホルモン補充のみを必要とする自己免疫疾患による残存甲状腺機能低下症、全身治療を必要としない乾癬、又は再発することが予想されない他の疾患を有する患者は、登録することが許容される。皮膚発疹又は内分泌障害の補充療法について適切に処置された、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を以前に受けた患者は、除外されるべきではない。
７．間質性肺疾患又は肺炎グレード≧２の病歴又は現在の間質性肺疾患又は肺炎グレード≧２。
８．全身抗生物質治療を必要とする活動性感染。感染のための全身抗生物質を必要とする患者は、スクリーニングが開始される前に、治療を完了していなければならない。
９．ＨＩＶ感染。
１０．Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）又はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染。
１１．この試験において処置される疾患以外の悪性疾患。この除外の例外には、以下が含まれる：再発していない、試験治療を開始する少なくとも２年前に治療的に処置された悪性腫瘍；治癒的療法を行った可能性のある皮膚の基底細胞癌若しくは皮膚の扁平上皮細胞癌、或いはインサイチュ子宮頸癌又は寿命に影響しない他の腫瘍。
１２．治験責任医師の判断において、安全性への懸念のため臨床試験への患者の参加、臨床試験手順の順守又は試験結果の解釈を阻止し得る何らかの病状。
１３．試験治療の開始の３週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬による治療。大きな遅発性毒性を有する細胞毒性薬について、１サイクルのウォッシュアウト期間が示される（例は、典型的に６週間のウォッシュアウトを必要とするニトロソウレア及びマイトマイシンＣである）。以前の抗体又は免疫療法は、４週間のウォッシュアウトを必要とする。
１４．試験治療の第１の投与の７日以内の全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法。局所、吸入、経鼻及び眼科用ステロイドが許容される。
１５．副腎不全の状況で、補充量コルチコステロイド以外の、試験薬の作用を妨げ得る何らかの任意の免疫抑制薬による全身治療を受けている患者。
１６．試験治療の開始の４週間以内の感染症に対する何らかの生ワクチンの使用。
１７．試験治療の第１の投与の２週間以内の大手術（縦隔鏡検査、中心静脈アクセスデバイスの挿入、及び栄養チューブの挿入は、大手術と見なされない）。
１８．骨痛又は局部的に痛みのある腫瘍塊の処置などのための、限定領域への緩和的放射線療法を除いて、試験薬の第１の投与の２週間以内の放射線療法。拡大パートの際、治療への応答の評価を可能にするために、患者は、照射されていない、残っている測定可能な疾患を有さなければならない。
１９．試験治療の第１の投与前の２週間以内の介入性の調査研究への参加。
２０．以前の癌治療に起因するＣＴＣＡＥ≧グレード２毒性の存在（脱毛症、末梢神経障害及び聴器毒性を除くが、これらは、ＣＴＣＡＥグレード３を超える場合は除外される）。
２１．試験治療の開始前の２週間以内の、造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）、トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤の使用。トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤が、試験治療の第１の投与の２週間超前に開始され、患者が投与を継続している場合、それらは、維持され得る。
２２．妊娠中又は授乳中の女性、ここで、妊娠は、陽性ｈＣＧ臨床検査によって確認される、受胎後の妊娠期間終了までの女性の状態として定義される。
２３．性的に活発な男性は、Ｉ－５７を服用している間及びＩ－５７の最後の投与後３０日間にわたって性交中にコンドームを使用しない限り、除外され、この期間中に子供を作るべきではない。コンドームは、精液を介した薬物の送達を防止するために、精管切除術を受けた男性によっても使用される必要がある。さらに、男性参加者は、上に規定される期間、精子を提供してはならない。
２４．妊娠することが生理学的に可能な全ての女性として定義される、妊娠の可能性のある女性は、試験治療を受けている間及び以下の期間、２つの非常に効果的な避妊方法を使用していない限り、除外される：
ａ）Ｉ－５７の最後の投与後の３０日間；又は
ｂ）ＰＤＲ００１の最後の投与後の１５０日間のいずれか長い方。
非常に効果的な避妊方法には、以下が含まれる：
ｃ）全面的な禁欲（これが、被験者の好ましく且つ通常の生活様式に合っている場合。周期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症状体温法、排卵後法）及び膣外射精は、許容可能な避妊法ではない。
ｄ）試験治療を受ける少なくとも６週間前の女性の不妊手術（子宮摘出を伴うか若しくは伴わない両側卵巣摘出術を受けている）、子宮全摘出、又は卵管結紮。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がホルモンレベル追跡評価によって確認された場合のみ。
ｅ）男性の不妊手術（スクリーニングの少なくとも６か月前）。試験される女性の被験者について、精管切除された男性パートナーが、その被験者の唯一のパートナーであるべきである；
ｆ）経口式、（エストロゲン及びプロゲステロン）、注射式若しくは植込み式のホルモン避妊法の使用又は子宮内器具（ＩＵＤ）若しくは子宮内システム（ＩＵＳ）の設置、又は同等の有効性（失敗率＜１％）を有する他の形態のホルモン避妊、例えばホルモン膣リング又は経皮ホルモン避妊。
ｇ）避妊のバリヤー法：殺精子発泡剤／ゲル／フィルム／クリーム／膣坐剤と共にコンドーム又は閉塞キャップ（ペッサリー若しくは子宮頚部／円蓋キャップ）。
経口避妊の使用の場合、女性は、試験治療を行う前に最小３か月間、同じピルを継続して服用しているべきである。
女性は、他の医学的な適応なしで、適切な臨床プロファイルと共に１２か月以上の自然な（自発的な）無月経を有していたか（例えば年齢相応［一般に４０～５９歳］、血管運動症状の病歴［例えばホットフラッシュ］）、又は少なくとも６週間前に両側卵巣摘出術（子宮摘出を伴うか若しくは伴わない）、子宮全摘出又は卵管結紮を受けた場合、閉経後及び妊娠可能でないと見なされる。卵巣摘出単独の場合、女性の生殖状態がホルモンレベル追跡評価によって確認された場合のみ、女性は、妊娠可能でないと見なされる。現地の規制が、妊娠を防ぐための上に列挙される避妊法から外れている場合、現地の規制が適用され、ＩＣＦに記載される。
さらに、ＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７治療アームに適格な患者は、以下の基準のいずれも満たしてはならない：
２５．以前の抗ＰＤ－１治療による治療関連毒性に起因する治療の中断を必要とした患者。
３．１６ 治療－治験薬及び対照薬
この試験について、「被験薬」及び「試験治療」という用語は、Ｉ－５７及び／又はＰＤＲ００１を示す。両方の試験薬は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによって提供される。ＰＤＲ００１は、バイアル製剤中で、液体で供給される。Ｉ－５７は、カプセルとして供給される。被験者に処方及び調合される全ての投与量及び試験中の全ての用量変化が、Ｄｏｓａｇｅ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｒｅｃｏｒｄ ｅＣＲＦに記録されなければならない。
Figure 2022514315000139
Ｉ－５７の別の用量及び／又は投与計画の調査は、ＲＤにおける拡大パートの開始後であっても、漸増において調べられ得る。同時に登録している場合、被験者は、この世界的研究の全ての実施施設にわたって同じ疾患群のコホートに交互に割り当てられるであろう。
３．１７ 治療期間
被験者は、被験者が許容できない毒性を生じて、ｉＲＥＣＩＳＴに従って疾患進行が確認されるまで、Ｉ－５７又はＩ－５７＋ＰＤＲ００１による治療を継続し、及び／又は治療は、治験責任医師又は被験者の判断で中断される。Ｉ－５７の２８回超の連続投与又はＰＤＲ００１の２回の投与が、薬物関連毒性のため省略される必要がある場合、薬物は、恒久的に中断されるべきである。薬物関連毒性のため、Ｉ－５７の２８回超の連続投与又はＰＤＲ００１の２回の連続投与を省略した被験者が、臨床効果を生じた場合、及び治験責任医師の意見で、試験に留まることが被験者の最良の利益になる場合、被験者は、Ｎｏｖａｒｔｉｓによる書面による説明後に治療を継続してもよい。
毒性関連の投与中断及びその後の治療中の用量又はスケジュールの、プロトコルで規定された調整の後、組み合わせ試験治療にまだ耐性のない被験者には、単剤治療が検討され得る。グレード１以下の有害事象の解消後、治験責任医師の意見で、臨床効果／リスク評価に基づいて試験に留まることが被験者の最良の利益になる場合、Ｎｏｖａｒｔｉｓからの書面による承認により、単剤治療が、いずれかの薬物で開始され得る。
３．１８ 疾患進行後の治療
Ｉ－５７単独又はＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７で処置された被験者は、以下の基準のそれぞれを満たす場合、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１又はｉＲＥＣＩＳＴ基準に従って、初期の疾患進行後に試験治療を継続することが許容される：（ａ）治験責任医師によって評価される利益；（ｂ）急速な疾患進行なし；及び（ｃ）試験治療の忍容性。アームＡに登録された被験者はまた、進行後にアームＢに移ってもよい。
さらに、疾患進行後の治療は、重度の合併症を処置／予防するための臨床的介入を危うくするべきではなく、又は被験者が適切なケアを受けるのを妨げるべきではない。上記の基準を満たし、初期の疾患進行後に治療を継続する被験者は、定期的診察評価において概説されるように全ての試験手順を継続する。疾患進行の臨床的増悪又は臨床上の疑いがある場合、追跡画像診断が、次の定期的評価を待たずに直ちに行われ得る。画像診断でさらなる疾患進行の証拠を有するか又はもはや臨床効果を得られない被験者は、中断される。
３．１８ａ 併用治療
一般に、被験者の支持療法（例えば、制吐剤、抗下痢剤など）及び安全性のために必要であると考えられる併用薬及び治療が許容される。被験者は、被験者が試験治療の開始後に摂取する何らかの新たな薬剤、生薬及び栄養補助食品について治験実施施設に報告するよう伝えられなければならない。試験中に投与される全ての薬剤（試験治療以外）及びかなりの非薬物療法（理学療法、植物療法／自然療法及び輸血を含む）は、Ｐｒｉｏｒ ａｎｄ Ｃｏｎｃｏｍｉｔａｎｔ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ又はＳｕｒｇｉｃａｌ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ＣＲＦに列挙されていなければならない。薬剤、放射線療法、及び手術を含む以前の抗腫瘍療法が、スクリーニング中に別のＰｒｉｏｒ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｔｈｅｒａｐｙ ｅＣＲＦに記録されるべきである。
許容される併用薬－造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）による治療は、被験者がＤＬＴを既に生じていない限り、試験の用量漸増パートにおけるＤＬＴ観察期間（セクション３．３０を参照）中に開始されてはならない。赤血球生成刺激剤（ＥＳＡ）による治療は、被験者がＤＬＴを既に生じていない限り、試験の用量漸増パートにおけるＤＬＴ観察期間中に開始されてはならない。被験者が、登録の前（試験治療の開始の少なくとも２週間前）にＥＳＡを使用している場合、被験者は、同じ用量で継続してもよい。
被験者が、第１の投与の時点で既に２週間超にわたって継続して服用しており、適切な臨床検査が、治験責任医師の判断及び現地の慣行に従って臨床的に示されるように行われる場合、抗凝固療法が許容される。試験の実施中に抗凝固療法の新たな要件を生じた被験者は、Ｎｏｖａｒｔｉｓメディカルモニターによる書面による説明後に試験に留まり得る。しかしながら、進行中の抗凝固療法は、施設のガイドラインに従って腫瘍サンプルを可能にするために一時的に中断されるべきである。抗凝固剤が、安全に、一時的に中断できない場合、被験者は、Ｎｏｖａｒｔｉｓメディカルモニターによる書面による説明後に、治療中の腫瘍生検を免除される。
降圧剤が、併用薬として許容されるが；一過性低血圧が、モノクローナル抗体の注入中に起こったことがあるため、試験薬ＰＤＲ００１による治療前の１２時間、降圧剤を控えるよう考慮されるべきである。Ｉ－５７治療中に注意及び／又は措置を伴って使用される許容される薬剤が、表１７に列挙される。これらの薬剤は、可能である場合、患者使用から除外されるべきである。それらが治験責任医師の判断に基づいて与えられなければならない場合、注意して使用し、併用薬が短時間必要とされるに過ぎない場合、治療の中断を検討する。
Figure 2022514315000140
Ｉ－５７のクリアランスに対する、ＣＹＰ媒介性酸化的代謝の全体的な寄与は不明であるが、ＣＹＰ３Ａ４が、主に関与していることは分かった。したがって、ＣＹＰ３Ａ４を強力に阻害する薬物は、注意して使用されるべきである。
３．１９ 注入反応
被験者は、被験薬ＰＤＲ００１の最初の注入前にいかなる前投薬も受けるべきではない。被験者が注入反応を生じた場合、被験者は、Ｎｏｖａｒｔｉｓメディカルモニターとの相談後に、後の投与日に前投薬を受けてもよい。前投薬は、治療担当医師の判断で施設の慣行に従って選択されるべきである。２人以上の被験者が、Ｃ１Ｄ１での組み合わせ治療用量漸増コホートにおいてグレード２注入反応を生じる場合、又は２５％超の被験者が、用量漸増中に軽度の注入反応を生じる場合、強制的な一次予防レジメン（すなわち、Ｃ１Ｄ１での投与前）が、首席治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓとの間での相談及び同意後に導入される。予防レジメンは、パラセタモール／アセトアミノフェン及び抗ヒスタミン剤の両方を含む。
急性アレルギー反応が、施設の慣行又は用量調整ガイドライン（セクション３．３５～３．３８）に従って、必要に応じて処置されるべきである。アナフィラキシー／アナフィラキシー様反応の場合、これは、正常な心肺状態を回復させるのに必要な任意の治療法を含む。被験者が、グレード≧３アナフィラキシー／アナフィラキシー様反応を生じる場合、被験者は、試験治療を中断する。このような急性アレルギー反応は、迅速に治験依頼者に報告される。これらは、医学的に重大な事象として、入院に関係なく報告義務のあるＳＡＥとして指定されるべきである。被験者は、心肺蘇生のために備えられた設備で処置されるべきである。適切な蘇生装置が、ベッドサイドで利用可能であるべきであり、医師が容易に利用可能であるべきである。治験責任医師が、特定の状況においてより適切な、「アレルギー反応」、又は「アナフィラキシー」などの別のカテゴリーと見なさない限り、「注入関連反応」のＣＴＣＡＥカテゴリーは、ＰＤＲ００１注入反応を表すのに使用されるべきである。
３．２０ ビスホスホネートの使用
ビスホスホネートが、一般に、骨転移及び骨粗鬆症の管理のために許容される。しかしながら、骨転移の予防のための長期の同時のビスホスホネート療法は許容されない。ビスホスホネート療法が、試験薬の第１の投与後に開始されることになる場合、Ｎｏｖａｒｔｉｓによる事前相談及び承認が必要とされ、その使用の理由が、明確に文書化されなければならない。
ビスホスホネート及びデノスマブが、一般に、以下の注記を伴い許容される：被験者が、治療の開始前の少なくとも４週間にわたって最適に継続して服用している場合、ビスホスホネートの使用が、適応症に関係なく許容される。試験の過程でビスホスホネート治療の開始を必要とする被験者は、疾患進行を除外する適切な画像モダリティによって評価されるべきであり；疾患進行が実証される場合、被験者は、試験治療を中断すべきである。
骨転移の予防のための長期の同時のビスホスホネート／デノスマブ療法は許容されない。骨粗鬆症の治療のためのビスホスホネート／デノスマブ療法が許容される。骨転移を有する被験者の骨格関連事象の予防のためのビスホスホネート／デノスマブ療法が許容される。被験者が、試験薬の第１の投与後にビスホスホネート／デノスマブ療法の投与を開始する必要がある場合、疾患進行が、ビスホスホネートの開始前に適切な画像診断によって正式に除外されるべきである。
３．２１ 併用禁止薬
試験の過程で、被験者は、他のさらなる被験薬、薬剤、デバイス、化学療法、又は癌に対して有効であり得る任意の他の療法を受けてはならない。しかしながら、非標的病変に対する限定領域緩和的放射線療法が、Ｎｏｖａｒｔｉｓによる書面による説明後に、併用治療として許容され得る。試験治療中に投与されるこのような局所療法は、対応するＣＲＦに列挙されていなければならない。試験治療は、放射線療法中は中断されなければならない。ＱＴ延長のリスクが知られている薬剤は、禁止される（参照ＱＴｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ）。造血コロニー刺激増殖因子（例えばＧ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦ）は、ＤＬＴ期間中は禁止され、Ｎｏｖａｒｔｉｓメディカルモニターによる書面による説明の後でのみ、試験中に使用されてもよい。
全身ステロイド療法（１０ｍｇ／日を超えるプレドニゾン又は同等物の用量で）及び他の免疫抑制剤の使用は、以下の例外を除いて許容されない：（ａ）造影剤アレルギーを有する被験者に対する予防的使用；（ｂ）副腎不全の状況における補充量ステロイド（１０ｍｇ／日（若しくはより低い用量）のプレドニゾン又は同等の用量のコルチコステロイドとして定義される）；（ｃ）ＣＯＰＤなどの慢性炎症性疾患の一過性増悪。ステロイドは、試験治療の次の投与前に１０ｍｇ／日（若しくはより低い用量）のプレドニゾン又は同等の用量のコルチコステロイドに減少されなければならず；及び（ｄ）試験治療関連の注入反応又は試験治療関連のｉｒＡＥの治療の際、ステロイドは、次の試験治療投与前に、１０ｍｇ／日（若しくはより低い用量）のプレドニゾン又は同等の用量のコルチコステロイドに減少されなければならない。
局所、吸入、経鼻及び眼科用ステロイドが許容される。生ワクチンの使用は、試験の全期間を通して許容されない。不活化ワクチンは許容される。
３．２２ 被験者の番号付け
各被験者は、試験中に被験者番号（被験者Ｎｏ．）によって識別され、被験者番号は、被験者がスクリーニングのために最初に登録されるときに割り当てられ、試験への参加全体を通して被験者の基本識別子として保持される。被験者Ｎｏ．は、施設番号（施設Ｎｏ．）（調査実施施設に対してＮｏｖａｒｔｉｓによって割り当てられる）と、それに付け加えられる連続の被験者番号とからなり、それによって、各被験者が、全データベースにわたって一意の番号が付けられる。インフォームドコンセントフォームに署名すると、被験者は、利用可能な次の連続被験者Ｎｏ．を割り当てられる。
３．２３ 治療の割り当て、ランダム化、盲検化
ランダム化は、この試験において行われない。特定のコホートへの被験者の割り当ては、治験依頼者によって調整される。治療は、被験者、治験責任医師スタッフ、評価を行う人員、及び臨床試験チームに知らされている。
用量漸増ガイドライン
３．２４ 単剤としてのＩ－５７（アームＡ）の開始用量
この試験のための選択されるＩ－５７の開始用量は、カニクイザルにおいて行われる４週間のＧＬＰ毒性試験によって裏付けられる。Ｉ－５７は、サルのＩＫＺＦ２を分解し得るが、ラットのＩＫＺＦ２を分解しないため、ラットと対照的に、これは、Ｉ－５７のオンターゲット毒性を試験するための関連モデルである。ＧＬＰ毒性試験は、サルにおいてＨＮＳＴＤとして３０ｍｇ／ｋｇを特定し、ヒトにおいて最大で１００ｍｇ ＱＤの開始用量を裏付けた（ＢＳＡからＨＥＤを換算及び６の安全性係数を使用）。２０ｍｇの選択された用量が、カニクイザルＰＢＭＣにおけるＩ－５７曝露及びＩＫＺＦ２分解のＰＫ／ＰＤモデリングに基づいて、ヒトＰＢＭＣ及びＴＩＬにおいて有意ではあるが最大下のＩＫＺＦ２分解（５０～９０％）をもたらすことが予測される。より多くのＩＫＺＦ２分解が、下流の生物学を変化させるのに必要とされ得る。したがって、２０ｍｇが安全であると見なされる。この開始用量からの漸増が、下流の生物学的活性に影響を与える最適なＩＫＺＦ２分解を与える最小必要用量の決定を容易にする。
３．２５ Ｉ－５７及びＰＤＲ００１組み合わせ（アームＢ）の開始用量
組み合わせアーム（アームＢ）において、Ｉ－５７の開始用量は、試験の単剤アーム（アームＡ）からのデータに基づいて決定され、安全で且つ忍容性であることが判明した単剤Ｉ－５７の最高用量未満の少なくとも１つの用量レベルである。ＰＤＲ００１の開始用量は、Ｉ－５７と共に投与されるとき、ＰＤＲ００１Ｘ２１０１において決定される際のＰＤＲ００１についてのＲＤであり、４週間毎（Ｑ４Ｗ）に静脈内（ｉ．ｖ．）投与される４００ｍｇである。この用量は、有効且つ安全であることが分かっており、漸増されない。
３．２６ 暫定的な用量レベル
４つの用量漸増が、この試験において計画され；表１８及び表１９は、単剤Ｉ－５７及びＩ－５７及びＰＤＲ００１の組み合わせのそれぞれの開始用量及び暫定的な用量レベルを記載しており、これは、この試験中に評価され得る。アームＡ開始用量レベル１を除いて、実際の用量レベルは、入手可能な毒性、薬物動態及び薬力学データに基づいて決定され、ＢＨＬＲＭ（セクション３．５７～３．６１）によって導かれる。用量漸増は、１つ以上のＭＴＤ又はＲＤが決定されるまで継続する。表１８及び表１９は、この試験中に評価され得る開始用量及び用量レベルを記載している。
Figure 2022514315000141
Figure 2022514315000142
３．２７ 用量漸増のためのガイドライン及び拡大パートのための用量選択
用量漸増は、拡大パートにおいて使用されるＩ－５７単剤又はＩ－５７＋ＰＤＲ００１の組み合わせの用量を確立するために行われる。具体的には、それは、治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓ試験担当者の意見で、最大耐用量（ＭＴＤ）を考慮に入れて、安全性、忍容性、ＰＫ、任意の入手可能な有効性、及びＰＤの検討によって評価した際に最も適切なベネフィット－リスクを有する１つ以上の用量である。ＭＴＤは、処置される被験者の３３％超においてＤＬＴ評価期間中に用量制限毒性（ＤＬＴ）を引き起こす２５％未満のリスクを有することが推定される最高用量である。拡大パートのために選択される用量は、ＭＴＤ以下の任意の用量であり得、ＭＴＤを特定せずに示され得る。
各用量漸増コホートは、３～６人の新たに処置された被験者から開始する。被験者は、用量漸増決定のために評価可能であると考えられる十分な曝露及び追跡を有さなければならない（用量決定集団（ＤＤＳ）は、最小曝露基準を満たし、且つ十分な安全性評価を有していたか、又はサイクル１中に用量制限毒性（ＤＬＴ）を生じたＦＡＳ（漸増パート）からの全ての被験者を含む）。以前に試験され、安全であることが示された任意の用量より高い用量レベル又は用量の組み合わせで、コホートにおける第１の被験者（最初の３人まで）間の投与の開始は、少なくとも４８時間ずらされる。用量漸増決定は、コホートにおける全ての被験者がＤＬＴ評価期間を完了したか又は中断したときに行われる。決定は、安全性情報、ＰＫ、入手可能なＰＤ及び予備的有効性を含む、進行中の試験において評価される全ての用量レベルから入手可能な全ての関連データの合成に基づいて行われる。
