UA123701C2 - Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting - Google Patents

Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting Download PDF

Info

Publication number
UA123701C2
UA123701C2 UAA201802407A UAA201802407A UA123701C2 UA 123701 C2 UA123701 C2 UA 123701C2 UA A201802407 A UAA201802407 A UA A201802407A UA A201802407 A UAA201802407 A UA A201802407A UA 123701 C2 UA123701 C2 UA 123701C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
group
alkyl
compound
mne
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
UAA201802407A
Other languages
English (en)
Inventor
Майкл Д. Алтман
Брайан АНДРЕСЕН
Брайан Андерсен
Вонсук ЧАНГ
Меттью Ллойд Чайлдерс
Мэттью Ллойд ЧАЙЛДЕРС
Джаред Н. Кьюммінг
Джаред Н. Кьюмминг
Ендрю Марк Хейдл
Эндрю Марк Хейдл
Тімоті Дж. Хендерсон
Тимоти Дж. ХЕНДЕРСОН
Джеймс П. ДЖЕВЕЛЛ
Жуй Лян
Чжонгвон Лім
Чжонгвон Лим
Хун Лю
Мінь Лу
Минь Лу
Алан Б. Нортруп
Райан Д. Отте
Тоні Сіу
Тони Сиу
Бенджамін Уеслі Троттер
Бенджамин Уэсли ТРОТТЕР
Куанг Т. Труонг
Шон П. Уолш
Кейк Чжао
Original Assignee
Мерк Шарп І Доум Корп.
Мерк Шарп И Доум Корп.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерк Шарп І Доум Корп., Мерк Шарп И Доум Корп. filed Critical Мерк Шарп І Доум Корп.
Publication of UA123701C2 publication Critical patent/UA123701C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/04—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with deoxyribosyl as saccharide radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A61K31/708—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid having oxo groups directly attached to the purine ring system, e.g. guanosine, guanylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals
    • C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H21/00—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids
    • C07H21/02—Compounds containing two or more mononucleotide units having separate phosphate or polyphosphate groups linked by saccharide radicals of nucleoside groups, e.g. nucleic acids with ribosyl as saccharide radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Наданий клас поліциклічних сполук загальної формули (І), загальної формули (!) або загальної формули (І"), де Вазе", Вазег?, М, Ма, Ха, Ха, Хе, ХР, Хе, Хе, Х9, Ха, В, в'я, Ве, Вега, ВЗ, ВУ, Іа,
В», Ве, Вба, ДВ", Іде, ВВ і ІДба є такими, як визначено в даній заявці, які можуть бути придатні як індуктори продукування інтерферону типу І, зокрема як агенти, активні відносно 5ТІМО. Також надані способи синтезу і застосування сполук.
ХО он
А пе : кт : р.а йде ка щи ! дже : їх т що
ХХ с ;
ОМ Б
: же Її Н її
І в хи : ин Же х і паежеж и ААААЛ А АХ АААХАХАТ АХА хе в х Й
Ж
;() рен ром паж ї 7 в з й ; дво,
Ж: (7).
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД
Даний винахід стосується циклічних динуклеотидних сполук і їх похідних, які можуть бути придатні як агоністи 5ТІМО (стимулятор генів інтерферонів), які активують сигнальний шлях
ЗТІМО. Даний винахід також стосується способів синтезу і застосування таких циклічних динуклеотидних сполук.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Імунна система еволюціонувала, щоб розпізнавати і нейтралізувати загрози різного типу з метою підтримання гомеостазу хазяїна, і, як правило, її підрозділяють на дві частини: адаптивну і вроджену. Адаптивна імунна система спеціалізується на розпізнаванні антигенів, які в природних умовах не експресуються в організмі хазяїна, як чужорідних і на генерації відповіді на антиген за допомогою координованих дій багатьох підгруп лейкоцитів. Відмітною ознакою адаптивної імунної відповіді є її здатність формувати "пам'ять" або тривалий імунітет до виявленого антигену. Хоча цей специфічний і тривалий ефект є важливим для здоров'я і виживання хазяїна, у випадку адаптивної імунної відповіді, для створення повноцінної відповіді потрібен деякий час.
Вроджена імунна система компенсує цю тимчасову затримку і спеціалізується на швидкій реакції на різні ушкодження або сигнали небезпеки. Вона забезпечує першу лінію захисту проти бактерій, вірусів, паразитів і інших джерел інфекції, але також рішучо реагує на деякі сигнали небезпеки, пов'язані з ушкодженням клітини або тканини. Вроджена імунна система не має специфічності до антигенів, але реагує за допомогою множини різних ефекторних механізмів.
Опсонізація, фагоцитоз, активація системи комплементу і продукування розчинних біоактивних молекул, таких як цитокіни або хемокіни, усі ці механізми задіяні у генерації відповіді вродженою імунною системою. Відповідаючи на ці вищеописані молекулярні патерни, асоційовані з небезпекою ушкодження (САМР), або молекулярні патерни, асоційовані з патогенами (РАМР), вроджена імунна система здатна забезпечувати основний захист хазяїна проти джерел небезпеки широкого спектра.
Незв'язані цитозольні ДНК і РНК входять до числа цих РАМР і ПОАМР. Нещодавно було продемонстровано, що основним сенсором для цитозольної ДНК є ссА5 (циклічна ЗОМР-АМР синтаза). При розпізнаванні цитозольної ДНК сОпАБ каталізує утворення циклічного
Зо динуклеотиду 2'-3'ССАМР, атипового другого месенджера, який утворює міцний зв'язок з ЕВ- трансмембранним адапторним білком ЗТІМО. саАМР-зв'язаний ЗТІМО піддається конформаційній зміні і переміщується в перинуклеарний компартмент, де індукує активацію важливих факторів транскрипції ІКЕ-3 ї МЕ-кВ. Це приводить до сильної індукції інтерферонів типу І ї продукування прозапальних цитокінів, таких як 1-6, ТМЕ-а і ІЄМ-у.
Важливість інтерферонів типу І і прозапальних цитокінів у різних клітинах імунної системи встановлена дуже добре. Зокрема, ці молекули суттєво підсилюють активацію Т-клітин шляхом підвищення здатності дендритних клітин і макрофагів поглинати, процесувати, презентувати і крос-презентувати антигени Т-клітинам. Здатність цих антигенпрезентуючих клітин стимулювати
Т-клітини підсилюється за рахунок активації важливих костимулюючих молекул, таких як СО80 або СО86. Нарешті, інтерферони типу І можуть швидко задіяти свої когнатні рецептори і запустити активацію генів, стимульованих інтерфероном, які можуть значною мірою сприяти активації клітин адаптивної імунної системи.
З терапевтичної точки зору, показано, що інтерферони типу І мають противірусну активність шляхом прямого пригнічення вірусу гепатиту В і вірусу гепатиту С і стимулювання імунної відповіді на інфіковані вірусом клітини. Сполуки, які можуть індукувати продукування інтерферону типу І. використовуються у вакцинах, де вони діють як ад'юванти, підсилюючи специфічні імунні відповіді на антигени і мінімізуючи побічні ефекти за рахунок зменшення дози і розширення імунної відповіді.
Крім того, інтерферони і сполуки, які можуть індукувати продукування інтерферонів, можуть виявитися корисними для лікування раку у людини. Такі молекули потенційно придатні як протиракові агенти, що діють множиною різних способів. інтерферони можуть прямо пригнічувати проліферацію пухлинних клітин у людини і можуть забезпечувати синергічний ефект із різними схваленими хіміотерапевтичними агентами. Інтерферони типу | можуть значною мірою підсилювати протипухлинні імунні відповіді, індукуючи активацію клітин як адаптивної, так і вродженої імунних систем. Нарешті, можна пригнітити процес інвазії пухлини за допомогою інтерферонів шляхом модуляції експресії ферменту, пов'язаної з ремоделюванням тканин.
Враховуючи потенціал інтерферонів типу І і сполук, індукуючих інтерферон типу Ї, як противірусних і протиракових агентів, залишається потреба в нових агентах, які здатні бо індукувати ефективне продукування інтерферону типу І. Зі збільшенням обсягу даних, які демонструють, що сенсорний шлях сОпА5Б-ЗТІМО цитозольної ДНК має значну здатність індукувати інтерферони типу І, розробка агентів, що активують 5ТІМО, швидко займає важливе місце в сучасній протипухлинній терапії.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується нових циклічних динуклеотидних сполук загальної формули (1), загальної формули (І) і/або загальної формули (1"). Зокрема, даний винахід стосується сполук, що мають загальну структурну формулу (1): в'
Ж Бан Вазе!
М- в в о в! во хи - 7а хх ЗА ва вав? хи хе да в
БЕ хі-ЖЖВР--Х 3 х то або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків, описаних у даній заявці. Даний винахід також стосується сполук, що мають загальну структурну формулу (І):
І-й
Кана Вазе!
У. в в во в! во (й т 7
КК дане Вазе? хи ха. да та,
БИ хІ-- Є--- - ж - хр 3 х що або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків, описаних у даній заявці. Даний винахід також стосується сполук, що мають загальну структурну формулу (1"): 9 З х. Вавзе! ві во о хро
Ін о Вазе? ка щ- «Н-йо т х (7 або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків, описаних у даній заявці.
Варіанти здійснення винаходу включають сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (І) і/або сполуки загальної формули (І1") і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або проліки, а також синтез і виділення сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (Г!) і/або сполук загальної формули (1") і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків. Також розкрите застосування сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (І) і/або сполук загальної формули (1").
Інші варіанти здійснення, аспекти і ознаки даного винаходу або додатково описані, або будуть очевидними з наведеного нижче опису, прикладів і прикладеної формули винаходу.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід включає зазначені вище сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (І) і/або сполуки загальної формули (І1") і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати,
сольвати або проліки. Ці сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або проліки придатні як агенти для індукування продукування інтерферонів.
Перший варіант здійснення винаходу стосується циклічних динуклеотидних сполук загальної формули (1): ха Ж ар" М Вазе!
В Е во в в ХР ха-Ї. хв за
Іа анна ув Вазе? да не вба вла хі--- 2 7 - - хх в к () або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків, де кожний з Вазе" і
Мн» о
Мить М МН со іє р.
Вазег незалежно вибирають із групи, що складається з: -ї. ; -ї ; (є) МН» Е МН» МНь МН» МН» «о се З сб со з
М кн М т. М р. У У щи уче 2 -ї з -ї з -ї з з з з
Її МН ок МН» Мне Мн»
М М Б М Зав М
УМ; МН м | М 7 зом т зм ер / зм - ра М є М єн мм ММ мМ з ії. з і ї, й з в з в, з
С МН» Мне сі МН» (є;
Мих М М М Хе М М . М вет М М ето У, й назве
М | М М М" Мн шо з ня з й, з я з я з я Н й о о о о Е о о в в М МН МН МН М МН «її м (1 1 «І
ММ М смн, М ме мн, М хе нн, М кб нн, М ся я з в з в з й з й з в з о (в) МН» ох о
М М М» М Ми» мог свн
МН МН М Мч шу о М / / зви НО, вва оо во Ваши шо з ев т в | з ч з ев ї, з вощ то в о) МН» МН Мн ч. «1 ч. ч. «| « їм що м-н б Ме їм мб кн М ще М є
Зм МН» Мне ко чі СО "о о ер
М б М «У уит-лон М М М 0 М - чав, ше Н ше Ше ша ше
Мн» до оч о) о) (о)
М 00 Мои М пк М МН МН сонета
М нн не св па Та, М М в Ше Поч ще р де кожний з Вазе! і Вахе?2 може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний Ко незалежно вибирають із групи, що складається з: Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», Сі-з-алкілу, Сз-в- циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-є-циклоалкілу), 5(С:-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(Сз-з- алкілу), МН(Сз-є-циклоалкілу), М(Сі-з-алкілу)г і М(Сз-є-циклоалкілу)г; КОЖНИЙ з М і Уа незалежно вибирають із групи, що складається з -О-, -5-, -502-, -СНе- і -СЕ2-; кожний з Ха і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з 0, С і 5; кожний з Х? і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з 0, С і 5; кожний з Х: і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з 0", 5, ОВ і МЕРА»; кожний з ХЗ і Х!" незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з КЕ! ії Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Ві, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св- алкілу, Сг2г-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу, де зазначені ЕК! і В'я, коли являють собою /Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, С:і-Свє-галогеналкіл, /С2-Св- галогеналкеніл, С2-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Со-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з ЕК, Сі, Вг, І, ОН, СМ ї Мз; кожний з К2 ії Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св- алкілу, Сг2г-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу, де зазначені ЕК: і 222, коли являють собою /Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, С:і-Свє-галогеналкіл, /С2-Св- галогеналкеніл, С2-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Со-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ і М»; ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сг2-
Св-алкінілу, С--Св-галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -
О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначений КЗ, коли являє собою Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл, Сго-Св-алкініл, Сі-Свє-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, Сго-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св- алкіл, -0-С2-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Ма; кожний з Б" і Ба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, С1-Св- галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені В" і Ка, коли являють собою С.1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, С2-Св- алкініл, Сі-Свє-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, С2о-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0О-С2-Св- алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ,
Ве, І, ОН, СМ ії Мз; АВ» вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св- алкілу, Сг2г-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу, де зазначений Е5, коли являє собою Сі1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, Сг-Св-галогеналкеніл,
С2-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Со-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз; кожний з КЕ і ба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1і-Св-алкілу, С2-Св- алкенілу, Сго-Св-алкінілу, Сі-Свє-галогеналкілу, Сг-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -О-
Сі-Св-алкілу, -0О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені ЕК ії Беа, коли являють собою Сі-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, С2-Св-галогеналкеніл, С2-Св- галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0О-С2-Св-алкеніл і -0О-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Ма; кожний з КК" і Кг незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сг2-
Св-алкінілу, С--Св-галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -
О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені В" і 72, коли являють собою Сі-Св-алкіл, Сг2-
Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, Со-Св-галогеналкініл, -0-С1-
Св-алкіл, -0О-С2-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз; кожний з РЯ і ба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, С1-Св- галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені КЗ і К8а, коли являють собою С.1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, С2-Св- алкініл, Сі-Свє-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, С2о-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0О-С2-Св- алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ,
Вг, І, ОН, СМ ії Мз; кожний РЕ? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Сі-Сго-алкілу, й
К ого лох рчуи У : 87? - і , де кожний Е?, коли являє собою С1-Сго- алкіл, необов'язково заміщений від 0 до З замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(0)ОС.-Св-алкілу; необов'язково КК": і
ВЗ з'єднані з утворенням С1-Св-алкілену, Се-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0О-С1-Св-алкілену, -
О-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де Ба і КЗ з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ; необов'язково ІК22 і З з'єднані з утворенням Сі-Св-алкілену, С2-Св- алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ге і ЕЗ з'єднані з утворенням -О-С:1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ; необов'язково Б і Коба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ВЗ і ба з'єднані з утворенням -0О-С:-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ; необов'язково Б" і РЕ? з'єднані з утворенням Сі-Св-алкілену, С2-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св- алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де Е- і 2: з'єднані з утворенням -О-С1-
Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ; необов'язково Кб і Б з'єднані з утворенням -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св- алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де Е5 і БК з'єднані з утворенням -О-С1-
Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні Е?; необов'язково ЕК" і КЗ з'єднані з утворенням С.:-Св-алкілену, Со-Св-алкенілену або
С2-Св-алкінілену; і необов'язково ЕК": і 82 з'єднані з утворенням Сі-Св-алкілену, Со-Св-алкенілену або Сг2-Св-алкінілену.
У конкретних аспектах цього варіанта здійснення, коли кожний з М і 2 являє собою 0,
Зо кожний з Ха і Ха"! являє собою О, кожний з Х? і Х"! являє собою 0, і кожний з Хе ії Х" являє собою
ОН або 5Н, кожний з ХУ і Х! являє собою О, кожний з В! і 2/2 являє собою Н, Е2 являє собою Н, кожний з 5 ії Бба являє собою Н, кожний з ЕК" і Ка являє собою Н, кожний з ЕР і К8а являє собою
Мне о ер
М р. ие
Н, ї кожний з Вазе" і Вахе? вибирають із групи, що складається з і. ; 4 і (о) б
М М МН» ії ; обидва КЕ? і ЕЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН. Іншими словами, коли кожний з У і 2 являє собою О, кожний з Хе і Х" являє собою О, кожний з Хе ії ХР! являє собою 0, і кожний з Хе і Х" являє собою ОН або 5Н, кожний з ХУ ї Х! являє собою 0, кожний з ВЕ" і Б'є являє собою Н, В2 являє собою Н, кожний з Б і ба являє собою Н, кожний з В" і Ка являє собою Н, кожний з КЗ і К8а являє собою Н, і кожний з Вахзе' і Вазе?7 вибирають із
Мне о о на: НИ М МН ее в ан швея МИ кр, групи, що складається з й ; -ї і ії. ; будь-який тільки один з ЕЕ: і
ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН, або ні К», ні КЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Е їі ОН. В інших конкретних прикладах цього аспекту, коли кожний з У і 2 являє собою О, кожний з Ха і Ха" являє собою О, кожний з Хе і Х"" являє собою 0, і кожний з Хе і Хе!
являє собою ОН, кожний з ХУ і ХХ" являє собою О або 5, кожний з ВЕ! і Б'є являє собою Н, Б2 являє собою Н, кожний з К5 і Бба являє собою Н, кожний з КЕ" і К/2 являє собою Н, кожний з ЕЗ і во
Се сш й й деа являє собою Н, і кожний з Вазе! і Вазе? вибирають із групи, що складається з "7 ; г о ши мон р шив щ вся СЯ А. дит
К- М М зм за р; м кн. -й Щі і й Ш . - ою ул, в іо і обидва КЗ? і КЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, де зазначені Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл і Со-Св-алкініл заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг,
ІОН.
У додаткових конкретних аспектах цього варіанта здійснення, коли кожний з Вазе!' і Вазе? (е)
МН»
Йон Й МН «І «ЇХ г М М сМмн. вибирають із групи, що складається з ії. і -ї ,| га являє собою КЕ, а Ко являє собою Е, щонайменше один з Хе і Х" являє собою 5КУ.
У першому аспекті першого варіанта здійснення кожний з Вазе!" і Вазе?г незалежно
Мн» (в) (о) МН»
М - шк МОм мн. ОМ вибирають із групи, що складається з і ; -ї ; - ; -ї ;
Е МН» Мне МН» г Її МН»
М
Ус п: шо: Ши а НИ а Ин я
А Кк МА АХ м- 2
М 4 У Ше М М М сМн. М М ії. з з з з з ії і
Гощі
М й "Ії
М єн
Я , де кожний з Вазе! і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками Бо, де кожний КО незалежно вибирають із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг, ОН, ЗН, МН», Сі-з- алкілу, Сз-є-циклоалкілу, О(С1-з-алкілу), О(Сз--циклоалкілу), 5(Сі1-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу),
МН(С:-з-алкілу), МН(Сз-в-циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)д» і М(Сзв-циклоалкілу)». У конкретних
МНЬ
М з о
М М варіантах кожний з Вазе! і Вазе? незалежно вибирають із групи, що складається з й ; (в) (в) МН» Ген
М М чу М т с в со С -ї -й
М М М Мі МН» М М М М Мне -ї ; і ; -і і М , де кожний з Вазе! і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний К'? незалежно вибирають із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг, ОН, ЗН, МН», Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-6- циклоалкілу), З(Сі-з-алкілу), З(Сз--циклоалкілу), МН(С:-з-алкілу), МН(Сзе-циклоалкілу), М(Ст1-з3- алкілу)г і М(Сз-є-циклоалкілу)». У більш конкретних прикладах кожний з Вазе!' і Вазе? незалежно
Мне а мить ИЙ мн вОошОо фе іме ше чай вибирають із групи, що складається з ії і і , де кожний з Вахе!' і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний К'? незалежно вибирають із групи, що складається з КЕ, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С:-з-алкілу, Сзє-циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу),
О(Сз-в-циклоалкілу), З(С:-з-алкілу), З(Сз--циклоалкілу), МН(С:-з-алкілу), МН(Сз-в-циклоалкілу),
М(Сз-з-алкілу)г і М(Сз-є-циклоалкілу)». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище варіанта здійснення.
У другому аспекті першого варіанта здійснення кожний з М і 2 незалежно вибирають із групи, що складається з -О- і -5-. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаному вище першому аспекті.
У третьому аспекті першого варіанта здійснення кожний з Ха і Ха! незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому і другому аспектах.
У четвертому аспекті першого варіанта здійснення кожний з Х? і Х"! незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-третьому аспектах.
У п'ятому аспекті першого варіанта здійснення кожний з Хе ії Х" незалежно вибирають із групи, що складається з 0, 5, ОВ? і МЕУВУ, де кожний КЕ? незалежно вибирають із групи, що - (Ф) Ж -З з складається з Н, Сі-Сго-алкілу, Коля о кита о і З , де кожний
ВУ, коли являє собою Сі-Сго-алкіл, необов'язково заміщений 0-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(О)ОСІ1-Св- алкілу. У конкретних прикладах кожний з Х: і Х" незалежно вибирають із групи, що складається 25. З о, З, , ит ОТИТ (о) аа ана (в) о лу ул уь ОК ор 4 -лто є (в)
ІФ) ау и руч ЖХ то є о
Зо ; , о7 дими ТИМИ ТИМИ ТИМИ
М (в) чо лон и К4 -у на з Е з 9) з й о АЖ р со коток ою й і З - У всіх прикладах цього аспекту всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-четвертому аспектах.
У шостому аспекті першого варіанта здійснення кожний з ХУ і Х незалежні вибирають із групи, що складається з О і 5. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-п'ятому аспектах.
У сьомому аспекті першого варіанта здійснення кожний з В' і Б'я являє собою Н. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-шостому аспектах.
У восьмому аспекті першого варіанта здійснення кожний з КЕ: і Да незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, Мз, Сі-Св-алкілу і С--Св-галогеналкілу, де зазначені В? і Кга, коли являють собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз. У конкретних прикладах кожний К2 і га незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНЗ,
СНеОН ї СНоСН». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ЇЇ наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-сьомому аспектах.
У дев'ятому аспекті першого варіанта здійснення ЕЗ вибирають із групи, що складається з Н,
Е, СІ, І, Вг, ОН, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі--Св-галогеналкілу, де зазначений РУ, коли являє собою С1-Св- алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з
Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ ії Мз. У конкретних прикладах кожний КЕ? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНз, СНг2ОН і СНоСН». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта
Здійснення або в описаних вище першому-восьмому аспектах.
У десятому аспекті першого варіанта здійснення кожний з К" ії Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, І, Вг, ОН, М3з, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначені і Ка, коли являють собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з НЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз. У конкретних прикладах кожний з
Ко) В" ї вла незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНЗз,
СНеОН ї СНоСН». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ЇЇ наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-дев'ятому аспектах.
В одинадцятому аспекті першого варіанта здійснення Р? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, М3з, Сі-Св-алкілу і С--Сє-галогеналкілу, де зазначений Е?, коли являє собою
Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз. У конкретних прикладах кожний ЕК? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, НЕ, СІ, І, Вг, ОН, СМ, М», СЕз, СНз, СН2ОН і СНоСН:». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-десятому аспектах.
У дванадцятому аспекті першого варіанта здійснення кожний з Кб і Кба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу і С2-Св- алкінілу. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-одинадцятому аспектах.
У тринадцятому аспекті першого варіанта здійснення кожний з БК" і Кг являє собою Н. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-дванадцятому аспектах.
У чотирнадцятому аспекті першого варіанта здійснення кожний з КЗ ї Кба являє собою Н. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-тринадцятому аспектах.
У п'ятнадцятому аспекті першого варіанта здійснення Ка і КЗ з'єднані з утворенням Сі1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-
Св-алкінілену таким чином, що там, де В": і З з'єднані з утворенням -О-С:1-Св-алкілену, -0О-С2-
Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-чотирнадцятому аспектах.
У шістнадцятому аспекті першого варіанта здійснення 22 і З з'єднані з утворенням Сі1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-
Св-алкінілену таким чином, що там, де К22 і З з'єднані з утворенням -О-С:1-Св-алкілену, -0О-С2-
Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-чотирнадцятому аспектах.
У сімнадцятому аспекті першого варіанта здійснення ЕЗ і Ба з'єднані з утворенням -0-С1-Св- алкілену, -0О-С2-Св-алкенілену їі -0О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де КЗ і Кба з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому- чотирнадцятому аспектах.
У вісімнадцятому аспекті першого варіанта здійснення Р" і 2» з'єднані Сі-Св-алкіленом, -О-
Сі-Св-алкіленом, -0-С2-Св-алкеніленом або -0О-С2-Св-алкініленом таким чином, що там, де ЕК" і
В? з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні К?. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-чотирнадцятому аспектах.
У дев'ятнадцятому аспекті першого варіанта здійснення КЕ? і Ке з'єднані з утворенням -0О-С1-
Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де КК» і Ке з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкюенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні Ко. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-чотирнадцятому аспектах.
У двадцятому аспекті першого варіанта здійснення К/ і КЗ з'єднані з утворенням С.1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену або Сг-Св-алкінілену. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-чотирнадцятому аспектах.
У двадцять першому аспекті першого варіанта здійснення К "2 і К8а з'єднані з утворенням С.-
Св-алкілену, Со-Св-алкенілену або Со-Св-алкінілену. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення або в описаних вище першому-чотирнадцятому аспектах.
У двадцять другому аспекті першого варіанта здійснення кожний з Вазе! і Вазе? незалежно
Мн» (о) (в) МН»
М езоаст с як а ша ие а РН авт вибирають із групи, що складається з і ; і. ; -ї ; -й і (е)5 ер
М М МН» ії , де кожний з Вазе! і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками Бо, де кожний КО незалежно вибирають із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг, ОН, ЗН, МН», Сі-з- алкілу, Сзє-циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-є-циклоалкілу), З(Сі-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу),
МН(Сз-з-алкілу), МН(Сз-в-циклоалкілу), М(С:1-з--алкілу)2 і М(Сз--циклоалкілу)г; кожний з М і Уа незалежно вибирають із групи, що складається з -О-, -5-, -502-, -СНе- і -СЕ2-; кожний з Ха і Ха! незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Хе? і Х"" незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Х: і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з о, 5, ОН? і МЕРА»; кожний з ХУ і ХХ незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з К' ої В'я являє собою Н; кожний з К? і Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначені К2 і га, коли являють собою С1-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ ії Мз; ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е,
СІ, І, Ві, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу і С--Сє-галогеналкілу, де зазначений КЗ, коли являє собою Сі-
Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Ма; кожний з Б" і Ба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу і Сі-Свє-галогеналкілу, де зазначені КЕ" і 72, коли являють собою
Сі-Св-алкіл або Сі1-Св-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Ма; В» вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН,
Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений ЕК», коли являє собою С:1-Св-алкіл або С1-
Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з НЕ, СІ, Вг, І,
ОН, СМ і Мз; кожний з КУ і Ба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН,
Сі-Св-алкілу, Сг-Св-алкенілу, Сг-Св-алкінілу і Сі-Сє-галогеналкілу, де зазначені К9 ії Кба, коли являють собою Сі-Св-алкіл або С:і-Свє-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз; кожний з ЕК" і Кг являє собою Н; кожний з БЕЗ і
Вва являє собою Н; кожний КЕ? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Со-Сз-алкілу, д- (Ф) КА о ХХ ! 8 -
Котзотя дала і 57, де кожний ВУ, коли являє собою Со2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(0)ОС.1-Св-алкілу; необов'язково ЕЗ і
Вба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену і -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де КЗ і Кба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні ЕК", або необов'язково ЕК" і Е? з'єднані
Сі-Св-алкіленом, -0О-С1-Св-алкіленом, -О-С2о-Св-алкеніленом або -0-С2-Св-алкініленом таким чином, що там, де Е" і Е? з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЕ». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення.
У двадцять третьому аспекті першого варіанта здійснення сполука формули (І) представляє сполуку формули (Іа): о З Вавзе! 1) во 7 о-ь- о
Іа Ї о Вазе? о-2---------9 в х (а) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе?
МНь о о
Мои М мно МН
Ї ; 7 же т М М М М Мне незалежно вибирають із групи, що складається з -ї. ; -ї ; -б. ;
МН є МН» Мнь МНь Мнь Її МН»
М т. М т. У У, ий у учи м т. -ї з -ї з з з з з ії. з
Ой Мн» МН Мн» сі МН»
М ЗУ
М. и М. и М М-- и Мих М тео Фе ес ко ві
М А М 2М М 4 М а М с М М Е
М МН» М М М ії з о з й, з я з я з ня з
МН» сі МН» о (є о
М Же М М М М
М М зм М МН МН зошови ав ошновни
М М СІ М М М М М М МН» М - М МН» мм, | ма | чі | ча Н | мл, | ма,
о о Е 00 о о що го ос М МН М МН м. | З «І «
М м мн, М кб нн, М ке мн, М ка М Ме в з в з й з я з я з - о МН» 7 о о
М М. из» м Мою лег кн що
МН М Ан У М М / / ї М й вет тс ср ар КО о
Мсюбтнні Мбтнно м МОМ» М -й з в | з з нев з з в з ві п в о) МН» МН МН ЗМ
М Же М М Зх що в що
М МН М М М М й й Й / / / є Со СО, р | що ч | є ч | що 2 в з -к, з я з ей з я з в з
МН МН»е Мне
М М М Же М б бо "о бо "о "с
Ми М Мк М Мом дона о о о
М й й | і « фі й М МН й МН» , шо |, шо , чів р , де кожний з Вазе! і Вахе?г може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний Б'? незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С.-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, Ф(Сч- з-алкілу), О(Сз-в-циклоалкілу), З(С:-з-алкілу), З(Сз-в-циклоалкілу), МН(С:-з-алкілу), МН(Сз-в- циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)2 ії М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з Хе Її Х" незалежно вибирають із групи, що складається з 0", 5, ОВ? ії МКУВ?; ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І,
ВІ, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений РЗ, коли являє собою С1-Св- алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з
Е, СІ, І, Вгї ОН; ЕЕ» вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і
С-Св-галогеналкілу, де зазначений К5, коли являє собою С:-Св-алкіл або С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг і ОН; обидва ЕКЗ і Ко вибирають із групи, що складається з ОН, С1-Св-алкілу, заміщеного ОН, і Сі-Св-галогеналкілу, заміщеного ОН; і кожний ЕР? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, С2-Сз-алкілу, -- (в) З
Колот дала і 5 ; де кожний Б», коли являє собою С2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -О-С1-Сго-алкілу, -5-С(О)С1-Св-алкілу і С(О)ОС 1-Св-алкілу. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення.
У двадцять четвертому аспекті першого варіанта здійснення сполука формули (1) представляє сполуку формули (ІБ):
Їй о Вазе! во о о---о
Ін о Вазе? а; рба в'а о- -- ::65--9 та но (ІБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де Вазе! і Вазе-
Мн» о (е)
М й: М МН М МН
С ко о 20 у | є у нн, незалежно вибирають із групи, що складається з: й , -ї , -К. ,
МН Мне Мне МН» Мне о; МН»
Ї зм зем корт в ок денне А й
Я а АХуУ А
М т. М т. У р У ий дщ-- т. д- М Мн» М ця і. -і -Я ок МН» МН» МН» СІ Мне
М Же
Ми» Мен Жим мим Ми ; М ел йо ес
М Ми МН» М М М М М - М М М М Е
Мне сі МН» о о (о,
М М в що М М М МН й здано вия б , ча, , м, , мі ВН , мий , му , о о Е 0 о о
М МН го ос А шо св у он М ме х мо у ем, ав Ге) - в) МН» о) о шо б я пе ер вн о о нн, і нн Вк і ке мн, у М м «і. ща що ще Шк
З у тв (в, МНь МН МН ем ше ах в шо шо в шо й / / / й й е М | МА і | мб мно ч | т і | м і | м мав | чі, | чив, | ча, м, ча,
Мне МН» Мне
М Хе М М М М М М М Же ві СТ "о ес "о с
Музи м М мм м-н Мк ча Нн ,; ма, , чад, , м, , чад, , мав, ,
дон іо; о о
М зм Те й кре тур
У м ше пад па т), "м "М , шо |, шо , шо рей , де кожний з Вазе! і Вахе?г може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний Б'? незалежно вибирають із групи, що складається з НЕ, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С.-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, Ф(Сч- з-алкілу), О(Сз-є-циклоалкілу), 5(С:1-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(С:і-з-алкілу), МН(Сз-в- циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)2 ії М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з Хе Її Х" незалежно вибирають із групи, що складається з 07, 5, ОВ? і МЕУВ?У; В"г вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ,
ВІ, І, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу, Сго-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначений ЕБ'2, коли являє собою Сі1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл,
С2-Св-галогеналкеніл, С2о-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0-С2-Св-алкеніл і -0О-С2о-Св-алкініл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Ма; ФНга вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, С:і-Св-алкілу і С1-Св- галогеналкілу, де зазначений Ка, коли являє собою Сі-Св-алкіл або С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг і ОН; ЕЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі--Свє-галогеналкілу, де зазначений З, коли являє собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг і ОН; РЕ» вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений КЕ», коли являє собою С1-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг і ОН; обидва КЗ і КЕ» не вибирають із групи, що складається з
ОН, Сі-Св-алкілу, заміщеного ОН, і Сі-Свє-галогеналкілу, заміщеного ОН; Кба вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, С:і-Св-алкілу, Сое-Св-алкенілу і Со-Св-алкінілу; кожний КО незалежно вибирають із групи, що складається З Н, Со2-Сз-алкілу, й о с кА
Ко о-ви і в" , де кожний РУ, коли являє собою С2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(Ф)ОС.-Св-алкілу; і необов'язково КЗ і
Вба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену і -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ВЗ і ба з'єднані з утворенням -0О-С:-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є
Зо такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення.
У двадцять п'ятому аспекті першого варіанта здійснення сполука формули (І) представляє сполуку формули (Іс): о З о Ваве!
Гі во о
Фнев-- о
І Вазе? х о о-ИВ---о т х (Іс) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе?
Мн» о о
М з М МН М Мн оо ох
Ми М М МУ мн, незалежно вибирають із групи, що складається з -і ; -ї ; ії. ;
МН в Мне МН» Мн, Мне ЇЇ Мне го бо ор жи ЗМ ря Й МН 2
М є М т. У У, ий у учи М т. -ї з і з з з з з ії. з ок МН» МН» МН» СІ Мне
М и М и» КМ М ие Мк мим чл екю р ку
Ж 2М М 4 2 М 4 М 4
Мом тк, Мом М М М М'СЕ -ї з в, з й з й, з я з я з
Мне сі МН» о о ів)
М Же М М М М
М зм М М МН МН зош авшаві то зб
М ке: Мом ММ Мом мно МОЯ М рн, ча, | м, | чав, | ча Н | м, | ма, о в; Е о о о ва го ос М МН М МН м | | З «| «
М м мн М кб нн, М км М кис М МА чі, чав, | чав, | чів, | чу - о МН» 7 о о
М Мить М М лег вн що
МН М Є М М
Її (й 7 М й ери бр ко о ощав
Мом мн, ми лави СГ М МОМ Н»о М ній з в, | з з ев з з в з в у в (о) МН» МН МН ЗМ чо ес ес ер р го
Ї Ї Ї «| «| Ї їм є у Ме їм мб мно й; що М є їм м о з що з в з ев з я з в, з
МН» МН» МН»
М с М М М ж М "Зх М Бе
М М М ві СО о ес ет ес
М М м-н М М М М М - М М й Н з яв з ей з в, з яв з в, з мно о (о (о
М Міс М МН М
ОС бр ку ку
М р рр О: Мі Мі
М МОМ тм М М М , шк |, шо , чу р , де кожний з Вазе! і Вахег може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний К'? незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С.-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, Ф(Сч- з-алкілу), О(Сз-в-циклоалкілу), З(С:-з-алкілу), З(Сз-в-циклоалкілу), МН(С:-з-алкілу), МН(Сз-в- циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)2 ії М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з Хе Її Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОС, 5, ОВ? і МЕРА; ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І,
ВІ, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений БЕЗ, коли являє собою С1-Св- алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з
Е, СІ, І, Вг ї ОН; ВЕ" вибирають із групи, що складається з Н, Е, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу і С1-Св- галогеналкілу, де зазначений БК", коли являє собою С.і-Св-алкіл або С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг ії ОН; ЕЕ? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі--Свє-галогеналкілу, де зазначений 5, коли являє собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з НЕ, СІ, І, Вг ї ОН; обидва КЗ і Е» не вибирають із групи, що складається з ОН, С:і-Св-алкілу, заміщеного ОН, ї Сі-Св-галогеналкілу, заміщеного
ОН; Ве: вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і С1-Св- галогеналкілу, де зазначений Ка, коли являє собою Сі-Св-алкіл або С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг і ОН; кожний КК? незалежно вибирають із групи, що складається З Н, Со2-Сз-алкілу, й
К ого лох рчуи У : 87? - і ; де кожний ЕЕ", коли являє собою С2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(0)ОС:-Св-алкілу; і необов'язково КК" і
В5 з'єднані Сі-Св-алкіленом, -0О-С1-Св-алкіленом, -0О-С2-Св-алкеніленом або -0О-С2-Св-алкініленом таким чином, що там, де ЕК" і Е5 з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні К». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище першого варіанта здійснення.
Двадцять шостий аспект першого варіанта здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище в першому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять п'ятому аспектах, або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки; і (Б) фармацевтично прийнятний носій.
Двадцять сьомий аспект першого варіанта здійснення стосується способів індукування імунної відповіді у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище в першому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять п'ятому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Двадцять восьмий аспект першого варіанта здійснення стосується способів індукування імунної відповіді у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище двадцять шостим аспектом.
Двадцять дев'ятий аспект першого варіанта здійснення стосується способів індукування у суб'єкта 5ТІМО-залежного продукування інтерферону типу І, які включають введення суб'єкту
Зо терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою сполукою загальної формули (1), яка наведена вище в першому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять п'ятому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Тридцятий аспект першого варіанта здійснення стосується способів індукування. 5ТІМа- залежного продукування інтерферону типу І, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище двадцять шостим аспектом.
Тридцять перший аспект першого варіанта здійснення стосується способів індукування
ЗТІМС-залежного продукування цитокінів у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище в першому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять п'ятому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Тридцять другий аспект першого варіанта здійснення стосується способів індукування
ЗТІМС-залежного продукування цитокінів, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно 3 описаним вище двадцять шостим аспектом.
Другий варіант здійснення винаходу стосується циклічних динуклеотидних сполук загальної формули (ГТ):
КУ Бане Вазе!
У.
І їх ве в! во хи хи. хи зва ; а ха. Вазе" дра в вба ва хіО-- - 'Х жЯя - .ї-З - Я - - - йЛ жк | в х () або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків, де кожний з Вазе і
Мне о
М и» М МН /Ї м ф ще со у | р.
Вазег незалежно вибирають із групи, що складається з -ї. ; і ; (в) МН» Е МН» Мне Мне Мне ехо ав аз аз
М «м М т. М ф. У У щр у і ше ше
Її Не ОЇ МН» МН» МН» с
Мо М хе М Ж» пд с ер ОС д-- М Мне М т. М р Н М М М "М М М М М М
Б Щек й шо Ше ще Шо
МН» МН» СІ Мне (о! (о)
М М М Зх М "Ж М М / / / М / в т / МН
СС, і | ми з це в ме їм ще МН їх | 2 яв ше шк ше о Н ше (е) (е) (о) (в) (о) (о) ух МН лен ог Ї МН А МН А МН ; . «І «ЇЇ ме р. д-О р. У щу м фр. М - М ми -ї А А ше ше ше А о ц МН» нм
М М. и» М и М и М
МН М МН , М М М М
СО, Фі ав їв що -0 ОХ
І Ме) «в, ши и шо ше ше й цк Мне сі он МН» Н Ге) о. Мне
М Хе М "Зо М "Зо М в Зо М М , М / МН М ЗУ о ов о ру ж и о
ММ ММ Мом ММ М 4 М М м о ше Ше ше Ше Шо - в) й о о в; Е 0 о
М М М
МН МН у, МН МН МН І / / ; / /
М ще СО, фа сок, ех, у а м , мав, й чав й чав, 7. ча, й ча, ,
о с! МН» ох о брокери гр р ес о / Е-Ф / М Ч М у | Ме до | м кн, і | ки кн пак і | м кн» у й ше я ще |, Шо веж то в ) Мн» МН Мн шо шо в шо шо в й й /й /й 7 / ій щі ій щі іє А, іє ен, м що х щ чад, ше ше ше ше ше я Мне МН» со Ся БО СО
М м М кулон М М М 0 М - чав ше Н ше Шо ше ше
МН» до в) о) о)
М М й: М М со сер ву ря мм ел в пове па Та М М чав ше ше ще р де кожний з Вазе! і Вахе?г може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками Б'9, де кожний КО незалежно вибирають із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С"і-з-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-є-циклоалкілу), 5(С:-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(Сз-з- алкілу), МН(Сз-є-циклоалкілу), М(С:і-з-алкілу)2 Її М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з У і Уа незалежно вибирають із групи, що складається з -О- і -5-; кожний з Ха і Хи незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Хе ії Х"" незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Хг і Хе! незалежно вибирають із групи, що складається з ОБУ, 582 і МЕУНА?; кожний з ХУ і
ХУ незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з К' і Б'є незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сг2-
Св-алкінілу, С--Св-галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -
О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені В! і В'2, коли являють собою Сі-Св-алкіл, Сг2-
Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, Со-Св-галогеналкініл, -0-С1-
Св-алкіл, -0О-С2-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Ма; кожний з Б2 і га незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1і-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, С1-Св- галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені 2 і Ка, коли являють собою С.1-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, С2-Св- алкініл, Сі-Свє-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, С2о-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0О-С2-Св- алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ,
Ве, І, ОН, СМ ії Мз; ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св- алкілу, Сг2г-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу, де зазначений КУ, коли являє собою Сі1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, Сг-Св-галогеналкеніл,
С2-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Со-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз; кожний з ЕК" і вла
Зо незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1і-Св-алкілу, С2-Св- алкенілу, Сго-Св-алкінілу, Сі-Свє-галогеналкілу, Сг-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -О-
Сі-Св-алкілу, -0О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені КЕ" і 72, коли являють собою Сі-
Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, С2-Св-галогеналкеніл, С2-Св- галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0О-С2-Св-алкеніл і -0О-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ ї Мз; А» вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МН», Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Св- галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначений Б», коли являє собою С.1-Св-алкіл, Сг-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл,
С-Св-галогеналкіл, Со-Св-галогеналкеніл, Со-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -0О-С2-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Ве, І,
ОН, СМ, МАР і Мз; кожний з КК і Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ,
ВІ, І, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу, Сго-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені КУ і Кба коли являють собою Сі-Св-алкіл, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, С1-Св- галогеналкіл, С2-Св-галогеналкеніл, С2-Св-галогеналкініл, -0О-С1-Св-алкіл, -О-С2-Св-алкеніл і -О-
С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, ОН,
СМ і Мз; кожний з В" і Кг незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ,
Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сго-Св-галогеналкенілу, Сг2-
Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу, де зазначені В" і Ка, коли являють собою Сі-Св-алкіл, С2-Св-алкеніл, С2-Св-алкініл, Сі-Св-галогеналкіл, С2-Св- галогеналкеніл, С2-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Со-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ ї Мз; кожний з КВ ї Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св- алкілу, Сг2г-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу, де зазначені КЗ ії 82, коли являють собою /Сі-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со-Св-алкініл, С:і-Свє-галогеналкіл, /С2-Св- галогеналкеніл, С2-Св-галогеналкініл, -0-С1-Св-алкіл, -О-Со-Св-алкеніл і -0-С2-Св-алкініл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ ї Мз; кожний
ВЗ незалежно вибирають із групи, що складається 3 НН, Сі-Сго-алкілу, дщ-
К чую чу УК : 7-5 . і З , де кожний Р, коли являє собою С1-Сго- алкіл, необов'язково заміщений 0-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(0)ОС.-Св-алкілу; необов'язково КК": і
ВЗ з'єднані з утворенням Сі-Св-алкілену, Сге-Св-алкенілену, Сг-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -
О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де Ба і КЗ з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні БЕЗ; необов'язково 22 і ЕЗ з'єднані с утворенням С.:-Св-алкілену, С2-Св- алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де 22 і ЕЗ з'єднані з утворенням -0О-С:1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену
Ко) або -0-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ; необов'язково Б і Коба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де КЗ і Кба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ; необов'язково МК" і Ко з'єднані з утворенням С.-Св-алкілену, С2-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св- алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де К" і Е» з'єднані з утворенням -О-С1-
Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні ЕК; необов'язково БК? і БУ з'єднані з утворенням -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св- алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ЕЗ і 5 з'єднані з утворенням -О-С1-
Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні Е?; необов'язково ЕК" і КЗ з'єднані з утворенням С.:-Св-алкілену, Со-Св-алкенілену або
С2-Св-алкінілену; і необов'язково ЕК": і 82 з'єднані з утворенням Сі-Св-алкілену, Со-Св-алкенілену або Сг2-Св-алкінілену.
У конкретних аспектах цього варіанта здійснення, коли кожний з М і Уа являє собою о, кожний з Ха і Ха! являє собою 0, кожний з Хе і ХР"! являє собою 0, і кожний з Хе і Х"! являє собою
ОН або 5Н, кожний з ХУ і Х! являє собою О, кожний з ЕК! і В": являє собою Н, 2 являє собою Н, кожний з 5 ії Бба являє собою Н, кожний з ЕК" і Ка являє собою Н, кожний з ЕР і К8а являє собою
Мн» ЇЇ с Є й "вм у | - з ше й ї
Н, кожний з Вахе' і Вазе? вибирають із групи, що складається з й уже і
(о) про
Ж
Ї МООсМН» ; обидва КЕ? і ЕЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН. Іншими словами, коли кожний з У і 2 являє собою О, кожний з Ха і Х" являє собою О, кожний з Хе і ХР! являє собою 0, і кожний з Хе і Х" являє собою ОН або 5Н, кожний з ХУ ї Х! являє собою 0, кожний з КЕ і з являє собою Н, ЕК: являє собою Н, кожний з КЕ? і Бба являє собою Н, кожний з К" і Ка являє собою Н, кожний з К8 і Кба являє собою Н, і кожний з Вазе! і Вазе- вибирають із
МН» Ї о
Десна М
М до БАК у, М й ї М г | МН и Ж ше й з М М сМмн групи, що складається з ії Ше і -ї ; будь-який тільки один з ЕЕ: і
ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН, або ні Р», ні ЕЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН. В інших конкретних варіантах цього аспекту, коли кожний з У і 2 являє собою О, кожний з Ха і Ха" являє собою О, кожний з Хе і Х"" являє собою 0, і кожний з Хе і Хе! являє собою ОН, кожний з ХУ і Х! являє собою О або 5, кожний з КЕ" і К'з являє собою Н, 2 являє собою Н, кожний з 5 і Бба являє собою Н, кожний з КЕ" і К/2 являє собою Н, кожний з ЕЗ і
Но і ЕЗ 3 х м ет
Два являє собою Н, і кожний з Вазе! і Вазе? вибирають із групи, що складається з "- ;
З о пиши М А. рілше Ж
Ко | г рі п ми ТЯ | РИ
У З ії С З : че ї ка ця рей й дян б м ве М -х сб І; щи Н.
Ше у н іо з обидва Б? і КЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, де зазначені Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл і Со-Св-алкініл заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг,
ІОН.
В інших конкретних аспектах цього варіанта здійснення, коли кожний з Вабзе" і Вазе?
МН» о
М
"с « зб її іде Щі М7ОСМно вибирають із групи, що складається з ії і ,1 га являє собою БЕ, і Бо являє собою Е, щонайменше один з Х: і Х" являє собою 589.