治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓ試験担当者によって行われる用量漸増決定は、ベイズ階層ロジスティック回帰モデル（ＢＨＬＲＭ）によってＥＷＯＣ原則を満たす用量レベルを超えない。全ての場合において、次の漸増コホートのための用量は、以前に試験された安全用量からの１００％増加を超えない。用量のより少ない増加が、入手可能な臨床データの全ての検討後に、治験責任医師及び治験依頼者によって推奨され得る。
さらなる漸増を続ける前又は続けながら、Ｉ－５７単剤及びＩ－５７＋ＰＤＲ００１の組み合わせの安全性、忍容性、ＰＫ、ＰＤ又は抗癌活性をよりよく理解するために、１～６人の被験者の追加のコホートが、以前に試験され、安全であることが示された最高用量以下の任意の用量レベルで登録され得る。被験者を、過度に毒性の用量に曝すリスクを低下させるために、２人の被験者が、新たなコホートにおいてＤＬＴを生じる場合、ＢＨＬＲＭは、評価期間を完了するために現在のコホートからの全ての被験者を待たずに、全てのコホートからの最も最新の情報で更新される。２つのＤＬＴが、漸増コホートにおいて生じる場合、そのコホートへの登録は停止し、次のコホートが、ＥＷＯＣ基準を満たすより低い用量レベルで開かれる。２つのＤＬＴが、追加のコホートにおいて生じる場合、全ての関連データの再評価後に、さらなる被験者は、用量がＥＷＯＣ基準を依然として満たす場合に限り、オープンコホートに登録され得る。或いは、同じ用量への動員が続けられない場合、被験者の新たなコホートが、ＥＷＯＣ基準を満たすより低い用量に動員され得る。
用量が、新たに登録された被験者のために許容可能であると見なされない場合でも、進行中の被験者は、それが被験者の最良の利益になる場合、治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓの判断でその用量レベルで治療を継続し得る。２つのＤＬＴの場合に加えて、試験されている現在の用量は、コホートが完了される前に、ＤＬＴを観察することを含むがこれに限定されない、新たな安全性の所見に基づいて徐々に縮小され得る。縮小する決定の後、その後のコホートにおけるデータがこれを裏付ける（ＥＷＯＣ基準が満たされる）場合、再漸増が行われ得る。全ての用量決定は、治験責任医師及びＮｏｖａｒｔｉｓ試験担当者によって合意されなければならない。
３．２８ 用量漸増決定の実施
用量漸増決定を実施するために、入手可能な毒性情報（ＤＬＴではない有害事象及び臨床検査値異常を含む）、ＥＷＯＣ原則と共にＢＨＬＲＭからの将来の患者に対するリスクの評価、及び入手可能なＰＫ及びＰＤ情報が全て評価される。次のより高い用量レベルでの薬物投与は、前の用量レベルの結果が評価され、より高い用量レベルへ進むことが許容されることを示すまで、進行してはならない。
３．２９ 被験者内の用量漸増
被験者内の用量漸増は、最初の４サイクルの治療中又は拡大中のいかなる時点でも許容されない。第４のサイクルが完了した後、個々の被験者は、被験者が最初に割り当てられた用量より高いＩ－５７の用量での治療が検討され得る。同じガイドラインが、単剤Ｉ－５７又はＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７を投与される被験者に適用される。被験者が、Ｉ－５７のより高い用量で処置されるために、被験者は、少なくとも４サイクルの治療についてより少ない用量に耐えられなければならない（すなわち、被験者は、当初割り当てられた用量で試験薬関連毒性ＣＴＣＡＥグレード≧２を生じていてはならない）。さらに、被験者が処置される新たなより高い用量は、評価が完了しており、且つ最大耐用量（ＭＴＤ）を超えていない用量でなければならない。被験者がＩ－５７の用量を増加させ得る回数に制限はない。最初の被験者内の用量漸増後のさらなる増加について、以下の規則が適用される：被験者は、より低い用量での少なくとも２サイクルの治療にわたってＣＴＣＡＥグレード≧２のＩ－５７関連毒性を生じていてはならず、検討されているより高い用量は、評価され、ＭＴＤを超えないことが示されているはずである。Ｎｏｖａｒｔｉｓとの相談及び同意は、被験者内の用量漸増が行われる前に行われなければならない。新たな用量レベルでの第１のサイクルの治療からのデータは、用量及びＤＬＴの発生との間の関係を表す統計モデルに正式に含まれない。
３．３０ 用量制限毒性（ＤＬＴ）の定義
用量制限毒性（ＤＬＴ）は、Ｉ－５７との関係を除外することができない有害事象又は異常な臨床検査値として定義され、単剤Ｉ－５７又はＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７を用いたＤＬＴ評価期間内に生じ、表２０に含まれる基準のいずれかを満たす、疾患、疾患進行、併発疾患、又は併用薬に主に関連しない。治験責任医師は、予測されないＣＴＣＡＥグレード≧３ＡＥ又は臨床検査値異常を直ぐにＮｏｖａｒｔｉｓに報告しなければならない。被験者をより高い用量レベルに登録する前に、ＣＴＣＡＥグレード≧２ＡＥは、現在の用量レベルで全ての被験者について再検討される。治験責任医師は、予測されないＣＴＣＡＥグレード≧３有害事象又は臨床検査値異常を直ぐに治験依頼者に報告しなければならない。
Figure 2022514315000143
Figure 2022514315000144
３．３１ 用量調整
プロトコルで規定された投与スケジュールを許容しない被験者のために、Ｉ－５７用量又はスケジュール調整が、被験者が試験治療を継続するのを可能にするために許容される。以下のガイドラインが適用される必要がある：
・被験者が、セクション３．３０に概説されるＤＬＴの基準を満たすＡＥ（Ｃ１後に起こる事象を含む）を生じる場合、治療は、控えられなければならない。このような事象の発生の後の治療を再開する決定は、相対的リスク／ベネフィットを個別に検討しながら、Ｎｏｖａｒｔｉｓメディカルモニターによる書面による説明後に行われ得る。ＡＥが、同じか又はより高いグレードで再発する場合、試験治療の恒久的な中断が必要とされる。
・疑いがある免疫関連事象の臨床管理について、ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｎｃｃｎ．ｏｒｇ／ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌｓ／ｐｈｙｓｉｃｉａｎ＿ｇｌｓ／ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ＃ｕｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙにて入手可能）、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｅ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ Ｔｒｅａｔｅｄ Ｗｉｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｔｈｅｒａｐｙ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｎｅｔｗｏｒｋ（ＮＣＣＮ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ－Ｒｅｌａｔｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ，Ｂｒａｈｍｅｒ，Ｊ ２０１８）又はｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（ＥＳＭＯ）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ ｆｒｏｍ Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｈａａｎｅｎ，ｅｔ ａｌ．２０１７）に示されるものなどのコンセンサス管理ガイドラインの参照が推奨される。一般に、試験治療は、グレード３及び４毒性及びより低いグレード毒性のサブセットのために中断されるべきであることに留意されたい。
・病因不明の事象を徹底的に調査するために、免疫関連ＡＥの診断及び管理の専門知識を有する専門家への早期の紹介を検討する。
・試験プロトコル又は参照指針書に含まれない事象は、施設の優先傾向に従って管理されるべきである。
用量減少は、ＰＤＲ００１について許容されない。用量調整ガイドラインのための表２１。試験治療は、毒性のために延期され得る。表２１に記載されるように、試験治療は、有害事象が改善されたら再開してもよく、サイクルの開始は、それに応じて変化される。
３．３２ 用量漸増中の用量調整
被験者が、ＤＬＴ（サイクル１）を生じる場合、この被験者のための全ての試験薬による治療が中断されなければならない。毒性が、開始の１週間以内にグレード１又はベースラインに改善する場合、治療は、治験責任医師の判断で及びＮｏｖａｒｔｉｓとの相談の後、同じか又はより低い用量レベルで再開され得る。被験者が、食事影響慣らし期間中に試験治療に関連する許容できないグレード２又は≧グレード３ＡＥを生じる場合、治療は、中断されなければならない。毒性が、開始の１週間以内にグレード１又はベースラインに改善する場合、治験責任医師は、次の慣らしＩ－５７用量を与えるか、又は治験責任医師の判断で及びＮｏｖａｒｔｉｓとの相談の後、試験の治療段階を開始させ得る。
３．３３ 用量漸増のサイクル１の後又は用量拡大中の用量調整
被験者が、用量漸増のサイクル１後又は用量拡大中の任意の時点で、試験関連のグレード３又は４ＡＥを生じる場合、この被験者のための全ての被験薬による治療は、いくつかの例外（表２１に示される）を除いて、中断されるべきである。全ての毒性グレードについて、毒性が、表２１において必要とされる程度に改善する場合、治療は、特に規定されない限り、治験責任医師の判断で及び治験依頼者との相談の後、同じか又はより低い用量レベルで再開され得る。
７日超であるが２８日以下の治療遅延をもたらす試験薬に関連する毒性について、試験薬のための治療は、より低い用量レベルで再開され得る。Ｉ－５７についての患者当たり、３回までの用量減少が許容される。被験者が、３回を超える用量減少を必要とする場合、この試験薬は、中断されなければならない。患者が、次の予定される投与の予定日から＞２８日の投与中断を必要とする場合、患者が臨床効果を受けない限り、患者は、試験から中断されなければならない（このような患者は、２８日の期間を超えた継続の前にＮｏｖａｒｔｉｓと相談しなければならない）（セクション３．１８を参照）。この場合、この毒性をモニターするためにサイクル１において概説されるようにより頻繁な追跡が適切であり得る。各被験者について、用量レベル減少が行われたら、用量レベルは、次の治療サイクル中に再度漸増されてはならない。全ての用量減少は、治験依頼者と相談され、治験依頼者によって承認されなければならない。
ＤＬＴ期間を除いて、≦１０ｍｇ／日のプレドニゾン又は同等物の免疫抑制の用量で、表２１において必要とされる程度に回復しない、及び／又は免疫抑制療法の開始後１２週間以内に他の免疫抑制剤の継続を必要とする潜在的な免疫関連病変（ｉｒＡＥ）の有害事象について、ＰＤＲ００１は、恒久的に中断されなけれなならない。治療組み合わせの試験薬のうちの１つを恒久的に中断している患者について、他の試験薬が、投与され続けてもよい。他の薬物が、同じ用量で投与され続けてもよい。
Figure 2022514315000145
Figure 2022514315000146
Figure 2022514315000147
Figure 2022514315000148
Figure 2022514315000149
Figure 2022514315000150
Figure 2022514315000151
Figure 2022514315000152
Figure 2022514315000153
３．３４ 毒性の追跡
免疫関連ＡＥ（ｉｒＡＥ）の出現は、免疫調節療法の作用機序に基づいて予測され得る。ｉｒＡＥは、試験薬曝露に関連するいずれかの器官を侵す何らかの臨床的に重大な有害事象であり、免疫介在性機序に一致しており、ここで、別の説明が、調べられ、除外されているか、又は可能性が低いと考えられる。血清学的、組織学的（腫瘍サンプル）及び免疫学的評価が、ＡＥの免疫関連性を検証するために、治験責任医師又は専門の顧問医師によって適切と見なされる際に行われるべきである。コルチコステロイドの経験的試験はまた、潜在的なｉｒＡＥの病変の理解に寄与し得る。
ｉｒＡＥ、ＡＥ又は臨床的に重大な臨床検査値のため治療が中断又は恒久的に中断された被験者は、４週間にわたって少なくとも週１回（又は施設の慣行によって必要とされる場合、若しくは臨床的に必要である場合、さらに高い頻度で）、その後、事象の改善又は安定化（いずれか先に来る方）まで、約４週間間隔で追跡されなければならない。全ての被験者は、Ｉ－５７の最後の投与後３０日間及びＰＤＲ００１の最後の投与後１５０日間にわたってｉｒＡＥ、ＡＥ及びＳＡＥについて追跡されなければならない。
３．３５ 治療順守
Ｉ－５７が、自宅で経口摂取される場合、治験責任医師は、被験者が処方されるとおりに正確に試験治療薬を服用するように指示し、順守が被験者の安全性及び試験の有効性のために必要であることを提示することによって、順守を向上させなけれなならない。被験者はまた、処方されるとおりに試験治療薬を服用することが何らかの理由でできない場合、治験責任医師と連絡を取るよう指示されなければならない。順守は、錠剤数（該当する場合）及び被験者によって提供される情報を用いて、各来院時に治験責任医師及び／又は試験担当者によって評価される。この情報は、各来院時に原資料に記録されるべきである。注入され、注入調合され、返却される全ての試験治療薬は、治験薬管理記録（Ｄｒｕｇ Ａｃｃｏｕｎｔａｂｉｌｉｔｙ Ｌｏｇ）に記録されなければならない。薬物動態パラメータ（治療曝露量の尺度）は、薬物動態セクションに詳述されるように、Ｉ－５７単剤及びＩ－５７＋ＰＤＲ００１の組み合わせで処置される全ての被験者において決定される。
３．３６ 調製及び調合
各試験施設には、被験薬セクション（セクション３．１６）で記載されるように包装中の試験薬が供給される。固有の服用回数が、被験薬のラベルに印刷される。被験者に割り当てられた治療に従い、治験責任医師スタッフは、被験者に調合及び／又は注入する試験治療を選択する。患者に調合される被験薬は、２パートのラベル（基部プラス引き剥がしラベル）を有し、パッケージを被験者に調合する直前に、施設人員は、パッケージからラベルの外側部分を剥がし、それを被験者の原資料に貼る。ＰＤＲ００１（注入のための溶液のための１００ｍｇの濃縮物）は、３０分間の注入として静脈内投与される（臨床的に必要である場合、最大で２時間）。ＰＤＲ００１の調製及び調合についてのさらなる説明が、Ｐｈａｒｍａｃｙ Ｍａｎｕａｌに記載されている。
３．３７ 試験治療薬の取り扱い
試験治療薬は、試験施設で指定された人員によって投与され、安全に且つ適切に取り扱い及び保管され、治験責任医師及び指定された施設人員のみが利用できる安全な場所に置かれていなければならない。受領の後、全ての試験治療薬は、ラベル及び治験薬概要書に記載される指示に従って保管されなければならない。臨床試験資材は、プロトコルに従った場合のみ調合されるべきである。技術的な苦情が、それぞれのＮｏｖａｒｔｉｓ ＣＯ Ｑｕａｌｉｔｙ Ａｓｓｕｒａｎｃｅに報告されるべきである。薬剤ラベルは、現地語で書かれており、各国の法的要件に従う。それらは、試験治療薬の貯蔵条件を含むが、服用回数を除いて、被験者についての情報を含まない。
治験責任医師は、治験薬管理記録において試験治療薬の輸送及び調合の正確な記録を保持しなければならない。治験薬管理のモニタリングは、査察（ｓｉｔｅ ｖｉｓｉｔ）の際にモニターによって又はリモートで、及び試験の完了時に行われる。被験者は、試験の終了時又は試験治療の中断時に、全ての未使用の試験治療薬及び包装を返却するよう求められる。試験の最後に、及び試験の過程で必要に応じて、治験責任医師は、全ての未使用の試験治療薬、包装、薬物ラベル、及び完了した治験薬管理記録のコピーを、Ｎｏｖａｒｔｉｓモニター又は各施設における治験責任医師フォルダに示されるＮｏｖａｒｔｉｓ住所に返却する。
３．３８ 試験治療薬を処方及び服用するための指示
Ｉ－５７のための投与考慮事項－Ｉ－５７は、各２８日サイクルの１日目に計画された治験来院時に、施設によって患者に調合される。患者は、指示されるように（すなわち：１日１回（ＱＤ））毎日ほぼ同じ時間にＩ－５７を服用すべきである。ＰＫサンプルを入手した日に、患者は、治験スタッフによって指示されるとき、投与前ＰＫサンプルの後且つ投与後ＰＫサンプルの前に、来院中にＩ－５７を服用すべきである。
投与計画が、表１６中に各試験薬について示される。この試験又は他の試験からの新たな証拠が、別の投与計画が好ましい場合があることを示す場合、その計画は調査され得る。患者は、カプセルを噛んだり開けたりせずに、全カプセルを飲み込むように指示されるべきである。試験治療薬の投与後に嘔吐が起こる場合、再投与が許容されず、投与は、次の予定される投与で再開すべきである。全ＰＫ解析用検体採取日に、投与後の最初の６時間以内に嘔吐が起こる場合、この事象は、必要に応じて、用量投与ＰＫ電子症例報告書フォーム（ｄｏｓｅ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ＰＫ ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｃａｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ）（ｅＣＲＦ）ページ、並びにＡＥページに記録されるべきである。患者は、飲み忘れた用量を埋め合わせないように指示されるべきである。飲み忘れた用量は、全用量が、通常の毎日の投与の適切な時間後の４時間以内に服用されない場合として定義される。その日の用量は、省略されるべきであり、患者は、次の予定される投与による治療を続けるべきである。
嘔吐が、治療の過程で起こる場合、患者の再投与は、次の予定される投与前に許容されない。治療サイクル中の嘔吐及び／又は下痢（又は排便回数の増加）の発生及び頻度は、ｅＣＲＦの有害事象セクションに示されているはずである。飲み忘れた用量（ＱＤレジメンの予定時間の６時間以内に服用されなかった）は、抜かされるべきであり、後日に置き換えられたり、又は埋め合わされたりすべきではない。サイクル２の後、試験薬は、治験責任医師がこれを好ましいと判定した場合、夕方の投与に徐々に移行されてもよい。患者は、第１の投与の７日前から開始して、いずれの生薬（ｈｅｒｂａｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）製剤／薬剤、栄養補助食品も避けなければならない。ビタミン補給剤は許容される。
絶食条件下のＩ－５７単剤－患者は、血液採取が診療所で予定される日（このとき、患者は、診療所で用量を服用すべきである）を除いて、午前中のほぼ同じ時間に大きなコップの水（約２５０ｍＬ又は８オンス）と共にＩ－５７カプセルを服用するように指示されるべきである。Ｉ－５７は、空腹で、食事の少なくとも１時間前又は２時間後に服用されるべきである。
Ｉ－５７＋ＰＤＲ００１投与－試験の組み合わせアームについて、ＰＤＲ００１は、４週間に１回、３０分間にわたって静脈内（ｉ．ｖ．）注入を介して投与される。ＰＤＲ００１注入は、Ｉ－５７投与の３０分前に投与されるべきである。ＰＤＲ００１注入は、臨床的に必要である場合、最大で２時間まで延長され得、Ｉ－５７投与とＰＤＲ００１注入との間の休止は、臨床的に必要である場合、最大で８時間であり得る。被験者は、詳しく観察されるべきであり、バイタルサインは、臨床的に必要である場合、最初の２回のＰＤＲ００１注入の間、及びその後の少なくとも２時間にわたって、より高い頻度でモニターされるべきである。同じことが、医学的に必要である場合、次のＰＤＲ００１注入について適用され得る。
予定される投与（単剤Ｉ－５７又はＩ－５７及びＰＤＲ００１の組み合わせのいずれかの）は、改善されないＡＥから回復するために遅延されてもよい。被験者が、試験薬に関連する改善されないＡＥのため、予定される投与の予定日から＞２８日の投与中断を必要とする場合、被験者が臨床効果を受けていないか、及び治験責任医師の意見で、試験治療に留まることが被験者の最良でない限り、被験者は、中断しなければならない。被験者は、Ｎｏｖａｒｔｉｓとの相談後に治療を再開してもよい。用量調整は、セクション３．３０～セクション３．３３に記載されるように追跡されるべきである。安全性評価は、注入の実日数に従って、セクション３．４０～３．４８及び表２４～３０に概説されるように行われるべきである。
３．３９ 有効性評価
腫瘍反応は、１）ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１；及び２）ｉＲＥＣＩＳＴの２組の基準に従って局所的に決定される。現地の治験責任医師の評価は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及びｉＲＥＣＩＳＴの両方に従って反応の分析のために、並びに治療の意思決定のために使用される。
スクリーニング時に、全ての被験者は、胸部、腹部及び骨盤の、静脈注入造影剤によるＣＴを受ける。頸部に疾患の臨床的証拠がある場合、頸部の、静脈注入造影剤によるＣＴも行われ得る。脳、骨又は頸部画像診断は、関連する転移性疾患が疑われる場合、完了されるべきである。ＭＲＩは、ＣＴによって十分に画像診断されない病変部位を評価するためのみに使用されるべきである。被験者が、ヨウ素系造影剤に耐性がない場合、ＣＴは、造影剤なしで行われ得る。ＭＲＩは、静脈注入造影剤なしでのＣＴが適切でない病変部位を評価するために使用され得る。目に見える皮膚病変及び容易に触診可能な皮下腫瘍は、定規又はキャリパーを用いて、身体検査によって測定され得る。超音波検査は、病変部位を測定するのに使用されてはならない。放射線療法で以前に処置されたいずれの潜在的に測定可能な病変も、測定不可能な病変と見なされるべきである。しかしながら、放射線療法で以前に処置された病変が、放射線療法以来、明らかに進行している場合、それは、測定可能な病変と見なされ得る。
表２２に記載される治療期間中の画像診断は、試験治療中断又は実際の投与にかかわらず、ベースライン時に使用される同じ画像診断法を用いて行われるべきである（表２２）。反応評価のための画像診断は、Ｃ９Ｄ１（２２５日）まで８週間毎（＋／－７日）、及びその後、疾患進行、死亡、追跡不能又は同意の撤回まで１２週間毎（＋／－７日）に行われる。画像診断は、基準日としてＣ１Ｄ１の日付（以前の腫瘍評価の日付ではない）を用いて予定されるべきであり、試験治療薬による治療が、一時的に控えられるか又は予定外の評価が行われるかどうかにかかわらず、尊重されるべきである。さらなる画像診断が、必要に応じて、被験者についての有効性評価を裏付けるために、治験責任医師の判断で、試験中の任意の時点で行われ得る。任意の時点での疾患進行の臨床上の疑いは、身体検査及び画像診断が、次に予定された画像診断を待たずに即座に行われることを必要とする。
ベースライン時に測定される各病変は、同じ方法（メトリック定規を含む、同じ画像診断方法又は写真のいずれか）によって、及び可能である場合、比較が一貫しているように試験全体にわたって同じ現地の放射線医／医師によって測定されなければならない。進行が疑われるため、スケジュール外（ｏｆｆ－ｓｃｈｅｄｕｌｅ）の画像診断が行われる場合、次の画像診断は、元の画像診断スケジュールに従って行われるべきである。ＣＴが、静脈注入造影剤の利用を含む、ＰＥＴなしで行われるＣＴと同様の診断画質を有する場合に限り、組み合わされたＰＥＴ／ＣＴが、使用され得る。治験責任医師の判断で、ＦＤＧ－ＰＥＴスキャンが、ＲＥＣＩＳＴ １．１に従って進行性疾患を実証するために行われ得る。
部分奏効（ＰＲ）又は完全奏効（ＣＲ）は、ＲＥＣＩＳＴ ｖ１．１及びｉＲＥＣＩＳＴの両方に従い、少なくとも４週間後に新たな評価によって確認される。疾患進行も、ｉＲＥＣＩＳＴに従い、少なくとも４週間後に確認される。ＲＥＣＩＳＴ基準に従って初期の疾患進行後に試験治療を継続する被験者は、定期的な有効性評価を継続する。疾患進行の臨床的増悪又は臨床上の疑いの場合、画像診断は、次の予定された画像診断を待たずに即座に行われるべきである。実証される疾患進行、死亡、追跡不能、又は同意の撤回以外の理由で治療を中断する被験者について、腫瘍評価は、実証される疾患進行、死亡、追跡不能、又は同意の撤回まで、１２週間毎に実施され続けなければならない。
Figure 2022514315000154
有効性評価は、固形腫瘍測定の標準的な手法である。安全性評価は、各評価が行われる場合を詳述する評価スケジュールと共に以下に規定される。
Figure 2022514315000155
ＥＣＯＧパフォーマンスステータス尺度が、表２４に記載されるように使用され、様々な時点で測定される。
Figure 2022514315000156
３．４０ 臨床検査評価
安全性のために評価される全ての臨床検査パラメータが、中央で分析されるサイトカインを除いて、現地で評価される。評価スケジュールに従って評価されるパラメータの要約については表２５を参照されたい。投与の日に、これらのパラメータのサンプルが、試験薬の投与前に収集される。より高い頻度の評価が、医学的に必要である場合、治験責任医師の判断で行われてもよく；結果は、予定外の臨床検査評価として記録されるべきである。Ｎｏｖａｒｔｉｓには、臨床検査認定のコピー及び必要な各パラメータの正常範囲の一覧が提供される。さらに、いかなる時点でも、被験者が、異なる外部の臨床検査から得られた臨床検査パラメータを有する場合、Ｎｏｖａｒｔｉｓには、臨床検査認定のコピー及びその臨床検査の正常範囲の一覧が提供されなければならない。尿検査は、現地で行われる。
Figure 2022514315000157
３．４１ 心電図（ＥＣＧ）
標準的な１２誘導トリプリケートＥＣＧ又は１２誘導Ｈｏｌｔｅｒ－ＥＣＧが、セクション３．４２及びセクション３．４３に示される各ＥＣＧ収集時点で行われる。標準的な１２誘導トリプリケートＥＣＧでは、ＥＣＧは、各ＥＣＧ収集時点の前に約１０分間被験者が休息（仰臥位）を取った後に行われる。同じ時点で予定された血液サンプルは、ＥＣＧが完了した後又はデータがＨｏｌｔｅｒによって収集された後に採取されるべきである。個々のＥＣＧは、約２分間間隔を空けて記録されるべきである。各時点の平均ＱＴｃＦ値は、各被験者についてのトリプリケートＥＣＧから計算される。被験者の安全性への懸念を有するＥＣＧでは、２つのさらなるＥＣＧが、安全性所見を確認するために行われ、コピーが評価のために中央ＥＣＧ検査室に送られなければならない。モニタリング又は検討プロセスが、試験全体を通して、及び特に、試験治療薬の投与前のベースラインの時点で、臨床的に重大なＥＣＧ所見のために、確立されているべきである。
試験のための被験者の適格性は、提供される機械で行われるトリプリケートＥＣＧ記録からの結果の現地解釈に基づいて治験責任医師によって評価されるべきである。スクリーニング時に存在する臨床的に重大な異常は、ｅＣＲＦにおいて病歴として記録されるべきである。臨床的に重大な所見は、試験において被験者を割り当てる前に、Ｎｏｖａｒｔｉｓと相談されなければならない。全てのＥＣＧ評価は、独立して、中央検査室で検討される。ＥＣＧの収集及び中央ＥＣＧ検査室への伝送のための指示が、ＥＣＧマニュアルに示されている。トレース図の解釈は、資格のある医師によって行われ、適切なＣＲＦにおいて文書化されていなければならない。各ＥＣＧトレース図は、試験番号、被験者のイニシャル（規制が認める場合）、被験者番号、日付でラベルを付けられ、試験施設における原資料において保管されるべきである。インフォームドコンセント後に生じる新たな又は悪化した臨床的に重大な所見は、有害事象として記録されなければならない。＞５００ｍｓのＱＴｃＦ値が観察される場合又は予定外のＥＣＧが安全上の理由で行われる場合、薬物曝露量を決定するために、時間を一致させたＰＫサンプルを収集し、最後の試験薬摂取の日付を記録することが推奨される。
ＱＴ延長の場合の用量の調整は、セクション３．３１～３．３３に従って行われるべきである。さらなる予定外の安全性ＥＣＧが、臨床的に必要である場合、試験中の任意の時点で、治験責任医師の判断で繰り返され得る。現地の心臓専門医のＥＣＧ評価も、治験責任医師の判断で、試験中の任意の時点で行われ得る。
３．４２ Ｉ－５７単剤漸増パート１２誘導Ｈｏｌｔｅｒ－ＥＣＧ
Ｉ－５７単剤用量漸増パートについて、１２誘導デバイスを用いたＨｏｌｔｅｒ－ＥＣＧが、表２６に記載されるように記録される。中央ＥＣＧ検査室が、Ｈｏｌｔｅｒ ＥＣＧレコーダーを提供し、記録を評価する。ＥＣＧ収集期間中、ＥＣＧは、厳密に制御された条件が１５分間維持されながら記録される。ＥＣＧ複製は、所定の収集期間の終末期中に抽出される。抽出は、各時点で３回である。ＱＴｃ及び他のＥＣＧパラメータの決定のためのＨｏｌｔｅｒ抽出が、表２６に記載される時点で取られる。さらなる時点が、予備的な安全性データに基づいて検討され得る。標準的な１２誘導トリプリケートＥＣＧが、表２７に記載される残りの時点で行われる。
Figure 2022514315000158
Figure 2022514315000159
３．４３ Ｉ－５７＋ＰＤＲ００１漸増及び全ての拡大パートについてのＥＣＧ
以下の表は、拡大においてＩ－５７単剤、並びに漸増及び拡大パートの両方においてＩ－５７＋ＰＤＲ００１の組み合わせを投与される被験者のためのＥＣＧスケジュールを表す。
Figure 2022514315000160
Figure 2022514315000161
３．４４ 妊娠及び受胎能力の評価
避妊手術を受けていない全ての閉経前の女性は、妊娠検査を受ける。現地の要件によって求められる場合、さらなる妊娠検査が行われることがある。スクリーニング時に、妊娠の可能性のある全ての女性のために、血清妊娠検査が、第１の投与前の７２時間以内に行われなければならない。試験中（サイクル１から開始する全てのサイクルの１日目）及び治療の終了時に、血清妊娠検査が行われなければならない。安全性追跡の完了まで、尿又は血清妊娠検査が、安全性追跡期間中毎月及び安全性追跡期間の終了時に行われるべきである。被験者が、安全性追跡中に診療所に来ない場合、それは、自宅又は地元の診療所で行われてもよく、結果が、施設スタッフに連絡される。これらの追跡妊娠検査は、ＣＲＦ中ではなく、原資料中のみに記録される。
陽性尿妊娠検査の場合、さらなる検査が、妊娠を確認するために行われなければならず、確認された場合、セクション３．６０に記載されるように報告要件に従わなければならない。被験者が妊娠している場合、試験治療は、直ぐに停止されなければならない。妊娠検査（尿又は血清）が陽性であるが、被験者が妊娠していないと考えられる場合、試験薬は、検査が偽陽性であると判定され、妊娠が除外されるまで停止されるべきである。
３．４５ 受胎能力の評価
卵巣摘出、子宮摘出、又は卵管結紮の診療録は、原資料として保管されなければならない。女性が妊娠可能でないことを確認するためにその後のホルモンレベル評価も、以下の場合に原資料として利用可能でなければならない：（１）子宮摘出を伴わない両側卵巣摘出術；（２）適切な臨床プロファイルと共に報告される１２か月の自然な（自発的な）無月経。上記の診療録がない場合、スクリーニング／ベースライン時の報告された生殖／閉経状態にかかわらず、ＦＳＨ検査が、全ての女性被験者に必要とされる。
３．４６ 胸部Ｘ線（日本のみ）
日本人の被験者について、２方向胸部Ｘ線が、スクリーニング時及びサイクル１の１５日目に行われる。
３．４７ 聴力評価
スクリーニング時に、可能な場合及び実現可能な場合、歪成分耳音響放射（ＤＰＯＡＥ）を含む聴力評価が行われる。サイクル１の１日目の後、聴器毒性の兆候及び症状のために臨床的に必要である場合、聴力評価が行われる。被験者が、既に顕著な聴力低下を有するか又は人工内耳を有する場合、ベースライン聴力評価は、行われるべきではない。
３．４８ 安全性測定の妥当性
このＦＩＨ試験における適格／除外基準、用量調整ガイドライン及び安全性評価は、Ｉ－５７及びＰＤＲ００１の疾患の兆候及び前臨床安全性プロファイルの両方を構成する。注目すべきは、ＰＤＲ００１及び潜在的にＩ－５７の両方について自己免疫疾患のリスクのための対策が確立されていることである。さらに、ＱＴｃ延長の前臨床観察のため、厳しい除外基準、用量調整ガイドライン、ロバストなＥＣＧスケジュール及び併用禁止薬などの、特定の安全対策が、実施されている。同様に、定期的な尿検査が、血尿及びタンパク尿の前臨床観察のために必要とされる。
３．４９ 薬物動態及び免疫原性評価
連続血液サンプルが、薬物動態記録（表３０及び表３１）に規定される来院時に、全ての被験者において収集される。サンプル収集、番号付け、処理及び輸送に関する臨床検査マニュアルに概説される指示に従う。尿サンプルも、薬物動態尿記録（表３２）に規定される来院時に、用量レベル１及びＲＤに近い次の用量レベルで収集される。採尿／採血の回数及び採取される総血液量は、プロトコルに記載されるものを超えない。
Ｉ－５７血漿中及び尿中濃度は、有効なＬＣ－ＭＳ／ＭＳ方法によって決定され、ＰＤＲ００１血清濃度は、有効なＥＬＩＳＡ方法によって測定される。濃度は、体積単位当たりの質量で表され、遊離塩基を示し；ＬＬＯＱ未満の濃度は、「ゼロ」として報告され、欠測データが、生物分析学的データ報告書（Ｂｉｏａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｄａｔａ Ｒｅｐｏｒｔ）にそのまま表示される。薬物動態パラメータが、Ｉ－５７及びＰＤＲ００１について決定される。単剤Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７のＰＫ特性を評価するためのＰＫプロファイルが、全ての登録された被験者から収集される。ＰＫ及び抗薬物抗体（ＡＤＡ）サンプル採取の詳細については表３０及び表３１を参照されたい。
ＰＫ及びＡＤＡサンプルはまた、治療来院の最後及び臨床的に重大なＡＥの場合（注入反応／アナフィラキシーなど）又はＡＤＡが疑われる場合に収集され、その時点で、それらのサンプルは、注入反応／有害事象をよりよく理解するために、任意の関連するバイオマーカーを測定するのに使用され得る。一次ＣＳＲデータカットオフ日時に達した後、さらなるＰＫ及びＡＤＡサンプルは、なお試験中の被験者について収集されない。ＰＫ及びＡＤＡ分析のための残存ＰＫ及びＡＤＡ血清サンプルはまた、Ｉ－５７治療単独並びにＰＤＲ００１との組み合わせ療法に関連する臨床検査ＰＫ及び／又はＰＤ分析に使用され得る。これには、タンパク質結合分析、臨床検査代謝産物プロファイリング、臨床検査バイオマーカー分析、又は別のＰＫアッセイの開発及び分析のために、残存する血漿を使用することが含まれ得るが、これに限定されない。
Figure 2022514315000162
Figure 2022514315000163
Figure 2022514315000164
Figure 2022514315000165
３．５０ 薬物動態的血液採取及び取り扱い
尿サンプルが、診療所又は自宅で採取される。サンプルの採取、取り扱い及び輸送についての詳細な指示については［ＣＩ－５７Ａ１２１０１Ｃ臨床検査マニュアル］を参照されたい。各サンプルの実際の採取日時が、薬物動態的採尿（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｕｒｉｎｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）ｅＣＲＦページに入力される。
３．５１ 分析方法
薬物動態的サンプルの生物分析は、以下の有効なアッセイを用いる：
１．Ｉ－５７及びＰＤＲ００１を定量するアッセイは、有効なＬＣＭＳ又は別の有効な方法である。
２．ＰＤＲ００１に対するＩＧを定量及び評価するためのアッセイは、有効な均一ＥＬＩＳＡの使用である。
３．５２ バイオマーカー
この試験において、バイオマーカー分析が、分子及び細胞レベルで、単剤としての及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７の効果を調べるため、並びにマーカーの変化が曝露量及び臨床転帰にいかに関連し得るかを決定するために使用される。さらに、有効性の潜在的な予測マーカー、並びに単剤としての及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７に対する耐性の機構が、調査され得る。
バイオマーカー評価の目的が、臨床試験のための補助的なデータを提供することである一方、収集を停止し、又は実用的又は戦略的な理由のいずれかのため分析を行わないか若しくは中断する決定がなされる状況があり得る（例えば、不十分なサンプル数、サンプルの質に関連する問題又は分析を不可能にするアッセイに関連する問題、相関解析を行うことができないことなど）。したがって、試験中に得られる結果に応じて、サンプル採取及び／又は分析は、Ｎｏｖａｒｔｉｓの判断で省略され得る。同様に、特定のアッセイが、特定の地域／国で採取されたサンプルのために利用可能でない場合、サンプル採取及び／又は分析が、Ｎｏｖａｒｔｉｓの判断で省略され得る。このような場合、サンプル採取は必要とされない。
サンプル採取情報は、適切なサンプル採取ｅＣＲＦページ及び要求フォーム（ｒｅｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｆｏｒｍ）に入力されなければならない。全てのバイオマーカーサンプルの採取、処理、及び輸送についての詳細な指示は、試験のための臨床検査マニュアルに概説されている。サンプルは、来院時／バイオマーカー表に規定される時点で採取されるべきである（表３３）。
Figure 2022514315000166
Figure 2022514315000167
Figure 2022514315000168
３．５３ 腫瘍採取
新たに採取された治療前及び治療中の対腫瘍サンプルが必要とされ、表３３に示されるように、スクリーニング時及び治療中に採取される。保存生検がセクション３．１４に概説される基準を満たす場合、保存腫瘍及び対応する病理報告のコピーが、新しい生検の代わりにスクリーニング来院時に提出されてもよい。そうでなければ、スクリーニング時に新しい生検が必要とされる。治療中の生検のタイミングは、新しいデータに基づいて調整され得る。
可能な限り、バイオマーカー分析のための腫瘍サンプル採取は、同時に予定される場合、腫瘍評価と同じ日に行われるべきである。表３３は、この試験のためのバイオマーカー採取計画を要約している。新たに採取された対腫瘍サンプルの採取は、直接、腫瘍におけるＩ－５７のＰＤ効果を評価するために重要である。コアニードル生検が行われる場合、３～６回の腫瘍生検が、スクリーニング時及び治療後の来院時の両方で求められる。Ｉ－５７で処置された被験者からの腫瘍標本が、ＩＫＺＦ２タンパク質レベルを含むいくつかのマーカーを評価するために調べられる。
いくつかの免疫チェックポイント標的、標的調節（ｔａｒｇｅｔ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）及び細胞集団の状態が、腫瘍組織において分析され得る。ＣＤ８及びＰＤ－Ｌ１を含むがこれらに限定されないバイオマーカーの発現及び局在が、ＩＨＣによって又は適切と考えられるさらなる技術を用いて測定され得る。治療の標的調節及び薬力学的効果が、免疫調節及び癌関連遺伝子のＲＮＡ／ＤＮＡ発現分析によって評価される。他の関連するバイオマーカーも、サンプルの入手可能性、リソース、及び被験者の転帰に応じて、並びに新たな科学的証拠が入手可能になった際に、このサンプルから分析され得る。
３．５４ 血液採取
末梢血が、表３３に示されるように、治療前及び治療中に採取される。ＩＫＺＦ２タンパク質測定のための予定外の血液サンプルが、投与中断又は用量調整がある場合に採取されてもよく、治療の再開の直前に採取されてもよい。ＰＤ評価のための末梢血の採取は、ＩＫＺＦ２タンパク質レベル、循環免疫細胞内の活性化のバイオマーカー、及び血液中の可溶性サイトカイン（例えばＩＦＮ－γ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－６、ＩＬ－８）を測定することによって、ＩＫＺＦ２及び下流の経路調節の評価を可能にする。さらに、末梢血サンプルが、一般的な潜在的なウイルス抗原（例えばＣＭＶ、ＥＢＶ、ＨＳＶ１）に対するＩｇＧの測定による、体液性免疫応答の評価を可能にする。ＰＤ効果のための血液サンプルの採取は、全ての被験者について必須である。ｃｆＤＮＡの配列分析を可能にするために、血液が、ベースライン時に採取される。この分析は、腫瘍及びｃｆＤＮＡにおける変異の存在を調査し、臨床反応とのそれらの関係を調べる。
３．５５ さらなる臨床検査分析
試験の間、上に規定されるバイオマーカーに加えて、臨床検査バイオマーカー研究が、残りのバイオマーカー及び／又はＰＫサンプルについて行われ得る。これらの研究は、試験治療及び／又は試験治療効果及び／又は安全性についての他の潜在的な関連するバイオマーカーの調査を拡大するであろう。これは、癌を検出、モニター又は治療する方法の開発も含み得る。これらのさらなる調査は、臨床転帰、試薬及びサンプルの入手可能性に依存し得る。
３．５６ 任意選択によるさらなるバイオマーカー試験
被験者が合意する場合、分析が完了した後に残るバイオマーカーサンプル（腫瘍及び血液）は、癌を検出、モニター又は治療する方法の開発を助けるための研究を含む、試験治療又は癌に関連するさらなる試験に使用するために、最大で１５年間保管され得る。このような臨床検査バイオマーカー研究試験を行う決定は、この試験からの結果データ又は薬物の種類若しくは疾患に関連する新たな科学的発見、並びにアッセイの利用可能性に基づき得る。
３．５７ 有害事象
有害事象（ＡＥ）は、試験への参加について書面によるインフォームドコンセントを提供した後の、被験者又は臨床試験被験者におけるあらゆる好ましくない医療上の出来事（例えばあらゆる好ましくない及び予期せぬ兆候［異常な検査所見を含む］、症状又は疾患）である。したがって、ＡＥは、医薬品（治験薬）の使用に時間的に又は因果的に関連していることも又は関連していないこともある。治験責任医師は、個々の被験者の安全性を管理し、有害事象を特定する責任を有する。Ｎｏｖａｒｔｉｓが認定した医療関係者は、試験に関連する医療的な疑問又は問題についての勧告を容易に利用可能である。有害事象の発生は、試験中の各来院時に被験者の非指示的質問によって調べられなければならない。有害事象はまた、来院中若しくは来院間に被験者によって自発的に申し出たとき、又は身体検査所見、臨床検査所見、若しくは他の評価によって検出され得る。有害事象は、それらに関連する兆候、症状、又は診断下で記録されなければならず、以下の情報（可能な限り）が添付される（事象が重篤である場合、セクション３．５８を参照）：
１．重症度グレード（ＣＴＣＡＥグレード１～５）；有害事象が、有害事象共通用語基準（Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ）（ＣＴＣＡＥ）バージョン５に従って評価及び等級付けされる。
２．試験治療とのその関係。事象が、有効性の欠如又は基礎疾患の進行（すなわち、試験適応症の進行）に起因する場合、因果関係の評価は、通常、「関連が疑われない（Ｎｏｔ ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ）」である。この指針の根拠は、有効性の欠如又は基礎疾患の進行の兆候が、試験薬によって引き起こされないこと、それらが、その投与にかかわらず起こること、及び／又は有効性の欠如及び基礎疾患の進行の両方が、単一の被験者ではなく、コホートの分析によって有意に評価され得るに過ぎないことである。
３．その期間（開始及び終了日）又は事象が進行中である場合、未回復／未改善の転帰が報告されなけれなならない。
４．それがＳＡＥ（ＳＡＥの定義についてはセクション３．５８を参照）を構成するかどうか、どの重症度基準が満たされたか。
５．試験治療に関して取られた措置。全ての有害事象は、適切に処置されなければならない。処置は、以下の１つ以上を含み得る：（ａ）用量変更なし；（ｂ）減量／増量；及び／又は（３）投与中断／中止
６．その転帰。
事象が悪化する場合、事象は、ＣＲＦにおいて二度目の報告をされるべきであり、これは、事象の毒性が悪化した開始日を記載する。グレード３及び４の有害事象のみについて、より低いグレードへの改善が決定される場合、この事象についての新たな記入が、ＣＲＦにおいて報告されるべきであり、これは、事象がグレード３又はグレード４から改善した開始日を記載する。インフォームドコンセントの時点で既に存在していた疾患は、被験者の病歴において報告されるべきである。有害事象（ＡＥを構成する検査異常を含む）は、個々の根底にある兆候及び症状ではなく、可能な限り常に診断を用いて表されるべきである。
有害事象モニタリングは、Ｉ－５７単剤について少なくとも３０日間、又はＩ－５７及びＰＤＲ００１の組み合わせについて、ＰＤＲ００１の最後の投与後１５０日間若しくはＩ－５７の最後の投与後３０日間（このうちの最も遅いもの）続けられるべきである。新たな治療後抗腫瘍療法の開始後、試験治療に関連することが疑われるＡＥのみが、有害事象（Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔ）ＣＲＦにおいて収集される。有害事象が検出されたら、それは、その改善まで又はそれが恒久的である（例えば、試験の終了時に継続している）と判断されるまで追跡されなければならず、重症度の変化、それを処置するのに必要な介入との疑われる関係、及び転帰の評価が、各来院時に（又は必要に応じて、より高い頻度で）行われなければならない。
悪性腫瘍の進行（致命的転帰を含む）は、適切な方法の使用によって実証される場合（例えば、固形腫瘍についてＲＥＣＩＳＴ基準に従って又は血液学的悪性腫瘍についてＣｈｅｓｏｎのガイドラインに従って）、深刻な有害事象として報告されるべきではない。悪性腫瘍の進行（すなわち、進行時の深部静脈血栓症又は疾患進行の発見と同時期の喀血）とは別の有害事象は、薬物との関連性に関するしかるべき属性を有するこのような事象に使用される通常のガイドラインに従って報告される。
異常な臨床検査値又は試験結果は、以下の基準の少なくとも１つを満たす場合に限り、有害事象を構成する：（ａ）それらが、臨床兆候若しくは症状を誘導する；（ｂ）それらが、臨床的に重大であると考えられる；及び／又は（ｃ）それらが治療を必要とする。臨床的に重大な異常な臨床検査値又は試験結果は、正常範囲外の値／臨床的に注目すべき範囲、ベースライン若しくは前の来院時からの有意な変化、又は基礎疾患を有する被験者において通常でないと考えられる値の検討によって特定されなければならない。
３．５８ 深刻な有害事象
ＳＡＥは、以下の基準のいずれか１つを満たす何らかの有害事象［何らかの既存の望ましくない兆候、症状又は病状の出現（又は悪化）］として定義される：（ａ）致死的な；及び／又は（ｂ）生命に関わる。ＳＡＥの文脈における生命に関わるとは、被験者が、反応の時点で死亡のリスクがある反応を示し；それは、より重度になった場合に仮説として死亡を引き起こし得る反応を示さない（ＩＣＨ－Ｅ２Ｄガイドラインを参照）。
・持続的な又は顕著な身体障害／無能力をもたらす。
・先天異常／先天性異常を構成する。
・入院が以下の目的のためである場合を除いて、入院又は入院期間の延長を必要とする：
・疾患の悪化に関連しない、試験される適応症の日常治療又はモニタリング。
・試験される適応症に関連していない、インフォームドコンセントに署名して以来悪化していない基礎疾患のための選択的な又は予め計画された治療。
・社会的理由、及び被験者の全身状態の悪化を伴わない休息ケア。
・上に示されるＳＡＥの定義のいずれも満たさず、入院につながらない事象での救急外来患者への治療。
・医学的に重大である、例えば、被験者を危険にさらすか又は上に列挙される転帰の１つを防ぐための医学的若しくは外科的介入を必要とし得る事象として定義される。