У першому аспекті другого варіанта здійснення кожний з Вазе!' і Вазе? незалежно вибирають
Мн» (в) (в) МН є МН»
М М М З ау завше ХИТ
А А 2 А
М є МОм Щі М сМмнь щі М М М із групи, що складається з І ; -ї ; ; ; і ; мно Мне Мн» Її мно МН» шо М; ле ут тн м, є ЩІ
М чне аоашиоеоньощ
У м м М М Смн, Щі М ЇЇ М з з з з з і
Ге)щі
М й « т о
М М смн,
Я , де кожний з Вазе! і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками Ко, де кожний КО? незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», Сі-3-
алкілу, Сзє-циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-вє-циклоалкілу), З(С:-з-алкілу), З(Сз--циклоалкілу),
МН(С:-з-алкілу), МН(Сз-в-циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)д» і М(Сзв-циклоалкілу)». У конкретних
Мне
М хе ; М о прикладах кожний з Вазе!' і Вазе" незалежно вибирають із групи, що складається з і ; о (в) о Мн» МН» ов
М М М а М зм есте ж со гг "їх
МК мм сзюн, Мб Змбмн, ММ 0 ММ мн, -ї з -ї з нев, з -ї з і і -ї 1 де кожний з Вазе! і Вахе?2 може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний Ко незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С'і-з-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз--циклоалкілу), З(Сі-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(Ст-з- алкілу), МН(Сз-в-циклоалкілу), М(С:і-з-алкілу)дг і М(Сз-в-циклоалкілуд». У більш конкретних
Мне
М з /; М о прикладах кожний з Вазе!' і Вазхе? незалежно вибирають із групи, що складається з і. і (в)
М
-х
М мн, і. , де кожний з Вазе! і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками
Ве, де кожний В'? незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», Сч- з-алкілу, Сзє-циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-в-циклоалкілу), 5(С:-з-алкілу), 5(Сз-є-циклоалкілу),
МН(Сз-з-алкілу), МН(Сз-вє-циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)г і М(Сз-є-циклоалкілу)г. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (Г) описаного вище варіанта здійснення.
У другому аспекті другого варіанта здійснення кожний з Хе і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОКУ, ЗА? ії МКУВУ, де кожний КУ незалежно вибирають із групи, що -д-д (Ф) Ж З кя складається з Н, Сі-Сго-алкілу, Коля о аа і 57, де кожний
ВУ, коли являє собою Сі-Сго-алкіл, необов'язково заміщений 0-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(О)ОС 1-Св- алкілу. У конкретних прикладах кожний з Х: і Х" незалежно вибирають із групи, що складається мання
Кк о, З, , доти ТИНИ (в) дити ТИМИ их т з сани ан о пл ль о ання 4 -ито є ЖЖ
(6) ук чити и и и и мимо о7 дити ТИМИ са а вих Н в) АХ М о
М. о. ХМ гон 4 то К тре т є ша | "ж -- о АХ р со ото оито ою и і З - У всіх прикладах цього аспекту всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаному вище першому аспекті.
У третьому аспекті другого варіанта здійснення кожний з К'і К'є являє собою Н. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі () наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому і другому аспектах.
У четвертому аспекті другого варіанта здійснення кожний з КЗ: і К72 незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, І, Вг, ОН, М3з, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначені Кг і га, коли являють собою С:і-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з НЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз. У конкретних прикладах кожний з
В? ії га незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНЗз,
СНеОН ї СНоСН». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-третьому аспектах.
У п'ятому аспекті другого варіанта здійснення кожний КЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, М3з, Сі-Св-алкілу і С--Сє-галогеналкілу, де зазначений КЗ, коли являє собою
Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз. У конкретних прикладах кожний КЗ незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНз, СН2ОН і СНоСН:». У більш конкретних прикладах КЗ вибирають із МН» і Мз. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ГІ) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-четвертому аспектах.
У шостому аспекті другого варіанта здійснення кожний з К" ії Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, Мз, Сі-Св-алкілу і С--Св-галогеналкілу, де зазначені В" і вла, коли являють собою С:і-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз. У конкретних прикладах кожний з
Ко) В" ї вла незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНЗз,
СНгОН ї СНоСН». У більш конкретних прикладах кожний з К" і Ка являє собою РЕ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (Г) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-п'ятому аспектах.
У сьомому аспекті другого варіанта здійснення кожний К? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, МН», Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений БК», коли являє собою С1-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МЕ? і Мз. У конкретних прикладах кожний В? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, І, Вг, ОН, СМ, Мз, СЕз, СНз, СНОН і
СнеснН»». У більш конкретних прикладах Е? вибирають із МН» і Мз. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-шостому аспектах.
У восьмому аспекті другого варіанта здійснення кожний з К? і Кба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, І, Вг, ОН, Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу і Со-Св-алкінілу. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (Г) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-сьомому аспектах.
У дев'ятому аспекті другого варіанта здійснення кожний з К/ і К/2 незалежно вибирають із групи, що складається з Н і Сі-Св-алкілу. У конкретних прикладах кожний з В' і К"2 незалежно вибирають із групи, що складається з Н і СНз. У більш конкретних прикладах Кг являє собою
СН». У додаткових прикладах кожний з К" і Кг являє собою Н. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-восьмому аспектах.
У десятому аспекті другого варіанта здійснення кожний з З ї Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н і Сі-Св-алкілу. У конкретних прикладах кожний з Р8 і Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н і СНз. У більш конкретних прикладах кожний Ка являє собою СНз. В інших прикладах кожний з КЗ ії ба являє собою Н. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-дев'ятому аспектах.
В одинадцятому аспекті другого варіанта здійснення К': ії КЗ з'єднані з утворенням Сі1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-
Св-алкінілену таким чином, що там, де Ка і ЕЗ з'єднані з утворенням -0О-С:1-Св-алкілену, -0О-С2-
Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-десятому аспектах.
У дванадцятому аспекті другого варіанта здійснення 22 і КЗ з'єднані з утворенням С1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену, С2-Св-алкінілену, -0-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-
Св-алкінілену таким чином, що там, де К22 і З з'єднані з утворенням -О-С:1-Св-алкілену, -0О-С2-
Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (Г) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-одинадцятому аспектах.
У тринадцятому аспекті другого варіанта здійснення ЕЗ і Кба з'єднані з утворенням -0-С1-Св- алкілену, -0О-С2-Св-алкенілену їі -0О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де КЗ і Кба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений ОО приєднаний у положенні Р. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ГІ) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому- одинадцятому аспектах.
У чотирнадцятому аспекті другого варіанта здійснення КЕ" і 2» з'єднані Сі-Св-алкіленом, -О-
Зо Сі-Св-алкіленом, -0-С2-Св-алкеніленом або -0О-С2-Св-алкініленом таким чином, що там, де ЕК" і
В? з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні Ко. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ГІ) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-одинадцятому аспектах.
У п'ятнадцятому аспекті другого варіанта здійснення ЕЕ і К5 з'єднані з утворенням -0-С1-Св- алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де Кз і Ке з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ГІ) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому- одинадцятому аспектах.
У шістнадцятому аспекті другого варіанта здійснення КК" і КЗ з'єднані з утворенням С1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену або Сг-Св-алкінілену. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ГІ) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-одинадцятому аспектах.
У сімнадцятому аспекті другого варіанта здійснення Ка і Кба з'єднані з утворенням Сі1-Св- алкілену, Сг-Св-алкенілену або Сг-Св-алкінілену. У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (ГІ) наведеного вище другого варіанта здійснення або в описаних вище першому-одинадцятому аспектах.
У вісімнадцятому аспекті другого варіанта здійснення, кожний з Вазе" і Вазе? незалежно
Мне о о м ет Й МН Й МН с КУ сх ше М М МУ мн. вибирають із групи, що складається з й ; -ї ; ії. ; (о) Мне пн Ге/5і
М еще у ме а МН (М М М М М «нн, шо ; -ї ; -ї і -ї , де кожний з Вазе! і Вазе? може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками К'О, де кожний КО незалежно вибирають із групи, що складається з РЕ, СІ, І, Вг, ОН, ЗН, МН», Сі-з-алкілу, Сз-є-циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-6- циклоалкілу), 5(С:1-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(С:-з-алкілу), МН(Сз-вє-циклоалкілу), М(Сч-з- алкілу)» і М(Сз-є-циклоалкілу)2; кожний з У і Уг незалежно вибирають із групи, що складається з -
О- і -5-; кожний з Ха і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Хі ХР! незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Хг і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОВУ, 58? і МЕРВА?У; кожний з ХУ і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; кожний з Ві Кз являє собою Н; кожний з ЕК: і К22 незалежно вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, Вг, І, ОН, М3з, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначені К2 і Кга, коли являють собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ ї Мз; ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений КУ, коли являє собою С1-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз; кожний з К" і Ка незалежно вибирають із групи, що складається з Н, С:і-Св-алкілу і Сі-Свє-галогеналкілу, де зазначені Б" і Ка, коли являють собою С1-Св-алкіл або С1-Св-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ і Мз; В? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН,
МН», Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений КЕ», коли являє собою Сі-Св-алкіл або
С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг,
І, ОН, СМ, МАВ ї Ма; кожний з КЗ ії Бба незалежно вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ,
Ве, І, ОН, С:-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Сго-Св-алкінілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначені КЕ і ба, коли являють собою С1-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ ї Мз; кожний з НК і Ка являє собою Н; кожний з КЗ і
Вва являє собою Н; кожний КЕ? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, С2-Сз-алкілу, й
Її КА ах о77-7о ит і в" ; де кожний ЕЕ", коли являє собою С2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -О-С1-Сго-алкілу, -5-С(О)С1-Св-алкілу і С(О)ОС 1-Св-алкілу; необов'язково КЗ і
Вба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену і -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ВЗ і ба з'єднані з утворенням -0О-С:-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -О-
Ко) С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні ЕК", або необов'язково ЕК" і Е? з'єднані
Сі-Св-алкіленом, -0О-С1-Св-алкіленом, -О-С2о-Св-алкеніленом або -0-С2-Св-алкініленом таким чином, що там, де К? і 2» з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -0О-С2-Св-алкенілену або -О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ». У всіх прикладах цього аспекту всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення.
У дев'ятнадцятому аспекті другого варіанта здійснення сполука формули (І) являє собою сполуку формули (Га): о І о Вазе! во о о-й--о
Ім | о Вавзе? ож Ж «Ото в хе (Га) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе?
Мн» (о) (о) 7 | зм а, те
М А М А М А
М М М Мне незалежно вибирають із групи, що складається з -і. ; - ; -і ;
МН Се Мн» Мн» Мне Мн» о Мн» зм шле а Шу де вих пок кон А-зм "т з / / м ма п не і і о як ок МН» МН» мно СІ МН»
М зом М зам нг М зем "г мес "ох то Ми ер - КАХ упак по п п пон
Мне сі МНь о (в о
М МІ М Же М Же М М М МН со у ну о, ОО і щі п; | Мк; ши м чна ії шк М о о о о) о 8
Ж М М М М и тмн ки го а; ше ша
У у Ук ре | й А і | і | що і | й А ша ше ше ше о до т НМ моо0МН» сі
М МН р М А М те р о го вч о і | м іє й іє | мен М ще М є в НО шо шо шо ше ше т о) он Мне ц є) о, МН» мим мим М-Км л МН Ми М МН / й М м що ше ше і ше ше (в) о о Е о о
М М
/ МН А го Зо / І оч м | кб кн» М | м мн, М | мб нн в | а о о МН» о о по ме Л зе я по ер нн к | ра 5 | «У мн ва МА Моя к | «мн у й ше ше Ще ча ще т. но
То тв в) Мне йо іч
М М М зем М МН М зм М зм М зм
С СО с СО, с М ще но ше ше ше ше ше
-а МН» МН»
М М ес КО КО КО в з в Н з в, з ев з й, з шо з мно дон в) о) в)
Мо 00 Мои Ми корт ух МН МН сонна вшнайнавинайи
М М М М М М М" М М яв з з ей, | з шо з в і що 1 де кожний з Вазе! і Вахе?2 може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний Ко незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С'і-з-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О(С:і-з-алкілу), О(Сз-е-циклоалкілу), 5(С:--алкілу), 5(Сз-в-циклоалкілу), МН(Сз-з- алкілу), МН(Сз-вє-циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)» і М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з Хе і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОК", 582 ї МЕРА"; ВЗ вибирають із групи, що складається з
Н, Е, СІ, ВЕ, І, ОН, СМ, Ма», С1-Св-алкілу і Сі-Све-галогеналкілу, де зазначений КО, коли являє собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І ї ОН; К» вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ,
МН», Мз, Сі-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений КЕ», коли являє собою Сі-Св-алкіл або
С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з НЕ, СІ, Вг, і ОН; обидва КЗ і ЕК» не вибирають із групи, що складається з: ОН, ЕК, що являє собою Сі1-Св- алкіл, заміщений ОН, або С.і-Св-галогеналкіл, заміщений ОН; кожний КЕ? незалежно вибирають із д- й щі - в) Ж - -З групи, що складається з Н, Со-Сз-алкілу, Кота датах і 5 , де кожний БУ, коли являє собою Сг2-Сз-алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і
С(О)ОС.-Св-алкілу. У всіх прикладах цього аспекту всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення.
У двадцятому аспекті другого варіанта здійснення сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ІБ): о)
З Вазе" о. во 7 о--о
Ін о Вазе? ва; рба в'я о---- Щ ---то т хе (ГБ) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе- мно (в) (в) а: ух мно Мн ее - хо дО ім МОм М МОсМмне незалежно вибирають із групи, що складається з і ; -і ; -ї ;
МН Ммнь Мн Мне Мн» Її Мн го г о Же М ра Й МН -г
М т. М т. У У р у учи м ф. -ї з і з з з з з ії з
(ет: Мне Мне МН» СІ Мне
Мо» М и» М М. М» мим похо бро ес єс с і | ми ї | МУ і | М ММ М са
Мне сі МН» о Ге) о ла ни р С / й й / 7 ! ч | мес і м о | щ. і М | мно і | са ке | ф. о ше | м КН ше я ша о о о о о 8 нок нн ог 2, в; в в. у є ій и м | є ч | 4 м | Мт і | мб кн о до т нм МсоМНе сі
М р М М Є М М М М оз го вч о і ще со С, М ще х ще
Я НО Шо ше шк ше ше то он Мн» ц о Ох, МН» / / М Мі м ; ч-а ч-а о о 4 -а4 во ше я ше ше я ше о о о Ше) о
М М М МН ето жюжо ост бр О
М - у 2 2 2 М 2
ЩІ па шу М мне ну М мне щу М ще і, М а о о МН» 077 о
М м М. и Ма Ми мог сн ех НС, ва о во У я і. ши па ше а г. воші то тв о МН МН МН
М Же М Ха М М Зх М "о М Же о о ех вв «о 0 мн пи ох ши пи и ем Мне МН» чес ОО о о
Й /й (й 7 й й со СК он і і і | м і" | й чав ше Н ше чав шо ше
МН» . Мн» (в, о (о;
ММ и МК хорт ух МН МН
Ос ер ву ря
М Ан на ан па то, М М
Я ща ша щоя й де кожний з Вазе! і Вахе?г може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками Б'9, де кожний КО незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С'і-з-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-є-циклоалкілу), 5(С:-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(Сз-з- алкілу), МН(Сз-вє-циклоалкілу), М(С:-з-алкілу)» і М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з Хе і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОК", 5А ії МАЕ?ВА?У; В": вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С--Св-галогеналкілу, Со-
Св-галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -О-С2-Св-алкінілу, де зазначений Ка, коли являє собою С.і-Св-алкіл, Со-Св-алкеніл, Со2-Св-алкініл, С1-Св- галогеналкіл, С2-Св-галогеналкеніл, С2-Св-галогеналкініл, -0О-С1-Св-алкіл, -О-С2-Св-алкеніл і -О-
С2-Св-алкініл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з НЕ, СІ, Вг, І, ОН,
СМ і Мз; Ва вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу і С1-Св- галогеналкілу, де зазначений Ка, коли являє собою Сі-Св-алкіл або С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І ї ОН; ЕЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу і Сі--Свє-галогеналкілу, де зазначений З, коли являє собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг, І ї ОН; РЕ» вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МН», Мз, Сі-Св-алкілу і С/-Св-галогеналкілу, де зазначений
АВ», коли являє собою Сі-Св-алкіл або Сі-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І ї ОН; обидва КЗ і Е» не вибирають із групи, що складається з ОН, Сі-Св-алкілу, заміщеного ОН, і Сі-Св-галогеналкілу, заміщеного ОН; ба вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу і С2-Св- алкінілу; кожний К? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, С2-Сз-алкілу, й
Її КА
Ко» оо их чо і в ;, де кожний РУ, коли являє собою С2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(Ф)ОС.-Св-алкілу; і необов'язково КЗ і
Вба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену і -О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ВЗ і ба з'єднані з утворенням -0О-С:-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -О-
С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У цьому аспекті всі інші групи є
Зо такими, як презентовано в загальній формулі (І) наведеного вище другого варіанта здійснення.
У двадцять першому аспекті другого варіанта здійснення сполука формули (І) являє собою сполуку формули (ГГ с): о З о Ваве!
Гі во о
Фнев-- о
І Вазе? х о о-ИВ---о т х (Гс) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе?
Мн» (о) (о)
М хе М МН а. / м й т / о у | є у | «нн, незалежно вибирають із групи, що складається з -ї. ; - ; і. ;
МН Се Мн» Мн» Мне Мн» о Мн» зм шле а Шу де вих пок кон А-зм "т з / / м ма п не і і о як ок МН» МН» мно СІ МН»
М зом М зам нг М зем "г мес "ох то Ми ер - КАХ упак по п п пон
Мне сі МНь о (в о
М МІ М Же М Же М М М МН со у ну о, ОО і щі п; | Мк; ши м чна ії шк М о о о о) о 8
Ж М М М М и тмн ки го а; ше ша
У у Ук ре | й А і | і | що і | й А ша ше ше ше о до т НМ моо0МН» сі
М МН р М А М те р о го вч о і | м іє й іє | мен М ще М є в НО шо шо шо ше ше т о) он Мне ц є) о, МН» мим мим М-Км л МН Ми М МН / й М м що ше ше і ше ше (в) о о Е о о
М М
/ МН А го Зо / І оч м | кб кн» М | м мн, М | мб нн в | а о о МН» о о по ме Л зе я по ер нн к | ра 5 | «У мн ва МА Моя к | «мн у й ше ше Ще ча ще т. но
То тв в) Мне йо іч
М М М зем М МН М зм М зм М зм
С СО с СО, с М ще но ше ше ше ше ше ла МН» Мне ко То СО "о о ер
М м М «У уит-лон М М М 0 М--й м ше Н шо Ше ша ше
МН . МН» (о, (в; (о;
Міо М и МК хорт ух МН МН воно вшкааи ана ви
М Ан на пан пато, М М чав, ше ше ще р де кожний з Вазе! і Вахе?2 може бути незалежно заміщений 0-3 замісниками КО, де кожний Ко незалежно вибирають із групи, що складається з Е, СІ, І, Вг, ОН, 5Н, МН», С'і-з-алкілу, Сз-6- циклоалкілу, О(Сі-з-алкілу), О(Сз-є-циклоалкілу), 5(С:-з-алкілу), З(Сз-є-циклоалкілу), МН(Сз-з- алкілу), МН(Сз-є-циклоалкілу), М(Сі-з-алкілу)» і М(Сз-є-циклоалкілу)г; кожний з Хе ії Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОК", 582 ї МЕРА"; ВЗ вибирають із групи, що складається з
Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений ЕКЗ, коли являє собою Сі-Св-алкіл або Сі-Свє-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І ї ОН; К" вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ, М",
С-Св-алкілу і Сі-Св-галогеналкілу, де зазначений В", коли являє собою С1-Св-алкіл або С1-Св- галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, ВГ, І ії ОН;
В: вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МН», Мз, Сі-Св-алкілу і С1-Св- галогеналкілу, де зазначений НВ», коли являє собою Сі-Св-алкіл або С.-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І ї ОН; кКса вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С:і-Св-алкілу і С1-Св- галогеналкілу, де зазначений ба, коли являє собою Сі-Св-алкіл або С:-Св-галогеналкіл, заміщений 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з Е, СІ, Вг, І ії ОН; кожний КК? незалежно вибирають із групи, що складається З Н, Со2-Сз-алкілу, с
Її КА
Коля оо лоно і в" , де кожний РУ, коли являє собою С2-Сз- алкіл, необов'язково заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і С(0)ОС:-Св-алкілу; і необов'язково КК" і
В5 з'єднані Сі-Св-алкіленом, -0О-С1-Св-алкіленом, -0О-С2-Св-алкеніленом або -0О-С2-Св-алкініленом таким чином, що там, де ЕК" і Е5 з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні К». У цьому аспекті всі інші групи є такими, як презентовано в загальній формулі (Г) наведеного вище другого варіанта здійснення.
Двадцять другий аспект другого варіанта здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище у другому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять першому аспектах, або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки; і (Б) фармацевтично прийнятний носій.
Двадцять третій аспект другого варіанта здійснення стосується способів індукування імунної відповіді у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище у другому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять першому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Двадцять четвертий аспект другого варіанта здійснення стосується способів індукування імунної відповіді у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище двадцять другим аспектом.
Двадцять п'ятий аспект другого варіанта здійснення стосується способів індукування у суб'єкта ЗТІМО-залежного продукування інтерферону типу І, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище у другому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять першому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Двадцять шостий аспект другого варіанта здійснення стосується способів індукування у суб'єкта ЗТІМО-залежного продукування інтерферону типу І, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище двадцять другим аспектом.
Двадцять сьомий аспект другого варіанта здійснення стосується способів індукування у суб'єкта ЗТІМО-залежного продукування цитокінів, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно з будь-якою сполукою загальної формули (І), яка наведена вище у другому варіанті здійснення або описана вище в першому-двадцять першому аспектах, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Тридцять третій аспект другого варіанта здійснення стосується способів індукування у суб'єкта ЗТІМО-залежного продукування цитокінів, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище двадцять другим аспектом.
Третій варіант здійснення стосується циклічних динуклеотидних сполук загальної формули (у: о.
З Вавзе!
М. ві т о хро
Ін о Вазе? ка доба х-в-------- та х (") або їх фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків, де кожний з Вазе! і
МН» о жов: ШИХ МН «(ТА СТ гне М М
Вазег незалежно вибирають із групи, що складається з -і. ; -ї ; о о МН» ше ов
М МН лм М ру М М с ето ек ССО г ме чай тя ММ тмн. ММ МОм хе авт 2 2 2 ії. ; ей, ; -ї. ; ії і -ї у М вибирають із групи, що складається з -0- і -5-; кожний з Хе і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОБ? і 522; кожний з ХУ і Х?" незалежно вибирають із групи, що складається зо і 5; дга вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу,
С2-Св-алкінілу, С.і-Сеє-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св- алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; ЕЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ,
ВІ, І, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу, Сго-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -О-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -О-С2-Св-алкінілу; ВК" вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, Сг2-
Св-алкінілу, С--Св-галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -
О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; Е? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН,
СМ, МАН, Ма, С:-Св-алкілу, С2-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св- галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу; рег вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу,
С2-Св-алкінілу, С.і-Сеє-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св- алкілу, -0О-С2-Св-алкенілу і -0О-С2-Св-алкінілу; кожний КК? незалежно вибирають із групи, що й г КА складається з Н, Сі-Сго-алкілу, Коля оо то о і в"? , де кожний 9, коли являє собою Сі1-Сго-алкіл, необов'язково заміщений 0-3 замісниками,
Зо незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-С(0)С1-Св-алкілу і
С(О)ОС.-Св-алкілу; і необов'язково КЗ і ба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св- алкенілену або -0О-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де КЗ і ба з'єднані з утворенням -О-
Сі-Св-алкілену, -О-С2-Св-алкенілену або -О-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ.
У конкретних аспектах цього варіанта здійснення, коли кожний з М і 2 являє собою 0, кожний з Ха і Х" являє собою О, кожний з Хе? ії Х"! являє собою 0О, і кожний з Хе ії Х" являє собою
ОН або 5Н, кожний з ХУ і Х! являє собою О, кожний з В! і 2/2 являє собою Н, Е2 являє собою Н, кожний з 5 ії Бба являє собою Н, кожний з ЕК" і Ка являє собою Н, кожний з ЕР і К8а являє собою
Мне о
Моз М МН "о « во п с а ав
Н, ї кожний з Вазе" і Вахе? вибирають із групи, що складається з ії. ; Я і (о)
М
« б д
Ї МООсМН» ; обидва КЕ? і ЕЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН. Іншими словами, коли кожний з У і 2 являє собою О, кожний з Ха і Х" являє собою О, кожний з Хе і ХР! являє собою 0, і кожний з Хе і Х" являє собою ОН або 5Н, кожний з ХУ ї Х! являє собою 0, кожний з ВЕ" і Б'є являє собою Н, В2 являє собою Н, кожний з Б і ба являє собою Н, кожний з В" і Кг являє собою Н, кожний з КЗ і К82 являє собою Н, кожний з Вазхе! і Вахе? вибирають із групи,
Мн» о о
М й М МН М МН то « во ще їй її ее М М «ії МООСМно що складається з й ; -ї і ; будь-який тільки один з РЕ» і ВЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН, або ні Р», ні ЕЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Е і ОН. В інших конкретних варіантах цього аспекту, коли кожний з У і 2 являє собою О, кожний з Ха і Ха" являє собою О, кожний з Хе і Х"" являє собою 0, і кожний з Хе і Хе! являє собою ОН, кожний з ХУ і Х" являє собою О або 5, кожний з ВЕ! і 22 являє собою Н, 2 являє собою Н, кожний з Б і Бба являє собою Н, кожний з ВЕ" і Б/2 являє собою Н, кожний з ВЗ і
МН. ге киш
Ва являє собою Н, і кожний з Вазе!' і Вазе- вибирають із групи, що складається з я ; їх Ів)
КЕ, й пи кое г з че
Кеня си я й че ай» Й че тя ше ми ши
З якій, і - З - - тк у пишне і обидва БК? і БЕЗ не вибирають із групи, що складається з Н, Сі-Св-алкілу, Се-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, де зазначені Сі-Св-алкіл, С2-Св- алкеніл і Со-Св-алкініл заміщені 0-3 замісниками, вибраними із групи, що складається з РЕ, СІ, Вг,
ІОН.
В інших конкретних аспектах цього варіанта здійснення, коли кожний з Вабзе" і Вазе?
МН» о
М
М Б МН
"г « вф
Ж д- , М ії МОсМмнь вибирають із групи, що складається з і ,1 га являє собою БЕ, і Бо являє собою Е, щонайменше один з Х: і Х" являє собою 5.
Зо У першому аспекті третього варіанта здійснення сполука формули (І") являє собою сполуку формули (Га):
(о)
Ваве! й во ї хи-Р-О
Те о Ваве? га ра к-т х (Та) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе-
Мн» (в) (о)
М Б М МН Й МН сокевкав - її т мм Мом М МОМ Не незалежно вибирають із групи, що складається з -ї ,; -ї ,; -ї ,;
МН Мне в) 2 о
М й
М й: Й М М Зх 7 МН ЇЇ М 7 М хх м но ми ММ кн, ні , - , і Я у М вибирають із групи, що складається з -О- і -5-; кожний з Хе і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОК" і
ЗА; кожний з ХУ ії Х?" незалежно вибирають із групи, що складається з О і 5; К2а вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Сое-Св-алкенілу, Сго-Св-алкінілу,
С-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -О-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св- алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; Е: вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МН», 10. Мз, С1-Св-алкілу, Сг-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, Сг-Св-галогеналкенілу, Се-
Св-галогеналкінілу, -0О-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -О-С2-Св-алкінілу; Ка вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу,
С-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -О-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св- алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; і кожний ЕР? незалежно вибирають із групи, що складається з Н, С1-
КК
2, -З . . . .
Сго-алкілу і г) ; де кожний РУ, коли являє собою Сі1-Сго-алкіл, необов'язково заміщений 0-3 замісниками, незалежно вибраними із групи, що складається з ОН, -0О-С1-Сго-алкілу, -5-
С(О)С1-Св-алкілу і С(00ОС1-Св-алкілу. У прикладах цього аспекту кожний з Вазе" і Вазег
МН (е) Мне 2
Мить М МН А-е зм еле о ше а ме а пен шт незалежно вибирають із групи, що складається з ії. ; і. і ії МХ вибирають із групи, що складається з -О- і -5-; кожний з Х: ї Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОБ: і 5Е?У; кожний з ХУ ії Х" незалежно вибирають із групи, що складається з О і З; К2а являє собою Е; ЕК? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МН», Мз,
Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0О-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св-алкенілу і -О-С2-Св-алкінілу; Кба вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Св- галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; і кожний КЕ? незалежно являє собою Н.
У другому аспекті третього варіанта здійснення сполука формули (І") являє собою сполуку, де ВЗ ії ба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ЕЗ і Ка з'єднані з утворенням -О-С:1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ.
У третьому аспекті третього варіанта здійснення сполука формули (І") являє собою сполуку формули (ІБ): (9)
Ї Вазе! і ві во о хиб. о
Іс о Вазе? хШЕР-- Ййй й 65-90 т х (тв) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, де кожний з Вазе!' і Вазе-
Мн» (в) (в)
Мои М мно Мн ее пав са ве хм тайги незалежно вибирають із групи, що складається з -ї ; -ї ; -ї ; (в) МН» Мн ов
М МН / лиш 2 | й; р
Я КЖ АКА с
ММ мн. 0ОМ7м МОм ММ кн, ні ; - ; Я і Я М вибирають із групи, що складається з -О- і -5-; кожний з Х: і Х" незалежно вибирають із групи, що складається з ОК" і
ЗА»; кожний з ХУ і Х незалежно вибирають із групи, що складається з 0 і 5; ЕЗ вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу,
С-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св-галогеналкінілу, -О-С1-Св-алкілу, -0-С2-Св- алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; Е? вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз,
Сі-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -0О-С2-Св-алкенілу і -О-С2-Св-алкінілу; КЕ: вибирають із групи, що складається з Н, РЕ, СІ, Вг, І, ОН, СМ, МН», Мз, С1-Св-алкілу, Со-Св-алкенілу, Со-Св-алкінілу, С1-Св- галогеналкілу, Со-Св-галогеналкенілу, Сг-Св-галогеналкінілу, -0-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -0-С2-Св-алкінілу; Ба вибирають із групи, що складається з Н, Е, СІ, Вг, І, ОН, СМ, Мз, С1-Св- алкілу, Сг2г-Св-алкенілу, С2-Св-алкінілу, Сі-Св-галогеналкілу, С2-Св-галогеналкенілу, С2-Св- галогеналкінілу, -0О-С1-Св-алкілу, -О-С2-Св-алкенілу і -О-С2-Св-алкінілу,; кожний Б? незалежно являє собою НН; і ЕЗ ї ба з'єднані з утворенням -О-С1-Св-алкілену, -0-С2-Св-алкенілену або -О-
С2-Св-алкінілену таким чином, що там, де ЕЗ і Кба з'єднані з утворенням -0О-С1-Св-алкілену, -О-
С2-Св-алкенілену або -0-С2-Св-алкінілену, зазначений О приєднаний у положенні КЗ. У прикладах цього аспекту кожний з Вазе! і Вазе? незалежно вибирають із групи, що складається
Мн» о Мне
М Се М М хе есе о
М р М 7 М -д-
М М Мне М
Кк! і. ; і. і ії. .
У четвертому аспекті третього варіанта здійснення сполука формули (І") являє собою сполуку, у якій щонайменше один з Вазе"! і Вазе? незалежно вибирають із групи, що складається
Мне Мне МН» з М Же М З своум ока ге а ше ММ
Кк! -ї ; і. і в .
П'ятий аспект третього варіанта здійснення стосується фармацевтичної композиції, яка містить (а) сполуку згідно з будь-якою однією сполукою загальної формули (І") третього варіанта здійснення або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки; і (Б)
Зо фармацевтично прийнятний носій.
Шостий аспект третього варіанта здійснення стосується способів індукування імунної відповіді у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із загальною формулою (І) наведеного вище третього варіанта здійснення або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Сьомий аспект третього варіанта здійснення стосується способів індукування імунної відповіді у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище п'ятим аспектом.
Восьмий аспект третього варіанта здійснення стосується способів індукування. ЗТІМИ- залежного продукування інтерферону типу І у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із загальною формулою (1") наведеного вище третього варіанта здійснення або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Дев'ятий аспект третього варіанта здійснення стосується способів індукування 5ТІМа- залежного продукування інтерферону типу І у суб'єкта, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище п'ятим аспектом.
Дев'ятий аспект третього варіанта здійснення стосується способів індукування 5ТІМа- залежного продукування цитокінів, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки згідно із загальною формулою (І") наведеного вище третього варіанта здійснення або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Одинадцятий аспект третього варіанта здійснення стосується способів індукування ЗТІМа- залежного продукування цитокінів, які включають введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості композиції згідно з описаним вище п'ятим аспектом.
В іншому варіанті здійснення сполуку вибирають із групи, що складається з:
Ге) о о 4 | Ж М мн М Мн о мм « « ; І М МН. (с) о. 2 іо) о М мем о М мен, он о, МН; оно о Мне оно, о Мне / іон о Р. ОН ме в. ОН ме ж
Ко. Т М Ше о. м о | -0-) М о-Р-- - -о о-З- Я - - Я о в о-5З5-- ЖЖ -0 он ; он ; он ;
Мне о Ге)
М М М М МН то а. (в о ме «| о Ж о. М о) о М ме мн; о М М сМмНно щ
МН Мне 2 оноо 2 М с
Я М с ЕЕ о 7 | М он о г З рон «ЇЇ о-Р-0 2 ли мк с) М 24 | мот он о й о М он в, -- (6 о---- - -тяо и о-БР- :- - - 0 он о-ЗВ-- 6--о он ; он , он , (в) о (9) ее а М МН
С С ч- о Ж о Ж о- ММ мн, о о- М ме мн, о. М смн,
Мне о Мне
М 5 М й оно М МН оно М о-в-о « в о-ь « рф о-в-о то що М М о-в-о М М що М м он --е Е он --я Ге ш-й о5-- 2-2 -0 о5в------о0 о5ЗБ--2 2-20 он он ; он ; он ;
й і : м
Мн МН М « ІЧ у МН о ре о Ж «- о- М мн, 8. МТМ мн, о о- М ме кн,
МНь Мн» ха в; Мн» оно дм оно зе оно в, о-в-о со о-в-о к | й о-в-о іє | щ он - Гелі --й он о 7 о-ЗБ- - - - -о0 о-В-- -ЯЯ -о окон о-Р- -о он он , он , он , (в
М
МН й о в.
М МН м о-- 0. ММ мн,
А фе ху о- о. тм мн, мно оо. СН КН А- Мне й 2 рах од обо її 05 з М -З- -20 і ще Мз о р ново і Ще о-рР-0-4,0 М о-в-о-5 лом о--МЛо вн ХУ б У с о-Р-- (- ж ж ж ж ж-2: -(5б он о-Р-- - --хб5 он но-Р--- -- 9 он , он , (в , (в! о в о р « «
М о- о М ме мн, ря о ої ме кн
МН» Г; о. тм мн, МН» т, М сх Мн; І
Я М М й
Оз ще м о Ч З о-в-0-4 о, М м 7 ов. « Фо о-р-о ще 1 -рР-О. М 2 1 о М он Фно со М он о-2ШЗ255555555-Я он о-Р-- ---ши750. он о--- - - Я -о он он , он ; он ; о о о М
МН М МН ї « в а
Мн о Ж о ХХ « | ММ Мн ММ мн о в ро : о : хоо- у Мо нну Мн» ра,
Мне Ії: Мн
І М І. Е о ге о м 2 о-в о «І А о-Р-о М м пон ФІ р піл М Ї -0. І 2
ОН о М он І: о іх Мт
І ТЕ-й о-ЗБР- 4 - - - 0 о5- 28 -2-О о-З- 5 - 9 Е он ; он ; он ;
Є ! !
М М
МН Мн М й ет вв о о- й кн Фо. ме мн, оо мен;
Мне Мне Мне
М хх М М во ме во че о зе о--о. Я о-б-о. 0 я о--о. я он -ї он а», он ав, - - -о о-Р- 5 --о о---- - -о в о-Р--- - --- о он , он , он , о о (в) шу М МН « | М МН «1 (4 - о ої ме мн, о ох о-- 0. М тм мн,
МН о мот ху Мн 2 МН» Я 2
М У Ге) М (в) М М й:з ! М
Що г и о / у но-Р-о 0 т о-рсо м-к о-в-о ще ! мм
Ге) ! Мт (о) (в) он он о В),
Е Е ух 055 ж- - о о-Р-- - - - - - о но-В- (- -6250 он ; он ; о з
Ге) (в) вх ; сх зсуву ють р крою ху Мн» т о- МК хм, 5 Мне 7, МН. ін Е (в Ми : 2 бно чу сь ; М і М ї /й нолого "з й се о-в-о к зм о--/0 М о-ето ММ он ів) но-в-- ---о Ка о-вр б : й о-Р-- -- 60 бн е) ; он ; он ; о Ге! о о шо М МН « | « « (Ф) о М ме мн, у (в) о М ке нн, (в) о М ме мн,
Нм сі в МН бно м, бн и, бн а, о-Р-О0 М зи о-Р-о0 М зм о-р-о М зм он КО он 5 он КО о-В-- - - -- о Он о-в-- --- о Он о-в-- --- о Он он , он , он , о Ге! (в) ва шо; М МН « | « «
ІФ) о М ме кн, (в) о М ще Ї с мем, і- в МН» - в; Мн Мн» 11 М 7 121 М бно / в бно 2, 7 б / т о-в-о і зм о-в-о меня ММ о-р-о к ще он -05 он КО он - о-В-- - - ?: - о Он о-Р-- - Я -- о Он о-Р-- - - --оо Он он , он , он ,
Ге! о о го фе м-н
Хі о 2 « ж чат 9) о М ме мн, | Ге! / 2 о о М кн с у Мн» 20 Мне нок у МН бн о ак шк Мем о мм о-Р-0 - ШО щ о-р-о - А щу мм о ММ Що Мом он КО - он К-3 о-В- --- -яо Он но-р-- --о0 Он о-Р-- - - --- о бн он , 8 , он , о о (в) о ве 30; /й о ММ Мн о ММ Мн о ще (Ф) 2 Ге) 2 М М МН.
МНь МН» 59 2 КН ї 7 - 7 2 її ї М її її І т бно ин бно ки ЗМ А М оно сви о-Р-о Же о-в-о хи о-в о « КІ он о он о бно ії М" смно о-Р-- - ---о бн о-Р-- - - ---- бн о-в-- --т 0 бн он , он , Он ,
о (в) (в)
Ов р М МН « | «| « (Ф) о М ме мн, (в) о М но (в) о М ме мн,
Мн» МН» МН» її й І: м. І й пАщев пищев, ев, о-р-о м о-р-о мм о-в-о мм
Ген! - он 5 он 5 о-Р-- -4---7 5 6 Он о-Р-- -« 90 Он о-Р-- ---о0 Он
Ге , Ге , он , (в) (в (в) шо в; М МН « | « | « о. о М а (9) о М м (в) о М ме мн, ще Мн» мно Мн» 1 мА 1 м. її м. А бн б "о бн б а бн о о о-Р-0 М м о-Р-о М зм кн о-в-о М м он (чан; Ге - 2 он 5 ОН о-Р- - - -то Он о-Р--- --Ж - о Он о-в-- ---5 он , он , он , о (в) (в) в шо; М МН « | «| - (Ф) о М ме мн, (в) о М є (в) о М ме мн, нон Мн» Мн» х х М ех х М ех х х М ех бн о м М () г Ко бн 6 ка М о-в-о0 х м о-в-о М м о-Р-0 м-н
Ген! о он КО он (чан; о-Р-- ---л- о бн о-в- - -- о Он о-в-- --- у Он
Ге , Ге , он , (в) 5 о ев ша М МН « | «І « (Фе) о М ме нн; (в) о М ме мн, (Фе) о М ме мн,
Е ; Мне 5 Мн» 5 те о о бн о м, бн о Д-мтем о-Р-0 М є о-в-о М м о-р-о0 д м он К-9-3 он КО Ген! о о-Р----ТД--- А бн о-Р-- -Я--фО Он о-Р-- -----о бн
Ге , он , Ге , (в) (є) (в)
М М
М МН МН
МН г че (4 че р. /4 « пт о м ме кн, о м ме кн, о
Ку МОСМНа мн, К- К-9- - . М в х х М хх х х М й - , бно м бно м но о а обох зо оо.
Оо-рР-0 Ге) М 1 о іх Мк т Й о іх Мк І
Он Му он он о-Р--- - - йо "он о - - -- о Он о--- - - -- оо Он он , он , Ге , (с) (в) (е) « | «| « (в) о М - (в) о М ке мн, ІФ) о М ме нн, о МН; оо - ) МС МН»
Е Е М сх ї Е М сх ЕІ ї сх он о / М бно 7 п бно с о-в-о то о-в-о х | мн о-р-о м м он КО он КО 2 он - о-Р- ---- ч-9 бн о-Р- -- -о бн о-Р-- - - ---0 бн он , он , Ге ,
(о о Мн»
М М Мих
МН МН М
/й /4 / ще о ва о со -о- / Ге! 2 | о. І 7 Мнь ; Мн» 5 (в) ї Е У ї М У її ї М бн о го о с Ко бн о с ле о-в-0 мк о-6-0 М є о-р-о мкм он К-93 Ге! К-9-3 Ге К- о-Р-- ----юо6 Он о-Р-- - -- -2- о он о-Р--- -- 20 Он он , Ге , он , о о о в; в ї МН «| «| т о м. 4 (9) о М ме мн; о. о М М о М М
МН» МН» МН»
Ії М РДА М ху А М- 2 бно "З он о м, он о ее о-р-О ша о-в-о М м о-в-о М зм
Ге Г-93 он КО Ге ЩО о-Р-- ----о Он о-Р-- - - - -- 0 бн о-Б-- - --оа он он , Ге , он , о (в) о
М мерх М
Мн ким , МН с о в о хм. 2 М, в о. ММ о М о о- М м мнь ) мно Мн» Мнь б М Он о вант Ян б Мои 30 с лАщеє мо. ТО о-в-о М М о-в-о М зм о-в-о М ще он «й он -о он - о-РБ--------я60 Он о-Р- - - Я -яо вон о-в--- -Я - 524 он он , он , он , о (в о ша Ов А МН «| «- че
Ге) - о о. М мент, о о. мем о- МТМ мн, ї- й - р; сі х А 5 М З 5 х х М ЗХ он 0 ТС бн о го Он о Те о-рР-о ще о-р-о мм о-р-о - он К-9 м он КО он КО о-В-- - -- е бн о-Р--- -- -090 Он о-Р--- Я -шо0 бн он , Ге , он , (в) о о о ав це: " і) х А (о) - о о- М ме мн, о Мі о- ММ Сн, щ
Мне МН . , 2
Е І Е Е Е Е М он о ща Я; бн о о Мн» о ко о-р-о м ор-о М м о-Р-о ме
ОН В о. 4 он 1 -0. І Ге К- о-Р--- - о ион о-Р--- ----о24 ен о-Р--- - -- - о он 5 он , он , он , (в) (в) (в)
М
М МН М
7 Мн г в 7 и о С, ? | о. І Мк о і. нн о 20 МН» МН о 2 ї- ТІ ; 2 С в МН
І І М ся о 2, Е й бно М й (е) /й М о-Р-о0 0 о-р-о М зи о-Р-о со он - М вн КО вн -5 й о-5- ----бо фбн о-р-- --НФд4« - Дб Он о-6- - -оО он он , вн ; зн ,
о о о м
МН
М " м Д-т вн и / чн ее о ММ мн о ов о о Мн; о й -0. з мн, ; МН» - мн» «й бе. СС нн С о-р-о М зм о-в-о М зни Ге! М м зн 1 -о. / вн - -о- о-5- --ЯО бн о-Р-- ж - 20 Он нв-2-ЇЯ Я -оо кв зн ; зн ; Ге) ; (в) о нг о м Фр тн М МН
Мн /й т о Ж (е) «Д Ж 1» ої ке мн, -о- Мо Мн; Зло ММ мно дн МН он о м Кна оно ше
Її -р.. хе -й М м» КЗ че чен о 2 М о М М о М о М М нв-Р-Д- - 204. нв-Р- Я Є - -ео в нв-АР--- Я -Ж о о з о з о з (в) (; о
М М М
МН МН МН с те т о т о р о Ж
З о- ММ тнн, ло мМ мн, З о. ММ сн,
Мне о МН МН»
То-ь вн мим о-Р-о ем о-в. вн Ми о « | 4 1, с ще о і | А
З о. м о З о М нв-Р-- - - - о о-р-З5203Оо он нв-РА- Я - Ьь0. он (в) ; вн ; (в) , о о о 2 МН о. ММ сн, о «Ж о «1 о ММ мн, о Мом мн. б Мне Мне Мне о-р-8н м, оно о оно ке (в) М щ о--о М ще о-Р-О М м ча вн ш-й Е вн а. й нв-К-- - я 024 он о5ВЗ- 5 5 щ о 0-5 ---50
Ге) ; 5н ; зн з (в) о о м в. ер а МН «- | «| о ори оо. ї мн оо. ме мн, о а
Мне Мне 2
М їх
Ми М из оно / М мо, Фо мо, о а 0 о-в-о мм о-в-о м-чка ; о. ММ вн чо вн Я. зн
Е Е
Ш- я о-Р-- - ----о о-Р--- - - --о о-Р-- --Є-о о 5 5н , 5н , вн ,
(в)
М о (в)
МН зро ве - окт чо м
Н о МО Мне 8 М'сМНе ча МНь мно
М ї І он о м бно Лу Бе бн б у с о-р-0 А Шк с А що г й ! Ї Мтм о-в-о ша о-р-о Мк зн о вн о ан о
Шк - й Ї І о-В-- - - - х - 99 о - -- 2009 ои3--55- Я 202 Дю Е вн , 5нН , вн о , ї М о ; Мн ; а «1 г вн ІВ І ан (9) М ре о с | ре 8 МН 8 М мно 5 ММ мн. 2
Те с т: бно що
Зн б НЕ / оно г Фо бн о о о-в-о ке ще ооо М а о-Р-0 4 ! о М а М 1 іх Шк зн зн каш»; вн - є
І Н - ОО Е оЗЖ- - - оо ит о-Б--ЯЯЯ -ьтл о о їн о вн ; Зн з о з (в) о
М
М М МН МН
М сх
А- М з т М Б и а. ні о (Ч и. ні о (4 т ні о «| А ; А -в Мк ВеР-О-я о, ММ 8-в-0 Мом 5-Р-0-4 0 ; 1 о І х он у
ОН 2 он Е , то У Ш хо вВ-ВРА- -- - - - - --оо076 в-иВБ- -- -о'56 ви 2 2 - -----тю0'76 он , он , он о , (в) о м м МН в "о а
Е і, М сх , М М
Шк Мт о «В о с в в) «І. : рі й. щ 1 а щ- їх но С С "он 88Вв- Я -- -- 602 Кшон в--- - З -о «он в-В-- Я -яо5 он , он , он , (о) (в (в
М о у 1 МН «| щи М
Ге) -
Фо мем ро у тн о В.М Мн ор,
Мне є й, МН2 мок
І А М - Ре о М М х о / в о м Е 7 т но р в-р-о то в-б-о і ще о-Р-0-4,0 м зн -о- / | -о- / он 1-90 он. вн хх - 2 - В г Й В в-- ЛЯ - - 0 Юон виВР-Я- - 2 - ---о24фн о0ШНШ9 он , он , , (о) (в) (е)
М
С юс мін м м || Ж А ре
М
У - СУ з /й х - ні о 4 А ні о - А но ща Х м о-в-0-4,0 М о-в-0-4,0 М оч о вн 5н ї о-Р--Я- - - --«5 й о-- - -ю оиВР-- -б вн , вн , вн ,
(в) (в (в ва ва м МН ке ще ко ще АК мя мя мя и- мог й- мегн и- мог но Ге! ХХ но Ге) Х но о Х о-Р-0-4 0 шт о-Р-0о-4 0 ми о-Р-0-4,0 мк 1 1 Ц вн вн вн о-Р-- - - --05 о-Р--А- - - Я - й о-Р- - -- 509 вн , вн , вн , (в (в ет ет й х х чн
М - М - що
Га, МОН ор, Га, МОН ом, й І нн м що г що пов Мне но Ге) М но Ге) М Е о що
У п я де /й о-6-о о. м о-6-о о. м о-в-о і ЩО і М зн Ку зн Ку й яв; о-- - ---оа о-- - ---оа о-- 5 69 вн ,; вн ,; вн ,; - о о м
МН М м г | МН МН о Ж хе г о М М ТМНь о. о М ке мн о. о М ме мн,
С Я Мне Мне МН»
ВЕ Ми 0 075 о / т в о що, в 0 що, о-Р-о с ще о-в-о І О-р-о і ще зн - вн З -о.. р" зн З -о.. ром о-5- - - -- 290 о-в- - - -0 о-5- - - --- 20 вн , вн , вн , о о о о в М МН «т «Ж «т о. - оо ке мн, о. ММ мн, бу ой М кн;
МН С у Мн; Мне їі ж а ї м. СО м. С ке, о-в-о ме о-в-о мм о-в-о ми вн -І вн - вн - о-в--- - -06 о-Р-----о о-Р-- -- - 0
ВН ; 5н ; зн ; о (в) (в; 9 М
М М М МН
Мн МН МН « о хр зе о Х о. о М ме кн Ге) оз мимо Ге) оз мен о М М мно
Е і у МН» Е іч р Мне ц р Мне - 2 . МН б ее б що б с ЕЕ 6 / в 7 /й й ї М в-во їм а в-во м це в-р-о іє Це вк М що он - он 1-9 м он 1-9 м он (чаш
Е--- Е-- Е--ї : Е в-Р- --ююо759 в-Р-- Є Я - - о 70 в--- - -- 0759 8иВА- 6( - ж 2 ел , он , ОН , ОН , (9) о о
М
М МН (4 и М о «ЯК о М а «| Ж 2 о. є о- ММ Сн, КО мно о- ММ мн,
МН» І І М Мне
І ї - - с в б г го м А о о 8-р-О0 ма оч ММ о-Р-0 мм он -о. м вн Ко я о із Е І Е й в--- - -- - о о-З- - --0 оИЗВР- - ---о он , зн , вн , ді
(в) о (о)
М М ша че ; Мн 7 «| « 9 К ме кн ої мк Фо. мм о. 2
К 7 МН МНь Но
М о с о нс (Фе) М / М о-б-о тео око. я о--о. зн о М вн о вн о
Е Е Е о-- 4 4 (0 о-Р-- -3- -- --0 о - - 2 вн , вн , вн , о о о ша ша й МН «т «т АХ
Го) ро 9) о М мб нн 9) о М мб нн о М М'СМНо
Мне Мне С З МН»
Е б М. ие ЕЕ мі А їі: м. Ж
Е б / М Е б / М в о / З отр-о о о-Р-о о о-Р-о і. ще 5н ї- 9-3 й вн К-9-3 м ЕТ -93 о-Р- ----07570 о-Р- ----07570 о--- - -Л-У -юо770 вн , вн , вн , о о о
М
Ов ме М МН «т «А Ж «1
Го! ро о М мен о. ММ мн, о М ме нн,
Ге! 2 МН о.