医学的及び科学的判断は、他の状況が、直ぐには生命に関わらない又は死亡若しくは入院につながらないが、被験者を危険にさらし得る若しくは上に列挙される他の転帰の１つを防ぐための介入を必要とし得る重要な医療事象などの深刻な反応と見なされるかどうかを決定する際に用いられるべきである。このような事象は、「医学的に重大」と見なされるべきである。このような事象の例は、入院に至らないアレルギー性気管支けいれん、血液悪液質若しくはけいれん、又は依存症若しくは乱用の発生のための、緊急治療室又は自宅での集中治療である（ＩＣＨ－Ｅ２Ｄガイドラインを参照）。全ての悪性腫瘍は、他の重症度基準が満たされず、悪性腫瘍が試験適応症の疾患進行でない場合、「医学的に重大」の下で深刻であると評価される。感染性因子の医薬品を介した伝播の疑いも、深刻な有害反応と見なされる。製品の非意図的な誤用及び乱用の全ての報告も、臨床的事象が起こったかどうかにかかわらず、深刻な有害事象と見なされる。
３．５９ ＳＡＥ報告
被験者の安全性を確保するために、因果関係の疑いにかかわらず、被験者がインフォームドコンセントを提供した後、且つＩ－５７単剤について少なくとも３０日まで及びＩ－５７＋ＰＤＲ００１の組み合わせについて、ＰＤＲ００１の最後の投与後１５０日及びＩ－５７の最後の投与後３０日までに発生するあらゆるＳＡＥは、その発生が分かった２４時間以内にＮｏｖａｒｔｉｓに報告されなければならない。被験者が、治療後の抗腫瘍療法を開始する場合、試験治療に関連することが疑われるＳＡＥのみが報告される。合併症、初期ＳＡＥの進行、及び再発エピソードを含むＳＡＥについてのいずれのさらなる情報も、治験責任医師が追跡情報を受け取ってから２４時間以内に最初のエピソードに対する追跡として報告されなければならない。異なる時間間隔で発生するか、或いは以前に報告されたものに完全に関連していないと考えられるＳＡＥは、新たな事象として別々に報告されるべきである。
安全性評価追跡期間（上述される）の完了後に生じた何らかのＳＡＥは、治験責任医師が試験治療との因果関係を疑う場合にのみ、Ｎｏｖａｒｔｉｓに報告されるべきである。全てのＳＡＥについての情報が収集され、深刻な有害事象報告書フォーム（Ｓｅｒｉｏｕｓ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅｐｏｒｔ Ｆｏｒｍ）に記録され；フォームの全ての該当するセクションが、臨床的に完全な報告書を提供するために記入されなければならない。治験責任医師は、各特定の試験治療との各ＳＡＥの関係を評価及び記録し（２つ以上の試験治療がある場合）、英語でＳＡＥ報告書フォームに記入し、記入したフォームを２４時間以内にＮｏｖａｒｔｉｓに提出しなければならない。ＳＡＥ提出プロセス及び署名のための要件に関する詳細な指示は、各施設に提供された治験責任医師フォルダに見出される。
追跡情報が、最初のＳＡＥ報告書と同じ方法で提出される。各再発、合併症、又は最初の事象の進行は、それが発生するときにかかわらず、その事象に対する追跡として報告されるべきである。追跡情報は、事象が改善したか又は続いているか、それが治療されたかどうか及びそれがどのように治療されたか、盲検が破られているか否か、及び患者が試験参加を続けているか又は中止しているかを表すべきである。被験者がインフォームドコンセントを提供した後、被験者がスクリーニング不適格（Ｓｃｒｅｅｎ Ｆａｉｌｕｒｅ）と見なされる時点までに起こるＳＡＥは、Ｎｏｖａｒｔｉｓに報告されなければならない。
ＳＡＥが、治験薬概要書又は添付文書において前に文書化されておらず（新たな発生）、試験治療に関連すると考えられる場合、ＣＭＯ ＆ ＰＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ａｓｓｏｃｉａｔｅは、健康機関報告（ｈｅａｌｔｈ ａｕｔｈｏｒｉｔｙ ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ）のための治験責任医師からのさらなる情報を緊急に必要とし得る。Ｎｏｖａｒｔｉｓは、このＳＡＥが報告された同じ試験治療薬による任意の試験に関与する全ての治験責任医師に情報を与えるように、治験責任医師通知書（Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ Ｎｏｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ）（ＩＮ）を発行する必要があり得る。予期せぬ重篤な副作用の疑い（Ｓｕｓｐｅｃｔｅｄ Ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ Ｓｅｒｉｏｕｓ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）（ＳＵＳＡＲ）が、ＥＵ指針２０１１／Ｃ １７２／０１に従って又は特定の国の国内規制要件に従って、収集され、管轄当局及び関連する倫理委員会に報告される。
３．６０ 妊娠報告
被験者の安全性を確保するために、インフォームドコンセントに署名した後に発生する各妊娠は、その発生が分かった２４時間以内にＮｏｖａｒｔｉｓに報告されなければならない。妊娠は、自発的な又は自由意思に基づく妊娠中絶、出産の詳細、及び出生異常の有無、先天性異常、又は母体及び／又は新生児合併症を含む転帰を決定するために追跡されるべきである。母親の同意を得た後、新生児は、１２か月間にわたって追跡される。妊娠結果は、この試験において試験治療薬を服用する男性の女性パートナーについて収集されるべきであり、新生児は、出産日後の最大１２か月間追跡される。これらの妊娠結果に関する情報を報告する同意が、母親から得られるべきである。
妊娠は、治験責任医師によって、Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｏｆｆｉｃｅ ａｎｄ Ｐａｔｉｅｎｔ Ｓａｆｅｔｙ（ＣＭＯ＆ＰＳ）に記録及び報告されるべきである。妊娠追跡は、同じフォームに記録されるべきであり、あらゆる妊娠結果との試験治療の可能な関係の評価を含むべきである。妊娠中に生じるあらゆるＳＡＥは報告されなければならない。妊娠結果は、この試験において試験治療薬を服用する男性の女性パートナーについて収集されるべきである。これらの妊娠結果に関する情報を報告する同意が、母親から得られるべきである。
３．６１ 誤用／乱用を含む試験治療過誤の報告
投薬過誤は、医療従事者、被験者又は消費者の制御下での薬の処方、調合、投与又はモニタリングにおける非意図的な過誤である（ＥＭＡの定義）。誤用は、医薬品がプロトコルに従わずに意図的に及び不適切に使用される状況を示す。乱用は、有害な身体的又は精神的な影響を伴う、医薬品の持続的又は散発的な意図的な過剰使用に相当する。試験治療過誤及びプロトコルにおいて想定されるもの以外の使用は、ＡＥ／ＳＡＥに関連しているか否かにかかわらず、適切なＣＲＦにおいて記録され、ＳＡＥに関連していない場合に限り、安全であると報告される。誤用又は乱用は、治験責任医師が認識した２４時間以内に、それがＡＥ／ＳＡＥに関連しているかどうかにかかわらず、安全性データベースにおいて収集及び報告される。
Figure 2022514315000169
３．６２ データ分析及び統計的方法
十分な数の被験者が分析のために利用可能であるように、このプロトコルにおける参加施設からのデータが組み合わされる。データが、人口学的及びベースライン特性、並びに有効性、安全性、薬物動態及び薬力学的測定についての記述統計学（連続データ）及び／又は分割表（カテゴリーデータ）を用いて要約される。試験データが、全ての被験者が少なくとも６サイクルの試験治療を完了したか又は治療を中断した時点までの全ての被験者のデータに基づいて、分析され、一次ＣＳＲにおいて報告される。プロトコルによって許容される場合、一次ＣＳＲのためのデータカットオフ日時を過ぎて試験治療薬の投与を続ける被験者についてのあらゆるさらなるデータが、最終的なＣＳＲにおいて試験の完了時に報告される。
カテゴリーデータが、頻度及びパーセンテージとして表される。連続データについて、平均、標準偏差、中央値、最小、及び最大が表される。選択されたパラメータについて、２５パーセンタイル及び７５パーセンタイルも表される。用量漸増決定が、安全性情報、ＰＫ、及び入手可能なＰＤ及び予備的抗癌活性データを含む、進行中の試験において評価される全ての用量レベルから入手可能な全ての関連データの合成に基づいて行われる。特に、以下のコアデータが、次の工程を決定する前に、用量漸増会議において検討される各コホートにおける各被験者について検討される必要がある：（ａ）安全性：ＡＥ、ＳＡＥ、ＤＬＴ；（ｂ）臨床検査パラメータ：血液学的パラメータ（ヘモグロビン、血小板、ＷＢＣ、好中球）、腎機能検査（ＢＵＮ／尿素、クレアチニン、ナトリウム、カリウム）、肝機能検査（ＡＳＴ、ＡＬＴ、総ビリルビン、ＡＬＰ）’（ｃ）ＤＬＴ観察期間中に収集される投与情報、前治療薬及び併用薬、癌の人口統計及び診断及び程度（これは、適格／除外基準に関連する）、来院日及び治療段階消失（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｐｈａｓｅ ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）の終了（治療の終了が、用量漸増会議で検討されるコホート中の被験者について既に行われた場合）。
特に規定されない限り、結果の報告について以下の規則に従う：
・漸増パートについて、データが、アーム及びコホートによって、及び／又は同じ用量又は用量組み合わせ（用量レベル及びスケジュール）で処置される適応症によって分析され、これらの用量又は用量組み合わせは、アームによって単回治療群にプールされる。全ての要約、一覧、数字及び分析は、治療群及びアームによって行われる。分析されるアームは、以下のとおりである：
・アームＡ：単剤Ｉ－５７
・アームＢ：組み合わせＩ－５７＋ＰＤＲ００１
・拡大パートについて、一次有効性分析及び安全性分析のための全ての要約、一覧、数字は、該当する場合はいつでも、疾患群によって、及び／又は１つ以上の疾患群のための用量群によって表される。拡大パートからの被験者は、被験者が疾患タイプに基づいてベースライン時に割り当てられた疾患群に従って分類される。
・ＰＫ分析について、食事影響コホート慣らし期間（行われる場合）からのＰＫデータが、別々に報告される。
スクリーニング不適格の被験者及び試験治療を開始しない理由が、一覧において報告されるが、いずれの分析にも含まれない。統計分析及びデータ報告の詳細が、統計分析計画（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｐｌａｎ）（ＳＡＰ）において提供される。治験責任医師によって独立して行われるあらゆるデータ分析は、公表又は発表前にＮｏｖａｒｔｉｓに提出されるべきである。
３．６３ 解析セット
全解析セット（Ｆｕｌｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｅｔ）（ＦＡＳ）及び安全性セット（Ｓａｆｅｔｙ Ｓｅｔ）（ＳＳ）は、任意の試験薬の少なくとも１回の投与を受けた全ての被験者を含む。被験者は、受けた試験治療に従って分析され、ここで、受けた治療は、試験日１とサイクル１の終了（ＤＬＴの開始又は治療中断のどちらか先に起こる方）との間に最も高い頻度で受けた治療として定義される。用量決定セット（Ｄｏｓｅ－Ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ Ｓｅｔ）（ＤＤＳ）は、最小曝露量基準を満たし、且つ十分な安全性評価を有していたか、又はサイクル１中に用量制限毒性（ＤＬＴ）を生じた、ＦＡＳ（漸増パート）からの全ての被験者を含む。被験者は、単剤及び組み合わせコホートの両方についてサイクル１中のＩ－５７の予定用量の少なくとも７５％（すなわち、ＱＤレジメンにおける少なくとも２１回の用量）、及び組み合わせコホートについてＰＤＲ００１の全用量を投与された場合、最小曝露量基準を有すると見なされる。サイクル１中にＤＬＴを生じない被験者は、被験者が２つ以上のサイクルについて観察された場合、十分な安全性評価を有すると見なされ、ＤＬＴが生じなかったことを結論付けるために、治験依頼者及び治験責任医師の両方によって十分な安全性データを有すると見なされる。被験者は、ＦＡＳについて規定されるように与えられた試験治療に従って分析される。
治療期間についての薬物動態解析セット（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｓｅｔ）（ＰＡＳ）は、評価可能なＰＫプロファイルを提供する全ての被験者を含む。プロファイルは、以下の条件の全てが満たされる場合、評価可能であると見なされる：
・被験者は、予定された治療の１つを与えられる。
・被験者は、少なくとも１つの評価可能な投与後濃度を提供する。
・被験者は、Ｉ－５７の投与後４時間以内に嘔吐しない。
３．６４ 被験者の人口統計及び他のベースライン特性
疾患特性を含む人口学的及び他のベースラインデータが、列挙され、ＦＡＳのための治療アームによって記述的に要約される。関連する病歴及びベースラインの時点での現在の病状が、治療群によって、器官別大分類及び基本語によって要約される。
３．６５ 治療
安全性セットは、以下の分析のために使用される。カテゴリーデータが、頻度及びパーセンテージとして要約される。連続データについて、平均、標準偏差、中央値、２５及び７５パーセンタイル、最小、及び最大が表される。各治療アームへの曝露期間並びに用量強度（与えられる実際の累積用量及び実際の曝露期間の比率として計算される）及び相対的用量強度（用量強度及び予定用量強度の比率として計算される）が、安全性セットを用いて、記述統計学によって要約される。
併用薬並びに試験治療の開始の前及び後の有意な非薬物療法が、治療群によって列挙される。用量の調整（減量、中断、又は恒久的な中断）を有する被験者の数及び理由が、治療群によって要約され、全ての投与データが列挙される。
主要な目的は、単剤Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７の安全性及び忍容性を特性評価し、各治療アームについて将来の試験のための推奨用量を特定することである。主要エンドポイントが、表３５に記載されている。
Figure 2022514315000170
試験の用量漸増パートにおけるＭＴＤの推定は、用量決定セットにおける被験者についてのサイクル１におけるＤＬＴの確率の推定に基づいて行われる。この確率は、セクション３．６６において統計モデルによって推定される。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、セクション３．３０、表２０に定義されるように試験治療薬の最初の投与後≦２８日以内に発生する、臨床的に関連すると評価される有害事象又は異常な臨床検査値として定義される。
３．６６ 統計モデル、仮説、及び解析方法
ＥＷＯＣ基準によって導かれる別の適応的ＢＨＬＲＭ（単剤及び組み合わせ）が、試験の用量漸増パート中に、用量推奨を行い、適切なＭＴＤを推定するために使用される。ＢＨＬＲＭは、用量－毒性関係をモデリングするために、用量漸増を通して累積されるＤＬＴウインドウ中の用量制限毒性データ（すなわち、ＤＬＴの有無）に当てはめられる。
Ｉ－５７単剤ＢＨＬＲＭ（アームＡ）－アームＡ用量漸増は、試験治療の最初のサイクルＤＬＴデータに基づいてＢＨＬＲＭによって導かれる。このモデルは、用量と、ＱＤレジメン後の絶食条件（層１）、及び摂食条件（層２）においてＤＬＴを生じる被験者の確率との関係を推定する。臨床的に関連する食事影響が、用量漸増パート中の食事影響コホートにおいて観察される場合、後者の層が導入される。ＢＨＬＲＭは、層パラメータ間の完全交換可能性（ｆｕｌｌ ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）及び層パラメータ間の非交換可能性（ｎｏｎ－ｅｘｃｈａｎｇｅａｂｉｌｉｔｙ）の両方を可能にする。このように、モデルは、用量－毒性関係が、２つの層について類似している（すなわち交換可能）か又は異なる（すなわち交換不可能）かのいずれかである場合を可能にする柔軟性を有する。言い換えると、モデル構造は、２つの層間で情報を部分的に借りることを可能にし、これは、ひいては、用量毒性関係の改善した推定につながる。
組み合わせＢＨＬＲＭモデル（アームＢ）－アームＢ用量漸増は、試験治療の最初のサイクルＤＬＴデータに基づいてメタ分析複合（ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ－ｃｏｍｂｉｎｅｄ）（ＭＡＣ）ＢＨＬＲＭによって導かれる。このモデルは、絶食条件下又は摂食条件下のいずれかで、単剤及び組み合わせ毒性パートの両方を統合する。過去データ及び同時並行的データの両方が、モデルに組み込まれる。異なるレジメン及び／又は摂食条件について、妥当なコホート間不均一性が仮定され、試験パラメータにわたって非交換可能性を許容する。臨床的に関連する食事影響が、用量漸増パート中に食事影響コホートにおいて観察される場合、摂食条件下の層が導入される。
３．６７ 被験者リスクの評価
被験者の各コホートの後、対象とする用量での新たな被験者についてのＤＬＴのリスクの事後確率分布が評価される。事後確率分布は、ＤＬＴのリスクが以下の間隔内にある事後確率を生じるように要約される：（ａ）［０％、１６％］過少量投与；（ｂ）［１６％、３３％］標的毒性；及び（ｃ）［３３％、１００％］過剰な毒性。投与量決定は、過量投与制御原理（Ｂａｂｂ ｅｔ ａｌ，Ｓｔａｔ Ｍｅｄ．１９９８）による漸増によって導かれる。用量は、その用量での過剰な毒性のリスクが２５％未満である場合、新たに登録された被験者のみに使用され得る。用量漸増に関する決定は、セクション３．２７に概説される手順に従う。
３．６８ ＤＬＴの一覧／要約
ＤＬＴが、列挙され、それらの発生が、用量漸増において、器官別大分類、ＣＴＣＡＥバージョン５．０に基づく最悪グレード、有害事象のタイプ、及び治療群によって要約される。用量決定セットは、これらの要約のために使用される。
３．６９ 安全性目的
分析セット及び分析のための分類。ＤＬＴの要約について、ＤＤＳが使用され、全ての他の安全性分析について、安全性セットが使用される。全ての一覧及び表は、治療群によって表される。全観察期間は、３つの互いに排他的なセグメントに分けられる：
１．治療前期間：被験者のインフォームドコンセントの日から、試験治療薬の最初の投与の前日まで。
２．治療中期間：試験治療薬の最初の投与の日から、試験治療薬の最後の投与の日の３０日後まで（開始日及び停止日を含む）。
３．治療後期間：試験治療薬の最後の投与の日の３１日後から。
安全性要約は、主に、治療中期間からの全てのデータに基づく。組み合わせアームにおけるＰＤＲ００１の最後の投与の後、有害事象（重篤な有害事象を含む）、及び新たな抗腫瘍療法が、１５０日の期間にわたって収集される。新たな抗腫瘍療法の開始後、治療関連の有害事象のみが収集される。関連する有害事象の厳選した要約が、ＰＤＲ００１を投与される被験者について、合わせた治療中及び治療後期間にわたって作成される。
３．７０ 有害事象
有害事象について得られた全ての情報が、治療群及び被験者によって示される。治療中に発現した有害事象（被験薬の第１の投与後に開始した事象又は治療の開始前に存在するが、基本語に基づいて重症度が増加した事象）を有する被験者の数（及びパーセンテージ）が、以下の方法で：（ａ）治療、器官別大分類及び基本語によって、並びに（ｂ）治療、器官別大分類、基本語及び最大重症度によって要約される。別の要約が、被験薬に関連する有害事象、死亡、重篤な有害事象及び中断につながる他の有意な有害事象について提供される。
器官別大分類中の複数の有害事象を有する被験者は、器官別大分類の合計に向けて１回だけカウントされる。有害事象（ＡＥ）についての要約表は、治療中期間中に開始又は悪化したＡＥ、治療中に発現したＡＥのみを含む。さらなる厳選した要約が、合わせた治療中及び治療後期間中に開始又は悪化した全ての関連するＡＥを用いて作成される。治療中に発現した有害事象（新しい又はベースラインからの悪化）の発生は、器官別大分類及び又は基本語、重症度（ＣＴＣＡＥグレードに基づく）、有害事象のタイプ、試験治療との関連によって要約される。治療中期間中の重篤な有害事象、重篤でない有害事象及び特に注目すべき有害事象（ＡＥＳＩ）が一覧にされる。全ての死亡（治療中及び治療後）が要約される。全てのＡＥ、死亡及び重篤な有害事象（治療前及び治療後期間からのものを含む）が列挙され、治療前及び治療後期間中に収集されたものには、印が付けられる。
３．７１ ＥＣＧ
全てのＥＣＧデータが、治療群、被験者及び来院／時間によって列挙され、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院／時間によって提供される。
３．７２ バイタルサイン
全てのバイタルサインデータが、治療群、被験者及び来院／時間によって列挙され、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院／時間によって提供される。
３．７３ 臨床検査評価
全ての臨床検査データが、治療群、被験者、及び来院／時間によって列挙され、正常範囲が入手可能である場合、異常には、印が付けられる。要約統計が、治療及び来院／時間によって提供される。低／通常／高／（低及び高）分類を用いた変化表（ｓｈｉｆｔ ｔａｂｌｅ）が、ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するために使用される。
臨床検査値の等級付けが、ＮＣＩ有害事象共通用語基準（ＣＴＣＡＥ）バージョン５．０に従ってプログラムで割り当てられる。ＣＴＣＡＥグレードの計算が、観察された臨床検査値のみに基づき、臨床評価は、考慮に入れられない。ＣＴＣＡＥグレード０が、１以上として等級付けされない全ての欠損値に割り当てられ、グレード５は、使用されない。
グレードがＣＴＣＡＥ ｖ．５．０によって定義されない場合の臨床検査について、結果が、臨床検査正常範囲に基づいて低／通常／高として分類される。
以下の要約は、血液学、及び生化学試験について別々に作成される：
・該当する場合、対応するＣＴＣＡＥ ｖ．５．０グレード及び臨床検査正常範囲と比べた分類を示すように印を付けられた値を含む全ての臨床検査データの一覧。
グレードがＣＴＣＡＥ ｖ．５．０によって定義される場合の臨床検査について、
・最も悪いベースライン後のＣＴＣＡＥグレード（ベースラインステータスにかかわらず）。各被験者が、ベースライン後に観察された最も悪いグレードについて１回だけカウントされる。
・ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するためにＣＴＣＡＥ ｖ．５．０グレードを用いた変化表。
グレードがＣＴＣＡＥ ｖ．５．０によって定義されない場合の臨床検査について、
・ベースラインを、最も悪い治療中値と比較するために低／通常／高／（低及び高）分類を用いた変化表。
３．７４ 忍容性
試験薬の忍容性が、投与遅延及び用量減少の回数及び理由を要約することによって評価される。用量強度も、治療群によって一覧にされる。
３．７５ 欠損値／打ち切り／中断の取り扱い
ＤＤＳに不適格である被験者は、ＤＬＴ分析から外され、さらなる被験者が補充され得る。被験者のデータは、全ての残りの分析に使用される。
３．７６ 有効性及び／又は薬力学的エンドポイント
腫瘍反応は、現地の治験責任医師の評価に従って決定される。全ての有効性エンドポイントが、ＲＥＣＩＳＴ １．１及びｉＲＥＣＩＳＴによる腫瘍評価に基づいて、定義及び分析される。ｉＲＥＣＩＳＴは、ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいて進行を定義しているが；進行は、確認を必要とする。ＰＦＳの計算に使用される事象日は、進行が次の評価時に確認される場合、進行基準が満たされる最初の日である。進行の後、より良好な応答（ＳＤ、ＰＲ又はＣＲ）が続く場合、バーはリセットされ、進行が、再度起こる必要があり、その後確認される。進行が確認されず、その後のより良好な応答がない場合、最初の進行日が、以下の状況で依然として使用されるべきである：