Мне , 2 МН»
Е 0 в, о т о ме 1 о-Р-о ще о-р-о ма о-в-о Кк ще зн 1 -о.. | вн Ка; вн С-9-3 о-Р-- Ж 07560 о-Р--- ---о Е о-Р-----жо755756 вн , вн , вн , (о) о ?
ШІ о фе 7 | о) 2 2 т ме кн Ф М ме мн, о. ММ сн, о 2 о Мн
Мне ) МН» й, 2 й З б ме б т, о-Р-о Кк ще о-в-о і ще о-р-о мк зн -0- м вн -9- зн ї- м о---- о о онр-- о-р- 5 5-6 вн , вн , вн , (в) (в) о в ов М МН « | «| « о ой мем бо. ке кн» о уо-М ке мно
МН ; Мне МН»
ЕЕ м. А 5 Мои Х Мои
Е б че ко / З во зе о-в-о к ЩІ о-Р-о в ще о-Р-о к ще
І М і Ге) 1 М он о Е вн 8Н о о-РА- - - -- 6 оЗР- Я -и -з 2 ик о---- - о КЕ 5 вн , вн , вн , (в) мн М 4 | / МН М МН о Х ес зо о. Мн о о. мн о й ен ; Мн» Мн» КУ Мн х М З ї М ї г б ИЙ м го М во -зм о-в-о о о--о М, в -в-- м А
Й |! і; М Й з І м охр-о М зн о зн о вн К-9 о-Р-- - Я -2602 1 о-в-- ж ' -60 Р о-в-----6 Е вн вн вн з з з
(0)
Ї М МН ї фа
М Мн м Ї МН о мк мн, ша «ХХ о й ще о мк нн; , (в) М М Мне ро мно ; і у о Мне В 5 - Її
Е М З о Мерен о-йо 4 Ще і Кл А о-Р-о вето і о о-р-о о М.М я о /й вн : пи: о о--- Ж -- - - й ще б ле й вн , й
М МН й 7 о
Ї « в о М ан а (в) в М М Мн» ; 8 Кн,
І- р Мн іх у (о) М мен, Е ) 2 7 ц С поро МН» Е М М ; г | З
І М. я о (4 | А о-рР-о0 м М ї ща ши - -Ї М вн -о Я оль-о ут вн о й : т - ; о---Я- - - - - 59 о-Р-- Я - Я - - о ле - б : 7, вн , о й 7 що
МН
Ї с І г 4 (он о М ме мн, /4 | Мн с й о щ
К 2 дн о) ом мн, МН» Е ; й
З З е) (Ф) М 2 МН, У шо Е о і; т 7 Кк
Е я ко Е о к | р 8 в. о. см
Е о М м з-»-о о. М о ще шо ще
Її в-Р- ---о 5-2 в-Р-- - - -5й т | і он , о он щ
М Мн те і А ох (в) М ме кн, т Кк ,
ХХ М мно чн (о) М М Мне Ге! М» в о Мне Е Ь сл
Е Е М зм Е о ї; | у ї М М Е о г | А 8-р-о м м в-в ЧА 2 в-в-0 Мк т о
Пл вн оо У он (1-9 І-ї Е-й
І Її во в-Р------ 57 б он , б он , о он , о
Ї МН зве о мер тн « в о о Мк вн, чн « Ж Ге) о. ММ смн, МН» У
Му т КЗ о й | й Е о є а 7 / | Е я М ро 8-й-0 о
Е о М 4 5-8-0 є! М в У вед а х - б о 85Р--- 6 6 ьЯ -я69 8-Р . З К он ,
Щи он , о он , о і те
МН .
А | МН (І Ж о о. ММ Мн» мно с ре о о МТМ мн, Мн» У
Му - / ря ес в о М й ай 1 г о Ще вв ою, й До бен он Е ше он Е З он ме), ч нива: в-в-- Ж--- й в-Р----о те
К он , он ,
(о) (о (в) в ер М МН «| « | «
М р М Ж М Ж
ГКУ М МН» МН» Гу М Мне Мне Су М МН» МН» -- М вх -Н- У - с х (Я й М х -, М х -, М лк нт т й го те у го те у -в.. М 4 що М 2 ЩО М - 5-в (о) (в) М в--о0 (о) М 5--о (в) М он у. он Во. он ОЦ виВ-- - -юо Е в--- - - - 54 Е вВРА- я- - 23 Е он , Ге , он , (в о (в
М М МН М
Мн / МН в о с, в
ГКУ М МН Мне у 2 мно су М Мне Мне
СЕ М - / М 7 в! не ша о со «13 в-в-о-х о М миль; М в-в-о- ОМ я С ев, те, в--- - - й Е о-З- Я - -я аж жн в--- - - Ж- «й Е он ; вн ; он ; о (в) (е) зов г М о / Мн л МН р «Д ре М
ГО М' Мне МН» ГУ М'СМне мно Ку ме мн, мно я М . їз ., М б-з ес Іще. а. о-р-о-х,о М в-р-о- ом в-в-0о-5 ОМ вн он Що; он Ще; оЗБР- Я - - -я 606 юЮ КЕ в-Б-- - - Ж - - - -я5 Е ВВР - - -сф9ф4 Е зн ; он ; он ; (в) (о) М МН ІТ м | Ж ев
М г й чн х -
М Ж о-уоу МОМ мн тм ще о-,0. СМ др, 57 2 о--лодио 2 Мн, ху М зем Е "а га | М й А ЗМ о «І й ма го «ДА в-в-0о-4 о. ММ ллель в-во о М в-Р-- - - - - 650 З в-В- Я - - Л - 0 Е в-Р- - - - - -2 3509 ЕЕ он , он , он , (о) (е) М о
М
М ; Мн Л Те вер ща пове о- 0. ММ кн (в; о МО Мне
І М. и Н Ми - Ми (й М в) М Ге) 7 М г о 4 т ї х т М в 8--0 що м з-в-о Кк | ще в-в-о ге | є ! он - он о он . Е Е в---- Т5 --565й Е в---- (А ( -- о в-В--- - -Яо он ,; он ,; он ,; о о о
М М р Мн , Мн М о в о М. ха М, в о М сМНе о. М мне о пана
Мне Мне Му 2 МН. 5 М У х М й ря М М в-ко М в в-ко М с Кі Є в 1 Мом 1 їх М ТІ 8-6-0 о ММ он о Он о Й ху
Е Е ОН г
І І зт виВА---0 виВРА- - л -2- в-К-- - ---я- 656 он , он , Ге ,
о (в) (в) кре во ша м | м
У ж У ж У жк
Ку мем, Мн» Ку ме мн, Мо Га мем, мно
Ї, М с ,, М / М в
Я М . М ,, М 7 /й 7 /й 7 /й о о о о о о в-Р-0-4,0 Мі в-в-0-4,0 Мі в-Р-0-4,0 М
КА КА МА в-Б-- - -2яоо в--- --- 2 9576 в-Б-- - Я -лю76 он , он , он , о о о ер ер ер
МА М | м оо ої мк оо о-ї мк оо о-ї мк
Мн» Мн» Мн» о длтм о го о го в-б-о со во. Я во. Я он (-9 он (-9 он (-9 в-Р-- Н- -яо в-Р-- 2 ж 6 З - о в-Р-- 2 ж 6 З - о он , он , он , о о о во: во: «І «І М МН /й о 8- У ме кн о 8- У ме кн о і І ен
Мн» Мн» у 2 Мн, х М з х М з ря М бо й бо й яке
Й ММ Й ММ 85-в-0 о МТМ он о он о он ку : Е є Е я: вВ--- - - л-о вВ--- - - л-о в-Р-----9 он , он , он , (в) (в) (в) ї4 р ї4 р 74 р о о ММ Мн о о ММ Мн о о мМ Мн
МН» МН» Мне б й М (в) 2, б 2, в-в-о го в-в-о М м в-р-о М м он | -о. ) он | -о. ) он | -о. ) ( Е ( Е є Е в-В- - -о в-Р----о в--- - он , он , он , (в) (в) (в) ре ша ша м м М 9) о М ме мн, о) о М ке мн, о) о М ке мн,
МН» МН» МН»
Е 5 М те Е 5 М С В н М С
Е б М Е О М Е О М 8-в-0 « в 8-р-о « в 8-р-о « в що ММ Що Мом Що м
Ге 2-5 Гелі - Гелі - є Е є Е є Е в---- - -0 в--- 4 -0 в--- 4 -0 он Ге Ге з з з (в о о а ес о м І МД у Я Го) - о о- М ке мно о о- М мн, о. ММ мн,
Мне МН» Е ; Мне ї І М с ї Е М с І М хх
Е 0 в М Е О я М о щі М в-Р-о М. в в-6-о М. т в-Р-О й т
Що і. Мт ЩО і: шк ! Мом он КУ он Ку он КУ
І І І Е в-Р-- Ь - 2 Е в-6-- - - - 2-0 й вШР--- 0 он , он , он ,
о о (в) ве ве В МН м | м | м. о ом ме кн о ом ме кнь о о-М мен в Мн» Е ; МН» Е ; МН»
І М х Ми о Мих го, ев. ще. о-Р-0 4 о-Р-0 4 о-в-0 ме 1 Мом 1 Мом Й о М вн - вн К-9 зн 1 1 вне УГА о-Р-- --Я 079 о-Р-- - - - о 9 о-Р-- - - -йоюв вн , 8н , вн , о о (в) м М МН М МН їй МН ; р о о о о М Інн, о) о М ке мн» о. о М ке мн,
Й аа МН вк 7 МН ве Я Мн» х 5 М З Ах М М
Боже Ма, 5. ге о-в-о со о-Р-о - Ще о-Р-о іє ще зн 59 М вн К- м вн 59 М 8 й -
І Е - І -- І о-Р--- - - - 6 о - --о о-В-- 3 - - 20 вн , Бн , вн , о (в! о
М М МН ва М че М о м ЦД (о) х ре о) х р ; ММ мн о ої мн о. ММ мн, о й о о о Демтем о Днем о-в-о М Є о-Р-0 - щ о-Р-0 ре щ 5н і то | 5н Ге) 5н Ге)
САН Н ї о-Р-- - - - - - 20 о-Р-- Я - - 20 о-Р-- Я- - - - 2 1 1 1 вн , вн , вн , о о ре ре о м м (о) о М м нн 9) о М м нн гр це у, ЕЕ Шо, (о) в. М МН юн т МНь І МНь 2 б. Лон б. Лон ср М с 82 М. Б ух, М М що ро | ро Бо т (в) жом (в) жом -ї М м о М о М о-в-0-4,0 вн но-Р-- Я -- - -ю но-Р-- Я -- - -ю о-Р-- Я - -й "и "и 1 , 5 , вн , о о о м м М
МН МН МН
« вч « вч "ох
Ку М МН»о МН» Ку М МН»о МН» ГКУ М Мне Мне -И-, М з -И-, М М тт М М нав, ща ве МО о-Р-о-5 о о-Р-о-5 о сн ль Фе о-6-- -- - - - 5 Е оЗР-- - - -- 9 о-Р-- - -9 5 вн , вн , 5Н , о (в) о во: во: вв; «| « | м (в) в. ме кн, (в) 5. В ме мн, о ой ме кн,
Мн» Мн» Е Мне
Е 6 т Е 6 т, о го
Оо-в-о М є о-в-0 "М я 8-6-о М в вн - вн - он о : Е с Е : Е о-Р--- - - о о-В- - - -отоло вВ-Р-- - - - - - - 0 н« вн , вн , он ,
о о о во во во
У жд У жд У жд у м мн, Мн» у м мн, Мн» Ку м мн, мн -- М з -- М з -- М з : , М : , М : - М їх ї їх ї їх ї іх "оз іх "оз іх "оз 8-в-0-- о м 8-в-0-- о м 8-в-0-- о М
І І І он Ще; он Ще; он Ще; в---- Ж- «й Е в---- Ж- «й Е в---- Ж- «й Е он , он , он , (в (в о
М мн М мн ер
М, | ри М, | ре о 8 М М МН» ку М Мне Мн» теу М МН» МНь іч р; МНь - М Зх - М 5 В 5 с я 7 м 8 7 м Е 0 Ї М г о М, в г о М, ві о-в-о го би Ки шо м вн о М м зн вн С Ле о-Р-- -- --- 59 Е о-5---- -зї Е о-Р-- ---2 -6 зн , зн , вн , о (е) (в)
М М о: Со" п о 24 ГО (о) о. (в) о. М скн, в М сМно МН МН
Мне / 2 - ;, 2 ї Е д с ї Е се о-в те ) о-й-о го о-во го о-Р-о М є ЩО о М М що о М М вн о зн Е зн Е
С у. я - о-Р---- -Я-0 оЗВБ-- --5-7250 о-РБ-- - ---й вн , вн , вн , о () (г)
М
Мн М М «ї МН МН а. а т
М мно М Ж М Ж -о. Ї мно Гу МОМ мн, о-- 8 МОСМНЬ юр, 11 ч й Ми й ММ о-о го г о М го м щі о і м о-р-о о ММ о-Р-о о МТМ о-Р-- ---0 о Ж ж ж « ж ж '.л-560. оЗР- - - - - 23 вн , 5н , 5н , (в) (9) (о)
М фу А свв - - х
ГУ М Мн. мно ку М мн, мно ай М Мн» мно й М Сх - в ї-- М с
Я їй М -, / че х! , ев аа
Й о ес н ср М м Е о і | А о-Р-0--,0 М З-я ОКУ не-р-0-4,0 М вн Ще; о Е о Ще; о-Р- ж - ( - --й Е нв-РА- -- - о нв-РА--- - - -6 й Е зн ; о ; о ; (е) (е) (в) ее С М МН «| «| « по ме мн, Мн о-- 8. М ме мн, Мн» о-- 8. М ме мн, мн; і М и ху М. и ху М. ие - 7 М Я / М й Й М
Е (в) М ще А Е (в) М че А Е (е) М ще А їй М - й М - Що М - о-Р-0--,0 Мі о-Р-0-4,0 Мі о-Р-0-4,0 М 5н 5Н 5Н о-р б Е о-в го) Е о-в о Е 5Н 5Н вн
(в) о
М М
МН МН о а о 9) ре о) р
М М р й 8-у тн й ві нн, в І І
ГУ М смн, мно о. во Мне б. во Мне ,, М хх не) що не що - 7 М 7 Ф о М в 5 «Я 4 і «4 о-Р-0-4уо, МТМ Ко М | о. М вн у к- т- о-Р- - Я - 04. ЮК нв-РА---- -- --20 о нвАР--- - - й о зн , (о) ; о ; (в)
М
МН
7 (в) я т е 8 М сМнь о м /4 ву Х С
Її р б. вго Мне о-5 ВИМ мн, Мн» т о І; мен, не що М т - , МН» 7 й /й й: Е Е к Ще го ще Е о ов
Ї -о. І о-Р-о-ї ом о-Р-о ма - вн бро
ТЕ-оа - : Е нвАР-- З - - 60 о-Р- - - - - 2 30. о---Й Б - 0 (в) , вн , ВН , о о о
М М
Мн Мн М о о а (Ф) (0) з о ії М мн, В: о ) М мно о о- М мм - 2 МН» Я 2 МН» Кк р, Мне
Е о мм Е 0 мим Е б п о-б-о "оз о-ь-о то ов ФО зн -о- у М зн | -о. М зн -о. у М - Е я Е - Е о--- - -Я- -5о о-Р---- -яо о-Р-- - - Ж - -уб 5н ; зн ; 5н ; о (в) (в) в в; М МН «| « | « (в) о М мен, (9) о М ме мн, (9) о М Кан
Мне Мне Мне
Е 0 черв Е 6 мегн Е 6 чер о-р-о Х м. о-р-0 Х м. о-Р-0 Х м. вн о вн о вн о о-Р-- -- П7---6 о-Р-- - --- »0 о-Р-- - -- -юо зн , зн , зн , о (в) (в) в в М МН «| «І « (в) о М ме нн, (9) о М ме нн, (Ф) о ГІ ме мн,
С Я МН С В, Е МН С Я Е МН, о-Р-о Х м. о-в-0 М м о-8-0 М м вн о вн К--3 5н - о-Р-- ----о о-Р-- - -- -ЯО о-В-- ---- -о 5 зн , вн , вн ,
о (в) (в) в; шо М МН « | « | « о о ме мн, оо ка о о ме мн,
Е МН Е МН, Е МН ї0 М 1 і ї0З |.
Бо а, в о а, в о а, о-Р-О0 М м о-Р-О М м о-Р-0 М щ- вн 53 Ге! - он -3 о-Р- - - - -- 0 о-Р- --- -о о-В-- - -- 0 зн , вн , вн , (в) о о
М М МН М
МН й МН га го. т т о І; ка ло Й Ммне т о І; ке кн -- мно -- Мне с, Мне
Е о л-не Е о л-н Е 9 лк нв-р-о - не-р-о - А нг-р-о -К А (в; о м о о м о о М о-Р-- - - - - о-Р-- - ----20 о-Р---- Ж -0
ВН , вн , вн , о о о а. ав "о ря
Ге! М | р о-5 ром мно о- ом ме мн о МИ мн. Му Му
Мне - Е МН М Е МН
СО М Е о зм г о с го со но-в-5. « Ї А но-в-в «| А но-в-о о. ОМ м Ге) о. ММ о- о. ММ вВВ-- - - - - - - 04. Е в-Р-- --й в--- - --ай он , он , е7 , о о | М
МН
М Кі
М МН « | МН (0; « ра є в о хі В у тн у кон з в у М сМнь щ 8 2 мно ий ко Мне 1 й Зно М йсз
Кл бн о дев он о «1 но-в-8 | -5. «1. В-в-0 ще ; М 8 5-Р-0 М Й Мі - В І-- 2 с І ї Зі-щя - і-й - дк в--- ---й о---- Я -о 9 о-е о он ,; он ,; он ,; о о о що що 7 МН 7 МН
М М | М
МН х х ох 0-8. мм; кН 0-8. Мк; кН гу те У Х у Хо ї-. М. ї-. М.
Ше ве С ве ні о Що де Ще по 8-п-о0 ої є о-рР-о (в) М о-р-о (є! М он "у вн Бн о-- - -65.Ж о-Р- - --- ----й о-Р-- - ---- 905 он ; он ; он ; о о о ва ва М МН ве ще АХ ще «я мя ні о М, ні о М, ні о Х о-Р-о М м о-Р-о М м о-рР-0о-- 0 м. ! о. й о І вн вн вн о-- - - -хб0 ре о-Р- Я - - о ке о-Р- - - -; юл5 он , он , он ,
(в) (в її М МН /
М МН Ф и
М | МН ох Ге) ої ме нн,
М оон, рло-ї м уз р каші; Мне 0535 Мі
МУ Машу ее ко к го Я й; й- с М ко ВІ й 8-в-0 Мк
Де: у Ша ) М он Ко. о-в-0-і 0 Мі і о і ін Е : нш Ї -в-- ---- 9 о-Р- -- - -- щи й ще он , он , , о ї М МН ї ; нг. 4 4 іш Мт мн, «Ж фа про) с
М Ан о- ОМ СМ ТМ ор, в ; - (З й М а го «о Є р
Го | А : - їх о ; в-Р-0- 0 в-в-о-5 о М Е в й он -
Й - он ху у А - -65 о-Р-- - -- - :
І он , ще й он , (Ф) Ге) о и М МН л Мн / ва зе ; ха і | Ан м | ме мн; о о ММ мн. о (в) М 2 Мн, Ку Мн» й А МН МУ А о, ме а го ле «ері ка 9 фі ие щей пе яд в-рсо-м о он он о ОН "у і шк: Ї -Р-- -- 565. 577 -виЗЗ- 9 «о ОС о-Р я "он ле он , о й
Ї М
М М чн с и
С б ММ Мн м. | ра пе ШИ нак ат о- о : М х М У о ч А
І м о А М о че 5. р ке ! ММ 8-в-о Мк 8-в-0о-- 0 М Ще о в.
І Е у он у с З Шан що он , "вн й он
Ї (в) (в в М МН «Я М МН а о М М МН. І в М М МН
Пав, 2 о в. М ме мн, Мн» ГУ 2 Мн,
І м ц
А МН ) о. р-он м 2 ху тв, Е о ї т 4 з в В А го м щ о-в-о-у о МК о ММ о-р-о (о) м о нн І ш-й ; У ОА 57 ВРА- - - - -- 65 ЕЕ о-р б
Й 5 щи он , б он , 5 он , й й Ії М МН " їн М МН к Ж
МН г | Ж « | ре Ку М о
ГУ М мно Мне о 5 М М Мне Мн» у / мно
ЕЕ О М»
М ХУ У ее З. / 4 Я І М но-Р-В8 г о о го ще о о-в-0-4,0 М отро (о) У -в- - - ---- 565. ----- - - 7 он , он он ,
Зо Мне Мне
МН М че М б « | М М о Ж ее ее о. У М мн о 0-0. ми о-хютй я Де. І, І, (о) / МН ні о м МН ні о М МН ов. юю ФІ юю ФО ан - Ку М ці М о5ВР-- Я ж - -о Он но-р- --6й но-Р-- - -ї те нн ; о з о з о (ве)
М М о
Мн Мн ее тр ! о о. М ме кн, о ом мем. г | А ху о ху Ге! КУ М мно Ге) ні о М (2 М - М н Мн -- Мн ої» Ф(И єї» ФІ влУщкоо
Ге) о МТМ о о. МТМ о-Р-0-4о інь но-Р- Я -- 50 но-Р- Я - -О о----ЯоО3 о ; о , що ' о о м о
М / мн / мн «| м то о--,0. ме нн, о «Ж я М Мн ні о го У М мн но» «Х3 о-в-о-у о ДО в-в-о-4 до ММ / Му в-року м он Е 5Н хів он ук в-Р- -- Я -жо ос о в-В--- -- --- 9 он ; зн ; он ,
ІЙ о м о мн ее М мн
М МН о- о. ме нн «Ж «ЯК МУ й о-5 лом сн» г о Ми - що
М / М 1 М до 7 (4
КУ чн -р- ні о о Нотрго "о А з-ь К ще 8-р-о о. МТМ (є) (в) М бе КУ М он Хв ху сну у в-в-- -- 5 но-г-Я- -02.. он о-В- - Я -ой он он ; о ,; он , о о о м М мн
Д-стюн ще о «1 с фе МТЯ о- 0 мно х/ М. Бо м ні о
М Мн М Мн ще бо ФІЗ й» ФО о-Р-О-4уо, ТМ о--о7 М 0-07 7м о-Р- - - --- 0 "он но-Р--- -- но-Р-Я- -6522й 5 он , 5 ; З ; о о во Ї по
МН М ре
С Мн лив; ж ша; о-ви -в мм 9 «4 о-Р-0о-4 о ММ 8-Р-0-4,0 М в-Р-о-4 о ММ і МУ он он м, вні в-А- - Я - о в-В-- - -Я 0 оте о он , он ; зн ;
(в) о о
М
МН М с т « в ее
ММ «
Кк Ії - о ху о
ЕЕ о М С я ї МН о М МН о М
О-Р-о о но-рР-8 о но-р-8 «| МН а мм ; мм ' 2 но 0-0 м о-5 М о-Р-----оао но-Р-- --0 но-РА-- - -юйї вн , 5 , 5 , о (в)
М МН о а ще м па (о) о. МТМ мн, В Ж І, М Мне ху (в) о- 0.7 М сн»; о і о во М ху о М мн / м ї МН но-в-в Є т о 2 и; но-р-о « Ї
О- о. ММ о-р-о о. ММ 0-60. "м но-Р---- 5 :-д о;-----фО 0 ШО
НІ , он ; о , (в) (в) (в)
М Мн М Мн гу | Ж г | г | ГО 4 су мен, о су мен, о ХУ Мо Мн; о мк, М і м х-- М МН
МН 52 Мн їх ве Фо пе ФК жике о-в-о о МТМ о-р-О о ММ о-в-0 (о) М в ХУ он М де е 7 о---- ---е б о-Р--- - -- -5 о-в-- - --йї "он он , он , он , о о
М М
МН МН о о о о--.0.М м мно о-0. ме мн, аа
Му о Му о о-8. ММ; о ом ом ху ї МН ї МН ху М 0-0 м о-,0 7 7м о-Р-о-4 о. ММ
Ще Ще в У нв-Р-- С -Я 9 нв-РА-- Ж - -ЯЯ -й о-в-----6 й он о , о , он , о о м о
МН м « и м є ре оку кн, «А Ж о-0 м нн
Мо, од у ке М т й рт їз : 1 МН но о М нв-в-о М, т оно Д-м МН но-в-о К те (в) о. мм о-р-о о -- м о о. М
Му он Ха нв-Р---- о о-Р-- -л -о он но-Р-- - -юо 5 о , он , о , - о о
МН
«| М МН М МН мм « в «І
ГКУ МОСМН» о о-,8.М ке мно о о-- 5. мм о чо м ху ху ся МН х / М мк м с /4 (5 , х я ні о "оз ні о є в; ні о г и; о-рв-0о-- о М о-в-0-4 о ММ о-Р-0о-4 о. ММ о5Р----69 о----- --4й о-Р-- --- 565 вн , вн , вн ,
(в) о о м
М МН в зве «1 г ер Ж ай ме кн, о оо ме мно о у М смн о / М я М мн 7 м Мн я 7 ре г о Мі, в ке) ес г о М | А о-р-о-х до М о-в-0-4,0 М о-р-0-4,0 М о-Р-- -- о-- - - - й о-Б-- ---609 зн ; зн , вн , ів) Ге! о
М М
МН Мн М мох т о
ГУ М Мне о Ге, о. М М Мне о о о. М МУ мн» о - М Мн 37 М Мн Ще) В дике лико леви о-в-о-х ву М о-в-о-5 о М о-в-0о-4 о М вн СУ вн ук вн у оВ--Я - - о-8- - С--о о-Р ї вн , вн , вн , о (в)
Ї о М МН
М / МН ет
МН є в: о і | щ Фо. М мно : Е до
М- М 5 М Он б. х 7 Мн Ге) МН І-І М б о-в т о-6-о а прлкч в; о-Р-О-4 о М і о. ММ (в; т ! он Ге) - су ря; о--- - ---ое о-6-- З З Зх ю - о. бн нв-Р---- - -о. бн он ; он ,; о , о в Ї ї
М
МН М о-- о..М ка ох / и о ММ мн М Ж
Ге) 1); 2 |в) (Ф) М МН» Ге)
М -ИЗШЗ8-5 М ї МН 8 М я 7 МН нв-рто "о шов; вом т ї Ко ї зн у. о-р бо в о-В-- Ж ( Ч---йщо0 о-5- - -60.юЮД.Е вн , 5н ; зн ; (в) о о шо М и М МН «| трон КЛ Ж в) т 2
Ку кн о о 8 М мб мн, о о М г МН» о м ху у хо 7 чн Кл М МН Е М се «ле СО Ша; о-в-о Ге) М М о-р-о о М ГУ о-в ІФ) о М М вн у. вн Ще, 5Н й о-Р-- Я - О КЕ о-Р-- - - - - - - й о-Р-- - - А --о зн ; он , вн , (в) о о до о. М м | м ! МН о м-н о м Ж М о М МО Мне о М М Мне 0) о М м мн, (в) о о о М в 5 м її ( : о го І. що ї М ї / ЕЕ 0 А МН о-в-о М що о-в-о і щі о-в-о щі 5Н Щ-о-3 5н -о-- вн Щ-9-3 й х Е . Е ( Е о----о о-В------о о-РА--- - - - - ло 1
ЗН ; вн ; вн ,
о (в) о
М М
/ МН 7 Мн м м. | м 7 МН пав нев ко й ї М сМн ту і; М сМмн М Ж 19) 2 о :Ф) 2 о су М МНо о тп6- М ЕЕ М - М МН і рло Мі їн о. ММ о-рв-0-4,0 М
Я Е - Ле вн о--А- - - -о0 о-- »т о о-- - ('4«:(:--- 9 КЕ вн , вн , он , о о ее ре «| М у мем о о--0.мМ ме мн о -ї М І М кох , Мн 7 Мн лика -Б.. М -6. М о-в-0-5,0 М о-в-0-5,0 М о---- - ж ' - - -09 КЕ о--- - -- - -Я0 ЮК он і вн 1 їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків. В аспектах цього варіанта здійснення сполуку вибирають із групи, що складається з: (в) о (в)
М
МН М Мн М « || 7 4 чн (в) т ее « о. М см, 0 о ке оо ка
Мне Мне МН»
М 5 оно М Ми ек те тав лишав Іще, ; Мк о-р-о мк О-Р-О мм он - он те ОН то
Е
Шоу оЗР----о о оиВ5- : --о о---- - - - Я то он он , он , он , (в) о о
М М
МН МН
« | «| М Мн о сх о в «
М М о Ж о М СМмн, 5 МО мне о. М мн,
Мне Мне Мне он о го оно ко он о ко о-в-о М в о-Р-о М е о-р-о мч
Гол й он й он о 7 о--- Ж----о о-Р- ЛЯ ----яо он о-Р-- - - Я -о он он , он ,; он ,; (в
М
Ї ї в
А мн Ми МН 0-0. Ам мн, - Ж «А ре Му о-щ0. ММ мн, мно о-5 0. ММ СН КН А- Мне ху Му й ні о Ми
А А-зм А- мим но-ро «7 -о «ТУ ізо «7. мм о-в-о-5о М о-Р-о- о ММ 0о-о он ху он Му с о-Р- 55 ЖЖ ЖЖ ЖЖ ж ж ж ж Ж- - 60 Он о-Р-- Ї-Я -0й Фон но---Є - 65
Ге , он , (в) , (с) (в) зов о о «| «
М оо М м нн, о г 9 о- М мен, ку в ее є т М й Мне І 2 М М з (е) т г що М з о Й т
Ї (в) (9) М 1 о-б-о-х о ойе обои он У он о. мі он (20 о--- - - (-х65 он о----------ао554.4он о-,-- Я- - - 04 иион 1 1 он , он ; он ;
о
Ге) ГІ (о) о о. р фа
М см їй о. М мем о ? Мн» о о. ММ мно щ : м це Е б ме М й о (в) М о-б-о о ост. у ще о-р-о і. ще он 19) і М он х о он - м ї ТЕН- й о-Р--- - -« - -о і о-Р-- ж 22 :»МИЯЗО о о-Р-- -ЯЯ-О 79 он ; он ; он ; о (9) (в) ее М МН «| М МН « | АХ / р о ої м кн о "р о- 0. ММ смн,
МН о МОН» 2 Мн» Г Мн»
М (о) М (Ф) М М с І в -ї с т о / т но-в-о С ж о-в-о М м о-Р-О іє | 4 о о М є он З он -о. м МУ
Е Е о-В------о0 о---- Ж - 0 но-А---- Я 60 з он , он , о , о (о) ї Сох р
Го) - во пор проду ють о о. МУ мн а. Мне нм ї- з МН ха й Мих ян М ; М - б Ми он ке г иФ он о г м оо «І о-р-0 а о-6-о М зм в он 1-03 вн оо о-в---- -0 ЕТ о-Р-- - -то Он о-Р- - Я - й Он он , он , он , (о (о (о) ер ер М МН « | « | « о ом ме кн, о ом ме кн, о ов мем сі 5 Е МН, а МНь я. ор, у, о о-р-0 М зм о-в-о М зм о-в-о М ща он - он - он - о-Р-- --- 60 бн о-Р-- ---- б бн о-в-- - - --Л бн он , он , он , (о (с (є що; ше ва «| «| «І о ом м о о. ме нн, о ом ме нн, 5 МНь 7 МН» 5 МНь її ї Е ї М її ї бно Ем 7 о ; щ бно 2, о-в-о то НМ о о-р-о «4 о-в-о о)
М М | М М | М М он - Ге - он - о-Р-- -- - я 60 бн о-Р-- - - - -о0 бн о-Р-- -- -2- бн 5 он , он , он ,
о м о о (в
МН
«| М МН М МН "еще у в с ро у тв, о ов ме мно оо. М ме мн, сво Мн» о р, Мн» С Я Мн ярий Е Е ЕІ в. мим б и бно мог рон «т ї « | А ї Х А о мя о-Р-О мм о-в-о Мне - м он - он ів) но-р-- - -- дб Он о-Р-- --- -яз бн о-Р-- -- - о Он 8 , он , он , (в (в о
М М
МН МН
«| М « о т ре о т о. ММ смн, о Кк І Ан о. ММ смн, 2
К Я МНь | -о. Ї мно К Я МНь бно им де а бно 2,
Що оно ша! Що о-Р-о же о-Ко с о-р-о мен он в) он |. о І М Мне он | то» Ї о-5-------5. вн очр-- - їн о-2--- 0. бн он , он , он , (о (о (є ер ер М МН «| « | « 7 Н МНь ) МНь ча МНЬ яд ден де осо оо ооо он о он о он о о-р-- ---0 бн о-р-- -- 0 бн о-Р-- - - - --- 0 бн он , он , он , о (о (о!
М М М
МН МН МН
«| « | « 0) в (о) ва (о) Ж о. ММ о. ММ мн, о. ММ мн,
Мн» МНь нон 20 м. 0 м. 20 М. он о "е бн о ке Он о М М о-р-о мс АХ о-вР-0 М А о-вР-0 У А
І о м Мн, | о М І о М он ї- І он - ві он
І т ї он І т о-ЗБВ---2--о он о-ЗБ-----0 о-ЗБ-----0 он он , он , он , (о (о 5 ер шо М МН « | « | « о ом ме кн, о ов ме нн, о ом ме кн,
МНь Ек ; МН» 5 МНь
Он о 7 м о в, Он о ке о-рР-0 м о-Р-0 М - о-рР-0 М А
І | М | М он -3 он 5 он -3 о-Р-- -- -60 бн о-В-- ---йо0 Он о-Р-- -- -оо бн 5 он , он , он ,
ва с М МН
Фі / МН « о Ж « о ЖК
К-о- рот о-,0. м нн, МН 1-9 ро тн
Е Е М хе Е ї що -я ! м М. он о Фі Й, ні о М в он о 2 А о-Р-о М о-Р-0о-- о. ММ мли о. м он (в) он ку он - в о-Р-- --- о Он о - - -- ой он о - х- -- -о Он он , он , он ,
Ге! о о г М М
МН МН МН
«| - с т « и о - : . , Мне : ) он о га в Он о о он о бо о-р-о м-чка о-в-о мк о-в-о м мен он 53 он К- он -5 2 о--- Ж -- о он о-В-- - --- хо Он о-В-- -- -- о он он , он , он , о о о шо в; М МН « | «| « (Ф) о М ме нн, (в) о М й (в) о М ме нн, шо МО 0 Мне МН» мно он о ум бн б го о ес о-6-о ге о-р-о М м о-в-о ку | щ он -9 он К-3 он 5 о-Р- -- --0 он о--- --- у бн о--- - -- -о Он он , он , он ,
МН» о о до, ее М МН / / ї ! - о р, о - о в 7 мн І- о в МН 2 2 бн о ее бн о "З Он о о о-р-о мем о-Р-о а о-в-о М м он К-93 он К-3 он (-9- о-Р-- --- - - о Он о-Р-- -- -с-09 Он о-Р-- --- -д0 Он он , он , он , /й МН М М м | / и; «7 кн о ло м о і ще о ще по МН» С о в; МН о МН»
Е - М -д І Е Е ов в С о-в-О М зм о-в-о М зм О-Р-0 М зм он ів) он ІФ) он Ге) о-Р-- - - - о Он о-в----- 20 бн о-РБ-- - Я -Й о он он , он , он , (є! о (є)
М М М
, МН МН МН я то о . о о у о- ке мнь о о М ме кн о- М ме мн; мно сі
Он о о Он о та бн б го о-р-о М в о-р-о М щ о-р-о М М он К-953 он ОЇ Ген 5 о-Р--- - Я - о бн о-Р-- - чї-0 Он о-Р-- --- о Он он , он , он ,
о (е) Н о
М М
МН М , МН іо) в « и Го) х З о. ММ см, б ой ме мн, о м
Мнь 5 МН»
Он о Ка М Он о М БУ Он о 2 | БІ о-р-о М м о-в-о М це о-р-о М ее он КО Он ОБ Он К- о-Р- ---о он о-Б-- -- --ю6 бн о-Р-- ----6 Он он , он , он ,
М
МН
« | ше шо (й /й
Ї ої кон о і ке мн о т ке кн
МНь - 2 о МН - " кв
Е Е М с І І Е
Мнь о М ян В М - та бн о 0 а с о-р-о М о-в-о М А о-в-о0 М зи он К-9 он 5 й вн КО о-Б--- -- 0 Он о-Р-- -- -0 Он о-Б-- --- о бн он , он , вн , (в) (в) (в) в ев М Мн « | «І «
Фо ка о о- М ме мн; Фо ке мн,
Мн» МН» МН» о ДМ о 2, о ТО о-в-о со о-в-о мем о-в-о мя вн - вн - вн -5 о-Р-- ------ бн о-Р- -- -- 0 Он о-Р-- ---- -о60 бн вн , вн , вн , (в) о о ер шо М МН «1 «| « і) о ГО ке мно (9) о М ка о) о М ка
Мне Мне Мне он о хо он о ко он о ко о-в-о М я о-в-о М щ о-ро М щ вн ш- Е вн а». й вн що й о5ЗБВРВ---0 0-5 -20-0 о-В- -- то вн , зн , зн , о (в) о ва ме А МН «І «А «ДЖ (о) є Ге) 2 о о-М ме мно о. ММ мно о. Мк вн,
Мн» Мн Мн»
М з М С оно Й в оно о оно о о-Р- о А Оо-р-0 М 4 о-Р-О М 2 но мм : о м ; о м вн Ге) Е ЗНн 5н
Шк Шк о-Р--- - - -- о о-Р-- -- -офо459 о-Р-- - ж - оо 5н , вн , вн , (9) о о
М
Мн М М ох о З о 2 « о. ММ нн, об ві ке нн був. ме нн
Мне МН» ії З МН
М 5 Е Е І І он о м вн 6 Ми ха Ми о-в-о о -в.. «1 шк «1 1 шк О-в-09о. М - Оо-вР-0 М - зн -- вн Кай» м зн -0.- М о-Р- - - -Я о 79 о-Р-- - - - - 20. о-ви 4 - (50 КЕ вн ; вн ; вн ;
? (в)
Ї ав ех р
А (нн о РО ТЯ о в. М мем ц о « Ж МН Мне з 8 і; М СМНе ) 2 й Се : у м Мне Он о о но о г | А бо-ь «- рі оо М в-в-о-х ло, М ех ке) ск, вн є м. о--- - - Я - 64 дп в-Р-- А - ЯЯ - - 56 "70 о-РА-- Ж- - 2 нхї ; Ко : вн , , зн ; о (в) (в)
М МН
М
«| че Я е о-о М мне су ме нн, Мн» у М Мне Мн» У й Мн»
М ЗУ ., Б
И3- М Б и / и з у; т
Но в-в у та М вн Й а в-Р-0-й4 0, м
Б-рР-0О-йї о. МТМ 8-Р-0- 0 ? у»,
Й ; ) он жо -Р- З - - ---0 756 8-РА-- - - - - - - - 02.нион в-Р-- ----2ї679 ВР бо т он ; он ; о о М 7 МН
М МН о с т
Й і « | о. ММ мн ще ща че
Ее М хз Е ге) М
Е М - М ї ї сищ ще во. ее 4 -р- їх М т Д о в-Р-0о-й о. ММ вер-0-5,0 он б --- - - - - Я- в и он 8-в-- Я Я - - - о 4ион 8-РА- Я -- - - Я - 6 Он в-Р ле он он , , о (в) о й , МН ве а «ер /й М і (Фо) аа М | А о в ГІ ме мн, МН о М Мн, Ге) 5 М 2 Мн, в, 2 ун ху пре ( ник
І І в -, "М М но ге ; й
Е г М хх х У, й вв А А о в-ь жд м о-в-о-5 о 8-Р-о М М о-6-о0 о он До вн вно 7-и: - Її о-5Б--- - - Я - й 8-РА--- -- Я - - о 4 илон о-ЗБ-----о ло ; вн , , он , о о о й
М / МН
М МН 7 МН мо Х ет вх "и ! її М о-- 8 М сМнь н о- ВОМ ор, Га, МОМ ом, в, Мн»
У Ок МВ, кое а о
Кк , /й не о х р М. р ні о й М. я й к : тр- М Оо-Р-0-4 0 о-р-0--,0 мі о-Р-0--,0 в вн вн ї --- Ж - - ЗХ -05 о-К-- - - --- 59 о-К-- -- - - - «5 й о-Р б ля вн вн , , 5 ; о о о
М
М 7 МН и М. в в ! щ М о-- 8 2 о-4 8. ММ сн, мно Ку М'ОСМН» ов, у Мн» род о, ве еш щ- 7, - о г о Н | р
В В лев -р- М о-рР-0-4 0 о-Р-0-5,0 ве ; вн вн у -в-- ------ 005 О-Р--Я ------0 о-РБ-- ---- - --- б о-р б ля вн , вн ,
М М
7 МН М МН фі а о
М - о ре о. ре (о) 5 М'ОМНнь Мн» о. ММ мно о. МТМ мно
Мн» х р; Мне но ге ща | в б Її мМ о /й сиві ї М А п Л с Л о-Р-0 (в) М О-Р-О. м, О-в-0. мм
І і Ге! М вн о) вн Е вн о--- -Ж - ло -обй о-в-- - - --- -о о-Р---- -їй вн , 5н ; БН ; (о! ев 9 о о «| М мн М м
Го) ре о 4 | Мн /й | МН
М о М мно оо кн о і мен о к «он
МН» | -0- 2 | -0- Я : -е Е ) Мне Е Мне Е мно (в) лиса 6 що 5 че 5 че
Ї | / М о М о-в-о М зни В-Р-о іє ще в-Р-о Кк ЩІ в-Р-о іє Ще вн 2595 он 59 он З -9- м он 1-9 м о-5-- -6 ви З 35 65-9 в З 55-09 в 5 5-9 зн у он у он у ОН ; о о (в) М
М ее КІ Ж
МН - о «ДА о Є ен пе ШИ аа о. ММ мн Ї -о. Ї 2 Мне
МНо - 7 МН Е Е М в
І ї - д М -- Е (Фе) 7
Мить Е 0 / м в о 7 М Ь М т я М в-в-о с ше м око ой є
Он | Ге! ! он Ге) 5н Е - Е У Е І в-Р-- - --7 о в--- - -й0 оиВБ- с - - --- -ж он , он ; зн ; (в) Ге! (в) в ге ав о 2 7 | "
М о М мно (о) ої мем о ої мент
МН» Мн» Мне
М хх о пе о шо о що,
І /4 4 о-ь-о іє ще о-6-о і що о-р-о і це 5н о Е вн о м вн о й - а. т, оЗР-- - -о о---- - - - о о-Р--- ---о вн ; зн ; вн , о о (о) м М
Мн М Мн с лев с ер в о. ММ ск, о о. й ме мн, Ф о. мб нн;
Мне МН» МН;
М. ле І: А М
Ге! 7 М Е б що Е Об З
М 7 ч о-в-о "о о-р-0 к | р о-Р-о к ще зн -о- й вн З -о.. шо Бн - о оВБ----о0 о-Р----ЄЯ -ЯЄ5207560 о-Р- --- - 0776 5 зн ; зн ; вн , че Ії М Ї
Мн г МН «| МН (4 и (4 о ої мк (о! Ка ен о о. У мент» 27 ее і сь ПИШИ /
Е б ме РЕ лк о ге о-в-о М щ о-р-о ку ще о-ро М м зн Ії- м вн -9-3 М вн Камо; о» 5 5 6-0 о--- 6 й о----6. 4 вн ; зн ; зн , бо
(в о (о о о М МН
Га ; Мн « о) Ж с | в) ре о. МТМ мн, о ої ме мн, о. ММ мн, ; Мне МН» ; Мне б ее б в, о о о-в-о М м о-в-о м щ о-р-о М м вн - зн Г-о вн - о о-в----- 5 5-й о-е----- 5 о-в----- 5 5-6 вн ,; вн ,; вн ,; (о) Ге! о
М М
МН М Мн гав / МН В о б га о Д о. ММ ткн, о ой мен, о. ММ мн, , Мне МН» ; мно
М хх ї в М З М 5 в) ; т Е о в Е (о) зе ї 7 ї. о-р-о Кк ще о-р-о Кк ще о-в-о м вн | о. | он | то Ї зн о о------ о о о-н----- 0 Ф-в-----0 і вн , вн , вн , о о о шо шо М « | « | гр тн о. - о о- М ке мн, о-ї мн о ої ме мн,
Мне ; Мне Є в МН ї М. х Ми 5 М г о че о ; я во и я о-в-о іє ще о-р-о ща ще о-в-о М ще вн маше вн ка»; вн 1 -о0. р" о-Р--- - - -0 Е о-Б- - - ял0 Е о-В-- - - - - б Е вн , БН , вн , (в) о о м
М Мн М
Мн 7 і МН ге о "о а о о- М ме кн з о- ММС, о ще мен ; МН» - Мне | Я МН х М и» Го) морем 5 мере ко 7 М : о из о-6-о чес о-в-о У С о-в-о М м. вн Кв; вн о вн о о--- - - 64 ие о-РА-- - -3О о-Р--- --? - сб зн ; вн ; зн ; (в) (в) о
М
ШО ще нн о щу 8. Мк, о М сМне т о. М Мн. Е Мне 4 у, мно МН» 7 М ї І б М и 55 о-в-о Же о-р-0 ія ще мл о. ММ і о вн (в; зн вн . Е о-Р--- --- 0 о-Р--- -ЛЯ 0 оиВБ- Ж 25 ж ---й 5 БНн , вн , зн , (9)
М МН о о о Ж м м
Мт мн ; МН / Мн -85- ще «А Ж
Е , 2 о- 0. ММ смн, Мн» о- 0. М "М "мн, мно я М б п ника НИ ке До. 1 Е 7 М Е Я М о-р-о Ще го «А Р о «Я 5 зн 1 -о. | в-р-о-х о в-во о М . Е он он о-ЗБ- 5 ----60 в--- 3- - - --60 Е в--- Я - - --о65 Е вн , он , он ,
(в) он (в)
М МН
М зм г в
М (й
Є фі о и бо М мен» 9) М М Мне Ге) 2 МН Й мно о МН» Ее 2 / ц е ц б М М Е о 0 в ко т фі в-во іє | рі в-р-о Ще є ший Є он - й он І- І й : ж - г.
Он р са к- -ї пд 8-РА-- -- - - - о 5750 в-Б- -- -о в-РА- Я Я - З- о | то ; он , он , й (в) о ,
МН шо ре 4 и
МН
Ге! о М ме мно о о. М ке мн, Мн» Ку М 2 Мн. ; же М С
Е о "о Е о го Е в-о що ше
Нор Зоеу Ме) вн о ви
Е-е ї 88ВР---9 т д -в- щ щЩщДЖф((б 8иВР-- -- - -070 8- т ; он , он , о о
Ї М
МН
М МН і и й (й о Мох ще оч нм н о-/0. Мн ом, ; ц . М КЗ -, М ще М я / Е о | А ві со " в-во о. М що в-в-0о-й о ММ т ї 8-- Я - --
Її в---- --9 -е ще Й їн дн " о | о о
М МН
М
М МН В МН 4 в м Ж о- О.М ТМ Мн юн
М Ж о Ге) М М Мне Мн» 2 - М Б Ки
Бо М й; м ско о в-Р-о-х о ММ но, в о : (З он су, Ак шк ї 5-РА-Я - - - 20ДЕ пен он он , он , , о о о й ж
М МН р г те ав оо м м,
Ш 2 й-2О М го А
КК - / | Ме Е (в) го о-Р-о о М М го А в-Р-о-я о. ММ Я ин сх В он вно он Що; З о- 1 б у --- - --5.7Е р б й он , вн , он , о й
Ї м
М МН Ат тв о їх, їх с ву о о. М мен Мн о о. М М Мне Мн» оо Мн окр, у В су АД Ящ т, М Е о | А Е о З ; м ; м й 8-п-0- 0. "7М о М ро о-в-о0 о. М -в в-р-0о--,0 М І. у се он Х у
В оЗБР----ї Е зВШРВ-----б Е б вн он , он , ,
(в) 7 Мн М Мн х ро ех а о- у МОМ др,
ГКУ М Мне Мне ГКУ М Мне Мне М я М ав а о о 8з-в-0--,0 Мом в-в-0-4,0 Мк зЗ--о о в-К-- 6 - йо Е в-К-- 6 - о Е 8-5 -----0. Дж он , он , он , (в
М МН р, чн М /й
А 7 Мн ех М п о к Фо
ГУУ МО МН мн, ГУ МО МН» м, це о р Мн» ,, М х М Е , М , М М сх г о ее о г в МД и
З-в-о (о) М 8-в-о в) М М ОН о М М в-иВ- - - - - 5609. к вВ-- - - - - -о в в-Р-- - - - Я - 60 он , он ,; он ,; о о о а о о м. м. | м о. о М ме кн, 0) о М мент, 0) о М мент, ; МНь мне Мн»
ЕІ М с д М х5 о М Ме о 7 М о 7 М о 7 М в-в-о «ес в-в-о еег в-в-о еег он -5 он - он - : Е : Е : Е вВ--- -- вВ-В-- - 4-- вВ-В-- - 4-- он , он , он , (е) (в (в кре ков М Мн ще ще МАК
М -4 М -4 М 4
ГУ М Мне Мне ГКУ М Мне Мне ГКУ М Мне Мне
Ї, М 5 ,, М У / М 5
Я М - М - М 7 / 7 / 7 /4 о о о о о о 8-в-0-4,0 М 8-в-0--,0 М 8-в-0--,0 М у т у т у КІ в-- - -х63о з--- - -оЯ -«о50 в--- - -Ля990 он , он , он , о (в (в кре М МН М МН
МД о МА Ж о м Ж у 2 ММ тн ММ тн у м у ун
І М. и : : - М ке З а 5. со 5. єс
В-в-0-4,0 Мом 5--о о. ММ З-в-о о. Мк
Он ху он е- у он е- у оче І А в-------ф394 о ви-Р--- -6 ви-Р--- -5 он он Ге з з з о (в (в)
М М
МН МН ї хр о 7 МН о М, в о М ке мн, о М мм ж авт з 5 о 2 МН. МН
Мне ; 2 ;, 2
І А М С 5 М 5
Е Ге! / М б А М о во ву -6. те А в-0-0 М в-в-о0 МЛ А 8-в-о0 мч і ММ ! ММ бно -о5у М он о он о
Е Е в-Р-- 2 Н- 2 -б в-Б-- ««- -о в-Р--- - 4-0 он , Ге , он ,
(в (в) (в)
М рі Готн м Гн (4 | МН (о) М ра (о) М, ре
М ре о. ММ Тмнь о. ММ мн у М'МНе Мн» Мн» Мне
Ї, З 5 з 5 й: 8-р- М з-0-4,0 бн Її о. М он Її о"
ОН фе с Е є Е вВ-Р----0 в--- -0о в-- (« '- 7К-':(--5З он , он , он , а о о а а М й м Ж 7 МН 7 МН (в) х - М, | М з о. М см о ої мен, о ої мен, ; Мне МН» МН» і С о, о ї | / / в-в-о М м в-р-о с це в-р-о с це он Ге) он 1 -о. ! он 1 -о. : Е : Е ; Е в-- - й в--- - - я 29 в-В-- - - - 5
Ге , он , он , о о о
М
/ МН М М
М и Що и КЕ и о м і ц-о Т ММнь о о- У а о о- М мн, а. МН» МН» МН» г А М С ї І М І І М в о М ). се / Бе 6 те вк т вк и 5-ю о. М М 8-в-0 М М 8-в-о М М он У он У он у в-в-- - Я -яж-о в-РА- - - - Е в--- А - -О Е он ,; Ге ,; он ,; о (в (в
М М М
Й МН га Мн їй МН т ве ех х Го) х р Го) х ро о о- У ке кн, К о І; М Мне о. ММ смн
Е МН» Е , Мне цх Я Мне
А Ми (в) с (в) мим (9) в М ї 7 ї «І в-в-о з вл і м орто м он З -о. ! вн - ву вн І- й в-Р-- -0 о-В- - -2 - о о о-В- - - -- о он , вн , вн , (в о о св во о о у 2 М, о ; 2 -о.. і МО Мне пе ме нн о. М мн
Е ; МН» в Мн» Е ; Мн»
А М 5 І Е ее де ев; 1 й й о-р-о м 2 о-Р-0 ще о-р-о «Я А 1 М М | М М зЗні о вн Ге! М вн ге)
ЕХ 7 Е х"
ТЕ-а Е - Е о-Р- - --- 0 о-БР- - Х - -- ой о--------е вн , вн , вн , о о о
М о о й мн м | м || о щи о. о М ме нн, о. о М ме нн, о ММ мне вк МН2 Ге МН» я у Мне бо ще го, о-в-о М є О-р-о М є о-р-о - а 5н і то / 5н і то / зн 16); М
СА Са А о-- - - -650 о-- - - -650 о-Р----я - о вн , Н , вн ,;
Ге! (в) (Ф)
М МН о вв що: о. М | Ж о ММ мн, о М сМмНно (в!
ММ мн. й й І
Цех Мне І Мне 5 он Мне
Й : 0. лон в м Ж о А хр Мар в з М (в) мем зм ви см | 4 у х ом. о М. о-в-о - а о - о вн Ге о о зв Ж - (- 46 но-Р---- - о-РА--- - 59 но-р ї 1 г. , вн , о (є (є
М
М МН
М МН / МН и в ав ще ван
М З й- М й8И-И- М М 5 ме в я К у
Бо «І. го Кк А оо о км : М о-Р-0-4 0 м ; о-в-0о-ї 0 м М ан Ці ан і
Її ВРА- - - - -- -654.4 о-Р-Я- - - - я о о Е о-В- - - -0|Е (є дя б ля вн , 8 о , о
Ї че аа
Її" с /й тв о АХ о мк нн, ще в М тмнь рев чн в) 5 М М МН» МН» ( ) Мне : ; й й ху Ми м Е о с Е 0 КОВІ І г о Ко 4 Оо-в-о0 М м о-в-о о. в ро : С- вн о-в-0-4 о Мн ; вн - Е х
Я о--- Я- -- й о-в-- Я - - - - о о-А- - Я -тОх о ; бе : вн , вн , й о о м да ва к в
М | М | і Ж о) о М ме нн» Го) в. М кн М» су М сн; мно
А с х-ї Д-ем Я Мч о 7 г о «У Єв є в 58-6-0. М м в-р-о0 о. М М в-Р о о : он
І о с 8-РА- Я - ж ж - 04 нк 8-РА-Я- - - - Я - йо є в-ВР- - - -ой9 ло он он , о (в о
М
М 1 Мн ва КЕ Я М в
Ж щу ще
МК М Мн о--/8 2 МН
Що; ле ке т, Е о м А
Ї 7 і :
Е о | А Е о-к-о о М М о-в-о о М М 8-в-0-- о М ; ї он Ще; вн у -рА----05Е о--Л -- - -- - 04 -ск в-В- Я -- - до нь« о в б ли он , 8 , о о М й Ї пе ун о Є до фе о щи о-7 о М ме кн в. ММ кн мно
З й Ммнь Я
Мав; ун с АЖ
Е о з Е о у фі го Ч Й ї | о-Р-0 т ; | А Оо-в-0 4 ; о о-ь7о М М 1 о М М вн вн К-9 вн й ' Е
Е : - ; ШВА. о о---- - - 60
В Й 5 о-Р-- Є -- о о-Р де вн , вн ,
(о) о (в)
М М
МН о в о я о й і МН з і Мн 2
Ге! 2 Ге) 2 М
Мн» мно Го М МН» Мне
І І ї ї ,, М й М -, їй М ; Мк ' Мк о-в-0-- о. ММ 5Нн о вн о Й
Е Е зн о-Р-- - -о о-в--- --йо о-в-- -- --5й Е вн , 5Н , зн , (о) (в! (е)
М М що
МН МН МН
/й /й 4 а "ех іє Ж ху МОСМнЬ мн, Го МОСМн ом, У МОМ; др, , М с ,, М сх М -, г; М я /, М Й о-в-о ом о-р-о о МТМ не-р-0-5,0 М вн Ще вн "І о МУ о-Р-- - --й Е о-Р-- -- - -ї Е нв-Р-- ---- Я -йо0 вн , вн ; о ; (в) (о) (в)
М М М й Мн МН МН вва в в і - су М сМмн, мно ГУ ме мн, мн ху ме мн, Мн, --, М ч , М ,, М г М Я Р Ме -, й 7 го г т А го М. в о М, КО в. М т4 в М 2 й М - не-р-0-5,0 М о-5-0-5,0 М о-5-0-4,0 М р Що вн Ще вн Ще, щ Кк Е КУ Е нв-АР- ЛЯ Є Я - о юЮЕ о-- Я - Я -609 яю Е о-- - - «0|й я Е , вн , вн ; (о)
М
МН
/4
Ї Ї о вва
М - ГІ - Е а; МОСМНь кр, Гу МОСМНе ом, о. во Мне
І М ле / М. п НВ Ми т й М - й М де жо ав ше о-р-о о. М ГІ о-в-о о. М о М вн у зн у ЕІЖ--
Є Е КІ Е ТЕ-- дя о-З- - -- - бо в о-- - Я - 0 в нв-Р-- - Є -о о вн , зн ; о ; (в) (в)
М М
МН МН
Фі 4 що о 8. М ме мн, 8-Х ка хо це у, вк Я
Не М зе НВ М їз | М
Шев; ше, шк о ма о м-н о 2 -0- м | 0. М о-Р-о-5 о М
Ве Ех : 5Н
ТЕ-а ТЕ-а х нв-Р-- -оо нв-Р-- - --Щ -я60 о--- Я - Я - о 5 (в ; о ; зн ;
о о (в) в; ше А МН «В « | « о о Кк ме мн, о ої ке мн, (о) ої ке мн, й в; Мн» К у; Мн» с ) МН»
Е о М Б Е (о) М БУ Е 0 М БУ о-Р-о0 с с о-в-о Кк | А о-в-о і | А зн | о. / М вн І -о.. у М зн | -0- у М
Н Е - Е : Е о-Р-- ----0 о-Р-----0 о-В- : - - о вн , вн , вн , (в о (в)
М М
МН МН х о а чн о ох о М ме нн о М ме нн,
М М МН (9) ІФ) -о. / 2 мно Мн»
МН. -т -т 600 Я. шо. г З о-в-о «1. о-Р-0 Х ме о-р-0 Х м. зн о / М вн о вн о
М Е І ї о---- -- - о-Р---- 4 - й о-Р-- -- --- -о вн , вн , зн , (в о (в о; р М МН « | « | « о Ж о Ж о Ж о. ММ мн, о. МТМ мн, о. ММ мн, а Мне 7 МН» а в МН т.е. 00. В о-Р-О0 х м. о-в-0 х м. о-5-о М є вн о зн о вн К-93 о-Р-- --- - ---о о-Р-- ------со0 о-Р-- ---Т- -0 вн , вн , вн , (в) (в) (в я о М Мн « | «| « оо ме мн, оо ме мн, о. ов ка
С у Е МН С Я Е МН С р Е МН
Е о ем во зм в о М о-в-о З г о-Р-о г о-в-о (з щу і. шт що Мт ЩО мм 5н КО вн К- он -3 о-В-- - ----уо о-В-- - --о о-Б- ---- о вн , вн , вн , о шо о ї « о. у о й ме нн, о мо
МН о. М 5 о М Ж -- Е 2 тро у вн, ро у вн, ї д Мн. Мн.
Е 0 М - 2 - 2 о-ко г 0000 5000 он ом нг-р-о - А не-р-о - а о Ге! М о о м о-6----о0 З - й ---- й зн ; вн ; зн , о о о м ІІ мо о о о і и о-ой кет, о- 0.4 мн о- 0.4 мн (-о ММ мн, ще ху Е Мне ху Е Мне ху Е Мне -х 2 г о ч ЕЕ о -ч ЕЕ о -ч нВ-р-о ри що Ге) о ММ Ге) о ММ Ге) о ММ 8 ро БОЇ ОЇ ОЇ
Я с ї У Її 7 Її о--- -лт о в-Р-- - Я - й в-Р-- -- - б в-Р-- -- - б вн , он , он ; он ;
о (в) ; ве о
Фон (в) мА о ор 8 МО мн А мн
М МН « 8 мно Ж
Мне І І о 5. МО Мне МН бно дл и бн о га | Що ху м й
В о З в-Р-о іє ще З-ьто мм ні о «1 ; о М он (1-9 в-Р-о- ок
ШЕ Е он
З А о-в 7657 Кк о-ЗР- - - Я - то -И о-В- 4 -- 5. КЕ он , он , он , (в) (в) (в) м м М , Мн / МН 7 МН
М, во ; в ; в х ру і - з 2 ку ме кн, мно ку МОСМНЬ мн, у МОСМНн» кн, й8И3, М-мем й-2 М-мем и- М Б но вчи ве С ве М о-Р-0-4,0 Мі о-Р-0-4,0 Мі о-Р-0-4,0 мі вн вн вн у о-Р- - -- -й о-РБ- ---Я- - -яо о--- - - -6 Е он , он , он , (є (в) (в) м М М , Мн 7 МН 7 МН
М в і вх ; в , р Я р . р у МОСМНь кн, Ку МОСМН» мн, су МОСМНь мн, 7 т ні о ноу дб о у но о у Ж. Її ЖМ. е о-Р-0о-- о. м о-р-о-я о о-в-о-- о вн у вн ін о-Р- -- --- й Е о-РБ- - - - -о о-- - - - --'|5 он , он ; он ; о о
М о а / иа "| «і М о що мем, То Мн «7
К у Мн» --и Мне у МОСМНЬ мн, ї Е - д М с к-т Е 6 / т Й з 8-Р-О о в-Р-о і ще о То он 2-9 М он 50 в-в-о-5 ол ( Е є Е он о-РА- - - -офо о--- - - - 0 оЗР- --- - їй он , он , он , о (в) о М М
МН Мн х То то а (о) о. ка (о) ої ме мн;
Ку МОСМНа вн, Е ; Мне Е ; Мне
Е М їх Р М з й Б б зе (в) о, о го 8-Р-о іє ще в-в-о і ще ша М он | то / он | то / он - 7 І І о-в-- - -0 о-5-- - --2-7й079 о-6-- ---о20579 5 он , он , он , о о о М щу а кр вн 2 х
Ку МОМН» юр, о--0. мен мно о-- 0.4 ке мн мно
А- М й МУ ху х 7 ля М У з, М М з, вт о М. в го М. т о го
З-в-о ом в-в-0-4,0 Мом в-в-0-4,0 іх ме т он "у он Ще; он ху о--- - - - - - 230 ЕЕ о-Р-- - - 50 Е о-- Я - - ЯЯ - й он , он , он ,
о
М
Мн (4 о о (в) "ох ков м ще з віть о й" ен «А Ж й ї по 2 МН Ку М'Ммнь Мн» о. р-он МН» в ; 2 2 М м-н і, мог в / и, ще МЛ о вом. о М м в-в-о Ге т О-Р-0-4 0 "м | -о. / он о.
К р зн по о-В- -- є -0 о-Р-- --- б оЗБ- - - ---ой0 о он , он , он , (в) (в) (в)
С в М МН « | «| «
М Ж М р М р
І Ми і М і М - 7 М 2 Я: 2 а ща я З ле го о-в-о-5 о М о-6-о-5 ОМ о-Р-0о--,0, ММ о-8- - - - - 59 о-Б- - - - - 230. о-Р-- - - -- 6509 он , он , он , 6)
М
(9) МН ! "я а "ох ер ть - Мн о в. МТМ смн. Мн» м Мне то
У й С Е о М с ГКУ М Мне Ге) й , М - 7 ие ниви ща; о-Р-о- о М Ще ФІ) м НО в-во ох м вн у, х/ он КУ оЗБ- - -6 Е о-ЗР- - --о0 Е о-Р- - -- - он ; он ; он ; о о м г о
МН
Фе м рев
Ку мм, о ГКУ ММ: о о ох м мн, о і-ї М
У о а но о т У м-н нот ма о-в-о-4 о. ММ ні о «А А 8-в-о Ге) М й ху в-Б о о м б Хе вно (й он Хе ви - - - - -6 ов. - то в-Р-- - - Я -О он , вн , он , о о (в)
М М
МН МН
; в то
МН ге ХХ ва -Н- М й: Е-о М з - М її 2 М КД М ні о в; бо -о Мо "З в-в-о-у ом о-р-0-4,0 М о-Р-0-4,0 М в-В--- Я- о о-Б- - - Я - - 0 он о-Г- Я Є - - о он 5 он , он , он , о о
М
Мн м а аа о - о ху о 9-0. ММ сн о гол ні о ХУ ї МН М -ї М но-Р:О о но-ь-в. «Ї й во гр о-уоу м 0-0 м в-Р-о-4 о. ММ
Ще ху В но-Р--- --о но-- Я - - 602 ЖЕ в-Р-- - Я - о 5 ; з з он з о (в)
М М її о то
М 7 Ж
Е М є (о) М ї Мн я А Мн о-в-О оз но-Р-8 гр
ЕЕ о « | А а Мк й м 4 в-в-0о-4 0. ММ не о-о М ' Е в, у в-Р-- - Я - ОО о-Р----жо но-Р-- -- -9 дн , вн , З ; о її м м Мн о
МН Ч в їм ще М Мн о о. М М сМмн; ку м мно Гу | Ж
Ро М о М МН ху м юю ФО" носив Я 5 СИ 0-07 м о-вму м о-в-0-40, ММ но-Р-- - - но-Р--- - --9 о-Р-- - - - - - й , 5 , он , о о К о ев ие вн с т 0-0. мм ще о мк нн МУ
Га М/Н о ху 2 о / (в) т о м / М ХЕ, М МН ; Мн ще; ща во ФО о-в-о-4 о. ММ о-в-0-4юо ММ о- 0. ММ о-РА--- - з й о-Р- У - Я -о| «фон нв-РА----- 6 он , он ; ів; ; о м о
МН є т ї м ре
М 7 М с
Ї о 0-8. СМбсМн, о ху о ом МУ й
П Мн М (2) М ор ; -», МН : ! Мн ее СО «те вто о-5,9 м о-в-о-4 о М о- 0.7 м нв-Р--Я - Я- й о-В- - Я - 092 тон нв-Р-- -- 9 (в) , он , о , о о м ще ? мн М м 2 МН
МН Ж « о о М мен, КУ Мм' Мн. Ку мб кн, о іч 7 о і-ї о
С - М ні о 5 МН оно мк кн Ще д МН ні о г в ; 4 но-Р-о 0 || А ї М 2 о-р-о а б- о МК? промо М о он МУ Ну о55- -- 2 он но-Р- Я - - - йо 05-60 5 он , о , вн , о о що що ї
МН МН
«| « | ет мн
М Ж М Ж «І
Га М/смн о Га Мн о 0-4 о М ме мн; о у / м у / м Му я МН 5 МН як м но о с т ні о г и А во КТ ін
Що М ро Ще М ру о і А о-в-о Ге) М о-р-о Се) М Оо-в-0 о. ММ о-- Ж - О - 59 о-- Ж - О - 59 о--- - - - -Я- їй вн , вн , вн ,
9) Ге) о
М М М
Мн МН Й МН вх то са
Ку М ОСМН; о у МОМ о ГУ М МН; о - М А--, М ч М Мн о-в-0-4,0 ММ о-в-0-4,0 М о-в-о-5,0 мм о-в--- - - о о-в--- - --0 о-Р--- - - -й зн ; 5н ; вн ; (о (в)
З; хв в с | Ж Є | Ж ? о і М Мн;
ГУ М Мне о о о. ММ мн, о Ге!
І М У М Е б мере 7 МН , р МН ЕЕ о чн о є в о М. т о-р-о хм. а о-Р-о- о М о-Р-0-4 ом БН о М о - - - - - -ї о-Р--- - - --5й о-Р- - -- 0 вн ,; вн ,; вн , (о) (в) о шо ев М «Д «4 збе л- жд хе «нн о ее «нн о о-ви х/ м с / м ху х ря й чн х - л МН У М
ЕЕ о м | го М | не рон
Ї М - 1 М - 1 4 о-р-0-4,0 М о-в-0-4,0 М лік оль Фе зн у. зн у, зн Ще о--- - Ж - - -о0 Е о--- - - -- 90 Е о-Р-- ---- «5 Е вн ,; зн ,; он ,; о (є) (є) ре р фа о М Пен пе Ши мб кн, бу о. ММ кн -о- / 2 (в (є) о ї ї - М ї - М т р (в) М МН о М І. "о «( ще що М | о-Р-0 ; 4 о-Р-о А о-в-о М м ї Мо. у М | осу " вн 9 зн Е вн Е о-Р-- - -- - 5 0 о-в-----о о-5----фо вн , вн , вн , о (в) (в)
М М М
/ Мн / МН А Мн о єр о оду ої м" мн, о ой ке мн; оо ме мн, (в; (в) (в) в ОО М Е б М ЕЕ М є с І; бок в; бок в; о-р-0 2 Оо-Р-0 я 2 Оо-р-0 ; 2 ! ММ І ММ 1 Мт зн Щ-9--у вн - 5н - . Е : Е : Е о--- -- 5 5 --о0 о-- 3 4; - яол4 о-Р- - - -яо0 вн ,; вн ,; вн ,; о (в) (в
М М у М МН» о Ку М Мне о Го, о. М М сМмно о й-, М я М МН 37 М МН го мон г о мі т го « | 4 1 у 4 ! "М 2 Ї М є о-Р-0-5,0 мм о-в-0-4,0 М о-р-0-5,0 М о---- - --оа Е о-В- ---фз5 Е о-Р-- -- -Я- 60 Е
Ген! ; он І 5н ; і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків. У конкретних аспектах сполуку вибирають із групи, що складається з:
о (в) о М
ГІ ; МН
М /й МН с
МН г и (є ре 7 М о Ток бо ме мн; о М Мн» г) 2 оо чн -ї че І-ї чн
Е І М
Ф ма, о-8в-вно Из о-еовно ЗО о-Р-0 5 ; ще о. 2 о-Р-- -6 Он нв-6- Я - -- 202 -Ех н-Р----90 " и зн , (в) ; ів) , (в) ше о о « б М а М мн М Мн о " «ДЖ «А
МН То. Мн, о о. ММ см, о м 2 МН Мн»
О-т-0 М М М ка що йо що гр вн о- ММ о-р-о ме о-Р-О0 м-ке вн -- вн -7о
Е Е
52682550 он оВЗВЕ- - (- /«Я -оо о-р о вн , БН , вн , (в) о (в) ав а. по
ГФ) - їй о М М МН» о. в М ка | 5 Її М Мне» МН
Мне І З МН» - / 2
М їх Е Е З З М й он о / в бн б о он 0 г З о-в-о мм о-р-о ма о-в-о ММ 5Н - вн Кай й вн Каше о-5- -- -о75«9 о------ 0. КЕ о-8-- Я - - 2 вн , вн , 5н , (в) о що г со
МН м || х 4 г и щу о-х 8. ММ МН, у ме мно чно у МОСМНЬ кр, Му й Мне є / М А- мере 85 я М о є т ні о Уа Щ о-ко й ща 8-Р-о-8 о ММ о-Р-0-4,0 М -в У
Й вн виБ- - - Я - 20 он о-Р-- - 4-й о-БР- - -д-- 50 он , вн , вн ,
Ге) в) о а фа Зо
МН
ІФ) ре й о. о М мем о М М МН» о 4 мн . , МН х у, МН» С ів; у; МН» ї Е М с ЕВ Я М СХ Е
ЕЕ 0 М Е 0 М д ша Га шкаф
О-в-о0 2 о-в-о 2 о-р-о х і М М І М М Мом вн КО вн К- ін | о. і о----- Я - - - о о-Р--- - --о оЗР-- Я -- --о вн ,; зн ,; вн ,;
бе; о о
М ше 7 и М МН «1 Ж «т о) М 2 Ге) - бо. ме вн | -0. МО Мн; о- М а
МН» Е , Мне МН»
Е З М с ї ї М о ша о / т Е 0 7 я в. ї М о-Р-о го 5-го і я в-р-0 мя
І М М он (ФІ І М М вн «в | он 9 о-Р- ----0 в--- -Я -о 9 в-В-- - Я -Яо
Зн , он , он , (в) о бе; о и М МН «| М МН « /4 оо. мб кт о х ще о. у о-М мем; мно о) 2 Мн» Мне (в) М Ми Е 0 М зо ни й сл щ- о-Б-о і ще о-в-о с ще вн га 7 в вн -о- вн К-93
Е ЕВ с о5БР--2-2.-0 о-Р---- «о о-ЗР- -- -оо7756 вн , зн , зн , о (в) (в) ее ер М МН «| «| « о. о М ме кн, ІФ) о М ме мн; (9) о М ме мн;
Мне ;4 7 Мне К у, МН» дв КО Ше, Шо, о-ь-о М Є О-в-о0 М м. о-р-о М мом вн - Я і 1-9 вн 1-9 о-Р--Ж - -- -о Е о-Р----- й о5В-Ш- о вн , вн , зн , о о (в)
М
М чн М
Мн /й я Мн т в р о ув. М м мн; ГУ МОМ мн, о-- о..М ме мн, Мн»
І / М Ех
Е М Е ща М М М
Еш, У. з ща нин ШИ яти в-в-о- ом в-р-о- о М но в І а, о-Р-- -- -о в-БА- - - - - - - - - 250. к в--- - 5 Е вн , он , Он , () о е; ща в; М МН м. | « | «
У -
ГУ ме кн, Мн» КУ мен, мно Го ме мн, мно ., М з ., й ї, й о «ТА і; аб; о 1 ї А ї ще ї е в-р-о- ОМ оть-о-х о М о-в-о-х,0 Мом он Ще 5Н Ще; зн Ще, в-5-- -60 Е о -- Ж - 2: - ж ж5 50 КЕ о-РА- Я - - - -0.Е он , 5н ; 5н ,
(в) (в)
М М
МН 7 МН ер г и Ж М, вч м | ММ о ММ мн о . о-- 8 М Мн | І 2 о М м мн, у 2 МН» Е о Мне й у. Мне / -- І - -, / М д М с
А (о) | о / М ше со 5. те вно со нв-р-о-у ом острову он | то Її Ге) Е ви, Ко : : ськ в-Р-- - - Ь 6 - -о нв-Р-- - - - -ю о-Р-- -- -я -9 он , (в) , вн , (в) о о ше що М 1 Ж Й МН 7 МН 2 м | М.
ГУ М Мне Мне Ку ме мн, Мн» о 8 М ме кн, мно - М з / М ху М
Ох М мо Ме що й й го «І о ч го М
Ї М р Е ї А Е Ї Я А о-5-0--,0 М в-в-о- о М о-р-о-я о М зн Що; Ге Ще; вн Що; о--- - - - - Я - - - «60. в-В--- - - 0 ДЮ КЕ о--- - ж ' |4 2-4 ек вн , он , вн , о (в (в)
М М ех -О ех о р о М о М кн 8. Мн; | -о. / Ге! 2
Мнь , Мне С Я Мне ї І А хх а Я й бю СО бе. Й а 0 о-в-о р орто ше о-р-о ше
Й Мом Го) Ге! М вн | то | зн зн
Е Е Е о--- ----я 0 о-Р- ----о о-РА---- 0 вн , вн , вн , о (в) о в
ЩІ ми МН М УМН / /й ще т с
ГУ МО МН» одн, о-- 8. М ке мн; Мн, о- 8. М кн, Мн й , М / М ех ,, М
У, , я, /; М 7, й: ой ето иа ле го о-в-о (Ф) М о-р-о0 (є) М М о-Р-0 Ге) М М вн Во вн Що вн Ще
Кк Кк Е КУ о--Я - Я - «й й4виь о-3- Я - --ю« | ь о--- Я - - -до вн , он , вн , (в) о (о)
М Мн и М мн о с | Ж о М Ми МН» (4 | А о. ММ мн, о МН о о. ММ см, 2
С І МН КИ І- З МН її: М С Е 6 й-м ЕЕ М С о В; о-Р-о ще го тр о-5-о М А і ом Оо-в-0 М м. зн | -о. у М зн Е вн о
Е І я о-Р--- - -- 2 о-р о о-ЗР-- - -т 65 вн , вн , зн ,
(е) (в) о «А Ж з Ж І -о. І; М смне о. Мн» Ге! 5 МО Мне МН» МН»
Мн» м -у- 101 М
КУ з, М У ря по І Е (Ф) ; МІ (о й Її
ДИ а, но о Аня в-в-0 к ще но-Р-0-4 о. Ж ра шель фе; он К-9 вн ; Е в-в--- - 65 о--- - - 5 50 о-Р---- -о он , он , он , (в)
М (в) (в) «В М МН М МН са тане «т «7 о М смно мах ще о КУ М'СМН» о КУ М'СМНе о
А М ї-ї М і-ї М ) МН чЩ МН Ех МН бе ТОМ ютер ще і ом о-р-о-х о МТМ о-е-о ом тм н
ЗР З - --- - - - 0254 цкон о-Р-- - - 5 о5ЗБВЗР- - - - - - 509 вн , нн , 5Н ,
Іо ї ї
М
МН М
«| м МН / МН аа с С «
ГКУ Мона о-.0.М ме кн, о-- .0..М мб мно
Е Ге) ер С Ко! ве / МН го М МН ї М МН о-р-о Є ще но-в-в Що нв-р-о. «ЇЇ о-Р-- ---З26 50 но-Р-- --- 29 нв-РА--- --О 5н , 5 , (є) , (в)
М вч і і р о-0 ТМ мн, у; МН дл МН ху «Ж «Я Х й о о-8.А М Мн о о-0. АТМ Мне о о що у 57 ї . МН --ї М , М -р- М КУ -, чн 7, МН нвтрго мя юю ФО го а хі му мов нв-Р-- - --609 о-Р- -« -- --0 оБР-- - - 6 (в) , вн , нн , о о І
М
, Мн вв ав же - М оо ме кн, зе ка о о М Мн. о - р (в;
І І - - М - Е М ї д хх є /, МН
БЕ о мог вн г о М т й о г І; о-р-о х м. о-в-0-х о ММ вила І вки (в) ! 5н вн вн у. Ко о-В- - --- -о о--- -- - - - -- 250 Е о-Б------о 5 вн ВН і вн ;і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків. У більш конкретних аспектах цього варіанта здійснення сполуку вибирають із групи, що складається з:
зо (е; о
М
МН М М
« | МН МН о Ж є в у и о М М Мне (є) о М ке нн; о. о М кан
К , МН» МН МН 0 а м он о ко он о ко о-в-о М зм ово М є ор М Є зн К-о вн 7 вн 75
Н Е Е о-5- ЗБ ББББЗЗЗЖЗ-- - - --о бн о-Р-- -- -о о------- -о вн , н , вн , (в) о о М и
М
МН М ЩІ с | 7 мн (в р (в) в « и ММ мн о Мо мне МН о Р а -8 2 Мн» 2 с у; Мне КВУ
І І (З З М Ме
Мих Ре М бно М бо-в ко ок о о-в-о о о-р-о о М щ- о-р-о М Є -в о М М 5н с » вн | то / зн ї- Я о-Р--- - -юоо075759 о-в---- 02 16 о-Р-- - - 024 я вн , вн , вн , о ? Ї М МН во аб кА
МН М і - «Ж м о-5 8. ММ сн
М 2 МН й й М Сз 7 мог «ЩО , М . М хх ні о М сту ще ні о З й ке в-Р-о о. М м о-рР-о о) М ТКУ М
А, зн Зак в-Р- - - - -- 30. он о-ЗР- - -- 0 о-ЗБР--- -яо65 он , вн , вн , о (в) о
М М
МН М МН
«| чн «І о вх хо о б
М о М' мне о о. й ме кн, о. МТМ мн,
Мнь Мн» МН» їі мі АХ Н А
Е б М - 5. г ща з СС о-р-о ММ о-в-о0 М зи о-рсто ше зн КО ан -95 вн 2595 о-Р-- - я й л4е.369 о---- - - - - - 0 о-Р-- ----т о 5н , 5н , Зн , (в) Ге) (0)
М
МН М М
«| МН МН о в с в « и
М
-о. ром Мн о о- М ме мн, бої ме мно
Е ; МН» МН» Мне б що 11 мі АХ мі А й С | г о ій М о / М в-Р-о мк в-б-о М щ А о-в-о к щ А он І- 25 он К-о вн айв.
Е5--х Е в-Р-- -- є о «о в-Р-- - - - - о оЙЗВЗх- --2--о0
Ген , он , вн ,
(в) 9 (в) вч в а « | о 2 4 (о о. й ме мн, о. ММ мн, о о- й ке кто «а в; іс р; МН
МН» . , 2 Мне ге 5 М хх ї М м-н в о М го зм їі « т о-Р-о є т о-Р-о с в о--о м Й мм мм о М 5н о і о 5н Е |: зн о--- - 8--о о-В-- -- - -Т 7570 о---л -яо5 я зн ; зн ; вн ; (в) (в) що що о
МН МН
«| « | ду пе ШИ ме мн, оо. ме нн; ов ке мн (о) зим б рн б Мить к 1 1 о-р-О з-д о-Р-о жк о-в-о ер гр О0-о вн (1-9 вн 9 й о-р о о-Р- А--- 2о о-В-- - -- вн ,; вн ,; вн ,;
М М
МН М їй МН «| 7 МН М в
М Ж М, Ко М Ж
ГУ ше о-мефют, Мн ГУ ше ї, М СУ Му ї, М Сх
Е - М ї, М й - М ос т ог т бос т 8-6-0 ом 8-Р-о0 о М тм з-»-о0 ом он "І он у он "З в-- - - -жяс є в--- - - - 22 Е в-- - - - - 359 в он , он , он , о Ге) о зо ї « | с | М Мн
М р М Ж М т
Га, МОСМН ов, в; МОСМНа ов, о о мен
Мне 2 М - / М : о-в-0о-4 о. м о-Р-0-4 о. м 8-йо АД і і Й о Мт зн вн он е- ву о-Р-- Я - --- й кфнї о-Р-- Я - - -6 О ь4йюв в- 5 вн , Бн , он , (в) іо; (в) шу й Я й МН ще Ж «ї 2 о М ї4 Ж з у тнн М
ГУ М Мне мно Й Го) 2 Мне ГКУ М Мне МН»
Б Е М Ки М Б ев в.о ще нг-р-0-4,0 Мом о-в-о ММ Оо-Р-0о-х о ММ о ХУ вн І вн : С у нв-Р-- --- - -о о-8-- -- -о о-Б-- Ж - Я -до0 (в) , вн , вн ,
о о 7 во о со ще щи ще ще ? в. Мн,
ГУ М МН» МН» ТКУ М Мне Мне МН» -- М се -А-- М з Е Х сх 17 М 20 й М Е о Її М
Е о « в Е о М т в. те в-Р-о-х ой ще о-в-о-4ю.Й ще о-ьго ої Є ви-- - ж - - 6565 Е о-8- ---- --ї Е о-5Б---А- -- о
Ген , вн , вн , (в (в о
М М
МН МН
« | «| А (вн о М о М мн ще ів) о 2 о- 8 МТМ Мн
Мне МН» У 2 МН.
Е с ї Е М в око го і о-ко го г о М. т щу мм Що Мом о-Р-0о-- о. ММ вн ів) Зн (в) ! - Е с Е вн о-Р --20 о-Р --60 о-Б-- ----- й Е вн , вн , вн , (о) о о
М
М М /й МН
МН МН т « т є т о б ке кн
М о- 8 Кит мн (о) 2 й М й -, М сх Е 5 М й 7 М Я Е б Зх ом т "о а оо. С т о-8-0-5 о о-р-ох/о М вн о вн у вн Ще є
КУ Е Кк Е о-8- Я - --йо кв о-Б- 2 - ж ж -фіо о--- - - -- - - 0 он , вн , вн , (в) « | М М
МН МН хори ше. со
Мн» о. ММ мн, м Фу чавиття
ШЕ М Мне Мне
БЕ о М ї І 5 М бе ТОЙ бе 1 щО і Оо-в-о М. р ін о М ? о М но-Р-0- о, ИМЯ
Е зн 5 отрПЦу "20 ло о-5-- - - --;о в-Р-- - -- - ь-о - 5н , зн , он , (Ф)
Ге) (9) м а М МН мон о М ре ЩІ км ів; МОН» о-- о. М м кн т мор Е б шо 7 о;
У 4, - М /й х 7, й г ї ні о
Й о-в уе вто м що о-р-о ой м о--о-х о он оо а 5н . Е вн Е о-Р- - - -00й о------- 0 о-5--- --й '39 он ; он , БН
МН
«| М МН Я МН
М Ж г о «
ГКУ МОН о- о. ме мн, о-0.М м мн,
Е М Х й 7, шо / МН го Ми КН о М МН о-р-о "г но-р-8. С ЇЇ нв-рго СД бно М Ге) Ге! М М (9) Ге) М М о-Р- - --т 690 но-Р--- -- 60 нв-Р-- ---9 5Нн , 8 , (є) , (о)
М
- (о) о. М см смн, М МН М "І Гах ве о ре ху М 7 М -р- й ке МН т МН нВф-р-о М. ще ні о (Ч но Ко г у
Щи М о-р-о-х ум о-в-о-х ом
Мак М мо ук нв-Р--Я - Ш - уз 08 - - - с о-Р--- -- й (в) , вн , вн ,
Ге! в) о
М М МН
М МН й
Мн 4 М с в ох о М М кн о М ММ о) (Ф) М Мне Ге! (Ф) 2 су" ХУ 2 - -- М її ї Е З ща їй Мн М
Е 0 мог окн г о М, т Е о г І; о-Р-О0 ма о-в-0-4 о ММ о-р-о мм вн о М й зн Щ-о--3 зн ї Е . Е о-5---- - 05 оиЗБ- Ж ж - 20 г оЗБ- ---е о вн ВН і вн ;і їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків. У ще більш конкретних аспектах сполуку вибирають із групи, що складається з: о (в) г | М г | МН
МН о м ке мн; « т о М а 5 (Ф) М Ге) 2
МН» о МоМНе МН»
І І М МН» 1
Он о Б: В 5 - он о В; о ям о 7 ї о-рР-о ма о-в-о ФІ о-Р-0 м о М М М І Ге! М зн ін | 70. ! вн о-Р- --- -о Е о-Р--- - - - о о-В---х-о вн ,; 5н , Зн , (о) (в) (о)
М М
МН МН й / М о ох о хо мон
М сМн» М сМн» , ре о о о- 0. ММ сМн
Е ) МН а Мне 2 Мн, о що. Е О шк й що
І /й 7 7, /й во СИ во МИ 13 ви он |. о. Он о М 8-5-0--,0 М
ЕІЖ-- Е он в-- - - ---о5 09 виВ--2---о виВ-- --6 Е он , он , он ,
в) о 9
М ер МН й МН М МН (Ч и
М М - о М ще М. в т і Мн г; МОН о- 8. ММ мн, о
Мн» Му МН» с, МН»
Е / М І ї М о лип г з о; о М о; в-в-0 | А Е Ї ух - Оо-Р-0 А
І М М о-в-0 (Ф) М зн о М М он о і
Да, ну ! в-Р-- - - - ж ж-й0 о--- - - -я Е о-Р-- --- -о он , 5н , 5Н , (о) о о с | М Мн їй МН й уж ет чо й о- 8. ММ мн о МОСМн; 1 /й су 7 ше Е (Ф) М о-е-о тео но о зма в-Р-О Є Ще вн (о осртоу о М он Ко М ч Е ЗН Е о-ЗБР---- -- оЗР- - - - 50 о-- Кф
Е 1 вн , он , он , (в)
М (в) с в М МН о-,0. М ТМ мн, «1 ху со хе снн у / (о) Ге) 2 о г о М МН 0755 М но-р-3. /« | а в о и МН
О- о. ММ о-р-о з-д но-Р--- - - 9 о-Р-- --- о
З і зн хі їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків.
В іншому варіанті здійснення для сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (І) ї сполук загальної формули (І"), кожне зі значень Вазе", Вазе-, М, Ма, Ха, Ха, ХЬ, ХР, Хе, Хе,
ХУ, Хе, В", Ва, Ве, га, ВЗ, Ве, Ва, В», Ве, ва, В", Ве, 8, Ва, В і ВО вибирають незалежно одне від одного.
В іншому варіанті здійснення винаходу сполуку за винаходом вибирають із наведених як приклад сполук, зображених нижче в прикладах 1-348.
Інші варіанти здійснення даного винаходу включають наступні: (а) фармацевтичну композицію, яка містить ефективну кількість сполуки загальної формули (І) або сполуки загальної формули (І), або сполуки загальної формули (1") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків і фармацевтично прийнятний носій; (5) фармацевтичну композицію (а), яка також містить другий терапевтичний агент, вибраний із групи, що складається з агоністів 5ТІМО, противірусних сполук, антигенів, ад'ювантів, антагоністів сигнальних шляхів СТІ А-4 і РО-1 ї інших імуномодуляторів, ліпідів, ліпосом, пептидів, протиракових і хіміотерапевтичних агентів; (с) фармацевтичну комбінацію, яка являє собою (ї) сполуку загальної формули (І) або сполуку загальної формули (ГГ), або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, і (її) другий терапевтичний агент, вибраний із групи, що складається з агоністів 5ТІМО, противірусних сполук, антигенів, ад'ювантів, антагоністів сигнальних шляхів СТІ А-4 ії РО-1 їі інших імуномодуляторів, ліпідів, ліпосом, пептидів, протиракових і хіміотерапевтичних агентів; де сполуку загальної формули (І) або сполуку загальної формули (!), або сполуку загальної формули (1І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки і другий терапевтичний агент застосовують у кількості, при якій зазначена комбінація є ефективною для індукування у пацієнта імунної відповіді;
(е) спосіб індукування імунної відповіді у пацієнта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або сполуки загальної формули (1), або сполуки загальної формули (1") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків; (0 спосіб індукування імунної відповіді у пацієнта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції за (а), композиції за (Б) або комбінації за (с); (9) спосіб індукування ЗТІМС-залежного продукування інтерферону типу І у пацієнта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або сполуки загальної формули (І), або сполуки загальної формули (1"); (п) спосіб індукування ЗТІМС-залежного продукування інтерферону типу І у пацієнта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції за (а), композиції за (Б) або комбінації за (с); () спосіб індукування ЗТІМС-залежного продукування цитокінів у пацієнта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або сполуки загальної формули (ГГ), або сполуки загальної формули (1") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків; () спосіб індукування ЗТІМС-залежного продукування цитокінів у пацієнта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції за (а), композиції за (Б) або комбінації за (с); (Кк) спосіб лікування порушення клітинної проліферації у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (І) або сполуки загальної формули (!), або сполуки загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків; (І) спосіб за (К), де порушення клітинної проліферації являє собою рак; (т) спосіб лікування порушення клітинної проліферації у суб'єкта, який включає введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за (а), композиції за (Б) або комбінації за (с); (п) спосіб за (т), де порушення клітинної проліферації являє собою рак.
Даний винахід також включає сполуку за даним винаходом для застосування (Її) в, (ії) як лікарського засобу для або (ії) у виробництві лікарського засобу для: (а) індукування імунної
Зо відповіді у пацієнта або (б) індукування ЗТІМС-залежного продукування цитокінів у пацієнта. У цих застосуваннях сполуки за даним винаходом необов'язково можуть використовуватися в комбінації з одним або більше другими терапевтичними агентами, вибраними з агоністів 5ТІМО, противірусних сполук, антигенів, ад'ювантів, антагоністів сигнальних шляхів СТІ А-4 і РО-1 і інших імуномодуляторів, ліпідів, ліпосом, пептидів, протиракових і хіміотерапевтичних агентів.