・被験者が、臨床的に安定していると判断されなかったため、プロトコル治療を停止する。
・さらなる応答評価が行われない（被験者の拒否、プロトコル不順守、又は被験者死亡のため）
・次の時点の応答が、全ての未確認の進行であり、確認が行われない。
・被験者が、癌により死亡する。
個々の病変測定及び全奏効評価が、被験者及び評価日によって列挙される。ＢＯＲ及びＰＦＳが、被験者によって列挙される。
以下の分析は、各治療アーム拡大パートにおいて処置された被験者について治療群によって表される。ＢＯＲ及びＯＲＲがまた、各治療アーム用量漸増パートにおいて処置された全ての被験者について治療群によって要約される。
・ＢＯＲが、要約される。
・ＯＲＲ及びＤＯＲが、９０％の正確な２項信頼区間（ＣＩ）を伴って要約される。
・ＰＦＳについて、生存関数が、カプラン・マイヤー（ＫＭ）積極限法を用いて推定され、グラフで示される。両側９０％ＣＩ、並びに２５及び７５パーセンタイルを有する中央値期間（Ｂｒｏｏｋｍｅｙｅｒ ａｎｄ Ｃｒｏｗｌｅｙ，１９８２）（Ｋｌｅｉｎ ａｎｄ Ｍｏｅｓｃｈｂｅｒｇｅｒ，１９９７）が表される。規定の時点での生存集団のＫＭ推定値がまた、対応する９０％ＣＩ（Ｋａｌｂｆｌｅｉｓｃｈ ａｎｄ Ｐｒｅｎｔｉｃｅ，１９８０）と共に、提供される。
３．７７ 薬物動態
評価可能なＰＫデータを有する全ての被験者が、ＰＫデータ分析に含まれる。ＰＫパラメータが、ノンコンパートメント（ｎｏｎ－ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）方法を用いて決定される。該当する場合、表３６に列挙されるものなどのＰＫパラメータが、推定及び報告される。臨床検査ＰＫ及びＰＫ／ＰＤ分析が、データベースのロックの前に、予備的データに基づいて行われてもよく、実際の経過時間の代わりに公称時間が使用され得る。組み合わせ治療の各項目の濃度データが、治療、被験者、及び来院／サンプリング時点によって列挙される。記述的要約統計が、ＬＬＯＱ未満及びゼロとして報告される濃度の頻度（ｎ、％）を含め、治療及び来院／サンプリング時点によって提供される。
要約統計は、平均（算術平均及び幾何平均）、ＳＤ、ＣＶ（算術平均及び幾何平均）、中央値、最小及び最大を含む。ＬＬＯＱ未満の濃度は、要約統計において及びＰＫパラメータ計算についてゼロとして処理される。個々の濃度対時間プロファイル及び平均濃度対時間プロファイルの記述的グラフプロットが作成される。薬物動態パラメータが、治療及び被験者によって列挙される。記述的要約統計は、平均（算術平均及び幾何平均）、ＳＤ、及びＣＶ（算術平均及び幾何平均）、中央値、最小及び最大を含む。この例外は、Ｔｍａｘであり、ここで、中央値、最小及び最大が表される。絶食及び摂食条件下でのＩ－５７単剤のＰＫプロファイルに対する食事の影響が、統計分析計画において定義される分析計画に基づいて評価される。
Figure 2022514315000171
３．７８ 高度なデータ分析及び臨床検査分析
可能であれば、臨床検査ＰＫ分析が、集団のＰＫを特性評価し、試験集団における個体間変動を推定するために、非線形混合効果モデリングを用いて行われ得る。さらに、新たなＰＫデータは、ＤＤＩ可能性を評価するために、関連する試験又は臨床報告からの過去データと比較され得る。行われるあらゆる分析は、ＳＡＰの修正において臨床データベースのロックの前に統計分析計画（ＳＡＰ）において又は独立した分析計画書において規定される。全ての分析は、ＣＳＲ又は独立した報告のいずれかにおいて報告される。
３．７９ ＰＫ／ＰＤ関係
濃度－ＰＤ関係は、ベースラインからのＰＤ変化とＩ－５７の血漿中濃度との間の関係を特徴付けるために、線形混合効果モデルによって評価される。可能であれば、共変量（年齢、性別、人種、併用薬の存在など）の影響が、同様に評価される。さらに、Ｉ－５７曝露量と他のエンドポイント（主要な安全性、有効性及びバイオマーカーパラメータ）との間の潜在的な相関が評価される。これは、２工程で行われる。まず、記述的分析が、ＰＫ曝露値と主要な安全性、有効性、及びバイオマーカーパラメータ（カテゴリー又は連続変数のいずれかとして）との間で、グラフにより行われる。何らかの潜在的な相関が特定された場合、さらなる調査が、必要に応じて、機構に基づくモデリング手法を用いて行われる。
３．８０ バイオマーカー
目的は、腫瘍組織及びＰＢＭＣにおける各治療アームの薬力学（ＰＤ）影響の評価を含む。腫瘍における各治療アームのＰＤ影響の評価のために、治療前及び治療後腫瘍生検が、限定はされないが、ＩＫＺＦ２、ＴＩＬ（例えばＣＤ８）、ＰＤ－Ｌ１（セクション３．１を参照）などの免疫学的マーカーの発現について調べられる。全てのバイオマーカーデータ要約及び分析は、全解析セット（ＦＡＳ）に基づく。収集された全てのバイオマーカーデータが、治療群によって、少なくとも各被験者について列挙される。十分なデータが、任意のパラメータについて収集される場合、要約統計が提供される。
３．８１ 用量漸増パート
ＮＳＣＬＣ及び黒色腫、及びＮＰＣを有する３～６人の評価可能な被験者のコホートが、用量漸増セクション（セクション３．２）に記載されるように、ＭＴＤ／ＲＤレベルで少なくとも６人の被験者を含む用量漸増パートに登録される。複数のコホートが、同じ用量レベルに順次登録され得る。１～６人の被験者のさらなるコホートが、前に試験された用量レベル以下の、ＥＷＯＣを満たす用量レベルで、必要に応じて安全性及び薬物動態パラメータのさらなる精緻化のために登録され得る。少なくとも２１人の被験者が、用量漸増パートにおいて単剤Ｉ－５７アームについて及び１２人の被験者がＩ－５７及びＰＤＲ００１アームの組み合わせについて、その推奨ＭＴＤに関連する妥当な動作特性を有するモデルのために処置されるべきである。
以下の条件が満たされる場合、ＭＴＤの申告が行われる：
１）ＭＴＤとして決定される用量での少なくとも６人の処置される被験者
２）この用量は、以下の条件の１つを満たす：
ａ）この用量での標的とされる毒性の事後確率は、５０％を超え、潜在的な用量の中で最も高い、又は
ｂ）試験される単剤Ｉ－５７アームについて最小で２１人の処置された被験者並びにＩ－５７及びＰＤＲ００１アームの組み合わせについて１２人の被験者。
３．８２ 用量拡大パート
用量拡大パートについて、単剤Ｉ－５７及びＰＤＲ００１と組み合わせたＩ－５７パートが、各パートについてＮＳＣＬＣ、黒色腫及びＮＰＣの兆候について２０人の被験者を最初に登録する。さらなる被験者が、腫瘍浸潤を有する十分な数の被験者（ＣＤ８≧２％を有する被験者として定義される）を確保するためにＮＳＣＬＣ及び黒色腫拡大アームに登録されてもよく、ここで、高い分解が予想される。ＮＳＣＬＣ及び黒色腫のコホートについて、浸潤した腫瘍を有する十分な被験者を登録するために、最大で４０人の被験者が登録され得る。分析が、プールされたＣＤ８≧２％のサブグループ中で行われる。１５人の被験者をそれぞれ含むＴＮＢＣ及び／又はｍｓｓＣＲＣのコホートが登録され得る。１０％の真の発生率で特に注目すべき有害事象（ＡＥ）を検出する確率は、７９．４％（１５人の被験者）、８７．８％（２０人の被験者）、及び９８．５％（４０人の被験者）である（表３７）。
Figure 2022514315000172
３．８３ Ｉ－５７単剤及びＰＤＲ００１との組み合わせでの用量拡大群についての有効性評価
表３８は、パラメータｂ＝１及びａ＝０．３４及び事前平均０．２５３と共に、事前分布として最小情報ベータ分布（ｍｉｎｉｍａｌｌｙ ｉｎｆｏｒｍａｔｉｖｅ ｂｅｔａ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）を用いて、異なる応答回数についてＮ＝１５、２０及び４０のサンプルサイズについての９５％信頼区間を示す。最終区間は、最終的なサンプルサイズ及び各群において観察される応答回数に依存することに留意されたい。
Figure 2022514315000173
２０％のＯＲＲを仮定する場合、被験者が応答しない可能性は、１．２％、３．５％及び６．８％であり、それぞれ２０人の被験者、１５人の被験者及び１２人の被験者である。３５％のＯＲＲを仮定すると、被験者が応答しない可能性は、＜０．１％、０．１６％であり、それぞれ２０人の被験者及び１５人の被験者である。
均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。

Claims (94)

  1. 癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、
    （ａ）式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2022514315000174
    （式中、
    各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
    ２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
    ２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
    ２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    ２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
    各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
    ２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
    ２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
    各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
    ｑは、０、１、２、３、又は４である）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び
    （ｂ）第２の治療薬
    を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
  2. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項１に記載の方法。
  3. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記化合物及び前記第２の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
  5. それを必要とする前記患者に投与される、前記式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
  6. それを必要とする前記患者に投与される、（ａ）式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）前記第２の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項１～５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、
    Figure 2022514315000175
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  10. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  12. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  13. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  14. 前記第２の治療薬は、免疫調節物質である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記第２の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記第２の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記化合物は、経口投与される、請求項１～１９のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記第２の治療薬は、静脈内投与される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与され；前記第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で静脈内投与される、請求項１～２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. 癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2022514315000176
    （式中、
    各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
    ２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
    ２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
    ２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    ２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
    各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
    ２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
    ２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
    各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
    ｑは、０、１、２、３、又は４である）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み；
    前記式（Ｉｃ）の化合物は、約２ｍｇ／日、又は約４ｍｇ／日、又は約１０ｍｇ／日、又は約２０ｍｇ／日、又は約４０ｍｇ／日、又は約８０ｍｇ／日、又は約１６０ｍｇ／日、又は約３２０ｍｇ／日の用量で経口投与される、方法。
  26. 前記式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項２５又は２６に記載の方法。
  28. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）から選択される、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項２５～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  31. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、請求項２５～２９のいずれか一項に記載の方法。
  36. 第２の治療薬をさらに含む、請求項２５～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記化合物及び前記第２の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記第２の治療薬は、免疫調節物質である、請求項３６又は３７に記載の方法。
  39. 前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記第２の治療薬は、約１００ｍｇを４週間に１回、又は約２００ｍｇを４週間に１回、又は約３００ｍｇを４週間に１回、又は約４００ｍｇを４週間に１回、又は約５００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項３６～４２のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記第２の治療薬は、約４００ｍｇを４週間に１回の用量で投与される、請求項３６～４３のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記第２の治療薬は、静脈内投与される、請求項３６～４４のいずれか一項に記載の方法。
  46. （ａ）前記式（Ｉｃ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）前記第２の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項３６～４５のいずれか一項に記載の方法。
  47. （ａ）化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、若しくは化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び（ｂ）前記第２の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項３６～４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記方法は、ＩＫＺＦ２、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８、及びＦＯＸＰ３から選択される少なくとも１つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. ＩＫＺＦ２の前記レベルは低下される、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療で以前に処置された、請求項１～４９のいずれか一項に記載の方法。
  51. ＮＳＣＬＣ又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の６か月未満、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  52. ＮＰＣ、ｍｓｓＣＲＣ、若しくはＴＮＢＣ、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１治療を受けていない、請求項１～５０のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記患者は、ＫＺＦ２標的剤で処置されていない、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記患者は、症候性中枢神経系（ＣＮＳ）転移、又は局所ＣＮＳ指向性治療（放射線療法若しくは手術など）を必要とするＣＮＳ転移、又は前記化合物若しくは前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のｍＡｂ及び／又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、請求項１～５４のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、請求項１～５５のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害：
    （ｉ）２以上のＮＹＨＡグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び／又は制御できない心疾患；
    （ｉｉ）制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈；
    （ｉｉｉ）男性患者で４５０ｍｓｅｃ超、又は女性患者で４６０ｍｓｅｃ超の、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａ補正式（ＱＴｃＦ）によって補正されるＱＴ間隔；
    （ｉｖ）評価不能なＱＴｃ；
    （ｖ）先天性ＱＴ延長症候群；
    （ｖｉ）家族性ＱＴ延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴；及び
    （ｖｉｉ）前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
    のいずれか１つを有さない、請求項１～５６のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記患者は、ＨＩＶ感染を有さない、請求項１～５７のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記患者は、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）感染を有さない、請求項１～５８のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記患者は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染を有さない、請求項１～５９のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、請求項１～６０のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、請求項１～６１のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記患者は、
    （ｉ）前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の３週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬；
    （ｉｉ）前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の７日以内の、全身性長期ステロイド療法（１０ｍｇ／日超のプレドニゾン又は同等物）又は任意の他の免疫抑制療法；
    （ｉｉｉ）前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内の放射線療法；又は
    （ｉｖ）前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬；
    又はそれらの組み合わせ
    で処置されていない、請求項１～６２のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記患者は、前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の４週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず；又は前記化合物又は前記化合物及び第２の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の２週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を使用していない、請求項１～６３のいずれか一項に記載の方法。
  65. （ａ）式（Ｉｃ）の化合物：
    Figure 2022514315000177
    （式中、
    各Ｒ１は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
    ２つのＲ１は、それらが結合する炭素原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