Інші додаткові варіанти здійснення даного винаходу включають фармацевтичні композиції, комбінації і способи, наведені в зазначених вище пунктах (а)-(п), і застосування, зазначене в попередньому параграфі, де сполука за даним винаходом, використовувана в даній заявці, являє собою сполуку за одним з варіантів здійснення, аспектів, класів, підкласів або ознак описаних вище сполук. У всіх цих варіантах здійснення сполука необов'язкова може бути використана у формі придатної фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків.
Що стосується варіантів здійснення наведеної вище сполуки, слід розуміти, що кожний варіант здійснення може бути об'єднаний з одним або більше іншими варіантами здійснення тією мірою, у якій така комбінація забезпечує стабільну сполуку і знаходиться у відповідності з описом цих варіантів здійснення. Також слід розуміти, що варіанти здійснення композицій і способів, наведених у зазначені вище пунктах (а)-(п), слід розглядати як такі, що включають усі варіанти здійснення сполук, включаючи такі варіанти здійснення як результат комбінацій цих варіантів здійснення.
Термін "суб'єкт" (альтернативно згадуваний в даному описі як "пацієнт"), як використовується в даному описі, стосується тварини, переважно ссавця, такого як людина, чоловічого або жіночого роду, що є об'єктом лікування, спостереження або експерименту.
Суб'єкт також може належати до одного або більше з корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб і птахів. У варіантах здійснення суб'єкт являє собою людину.
Використовуваний у даному описі термін "імунна відповідь" стосується одного або більше із наступного: специфічної імунної відповіді, неспецифічної імунної відповіді, обох специфічної і неспецифічної імунних відповідей, вродженої відповіді, первинної імунної відповіді, набутого імунітету, вторинної імунної відповіді, імунної відповіді пам'яті, активації імунних клітин, проліферації імунних клітин, диференціації імунних клітин і експресії цитокінів. У деяких варіантах здійснення сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (!) або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки 60 вводять у комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, включаючи вакцини, призначені для стимуляції імунної відповіді до однієї або більше заданих противірусних сполук, антигени, ад'юванти, антагоністи сигнальних шляхів СТІ А-4 і РО-1 ії інші імуномодулятори, ліпіди, ліпосоми, пептиди, протиракові і хіміотерапевтичні агенти і т. д. У деяких варіантах здійснення сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (І) або сполуку загальної формули (17) або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки вводять у комбінації з однією або більше додатковими композиціями, які включають вакцини, призначені для стимуляції імунної відповіді до однієї або більше заданих противірусних сполук, антигени, ад'юванти, антагоністи сигнальних шляхів СТІ А-4 і РО-1 ії інші імуномодулятори, ліпіди, ліпосоми, пептиди, протиракові і хіміотерапевтичні агенти і т. д.
Сполуки
Термін "алкіл" стосується насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з моновалентним лінійним або розгалуженим ланцюгом з кількістю атомів вуглецю в заданому діапазоні. Так, наприклад, "С:-є-алкіл" (або "Сі-Св-алкіл") належить до будь-якого з алкілів: ізомерів гексилу і пентилу, а також н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу. Як інший приклад, "Сі-4-алкіл" належить до н-, ізо-, втор- і трет-бутилу, н- і ізопропілу, етилу і метилу.
Як використовується в даній заявці, термін "алкілен" стосується насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з бівалентним лінійним ланцюгом з кількістю атомів вуглецю в заданому діапазоні.
Як використовується в даній заявці, термін "алкеніл" стосується ненасиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з моновалентним лінійним або розгалуженим ланцюгом з кількістю атомів вуглецю в заданому діапазоні, що містить один або більше подвійних зв'язків.
Як використовується в даній заявці, термін "алкенілен' стосується ненасиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з бівалентним лінійним ланцюгом з кількістю атомів вуглецю в заданому діапазоні, що містить один або більше подвійних зв'язків.
Як використовується в даній заявці, термін "алкініл" стосується ненасиченого аліфатичного вуглеводневого радикала з моновалентним лінійним або розгалуженим ланцюгом з кількістю атомів вуглецю в заданому діапазоні, що містить один або більше потрійних зв'язків.
Як використовується в даній заявці, термін "алкінілен' стосується ненасиченого
Зо аліфатичного вуглеводневого радикала з бівалентним лінійним ланцюгом з кількістю атомів вуглецю в заданому діапазоні, що містить один або більше потрійних зв'язків.
Термін "галоген" (або "гало") стосується фтору, хлору, брому і йоду (альтернативно позначуваних як фторо, хлоро, бромо і йодо або РЕ, СІ, Вг і І).
Термін "галогеналкіл" стосується визначеної вище алкільної групи, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном. Так, наприклад, "С:-6-галогеналкіл" (або "Сі-Св-галогеналкіл") стосується описаної вище Сі1-Св лінійної або розгалуженої алкільної групи з одним або більше замісниками, що являють собою галоген. Термін "фторалкіл" має аналогічне значення, за винятком того, що замісники, які являють собою галоген, обмежені фтором. Придатні фторалкіли включають ряд (СНг)о-4СЕз (тобто трифторметил, 2,2,2-трифторетил, 3,3,3-трифтор- н-пропіл і т. д.).
Використовуваний у даному описі термін "галогеналкеніл" стосується описаної вище алкенільної групи, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном.
Використовуваний у даному описі термін "галогеналкініл" стосується описаної вище алкінільної групи, у якій один або більше атомів водню заміщені галогеном.
Використовуваний у даному описі термін "спіроцикл" або "спіроциклічне кільце" стосується бічної циклічної групи, утвореної замісниками на одному атомі. Наприклад, у загальній формулі (І) спіроцикл може бути утворений Кг і КЗ.
Якщо явно не зазначене інше, усі наведені в даному описі діапазони є закритими; тобто діапазон включає значення верхньої і нижньої меж діапазону, а також усі значення між ними. Як приклад, діапазони температур, відсотків, діапазони еквівалентів і т. п., описані в даній заявці, включають верхню і нижню межі діапазону і будь-яке значення в континуумі між ними. Числові значення, наведені в даному описі, і використання терміна "приблизно" можуть включати зміни
Я У, о Чо, -3 Чо, -4 Чо, 5 Чо, -10 Фо, -15 Фо і 20 Фо і їх числові еквіваленти.
Використовуваний у даному описі термін "один або більше" елементів включає один елемент, вибраний зі списку, а також суміші двох або більше елементів, вибраних зі списку.
У сполуках загальної формули (І), сполуках загальної формули (/) ії сполуках загальної формули (І") атоми можуть бути присутні у своєму природному ізотопному складі або один або більше атомів можуть бути штучно збагачені конкретним ізотопом, що має таке ж атомне число, але інші атомну масу або масове число, які відрізняються від атомної маси або масового числа, бо що переважно зустрічаються в природі. Дане розкриття має на увазі включення всіх придатних ізотопних варіантів сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (Г) і сполук загальної формули (1"). Наприклад, різні ізотопні форми водню (Н) включають протій (НН) і дейтерій (2Н). Протій є переважним ізотопом водню, виявленим у природі. Збагачення дейтерієм може забезпечити певні терапевтичні переваги, такі як збільшення періоду напіввиведення іп мімо або зменшення дозування, або може забезпечити сполуку, корисну як стандарт для характеристики біологічних зразків. Ізотопно збагачені сполуки в загальній формулі (І) можуть бути одержані без надмірного експериментування з використанням загальноприйнятих способів, добре відомих фахівцям у даній галузі, або способів, аналогічних способам, описаним у схемах і прикладах даного винаходу, з використанням придатних ізотопно збагачених реагентів і/або проміжних сполук.
У конкретних варіантах здійснення сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (І) ї сполук загальної формули (І"), сполуки є ізотопно збагаченими дейтерієм. В аспектах цих варіантів здійснення один або більше із КЕ", В'я, г, ІЗга, ІЗ, ВУ, ІДла, В», ІН, Неба, ІВ", "а, 8, ва, До і Ко можуть бути дейтерієм.
Як показано в загальних структурних формулах і структурах конкретних сполук, наведених у даному описі, пряма лінія в хіральному центрі включає обидва (К) і (5) стереоізомери і їх суміші.
Також, якщо не визначене інше (наприклад, 100 95 очищена сполука), посилання на конкретну стереохімію в певному положенні визначає сполуку, що має зазначену стереохімію, але не виключає наявності стереоізомерів, що мають іншу стереохімію в зазначеному положенні.
Перерахування або опис конкретної сполуки у формулі винаходу (тобто ряду) без конкретного позначення стереоконфігурації або з таким позначенням для менше ніж всіх хіральних центрів означає включення рацематів, рацемічні суміші, кожний індивідуальний енантіомер, суміш діастереоіїзомерів і кожний окремий діастереомер сполуки, причому такі форми можливі завдяки наявності одного або більше асиметричних центрів. Розділення суміші стереоізомерів може бути виконане на проміжній стадії синтезу сполуки загальної формули (1), сполуки загальної формули (І) і/або сполуки загальної формули (1"), або розділення може бути виконане після одержання кінцевого рацемічного продукту. Абсолютна стереохімія може бути визначена методом рентгенівської кристалографії кристалічних продуктів або кристалічних проміжних продуктів, які при необхідності піддають дериватизації реагентом, що містить
Зо стереогенний центр відомої конфігурації. Альтернативно, абсолютна стереохімія може бути визначена методом спектроскопії вібраційного кругового дихроїзму (МСО). Даний винахід включає всі такі ізомери, а також солі, сольвати (які включають гідрати) і сольватовані солі таких рацематів, енантіомерів, діастереомерів і таутомерів і їх суміші.
Фахівці в даній галузі зрозуміють, що хіральні сполуки, зокрема цукри, можуть бути представлені декількома різними способами, які є еквівалентними. Фахівці в даній галузі також зрозуміють, що ідентичність і регіохімічне положення замісників на рибозі можуть мінятися в широких межах і що незалежно від замісника застосовуються одні і ті ж принципи стереохімічної еквівалентності. Необмежувальні приклади такої еквівалентності включають наведені нижче приклади:
МН» Мне МН»
М 5 М С М с 4-о о 3-о « в М в
А а ск ВВ а М їо он о он їб он
МН» МН» МН» МН
М М М М М Б М с ї-о "з їо с т ї-о с т і во, о Мо ос М "ши ко Фе «оно 5-00 ТУ Кон йо 3-о 3-0. он 3-0 3-О он
Солі
Описані в даній заявці сполуки, що мають відповідні функціональні групи, можуть бути представлені у вигляді солей. Приклади таких сполук описані в даній заявці з посиланням на можливі солі. Таке посилання призначене тільки для ілюстрації. Додаткові варіанти здійснення включають солі будь-яких описаних у даній заявці сполук, що мають відповідні групи.
Фармацевтично прийнятні солі можуть бути використані зі сполуками для лікування пацієнтів. Однак солі, що не є фармацевтичними, можуть бути корисні при одержанні проміжних сполук.
Фармацевтично прийнятні солі придатні для введення пацієнту, переважно людині. Придатні солі включають солі приєднання кислоти, які можуть бути одержані, наприклад, шляхом змішування розчину сполуки з розчином фармацевтично прийнятної кислоти, такої як хлористоводнева кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота або бензойна кислота. Сполуки, що містять кислотний фрагмент, можуть бути змішані з придатними фармацевтично прийнятними солями для одержання, наприклад, солей лужних металів (наприклад, солей натрію або калію), солей лужноземельних металів (наприклад, солей кальцію або магнію) і солей, утворених з придатними органічними лігандами, такими як солі четвертинного амонію. Крім того, у випадку присутності кислотної (-СООН) або спиртової групи можуть бути використані фармацевтично прийнятні складні ефіри для модифікації розчинності або гідролізу сполуки.
Способи одержання сполук
Декілька способів одержання сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (І) і сполук загальної формули (І") або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків описані в наведених нижче схемах і прикладах. Вихідні матеріали і проміжні сполуки одержують із комерційних джерел, за допомогою відомих процедур або проілюстровані іншим способом. У деяких випадках порядок виконання етапів у реакційних схемах може бути змінений для полегшення реакції або для запобігання утворенню небажаних продуктів реакції.
Спосіб 1
Один зі способів одержання прикладів винаходу докладно показано на схемі 1. Ця процедура є відповідною модифікацією раніше описаної процедури синтезу циклічних динуклеотидів (Вагбага І. Сайпеу еї аїЇ., Опе-НіазК Зупіпезевз ої с-ді-стр апа їйе ІВРр, Врі апа
ІВр, 5рі| Ппіорпозрпаїе Апаіодиевз, 12 Ога. Гей. 3269-3271 (2010)). Процедура починається з модифікованого рибонуклеозиду з нуклеотидною основою, аміногрупа якого відповідним чином захищена алкільною або фенілкарбонільною групою, фосфорамідитним зв'язком у положенні 2'-
О ії ОМТі-ефіром у положенні 5-0. Його обробляли водним розчином ТЕА/піридину, а потім трет-бутиламіном для перетворення 2'--фосфорамідитного фрагмента в Н-фосфонат. Потім
ОМ'Тт-ефір видаляли в кислому середовищі. Забезпечували взаємодію одержаної 5'- гідроксильної групи з 3'-фосфорамідитними зв'язками повністю захищеного другого
Зо модифікованого рибонуклеозиду з одержанням циклізованої сполуки, яку відразу окиснювали трет-бутилгідропероксидом. Потім знімали захист із 5-гідроксильної групи другого рибонуклеозиду, використовуючи дихлороцтову кислоту. Використовуючи 2-хлор-5,5-диметил- 1,3,2-діоксафосфінану 2-оксид як реагент для реакції комбінації, Н-фосфонат у положенні 2-0 першого рибонуклеозиду піддавали взаємодії з 5'-ОН другого рибонуклеозиду з одержанням циклічного продукту, який відразу окиснювали водним розчином йоду. Для одержання необхідного циклічного нуклеотиду 10 використовували обробку трет-бутиламіном (і метиламіном, а також фторид-аніоном у випадку використання силільної захисної групи.
Схема 1 омто, й й Бак во, ве, ще ЗЕТЕА-РИ НІ МОСМ оомтя Вбзе поСв ню, ем но Ваяв - шенню -б ек пттнтттттттатнтттттттнттттттттттве пе ЩІ не о зревичн,, МесМ --з туру во Й
Ж | В 8-Е т-6 0-й ; Як ї Й її , ді трун р а й 8 че
ТА
Ра. во, Ре, ! о Ц Гая Ц рмтю-яі о. дове оо, Тривці о з ії, вне ш-ш ОКО я Шк і. . В. цен» ан ій го зурвОоюН, мем Е й іні іні РОЗХ щу т тезу пмтнз во 8 Пе, НО, вс ча Н мас тив Базе З ЕБВІН, Ву : -й Бнна
Н З йо а й
Ин М інн о в, моли ТО мае те 1Е в е а о. Ваяв о. Васю
Кк а: те оо тувамн», Меси Ма о помосв, Ру ше бачень мес, А
Кмин зі | іа Н ке: в бу зу Мемнь ЕН ! а
ДНЮ Ь РУ се. епрли необхінность | суне ; вд, ЗТЕАЗНЕ, Ру -в
Онф-- 5 оо фрир о Вв ож й ще че
Спосіб 2
Інший спосіб одержання прикладів винаходу докладно показаний на схемі 2. Ця процедура є модифікацією схеми 1. Процедура починається з модифікованого рибонуклеозиду з нуклеотидною основою, аміногрупа якого захищена відповідним чином алкільною або фенілкарбонільною групою, фосфорамідитним зв'язком у положенні 2-0 і ОМТт-ефіром у положенні 5-0. Його обробляли водним розчином ТЕА/піридину, а потім трет-бутиламіном для перетворення 2'--фосфорамідитного фрагмента в Н-фосфонат. Потім ОМТ-ефір видаляли в кислому середовищі. Забезпечували взаємодію одержаної 5'-гідроксильної групи з 3- фосфорамідитними зв'язками повністю захищеного другого модифікованого рибонуклеозиду з одержанням циклізованої сполуки, яку відразу перетворювали в тіоефір за допомогою (Е)-М, М- диметил-М'-(3-тіоксо-3ІН-1,2,4-дитіазол-5-ілуформімідаміду. Потім знімали захист із 5- гідроксильної групи другого рибонуклеозиду, використовуючи дихлороцтову кислоту.
Використовуючи 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-діоксафосфінану 2-оксид як реагент для реакції комбінації, Н-фосфонат у положенні 2'-О першого рибонуклеозиду піддавали взаємодії з 5'-ОН другого рибонуклеозиду з одержанням циклічного продукту, який відразу перетворювали в тіоефір за допомогою ЗН-бензої|с|/1,2|дитіол-З3-ону. Для одержання необхідного циклічного динуклеотиду дифосфоротіоату 2 використовували обробку трет-бутиламіном і метиламіном, а також фторид-аніоном у випадку використання силільної захисної групи.
Схема 2 - Ро. ст наве НИ Ре, к ще Мр тутев-ву, ною, Месм вита о вів троса но осм но а. Ваве 6 о ЗрАБишнНЬ: Мая вій КЕН, Ру Щі ча є ; - ! н
Г І Єв о о0-йо Ж о- -- Су зд а Ге) я
ЇВ за -е
ЕЕ ява Ше Баве
Мт о ее іл б-х
Як ї. « н оо
У А І Як СЬО ев чатиоМ й до чоотт, Месм й З пннжжннжнятетнжннжкннжкнкжннжкннжкнккниктя Ка Ге пра їз РО 2 васаАлне СМ в ! меси ВМТ екв є й на Ва ви ЗИЕБВН, Ру ша -як в, Ре рення 0 в у поопнянннннтнй ) мит меси во 2Е ре 0 яйне З о Боже -ї "и до 1 ившмнь, Месм й у пов ст 5
ТПОМОСв. гу 4 з Ро зі мемнх ВН в. ак по я З Баво при необхідності о щі п лЕНЕДІШІ 1, ля ис ечІ м я З ТЕАЗНЕ, Бу ев
Дер о о ОО о нн пн В ие ; -
Ме й ТЕ 28
Способи застосування
Описані в даній заявці сполуки, що мають терапевтичне застосування, такі як сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (І) і сполуки загальної формули (1"), і сполуки прикладів 1-348, можуть бути введені пацієнту для індукування імунної відповіді, індукування продукування ЗТІМС-залежних цитокінів і/або індукування протипухлинної активності. Термін "введення" і його варіанти (наприклад, "вводити" сполуку) означає надання сполуки індивідууму, що потребує лікування. Коли сполука надається в комбінації з одним або більше іншими активними агентами (наприклад, противірусними агентами, придатними для лікування ВІЛ- інфекції, або протипухлинними агентами для лікування раку), "введення" і його варіанти слід розуміти як такі, що включають одночасне і послідовне надання сполуки або солі і інших агентів.
Описані в даній заявці сполуки є агоністами 5ТІМО і інгібіторами вірусної реплікації. Ці сполуки потенційно корисні для лікування захворювань або розладів, включаючи, без обмеження, порушення клітинної проліферації, такі як рак.
Порушення клітинної проліферації включають, без обмеження, рак. Приклади такого раку включають, без обмеження, гострий лімфобластний лейкоз; гострий мієлоїдний лейкоз; адренокортикальну карциному; СНІД-асоційовану лімфому; СНІД-асоційовані злоякісні новоутворення; рак ануса (анальний рак); астроцитому; рак жовчної протоки; рак сечового міхура; рак кістки, остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому; гліому стовбура головного мозку, пухлину головного мозку, церебральну астроцитому; пухлину головного мозку, церебральну астроцитому/злоякісну гліому; пухлину головного мозку, епендимому; пухлину головного мозку, медулобластому; пухлину головного мозку, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини; пухлину головного мозку, гліому гіпоталамічного і зорового шляху; рак молочної залози; бронхіальні аденоми/карциноїди; карциноїдну пухлину; карциноїдну пухлину, шлунково-кишковий тракт; карциному, адренокортикальну; карциному, клітина острівця; лімфому центральної нервової системи, первинну; церебральну астроцитому/злоякісну гліому; рак шийки матки; хронічний лімфоцитарний лейкоз; хронічний мієлоїдний лейкоз; хронічні мієлопроліферативні розлади; світлоклітинну саркому в області сухожиль; рак товстої кишки; колоректальний рак; шкірну Т-клітинну лімфому; рак ендометрія; епендимому; епітеліальний рак, яєчник; рак стравоходу; рак стравоходу; сімейство пухлин
Юінга; екстракраніальну пухлину зародкових клітин; екстрагепатичний рак жовчної протоки; рак ока, внутрішньоочну меланому; рак ока, ретинобластому; рак жовчного міхура; рак шлунка; карциноїдну пухлину шлунково-кишкового тракту; пухлину із зародкових клітин, позачерепну, у дітей; пухлину із зародкових клітин, екстрагонадну; пухлину із зародкових клітин, оваріальну; гестаційну трофобластичну пухлину; гліому, стовбур головного мозку у дітей; гліому, гіпоталамічний і зоровий шлях у дітей; волосатоклітинний лейкоз; рак голови і шиї; гепатоцелюлярний рак (печінки); лімфому Ходжкіна; гіпофарингеальний рак; гліому гіпоталамічного і зорового шляху; внутрішньоочну меланому; карциному із клітин острівців
Лангерганса (ендокринна частина підшлункової залози); саркому Капоші; рак нирки; рак гортані; лейкоз, гострий лімфобластний; лейкоз, гострий мієлоїдний; лейкоз, хронічний лімфоцитарний; лейкоз, хронічний мієлогенний; лейкоз, волосатоклітинний; рак губ і порожнини рота; рак печінки; рак легенів, недрібноклітинний; рак легенів, дрібноклітинний; лімфобластний лейкоз; лімфому, пов'язану зі СНІДом; лімфому, центральна нервова система (первинна); лімфому, шкірну Т-клітинну; лімфому, Ходжкіна; лімфому, Ходжкіна під час вагітності; лімфому, неходжкінську; лімфому, первинну, центральна нервова система; макроглобулінемію,
Вальденстрема; рак молочної залози; злоякісну мезотеліому; злоякісну тимому; медулобластому у дітей; меланому; меланому, внутрішньоочну; карциному із клітин Меркеля; мезотеліому, злоякісну; метастатичний плоскоклітинний рак шиї невідомого походження; синдром множинних ендокринних неоплазій у дітей; множинну мієлому/плазмоклітинну пухлину; фунгоїдний мікоз; мієлодиспластичні синдроми; мієлогенний лейкоз, хронічний; мієлоїдний лейкоз; мієлому, множинну; мієлопроліферативні розлади, хронічні; рак порожнини носа і параназального синуса; рак носоглотки; нейробластому; неходжкінську лімфому; недрібноклітинний рак легенів; рак порожнини рота; рак губ і порожнини рота; орофарингеальний рак; остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому кісток; епітелі«альний рак яєчників; пухлину яєчників із зародкових клітин; пухлину яєчників 3 низьким ступенем злоякісності; рак підшлункової залози; рак носа і параназального синуса; рак паращитовидної
Зо залози; рак статевого члена; феохромоцитому; пінеальні і супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини; пухлину гіпофіза; плазмоклітинну неоплазію/множинну мієлому; плевропульмонарну бластому; вагітність і рак молочної залози; вагітність і лімфому Ходжкіна; вагітність і неходжкінську лімфому; лімфому первинної центральної нервової системи; первинний рак печінки; рак простати; рак прямої кишки; рак нирки; ниркова миска і сечовід, рак перехідних клітин; ретинобластому; рабдоміосаркому; рак слинної залози; саркому, сімейство пухлин Юінга; саркому, Капоші; саркому (остеосаркому)/злоякісну фіброзну гістіоцитому кісток; саркому, м'які тканини; синдром Сезарі; рак шкіри; рак шкіри, меланому; карциному шкіри, клітина Меркель; рак молочної залози; рак товстої кишки; саркому м'яких тканин; плоскоклітинний рак шиї невідомого походження, метастатичний; рак шлунка; супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини; Т-клітинну лімфому, шкірну; рак яєчок; тимому, злоякісну; рак щитовидної залози; рак перехідних клітин ниркової миски і сечоводу; трофобластичну пухлину, гестаційну; сечовід і ниркова миска, рак перехідних клітин; рак піхви; гліому гіпоталамічного і зорового шляху; рак вульви; макроглобулінемію Вальденстрема і пухлину Вільмса.
В одному з варіантів здійснення рак являє собою рак мозку, такий як астроцитарна пухлина (наприклад, пілоцитарна астроцитома, субепендимальна гігантоклітинна астроцитома, дифузійна астроцитома, плеоморфна ксантоастроцитома, анапластична астроцитома, астроцитома, гігантоклітинна гліобластома, гліобластома, вторинна гліобластома, первинна гліобластома у дорослих і педіатрична первинна гліобластома); олігодендрогліальну пухлину (наприклад, олігодендрогліому і анапластичну олігодендрогліому); олігоастроцитарну пухлину (наприклад, олігоастроцитому і анапластичну олігоастроцитому); епендимому (наприклад, міксопапілярну епендимому і анапластичну епендимому); медулобластому; примітивну нейроектодермальну пухлину, шваному, менінгіому, атипову менінгіому, анапластичну менінгіому і аденоми гіпофіза. В іншому варіанті здійснення рак мозку являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому або супратенторіальні первинні нейроектодермальні пухлини (5РМЕТ).
В іншому варіанті здійснення рак являє собою лейкемію, таку як гострий мієлоїдний лейкоз (АМІ), мієлодиспластичний синдром (МО5), хронічну мієлогенну лейкемію (СМ), мієлопроліферативне новоутворення (МРМ), пост-МРМ АМІ, пост-МО5 АМІ, ае((54)-
асоційований МО5 високого ризику або АМІ., хронічний мієлогенний лейкоз у бластній фазі, ангіоїмунобластну лімфому і гострий лімфобластний лейкоз.
В одному з варіантів здійснення рак являє собою рак шкіри, включаючи меланому. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки або рак легенів. В іншому варіанті здійснення рак являє собою саркому, включаючи центральну хондросаркому, центральну і періостальну хондрому і фібросаркому. В іншому варіанті здійснення рак являє собою холангіокарциному.
Використовуваний тут термін "лікування" стосується всіх процесів, які можуть являти собою уповільнення, переривання, затримання, контроль або зупинення прогресування описаного в даній заявці захворювання або розладу. Терміни не обов'язково вказують на повне усунення всіх симптомів захворювання або розладу.
Термін "введення" в організм сполуки слід розуміти як такий, що включає надання суб'єкту описаної в даній заявці сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків і композицій перерахованого вище.
Кількість сполуки, що вводиться суб'єкту, являє собою кількість, достатню для індукування імунної відповіді й/"або індукування 5ТІМС-залежного продукування інтерферону типу | у суб'єкта. В одному з варіантів здійснення кількість сполуки може бути "ефективною кількістю" або "терапевтично ефективною кількістю", де зазначену сполуку вводять у кількості, яка буде викликати, відповідно, біологічну або медичну (тобто призначену для лікування) відповідь на рівні тканини, на системному рівні у тварини або людини, одержання якої домагається дослідник, ветеринар, лікар або клініцист. Ефективна кількість необов'язково визначається з урахуванням питань токсичності і безпеки, пов'язаних із введенням сполуки.
Ефективна кількість сполуки може мінятися залежно від конкретної вибраної сполуки (наприклад, з урахуванням активності, ефективності й/або періоду напіввиведення сполуки); вибраного шляху введення; стану, що підлягає лікуванню; тяжкості стану, що підлягає лікуванню; віку, розміру, ваги і фізичного стану суб'єкта, що підлягає лікуванню; історії хвороби, що підлягає лікуванню; тривалості лікування; характеру паралельної терапії; необхідного терапевтичного ефекту і аналогічних факторів і звичайно може бути визначена кваліфікованим фахівцем.
Описані в даній заявці сполуки можна вводити будь-яким придатним способом, включаючи пероральне і парентеральне введення. Парентеральне введення звичайно здійснюють шляхом ін'єкції або інфузії, що включає внутрішньовенну, внутрішньом'язову і підшкірну ін'єкцію або інфузію.
Описані в даній заявці сполуки можна вводити один раз або відповідно до режиму дозування, при якому декілька доз вводять через різні проміжки часу протягом певного періоду часу. Наприклад, дози можна вводити один, два, три або чотири рази на день. Дози можна вводити доти, поки не буде досягнутий необхідний терапевтичний ефект або протягом необмеженого проміжку часу для збереження бажаного терапевтичного ефекту. Придатні схеми дозування для розкритої в даній заявці сполуки залежать від фармакокінетичних властивостей цієї сполуки, таких як абсорбція, розподіл і період напіввиведення, які можуть бути визначені фахівцем у даній галузі. Крім того, придатні режими дозування, включаючи тривалість таких режимів, для введення описаних у даній заявці сполук залежать від захворювання або стану, що підлягає лікуванню, тяжкості захворювання або стану, віку і фізичного стану суб'єкта, історії хвороби суб'єкта, що підлягає лікуванню, характеру паралельної терапії, необхідного терапевтичного ефекту і подібних факторів у межах знань і досвіду кваліфікованого фахівця.
Фахівцям у даній галузі техніки буде зрозуміло, що можливий підбір придатного режиму дозування з урахуванням реакції окремого суб'єкта на режими дозування або з перебігом часу у міру зміни стану окремого суб'єкта. Типові добові дози можуть мінятися залежно від конкретного вибраного способу введення.
Один з варіантів здійснення даного винаходу надає спосіб лікування порушення клітинної проліферації який включає введення суб'єкту, що потребує лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (!) або сполуки загальної формули (17). В одному з варіантів здійснення порушення клітинної проліферації являє собою рак.
В одному з варіантів здійснення рак являє собою рак мозку, лейкемію, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. В іншому варіанті здійснення рак вибирають із групи, що складається з гліоми, мультиформної гліобластоми, парагангліоми, супратенторіальних первинних нейроектодермальних пухлин, гострого мієлоїдного лейкозу, мієлодиспластичного синдрому, хронічного мієлогенного лейкозу, 60 меланоми, раку молочної залози, передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки,
легенів, центральної хондросаркоми, центральної і періостальної хрящових пухлин, фібросаркоми і холангіокарциноми.
В одному з варіантів здійснення розкрите застосування в терапії сполуки загальної формули (Ії, сполуки загальної формули (І!) і/або сполуки загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків. Сполуку можна використовувати в способі індукування імунної відповіді й/або індукування 5ТІМС-залежного продукування інтерферону типу І у суб'єкта, такого як ссавець, що потребує такого інгібування, який включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки.
В одному з варіантів здійснення розкрита фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (ГІ) і/або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, для застосування в потенційному лікуванні для індукування імунної відповіді й/або індукування
ЗТІМОа-залежного продукування інтерферону типу І.
В одному з варіантів здійснення розкрите застосування сполуки загальної формули (1), сполуки загальної формули (І) і/або сполуки загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків для виготовлення лікарського засобу для лікування з метою індукування імунної відповіді й/або індукування ЗТІМС-залежного продукування інтерферону типу І. В одному з варіантів здійснення захворювання або розлад, що підлягає лікуванню, являє собою порушення клітинної проліферації. В іншому варіанті здійснення порушення клітинної проліферації являє собою рак. В іншому варіанті здійснення рак являє собою рак мозку, лейкемію, рак шкіри, грудей, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. В іншому варіанті здійснення рак являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні первинні нейроектодермальні пухлини, гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічну мієлогенну лейкемію, меланому, рак молочної залози, простати, щитовидної залози, товстої кишки, легенів, центральну хондросаркому, центральну і періостальну хрящові пухлини, фібросаркому й/або холангіокарциному.
Композиції
Використовуваний у даному описі термін "композиція" включає лікарську форму, яка містить
Зо визначену сполуку у визначеній кількості, а також будь-яку лікарську форму, яку одержують, прямо або опосередковано, з комбінації зазначеної сполуки у визначеній кількості. Такий термін включає лікарську форму, яка містить сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (І) і/або сполуку загальної формули (І1") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів.
Відповідно, композиції за даним винаходом включають будь-яку композицію, одержану шляхом змішування сполуки за даним винаходом з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами. Термін "фармацевтично прийнятний" означає, що носії або наповнювачі сумісні з описаною у даній заявці сполукою і з іншими інгредієнтами композиції.
З метою індукування імунної відповіді й/або індукування 5ГІМСс-залежного продукування інтерферону типу І, сполуки, необов'язково у формі солі, гідрату, сольвату або проліків, можна вводити за допомогою засобів, які забезпечують контакт активного агента з ділянкою впливу цього агента. Вони можуть бути введені за допомогою звичайних засобів, доступних для використання в комбінації з фармацевтичними речовинами, або у вигляді окремих терапевтичних агентів або в комбінації терапевтичних агентів. Вони можуть бути введені окремо, але звичайно їх вводять із фармацевтичним носієм, вибраним, виходячи з вибраного способу введення і стандартної фармацевтичної практики.
В одному з варіантів здійснення розкрита композиція, яка містить сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (І) і/або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів. Композиція може бути приготовлена і упакована в об'ємну форму, з якої може бути екстрагована ефективна кількість сполуки за винаходом, а потім надана суб'єкту, наприклад, у вигляді порошку або сиропу. Альтернативно, композиція може бути приготовлена і упакована у вигляді стандартної лікарської форми, у якій кожна фізично дискретна одиниця містить ефективну кількість сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (І) і/або сполуки загальної формули (1").
Описані в даній заявці сполуки і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач (наповнювачі), як правило, мають бути складені в лікарську форму, адаптовану для введення суб'єкту згідно з необхідним способом введення. Наприклад, лікарські форми включають форми, адаптовані для (1) перорального введення, такі як таблетки, капсули, капсулоподібні 60 таблетки, пігулки, пастилки, порошки, сиропи, еліксири, суспензії, розчини, емульсії, саше і крохмальні капсули; і (2) парентерального введення, такі як стерильні розчини, суспензії і порошки для приготування розчину. Придатні фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі змінюються залежно від конкретної вибраної лікарської форми. Крім того, придатні фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі можуть бути вибрані з урахуванням визначеної функції, яку вони можуть виконувати в композиції. Наприклад, деякі фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі можуть бути вибрані з урахуванням їх здатності полегшувати одержання однорідних лікарських форм. Певні фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі можуть бути вибрані з урахуванням їх здатності полегшувати одержання стабільних лікарських форм.
Певні фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі можуть бути вибрані з урахуванням їх здатності полегшувати перенесення або транспортування описаної в даній заявці сполуки після введення суб'єкту з одного органа або частини тіла в інший орган або іншу частину тіла. Деякі фармацевтично прийнятні носії або наповнювачі можуть бути вибрані з урахуванням їх здатності поліпшувати додержання пацієнтом режиму лікування.
Придатні фармацевтично прийнятні наповнювачі включають наступні типи наповнювачів: розріджувачі, лубриканти, зв'язувальні речовини, розпушувачі, наповнювачі, гліданти, гранулюючі агенти, агенти для нанесення покриття, змочувальні агенти, розчинники, співрозчинники, суспендуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, смакові добавки, речовини, що коригують смак лікарського засобу, барвники, антигрудкувачі зволожувальні агенти, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини і буферні агенти.
Фахівець у даній галузі має знання і навички в даній галузі для вибору придатних фармацевтично прийнятних носіїв і наповнювачів у відповідних кількостях для використання в даному винаході. Крім того, є ряд ресурсів, доступних кваліфікованому фахівцю, у яких описані фармацевтично прийнятні носії і наповнювачі і які можуть бути корисними при виборі придатних фармацевтично прийнятних носіїв і наповнювачів. Приклади включають Кептіпдіоп'5
Ріпаптасешііса! Зсіепсе5 (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу), Те Напабоок ої Рнаптасешіса! Адайімев5 (Сомег Рибіїєпіпу І іптйей), і Те НапабБоок ої РІагтасешіса! Ехсіріепіє (Ше Аптегісап
Рпаптасешіса! Аззосіайоп апа Те Рпагтасеціїса! Ргез5).
Композиції за даним винаходом одержують методами і способами, відомими фахівцям у даній галузі. Деякі методи, звичайно використовувані в даній галузі, описані в Кетіпдіоп'є
Рпагтасеціїса! 5сіепсез (Маск Рибіїзпіпд Сотрапу).
В одному з варіантів здійснення винахід стосується твердої пероральної лікарської форми, такої як таблетка або капсула, яка містить ефективну кількість сполуки за винаходом і розріджувач або наповнювач. Придатні розріджувачі і наповнювачі включають лактозу, сахарозу, декстрозу, маніт, сорбіт, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинізований крохмаль), целюлозу і її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію і двоосновний фосфат кальцію. Тверда лікарська форма для перорального введення може додатково містити зв'язувальне. Придатні зв'язувальні включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль і прежелатинізований крохмаль) желатин, аравійську камедь, альгінат натрію, альгінову кислоту, трагакант, гуарову камедь, повідон і целюлозу і її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу). Тверда лікарська форма для перорального введення може додатково містити дезінтегрант. Придатні дезінтегранти включають кросповідон, натрійкрохмальгліколят, кроскармелозу, альгінову кислоту і натрійкарбоксиметилцелюлозу. Тверда дозована форма для перорального введення може додатково містити лубрикант. Придатні лубриканти включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію і тальк.
Якщо необхідно, сполуки для дозованих форм для перорального введення можуть бути мікрокапсульовані. Композиція також може бути приготовлена для пролонгованого або уповільненого вивільнення, наприклад, шляхом покривання або заливання матеріалу у вигляді частинок полімерами, воском і т. п.
Описані в даній заявці сполуки також можуть бути зв'язані з розчинними полімерами як цільовими носіями лікарського засобу. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідфенол, полігідроксіетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений залишками пальмітоїлу. Крім того, сполуки за винаходом можуть бути зв'язані з класом біодеградованих полімерів, застосовуваних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад полімолочною кислотою, полі-епсилон-капролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціанакрилатами і поперечнозв'язаними або амфіпатичними блок-співполімерами гідрогелів.
В одному з варіантів здійснення винахід стосується рідкої лікарської форми для перорального введення. Рідини для перорального введення, такі як розчини, сиропи і еліксири, можуть бути одержані в одиничній дозованій формі, такій, що дана кількість містить задану кількість описаної в даній заявці сполуки. Сиропи можуть бути одержані шляхом розчинення сполуки за винаходом в ароматизованому придатним чином водному розчині; у той час як еліксири приготовляють шляхом використання нетоксичного алкогольного носія. Суспензії можуть бути складені шляхом диспергування описаної в даній заявці сполуки в нетоксичному несучому середовищі. Також можуть бути додані солюбілізатори і емульгатори, такі як етоксиловані ізостеарилові спирти і ефіри поліоксіетиленсорбітолу, консерванти, смакові добавки, такі як масло перцевої м'яти або інші натуральні підсолоджувачі або сахарин або інші штучні підсолоджувачі і т. п.
В одному з варіантів здійснення винахід стосується композицій для парентерального введення. Композиції, адаптовані для парентерального введення, включають водні і неводні стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати і розчинені речовини, завдяки яким композиція стає ізотонічною крові передбачуваного реципієнта; і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти і загусники. Композиції можуть бути представлені в контейнерах з одиничною дозою або декількома дозами, наприклад у герметичних ампулах і флаконах, і можуть зберігатися в сублімованому (ліофілізованому) стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини і суспензії можуть бути одержані зі стерильних порошків, гранул і таблеток.
Комбінації
Сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (ГГ) і/або сполуки загальної формули (І") або їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати, сольвати або проліки можуть бути введені в комбінації з одним або більше додатковими терапевтичними агентами. У варіантах здійснення одна або більше сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (!) або сполук загальної формули (1") або їх фармацевтично прийнятних солей, гідратів, сольватів або проліків і один або більше додаткових терапевтичних агентів можуть вводитися спільно.
Додатковий терапевтичний агент (агенти) можна вводити у вигляді одиничної дозованої форми
Зо зі сполукою загальної формули (І), сполукою загальної формули (І) або сполукою загальної формули (І") або фармацевтично прийнятною сіллю, гідратом, сольватом або проліками, або додатковий терапевтичний агент (агенти) можна вводити у вигляді дозованої форми (форм) окремо від дозованої форми, що містить сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (І!) або сполуку загальної формули (1") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки. Додатковий терапевтичний агент (агенти) може являти собою один або більше агентів, вибраних із групи, що складається зі сполук-агоністів 5ТІМО, антивірусних сполук, антигенів, ад'ювантів, протиракових агентів, антагоністів сигнальних шляхів СТІ А-4,
ГАС-3 і РО-1, ліпідів, пептидів, цитотоксичних агентів, хіміотерапевтичних агентів, ліній імуномодуляторних клітин, інгібіторів контрольних точок, інгібіторів рецепторів фактора росту ендотелію судин (МЕСРЕ), інгібіторів топоїзомерази І, інгібіторів Зтооїпепейд, алкілувальних агентів, протипухлинних антибіотиків, антиметаболітів, ретиноїдів і імуномодулюючих агентів, включаючи, без обмеження, протиракові вакцини. Слід розуміти, що описи вищевказаних додаткових терапевтичних агентів можуть бути такими, що перекриваються. Слід також розуміти, що комбінації методів лікування призначені для оптимізації, а також те, що найкращі комбінації для використання сполук загальної формули (І), сполук загальної формули (!) або сполук загальної формули (І") ї одного або більше додаткових терапевтичних агентів будуть визначатися, виходячи з потреб окремого пацієнта.
Розкрита в даній заявці сполука може бути використана в комбінації з одним або більше іншими активними агентами, включаючи, без обмеження, інші протиракові агенти, які використовуються для профілактики, лікування, контролю, поліпшення або зниження ризику розвитку конкретного захворювання або стану (наприклад, порушення клітинної проліферації).
В одному з варіантів здійснення розкриту в даній заявці сполуку поєднують із одним або більше іншими протираковими агентами для застосування для профілактики, лікування, поліпшення контролю або зниження ризику розвитку конкретного захворювання або стану, для якого придатні розкриті в даній заявці сполуки. Такі інші активні агенти можна вводити способом і в кількості, звичайно використовуваних для цих агентів, одночасно або послідовно зі сполукою за даним винаходом.
Коли розкрита в даній заявці сполука використовується одночасно з одним або більше іншими активними агентами, передбачається композиція, яка містить такі інші активні агенти 60 додатково до розкритої в даній заявці сполуки. Відповідно, композиції за даним винаходом включають композиції, які також містять один або більше інших активних інгредієнтів, на доповнення до розкритої в даній заявці сполуки. Розкрита в даній заявці сполука може бути введена або одночасно або до, або після одного або більше інших терапевтичних агентів.
Розкрита в даній заявці сполука може бути введена окремо таким же або іншим способом введення або разом в одній і тій же фармацевтичній композиції, що і інший агент (агенти).
Продукти, що надаються у вигляді комбінацій, можуть включати композицію, яка містить сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (І) або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки разом з одним або більше іншими активними агентами в одній і тій же фармацевтичній композиції, або можуть включати композицію, яка містить сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (Г) або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки, і композицію, яка містить один або більше інших терапевтичних агентів, у формі окремих одиниць, наприклад у вигляді набору або в будь-якій формі, розробленій для роздільного введення або паралельно, або згідно з незалежними графіками дозування.
Вагове співвідношення розкритої в даній заявці сполуки із другим активним агентом може варіювати і залежати від ефективної дози кожного агента. Як правило, використовується ефективна доза кожного з них. Комбінації описаної в даній заявці сполуки і інших активних агентів, як правило, також знаходяться у вищевказаному діапазоні, але в кожному випадку слід використовувати ефективну дозу кожного активного агента. У таких комбінаціях розкриту в даній заявці сполуку і інші активні агенти можна вводити роздільно або разом. Крім того, введення одного елемента можна здійснювати до, одночасно або після введення іншого агента (агентів).
В одному з варіантів здійснення даний винахід являє собою композицію, яка містить сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (!) або сполуку загальної формули (1І") або фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки і щонайменше один інший терапевтичний агент у вигляді комбінованого препарату для одночасного, роздільного або послідовного застосування в терапії. В одному з варіантів здійснення терапія являє собою лікування порушення клітинної проліферації, такого як рак.
В одному з варіантів здійснення даний винахід стосується набору, який містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше одна з яких містить сполуку
Зо загальної формули (І), сполуку загальної формули (І) або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки. В одному з варіантів здійснення набір містить засіб для роздільного зберігання зазначених композицій, такий як контейнер, розділений бутель або розділений пакет фольги. Прикладом такого набору є блістерна упаковка, звичайно використовувана для упаковування таблеток, капсул і т. п.
Набір за винаходом може бути використаний для введення різних дозованих форм для, наприклад, перорального і парентерального введення окремих композицій з різними інтервалами дозування або для титрування окремих композицій однієї відносно одної. Для забезпечення відповідності, набір за винаходом звичайно містить інструкції із введення.
Також надане застосування сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (1) або сполуки загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків для лікування порушення клітинної проліферації, де лікарський засіб приготовлений для введення з іншим активним агентом. Даний винахід також стосується застосування іншого активного агента для лікування порушення клітинної проліферації, де лікарський засіб вводять зі сполукою загальної формули (1).
Даний винахід також стосується застосування сполуки загальної формули (І), сполуки загальної формули (І) або сполуки загальної формули (1І") або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або проліків для лікування порушення клітинної проліферації, при якому пацієнт раніше (наприклад, у межах 24 годин) одержував лікування іншим активним агентом.
Даний винахід також стосується застосування іншого терапевтичного агента для лікування порушення клітинної проліферації, при якому пацієнт раніше (наприклад, у межах 24 годин) приймав сполуку загальної формули (І), сполуку загальної формули (!) або сполуку загальної формули (І") або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або проліки. Другий агент може бути застосований через тиждень, декілька тижнів, місяць або декілька місяців після введення описаної в даній заявці сполуки.
Сполуки-агоністи ЗТІМО, які можуть бути використані в комбінації з розкритими в даній заявці сполуками загальної формули (І), сполуками загальної формули (І) і сполуками загальної формули (І"), включають, без обмеження, циклічні динуклеотидні сполуки.
Противірусні сполуки, які можуть бути використані в комбінації з розкритими в даній заявці сполуками загальної формули (І), сполуками загальної формули (ГГ) і сполуками загальної бо формули (1"), включають інгібітори вірусу гепатиту В (НВУ/), інгібітори протеази вірусу гепатиту С
(НСМ), інгібітори полімерази НСУ, інгібітори М54А НОМУ, інгібітори М55А НОМУ, інгібітори М55р
НСМ і інгібітори вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ).
Антигени і ад'юванти, які можуть бути використані в комбінації з розкритими в даній заявці сполуками загальної формули (І), сполуками загальної формули (ГГ) і сполуками загальної формули (І"), включають костимулюючу молекулу В7, інтерлейкін-2, інтерферон-у, ОМ-С5Е,
СТІ А-4, ОХ-40/0Х-40 ліганд, СО40/С040 ліганд, сарграмостим, левамізол, вірус коров'ячої віспи, Васійе Саітейе-Ссиегіп (ВСС), ліпосоми, галун, повний або неповний ад'ювант Фрейнда, детоксифіковані ендотоксини, мінеральні масла, поверхнево-активні речовини, такі як ліполецитин, поліоли Ріигопіс, поліаніони, пептиди і масляні або вуглеводневі емульсії.
Ад'юванти, такі як гідроксид алюмінію або фосфат алюмінію, можуть бути додані для підвищення здатності вакцини запускати, підсилювати або продовжувати імунну відповідь.