    ２つのＲ１は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ２は、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、１つ以上のＲ４で任意選択により置換されており；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、１つ以上のＲ５で任意選択により置換されているか、又は
    Ｒ１及びＲ２は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、５員若しくは６員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    各Ｒ４は、独立して、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ６’、－ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６’、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～４個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ８）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、１つ以上のＲ７で任意選択により置換されており；
    各Ｒ５は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、ＣＮ、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリールから選択され、又は
    ２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    ２つのＲ５は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ６及びＲ６’は、それぞれ独立して、Ｈ、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、又は（Ｃ６～Ｃ１０）アリールであり；
    各Ｒ７は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ２～Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２～Ｃ６）アルキニル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ８、－（ＣＨ２）０～３Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ８Ｒ９、－Ｓ（Ｏ）ｐＲ１２、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ（ＣＨ２）１～３ＣＮ、－ＮＨ２、ＣＮ、－Ｏ（ＣＨ２）０～３（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、アダマンチル、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む－Ｏ（ＣＨ２）０～３－５員若しくは６員ヘテロアリール、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式５～１０員ヘテロアリール、（Ｃ３～Ｃ７）シクロアルキル、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、１つ以上のＲ１１で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、及び（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し、又は
    ２つのＲ７は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５員若しくは６員ヘテロアリール環を形成し、又は
    ２つのＲ７は、それらが結合する原子と共に、１つ以上のＲ１０で任意選択により置換されている、（Ｃ５～Ｃ７）シクロアルキル環又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して、Ｈ又は（Ｃ１～Ｃ６）アルキルであり；
    各Ｒ１０は、独立して、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮから選択され、又は
    ２つのＲ１０は、それらが結合する炭素原子と共に、＝（Ｏ）を形成し；
    各Ｒ１１は、独立して、ＣＮ、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、及びＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルコキシ、（Ｃ１～Ｃ６）ヒドロキシアルキル、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ２、及びＣＮからそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択により置換されており；
    Ｒ１２は、（Ｃ１～Ｃ６）アルキル、（Ｃ１～Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ６～Ｃ１０）アリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５～７員ヘテロシクロアルキルであり；
    ｑは、０、１、２、３、又は４である）
    又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体；及び
    （ｂ）第２の治療薬
    を含む薬剤組み合わせ。
  66. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６、化合物Ｉ－５７、化合物Ｉ－８７、化合物Ｉ－８８、化合物Ｉ－２６５、及び化合物Ｉ－１１２、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項６５に記載の組み合わせ。
  67. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１５６である、請求項６５又は６６に記載の組み合わせ。
  68. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－５７である、請求項６５又は６６に記載の組み合わせ。
  69. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８７である、請求項６５又は６６に記載の組み合わせ。
  70. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－８８である、請求項６５又は６６に記載の組み合わせ。
  71. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－２６５である、請求項６５又は６６に記載の組み合わせ。
  72. 前記式（Ｉｃ）の化合物は、化合物Ｉ－１１２である、請求項６５又は６６に記載の組み合わせ。
  73. 前記第２の治療薬は、免疫調節物質である、請求項６５～７２のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  74. 前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項７３に記載の組み合わせ。
  75. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項７４に記載の組み合わせ。
  76. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＭＥＤＩ０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＴＳＲ－０４２、ＰＦ－０６８０１５９１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＢＧＢ－１０８、ＩＮＣＳＨＲ１２１０、又はＡＭＰ－２２４である、請求項７５に記載の組み合わせ。
  77. 前記ＰＤ－１阻害剤は、ＰＤＲ００１である、請求項７６に記載の組み合わせ。
  78. 前記組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの前記化合物を含む、請求項６５～７７のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  79. 前記組み合わせは、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの前記第２の治療薬を含む、請求項６５～７８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  80. 前記組み合わせは、約２ｍｇ、又は約１０ｍｇ、又は約２０ｍｇ、又は約４０ｍｇ、又は約８０ｍｇ、又は約１６０ｍｇ、又は約３２０ｍｇの前記化合物；及び約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約３００ｍｇ、又は約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの前記第２の治療薬を含む、請求項６５～７９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  81. 癌の処置又は予防における使用のための、請求項６５～８０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
  82. 癌を処置又は予防するための薬剤の製造のための、請求項６５～８０のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
  83. 癌の処置又は予防のための、請求項６５～８０のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
  84. 前記癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）、上咽頭癌（ＮＰＣ）、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌（ｍｓｓＣＲＣ）、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）から選択される、請求項８１に記載の組み合わせ、又は請求項８２若しくは８３に記載の使用。
  85. 癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、１つ以上の治療薬と組み合わせて、ＩＫＺＦ２に対する分解活性を有する化合物を投与することを含み、ここで、前記治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法。
  86. 前記１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、サイトカイン、Ａ２Ａアンタゴニスト、ＧＩＴＲアゴニスト、ＴＩＭ－３阻害剤、ＳＴＩＮＧアゴニスト、及びＴＬＲ７アゴニストから選択される、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記１つ以上の治療薬は、ＰＤ－１阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
  88. 前記１つ以上の治療薬は、ＬＡＧ－３阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
  89. 前記１つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項８５に記載の方法。
  90. 前記１つ以上の治療薬は、Ａ２Ａアンタゴニストである、請求項８５に記載の方法。
  91. 前記１つ以上の治療薬は、ＧＩＴＲアゴニストである、請求項８５に記載の方法。
  92. 前記１つ以上の治療薬は、ＴＩＭ－３阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
  93. 前記１つ以上の治療薬は、ＳＴＩＮＧアゴニストである、請求項８５に記載の方法。
  94. 前記１つ以上の治療薬は、ＴＬＲ７アゴニストである、請求項８５に記載の方法。
JP2021535107A 2018-12-20 2019-12-19 ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ Withdrawn JP2022514315A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862782421P 2018-12-20 2018-12-20
US62/782,421 2018-12-20
US201962806136P 2019-02-15 2019-02-15
US62/806,136 2019-02-15
PCT/IB2019/061130 WO2020128972A1 (en) 2018-12-20 2019-12-19 Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022514315A true JP2022514315A (ja) 2022-02-10
JPWO2020128972A5 JPWO2020128972A5 (ja) 2022-12-26

Family

ID=69174535

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021535107A Withdrawn JP2022514315A (ja) 2018-12-20 2019-12-19 ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与計画及び薬剤組み合わせ

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP3897637A1 (ja)
JP (1) JP2022514315A (ja)
KR (1) KR20210106437A (ja)
CN (1) CN113271945A (ja)
AU (1) AU2019402189B2 (ja)
BR (1) BR112021011874A2 (ja)
CA (1) CA3123511A1 (ja)
CL (1) CL2021001609A1 (ja)
IL (1) IL283148A (ja)
MX (1) MX2021007392A (ja)
WO (1) WO2020128972A1 (ja)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2022005839A (es) 2019-11-19 2022-06-09 Bristol Myers Squibb Co Compuestos utiles como inhibidores de la proteina helios.
MX2022015852A (es) * 2020-06-23 2023-01-24 Novartis Ag Regimen de dosificacion que comprende derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona.
JP2024515243A (ja) 2021-04-06 2024-04-08 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー ピリジニル置換されたオキソイソインドリン化合物
WO2023283425A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Plexium, Inc. Aryl compounds and pharmaceutical compositions that modulate ikzf2
CN113827593B (zh) * 2021-09-13 2023-03-03 浙江中医药大学 角鲨烯化西达本胺前药自组装纳米粒及制备方法与应用
CN116640122A (zh) * 2022-02-16 2023-08-25 苏州国匡医药科技有限公司 Ikzf2降解剂及包含其的药物组合物和用途
WO2023168304A2 (en) * 2022-03-02 2023-09-07 Triplet Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of nucleotide repeat expansion disorders associated with msh3 activity
US20230373950A1 (en) 2022-03-17 2023-11-23 Gilead Sciences, Inc. Ikaros zinc finger family degraders and uses thereof

Family Cites Families (360)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2779780A (en) 1955-03-01 1957-01-29 Du Pont 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation
US4261989A (en) 1979-02-19 1981-04-14 Kaken Chemical Co. Ltd. Geldanamycin derivatives and antitumor drug
US4433059A (en) 1981-09-08 1984-02-21 Ortho Diagnostic Systems Inc. Double antibody conjugate
US4444878A (en) 1981-12-21 1984-04-24 Boston Biomedical Research Institute, Inc. Bispecific antibody determinants
US4851332A (en) 1985-04-01 1989-07-25 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Choriocarcinoma monoclonal antibodies and antibody panels
US5869620A (en) 1986-09-02 1999-02-09 Enzon, Inc. Multivalent antigen-binding proteins
US5114946A (en) 1987-06-12 1992-05-19 American Cyanamid Company Transdermal delivery of pharmaceuticals
US4818541A (en) 1987-08-19 1989-04-04 Schering Corporation Transdermal delivery of enantiomers of phenylpropanolamine
JPH021556A (ja) 1988-06-09 1990-01-05 Snow Brand Milk Prod Co Ltd ハイブリッド抗体及びその作製方法
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
WO1991003493A1 (en) 1989-08-29 1991-03-21 The University Of Southampton Bi-or trispecific (fab)3 or (fab)4 conjugates
US5273743A (en) 1990-03-09 1993-12-28 Hybritech Incorporated Trifunctional antibody-like compounds as a combined diagnostic and therapeutic agent
GB9012995D0 (en) 1990-06-11 1990-08-01 Celltech Ltd Multivalent antigen-binding proteins
US5582996A (en) 1990-12-04 1996-12-10 The Wistar Institute Of Anatomy & Biology Bifunctional antibodies and method of preparing same
DE4118120A1 (de) 1991-06-03 1992-12-10 Behringwerke Ag Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung
US6511663B1 (en) 1991-06-11 2003-01-28 Celltech R&D Limited Tri- and tetra-valent monospecific antigen-binding proteins
US5637481A (en) 1993-02-01 1997-06-10 Bristol-Myers Squibb Company Expression vectors encoding bispecific fusion proteins and methods of producing biologically active bispecific fusion proteins in a mammalian cell
CA2078539C (en) 1991-09-18 2005-08-02 Kenya Shitara Process for producing humanized chimera antibody
US5932448A (en) 1991-11-29 1999-08-03 Protein Design Labs., Inc. Bispecific antibody heterodimers
HU215180B (hu) 1992-01-23 1998-10-28 Merck Patent Gmbh. Eljárás monomer és dimer antitest-fragment fúziós fehérjék előállítására
ATE419355T1 (de) 1992-02-06 2009-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
US5646253A (en) 1994-03-08 1997-07-08 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Recombinant human anti-LK26 antibodies
WO1993023537A1 (en) 1992-05-08 1993-11-25 Creative Biomolecules Chimeric multivalent protein analogues and methods of use thereof
US6005079A (en) 1992-08-21 1999-12-21 Vrije Universiteit Brussels Immunoglobulins devoid of light chains
EP0672068A4 (en) 1992-09-25 1997-02-26 Commw Scient Ind Res Org TARGET MOLECULES BINDING POLYPEPTIDES.