Потенційними ад'ювантами також є додаткові матеріали, такі як цитокіни, хемокіни і послідовності бактеріальних нуклеїнових кислот, такі як Сраї, агоніст (0ЇІ-подібного рецептора (ТІК) 9, а також інші агоністи ТІ К2, ТІ К4, ТІ К5, ТІ К7, ТІ К8, включаючи ліпопротеїн, І РБ, монофосфорил-ліпід А, липотейхоєву кислоту, іміквімод, резиквімод, а також агоністи індукованого ретиноєвою кислотою гена І (КІС-І), такі як полі-І:С, використовувані окремо або в комбінації з описаними композиціями.
Шляхи СІ ТА-4 і РО-1 є важливими негативними регуляторами імунної відповіді. Активовані
Т-клітини активують СТІ А-4, який зв'язується з антигенпрезентуючими клітинами і інгібує стимуляцію Т-клітин, експресію гена ІЇ/-2 ії проліферацію Т-клітин; ці протипухлинні ефекти спостерігалися в мишачих моделях раку товстої кишки, метастатичного раку передміхурової залози і метастатичної меланоми. РО-1 зв'язується з активними Т-клітинами і пригнічує активацію Т-клітин; антагоністи РО-1 також продемонстрували протипухлинні ефекти.
Антагоністи СТІ А-4 і РО-1, які можуть бути використані в комбінації з описаними в даній заявці сполуками загальної формули (І), включають іпілімумаб, тремелімумаб, ніволумаб, пембролізумаб, СТ-011, АМР-224 і МОХ-1106. "Антагоніст РО-1" або "антагоніст шляху РО-1" означає будь-яку хімічну сполуку або біологічну молекулу, яка блокує зв'язування РО-1І1, експресованого в раковій клітині з РО-1, експресованим в імунній клітині (Т-клітині, В-клітині або МКТ-клітині), і переважно також блокує
Зо зв'язування РО-12, експресованого в раковій клітині, з РО-1, експресованим імунною клітиною.
Альтернативні назви або синоніми для РО-1 і його лігандів включають: для РО-1-РОСО1, РОТ,
СбОр279 і 5 ЕВ2; для РО-І 1-РОСОТІ 1, РОГ 1, В7НІ, В7-4, 60274 і В7-Н; і для РО-/2-РОСО11 2,
РОІ2, В7-ОС, Відс і 0273. У будь-якому способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, що стосуються лікування людини, антагоніст РО-1 блокує зв'язування людського РО-Ї1 з людським РО-1 і, переважно, блокує зв'язування як РО-11, так і РО-І2 з людським РО-1. Амінокислотні послідовності людського РО-1 можна знайти в МОВІ для локусу під номером МР 005009. Амінокислотні послідовності РО-Ї1 ії РО-Ї2 людини можна знайти в
МСВІ для локусів під номерами МР 054862 і МР 079515, відповідно.
Антагоністи РО-1, які можуть бути використані в будь-якому способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, включають моноклональне антитіло (тАбБ) або його антигензв'язувальний фрагмент, який специфічно зв'язується з РО-1 або РБ-Ї1 і, переважно, специфічно зв'язується з людськими РО-1 або РО-Ї1. МАБ може бути людським антитілом, гуманізованим антитілом або химерним антитілом і може включати константну область людини. У деяких варіантах здійснення константну область людини вибирають із групи, що складається з константних областей дес, Ідс2, ІдСаЗ ії 9404, і в переважних варіантах константна область людини являє собою константну область ІдИ1 або Ідс4. У деяких варіантах здійснення антигензв'язувальний фрагмент вибирають із групи, що складається з фрагментів
Еаб, РабД5Н, К(аб')», зегм і Ем.
Приклади тАБ, які зв'язуються з людським РО-1 і які можуть бути використані в способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, описані в патентах США 5 7488802, 05 7521051, 005 8008449, 5 8354509 і 05 8168757, міжнародних заявках РСТ УМО 2004/004771, МО 2004/072286 і УМО 2004/056875 і публікації заявки на патент США Мо 5 1011/0271358.
Приклади пАб, які зв'язуються з РО-Ї1 людини і які можуть бути використані в способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, описані в міжнародних заявках на патент РСТ УМО 2013/019906 і УМО 2010/077634 А1 і в патенті США Мо 8383796; специфічні тАб проти людського РО-11, використовувані як антагоніст РО-1 у способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, включають МРОЇ 3280А, ВМ5-936559,
МЕ0І4736, М5ВО0010718С і антитіло, яке містить варіабельні області важкого ланцюга і легкого 60 ланцюга, наведені в ЗЕО ІЮ МО:24 і БЕО ІЮ МО:21, відповідно, УМО 0201/019906.
Інші антагоністи РО-1, які можуть бути використані в будь-якому способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, включають молекулу імунної адгезії, яка специфічно зв'язується з РО-1 або РО-Ї71 і переважно специфічно зв'язується з РО-1 людини або РО-І1 людини, наприклад злитий білок, що містить позаклітинну або зв'язуючу РО- 1 частину РО-Ї1 або РО-І2, злитий з константною областю, такою як Есо-область молекули імуноглобуліну. Приклади молекул імунної адгезії, які специфічно зв'язуються з РО-1, описані в публікаціях міжнародних заявок РСТ МО 02010/027827 і МО 2011/066342. Специфічні злиті білки, які можна використовувати як антагоніст РО-1 у способі лікування, лікарських засобах і застосуваннях за даним винаходом, включають АМР-224 (також відомий як В7-ЮОСІЯ), який являє собою злитий білок РО-І 2-ЕС і зв'язується з РО-1 людини.
Приклади цитотоксичних агентів, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками загальної формули (І), сполуками загальної формули (І) і сполуками загальної формули (1") або фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами або проліками, описаними в даній заявці, включають, без обмеження, триоксид миш'яку (що продається під торговельним найменуванням ТризеноксФ), аспарагіназу (також відому як І -аспарагіназа і І -аспарагіназа
Егміпіа, що продаються під торговельними найменуваннями Елспарф і Кідролазф).
Хіміотерапевтичні агенти, які можуть бути використані в комбінації зі сполуками загальної формули (І), сполуками загальної формули (І) і сполуками загальної формули (1І") або фармацевтично прийнятними солями, гідратами, сольватами або проліками, описаними в даній заявці, включають абіратерону ацетат, алтретамін, ангідровінбластин, ауристатин, бексаротен, бікалутамід, ВМ5 184476, 2,3,4,5,6-пентафтор-М-(3-фтор-4-метоксифеніл)бензолсульфонамід, блеоміцин, М, М-диметилі-ї -валіл-Ї -валіл-М-метил-ї -валіл-! -проліл-І -пролін-трет-бутиламід, кахектин, цемадотин, хлорамбуцил, циклофосфамід, 3'4"-дидегідро-4"деокси-8-норвін- калейкобластин, доцетаксол, доксетаксел, циклофосфамід, карбоплатин, кармустин, цисплатин, криптофіцин, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин (ОТІС), дактиноміцин, даунорубіцин, децитабін, доластатин, доксорубіцин (адріаміцин), етопозид, 5-фторурацил, фінастерид, флутамід, гідроксисечовину і гідроксіуретанани, іфосфамід, ліарозол, лонідамін, ломустин (СС МО), МОМ3100, мехлоретамін (азотна гірчиця), мелфалан, мівобуліну ізетіонат, ризоксин, сертенеф, стрептозоцин, митоміцин, метотрексат, таксани, нілутамід, ніволумаб,
Зо онапристон, паклітаксел, пембролізумаб, преднімустин, прокарбазин, КРК109881, страмустину фосфат, тамоксифен, тазонермін, таксол, третиноїн, вінбластин, вінкристин, віндезину сульфат і вінфлунін.
Приклади інгібіторів рецептора фактора росту ендотелію судин (МЕСЕ) включають, без обмеження, бевацизумаб (що продається під торговельною маркою Авастин компанії
Сепепіесп/Коспе), акситиніб (описаний у публікації міжнародної заявки РСТ УМО 01/002369), бриваніб аланінат ((5)-((8)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-індол-5-ілокси)-5-метилпіроло!|2,1-
ПІ1,2,4)гриазин-6-ілокси)пропан-2-іл)-2-амінопропаноат, також відомий як ВМм5-582664), мотесаніб (4Ч-(2,3-дигідро-3,3-диметил-1 Н-індол-б-іл)-2-((4-піридинілметил)аміно |-3- піридинкарбоксамід, описаний у публікації міжнародної заявки РСТ УМО 02/068470), пасиреотид (також відомий як 50 230 і описаний у публікації міжнародної заявки РСТ УМО 02/010192) і сорафеніб (що продається під торговельним найменуванням Нексавар).
Приклади інгібіторів топоіїзомерази ІЇ включають, без обмеження, етопозид (також відомий як МР-16 і етопозидфосфат, що продається під торговельними назвами Топозар, Вепезид і
Етопофос) і теніпозид (також відомий як ММ-26, що продається під торговельним найменуванням Вумон).
Приклади алкілувальних агентів включають, без обмеження, 5-азацитидин (що продається під торговельним найменуванням Вайдаза), децитабін (що продається під торговельним найменуванням Декоген), темозоломід (що продається під торговельними назвами Темодар і
Темодал компанії Зспегіпд-Ріоцшудп/МегскК), дактиноміцин (який також відомий як актиноміцин-О і продається під торговельним найменуванням Космеген), мелфалан (також відомий як І -РАМ, І - сарколізин і фенілаланінова гірчиця, що продається під торговельним найменуванням Алкеран), альтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (НММ), що продається під торговельним найменуванням Гексален), кармустин (що продається під торговельним найменуванням ВСМИ), бендамустин (що продається під торговельним найменуванням Треанда), бусульфан (що продається під торговельними найменуваннями БусульфексФ і МілеранФ), карбоплатин (що продається під торговельним найменуванням ПараплатинФ), ломустин (також відомий як
ССМИ, що продається під торговельним найменуванням СІіїнУФ), цисплатин (також відомий як
СООР, що продається під торговельними найменуваннями ПлатинолФ і ПлатинолФ-АО), хлорамбуцил (що продається під торговельним найменуванням ЛейкеранФ), циклофосфамід бо (що продається під торговельними найменуваннями Цитоксанф і Неосарф), дакарбазин (також відомий як ОТІС, ІС і імідазолкарбоксамід, що продається під торговельним найменуванням
ОРТІС-ООМЕФ), альтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (НММ), що продається під торговельним найменуванням ГексаленФ), іфосфамід (що продається під торговельним найменуванням ІРЕХФ), прокарбазин (що продається під торговельним найменуванням
Матуланф), мехлоретамін (також відомий як азотна гірчиця, месил і хлорметаміну гідрохлорид, що продається під торговельним найменуванням МустаргенФ), стрептозоцин (що продається під торговельним найменуванням ЗаносарФф), тіотепу (також відому як тіофосфамід, ТЕ5РА і
Т5РА, що продається під торговельним найменуванням Тіоплексф).
Приклади протипухлинних антибіотиків включають, без обмеження, доксорубіцин (що продається під торговельними найменуваннями АдріаміцинФ і РубексФ), блеоміцин (що продається під торговельним найменуванням ЛеноксанФ), даунорубіцин (також відомий як гідрохлорид даунорубіцину, дауноміцин і рубідоміцину гідрохлорид, що продається під торговельним найменуванням ЦерубідинФ), даунорубіцин ліпосомальний (ліпосомальна форма даунорубіцину цитрату, що продається під торговельним найменуванням Дауноксомф), мітоксантрон (також відомий як ЮОНАО, що продається під торговельним найменуванням
НовантронФфФ), епірубіцин (що продається під торговельним найменуванням Елленс"мМ), ідарубіцин (що продається під торговельним найменуванням ІдаміцинФ, Ідаміцин РЕ5Ф) і митоміцин С (що продається під торговельним найменуванням Мутаміцинф).
Приклади антиметаболітів включають, без обмеження, кладрибін (2-хлородеоксіаденозин, що продається під торговельним найменуванням ЛеустатинФ), 5-фторурацил (що продається під торговельним найменуванням АдруцилФф), 6б-тіогуанін (що продається під торговельним найменуванням ПуринетолФ), пеметрексед (що продається під торговельним найменуванням
АліматаФ), цитарабін (також відомий як арабінозилцитозин (Ага-С), що продається під торговельним найменуванням Цитозар-ШФ), ліпосомальний цитарабін (також відомий як ліпосомальний Ага-С, що продається під торговельним найменуванням ДепоЦит'"М), децитабін (що продається під торговельним найменуванням ДакогенФф), гідроксисечовина (що продається під торговельними найменуваннями ГідреафФ, Дроксія!мМ і Мілоцел!"мМ), флударабін (що продається під торговельним найменуванням ФлудараФ), флоксуридин (що продається під торговельним найменуванням ФудрФ)), кладрибін (також відомий як 2-хлородеоксіаденозин (2-
Зо Сад), що продається під торговельним найменуванням Леустатин'"М), метотрексат (також відомий як аметоптерин, натрію метотрексат (МТХ), що продається під торговельними найменуваннями РевматрексФ і Трексалл"Мм) і пентостатин (що продається під торговельним найменуванням НіпентФф).
Приклади ретиноїдів включають, без обмеження, алітретиноїн (що продається під торговельним найменуванням ПанретинФ)), третиноїн (повністю транс-ретиноєва кислота, також відома як АТРА, що продається під торговельним найменуванням ВесаноїдФф)), ізотретиноїн (13- с/6-ретиноєва кислота, що продається під торговельними найменуваннями Аккутанф,
АмнестимФ), КларавісфФ, Кларусф, Декутанф), ІсотанеФф), ІзотекФ, ОратанеФф, ІзотретфФ і СотретФф) і бексаротен (що продається під торговельним найменуванням Таргретиноф).
Активність. Біохімічний аналіз конкурентного зв'язування ІЗНІ|-сССАМР з 5ТІМО
Окремі сполуки, розкриті в наведених в даному описі прикладах, визначені як агоністи
ЗТІМО за результатами зв'язування з білком ЗТІМО з ЕСво, що дорівнює 20 мкМ або менше, у біохімічному аналізі конкурентного зв'язування |ЗНІССЯАМР з ЗТІМО і за результатами продукування інтерферону з 20 95 або більше індукцією люмінесценції при 30 мкМ у секреції
ІЕМ-В в аналізі з використанням клітин ТНР1.
Здатність сполук зв'язувати 5ТІМО визначають кількісно по здатності конкурувати зі збагаченим тритієм лігандом сСЯАМР за зв'язування з мембраною з людськими рецепторами
ЗТГІМО ов аналізі зв'язування на фільтрах з радіоактивністю. В аналізі зв'язування використовують рецептор 5ТІМО, одержаний із клітинних мембран Ні-Ріме, надекспресуючих повнорозмірний НАС ЗТІМО, приготовлений у місцевій лабораторії, і збагачений тритієм ліганд сСОСАМР, також очищений у місцевій лабораторії.
Скорочення
А 77711111 данютрем.7//////711111111111111111111111111111111111111111
(Фі Кюрі, нестандартна одиниця радіоактивності; 1 Кі-3,7х10'9Бк, де Бк являє
ШЕ ие на секунду (арз) до ідублег////////1111111111111111111111111111111111111111111 до іденьідн)//////771111111111111111111111111ссСсС дддо 000000 дублетдублетівдублетів./://111с1 дкво 00000 Ідублегквартетів////7777777777111111111111111ссСсС
ЕСво половина максимальної ефективної концентрації лікарської речовини, антитіла
ШЕ максимумом після певного часу впливу екв. секвівалентиї////7777777777771111111111ссСсС 2-І4-(2-гідроксіетил)піперазин-1-ілюіетансульфонова кислота, цвітер-іонний органічний хімічний забуферювальний агент мо 1111111 фмультиплет////////111111111111111111111111111111111111111ссС
ММО 1000 мілімолвналір.7/////7777777771111111111111111111111сСсСсС нм Фнанометр////////11111111111111111111111111111111111111ссС
НМ 0001111 фнаномолярнийїу///////777777771111111111111111111111111111сСсСсС
РУ 111111 фпіридин//////711111111111111111111111111111111111111111с1С во дквартвт7//////11111111111111111111111111111111111111ссС мкм 00000 |мікромолярний.д///////777771111111111111111111111111111ссСсСсС
Одержання 1: М-(3-(28, 35, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3-фтор- 4-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-ЗН-П1,2,3)гриазоло|4,5-4д|піримідин-7-іл)бензамід
МНВ2
М Ж в, рмтго мк ря . Е
Он
Етап 1: (28, ЗА, 45, 5Н)-5-(7-аміно-ЗН-П1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)-2- ((бензоїлокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З-ілбензоат
Мне Мне
ММ ММ в2о ес вг20 р
Ко Є камо КЩ
КБВ-7 ; Е
Ова В" Ман Ов
До суміші ЗН-П,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-аміну (2,36 г, 17,4 ммол) в ММР (50 мл) додавали Ман (60 95, 0,744 г, 18,6 ммол). Суміш інтенсивно перемішували, і через 1 годину повністю припинилося утворення бульбашок. Цю суміш додавали однією порцією до (2, ЗВ, 45, 58)-3-(бензоїлокси)-5-бром-4-фтортетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (чистий, 5,25 г, 12,4 ммол). Реакційну суміш перемішували протягом 18 годин. На РХ-МС спостерігали декілька піків з необхідною масою (т/е-479). У реакційну суміш додавали ЕІЮАсС (70 мл) і воду (70 мл). Шари розділяли, і органічний шар промивали напівнасиченим сольовим розчином (З3х10 мл) і сольовим розчином (1х10 мл), сушили (Ма50О5) і концентрували. Неочищений продукт очищали елююванням з колонки на силікагелі сумішшю 0-50 96 ЕЮАс в Нех з одержанням продукту. РХ-
МС (Е5, т/2): 479,3 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 8,62 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 8,10-8,04 (м, 2Н), 7,97-7,90 (м, 2Н), 7,77-7,69 (м, 1Н), 7,67-7,55 (м, ЗН), 7,49-7,42 (м, 2Н), 6,97 (дд, 9У-6,5, 3,1 Гу, 1Н), 6,49 (дт, У-17,6,6,9 Гц, 1Н), 6,16 (дт, 9-56, 6,6 Гц, 1Н), 4,76-4,62 (м, ЗН).
Етап 2: (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-аміно-ЗН-І(1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол
МН» МН»
М) в М, М
І5У40) г МНз но г -0-3 мо 0-77 | -0-.3 М
Е Ру/меон Е
Ов он
До розчину (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-аміно-ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-д|піримідин-З3-іл)-2- ((бензоїлокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З-ілбензоату (2,00 г, 4,18 ммол) у піридині (10 мл) додавали МНз в МеонН (7М, 20 мл, 140 ммол). Суміш перемішували протягом 48 годин.
Завершення реакції відслідковували по РХ-МС (т/е-271). Одержаний продукт концентрували і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 10 96 МеОнН в
СНесСі2 з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/г2): 271,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ЮОМ50-ав): б 8,54 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 6,73 (дд, 9У-6,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9-5,4 Гц, 1Н), 5,51 (ддд, 953, 7,2, 6,5 Гу, 1Н), 4,93 (т, 95,8 Гу, 1Н), 4,86-4,74 (м, 1Н), 3,91-3,83 (м, 1Н), 3,7 7-3,61 (м, 2Н).
Етап 3: М-(3-(28, 35, 48, 58)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-ЗН-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл)бензамід
МН» МН
Мк що но г ТМ5СІ, ВСІ; но М | А
К р 4 р
Он Он
До розчину (28, ЗВ, 45, 5Н)-5-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (1,34 г, 4,96 ммол) у піридині (30 мл) при 0 "С додавали
ТМ5СЇ (1,46 мл, 11,4 ммол). Розчин нагрівали до гі і перемішували протягом 1 години. Потім його знову охолоджували до 0 С, і до нього по краплях додавали В2СІ (0,921 мл, 7,93 ммол).
Реакційну суміш повільно нагрівали до гії протягом 2 годин. Завершення реакції відслідковували по РХ-МС (т/е-375, 479). Додавали воду (З мл). Розчин охолоджували до 0 С, і додавали МНз в Меон (7М, 2,8 мл, 20 ммол). Через 1 годину реакційну суміш концентрували. Очищення виконували методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-10 9о
Меон в СНеСіІ2 з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 375,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц,
ОМ50-дв): б 11,95 (с, 1Н), 8,98 (с, 1Н), 8,10 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,59 (т, У-7,7 Гц, 2Н), 6,91 (д, 9-62 Гц, 1Н), 6,06 (д, 9У-5,6 Гц, 1Н), 5,59 (т, У-53, 6,68 Гц, 1Н), 4,90 (т, 9-58 Гц, 1Н), 4,82 (дкв, уУ-19,8, 7,0 Гц, 1Н), 3,92 (тд, У-7,6, 2,9 Гц, 1Н), 3,75 (ддд, У9-12,1, 5,6, 3,0 Гц, 1Н), 3,66 (дт, У-12,0,6,6 Гу, 1Н).
Етап 4: М-(3-(28, 35, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3-фтор-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)бензамід
Мнех еНВх м к й Ан
СЯ вто з но о Тк м нн вЖитО о щ М
Зк зчЯвиИНн " й - ЗЕ придин іч Я в
ВН ОН
До розчину М-(3-(2Н, 35, 48, 58)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2-іл)-
ЗН-П1,2,3|)гриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл)бензаміду (1,25 г, 3,34 ммол) у піридині (15 мл) при 0 С додавали ОМТГСІ (1,58 г, 4,68 ммол). Розчин перемішували при гії протягом 1 години. На РХ-МС спостерігали пік з необхідною масою (т/е-677). Після часткової концентрації (до 5 мл) додавали ЕІЮАс (20 мл) і воду (10 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕІАс (2х10 мл). Об'єднані органічні фази промивали сольовим розчином (5 мл), сушили (Мо95О»), концентрували і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-60 956 ЕАс в Нех з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 675,5 |М-НІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,69 (т, 9-74 Гц, 1Н), 7,59 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 7,35-7,29 (м, 10. 2Н), 7,23-7,10 (м, 6Н), 6,97 (д, У-6,5 Гц, 1Н), 6,81-6,74 (м, 2Н), 6,74-6,67 (м, 2Н), 6,07 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 5,62 (дт, 9-53, 7,0 Гц, 1Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 4,15-4,07 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 3,44 (дд, У-10,4, 8,0 Гц, 1Н), 3,21 (дд, 9-10,3, 2,4 Гц, 1Н).
Одержання 2: (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-(1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-З-іл)-2- ((біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-3-іл(2-ціаноетил)- діізопропілфосфорамідит
МНВх
В. рмто. Мк аа і Е
Ф ра
Етап 1: (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-/1,2,З|Ігриазоло-(4,5-4|піримідин-З-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-4-фтортетрагідрофуран-3-іл(2-ціаноетил)- діззопропілфосфорамідит ї| С МНВІ
МВ М ее
М Ко ро: рмто о Же | Є пе. МИС ке, аа р
Он МОТО ра
До розчину 3-((біс(діззопропіламіно)фосфіно)окси)-пропаннітрилу (8,02 г, 26,6 ммол) в АСМ (90 мл) при гі додавали піридин-1-ію 2,2,2-трифторацетат (3,85 г, 19,95 ммол) і розчин М-(3-(2В, 35, 48, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)-метил)-3-фтор-4-гідрокситетрагідрофуран-2- іл)-ЗН-П2,3|-триазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)бензаміду (9 г, 13,30 ммол) в АСМ (90 мл). Одержану суміш перемішували протягом 1 години. Потім її концентрували, і осад розчиняли в СНеосСі» (1000 мл), промивали водн. МанНсоз (1 95, 2х300 мл), водою (300 мл) і сольовим розчином (300 мл), сушили (Ма»5О4), концентрували і очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0-9595 АСМ у воді з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/г2): 877,5
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 12,01 (с, 1Н), 8,92 (с, 1Н), 8,11 (д, У-7,6 Гц, 2Н), 7,66 (дт, 9У-42,3, 7,5 Гц, ЗН), 7,32 (тд У-7,2, 6,6, 2,9 Гц, 2Н), 7,22-7,00 (м, 9Н), 6,83-6,63 (м, 4Н), 5,86 (ддт, уУ-52,8, 17,6, 6,9 Гц, 1Н), 5,16 (тд, 9У-17,7, 17,2, 8,8 Гц, 1Н), 3,78-3,63 (м, 7Н), 3,59-3,35 (м, 5Н), 2,74 (т, 95,9 Гц, 1Н), 2,63 (т, У-5,9 Гц, 1Н), 1,23-0,99 (м, 1ОН), 0,91 (д, 9-6,7 Гц, 2Н). Р-ЯМР (162 МГц, ОМ50-ав): б 150,26, 149,60 (2с, 1Р).
Одержання 3: М-(9-(28, 35, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)уметокси)метил)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (в)
М мно /й рмМтг вве
КО н
Е он
Етап 1: Мм-(9-(28, 35, 45, 5Н8)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-6- оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід о 9
ТК там ою. ЛОЖА но К Мед "ни ГТМЕКЯ, Ру не о ше пив ай й 2) внгідоми івомасляної і що і
А Е кислоти, БУ 2 ї
ЕЕ шНн й БЕ Он
До суспензії 2-аміно-9-(28, 35, 45, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-ону (Сагрозупій, кат. Мо МО10826, 1,50 г, 5,26 ммол) у піридині (30 мл) при 0-5 "С додавали ТМЗСЇ (2,86 г, 26,3 ммол), і суміш перемішували при гі протягом 30 хв. Потім по краплях додавали ангідрид ізомасляної кислоти (2,50 г, 15,8 ммол) і знову перемішували протягом 2 годин. Потім додавали Меон (5,3 мл).
Через 5 хв. по краплях додавали МНАОН (10,5 мл) і продовжували перемішувати протягом 30 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і додавали МеОнН (2 мл) в СНосі» (18 мл) до випадання осаду. Нерозчинні речовини відфільтровували, і фільтрат концентрували і очищали колонковою флеш-хроматографією сумішшю 2-1095 МеонН в СНоСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 356,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 12,11 (с, 1Н), 11,68 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 5,98 (д, 9У-6,1 Гц, 1Н), 5,85 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 5,24 (т, 9-5,4 Гц, 1Н), 5,14 (д, 9-41
Гц, 0,5Н), 5,01 (д, У-4,2 Гц, 0,5Н), 4,87-4,69 (м, 1Н), 4,26 (т, 9-44 Гу, 0,5Н), 4,19 (т, 9-44 Гц, 0,5Н), 3,61 (т, 9У-4,9 Гц, 2Н), 2,77 (гепт, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н). ""г-ЯМР (376 МГц, рМ50-йв): б -197,5 (с).
Етап 2: М-(9-(28, 35, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (є) (в)
М Мн о шо о /4 /й но С ОМТСІ ОМ і у
Ї То І Н ---ж | то / Н
Е ОН в он
Здійснювали спільне випаровування М-(9-(28, 35, 45, 5Н8)-4-фтор-3-гідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (1,30 г, 3,66 ммол) і піридину (3х10 мл) і знову розчиняли в піридині (26 мл). До розчину при 0-5 С додавали ЮМТТСІ (1,36 г, 4,02 ммол). Потім перемішували при гі протягом З годин, після чого концентрували. Додавали СНеосСі» (40 мл, з 1 95 ЕїзМ), промивали нас. водн. МаНсСоО:з (15 мл), водою (10 мл) і сольовим розчином (10 мл). Органічний розчин сушили (Маг25054), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі сумішшю 0-10 95 МеонН в СНесСі» (1 Фо ЕЇзМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 656,2 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 12,10 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,40-7,31 (м, 2Н), 7,31-7,19 (м, 7Н), 6,89-6,78 (м, 4Н), 6,08 (д, 9-61
Гц, 1Н), 5,87 (д, 9-7,3 Гц, 1Н), 5,23 (дд, 9-41, 1,8 Гц, ОН), 5,10 (д, 9-44 Гц, ОН), 4,96 (дкв, У-22,4, 5,9 Гц, 1Н), 4,30 (дт, У-26,1, 4,6 Гц, 1Н), 3,74 (д, У-1,1 Гц, 6Н), 3,39 (дд, У-10,6, 5,7 Гц, 1Н), 3,22
Коо) (дд, 9У-10,6, 3,8 Гц, 1Н), 2,76 (п, 9У-6,8 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9У-6,8 Гц, 6Н). ""Г-ЯМР (376 МГц, ОМ5О- дв): б -198,1 (с, 1Е).
Продукт Одержання З необов'язково може бути оброблений згідно з процедурою, описаною на етапах 4 і 5 Приготування 22 (нижче) з одержанням (28, 35, 48, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)- (феніл)метокси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілгідрофосфату. РХ-МС (Е5, т/г2): 720 ІМ-НІ.
Одержання 4: М-(3-(28, 35, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід (о) а о "у у (З - Н
Е ОН
Етап 1: (28, ЗА, 45, 5Н)-5-(5-аміно-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|гриазоло|4,5-4д|піримідин-3- іл)-4-(бензоїлокси)-3-фтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат
(в) о мМ
М" шана во о що; / » Су М мн,
РЕ Ов се
Е ов;
До суспензії 8-азагуаніну (5,14 г, 33,8 ммол) у безводному СНЗСМ (100 мл) при гі по краплях додавали (Е)-триметилсиліл-М-(триметилсиліл)ацетімідат (16,53 мл, 67,6 ммол), потім суміш перемішували при 70 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до гії, і додавали розчин (2, ЗВ, 45)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3-фтортетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (6,8 г, 16,90 ммол) у безводному СНІСМ (20 мл), після чого по краплях додавали хлорид олова(ІМ) (67,6 мл, 67,6 ммол). Гомогенний розчин перемішували при 70 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до її і концентрували. Осад розчиняли в ЕІОАс (1000 мл) і нейтралізували, виливаючи в нас. водн. МаНСОз (500 мл). Органічний шар відділяли, і водн. шар екстрагували за допомогою ЕІЮАс (4х500 мл). Органічні шари об'єднували і промивали водою (3х700 мл), сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, т/л): 495,3
ІМ-АНІ".
Етап 2: (28, ЗА, 45, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(5-ізобутирамідо-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-ілутетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоат
Й Її Й й о сег о лу мех -- - -т у ме Ар
Мн» М - о - - н
Е Ов2 Е Ов:
До розчину (28, ЗА, 45, 5Н)-5-(5-аміно-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-/1,2,З|гриазолої|4,5- д|Іпіримідин-3-іл)-4-(бензоїлокси)-3-фтортетрагідрофуран-2-іл)метилбензоату (8 г, 16,18 ммол) з
Етапу 1 у безводному ОМА (40 мл) при гі по краплях додавали ангідрид ізомасляної кислоти (4,02 мл, 24,27 ммол). Суміш перемішували при 140 "С протягом 4 годин. Реакційний розчин охолоджували і розбавляли ЕІОАс (600 мл), промивали нас. водн. МНАСІ (4х500 мл), сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Неочищений продукт очищали методом МРІС (220 г силікагелю, елюювання в градієнті 100 Фо гексанів - 100 95 етилацетату) з одержанням ((28, ЗА, 45, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(5- ізобутирамідо-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,ЗІгриазоло-(4,5-4|піримідин-3-іл)утетрагідрофуран-2- іл)уметилбензоату. РХ-МС (Е5, т/2): 565,3 МАНІ».
Етап 3: М-(3-(28, 35, 45, 5Н8)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7- оксо-6,7-дигідро-ЗН-/1,2,3)|Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-5-іл)ізобутирамід (в) сер о ер Ге! вго-уо, ЛУ еК ли ща ме хи
Е Овг Рон
Зо До розчину ((28, ЗВ, 45, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(5-ізобутирамідо-7-оксо-6,7-дигідро-
ЗН-П1,2,3|)гриазоло|4,5-д|піримідин-3-ілутетрагідрофуран-2-іл)метилбензоату (6 г, 10,63 ммол) в
ТНЕ (20 мл), СНЗОН (16 мл) і води (4 мл) при 0 "С додавали 5М водний Маон (4,89 мл, 24,45 ммол) і перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш нейтралізували мурашиною кислотою (1,223 мл, 31,9 ммол). Розчинник видаляли, і осад очищали за допомогою МРІ С (120 г, силікагель, елюювання в градієнті 100 95 СН2СіІ»-20 95 СНзЗОН/СНегсСІг) з одержанням М-(3-(2А, 35, 45, 5Н8)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-5-іл)ізобутираміду. РХ-МС (Е5, т/г2): 3572 МАНІ.
Етап 4: М-(3-(28, 35, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід
(в) (в) й й сег о сег о ща ме Ар -- - - пе ме у (З - н (З - н
ЕЕ ОН ЕЕ ОН
До розчину М-(3-(2Н8, 35, 45, 5Н8)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)- 7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл)ізобутираміду (3 г, 8,42 ммол) у безводному піридині (40 мл) при 0 "С додавали 4,4'--диметокситритилхлорид (3,42 г, 10,10 ммол). Водяну баню забирали, і реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і перемішували протягом 2 годин. Суміш розбавляли ЕОАс (400 мл), промивали нас. водн. МаНСоОз (100 мл), водою (3х100 мл), сольовим розчином і сушили над безводним сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт очищали методом МРІ С (120 г силікагелю, елюювання в градієнті 100 95 СНе2СіІ»-15 95 СНзОН/СН»СН»:) з одержанням М-(3-(28, 35, 45, 5Н8)-5-(біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6, 7- дигідро-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-5-іл)ізобутираміду. РХ-МС (Е5, п/з): 659,3 МАНІ".
Одержання 5: М-(3-(28, 35, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід (в! ев Ге) "ру ме Яр
Е / Н он м-(3-(28, 35, АВ, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід одержували згідно з процедурою, аналогічною процедурі, описаній для
Одержання 4, з використанням відповідним чином заміщеної рибози на Етапі 1. РХ-МС (Е5, т/2): 659,4 (МАНІ.
Одержання 6: 0 М-(3-(28, ЗА, 55)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід (в) ер о пу а Яр / Н он м-(3-(28, ЗА, 55)-5-(біс(4-метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід одержували згідно з процедурою, аналогічною процедурі, описаній для
Одержання 4, з використанням відповідним чином заміщеної рибози на Етапі 1. РХ-МС (Е5, т/2): 641,2 (МАНІ.
Зо Одержання 7: 3-5-0-І(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метил|-2-деокси-2-фтор-8-0О- арабінофуранозил)-М-(фенілкарбоніл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-амін о) ща А МНВх омтю ту но осв Ме
Етап 1: 3-(2-деокси-2-фтор-3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-В-О-арабінофуранозил|-7-нітро-ЗН- імідазо|4,5-б|піридин о МО о я, о, нео 0 М. трресід-і0-метоксівтоюті)етил)івУйтн ще м М
ПВеШеВЕ нини зе вк "В мн еВ Не
До перемішуваної суміші свіжорозмеленого КОН (308 мг, 5,48 ммол) в ацетонітрилі (50 мл) додавали трис(2-(2-метоксіетоксі)етил)амін (0,070 мл, 0,219 ммол). Реакційну суміш витримували протягом 15 хв. при температурі навколишнього середовища з наступним додаванням однією порцією 7-нітро-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридину (600 мг, 3,66 ммол). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хв. По краплях додавали розчин 2- деокси-2-фтор-3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-4-ЮО-арабінофуранозилброміду (1700 мг, 4,02 ммол) в ацетонітрилі (10 мл), і одержану суміш інтенсивно перемішували при КТ протягом 17 годин.
Реакційну суміш розбавляли нас. водн. хлоридом амонію (80 мл) і екстрагували ОСМ (Зх150 мл). Органічні екстракти об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад очищали за допомогою колонкової хроматографії із силікагелем; 120 г упакованої (0-70 96 етилацетат/гексани), з одержанням 3-(2-деокси-2-фтор- 3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-В-ЮО-арабінофуранозил|-7-нітро-ЗН-імідазо|(4,5-б|Іпіридину. М: 507 (МАН).
Етап 2: 3-(2-деокси-2-фтор-3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-В-ЮО-арабінофуранозил|-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-7-амін -М -М о; М МО» РЮ» о; М МН» - пед ни водо вгб Ск Ме На вгб Ск
До перемішуваного розчину 3-(2-деокси-2-фтор-3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-8-0- арабінофуранозилі-7-нітро-ЗН-імідазо|(4,5-б|Іпіридину (1380 мг, 2,72 ммол) у метанолі (55 мл) при КТ додавали оксид платини(ІМ) (61,9 мг, 0,272 ммол). Реакційну суміш поміщали в атмосферу водню і перемішували при ВТ протягом 72 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням через целіт. Фільтрат концентрували при зниженому тиску, і одержаний осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі (80 г) (0-40 Фо (311, етилацетат:етанол)/гексани) з одержанням 3-(2-деокси-2-фтор-3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-В-О- арабінофуранозилі|-ЗН-імідазо|4,5-б|Іпіридин-7-аміну. Ме: 477 (М.Н).
Етап з: З2-деокси-2-фтор-В-О-арабінофуранозил)-ЗН-імідазо|4,5-БІпіридин-7-амін
Пе 7 ва и пп ол Ме сла Ко мне вхб оС Ми нік об
До перемішуваного розчину 3-(2-деокси-2-фтор-3,5-біс-О-(фенілкарбоніл)-8-0- арабінофуранозил|-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-аміну (995 мг, 2,09 ммол) у метанолі (36 мл) при температурі навколишнього середовища додавали аміак (/М у метанолі, 12 мл, 84,0 ммол).
Одержаний розчин нагрівали до 80 "С і перемішували протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували до КТ і концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад суспендували в суміші метанол/дихлорметан і обробляли ультразвуком до випадання з розчину осаду. Тверду
Зо речовину збирали фільтруванням через скляну фриту з одержанням 3-(2-деокси-2-фтор-8-0- арабінофуранозил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-аміну. М5: 269 (М.А-Н)».
Етап 4: 3-(2-деокси-2-фтор-В-Ю-арабінофуранозил)-М-(фенілкарбоніл)-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-7-амін
ТЕМ ТЕМ сей ту ТМ8СІ, В2СІ «о у носком о не
До перемішуваного розчину 3-(2-деокси-2-фтор-В-О-арабінофуранозил)-ЗН-імідазої|4,5-
БІпіридин-7-аміну (550 мг, 2,05 ммол) у піридині (6,5 мл) при КТ додавали ТМ5СЇІ (2,62 мл, 20,5 ммол). Одержаний розчин перемішували протягом 1,5 години з наступним додаванням бензоїлхлориду (0,357 мл, 3,08 ммол). Після перемішування протягом ще однієї години до реакційної суміші додавали воду (2,15 мл), а потім перемішували протягом 45 хв. Реакційну суміш охолоджували до 0 С, і додавали водний аміак (28 95 в/в) (0,370 мл, 4,79 ммол).
Реакційну суміш знову нагрівали до КТ і перемішували протягом 45 хв. і потім концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад поміщали у воду (20 мл) і екстрагували етиловим спиртом (3х40 мл). Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі (120 г) (0-7 96 метанол/дихлорметан) з одержанням 3- (2-деокси-2-фтор-В-Ю-арабінофуранозил)-М-(фенілкарбоніл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-аміну.
М: 373 (МАН).
Етап 5: 3-5-О0-|біс(4-метоксифенілу(феніл)метил|-2-деокси-2-фтор-В-О-арабінофуранозил)-
М-(фенілкарбоніл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-амін о); Ка МН о) Ка МНВг ново Ме ново Ме
До перемішуваної суміші 3-(2-деокси-2-фтор-В-Ю-арабінофуранозил)-М-(фенілкарбоніл)-ЗН- імідазо|4,5-бІпіридин-7-аміну (185 мг, 0,497 ммол) і 4А молекулярних сит у піридині (3 мл) при 0 б додавали однією порцією 4,4"-диметокситритилхлорид (253 мг, 0,745 ммол). Реакційну суміш залишали нагріватися до КТ і перемішували протягом 18 годин. Сита видаляли фільтруванням, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад поміщали в суміш метанол/ефір і додавали у воду. Фази розділяли, і водний шар екстрагували ефіром (З рази).
Органічні екстракти об'єднували, промивали сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі (40 г, попередньо упакований) (0-40 905 (3:11, етилацетат:етанол)/гексани) з одержанням 3-15-О-|біс(4-метоксифенілу(феніл)метил|-2-деокси-2-фтор-В-О-арабінофуранозил)-
М-(фенілкарбоніл)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-аміну. М: 675 (М-А-Н)».
Одержання 8: 1-(28, 35, 48, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он (в)
М й
М
СУУ
Е й он
Етап 1: (28, 35, 45)-4-ацетокси-3-фтор-5-(4-оксо-4,5-дигідро-1 Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)утетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоат
ОВп о Її
М М
ОАс Н 4 до у 1у080,Месм Вг0о-- 0."
Р 2утМ8от Що
ОАс "Одес
До суспензії 4-(бензилокси)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридину (0,795 г, 3,53 ммол) і (35, 45, 5Н8)-5- ((бензоїлокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-2,З-діїлдіацетату (1 г, 2,94 ммол) в АСМ (20 мл) і
СНесі» (10 мл) при 0 2С в атмосфері Аг додавали 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо|1,2-а|)азепін (1,34 г, 8,815 ммол). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. Потім до розчину додавали триметилсилілтрифторметансульфонат (3,92 г, 17,65 ммол) і перемішували при 0 20 протягом З0 хв., після чого нагрівали до 80 С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до гі, і додавали нас. водн. МаНСоОз (10 мл) і воду (30 мл). Проводили екстракцію з ЕЮАс (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над (Маг2504), концентрували, і осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 1-10 95 Меон в СНоСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 416,3
ІМ-АНІ..
Зо Етап 2: 1-(28, 35, 48, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-1,5- дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он
Ге! (в)
М МН М МН що що
Вго-- 0. Маоме но-ї 0. /
КО) ою
Одес он
До розчину (2, 35, 45)-4-ацетокси-3-фтор-5-(4-оксо-4,5-дигідро-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-1- іл)утетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (2,5 г, 5,3 ммол) в МеонН (10 мл) додавали метанолат натрію (3,47 г, 21,2 ммол). Розчин перемішували при гі протягом 1 години, потім нейтралізували
АсСОН, і концентрували. Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (АС С18) елююванням сумішшю 0-30 95 АСМ у водн. МНАНСО: (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 270,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-ав): б 11,31 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,23 (д, 9-71 Гц,
1Н), 6,62 (д, 9-71 Гц, 1Н), 6,37 (д, 9-2,9 Гц, 1Н), 5,85 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 5,22-4,98 (м, 2Н), 4,54 (д, уе17,7 Гу, 1Н), 4,28 (дтд, У-29,6,6,0, 3,1 Гу, 1Н), 3,93-3,62 (м, 2Н).
Етап 3: 1-(28, 35, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он
Ге! (в) в що"
М ке но (в) рмтгссі ОМтОо (в) он он
До перемішуваного розчину 1-с(2г8, З5, АВ, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4(5Н)-ону (340 мг, 1,26 ммол) у піридині (З мл) при гі додавали 4,4-(хлор(феніл)метилен)біс(метоксибензол) (426 мг, 1,1 ммол).
Перемішували протягом 4 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску, і осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 1-10 95 МеоН в СНесі» (0,5 90
ЕВМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 572,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 11,32 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,41 (д, 9У-7,8 Гц, 2Н), 7,37-7,15 (м, 8Н), 6,86 (дд, 9У-10,5, 8,6
Гу, 4Н), 6,60 (д, У-7,1 Гц, 1Н), 6,50-6,36 (м, 1Н), 5,92 (д, 952,6 Гу, 1Н), 5,77 (с, 1Н), 5,27-5,06 (м, 1Н), 4,65-4,42 (м, 2Н), 3,73 (д, 9У-22,6 Гц, 6Н), 3,30-3,24 (м, 1Н).
Одержання 9: М-(7-(28, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)імідазо(2,1-Ц(1,2,4|гриазин-4-іл)бензамід рмтго о то- но мо оуллнв
МАМ
Етап 1: (ЗА, 48, 5Н8)-2-(4-аміноїмідазо(2,1-111,2,4гриазин-7-іл)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-ол
Мне зем 0. -а мемосі Ма в чер ІШД т і
Ки ун. - псіююєютиметипсиліпієтан а ан кб ОВ во М Мег Мас СІ вас
Ві Ова
До перемішуваної суміші 7-бромімідазо(2,1-Щ1И1,2,)гриазин-4-аміну (41 г, 0,19 мл) в ТНЕ (0,50 л) при 0 "С додавали по краплях МемоВг (3,0М у ТНЕ, 66 мл, 0,19 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 "С. Додавали однією порцією біс(хлордиметилсиліл)етан (41 г, 190 ммол). Потім по краплях додавали МемовВг (3,0М у діетиловому ефірі, 66 мл, 0,19 мл), підтримуючи внутрішню температуру нижче 10 С. Додавали і-РиІМасі-гісСІ (1,3М у ТНЕ, 0,16 л, 0,21 мл), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 10 2С. Суміш (ЗВ, 4Н, 5Н)-3,4- біс(бензилокси)-5-(бензилокси)метил)дигідрофуран-2(ЗН)-ону (160 г, 0,38 мл) в ТНЕ додавали по краплях при 0 гС, і суміш залишали нагріватися до гі і перемішували протягом 12 годин.
Суміш розбавляли насиченим водним розчином амонію хлориду (100 мл) і екстрагували
Зо етилацетатом (3х1000 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад очищали колонковою хроматографією (висота колонки: 2500 мм, діаметр: 1000 мм, градієнт 25-75 95 етилацетату в гексанах) з одержанням (ЗА, 48, 5Н8)-2-(4-аміноїмідазо(2,1-1(1,2,4)гриазин-7-іл)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)-метил)-тетрагідрофуран-2-олу.
Етап 2: 7-(35, 48, 5Н)-3,4-біс(бензилокси)-5-(бензилокси)-метил)тетрагідрофуран-2- іл)імідазо(2,1-40П1,2,4)триазин-4-амін
Нам ном м м они ЕВЗІН, ВЕЗ3-ОЕБ А о. он п о
Впо ВпОо
Впб /ОВп виб 0 ОВ
До перемішуваної суміші (ЗА, 48, 5Н8)-2-(4-аміноіїмідазо(2,1-4ЦП1,2,4)гриазин-7-іл)-3,4- біс(бензилокси)-5-(бензилокси)-метил)тетрагідрофуран-2-олу (64 г, 0,12 ммол) в ОСМ (1,3 л) при 0 "С додавали триетилсилан (81 г, 0,69 мл), а потім діетиловий ефір трифториду бору (21 г, 0,15 мл). Потім суміш залишали нагріватися до 25 "С, після чого перемішували протягом 1 години. Додавали ще діетиловий ефір трифториду бору (57 г, 0,40 мл), після чого суміш нагрівали до 35 "С протягом 4 годин. При охолодженні до гії, реакцію зупиняли додаванням насиченого водного розчину бікарбонату (200 мл), і виконували екстракцію етилцетатом (3х300 мл). Об'єднані органічні шари сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад очищали колонковою хроматографією (градієнт 15-75 96 етилацетату в гексанах) З одержанням 7-(35, АВ, 58)-3,4-біс(бензилокси)-5- ((бензилокси)метил)тетрагідрофуран-2-іл)-імідазо(2,1-101,2,4Ігриазин-4-аміну. М5 (Е5, т/г2): 538
ІМ-АНІ".