GB9221657D0 (en) 1992-10-15 1992-11-25 Scotgen Ltd Recombinant bispecific antibodies
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
CA2126967A1 (en) 1992-11-04 1994-05-11 Anna M. Wu Novel antibody construct
GB9323648D0 (en) 1992-11-23 1994-01-05 Zeneca Ltd Proteins
EP0672142B1 (en) 1992-12-04 2001-02-28 Medical Research Council Multivalent and multispecific binding proteins, their manufacture and use
US6476198B1 (en) 1993-07-13 2002-11-05 The Scripps Research Institute Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules
US5635602A (en) 1993-08-13 1997-06-03 The Regents Of The University Of California Design and synthesis of bispecific DNA-antibody conjugates
WO1995009917A1 (en) 1993-10-07 1995-04-13 The Regents Of The University Of California Genetically engineered bispecific tetravalent antibodies
WO1995014042A1 (fr) 1993-11-16 1995-05-26 Pola Chemical Industries Inc. Anticorps monoclonal anti-tyrosinase humaine
US5635388A (en) 1994-04-04 1997-06-03 Genentech, Inc. Agonist antibodies against the flk2/flt3 receptor and uses thereof
JPH10505481A (ja) 1994-04-22 1998-06-02 アメリカ合衆国 メラノーマ抗原
US5786464C1 (en) 1994-09-19 2012-04-24 Gen Hospital Corp Overexpression of mammalian and viral proteins
US6294353B1 (en) 1994-10-20 2001-09-25 Morphosys Ag Targeted hetero-association of recombinant proteins to multi-functional complexes
CA2210620C (en) 1995-01-18 2004-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Anti-cd 30 antibodies preventing proteolytic cleavage and release of membrane-bound cd 30 antigen
US5731168A (en) 1995-03-01 1998-03-24 Genentech, Inc. Method for making heteromultimeric polypeptides
ATE274064T1 (de) 1995-05-23 2004-09-15 Morphosys Ag Multimere proteine
BR9606706A (pt) 1995-10-16 1999-04-06 Unilever Nv Análogo de fragmento de anticorpo biespecífico ou bivalente uso processo para produzir o mesmo
US6083502A (en) 1996-01-05 2000-07-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Mesothelium antigen and methods and kits for targeting it
DE19608769C1 (de) 1996-03-07 1997-04-10 Univ Eberhard Karls Antikörper BV10A4H2
JP2000508892A (ja) 1996-04-04 2000-07-18 ユニリーバー・ナームローゼ・ベンノートシャープ 多価および多特異的抗原結合タンパク
US6114148C1 (en) 1996-09-20 2012-05-01 Gen Hospital Corp High level expression of proteins
JP2001510987A (ja) 1996-10-25 2001-08-07 アメリカ合衆国 哺乳動物のＣＤ９７αサブユニットを含む炎症および脈管形成を阻害するための方法および組成物
CA2288994C (en) 1997-04-30 2011-07-05 Enzon, Inc. Polyalkylene oxide-modified single chain polypeptides
US20030207346A1 (en) 1997-05-02 2003-11-06 William R. Arathoon Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
US20020062010A1 (en) 1997-05-02 2002-05-23 Genentech, Inc. Method for making multispecific antibodies having heteromultimeric and common components
WO1998056906A1 (en) 1997-06-11 1998-12-17 Thoegersen Hans Christian Trimerising module
ATE461282T1 (de) 1997-10-27 2010-04-15 Bac Ip Bv Multivalente antigenbindende proteine
ES2255194T3 (es) 1997-12-01 2006-06-16 The Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Anticuerpos, que incluyen moleculas fv, e inmunoconjugados que presentan una afinidad de enlace elevada para la mesotelina y metodos para su utilizacion.
EP1049787B1 (en) 1998-01-23 2004-11-24 Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie Multipurpose antibody derivatives
CZ121599A3 (cs) 1998-04-09 1999-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Jednořetězcová molekula vázající několik antigenů, způsob její přípravy a léčivo obsahující tuto molekulu
DE19819846B4 (de) 1998-05-05 2016-11-24 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Multivalente Antikörper-Konstrukte
GB9812545D0 (en) 1998-06-10 1998-08-05 Celltech Therapeutics Ltd Biological products
US6803448B1 (en) 1998-07-22 2004-10-12 Vanderbilt University GBS toxin receptor
ATE251181T1 (de) 1998-07-28 2003-10-15 Micromet Ag Heterominikörper
US6333396B1 (en) 1998-10-20 2001-12-25 Enzon, Inc. Method for targeted delivery of nucleic acids
HUP0104693A3 (en) 1998-12-16 2003-12-29 Warner Lambert Co Treatment of arthritis with mek inhibitors
US6528481B1 (en) 1999-02-16 2003-03-04 The Burnam Institute NG2/HM proteoglycan-binding peptides that home to angiogenic vasculature and related methods
US7534866B2 (en) 2005-10-19 2009-05-19 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for generating bioactive assemblies of increased complexity and uses
US7527787B2 (en) 2005-10-19 2009-05-05 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Multivalent immunoglobulin-based bioactive assemblies
EE05673B1 (et) 1999-08-17 2013-08-15 Biogen, Inc. BAFF-retseptor (BCMA), immunoregulatoorne agens
CA2386197A1 (en) 1999-09-30 2001-04-05 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Complementarity determining region-grafted antibody against ganglioside gd3 and derivative of antibody against ganglioside gd3
EP2316843B1 (en) 1999-11-29 2015-10-14 The Trustees of Columbia University in the City of New York Isolation of five novel genes coding for new Fc receptors-type melanoma involved in the pathogenesis of lymphoma/melanoma
WO2001039722A2 (en) 1999-11-30 2001-06-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1, a novel immunoregulatory molecule
GB0000313D0 (en) 2000-01-10 2000-03-01 Astrazeneca Uk Ltd Formulation
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
JP2004509835A (ja) 2000-03-06 2004-04-02 ユニヴァーシティ　オブ　ケンタッキー　リサーチ　ファンデーション 血液癌前駆細胞を障害する方法およびその関連化合物
JP2003531588A (ja) 2000-04-11 2003-10-28 ジェネンテック・インコーポレーテッド 多価抗体とその用途
WO2001090192A2 (en) 2000-05-24 2001-11-29 Imclone Systems Incorporated Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production
US20040220388A1 (en) 2000-06-30 2004-11-04 Nico Mertens Novel heterodimeric fusion proteins
SK288317B6 (sk) 2000-07-19 2015-11-03 Warner-Lambert Company Oxygénované estery 4-jódfenylaminobenzhydroxámových kyselín
CN1461344A (zh) 2000-07-25 2003-12-10 免疫医疗公司 多价靶结合蛋白
GB0020685D0 (en) 2000-08-22 2000-10-11 Novartis Ag Organic compounds
EP2351838A1 (en) 2000-10-20 2011-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Crosslinking agonistic antibodies
US7090843B1 (en) 2000-11-28 2006-08-15 Seattle Genetics, Inc. Recombinant anti-CD30 antibodies and uses thereof
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7829084B2 (en) 2001-01-17 2010-11-09 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding constructs and methods for use thereof
WO2002072635A2 (en) 2001-03-13 2002-09-19 University College London Specific binding members
CN1294148C (zh) 2001-04-11 2007-01-10 中国科学院遗传与发育生物学研究所 环状单链三特异抗体
US6770622B2 (en) 2001-06-08 2004-08-03 Gary A. Jarvis N-terminally truncated galectin-3 for use in treating cancer
DK1399484T3 (da) 2001-06-28 2010-11-08 Domantis Ltd Dobbelt-specifik ligand og anvendelse af denne
US6833441B2 (en) 2001-08-01 2004-12-21 Abmaxis, Inc. Compositions and methods for generating chimeric heteromultimers
US8298769B2 (en) 2001-08-23 2012-10-30 Rsr Limited Epitope regions of a thyrotrophin (TSH) receptor, uses thereof and antibodies thereto
DE60124912T2 (de) 2001-09-14 2007-06-14 Affimed Therapeutics Ag Multimerische, einzelkettige, Tandem-Fv-Antikörper
AU2002351239A1 (en) 2001-12-04 2003-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Antibody to latent membrane proteins and uses thereof
AU2002357072A1 (en) 2001-12-07 2003-06-23 Centocor, Inc. Pseudo-antibody constructs
EA008379B1 (ru) 2002-02-01 2007-04-27 Ариад Джин Терапьютикс, Инк. Фосфорсодержащие соединения и их применения
AU2003209446B2 (en) 2002-03-01 2008-09-25 Immunomedics, Inc. Bispecific antibody point mutations for enhancing rate of clearance
IL163711A0 (en) 2002-03-08 2005-12-18 Eisai Co Ltd Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
ATE512989T1 (de) 2002-04-15 2011-07-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Verfahren zur herstellung von scdb-bibliotheken
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
WO2005117986A2 (en) 2004-06-01 2005-12-15 Genentech, Inc. Antibody drug conjugates and methods
US7446190B2 (en) 2002-05-28 2008-11-04 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Nucleic acids encoding chimeric T cell receptors
US7595048B2 (en) 2002-07-03 2009-09-29 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treatment of cancer by inhibiting the immunosuppressive signal induced by PD-1
GB0215823D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
ATE415413T1 (de) 2002-07-15 2008-12-15 Univ Princeton Iap-bindende verbindungen
CA2505994A1 (en) 2002-11-15 2004-06-03 Chiron Corporation Methods for preventing and treating cancer metastasis and bone loss associated with cancer metastasis
JP4744147B2 (ja) 2002-11-26 2011-08-10 ベー・エル・アー・ハー・エム・エス・ゲーエムベーハー アフィニティー精製抗体を用いた甲状腺刺激ホルモン受容体自己抗体の同定
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
EP1577288B1 (en) 2002-12-26 2014-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selective estrogen receptor modulators
GB0230203D0 (en) 2002-12-27 2003-02-05 Domantis Ltd Fc fusion
GB0305702D0 (en) 2003-03-12 2003-04-16 Univ Birmingham Bispecific antibodies
WO2004087758A2 (en) 2003-03-26 2004-10-14 Neopharm, Inc. Il 13 receptor alpha 2 antibody and methods of use
JP2006526408A (ja) 2003-04-22 2006-11-24 アイビーシー、ファーマシューティカルズ 多価タンパク質複合体
CU23403A1 (es) 2003-04-23 2009-08-04 Centro Inmunologia Molecular Anticuerpos recombinantes y fragmentos que reconocen el gangliósido n-glicolil gm3 y su uso para diagnóstico y tratamiento de tumores
US7479546B2 (en) 2003-06-27 2009-01-20 Diadexus, Inc. Pro104 antibody compositions and methods of use
JP5068072B2 (ja) 2003-06-27 2012-11-07 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド 連結ペプチドを含む改変された結合分子
JP5026072B2 (ja) 2003-07-01 2012-09-12 イミューノメディクス、インコーポレイテッド 二重特異性抗体の多価キャリヤー
US7696322B2 (en) 2003-07-28 2010-04-13 Catalent Pharma Solutions, Inc. Fusion antibodies
WO2005014652A1 (en) 2003-08-05 2005-02-17 Morphotek, Inc. A variant cell surface molecule associated with cancer
US7399865B2 (en) 2003-09-15 2008-07-15 Wyeth Protein tyrosine kinase enzyme inhibitors
EP1688439A4 (en) 2003-10-08 2007-12-19 Kyowa Hakko Kogyo Kk HYBRID PROTEIN COMPOSITION
WO2005035577A1 (ja) 2003-10-08 2005-04-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ガングリオシドｇｄ３に特異的に結合する抗体組成物
US7435596B2 (en) 2004-11-04 2008-10-14 St. Jude Children's Research Hospital, Inc. Modified cell line and method for expansion of NK cell
WO2005062916A2 (en) 2003-12-22 2005-07-14 Centocor, Inc. Methods for generating multimeric molecules
GB0329825D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Celltech R&D Ltd Biological products
US20050266425A1 (en) 2003-12-31 2005-12-01 Vaccinex, Inc. Methods for producing and identifying multispecific antibodies
WO2005068503A2 (en) 2004-01-07 2005-07-28 Chiron Corporation M-csf-specific monoclonal antibody and uses thereof
CA2553871A1 (en) 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Smac peptidomimetics and the uses thereof
US7932382B2 (en) 2004-01-16 2011-04-26 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
US8383575B2 (en) 2004-01-30 2013-02-26 Paul Scherrer Institut (DI)barnase-barstar complexes
US8263746B2 (en) 2004-02-06 2012-09-11 Morphosys Ag Anti-CD38 human antibodies and uses thereof
JP5122275B2 (ja) 2004-03-23 2013-01-16 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのアザビシクロ−オクタンインヒビター
SG152225A1 (en) 2004-04-07 2009-05-29 Novartis Ag Inhibitors of iap
ATE383360T1 (de) 2004-06-11 2008-01-15 Japan Tobacco Inc 5-amino-2,4,7-trioxo-3,4,7,8-tetrahydro-2h- pyrido(2,3-d)pyrimidinderivate und verwandte verbindungen zur behandlung von krebs
SI1778718T1 (sl) 2004-07-02 2015-01-30 Genentech, Inc. Inhibitorji IAP
US7674787B2 (en) 2004-07-09 2010-03-09 The Regents Of The University Of Michigan Conformationally constrained Smac mimetics and the uses thereof
EA200700225A1 (ru) 2004-07-12 2008-02-28 Айдан Фармасьютикалз, Инк. Аналоги тетрапептида
CA2574040C (en) 2004-07-15 2014-05-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap binding compounds
EP1786918A4 (en) 2004-07-17 2009-02-11 Imclone Systems Inc NEW BISPECIFIC ANTIBODY TETRAVALENT
US20060204493A1 (en) 2004-09-02 2006-09-14 Genentech, Inc. Heteromultimeric molecules
US7999077B2 (en) 2004-09-30 2011-08-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services IRTA2 antibodies and methods of use
PT1802291E (pt) 2004-10-04 2012-03-12 Univ Minnesota Miméticos conformacionais de péptidos à base de calixareno, métodos de utilização e métodos de preparação
CA2588921C (en) 2004-12-20 2015-10-20 Genentech, Inc. Pyrrolidine inhibitors of iap
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
WO2006076691A2 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Medarex, Inc. Irta-2 antibodies and their uses
CN101163502A (zh) 2005-02-08 2008-04-16 根茨美公司 针对TGFβ的抗体
WO2006099141A2 (en) 2005-03-10 2006-09-21 Morphotek, Inc. Anti-mesothelin antibodies
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
WO2006106905A1 (ja) 2005-03-31 2006-10-12 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 会合制御によるポリペプチド製造方法
CN101484182B (zh) 2005-04-06 2014-06-11 Ibc药品公司 由同二聚体、同四聚体或二聚体的二聚体组成的稳定连接复合体的生产方法及用途
WO2006113665A2 (en) 2005-04-15 2006-10-26 Macrogenics, Inc. Covalent diabodies and uses thereof
CN105315373B (zh) 2005-05-09 2018-11-09 小野药品工业株式会社 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法
US20060263367A1 (en) 2005-05-23 2006-11-23 Fey Georg H Bispecific antibody devoid of Fc region and method of treatment using same
EP1726650A1 (en) 2005-05-27 2006-11-29 Universitätsklinikum Freiburg Monoclonal antibodies and single chain antibody fragments against cell-surface prostate specific membrane antigen
AU2006259536A1 (en) 2005-06-15 2006-12-28 Schering Corporation Anti-IGF1R antibody formulations
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
WO2007004415A1 (ja) 2005-07-01 2007-01-11 Murata Manufacturing Co., Ltd. 多層セラミック基板およびその製造方法ならびに多層セラミック基板作製用複合グリーンシート
US7898647B2 (en) 2005-07-04 2011-03-01 Nikon Vision Co., Ltd. Distance measuring apparatus
DK1912636T3 (da) 2005-07-21 2014-07-21 Ardea Biosciences Inc N-(arylamino)-sulfonamid-inhibitorer af mek
US7612181B2 (en) 2005-08-19 2009-11-03 Abbott Laboratories Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
MY169746A (en) 2005-08-19 2019-05-14 Abbvie Inc Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof
ATE452913T1 (de) 2005-08-26 2010-01-15 Pls Design Gmbh Bivalente igy antikörperkonstrukte für diagnostische und therapeutische anwendungen
WO2007044887A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Transtarget, Inc. Method for producing a population of homogenous tetravalent bispecific antibodies
WO2007062466A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 The University Of Sydney Demibodies: dimerisation-activated therapeutic agents
EA017491B1 (ru) 2005-12-08 2012-12-28 Медарекс, Инк. Человеческие моноклональные антитела к фукозил-gm1 и способы применения антифукозил-gm1 антител
EP1806365A1 (en) 2006-01-05 2007-07-11 Boehringer Ingelheim International GmbH Antibody molecules specific for fibroblast activation protein and immunoconjugates containing them
CA2636111C (en) 2006-01-13 2018-04-03 The Government Of The United States, As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services, National Institutes Of Health Codon optimized il-15 and il-15r-alpha genes for expression in mammalian cells
JP2009526857A (ja) 2006-02-15 2009-07-23 イムクローン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 機能性抗体
CN103073639A (zh) 2006-03-17 2013-05-01 比奥根艾迪克Ma公司 稳定的多肽组合物
ES2363891T3 (es) 2006-03-20 2011-08-18 The Regents Of The University Of California Anticuerpos contra el antígeno de células troncales de la próstata (psca) modificados genéticamente para el direccionamiento al cáncer.
WO2007112362A2 (en) 2006-03-24 2007-10-04 The Regents Of The University Of California Construction of a multivalent scfv through alkyne-azide 1,3-dipolar cycloaddition
PL1999154T3 (pl) 2006-03-24 2013-03-29 Merck Patent Gmbh Skonstruowane metodami inżynierii heterodimeryczne domeny białkowe
US8603466B2 (en) 2006-03-29 2013-12-10 King's College London Agonist antibodies against TSHR
EP3345616A1 (en) 2006-03-31 2018-07-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Antibody modification method for purifying bispecific antibody
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
TWI395754B (zh) 2006-04-24 2013-05-11 Amgen Inc 人類化之ｃ-ｋｉｔ抗體
US20090304657A1 (en) 2006-05-03 2009-12-10 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services Chimeric t cell receptors and related materials and methods of use
WO2008011216A2 (en) 2006-05-16 2008-01-24 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Galactose-pronged polysaccharides in a formulation for antifibrotic therapies
ES2469676T3 (es) 2006-05-25 2014-06-18 Bayer Intellectual Property Gmbh Complejos moleculares dim�ricos
US20070274985A1 (en) 2006-05-26 2007-11-29 Stefan Dubel Antibody
AU2007257692B2 (en) 2006-06-12 2013-11-14 Aptevo Research And Development Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
WO2008022349A2 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Armagen Technologies, Inc. Agents for blood-brain barrier delivery
AU2007286808B2 (en) 2006-08-21 2012-12-06 Genentech, Inc. Aza-benzofuranyl compounds and methods of use
DK2059533T3 (da) 2006-08-30 2013-02-25 Genentech Inc Multispecifikke antistoffer
JP2010505775A (ja) 2006-10-04 2010-02-25 クーベンハヴンス・ユニヴェルシテット Ｍｕｃ１に対する癌特異的な免疫反応の産生及び癌特異的ｍｕｃ１抗体
FR2906808B1 (fr) 2006-10-10 2012-10-05 Univ Nantes Utilisation d'anticorps monoclonaux specifiques de la forme o-acetylee du ganglioside gd2 dans le traitement de certains cancers
WO2008140477A2 (en) 2006-11-02 2008-11-20 Capon Daniel J Hybrid immunoglobulins with moving parts
PL2099447T3 (pl) 2006-11-22 2013-06-28 Incyte Holdings Corp Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz
ATE484505T1 (de) 2006-11-23 2010-10-15 Novartis Ag 5-sulfanylmethylä1,2,4ütriazolä1,5-aüpyrimidin- - olderivate als cxcr2-antagonisten
AU2007323335A1 (en) 2006-11-23 2008-05-29 Novartis Ag Pyrimidines and their use as CXCR2 receptor antagonists
EP2094697A1 (en) 2006-11-23 2009-09-02 Novartis AG 5-sulfanylmethyl-pyrazolo [1,5-a]pyrimidin-7-ol derivatives as cxcr2 antagonists
WO2008101234A2 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti ganglioside gd3 antibodies and uses thereof
US7635753B2 (en) 2007-02-19 2009-12-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Prostate cancer and melanoma antigens
AU2008234248C1 (en) 2007-03-29 2015-01-22 Genmab A/S Bispecific antibodies and methods for production thereof
US20100158927A1 (en) 2007-03-29 2010-06-24 Technion Research & Development Foundation Ltd. Antibodies, methods and kits for diagnosing and treating melanoma
WO2008127735A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Stemline Therapeutics, Inc. Il3ralpha antibody conjugates and uses thereof
WO2008131242A1 (en) 2007-04-18 2008-10-30 Zymogenetics, Inc. Single chain fc, methods of making and methods of treatment
EP1987839A1 (en) 2007-04-30 2008-11-05 I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
NZ580226A (en) 2007-04-30 2012-11-30 Genentech Inc Dimer compounds as inhibitors of iap
US9244059B2 (en) 2007-04-30 2016-01-26 Immutep Parc Club Orsay Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease
DK2769984T3 (en) 2007-05-11 2017-10-16 Altor Bioscience Corp Fusion molecules and IL-15 variants
JP2010190572A (ja) 2007-06-01 2010-09-02 Sapporo Medical Univ ＩＬ１３Ｒａ２に対する抗体およびこれを含む診断・治療薬
KR101562580B1 (ko) 2007-06-18 2015-10-22 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
WO2009017679A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Merck & Co., Inc. Igf-1r specific antibodies useful in the detection and diagnosis of cellular proliferative disorders
WO2009018386A1 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Medimmune, Llc Multispecific epitope binding proteins and uses thereof
JP5485152B2 (ja) 2007-08-15 2014-05-07 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 単一特異性および多特異性抗体ならびに使用方法
PE20140100A1 (es) 2007-09-12 2014-02-12 Genentech Inc Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinositida 3-quinasa y agentes quimioterapeuticos
EA018396B1 (ru) 2007-10-01 2013-07-30 Бристоль-Мейерз Сквибб Компани Антитела человека, которые связывают мезотелин, и применение таких антител
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CN101909631B (zh) 2007-10-25 2012-09-12 健泰科生物技术公司 制备噻吩并嘧啶化合物的方法
EP2215121B1 (en) 2007-11-26 2016-02-10 Bayer Intellectual Property GmbH Anti-mesothelin antibodies and uses therefor
JP2011504740A (ja) 2007-11-27 2011-02-17 アブリンクス エン．ヴェー． ヘテロ二量体サイトカイン及び／又はこれらの受容体に指向性を有するアミノ酸配列、並びにこれを含むポリペプチド
BRPI0819693A2 (pt) 2007-11-30 2020-08-18 Glaxo Group Limited Construção de ligação de antígeno, método para tratar um paciente que sofre de câncer ou uma doença inflamatória, sequência de polinucleotídeo, polinucleotídeo, célula hospedeira transformada ou transfectada recombinante, método para produziruma construção de ligação de antígeno, e, composição farmacêutica
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
US8227577B2 (en) 2007-12-21 2012-07-24 Hoffman-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US9266967B2 (en) 2007-12-21 2016-02-23 Hoffmann-La Roche, Inc. Bivalent, bispecific antibodies
US20090162359A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Christian Klein Bivalent, bispecific antibodies
US8242247B2 (en) 2007-12-21 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. Bivalent, bispecific antibodies
CA2709847C (en) 2008-01-07 2018-07-10 Amgen Inc. Method for making antibody fc-heterodimeric molecules using electrostatic steering effects
MX2010008786A (es) 2008-02-11 2010-12-01 Curetech Ltd Anticuerpos monoclonales para tratamiento de tumores.