Етап З: (ЗА, (45, 58)-2-(4-аміноїмідазо(2,1-ЦП1,2,4гриазин-7-іл)-5-(гідроксиметил)- тетрагідрофуран-3,4-діол
НОМ НОМ ша ша о. он -6Ь52И0 о
ВпОо но
Впб /ОВп но он
До перемішуваної суміші 7-(35, 48, 5Н)-3,4-біс(бензилокси)-5-((бензилокси)метил)- тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|(2,1-4(1,2,гриазин-4-аміну (12 г, 22 ммол) в ОСМ (850 мл) при -78 оС додавали по краплях трихлорид бору (18 г, 0,16 мл). Після додавання суміш перемішували при -78 "С протягом З годин. Через З години реакцію зупиняли додаванням метанолу (50 мл) при -78 "С, і залишали суміш нагріватися до температури 25 "Сб. Суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний осад очищали колонковою хроматографією (градієнт 9-25 95 метанолу в дихлорметані) з одержанням (ЗВ, 45, 5Н8)-2-(4-аміноіїмідазо(2,1-ЦИ1,2,4|)гразин-7-іл)- 5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу.
Етап 4: (бав, 85, 95, ЗдЧав5)-8-(4-аміноїмідазо(|2,1-4(1,2,4-триазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4|)гриоксадисилоцин-9-ол
НоМ
Рг М -0 у РІВ ЕР, о хом б. ивРКО РИЗІ 0/0 М о й О.і-б Он ОМ но у / 8 у ЕР ву ні он
До перемішуваної суміші (25, ЗА, 45, 5Н8)-2-(4-аміноіїмідазо-(2,1-ЦИ1,2,4)гриазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (4,0 г, 15 ммол) у піридині (0,10 л) додавали 1,3- дихлор-1,1,3,3-тетраізопропілдисилоксан (5,8 мл, 18 ммол). Через З години суміш розбавляли
Зо толуолом (50 мл) і потім концентрували. Одержану суміш поміщали в ОСМ і метанол, а потім додавали силікагель (40 г). Суміш концентрували, тримали під вакуумом протягом 1 години і потім очищали колонковою хроматографією (градієнт 0-80 95 етилацетату в гексанах) з одержанням (бан, 85, 95, Зда5)-8-(4-аміноїмідазо(|2,1-4(1,2,4-триазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4|)гтриоксадисилоцин-9У-олу. М (Е5, т/2): 510
ІМ-АНІ..
Етап 5: О-(бав, 85, 95, ЗаВ)-8-(4-аміноіїмідазо(2,1-111,2,АЗгриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-П111,3,5,2,4|)гтриоксадисилоцин-9-іл)1Н-імідазол-1- карботіоат
РАХ гр. 0 "І Х шк тОо-л свеві модою мн. 00 мул
ЕР й-- І | мені Її-/ ЕРЕр, в (в) М М
ОО. д-б Он Мал в
ЕР Рг с
До суміші (бав, 85, 95, Зда5)-8-(4-аміноїмідазо(2,1-ЯИ1,2,тгриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4|)гтриоксадисилоцин-9-олу (6,45 г, 12,7 ммол) в ацетонітрилі (63,0 мл) і піридині (63,0 мл) додавали 1,1'-тіокарбонілдімідазол (2,71 г, 15,2 ммол). Через 90 хв. додавали ще 1,1'-тіокарбонілдімідазол (2,71 г, 15,2 ммол), і суміш перемішували протягом ночі. Після перемішування протягом ночі суміш концентрували і очищали колонковою хроматографією (градієнт 0-100 95 етилацетату в гексанах) з одержанням О-(бав, 85, 95, дан)-8-(4-аміноїмідазо(2,1-1(1,2,4)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-П(1,3,5,2,4|-триоксадисилоцин-9-іл)1 Н-імідазол- 1- карботіоату. М5 (Е5, т/2): 620 ІМ.АНГ..
Етап 6: 17-(вав, 88, Зда5)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-6Н-фурої|3,2-
ЦІ1,3,5,2,4|триоксадисилоцин-8-іл)імідазо|2,1-Ц(1,2,4гриазин-4-амін і-Рк ре; о іРг-ЗІ М : (о) сро-ї Р о ово М У7МНа АВМ йР-ЗІ Тео
ЕРЕР. 8 -й ма й (тМ5)з8іН бно мул,
М ЕР Мой «А
М
До суміші О-(байв, 85, 95, Зан)-8-(4-аміноіїмідазо(2,1-Щ4П1,2,4)гриазин-7-іл)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-111,3,5,2,4|)триоксадисилоцин-9-ілу) (5,65 г, 9,11 ммол) у толуолі (91,0 мл) додавали 2,2'-азобіс(2-метилпропіонітрил (0,300 г, 1,82 ммол) і трис(триметилсиліл)-силан (4,22 мл, 13,7 ммол). Суміш нагрівали до 85 "С протягом 30 хв.
Через 30 хв. суміш залишали охолоджуватися до гії і поміщали відразу в колонку і очищали (градієнт 0-8095 етилацетату в гексанах) з одержанням 7-(бав, 88, Заб)-2,2,4,4- тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-П1(1,3,5,2,4|-триоксадисилоцин-8-іл) імідазої|2,1-
ПО1,2,4)гриазин-4-аміну. М5 (Е5, т/г): 494 ІМ.ААНІ..
Етап 7: М-бензоїл-М-(7-((баВ, 88, Заб5)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-ЄН-фурої|3,2-
П(1,3,5,2,4|-триоксадисилоцин-в8-іл)імідазо(2,1-Ч01,2,4А)гриазин-4-іл)бензамід
ЕРА О й фол шина.
У су Що ! вно му ме
І-Рг 5-М ЕРеві МУ ом
До суміші 7-(вав, 88, Зда5)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-бН-фурої|3,2-
ПІ1,3,5,2,4|)гтриоксадисилоцин-8-іл)імідазо(|(2,1-Ц(1,2,4)гриазин-4-аміну (15,7 г, 31,8 ммол) у піридині (64,0 мл) додавали бензоїлхлорид (11,0 мл, 95,0 ммол), і суміш нагрівали до 50 20 протягом 45 хв. Через 45 хв. суміш залишали охолоджуватися до гії. Після охолодження випав осад, який був відфільтрований. Фільтрат розбавляли ОСМ (50 мл) і толуолом (50 мл). Суміш концентрували до приблизно 50 мл. Суміш фільтрували, і тверді речовини промивали ОСМ.
Фільтрат і змивання об'єднували, поміщали в колонку і очищали (градієнт 0-50 95 етилацетату в гексанах) з одержанням М-бензоїл-М-(7-(бав, 88, Заб5)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-бН-
Зо фурої3,2-1(11,3,5,2,4|-триоксадисилоцин-8-іл)імідазо|2,1-ЦИ1,2,4|гриазин-4-іл/бензаміду. М5 (Е5, т/2): 702 (МАНІ.
Етап 8: М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2-іл)імідазо|2,1-
ПІ ,2,4)гриазин-4-іл)бензамід і-Рг и р ТВАЕ ото ду о ер о М у-мвг» ної М у-ннвг
ЕРеву ММ М й
До суміші М-бензоїл-М-(7-(бан, 88, Заб)-2,2,4,4-тетраіїзопропілтетрагідро-6Н-фурої3,2-
П(1,3,5,2,4|-триоксадисилоцин-8-іл)імідазо(2,1-Ч01,2,4А)гтриазин-4-іл)бензаміду (10 г, 14 ммол) у тетрагідрофурані (0,14 л) додавали ТВАЕ (1,0М у ТНЕ, 29 мл, 29 ммол), і суміш перемішували протягом 1 години. Через 1 годину суміш концентрували і очищали колонковою хроматографією з одержанням /М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофурофуран-2- іл)імідазо(2,1-411,2,4)триазин-4-ілубензаміду. М5 (Е5, т/2): 356 (МАНІ.
Етап 9: М-(7-(28, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)у(феніл)-метокси)метил)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)імідазо(2,1-Ц(1,2,4|гриазин-4-іл)бензамід но о М Мт о М срг ОМТСІ, Руг Во но" Мун - 535 5 5 37 но" Мун хАМ х-АМ
До суміші М-(7-(28, 45, 5Н8)-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2-іл)імідазої|2,1-
ПО1,2,4)гриазин-4-іл)бензаміду (6,1 г, 17 ммол) у піридині (86 мл) при 0 "С додавали 4,4- (хлор(феніл)метилен)біс(метоксибензол) (5,8 г, 17 ммол), і суміш залишали нагріватися до КТ протягом ночі. Після перемішування протягом ночі суміш розбавляли толуолом і потім концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (градієнт 0-100 95 етилацетату в гексанах) з одержанням
М-(7-(28, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)метил)-4-гідрокситетрагідрофуран-2- іл)імідазо|2,1-401,2,4)триазин-4-іл)бензаміду. М5 (Е5, т/2):658 (МАНІ.
Одержання 10: (28, ЗВ, 45, 5Н)-2-(4-аміно-1Н-11,2,3)гриазоло-|(4,5-с|піридин-1-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол
МН» м-ем я 0 он он
Етап 1: (28, ЗНА, 48, 5Н)-2-(ацетоксиметил)-5-(4-хлор-1Н-І(1,2,3)гриазолої|4,5-с|піридин-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діїлдіацетат сі
АсО сі ер -о.. --Одс ер АсО о. ро
М ЩО
ОАс ОАс Н
ОАс Одс
До суспензії 4-хлор-1Н-/П1,2,3|Ігриазоло|4,5-с|Іпіридину (1,0 г, 6,5 ммол) і (ЗА, 4А, 5Н)-5- (ацетоксиметил)тетрагідрофуран-2,3,4-триїлтриацетату (3,1 г, 9,7 ммол) у нітрометані (50 мл) додавали ВЕз'ЄБО (1,23 мл, 9,7 ммол), і одержану суміш нагрівали до 50 С протягом 2 годин.
Реакційну суміш охолоджували до гії, розбавляли 100 мл ОСМ і промивали нас. водн. МаНнСО»з (100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Відділений органічний шар сушили над Ма»5Ох і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці на силікагелі ев лююванням сумішшю 0- 100 956 ЕЮАсС:ЕЮН (3:1у/гексан. РХ-МС (Е5, т/г): 413,07 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, хХлороформ- а): б 8,40 (д, 9-5,8 Гц, 1Н), 7,56 (д, У-5,8 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9-41 Гц, 1Н), 6,17 (дд, 9У-5,3, 41 Гц, 1Н), 5,74 (т, У-5,3 Гу, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 4,58 (ддд, 9У-5,3, 3,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 9У-12,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,25 (дд, 9-12,5, 3,9 Гц, 1Н), 2,17 (д, У-18,8 Гц, 6Н), 2,03 (с, ЗН).
Етап 2: (28, ЗА, 45, 58)-2-(4-аміно-1Н-П1,2,3|Ігриазоло|4,5-с|Іпіридин-1-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол м | йо; я-зм
АсОо о. М - но бо т у
ОАс Одс Он он
До розчину (2Н, ЗН, 48, 58)-2-(ацетоксиметил)-5-(4-хлор-1Н-(1,2,З)гриазолої|4,5-с|Іпіридин-1- іл)утетрагідрофуран-3,4-діїлдіацетату (1,2 г, 2,9 ммол) в МеонН (8,3 мл) додавали 7М розчин
Зо аміаку в Мен (8,3 мл, 58,1 ммол). Реакційну суміш перемішували при 150 "С у герметичному трубчастому реакторі високого тиску О-Тире"м протягом 18 годин. Надлишок розчинника видаляли при зниженому тиску, і осад очищали на колонці з оберненою фазою на силікагелі елююванням сумішшю 0-10 95 ацетонітрил/НгО, що містить 0,05 95 ТРА. РХ-МС (Е5, т/л): 268,17
ІМ-АНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 13,87 (с, 2Н), 9,34 (с, 4Н), 7,89 (д, 9-71 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9У-7,0 Гу, 2Н), 7,42 (с, АН), 7,32 (с, 6Н), 7,22 (с, 5Н), 6,69 (с, 2Н), 6,30 (д, 9-4,9 Гц, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 4,75-4,67 (м, ОН), 4,65 (т, 9У-5,0 Гц, 2Н), 4,27 (т, 9У-4,6 Гц, 2Н), 4,07 (кв, У-4,2 Гц, 2Н), 3,86-3,67 (м, 2Н), 3,69-3,58 (м, 2Н), 3,54 (дд, 9У-12,0, 4,7 Гц, 2Н), 3,48-3,38 (м, 1Н), 3,28 (с, 1Н), 3,23 (с, ОН), 1,76 (д, 9У-0,5 Гц, 5Н), 1,11 (дт, У-26,0, 7,1 Гц, 1Н).
Одержання 11: 9-13-азидо-5-О-|біс(4-метоксифенілуфеніл)-метил|-З-деокси-В-О- рибофуранозил)-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в)
М мно рмтго о но
Ма Он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Мисієозідез5, Мисіеоїідев « Мисієїс Асіах 2005, 24(10-12), 1707-1727).
Одержання 12: 9-5-0-І|біс(4-метоксифенілу,феніл)метил|-З-деокси-3-фтор-8-О- ксилофуранозил)-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (о) ре (е) рмтго. о і пам
Е т
Он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Теігапедгоп І еНегз, 1989, 30(24), 3171-3174).
Одержання 13: 1-5-О-І(біс(4-метоксифенілуфеніл)метил|-З-деокси-3-фтор-В-О- рибофуранозил)-6-((2-метилпропаноїл)аміно|-1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-он (о) рмтго. м-н пк
І сь ДИ;
Е ОН
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (М/О 2002057425).
Одержання 14: М-(3-(28, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3,3- дифтор-4-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-ЗН-І(1,2,3)гриазолої|4,5-4д|піримідин-7-іл)бензамід
МНВ2
М оМт «ес а . Е
ОН є
Етап 1: (28, З3А)-3-(бензоїлокси)-5-((дифеноксифосфорил)-окси)-4,4- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат в2го о в2го о о он СІР(ОРІ)» (в) О. й »ОРИ
Мав о нів
ОВ г вм Овав ОР"
До (28, 3В8)-3-(бензоїлокси)-4,4-дифтор-5-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (20,0 г, 52,9 ммол) у толуолі (150 мл) при 0 "С додавали по краплях ЕМ (7,74 мл, 55,5 ммол,) і дифенілфосфорилхлорид (12,1 мл, 58,2 ммол) у толуолі (20 мл). Реакційну суміш нагрівали до п ї перемішували протягом З годин. Завершення реакції відслідковували по РХ-МС (т/е-611).
Додавали воду (30 мл) і водн. НСІ (1М, 5 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували СНеоСіг (2х30 мл). Об'єднаний органічний розчин промивали нас. водн. МанНСОз (20 мл) і сольовим розчином (20 мл), сушили (М950О:) і концентрували. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-30 96 Е(ОАс в Нех з одержанням продукту.
РХ-МС (Е5, т/з): 611,3 (МАНІ.
Етап 2: (28, ЗА, 58)-3-(бензоїлокси)-5-бром-4,4-дифтортетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоат
Ігу46) Ге! І5У40)
Н ОРІ В Ве
ОВ82 є ОВ2 в
Зо До (28, ЗВ)-3-(бензоїлокси)-5-((дифеноксифосфорил)окси)-4,4-дифтортетрагідрофуран-2- іл)метилбензоату (23,8 г, 39,0 ммол) при 0 "С додавали НВг в оцтовій кислоті (33 95, 51,2 мл, 292 ммол). Після того, як суміш нагрілася до гі, її перемішували. Через 6 годин результати РхХ-
МС показали завершення реакції (пп/е-441 і 443). СНоСі» (200 мл) додавали, і органічний шар промивали водою (2х50 мл), нас. водн. МаНСоОз (2х50 мл) і сольовим розчином (50 мл), потім сушили (М9505) і концентрували з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, ітп/2): 441,1, 443,1 МАНІ".
Етап З: (28, ЗА, 5Н)-5-(7-аміно-ЗН-/П1,2,3|гриазолої|4,5-4|піримідин-З-іл)-2- ((бензоїлокси)метил)-4,4-дифтортетрагідрофуран-З3-ілбензоат
МН Мне я-м що м | ій М вго ; т м.
Км вою
Е Вг ман І й
ОВ г Ов в
До суміші ЗН-(П1,2,3)|)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-аміну (3,21 г, 23,6 ммол) в ММР (60 мл) додавали Ман (60 95, 0,979 г, 24,5 ммол). Суміш інтенсивно перемішували, і через 1 годину утворення бульбашок повністю завершилося. До цієї суміші додавали ((28, ЗА, 5Н)-3- (бензоїлокси)-5-бром-4,4-дифтортетрагідрофуран-2-іл)метилбензоат (чистий, 8,00 г, 18,1 ммол).
Суміш інтенсивно перемішували протягом 30 хв., потім нагрівали до 90 С протягом 5 годин.
Після охолодження до гі до неї додавали СНеоСіг (300 мл) і воду (150 мл). Фази розділяли, і органічну фазу промивали водою (8х150 мл) і сольовим розчином (50 мл), сушили (М9505) і концентрували. Осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-30 96 ЕТАс з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 497,1 (Ман. "Н-ЯМР (500
МГц, хлороформ-а): б 8,44 (с, 1Н), 8,15-8,08 (м, 2Н), 8,08-7,99 (м, 2Н), 7,63 (ддт, У-8,7, 7,1, 1,3
Гц, 1Н), 7,56-7,44 (м, ЗН), 7,40-7,32 (м, 2Н), 6,79-6,68 (м, 2Н), 6,04 (уш.с, 2Н), 4,92-4,84 (м, 1Н), 4,80-4,72 (м, 2Н).
Етап 4: (28, ЗА, 5Н)-5-(7-аміно-ЗН-(1,2,3|Ітриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-4,4-дифтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол
Мне МН»
ИХ в Й М ес ет
І Р меон І Р
ОВ2 в ОН г
До (28, ЗА, 5Н8)-5-(7-аміно-ЗН-/П1,2,3|)гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-2-(бензоїлокси)метил)- 4.4-дифтортетрагідрофуран-З3-ілбензоату (1,05 г, 2,11 ммол) додавали аміак в меонН (7М, 9,0 мл, 63 ммол), і суміш перемішували протягом 24 годин. Завершення реакції відслідковували по
РХ-МС (т/е-289). Суміш концентрували, і осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-15 95 МеоН в СНоСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 289,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 8,65 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 6,65 (д, уУ-12,4 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-6,4, 5,3 Гц, 1Н), 4,83 (дкв, У-16,5, 8,9 Гц, 1Н), 4,00 (т, 9-6,7 Гц, 1Н), 3,77 (ддд, 9У-12,3, 5,2, 2,5 Гц, 1Н), 3,68 (дт, 9У-12,5, 6,3 Гц, 1Н).
Етап 5: М-(3-(2Н, 48, 58)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-З3Н-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл)бензамід
МН» МНВ
М ХУ М хх ета а но М ЗМй 0 тМ8с, Васі; НО М (о; нина о
Бе сина
ОН ОН
До розчину (28, ЗА, 5Н)-5-(7-аміно-ЗН-(/1,2,3|гриазоло|4,5-4д|піримідин-3-іл)-4,4-дифтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (0,57 г, 2,0 ммол) у піридині (15 мл) при 0 "С додавали
Зо ТМ5СЇ (0,55 мл, 4,3 ммол). Суміш нагрівали до її і перемішували протягом 1 години, після чого охолоджували до 0 С, і по краплях додавали В2СІ (0,34 мл, 2,9 ммол). Реакційну суміш повільно нагрівали до гі протягом 2 годин. Завершення реакції відслідковували по РХ-МС (т/е-393, 497). Суміш охолоджували до 0 С, і додавали гідроксид амонію (28 905, 1,1 мл, 7,9 ммол). Через 30 хв. суміш концентрували, і осад очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-10 95 МеоН в СНоСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 393,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 12,02 (с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 8,13-8,07 (м, 2Н), 7,73-7,66 (м, 1Н), 7,64-7,55 (м, 2Н), 6,86 (д, 9-11,6 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9У-6,7 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 9У-6,3, 5,4 Гц, 1Н), 4,86 (дт, уУ-16,7, 8,3 Гц, 1Н), 4,04 (ддд, У-8,8, 6,2, 2,6 Гц, 1Н), 3,78 (ддд, 9У-12,3, 5,4, 2,7 ГЦ, 1Н), 3,68 (дт, 9У-12,4, 6,2 Гц, 1Н).
Етап 6: М-(3-(28, 48, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-3,3-дифтор-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-іл)бензамід
МАЕ НАХ ну М го
М, | «І Щ нОа в. Мем ам ро кед
Н ТЕ піридин -й Е
СМ ОЕ ОН
До розчину М-(3-(2Н, 48, 5Н8)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2- іл)-ЗН-П1,2,ЗІгриазолої|4,5-д|піримідин-7-іл)бензаміду (0,68 г, 1,7 ммол) у піридині (15 мл) при 0 «б додавали ОМТГСІ (0,65 г, 1,9 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 1 години. На РХх-
МС був присутній пік необхідної маси (пт/е-695). Після часткової концентрації (до 5 мл) додавали ЕЮАс (20 мл) і воду (10 мл). Фази розділяли, і водний шар екстрагували ЕІАс (2х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили (Мд5О5), концентрували і очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-60 95 ЕЮАсС в Нех з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/зг): 695,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 12,05 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,11 (д, 9-7,6 Гц, 2Н), 7,70 (м, 1Н), 7,60 (т, 9-7,7 Гц, 2Н), 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,25-7,13 (м, 7Н), 6,96 (д, У-11,9 Гц, 1Н), 6,84-6,73 (м, 4Н), 6,48 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 4,97 (дкв, у-16,7, 8,3 Гц, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 3,42-3,36 (м, 1Н), 3,32-3,28 (м, 1Н).
Одержання (15: М-(7-(28, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3,3- дифтор-4-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)бензамід
МНВх тр омМтго го
Ге) М . Е
ОН в
Етап 1: (28, ЗА, 5Н8)-3-(бензоїлокси)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-4,4- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат
Її "а; 820 ОНо-дінча-Б-Сі-пурин ре, ще -й с рев, АПОР 2-3 М - КЕ оон ; Е
ОвВе в тНе Орнх
До розчину 4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідину (4,06 г, 26,4 ммол) і (28, ЗА)-3-(бензоїлокси)- 4.4-дифтор-5-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (10,0 Г, 26,4 Мммол) і трифенілфосфіну (20,80 г, 79 ммол) в ТНЕ (100 мл) додавали по краплях (Е)-діазен-1,2- діїлбіс(піперидин-1-ілметанон) (20,01 г, 79 ммол). Одержаний розчин повільно нагрівали до гі.
Після перемішування протягом 2 годин суміш концентрували. Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою 0-20 95 ЕІОАс у петролейному ефірі з одержанням необхідного продукту. РХ-МС (Е5, т/г): 514,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): 6 8,71 (с, 1Н), 8,08-7,87 (м, 5Н), 7,76-7,42 (м, 6Н), 6,98 (дд, 9У-10,3, 7,9 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,29 (ддд, У-10,0, 6,0, 3,8 Гц, 1Н), 5,44 (кв, У-5,5 Гц, 1Н), 4,79-4,60 (м, 2Н).
Етап 2: (28, ЗВ, 58)-5-(4-аміно-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-4,4-дифтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-ол
СІ МН» 2 го
Н й РОН » Е 0) 082 БЕ он Е
Розчин (28, ЗА, 58)-3-(бензоїлокси)-5-(4-хлор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-4,4- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоату (1,9 г, 3,70 ммол) в МНз/2-пропанолі (насичений при -78 "С, 100 мл) перемішували при 90 "С протягом 16 годин, потім охолоджували до ті, концентрували, і осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою 0-10 Фо
Меон в СНесСі2 з одержанням необхідного продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 287,1 (МАНІ. "Н-ЯМР
(300 МГц, ОМ50-ав): б 8,06 (с, 1Н), 7,40-7,25 (м, 1Н), 7,14 (с, 2Н), 6,82 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 6,60 (д, 9У-3,7 Гу, 1Н), 6,34 (дд, У-16,2, 2,1 Гц, 1Н), 4,88 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 4,27 (ддд, 9У-9,9, 6,2, 3,6 Гц, 1Н), 4,08 (дкв, У-6,8, 4,1, 3,5 Гц, 1Н), 3,78 (дт, 9У-11,1, 5,4 Гц, 1Н), 3,62 (дт, У-11,4, 5,68 Гц, 1Н).
Етап 3: М-(7-(2Н, 48, 58)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-7 Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)бензамід
Мне МНВ улип го но о со 1) ТМ5СІ,Ру НО. о М ще я ря 2) 823, Ру А у; Е
ОН г ОН г
До розчину (2Н, ЗА, 58)-5-(4-аміно-7/Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-4,4-дифтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-олу (900 мг, 3,14 ммол) у піридині (15 мл) при 0 "С додавали хлортриметилсилан (3,42 г, 31,4 ммол). Суміш охолоджували до гі протягом 1 години і по краплях додавали бензоїлхлорид (663 мг, 4,72 ммол). Через 2 години додавали МНАОН (28 95, 15,00 мл), і суміш перемішували протягом 0,5 години. Одержану суміш концентрували, і осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою 0-10 95 МеонН в СНеосСіг з одержанням необхідного продукту. РХ-МС (Е5, т/г2): 391,1 МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 8,61 (с, 1Н), 8,08-7,98 (м, 2Н), 7,97-7,91 (м, 1Н), 7,67-7,51 (м, 2Н), 7,50-7,47 (м, 1Н), 6,70 (д, 15. 93,9 Гц, 1Н), 6,56 (дд, У-15,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,32 (дд, У-9,4, 3,6 Гц, 1Н), 4,16 (д, У-5,6 Гц, 1Н), 3,80 (дд, У-11,5, 5,2 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 9У-11,5,6,5 Гц, 1Н), 3,12 (с, 2Н).
Етап 4: Мм-(7-(28, 48, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-3,3-дифтор-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)бензамід
МН МН
ОН Он
До розчину М-(7-(25, 48, 58)-3,3-дифтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2- іл)-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)бензаміду (1,1 г, 2,82 ммол) у піридині (12 мл) при 0 20 додавали 4,4-(хлор(феніл)метилен)біс(метоксибензол) (0,955 г, 2,82 ммол). Суміш нагрівали до
КТ ії перемішували протягом З годин, потім концентрували. Продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі за допомогою 0-10 965 МеоН в СНоСі» одержанням необхідного продукту. РХ-МС (Е5, т/г:): 693,3 |(М-АНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): б 11,25 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,09-8,01 (м, 2Н), 7,60-7,48 (м, 2Н), 7,47-7,36 (м, ЗН), 7,33-7,18 (м, 7Н), 6,91-6,78 (м, 4Н), 6,75-6,57 (м, ЗН), 5,76 (с, 1Н), 4,55-4,33 (м, 2Н), 3,74 (с, 6Н), 3,44 (т, У-8,7 Гц, 1Н), 3,35 (с, 1Н).
Одержання 16: М-(9-(28, 35, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4,4- дифтор-З3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (в)
Хр () ом. о. М ши
Е -
Е ОН
Етап 1: (28, 45)-4-(бензоїлокси)-4-((2)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)-3,3-дифтор-2- гідроксибутилбензоат
ОВп он ОВп он
А А вгсі чу б -- еко соч ГО он «Ко ЕЕ ов,
До розчину (28, 45)-4-(бензоїлокси)-4-((2)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-3,3-дифторбутан- 1,2-діолу (3,50 г, 10,5 ммол) в СНоСі» (52 мл) і піридині (26 мл) при -70 "С додавали по краплях бензоїлхлорид (1,48 г, 10,5 ммол) в СНоСі» (11 мл) протягом 50 хв. Через 2 години додавали метанол (150 мл). Суміш перемішували при КТ протягом 0,5 години. Додавали воду (200 мл).
Шари розділяли і водн. шар екстрагували ефіром (4х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали водн. НСІ (ІМ, 2х150 мл), нас. водн. МаНСоОз (2х150 мл) і сольовим розчином (2х150 мл), потім сушили (Маг25О54), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (ЕЮАс/петролейний ефір-1/10) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,11-8,01 (м, 2Н), 7,61-7,55 (м, 1Н), 7,48-7,31 (м, 7Н), 4,89-4,53 (м, 4Н), 4,46-4,41 (м, 1Н), 4,40- 4,29 (м, 1Н), 4,17-4,02 (м, 2Н), 3,98-3,84 (м, 0,5Н), 3,74-3,66 (м, 0,5Н), 1,46 (с, ЗН), 1,28 (с, ЗН). 19г-ЯМР (376 МГц, СОсіз): б -106,8 (д, 9-270,7 Гц, 1Р), -119,2 (д, У-270,7 Гц, 16).
Етап 2: (28, 45)-4-(бензоїлокси)-3,3-дифтор-5-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоат
ОВп он вго : А 1) 75:55 АсОНн яю ) Е ше «кон ето 2) Маїб», ацетон/НоО І м і ОВж 2 4 аЦ з НОВ (28, 45)-4-(бензоїлокси)-4-((8)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)-3,3-дифтор-2- гідроксибутилбензоат (3,00 г, 6,87 ммол) розчиняли у водн. АСОН (75 95, 66 мл). Розчин перемішували при 50 "С протягом З годин, частково концентрували. Осад повторно розчиняли в ацетоні (33 мл). У цей розчин при гі додавали перйодат натрію (1,20 г, 5,61 ммол) у воді (33 мл).
Через 1,5 години тверду речовину відфільтровували і промивали ацетоном. Фільтрат концентрували. Додавали воду і СНеСі», і шари розділяли. Водний шар екстрагували СНоСі» (4х150 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Маг250»4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір-1/5) з одержанням продукту. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,05-8,01 (м, 2Н), 7,59-7,52 (м, 1Н), 7,46-7,35 (м, 7Н), 5,49-5,42 (м, 1Н), 4,99-4,72 (м, 1Н), 4,67-4,47 (м, 4Н), 4,11-3,680 (м, 1Н). ""г-ЯМР (376 МГц, СОСІв): б -117,1 (д, 9-240,6 Гц, 1Р), -117,9 (д, 9-251,9 Гц, 16Б).
Етап 3: (28, 45)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3,3-дифтортетрагідрофуран-2-іл)метилбензоат во во
ЕЕ ОВп ОМАР ЕЕ ОВп
До розчину (28, 45)-4-(бензоїлокси)-3,3-дифтор-5-гідрокситетрагідрофуран-2- ілуметилбензоату (2,40 г, 6,59 ммол) в СНоСіг (66 мл) при гії додавали по краплях М, М- диметилпіридин-4-амін (0,080 г, 0,659 ммол) і оцтовий ангідрид (4,03 г, 39,5 ммол). Через 6 годин реакцію зупиняли додаванням нас. водн. МаНСОз (30 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували СНеСіг (З3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х150 мл) і сольовим розчином (2х100 мл), сушили (Ма»5О4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір-1/7) з одержанням продукту. "Н-
ЯМР (300 МГц, СОС»): б 8,08-7,89 (м, 2Н), 7,61-7,48 (м, 1Н), 7,47-7,25 (м, 7Н), 6,15 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 4,89-4,75 (м, 1Н), 4,73-4,40 (м, 4Н), 4,18-4,02 (м, 1Н), 1,98 (с, ЗН). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОС):
Зо б -116,5 (д, У-248,2 Гц, 1Р), -120,9 (д, У-248,2 Гц, 16).
Етап 4: (28, 45)-5-ацетокси-3,3-дифтор-4-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоат во во поооуюю Мавгоз поогуюю
Е ; -- й Е ,
Е ОвВп Ма25204 г ФОН
До розчину (28, 45)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3,3-дифтортетрагідрофуран-2- іл)уметилбензоату (2,50 г, 6,15 ммол) в ЕІАс (60 мл) додавали бромат натрію (5,57 г, 36,9 ммол) у воді (46 мл). Суміш інтенсивно перемішували, і до неї по краплях додавали дитіоніт натрію (6,43 г, 36,9 ммол) у воді (92 мл) протягом 1 години. Через 5 годин шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕТОАс (5х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водн.
Маг52Оз (2х150 мл) і сольовим розчином (2х150 мл), сушили (Маг250О54), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/лпетролейний ефір-1/5) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, СОСІз): б 8,10-7,89 (м, 2Н), 7,63-7,50 (м, 1Н), 7,48-7,30 (м, 2Н), 6,09 (д, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,71-4,42 (м, ЗН), 4,36-4,26 (м, 1Н), 2,04 (с, ЗН). ""Р-ЯМР (282 МГц,
СОбіз): б -119,5 (д, 9-248,2 Гц, 1Е), -122,0 (д, 9-248,2 Гц, 1Б).
Етап 5: (35, 58)-5-(бензоїлокси)метил)-4,4-дифтортетрагідрофуран-2,З-діїлдіацетат во во
О-. Одес ло ої. ЛОдс е и ОМАР й :
Е ОН Е Одес
До розчину ((28, 45)-5-ацетокси-3,3-дифтор-4-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (2,00 г, 6,32 ммол) в СНесСіг (84 мл) при гі по краплях додавали ОМАР (0,08 г, 0,632 ммол) і оцтовий ангідрид (3,87 г, 37,9 ммол). Через 6 годин реакцію зупиняли додаванням нас. водн.
МансСоОз (30 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували СНеоСі» (Зх140 мл). Об'єднані органічні шари промивали водою (2х140 мл) і сольовим розчином (2х140 мл), сушили (Маг5Ох), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір-1/6) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІ»): б 8,11-8,01 (м, 2Н), 7,63-7,54 (м, 1Н), 7,50-7,41 (м, 2Н), 6,20 (д, 9У-4,0 Гц, 1Н), 5,39 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 4,69-4,48 (м, ЗН), 2,23 (с, ЗН), 2,08 (с, ЗН). ""Г-ЯМР (376 МГц, СОСІз): б -117,6 (д, 9-251,9 Гц, 1Р), -119,5 (д, У-5251,9 Гц, 16).
Етап 6: (28, 45, 58)-4-ацетокси-5-(б-хлор-2-ізобутирамідо-9Н-пурин-9-іл)-3,3- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат
СІ СІ
Ще Хе М зо в
ВО уддв.одо ОМ ка Во. у оО і єю
Е ) Нн н й І Н
Е Одес 2) ТМ5ОТІ Е ОАс
До розчину (35, 5Н)-5-(бензоїлокси)метил)-4,4-дифтортетрагідрофуран-2 З-діїлдіацетату (2,20 г, 6,14 ммол) і М-(б-хлор-9Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (1,77 г, 7,37 ммол) в АСМ (80 мл) при 0 "С додавали 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо|/1,2-а|азепін (2,80 мл, 18,4 ммол). Через 0,5 години до реакційної суміші додавали по краплях триметилсилілтрифторметансульфонат (6,82 мл, 36,8 ммол) при 0 2С. Через 0,5 години суміш нагрівали при 80 "С протягом 16 годин. Потім реакцію зупиняли шляхом додавання води (150 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували
ЕЮАс (З3х150 мл). Об'єднані органічні шари промивали нас. водн. МаНСОз (2х150 мл) і сольовим розчином (2х150 мл), сушили (Ма»5О4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (етилацетат/петролейний ефір-1/1) з одержанням продукту. "Н-
ЯМР (400 МГц, СОСІз): 6 8,10 (с, 1Н), 8,08-7,98 (м, 2Н), 7,64-7,53 (м, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 6,25 (д, 9-40 Гу, 1Н), 5,98-5,93 (м, 1Н), 4,85-4,53 (м, ЗН), 2,92-2,80 (м, 1Н), 2,22 (с, ЗН) 1,28 (д, 9-40
Гц, 6Н). ""Р-ЯМР (376 МГц, СОСіз): б -116,7 (д, 9-248,2 Гц, 1Е), -118,1 (д, 9-248,2 Гц, 1К).
Етап 7: (28, 45, 5Н8)-5-(2-ацетамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-4-ацетокси-3,3- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат
СІ |) о о хе 9)
Е АсОоН ве І; н
Е 125 96 Ї
Б РЕ Одес ЕК Одес
До розчину (28, 45, 5Н8)-4-ацетокси-5-(б-хлор-2-ізобутирамідо-9Н-пурин-9-іл)-3,3- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоату (1,80 г, 3,35 ммол) в АСОН (29 мл) додавали ацетат натрію (1,37 г, 16,7 ммол) і оцтовий ангідрид (29 мл). Реакційну суміш перемішували при 125 С протягом 2,5 години, потім охолоджували до гі, і додавали Меон (50 мл). Суміш
Зо концентрували при зниженому тиску, і осад випарювали разом з етилом (2х50 мл). Додавали
ОСМ (150 мл) і воду (150 мл), і шари розділяли. Органічну фазу промивали нас. водн. МанСОз (2х150 мл), сушили (Ма»5О»4) і концентрували з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/л): 4921
ІМ-АНІ..
Етап 8: 2-аміно-9-((28, 35, 58)-4,4-дифтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2- іл)-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о (в) в в 250. о М М м МН но. о М ке мно ча; іх у;
Е Одес Е ОН
До (28, 45, 5Н8)-5-(2-ацетамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)-4-ацетокси-3,3- дифтортетрагідрофуран-2-ілуметилбензоату (чистий, 1,80 г, 3,66 ммол) додавали МНз в мМеон (7/М, 90 мл, Меон). Суміш перемішували при гі протягом 60 годин, потім концентрували і очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 5-20 95 МесМ у водн. МНАНСО:з (5 мм) з одержанням продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50О-ав): 6 10,7 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,56-6,44 (м, ЗН), 5,62 (д, У-6,0 Гу, 1Н), 5,32 (т, У-5,4 Гу, 1Н), 4,90-4,77 (м, 1Н), 4,23-4,08
(м, 1Н), 3,68-3,52 (м, 2Н). ""Р-ЯМР (282 МГц, ОМ50-дв): б -113,1 (д, У-234,1 Гц, 1Р), -121,8 (д, у2341 Гц, 1Б).
Етап 9: М-(9-(28, 35, 5Н8)-4,4-дифтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-6- оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід с о
М. Ж су М Кі
ТОМ птМмас - ТЕМНО
Шк т Я МЕ "Мне нина « зо ВО "в й ой є Ї- ГІ -ї Ку о З ві-е-Я н
Кк Он в ТО Г дн 2-Аміно-9-((28, 35, 5Н)-4,4-дифтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-1,9- дигідро-6Н-пурин-6-он (800 мг, 2,64 ммол) випарювали разом з піридином (3х3 мл), потім знову ресуспендували в піридині (13 мл). До суміші при 0 "С по краплях додавали хлортриметилсилан (1,686 мл, 13,19 ммол). Суміш нагрівали до гі і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 С, і по краплях додавали ангідрид ізомасляної кислоти (0,656 мл, 3,96 ммол). Суміш нагрівали до гі, перемішували протягом 2 годин, і потім у реакційну суміш додавали воду (4 мл) і МНАОН (8 мл). Через 30 хв. суміш концентрували. Осад очищали колонковою флеш-хроматографією за допомогою 0-1095 МеоН в СНоСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 374,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 12,11 (с, 1Н), 11,69 (с, 1Н), 8,30 (с, 1Н), 6,58 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 5,74 (дд, 9У-9,0, 3,0 Гц, 1Н), 5,33 (т, 9-6,0 Гц, 1Н), 4,96- 4,83 (м, 1Н), 4,26-4,17 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, 2Н), 2,80-2,71 (м, 1Н), 1,11 (д, У-9,0 Гц, 6Н).
Етап 10: М-(9-(28, 35, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифенілу(феніл)-метокси)метил)-4,4-дифтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (в) в)
А о и о но М -к шк ОМТСІ 0 оМто а АК ли
СУ Н 0600 СУ Н ,е й еЕ , г он Е ОН
М-(9-(28, 35, 58)-4,4-дифтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9- дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (640 мг, 1,714 ммол) випарювали разом з піридином (З3хЗ3 мл) і потім повторно ресуспендували в піридині (5,7 мл). До суспензії додавали 4,2- (хлор(феніл)метилен)-біс(метоксибензол) (639 мг, 1,886 ммол), і суміш перемішували протягом 16 годин. Потім її концентрували, після чого випарювали разом з толуолом (3х20 мл).
Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 1-30 96 Меон в СНесіг (що містить 1 95 ЕвМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 676,3
ІМ-ААНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав): б 12,11 (с, 1Н), 11,61 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 7,34 (У-6,0, 3,0
Гу, 2Н), 7,28-7,19 (м, 7Н), 6,85-6,80 (м, 4Н), 6,71 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 5,78 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 5,13-5,05 (м, 1Н), 4,46-4,39 (м, 1Н), 3,71 (с, 6Н), 3,46-3,40 (м, 1Н), 3,22-3,18 (м, 1Н), 2,78-2,70 (м, 1Н), 1,11
Коо) (д, 99,0 Гц, 6Н).
Одержання 17: М-(9-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4- фтор-3-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід і) ще
Е -
Он
Етап 1: 2-аміно-9-(4аВ, 68, 7В, 7ан)-2,2-ди-трет-бутил-7-гідрокситетрагідро-4Н-тієної|3,2- 9111,3,2|діоксасилін-б-іл)-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о) (о)
М М г ре вві / зе нов М мн, ВозвКотоа в Є чн,
С-У ом ОЗ
І І зі І І
Он он ра ве бн
У перемішувану суспензію 2-аміно-9-(2НА, ЗА, 45, 5)-3,4-дигідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-1Н-пурин-6(9Н)-ону (15 г, 50,1 ммол) в ОМЕ (150 мл) при 0 "б в атмосфері Аг вводили ди-терт-бутилсиландіїлбіс(трифторметансульфонат) (26,5 г, 60,1 ммол). Одержаний розчин перемішували при гі протягом 1 години. Його використовували на наступному етапі реакції відразу без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 440,2 (МАНІ...
Етап 2: 2-аміно-9-(4ав, ба, 7В, тав)-2,2-ди-трет-бутил-7-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідро-4Н-тієної|3,2-4111,3,2|діоксасилін-б-іл)-1,9-дигідро-6Н-пурин- б-он (0) 6)
М М МН
« Я ТВ8СЇ, Іт « в ру а» вм зі - 7 - 7
А д А Е о То оон ХО 0 отвв
До реакційної суміші з попереднього етапу при 0 "С додавали однією порцією 1Н-імідазол (17,05 г, 251 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 0,5 години. До суміші додавали трет- бутилхлордиметилсилан (15,10 г, 100 ммол), і перемішували при 60 С протягом 16 годин. Потім леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. Тверду речовину суспендували в холодному метанолі (75 мл), фільтрували і промивали холодним метанолом (2х30 мл). Тверду речовину тримали при зниженому тиску з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/лг): 554,4 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 10,80 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,49 (с, 2Н), 5,53 (с, 1Н), 4,46 (д, 9-3,2 Гц, 1Н), 4,42 (д, 9У-9,9 Гц, 1Н), 4,34 (дд, 9У-9,9, 4,7 Гц, 1Н), 4,21 (т, У-10,5 Гц, 1Н), 3,70-3,64 (м, 1Н), 1,04 (с, 9Н), 1,00 (с, 9Н), 0,92 (с, 9Н), 0,19 (с, ЗН), 0,11 (с, ЗН).
Етап З: М-(9-(4ав, 68, 7В, тав)-2,2-ди-трет-бутил-7-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідро-4Н-тієної|3,2-4111,3,2|діоксасилін-б-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н- пурин-2-іл)ізобутирамід о о м МН М МН і. | шия і М МН ізосутирилхлорид А Ї 5 їх М км пан соми М ва. : ПОМ ву З: бу 2 к -аА ї- щ За - 2 То бтве ОТО 0 отвз 2-Аміно-9-((4анв, 6, 7В, 7аб5)-2,2-ди-трет-бутил-7-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідро- 4Н-тієноїЇ3,2-4|11,3,2|діоксасилін-б-іл)-1Н-пурин-6(9Н)-он (29,1 г, 52,5 ммол) випарювали разом із сухим піридином (3х50 мл) і повторно розчиняли в піридині (70 мл) і дихлорметані (210 мл).
Суміш наповнювали Аг і охолоджували до 0 С. У суміш додавали ізобутирилхлорид (11,20 г, 105 ммол) і перемішували при гі протягом 4 годин, потім концентрували при зниженому тиску.
Тверду речовину суспендували в холодному метанолі (100 мл), фільтрували і промивали
Зо холодним метанолом (3х50 мл). Тверду речовину витримували при зниженому тиску з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/г2): 624,1 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 12,13 (с, 1Н), 11,39 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 4,66 (д, У-3,4 Гу, 1Н), 4,48 (д, 9-9,9 Гц, 1Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 4,21 (т, 9У-9,9 Гц, 1Н), 3,76-3,70 (м, 1Н), 2,84-2,80 (м, 1Н), 1,13 (д, У-6,7 Гу, 6Н), 1,06 (с, 9Н), 1,01 (с, 9Н), 0,91 (с, 9Н), 0,16 (с, ЗН), 0,11 (с, ЗН).
Етап (4: М-(92-(28, ЗА, 45, 58)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-4-гідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід
(в) (в) а о о о о М а НЕ-Ру но М ак
Я КОТ смол ОКУ с 7 отвв он Отв5
НЕ-піридин (26,6 г, 188 ммол) при 0 "С розбавляли піридином (29 мл). Одержаний розчин повільно додавали до перемішуваної суспензії М-(9-(4аВ, 6, 7В, 7ав5)-2,2-ди-трет-бутил-7- ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідро-4Н-тієно|3,2-41(11,3,2|діоксасилін-б-іл)-6-оксо-6,9- дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (29,3 г, 47,0 ммол) в СНеСі» (290 мл) при 0 ес. Суміш перемішували при 0 С протягом 2 годин. Реакційну суміш розбавляли СНоСі» (500 мл), промивали водою (500 мл) і нас. водн. МанСОз (500 мл). Органічний шар сушили (Ма»50О5) і концентрували з одержанням продукту. РХ-МС (ЕБ5, т/л): 484,4 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
ОМ50-дв): 6 12,05 (с, 1Н), 11,73 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 5,89 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 5,34 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 5,27 (т, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,60 (дд, У-8,1, 3,2 Гц, 1Н), 4,19-4,17 (м, 1Н), 3,80-3,74 (м, 1Н), 3,66-3,60 (м, 1Н), 3,30 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,7 Гц, 6Н), 0,68 (с, 9Н), -0,06 (с, ЗН), - 0,29 (с, ЗН).
Етап 5: М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-3-(терт- бутилдиметилсиліл)окси)-4-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2- іл)ізобутирамід і) і)
СЯ ото "о
І- З н Ру І- в н
Он отв5 Он оОтв5 м-(9-(28, ЗА, 45, 58)-3-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-4-гідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (21 г, 43,4 ммол) випарювали разом з піридином (З3х50 мл) і розчиняли в піридині (210 мл). Додавали 4,4- (хлор(феніл)метилен)біс(метоксибензол) (16,2 г, 47,8 ммол), і суміш перемішували при ті протягом З годин, а потім концентрували при зниженому тиску і випарювали разом з толуолом (З3х50 мл). Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-40 95 ЕЮАс в СНесіг (що містить 0,1 95 ЕВМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/л): 786,4
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ50-ав): б 12,06 (с, 1Н), 11,71 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,44-7,42 (м, 2Н), 7,37-7,22 (м, 7Н), 6,92 (д, 9У-8,5 Гц, 4Н), 5,87 (д, 9У-7,2 Гц, 1Н), 5,44 (д, 2-44 Гц, 1Н), 4,40 (дд, 9-7,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,19 (д, 9-5,9 Гц, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,54-3,35 (м, 2Н), 3,34-3,28 (м, 1Н), 2,83- 2,11 (м, 1Н), 1,11 (д, У-6,7 Гц, 6Н), 0,70 (с, 9Н), -0,08 (с, ЗН), -0,29 (с, ЗН).