US20110009429A1 (en) 2008-02-26 2011-01-13 Paul Oakley Heterocyclic compounds as inhibitors of cxcr2
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
AR071891A1 (es) 2008-05-30 2010-07-21 Imclone Llc Anticuerpos humanos anti-flt3 (receptor tirosina cinasa 3 tipo fms humano)
US8168784B2 (en) 2008-06-20 2012-05-01 Abbott Laboratories Processes to make apoptosis promoters
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
UA103198C2 (en) 2008-08-04 2013-09-25 Новартис Аг Squaramide derivatives as cxcr2 antagonists
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
PE20110419A1 (es) 2008-08-22 2011-07-13 Novartis Ag Compuestos de pirrolo-pirimidina como inhibidores de cdk
WO2010027828A2 (en) 2008-08-25 2010-03-11 Amplimmune, Inc. Pd-1 antagonists and methods of use thereof
PL2350129T3 (pl) 2008-08-25 2015-12-31 Amplimmune Inc Kompozycje antagonistów PD-1 i sposoby stosowania
EP2342229A1 (en) 2008-09-12 2011-07-13 ISIS Innovation Limited Pd-1 specific antibodies and uses thereof
JP2012503203A (ja) 2008-09-19 2012-02-02 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 基底乳癌腫の診断および処置のためのｃｓｐｇ４に対するモノクローナル抗体
US8552154B2 (en) 2008-09-26 2013-10-08 Emory University Anti-PD-L1 antibodies and uses therefor
WO2010063802A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Novartis Ag 3, 4-di-substituted cyclobutene- 1, 2 -diones as cxcr2 receptor antagonists
SG196798A1 (en) 2008-12-09 2014-02-13 Genentech Inc Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function
EP2210891A1 (en) 2009-01-26 2010-07-28 Domain Therapeutics New adenosine receptor ligands and uses thereof
EP3192811A1 (en) 2009-02-09 2017-07-19 Université d'Aix-Marseille Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
US9133197B2 (en) 2009-03-20 2015-09-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Oxidated derivatives of triazolylpurines useful as ligands of the adenosine A2A receptor and their use as medicaments
BRPI1012676A2 (pt) 2009-04-01 2016-04-05 Genentech Inc anticorpos anti-fcrh5 e imunoconjugados e métodos de uso
RU2016110891A (ru) 2009-04-01 2018-11-27 Дженентек, Инк. Антитела к fcrh5, их иммуноконъюгаты и способы их применения
JP2012525149A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 オンコメッド ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヘテロ多量体分子を作製するための方法
KR101732201B1 (ko) 2009-04-27 2017-05-02 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 혈액 종양 치료를 목적으로 하는 항ＩＬ－３Ｒα 항체
JO3257B1 (ar) 2009-09-02 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات كمعدلات لفاعلية tlr
RU2646139C1 (ru) 2009-09-03 2018-03-01 Мерк Шарп И Доум Корп. Анти-gitr-антитела
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
CA2778714C (en) 2009-11-24 2018-02-27 Medimmune Limited Targeted binding agents against b7-h1
BR112012012887A2 (pt) 2009-12-02 2017-05-02 Imaginab Inc minicorpo e cys-diabody (cysdb) codificados por sequência de nucleótidos, respectivo uso e métodos de diagnósticos e de tratamento de câncer associado com a expressão de psma num sujeito.
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011076922A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Synimmune Gmbh Anti-flt3 antibodies and methods of using the same
SI2531492T1 (sl) 2010-02-05 2016-08-31 Heptares Therapeutics Limited Derivati 1,2,4-triazin-4-amina
RU2740479C2 (ru) 2010-02-24 2021-01-14 Иммьюноджен, Инк. Антитела против рецептора фолиевой кислоты 1, их иммуноконъюгаты и использование
CA2791930A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
ES2365960B1 (es) 2010-03-31 2012-06-04 Palobiofarma, S.L Nuevos antagonistas de los receptores de adenosina.
MX353144B (es) 2010-04-20 2017-12-20 Genmab As Proteinas que contienen fc de anticuerpos heterodimericos y metodos para produccion de las mismas.
SG185637A1 (en) 2010-06-10 2012-12-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
CA2814155C (en) 2010-06-11 2019-10-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Anti-tim-3 antibody
WO2011159847A2 (en) 2010-06-15 2011-12-22 The Regents Of The University Of California Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1 (ror1) single chain fv antibody fragment conjugates and methods of use thereof
US8853423B2 (en) 2010-06-17 2014-10-07 Seragon Pharmaceuticals, Inc. Indane estrogen receptor modulators and uses thereof
WO2011159877A2 (en) 2010-06-18 2011-12-22 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Bi-specific antibodies against tim-3 and pd-1 for immunotherapy in chronic immune conditions
CA2801210C (en) 2010-06-19 2020-07-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Anti-gd2 antibodies
US8907053B2 (en) 2010-06-25 2014-12-09 Aurigene Discovery Technologies Limited Immunosuppression modulating compounds
WO2012033885A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Baylor College Of Medicine Immunotherapy of cancer using genetically engineered gd2-specific t cells
GB2483736B (en) 2010-09-16 2012-08-29 Aragon Pharmaceuticals Inc Estrogen receptor modulators and uses thereof
SG189981A1 (en) 2010-11-08 2013-06-28 Novartis Ag Cxcr2 binding polypeptides
NZ612512A (en) 2010-12-09 2015-03-27 Univ Pennsylvania Use of chimeric antigen receptor-modified t cells to treat cancer
JOP20210044A1 (ar) 2010-12-30 2017-06-16 Takeda Pharmaceuticals Co الأجسام المضادة لـ cd38
EA201391449A1 (ru) 2011-04-01 2014-03-31 Мемориал Слоан-Кеттеринг Кэнсер Сентер Антитела против пептидов цитозоля
ES2669310T3 (es) 2011-04-20 2018-05-24 Medimmune, Llc Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1
AR086044A1 (es) 2011-05-12 2013-11-13 Imclone Llc Anticuerpos que se unen especificamente a un dominio extracelular de c-kit y usos de los mismos
PL3415531T3 (pl) 2011-05-27 2024-02-26 Glaxo Group Limited Białka wiążące antygen
MY192843A (en) 2011-06-03 2022-09-12 Xoma Technology Ltd Antibodies specific for tgf-beta
EP2537933A1 (en) 2011-06-24 2012-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) An IL-15 and IL-15Ralpha sushi domain based immunocytokines
US8841418B2 (en) 2011-07-01 2014-09-23 Cellerant Therapeutics, Inc. Antibodies that specifically bind to TIM3
JP6238459B2 (ja) 2011-08-01 2017-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
BR112014004963A2 (pt) 2011-09-02 2017-03-21 Novartis Ag sal de colina do composto anti-inflamatório ciclobutanodiona substituído
CA2848410A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rna engineered t cells for the treatment of cancer
ES2716298T3 (es) 2011-09-16 2019-06-11 Baylor College Medicine El microentorno tumoral como diana mediante el uso de células NKT manipuladas
ITMO20110270A1 (it) 2011-10-25 2013-04-26 Sara Caldrer Una cellula effettrice modificata per il trattamento di neoplasie esprimenti il disialonganglioside gd2
EP2771364B1 (en) 2011-10-27 2019-05-22 Genmab A/S Production of heterodimeric proteins
WO2013063419A2 (en) 2011-10-28 2013-05-02 The Trustees Of The University Of Pennsylvania A fully human, anti-mesothelin specific chimeric immune receptor for redirected mesothelin-expressing cell targeting
US10391126B2 (en) 2011-11-18 2019-08-27 Board Of Regents, The University Of Texas System CAR+ T cells genetically modified to eliminate expression of T-cell receptor and/or HLA
PT2785375T (pt) 2011-11-28 2020-10-29 Merck Patent Gmbh Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes
US9439768B2 (en) 2011-12-08 2016-09-13 Imds Llc Glenoid vault fixation
US8815926B2 (en) 2012-01-26 2014-08-26 Novartis Ag Substituted pyrrolo[3,4-D]imidazoles for the treatment of MDM2/4 mediated diseases
EP3594245A1 (en) 2012-02-13 2020-01-15 Seattle Children's Hospital d/b/a Seattle Children's Research Institute Bispecific chimeric antigen receptors and therapeutic uses thereof
WO2013126712A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods for generating a persisting population of t cells useful for the treatment of cancer
EP2828290B1 (en) 2012-03-23 2018-08-15 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Anti-mesothelin chimeric antigen receptors
EP2844300B1 (en) 2012-05-01 2018-10-17 Genentech, Inc. Anti-pmel17 antibodies and immunoconjugates
US9328174B2 (en) 2012-05-09 2016-05-03 Novartis Ag Chemokine receptor binding polypeptides
WO2013173820A2 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Scott & White Healthcare Bispecific scfv immunofusion (bif)
WO2013179174A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 Koninklijke Philips N.V. Lighting arrangement
EP2854843A4 (en) 2012-05-31 2016-06-01 Sorrento Therapeutics Inc ANTIGEN BINDING PROTEINS THAT BIND PD-L1
WO2013192294A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Boston 3T Biotechnologies, Inc. Cellular therapies for treating and preventing cancers and other immune system disorders
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
US9845356B2 (en) 2012-08-03 2017-12-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Single agent anti-PD-L1 and PD-L2 dual binding antibodies and methods of use
CA3177394A1 (en) 2012-08-20 2014-02-27 Fred Hutchinson Cancer Center Method and compositions for cellular immunotherapy
ES2773921T3 (es) 2012-09-17 2020-07-15 Galectin Therapeutics Inc Método para mejorar las inmunoterapias específicas en el tratamiento del cáncer
WO2014055897A2 (en) 2012-10-04 2014-04-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Human monoclonal anti-pd-l1 antibodies and methods of use
CA2888896A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Admune Therapeutics Llc Il-15r alpha forms, cells expressing il-15r alpha forms, and therapeutic uses of il-15r alpha and il-15/il-15r alpha complexes
TW201425336A (zh) 2012-12-07 2014-07-01 Amgen Inc Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質
AR093984A1 (es) 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
US10077315B2 (en) 2013-02-05 2018-09-18 Engmab Sàrl Bispecific antibodies against CD3 and BCMA
DK2958907T3 (en) 2013-02-19 2018-06-06 Novartis Ag Thus, benzothiophene derivatives and compositions as selective estrogen receptor degraders
US9573988B2 (en) 2013-02-20 2017-02-21 Novartis Ag Effective targeting of primary human leukemia using anti-CD123 chimeric antigen receptor engineered T cells
EP3626741A1 (en) 2013-02-20 2020-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor
WO2014138805A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Csl Limited Anti il-3r alpha agents and uses thereof
WO2014138819A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Csl Limited Agents that neutralize il-3 signaling and uses thereof
AR095374A1 (es) 2013-03-15 2015-10-14 Amgen Res (Munich) Gmbh Moléculas de unión para bcma y cd3
US9657105B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 City Of Hope CD123-specific chimeric antigen receptor redirected T cells and methods of their use
UA118750C2 (uk) 2013-03-15 2019-03-11 Ґлаксосмітклайн Інтеллектуал Проперті Дивелопмент Лімітед Антитіло до lag-3
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
CA3185368A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Effective generation of tumor-targeted t cells derived from pluripotent stem cells
PT2992017T (pt) 2013-05-02 2021-01-29 Anaptysbio Inc Anticorpos dirigidos contra a morte programada 1 (pd-1)
CA3175360A1 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind pd-1
AR096687A1 (es) 2013-06-24 2016-01-27 Genentech Inc Anticuerpos anti-fcrh5
WO2014209804A1 (en) 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
TW201605896A (zh) 2013-08-30 2016-02-16 安美基股份有限公司 Gitr抗原結合蛋白
EP4130044A1 (en) 2013-09-13 2023-02-08 BeiGene Switzerland GmbH Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
CA2926856A1 (en) 2013-10-25 2015-04-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Anti-pd-l1 monoclonal antibodies and fragments thereof
WO2015081158A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Method of treating hiv by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
RS59480B1 (sr) 2013-12-12 2019-12-31 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antitelo, njegov fragment koji se vezuje na antigen, i njegova medicinska primena
WO2015090230A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
CA3193936A1 (en) 2014-01-15 2015-07-23 Kadmon Corporation, Llc Immunomodulatory agents
EP3096782A4 (en) 2014-01-21 2017-07-26 Medlmmune, LLC Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
US20160326248A1 (en) 2014-01-28 2016-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-lag-3 antibodies to treat hematological malignancies
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
WO2015136017A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for modulating estrogen receptor mutants
LT3116909T (lt) 2014-03-14 2020-02-10 Novartis Ag Antikūno molekulės prieš lag-3 ir jų panaudojimas
EP3119423B1 (en) 2014-03-15 2022-12-14 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
MA40041B1 (fr) 2014-05-28 2021-03-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anticorps anti-gitr et leurs procédés d'utilisation
JP6666905B2 (ja) 2014-05-29 2020-03-18 スプリング バイオサイエンス コーポレーション Ｐｄ−ｌ１抗体及びその使用
MX2016015456A (es) 2014-06-06 2017-02-23 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra el receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (gitr) y sus usos.
WO2015195163A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
KR102130600B1 (ko) 2014-07-03 2020-07-08 베이진 엘티디 Pd-l1 항체와 이를 이용한 치료 및 진단
EP3172237A2 (en) 2014-07-21 2017-05-31 Novartis AG Treatment of cancer using humanized anti-bcma chimeric antigen receptor
ES2805475T3 (es) 2014-07-21 2021-02-12 Novartis Ag Tratamiento del cáncer utilizando un receptor antigénico quimérico de CD33
KR20170037625A (ko) 2014-07-21 2017-04-04 노파르티스 아게 Cll-1 키메라 항원 수용체를 사용한 암의 치료
AU2015292590B2 (en) 2014-07-24 2020-01-16 2Seventy Bio, Inc. BCMA chimeric antigen receptors
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
EP3712171A1 (en) 2014-08-19 2020-09-23 Novartis AG Treatment of cancer using a cd123 chimeric antigen receptor
AU2015327781A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (GITR) antibodies and methods of use thereof
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
PE20171067A1 (es) 2014-10-14 2017-07-24 Novartis Ag Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-l1 y usos de las mismas
MY193661A (en) 2014-11-06 2022-10-24 Hoffmann La Roche Anti-tim3 antibodies and methods of use
EP3218407A1 (en) 2014-11-11 2017-09-20 Medimmune Limited Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
WO2016111947A2 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
CN107922484A (zh) 2015-03-06 2018-04-17 索伦托治疗有限公司 结合tim3的抗体治疗剂
MA41867A (fr) 2015-04-01 2018-02-06 Anaptysbio Inc Anticorps dirigés contre l'immunoglobuline de cellule t et protéine 3 de mucine (tim-3)
EP3304076A4 (en) * 2015-06-02 2018-12-19 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for treatment of cancer using ratios of cereblon associated proteins
CN107743586B (zh) 2015-06-03 2021-07-02 百时美施贵宝公司 用于癌症诊断的抗gitr抗体
EP3325512B1 (en) 2015-07-23 2023-09-06 Inhibrx, Inc. Multivalent and multispecific gitr-binding fusion proteins
KR102114562B1 (ko) 2015-08-11 2020-05-26 노파르티스 아게 암의 치료에 사용하기 위한 5-브로모-2,6-디-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민
EP3334758A1 (en) 2015-08-12 2018-06-20 Medimmune Limited Gitrl fusion proteins and uses thereof
UA123701C2 (uk) 2015-08-13 2021-05-19 Мерк Шарп І Доум Корп. Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting
AU2017366693B2 (en) * 2016-12-01 2021-04-01 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
TWI793151B (zh) * 2017-08-23 2023-02-21 瑞士商諾華公司 3-(1-氧異吲哚啉-2-基)之氫吡啶-2,6-二酮衍生物及其用途
EP3773576A4 (en) * 2018-03-26 2021-12-29 C4 Therapeutics, Inc. Cereblon binders for the degradation of ikaros
AR116109A1 (es) * 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos

Also Published As

Publication number Publication date
CA3123511A1 (en) 2020-06-25
KR20210106437A (ko) 2021-08-30
MX2021007392A (es) 2021-08-24
WO2020128972A1 (en) 2020-06-25
EP3897637A1 (en) 2021-10-27
AU2019402189B2 (en) 2023-04-13
BR112021011874A2 (pt) 2021-09-08
CN113271945A (zh) 2021-08-17
AU2019402189A1 (en) 2021-05-27
CL2021001609A1 (es) 2022-02-11
IL283148A (en) 2021-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2019402189B2 (en) Dosing regimen and pharmaceutical combination comprising 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives
AU2020222346B2 (en) Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2021529812A (ja) ３−（５−アミノ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びＩｋａｒｏｓファミリージンクフィンガー２（ＩＫＺＦ２）依存性疾患の治療におけるその使用
JP2023531676A (ja) ３－（１－オキソイソインドリン－２－イル）ピぺリジン－２，６－ジオン誘導体を含む投与レジメン
US20230056470A1 (en) Uses of anti-tgf-beta antibodies and checkpoint inhibitors for the treatment of proliferative diseases
JP2022520811A (ja) ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
US20230271940A1 (en) Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP2023529211A (ja) Ｚｂｔｂ３２阻害剤及びその使用
TWI830747B (zh) 3-(5-胺基-1-側氧基異吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
JP2024513123A (ja) 増殖性疾患を治療するための抗ＴＧＦβ抗体及び他の治療薬の使用
TW202313033A (zh) 組合療法
BR112021015672A2 (pt) Derivados de 3-(1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona substituída e usos dos mesmos
BR112021015783A2 (pt) Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona e usos dos mesmos

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221216

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221216

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20231019