Етап 6: М-(9-(28, ЗА, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-4-фтортетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-
Зо іл)ізобутирамід (е) (в) м Мн о шо; о / / 5 пи 5
І- І Н рем це у, Н
Он отв5 Отв5
До розчину М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-4-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2- іл)ізобутираміду (22 г, 28,0 ммол) в СНеСі» (220 мл) при 0 "С додавали по краплях піридин (18,11 мл, 224 ммол) і СА5Т (14,79 мл, 112 ммол). Реакційну суміш залишали нагріватися дог і перемішували протягом 7 годин, потім її охолоджували до 0 2С, і реакцію зупиняли повільним додаванням нас. водн. МаНСОз (500 мл). Додатково додавали СНоСі» (500 мл), і фази розділяли. Органічну фазу промивали нас. водн. МанНсСоОз (3х200 мл) і сольовим розчином (300 мл), сушили (Маг2504), концентрували і очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 45-95 95 АСМ у водн. МНАНСО:» (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/г2): 788,2 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 12,06 (с, 1Н), 11,56 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,44-7,42 (м, 2Н), 7,34-7,23 (м, 7Н), 6,92-6,89 (м, 4Н), 5,71 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 5,14 (дт, У-51,0, 5,6
Гу, 1Н), 5,01-4,96 (м, 1Н), 3,88-3,85 (м, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,57 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 3,50 (дд, 9У-10,0, 5,3 Гц, 1Н), 2,81-2,74 (м, 1Н), 1,12 (д, У-6,8 Гц, 6Н), 0,77 (с, 9Н), 0,00 (с, ЗН), -0,16 (с, ЗН). "УБ-
ЯМР (376 МГц, ОМ50О-ав, ррт): б -193,99 (с, 1Б).
Етап 7: М-(9-(28, ЗА, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (в) (е)
М Не) ше о) / /й
Мт С ТВАБ 0 ОоМТО 4 а
А аа; ПИ НИ Мих тп та» ДИ:
Е ТНЕ Е
Отв5 он
До розчину М-(9-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-4-фтортетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2- іл)ізобутираміду (7,2 г, 6,85 ммол) в ТНЕ (70 мл) при гі додавали по краплях ТВАЕ (1,0М в ТНЕ, 8,22 мл, 8,22 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 30 хв., розчин концентрували, і додавали СНоСі» (300 мл). Суміш промивали Мансоз (Зх200 мл) і сольовим розчином (200 мл), і органічну фазу відділяли, сушили (Маг25О4), концентрували очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0-9595 АСМ у водн. МНАНСОз (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/лг): 674,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 12,02 (ш, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,44-7,А1 (м, 2Н), 7,36-7,24 (м, 7Н), 6,94-6,90 (м, 4Н), 6,33 (уш.с, 1Н), 5,78 (д, 9-2,7 Гц, 1Н), 5,19 (дт, 9У-50,2, 4,0 Гц, 1Н), 4,80-4,75 (м, 1Н), 4,10-4,02 (м, 1Н), 3,76 (с, 6Н), 3,55 (дд, 9У-9,3, 5,6 Гц, 1Н), 3,44 (т, У-8,9 Гц, 1Н), 2,79-2,71 (м, 1Н), 1,12 (д, У-6,8 Гц, 6Н). "г-ЯМР (376 МГц, ОМ5О-ав): б -194,75 (с).
Одержання 18: М-(9-(28, ЗА, 55)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3- гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (о)
М г и (в) рмто. 8. М ати
Он
Етап 1: (ЗВ, 45, 5)-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-З-іл-2,4- диметоксибензоат іРг но ірг-Ві -ИВ5 ТВАР, АСОН К- і) І : тт І : тий ООомМв2 ТНЕ Он бомв2
ІТ
До розчину (бан, 98, Зда5)-2,2,4,4-тетраізопропілтетрагідро-бН-тієно|3,2-
П(1,3,5,2,4|)гриоксадисилоцин-9-іл-2,4-диметоксибензоату (60 г, 108 ммол) в ТНЕ (500 мл) додавали АСОН (13,59 г, 226 ммол) і ТВАЕ в ТНЕ (1М, 2256 мл, 226 ммол). Через 1 годину розчин концентрували при зниженому тиску і очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-20 96 ЕАс в СНоСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/зг): 315,1
Зо ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІів): б 7,87 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,58-6,46 (м, 2Н), 5,51 (дт, 9-5,0, 3,7
Гц, 1Н), 4,31 (тд, У-6,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,88 (д, У-12,0 Гц, 8Н), 3,58 (дт, У-7,1, 4,7 Гц, 1Н), 3,26 (дд, 9-12,2, 5,0 Гц, 1Н), 3,15-3,01 (м, 2Н), 2,31 (с, 1Н).
Етап 2: (ЗВ, 45, 58)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-4-гідрокситетрагідротіофен-3- іл-2,4-диметоксибензоат но ТВОРЗО
Ї -в- ТВОРБСІ Ї в.
ЗБ Он Оомв2 Он ОомМв:
До розчину (ЗВ, 45, 5)-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-З-іл-2,4- диметоксибензоату (33 г, 105 ммол) у піридині (300 мл) додавали трет-бутилхлордифенілсилан (43,3 г, 157 ммол). Розчин перемішували при гі протягом 4 годин. Потім додавали воду (300 мл).
Шари розділяли і водн. шар екстрагували СНоСі» (3х300 мл). Об'єднаний органічний шар промивали сольовим розчином (300 мл), сушили (Маг25О.4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 1-10 95 Е(ОАс у петролейному ефірі з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 575,3 |Ма-Ма|". "Н-ЯМР (400 МГц, ЮОМ50-ав): б
7,83 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,68 (т, 9-5,5 Гц, 5Н), 7,54-7,38 (м, 6Н), 6,69-6,60 (м, 2Н), 5,40 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 5,35-5,29 (м, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 4,05 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 3,85 (д, У-7,2 Гц, 6Н), 3,78-3,66 (м, 1Н), 3,55 (д, У-7,2 Гу, 1Н), 3,14 (дд, У-11,0, 5,0 Гц, 1Н), 2,86-2,77 (м, 1Н), 1,03 (с, 9Н).
Етап З: (ЗВ, 45, 58)-4-(1Н-імідазол-1-карбонотіоїл)окси)-5-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоат
ТВОРБО
ТВОРБЗО | ій 5 тео
С Х - З І:
Он бомвег Яд Ома
То,
До розчину (ЗВ, 45, 58)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-метил)-4- гідрокситетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоату (48 г, 87 ммол) у дихлоретані (500 мл) додавали ді(1Н-імідазол-1-ілуметантіон (20,12 г, 113 ммол). Розчин нагрівали при 85 "С в атмосфері Аг протягом 1 години. Потім його концентрували і використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 663,2 (МАНІ.
Етап 4: (38, 0/0 55)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)-метил)тетрагідротіофен-З-іл-2,4- диметоксибензоат
ТВОРБО
- ТВОРБО вх 7 п-ВизЗпН | 5
Омвжи 70007 Е рі? Й лівМ боМмв» я
До розчину (ЗВ, 45, 58)-4-(1Н-імідазол-1-карбонотіоїл)окси)-5-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоату (неочищений, 57,6 г, 87 ммол) в ТНЕ (40 мл) і толуолі (200 мл) додавали трибутилолово (139 г, 478 ммол). Розчин нагрівали при 95 С і додавали 2.,2'-(діазен-1,2-діїл)біс(2-метилпропаннітрил) (1,427 г, 8,69 ммол) у толуолі (200 мл) протягом 30 хв. Через 1 годину одержану суміш концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-1095 ЕЮАс у петролейному ефірі з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 537,3 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГЦ,
СОбіз): б 7,88 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,77-7,67 (м, 4Н), 7,50-7,36 (м, 6Н), 6,58-6,48 (м, 2Н), 5,70 (п, уУ-3,8 Гу, 1Н), 3,95-3,74 (м, 1ОН), 3,28 (дд, 9У-12,0, 4,6 Гц, 1Н), 3,10-3,02 (м, 1Н), 2,49-2,39 (м, 1Н), 1,92 (ддд, 9У-13,3, 8,6, 4,1 Гц, 1Н), 1,09 (с, 9Н).
Етап 5: (18, ЗА, 55)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-1-оксидотетрагідротіофен-З-іл- 2,4-диметоксибензоат тво Бівтин-(пРг-таютоавт ТВЕН о.
Ї п Тана І С ї те Ь І
СООоМаАє ОМ
До розчину ТІ(ОЇРг)4 (23,29 мл, 78 ммол) в СНеСі» (130 мл) в атмосфері Аг додавали по краплях діетил-(І )-тартрат (38,3 мл, 224 ммол). Через 10 хв. суміш охолоджували до -20 С, і потім додавали по краплях ТВНР у декані (5,5М, 27,1 мл, 149 ммол). Через 5 хв. до реакційної суміші додавали при -20 б розчин (ЗВ, 55)-5-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоату (40 г, 74,5 ммол) в
СНеСіг (130 мл). Одержану суміш перемішували при -20 "С протягом 16 годин. Реакцію зупиняли додаванням льодяної води (300 мл), і розчин залишали нагріватися до гі. Осад, що випав, відфільтровували і промивали ЕОАс (3х300 мл). Фільтрат промивали водою (3х200 мл).
Водний шар екстрагували ЕТОАс (400 мл). Об'єднаний органічний шар сушили (Ма»5Ох), концентрували і очищали флеш-хроматографією елююванням сумішшю 0-70905 ЕЮАс у петролейному ефірі з одержанням продукту (суміш двох ізомерів). РХ-МС (Е5, т/): 553,2
ІМ-АНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 7,81 (д, У-8,7 Гу, 1Н), 7,75-7,61 (м, 4Н), 7,54-7,39 (м, 6Н), 6,67-6,56 (м, 2Н), 5,66 (кв, 9У-3,8 Гц, 1Н), 4,12 (дт, У-10,5, 4,4 Гу, 1Н), 3,92-3,79 (м, 8Н), 3,58-3,42 (м, 1Н), 3,20-3,09 (м, 1Н), 2,97 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 2,05 (ддд, уУ-14,5, 10,5, 4,3 Гц, 1Н), 1,02 (с, 9Н).
Етап 6: (ЗА, 55)-2-ацетокси-5-((трет-бутилдифенілсиліл)-окси)метил)тетрагідротіофен-З-іл- 2,4-диметоксибензоат
ТВОРБЗО о Ас /ТВОРБЗО Одес
Ї -В3 ---- Ї -в. 5 бом: бом:
Розчин (ЗВ, 55)-2-ацетокси-5-(«(трет-бутилдифенілсиліл)-окси)метил)тетрагідротіофен-З-іл- 2,4-диметоксибензоату (21 г, 34,2 ммол) в оцтовому ангідриді (210 мл) нагрівали при 110 26.
Після перемішування протягом 3,5 години реакційну суміш охолоджували до гі і концентрували.
Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі шляхом елююванням сумішшю 0-20 95
ЕКОАс у петролейному ефірі з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 535,3 |М-ОАСІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 7,76-7,61 (м, 5Н), 7,46 (дкв, 9-7,6, 4,5, 3,7 Гц, 6Н), 6,68-6,58 (м, 2Н), 6,22 (д, 9У-4,3 Гц, 0,65Н), 5,94 (с, 0,28Н), 5,51-5,46 (м, 0,33Н), 5,38 (ддд, 9У-11,1, 7,2, 4,3 Гц, 0,65Н), 3,96-3,61 (м, 9Н), 2,40-2,21 (м, 2Н), 2,03 (д, 9-1,6 Гц, ЗН), 1,01 (с, 9Н).
Етап 7: (ЗА, 55)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2-(б-хлор-2-ізобутирамідо-9Н- пурин-9-іл)тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоат 1) ее СІ "М о М
У реа
ТВоРБо рас г ви твоРво к | би пе В5А В, Н
ОомМв2 2) ТМ5ОТІ бомв2
До розчину М-(б-хлор-9Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (10,27 г, 42,9 ммол) у толуолі (600 мл) при 0 С додавали триметилсиліл-М-(триметилсиліл)ацетімідат (23,26 г, 114 ммол). Розчин нагрівали при 80 С протягом 1 години і знову охолоджували до 0 С. Потім до реакційної суміші додавали розчин (ЗВ, 55)-2-ацетокси-5-((трет- бутилдифенілсиліл)окси)метил)тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоату (17 г, 28,6 ммол) у толуолі (600 мл) і триметилсилілтрифторметансульфонат (19,06 г, 86 ммол). Суміш нагрівали до 80 "С і перемішували в атмосфері Аг протягом 12 годин. У цей час реакційну суміш охолоджували до гі, і додавали нас. водн. МаНСОз (400 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕІЮАс (4х1000 мл). Об'єднану органічну фазу сушили (Маг50О4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 10-40 95 ЕЮАс у петролейному ефірі з одержанням продукту (суміш а- ії Д-ізомерів). РХ-МС (Е5, т/г2): 774,3
ІМ-ААНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): 5 8,48 (с, 0,32Н), 8,35 (с, 0,69Н), 7,97-7,83 (м, 1,67 Н), 7,70 (дкв, 4-84, 1,5 Гц, 4Н), 7,54 (д, 9У-8,7 Гц, 0,3З3Н), 7,49-7,36 (м, 6Н), 6,57-6,36 (м, 2,5Н), 6,18 (д, 9-24
Гц, 0,7Н), 5,87-5,80 (м, 0,35Н), 5,73 (кв, 9У-3,3 Гц, 0,75Н), 4,23-4,01 (м, 1,2Н), 3,98-3,74 (м, 7,8Н), 3,11 (с, 0,7ЗН), 2,95 (с, 0,37Н), 2,57-2,36 (м, 1,75Н), 2,30-2,20 (м, 0,34Н), 1,23 (д, У-6,8 Гц, 2,19Н), 1,19 (дд, У-6,8, 3,5 Гц, 4,38Н), 1,09 (д, 9-1,7 Гц, 9Н).
Етап 8: (28, ЗА, 55)-2-(6б-хлор-2-ізобутирамідо-9Н-пурин-9-іл)-5-(гідроксиметил)- тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоат
СІ СІ
Ми зм о зе (в /й твогБО 5 во твАвЕОО в у | Є й сов ДИВ Ме оо НИ бомв: бомвг
До розчину (ЗВ, 55)-5-((трет-бутилдифенілсиліл)окси)метил)-2-(6-хлор-2-ізобутирамідо-9Н- пурин-9-іл)утетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоату (20 г, 25,8 ммол) в ТНЕ (135 мл) додавали по краплях ТВАЕ в ТНЕ (ІМ, 31 мл, 31 ммол). Через 1 годину реакційну суміш концентрували і очищали колонковою хроматографією, використовуючи 1-10 95 МеоН в СНесСі»г як елюент, з одержанням суміші двох ізомерів. Цю суміш повторно очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 10-4595 АСМ у водн. МНаСбОз (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 536,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 10,80 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 7,72 (д, У-8,7 Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м, 2Н), 6,18 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,80 (кв, 9У-3,5 Гц, 1Н), 5,22 (т, У-5,1 Гц, 1Н), 3,93-3,67 (м, 9Н), 2,85 (п, У-6,9 Гц, 1Н), 2,70 (ддд, 9У-13,4, 8,5, 4,5 Гц, 1Н), 2,36 (дт, У-14,1, 5,0 Гц, 1Н), 1,06 (дд, 9-6,8, 3,3 Гц, 6Н).
Етап 9: 2-аміно-9-((28, ЗВ, 55)-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2-іл)-1,9- дигідро-6Н-пурин-6-он це о
М хе - М на г в ІЙ в кх-меркапттоетаной г, Ї А
Ї т в Гхій х й "г чо в щ ще Мн, с н МабмМе, МЕОН -5-
Ома: ВН
До розчину (28, ЗА, 55)-2-(6-хлор-2-ізобутирамідо-9Н-пурин-9-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідротіофен-3-іл-2,4-диметоксибензоату (6,0 г, 11,19 ммол) в Ммеон (300 мл) додавали 2-меркаптоетанол (3,50 г, 44,8 ммол) і МаОМе (10,08 г, 56 ммол, 30 95 в Меон).
Розчин нагрівали при 60 "С протягом 16 годин, охолоджували до її і додавали концентровану
НОСІ (4 мл). Одержану суміш концентрували, і додавали воду (100 мл) і ЕІЮАс (100 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕТОАс (3х100 мл). Водний шар підлуговували, використовуючи МанНсо:з (твердий), до УрнН 8 і перемішували при гі протягом 1 години. Осад, що випав, фільтрували і витримували при зниженому тиску з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 284,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 10,57 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 6,46 (с, 2Н), 5,57 (дд, 9У-10,9, 3,9 Гц, 2Н), 5,12 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 4,48 (п, У-4,1 Гц, 1Н), 3,78-3,53 (м, ЗН), 2,11-1,99 (м, 2Н).
Етап 10: М-(9-(28, ЗА, 55)-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9- дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (о) в)
М МН 1) ТМ5Сї шу о /й / но во плини и | мим -8 72 2,90 10 -8 Н і5 Он Рг бо ру Он 2-Аміно-9-((28, ЗА, 55)-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2-іл)-1,9-дигідро-б6Н- пурин-6-он (580 мг, 2,047 ммол) випарювали разом з піридином (3х20 мл) і знову розчиняли в піридині (20 мл). Суміш охолоджували до 0 2С і потім обробляли хлортриметилсиланом (1557 мг, 14,33 ммол). Потім її нагрівали до гі і перемішували протягом 2 годин. Після цього реакційну суміш знову охолоджували до 0 С, і по краплях додавали ангідрид ізомасляної кислоти (486 мг, 3,07 ммол). Суміш нагрівали до гії і перемішували протягом 2 годин. Реакцію зупиняли додаванням метанолу (5 мл). Через 5 хв. додавали МНАОН (приблизно 29 95, 10 мл). Суміш перемішували при гі протягом 30 хв., потім концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 10 95-20 96 МеонН в СНосСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/зг): 354,1 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,40 (с, 1Н), 5,83-5,82 (м, 1Н), 4,62-4,59 (м, 1Н), 3,89-3,80 (м, 2Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 2,73-2,64 (м, 1Н), 2,19-2,11(м, 2Н), 1,20 (д, 9-6,8 Гц, 6Н).
Етап 11: м-(9-(28, ЗА, 55)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-3- гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (о! (в) шо в; шо о 7 Ті оМттсі " но. в Є ам рмто. в Є ами зо Он Он м-(9-(28, ЗА, 55)-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н- пурин-2-іл)ізобутирамід (510 мг, 1,443 ммол) випарювали разом з піридином (3х5 мл) і знову суспендували в піридині (7 МЛ). До суспензії додавали 4,4- (хлор(феніл)метилен)біс(метоксибензол) (538 мг, 1,587 ммол), і суміш перемішували при гі протягом 2 годин. У цей час суміш концентрували при зниженому тиску, і осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 1-495 МеонН в СНосСіг (що містить 1 95 ЕЇїзМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 656,0 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0): 6 8,02 (с, 1Н), 7,51-7,43 (м, 2Н), 7,40-7,17 (м, 7Н), 6,91-6,82 (м, 4Н), 5,85-5,84 (д, 9-23
Гу, 1Н), 4,59-4,57 (м, 1Н), 4,02-3,95 (м, 1Н), 3,78 (с, 6Н), 3,52-3,34 (м, ЗН), 2,72-2,68 (м, 1Н), 1,95- 191 (м, 1Н), 1,38 (д, У-6,8 Гц, 6Н).
Одержання 19: М-(9-(2Н, ЗВ, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід
(в)
Ша о
ЧІ
Оомтго в і паж
Е ОН
Етап 1: (28, ЗЕ, 45)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметилбензоат во Оде визвпоМе во он
ЕЕ Ов2 СЕ Е Ов;
До перемішуваного розчину (28, ЗА, 45)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3- фтортетрагідрофуран-2-іл)уметилбензоату (20,0 г, 49,7 ммол) у сухому 1,2-дихлорметані (200 мл) додавали три-М-бутилоловометоксид (28,8 мл, 99 ммол). Одержану суміш перемішували при 80 "С протягом З годин і потім концентрували під вакуумом. Осад розбавляли 500 мл етилацетату і промивали нас. водн. МНАСІ (500 мл) і сольовим розчином (500 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Маг»5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0-40 96 ЕАс/гексан. РХ-МС (Е5, т/2): 343,2. (МАН-НгОЇ. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): 6 8,18-8,00 (м, 7Н), 7,68-7,57 (м, ЗН), 7,61-7,35 (м, 7Н), 5,73 (дд, 9-8,3, 4,6 Гц, 1Н), 5,65 (дт, 9У-3,9, 2,0 Гу, 1Н), 5,54 (т, У-4,7 Гу, ОН), 5,50-5,40 (м, 2Н), 5,36-5,24 (м, 1Н), 4,87 (дтд, 9У-25,5, 4,0, 1,5 Гц, 1Н), 4,74-4,46 (м, 4Н), 4,15 (кв, уУ-7,2 Гц, 1Н), 3,39 (д, У-4,1 Гц, 1Н), 3,30 (дд, уУ-8,6, 3,4 Гц, 1Н), 2,07 (с, 2Н), 1,41-1,23 (м, ЗН).
Етап 2: (28, ЗА, 45)-3-фтор-2-гідрокси-5-(метоксіїміно)-пентан-1,4-діїлдибензоат
ОМе во ОН меомнунсі во М
Ов ТЕА, Меон Е Ов:
До перемішуваного розчину (2, ЗВ, 45)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-гідрокситетрагідрофуран- 2-іл)метилбензоату (17,9 г, 49,7 ммол) у сухому МеонН (100 мл) додавали 0О- метилгідроксиламіну гідрохлорид (6,23 г, 74,6 ммол), з наступним додаванням триетиламіну (10,39 мл, 74,6 ммол). Реакційну суміш перемішували при гі протягом 2 годин і потім концентрували під вакуумом. Осад розбавляли 500 мл етилацетату і промивали нас. водн.
МНАСІ (500 мл) і сольовим розчином (500 мл). Органічний шар сушили над безводним Маг50Оа, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад відразу використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 390,2 МАНІ".
Етап 3: (28, 35, 45)-3-фтор-5-(метоксіїміно)-2-((4-нітрофеніл)сульфоніл)окси)пентан-1,4- діїлдибензоат бом
ОМе Ср ОМ он Ан о 5 е во / р-МО2-РА5О»СІ во
Бо Ов: ТЕА, МеОН С
Е ОвВ2
До перемішуваного розчину (28, ЗА, 45)-3-фтор-2-гідрокси-5-(метоксіїміно)пентан-1,4- діллдибензоату (19,4 г, 49,7 ммол) у сухому ЕЮАс (100 мл) додавали 4-
Зо нітробензолсульфонілхлорид (16,5 г, 74,6 ммол), з наступним додаванням триєтиламіну (10,4 мл, 74,6 ммол). Реакційну суміш перемішували при гі протягом 18 годин і потім розбавляли 200 мл етилацетату, промивали водою (300 мл) і сольовим розчином (300 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом.
Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0-30 96 ЕЮАс/гексан. РХ-МС (Е5, т/2): 575,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 8,25-7,99 (м, 7Н), 7,94-7,80 (м, 2Н), 7,68- 7,55 (м, 2Н), 7,57-7,46 (м, ЗН), 7,50-7,38 (м, ЗН), 6,55 (ддд, 9У-17,2, 5,3, 2,8 Гц, ОН), 5,89 (ддд, 9-17,7, 6,2, 4,1 Гц, 1Н), 5,46-5,37 (м, 1Н), 5,40-5,28 (м, 1Н), 5,21 (т, 9У-4,3 Гу, ОН), 4,84 (тдд, уУ-12,8, 2,6, 1,5 Гц, 1Н), 4,53 (дддд, 9У-23,1, 13,0, 7,0, 1,8 Гц, 1Н), 4,14 (кв, У-7,2 Гц, 1Н), 3,99 (д, у-36,3 Гу, 4Н), 2,06 (с, 2Н), 1,44-1,23 (м, 2Н).
Етап 4: (25, 35, 45)-2-бром-3-фтор-5-(метоксіїміно)пентан-1,4-діїлдибензоат
ОМ
Се ОМе ї м Ме дівБоМе пт ВМ во - - - «ютл« -- во ГГ шт ЕЕ Ов2
Е Ов:
До перемішуваного розчину (28, 35, 45)-3-фтор-5-(метоксіїміно)-2-(((4- нітрофеніл)сульфоніл)окси)пентан-1,4-діїлдибензоату (21,3 г, 37,1 ммол) у сухому ОМЕ (100 мл) додавали свіжовідкритий порошок броміду літію (16,1 г, 185 ммол). Одержану суміш перемішували при 60 С протягом 18 годин. Реакційну суміш розбавляли 300 мл етилацетату і промивали водою (500 мл) і сольовим розчином (500 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0-25 956 ЕТОАс/гексан з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 452,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 8,15-8,03 (м, 11 НН), 7,69-7,56 (м, 8Н), 7,56- 17Т,А1 (м, 12Н), 6,93-6,86 (м, 1Н), 6,45 (ддд, 9У-14,7, 5,9, 4,7 Гц, ОН), 5,93 (ддд, уУ-11,8, 6,7, 5,9 Гу, 10. 2Н), 5,32 (с, 1Н), 5,29-5,10 (м, ЗН), 4,89-4,77 (м, ЗН), 4,80-4,67 (м, ЗН), 4,60-4,40 (м, ЗН), 3,95 (д, 9-16,9 Гу, 2Н), 3,89 (с, 6Н), 1,32-1,22 (м, 1Н).
Етап 5: (25, 35, 45)-2-бром-3-фтор-5-оксопентан-1 4-діїлдибензоат
ОМе пив М НС, НСОоН то В-о во - - - н ййтйнвн во у тоес у г ов ков:
До перемішуваного розчину (25, 35, 45)-2-бром-3-фтор-5-(метоксіїміно)пентан-1,4- діїлдибензоату (20,0 г, 44,2 ммол) в ТНЕ (200 мл) додавали 37 95 водний розчин формальдегіду (32,9 мл, 442 ммол) і 1М НСІ (44,2 мл, 44,2 ммол). Одержану суміш перемішували при 55 20 протягом 5 годин. Реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення якомога більшої кількості ТНЕ. Осад розбавляли 300 мл етилацетату і промивали водою (300 мл) і сольовим розчином (300 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, т/з2): 423,2 |МАНІ..
Етап 6: (28, 35, 48)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)уметилбензоат пе (ВІ -шо 0 Мазн, ММР 5. «Он во ----
Е Ов: Е Ов2
До перемішуваного розчину (25, 35, 45)-2-бром-3-фтор-5-оксопентан-1,4-дії'лдибензоату (18,7 г, 44,2 ммол) в ММР (150 мл) при 0 С додавали гідросульфід натрію (5,0 г, 89,0 ммол).
Одержану суміш перемішували при 0 С протягом 30 хв. і потім при гі протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли 300 мл етилацетату і промивали водою (300 мл) і сольовим розчином (300 мл). Органічний шар сушили над безводним Ма»5Ої, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 359,2 |ІМАН-Н2ОГ.
Етап 6: (28, 35, 48)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3-фтортетрагідротіофен-2-ілуметилбензоат 5 ву що АсгО, ТНЕ во одо
Е тов Е Овг
До перемішуваного розчину (28, З5, 48)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5- гідрокситетрагідротіофен-2-ілуметилбензоату (16,6 г, 44,2 ммол) у сухому ТНЕ (150 мл) при 0 20 додавали оцтовий ангідрид (8,3 мл, 133 ммол) і триметиламін (18,5 мл, 133 ммол). Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і потім при гі протягом 2 годин. Реакцію зупиняли додаванням Меон, і реакційну суміш концентрували під вакуумом для видалення якомога більшої кількості ТНЕ. Осад розбавляли 300 мл етилацетату і промивали водою (300 мл) і сольовим розчином (300 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Ма25О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0-25 95 ЕІОАс/гексан з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, п/з): 441,2 М-Маг. "Н-ЯМР (500 МГу, хлороформ-а): б 8,15-8,02 (м, 4Н), 7,68-7,57 (м, 2Н), 7,55-7,42 (м, 4Н), 6,02 (т, 9-24
Гу, 1Н), 5,88 (ддд, 9У-6,1, 3,6, 2,4 Гу, 1Н), 5,50-5,42 (м, ОН), 5,35 (дд, У-7,3, 3,6 Гц, ОН), 5,32 (с,
ОН), 4,80-4,69 (м, 1Н), 4,56 (дд, 9У-11,6, 5,9 Гц, 1Н), 4,26-4,10 (м, 2Н), 2,25-2,11 (м, 1Н), 2,08 (д, 9У-10,0 Гц, ЗН), 1,29 (т, У-7,1 Гу, 1Н).
Етап 7: (28, 35, 48, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(2-ізобутирамідо-б-оксо-1,6-дигідро-9Н- пурин-9-іл)тетрагідротіофен-2-ілуметилбензоат
(о) вго м 9 р о фу» М в о ВА, ОСЕ Вго 5. ан в овВе НМ ж тмМ85-ОтІ Кз, й
Е ОВ:
До суспензії М-(6б-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (15,86 г, 71,7 ммол) в
СІСНаСНеСІ (300 мл) додавали (7)-триметилсиліл-М-(триметилсиліл)ацетімідат (35,1 мл, 143 ммол). Суспензію перемішували при 70 "С протягом ночі і потім охолоджували до -15 С. До цієї суміші додавали ((28, 35, 4В)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3-фтортетрагідротіофен-2- іл)уметилбензоат (10 г, 23,90 ммол), з наступним додаванням ТМ5-ОТІ (8,64 мл, 47,8 ммол).
Реакційну суміш перемішували при -15 "С протягом 2 годин, а потім при гі протягом 5 годин і, нарешті, при 70 Сб протягом 5 днів. Реакційну суміш залишали остигати до КТ і потім фільтрували. Фільтрат промивали нас. водн. МанНсСоОз, сольовим розчином і потім сушили над
Ма?5О» і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці із силікагелем елююванням сумішшю 0-60 956 ЕАс/гексан. Потім кристалізували з ЕЮАс з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 580,5 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 12,19 (с, ОН), 9,56 (с, 1Н), 8,12-8,06 (м, 1Н), 8,02-7,96 (м, 1Н), 7,66 (с, ОН), 7,71-7,58 (м, 1Н), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,54-7,42 (м, 1Н), 6,59 (ддд, 9У-25,3, 7,4, 3,1 Гц, 1Н), 6,20 (д, 9-7,4 Гц, ОН), 5,68-5,59 (м, 1Н), 4,87 (ддд, 9-11,7, 7,7, 1,5
Гц, 1Н), 4,26-4,11 (м, 1Н), 2,96 (гепт, уУ-6,8 Гц, 1Н), 1,38 (дд, 9У-19,0, 6,9 Гц, ЗН).
Етап 8: Мм-(9-(28, ЗА, 45, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-6- оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (о) (в)
М Мн о че о :у40) в оо маон но. в і | пав
Ка ь; Н » іч в, н
Е Ов: в ОН
До розчину (28, 35, 48, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(2-ізобутирамідо-б-оксо-1 б-дигідро- 9Н-пурин-9-іл)тетрагідротіофен-2-іл)уметилбензоату (0,96 г, 1,66 ммол) в ТНЕ (5 млумеон (4 мл)/НгО (1 мл) при 0 "С додавали 2М гідроксид натрію (1,8 мл, 3,6 ммол). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. і потім нейтралізували оцтовою кислотою (0,38 мл, 6,6 ммол). Продукт збирали фільтруванням і використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 372,3 |МАНІ".
Етап 9: М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід (о) (о) ше (в хв (в) но й і и рмто й і и іє Ь; н з іч в, н в ОН кон
До розчину М-(9-(28, ЗА, 45, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2- іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (0,62 г, 1,66 ммол) у піридині (25 мл) при 0 С
Зо додавали 4,4"-диметокситритилхлорид (0,84 г, 2,48 ммол). Реакційну суміш перемішували при 0 об протягом З годин. Реакцію зупиняли додаванням НегО (1 мл), і суміш концентрували. Осад розбавляли 100 мл етилацетату і промивали насиченим водн. МанНСОз (100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Маг5О»4, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0- 100 95 ЕОАс/гексан, що містить 0,1 945 ЕМ, з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/г): 674,6
ІМАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 11,96 (с, ОН), 8,35 (с, ОН), 7,70 (с, ОН), 7,63-7,56 (м, 1Н), 7,50-7,43 (м, 2Н), 7,38-7,24 (м, 1Н), 6,93-6,85 (м, 2Н), 5,92 (д, У-8,3 Гц, ОН), 5,35-5,23 (м, 1Н), 4,15 (кв, У-7,1 Гц, 1Н), 3,85-3,69 (м, ЗН), 3,46 (дд, 9У-10,2, 5,4 Гц, ОН), 3,35 (дд, У-10,2, 5,2 Гц,
ОН), 2,09 (д, У-19,4 Гц, 2Н), 1,34-1,22 (м, 2Н), 1,01 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 0,91 (д, У-6,9 Гц, 1Н).
Одержання 20: М-(3-(2Н, ЗВ, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-(1,2,3З|гриазолої|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутирамід
(в) ав то м ся
Н в ОН
Етап 1: М-(7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл)ізобутирамід
Ге) і) ща р (о) мА - 6 5 мА
М ме мн, М є
До суспензії 5-аміно-3,6-дигідро-7Н-|(1,2,3)Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7-ону (5,0 г, 32,9 ммол) у безводному ОМЕ (60 мл) по краплях додавали ангідрид ізомасляної кислоти (12,5 мл, 76,0 ммол). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником при 150 С протягом 1 години.
Реакцію зупиняли додаванням Меосон (6,6 мл, 164 ммол) і концентрували під вакуумом. Осад поміщали в ОСМ (50 мл)/гексан (100 мл) і інтенсивно перемішували при гі протягом 15 хв.
Продукт збирали фільтруванням. РХ-МС (Е5, т/2): 223,2 МАНІ". "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): б 16,04 (с, 1Н), 12,19 (с, 1Н), 11,78 (с, 1Н), 2,78 (гепт, 9У-6,7 Гц, 1Н), 1,13 (д, У-6,8 Гц, 6Н).
Етап 2: (28, 35, 48, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(5-ізобутирамідо-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-
П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)утетрагідротіофен-2-ілуметилбензоат
Ге. вхо. шк М нн о «улов кг 9) вВЕа БО Ваео - ек А м ки нітрометан Ка, з в Ов М Н нітроетан ;
Б ов:
До суміші (28, З5, 48)-5-ацетокси-4-(бензоїлокси)-3-фтортетрагідротіофен-2- іл)уметилбензоату (1,5 г, 3,6 ммол) і М-(7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-(1,2,З|гриазоло|4,5-4|піримідин-5- іл)ізобутираміду (0,96 г, 4,3 ммол) у нітрометані (20 мл) додавали ВЕз'ЄБО (0,54 мл, 4,3 ммол), і одержану суміш нагрівали при 100 «С в умовах НВЧ-опромінення протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували, розбавляли 100 мл етилацетату і і промивали насиченим водн. МанСоОз (100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Органічну частину сушили над Ма250х і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0-35 90
ЕОАс/гексан. РХ-МС (Е5, т/2): 581,4 |МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 12,27 (с, 2Н), 9,73 (с, 2Н), 8,19-7,93 (м, 8Н), 7,86-7,80 (м, ОН), 7,71-7,55 (м, 4Н), 7,57-7,39 (м, 8Н), 7,40-7,33 (м,
ОН), 6,76 (д, 9У-6,7 Гц, 2Н), 6,62-6,48 (м, 2Н), 5,79 (т, У-2,9 Гу, 1Н), 5,69 (т, У-2,9 Гу, 1Н), 5,62- 5,54 (м, 2Н), 4,89 (ддд, 9У-11,6, 7,8, 1,3 Гц, 2Н), 4,78-4,65 (м, 1Н), 4,31-4,18 (м, 2Н), 4,15 (кв, 9-71
Гц, ЗН), 2,95 (гепт, 9У-6,9 Гц, 2Н), 2,81-2,68 (м, 1Н), 2,07 (с, 4Н), 1,39 (дд, У-17,5, 6,9 Гц, ТОН), 1,34-1,24 (м, 8Н).
Етап 3: Мм-(3-(28, ЗА, 45, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-7- оксо-6,7-дигідро-ЗН-/1,2,3)|Ігриазоло|4,5-д|Іпіримідин-5-іл)ізобутирамід (о) (е) оре (є) горе о 820. в М а маон но. в М єр
Е Ов: в ОН
Зо До розчину (28, 35, 48, 5Н8)-4-(бензоїлокси)-3-фтор-5-(5-ізобутирамідо-7-оксо-6,7-дигідро-
ЗН-П1,2,3|)гриазоло|4,5-д|піримідин-3-іл)утетрагідротіофен-2-ілуметилбензоату (4,5 г, 7,8 ммол) в
ТНЕ (35 млумеон (28 мл)/Н (7 мл) при 0 "С додавали 2М гідроксид натрію (8,6 мл, 17,2 ммол).
Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години і потім нейтралізували оцтовою кислотою (2,3 мл, 39,0 ммол). Продукт збирали фільтруванням і використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, п/з): 373,3 (МАНІ.
Етап 4: М-(3-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|гриазолої|4,5-д|піримідин-5- іл)ізобутирамід
(о) (о) гер о а о но ще а бу омто пи анаи бу є Ь; н й іч Ь; н
Е ОН Е ОН
До розчину М-(3-(28, ЗА, 45, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2- іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-5-іл)ізобутираміду (1,8 г, 4,8 ммол) у піридині (30 мл) при 0 "С додавали 4,4"-диметокситритилхлорид (1,8 г, 5,3 ммол). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Реакцію зупиняли додаванням Нео (1 мл), і суміш концентрували. Осад розбавляли 100 мл етилацетату і промивали насиченим водн.
МансСоОз (100 мл) і сольовим розчином (100 мл). Відділений органічний шар сушили над безводним Маг5О», фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищали на колонці на силікагелі елююванням сумішшю 0-100 95 ЕАс/гексан, що містить 0,1 95 ЕВМ, з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 675,5 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): б 12,16 (с, 1Н), 8,48 (с, ОН), 7,57-7,50 (м, 1Н), 7,49-7,37 (м, 2Н), 7,39-7,29 (м, ОН), 7,91 (с, 1Н), 7,32-7,14 (м, 1Н), 6,91- 6,81 (м, 2Н), 6,22-6,16 (м, ОН), 5,42-5,31 (м, 1Н), 3,77 (д, 9-36,0 Гц, 7Н), 3,46 (дд, 9У-10,2, 5,6 Гц,
ОН), 3,36 (дд, 9У-10,2, 5,4 Гц, ОН), 2,17 (п, У-6,9 Гц, ОН), 1,06 (дд, У-26,1, 6,9 Гц, ЗН).
Одержання 21: М-(3-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3,4- дигідрокситетрагідротіофен-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-5- іл)ізобутирамід (в) в о рМтго в М ат
І- ВУ; н
Он он
Етап 1: (28, 35, 48, 58)-2-(бензоїлокси)метил)-5-(5-ізобутирамідо-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-
П1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)утетрагідротіофен-3,4-діїлдибензоат о о во М і Ж во же
Є т ст каша
Н н Ов: ОВ: Мемо»
Ов: ОВ
ВЕз'ОЕЬ (3,65 мл, 28,8 ммол) додавали по краплях до суміші (28, ЗА, 45, 58)-2-ацетокси-5- ((бензоїлокси)метил)тетрагідротіофен-3,4-ділдибензоату (10,0 г, 19,2 ммол) і М-(7-оксо-6,7- дигідро-ЗН-І(1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-5-іл)ізобутираміду (5,98 г, 26,9 ммол) в МемМо:» (180 мл) при температурі навколишнього середовища. Після додавання суміш нагрівали при 120 С у
НВЧ-реакторі протягом 45 хв. Зразок охолоджували до її і концентрували під вакуумом. Осад очищали колонковою флеш-хроматографією елююванням сумішшю Е(Ас/ізогексан (10-90 905) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 683,5 |МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-а): 6 12,24 (с, 1Н), 9,77 (с, 1Н), 8,08-7,95 (м, 4Н), 7,94-7,87 (м, 2Н), 7,70-7,35 (м, 9Н), 6,84 (д, 9У-5,9 Гц, 1Н), 6,67 (дд, 9У-5,9, 3,9 Гц, 1Н), 6,49 (т, 9У-3,7 Гу, 1Н), 5,52 (дд, У-11,4, 7,8 Гц, 1Н), 5,04 (дд, 9У-11,4,
Зо 7,8 Гц, 1Н), 4,28 (м, 1Н), 2,97 (гепт, У-6,9 Гц, 1Н), 1,42 (дд, 6,9 Гц, 6Н).
Етап 2: М-(3-(28, ЗА, 45, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)утетрагідротіофен-2-іл)-7-оксо- 6,7-дигідро-ЗН-/1,2,3)гриазоло|4,5-д|піримідин-5-іл)ізобутирамід о) е) шо о ре о)
М х - М вго с М пани Ма он ! нов М ав
І- і н меон і- ТІ н
Ов: ОВ: он он
До перемішуваного розчину продукту, одержаного на Етапі 1 (5,3 г, 7,8 ммол), розчиненого в піридині (8 мл) і МеОн (32 мл), при 25 "С додавали однією порцією гідроксид натрію (1,24 г, 31,1 ммол). Суміш перемішували при 25 "С протягом 15 хв. до додавання оцтової кислоти (1,8 мл, 31,1 ммол). Суміш концентрували під вакуумом, і осад очищали колонковою флеш- хроматографією елююванням сумішшю ЕгАс/ізогексан (70-100 9о) з одержанням продукту. РХ-
МС (ЕБ5, т/2): 371,3 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 12,24 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н), 5,91 (д, 9-5,6 Гц, 1Н), 5,73 (д, У-5,5 Гу, 1Н), 5,43 (д, 9У-5,0 Гу, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 4,81 (м, ш, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 3,89-3,77 (м, 1Н), 3,53 (м, 1Н), 3,46-3,36 (м, 1Н), 2,79 (м, 1Н), 1,14 (дд, 9У-6,7, 1,2 Гц, 6Н).
Етап 3: М-(3-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-3,4- дигідрокситетрагідротіофен-2-іл)-7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-П1,2,3|Ігриазолої|4,5-д|піримідин-5- іл)ізобутирамід о
А в о "кі Мн о МИ в-е нн о шия паоваоваовасваовговговгсого фі ШЕ ря ! ки ши піридин МО. Мини -5. -й і ав ДИНИ он он Он Он
До продукту, одержаного на етапі 2 (2,3 г, 6,2 ммол), додавали піридин (62 мл) при температурі навколишнього середовища. До цієї суміші додавали ЮОМТГгСІ (2,3 г, 6,8 ммол).
Через 1 годину додавали воду (2 мл), і суміш концентрували під вакуумом. Додавали етилацетат (15 мл), воду (5 мл) і сольовий розчин (1 мл). Шари розділяли, і водний розчин двічі екстрагували етилацетатом (2х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над Мазох, концентрували під вакуумом і очищали колонковою флеш-хроматографією елююванням сумішшю 0-80 95 ЕоАс у гексані з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 673,4 (МАНІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): 6 12,24 (с, 1Н), 11,96 (с, 1Н), 7,50-7,36 (м, 2Н), 7,35-7,10 (м, 9Н), 6,96-6,82 (м, 4Н), 5,88 (д, 9-41 Гц, 1Н), 5,83 (д, 9У-5,1 Гц, 1Н), 5,42 (д, У-5,7 Гц, 1Н), 4,66 (кв, 9-41 Гу, 1Н), 4,45 (тд, У-5,9, 3,5 Гц, 1Н), 3,81-3,69 (6Н), 3,65 (ддд, У-8,4, 6,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,46-3,35 (м, 1Н), 3,19 (дд, 9У-9,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,78 (г, У-6,8 Гц, 1Н), 1,22-1,05 (м, 6Н).
Одержання 22: (28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідротіофен-
З-ілфосфонат амонію ів) о о
Ша) ати
А- тв5б ще 5 Мн
Етап 1: М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо- 6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутирамід
Її а и о хі й х Ж ж ша м "нм МТМО, Ру попу м гшк
Фі 2) внгідсил ітомасляної у є че, КУБОЛЮЮВЯ КУ т, ні он ні он 2-Аміно-9-((28, ЗА, 45, 5Н8)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)-тетрагідротіофен-2-іл)-1,9- дигідро-6Н-пурин-6-он (1,7 г, 5,7 ммол) випарювали разом з піридином (З3х5 мл) і потім повторно розчиняли в піридині (34 мл). До суміші при 0 "С додавали по краплях хлортриметилсилан (4,32 г, 39,8 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 1 години і потім знову охолоджували до 0 20.
По краплях додавали ангідрид ізомасляної кислоти (1,348 г, 8,52 ммол), і суміш перемішували при гі протягом З годин. Реакцію зупиняли додаванням води (8,5 мл). Через 5 хв. додавали
МНАОН (приблизно 29 95, 17 мл), і суміш перемішували протягом 30 хв., потім концентрували і очищали колонковою хроматографією елююванням сумішшю 1-3095 МеонН в СНеСі» з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/зг2): 396,9 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 9,52 (уш.с, 2Н), 8,39 (с, 1Н), 5,79 (д, 927,1 Гц, 1Н), 5,59 (с, 1Н), 5,40 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 4,55 (д, 9-6,7 Гу, 1Н), 4,21 (с, 1Н), 3,77 (т, 959,3 Гц, 1Н), 3,61 (с, 1Н), 3,30 (дт, У-6,4, 3,3 Гу, 1Н), 2,78 (п, У-6,9 Гц, 1Н), 1,13 (д, 9-6,8 Гу, 6Н).
Етап 2: М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-3,4- дигідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутирамід
(в) (о) шо о шо о " ї «І но ці ам ОМС ОмМтс в. М ам ру но он НО Он
До суміші М-(9-(28, ЗВ, 45, 5Н)-3,4-дигідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідротіофен-2-іл)-6- оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (480 мг, 1,299 ммол) у піридині (10 мл) додавали 4 4-(хлор(феніл)метилен)біс(метоксибензол) (484 мг, 1,43 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 16 годин і потім концентрували. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 1-30 95 МеонН в СНесСіг (що містить 1 95
ЕвМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, пп/2): 672,2 |МАНІ». "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ5О-дв--020): б 8,08 (с, 1Н), 7,39 (д, 927,2 Гц, 2Н), 7,32 (т, У9-7,6 Гц, 2Н), 7,26 (дт, 9У-9,1, 3,3 Гц, 5Н), 6,94-6,87 (м, 4Н), 5,75 (д, 95,9 Гц, 1Н), 4,39 (дд, У-5,9, 3,5 Гц, 1Н), 4,14 (т, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,74 (с, 6Н), 3,49- 3,37 (м, 2Н), 3,33 (дд, У-14,5, 7,3 Гц, 1Н), 2,87-2,67 (м, 1Н), 1,11 (дд, У-6,8, 1,6 Гц, 6Н).
Етап 3: М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)-3-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2- іл)ізобутирамід і М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-4-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2- іл)ізобутирамід о о о вв ев ев / зто-у зі ат ТВ5Сї а, М вишшаки а но он тво Он но Отв8
До розчину М-(9-(28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-3,4- дигідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (580 мг, 0,863 ммол) в ЮОМЕ (5 мл) при гі додавали 1Н-імідазол (147 мг, 2,16 ммол) і трет- бутилхлордиметилсилан (156 мг, 1,04 ммол). Через 6 годин суміш розбавляли ЕІОАсС (50 мл) і промивали нас. водн. МаНсСоО:з (2х20 мл) і сольовим розчином (20 мл), потім сушили (Маг5Ох), концентрували і очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0- 95 95 АСМ у воді з одержанням продуктів. РХ-МС (Е5, т/2): 786,3 МАНІ".
Етап 4: (28,5 ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідротіофен-
З-ілфенілфосфонат і (28, 35, 48, 58)-2-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-5-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідротіофен-
З-ілфенілфосфонат (о) 9)
М М в в а
М 2 Ж як шо, М М й пу М М РО НОРИ тво он НО 0 Отв5 о) (в) л Мн о М Мн о рмтго м | ХХ і Ж ц ММ рмтго -фо б 00А- тв5б 0/о-в В-9 отв
НОРИ РО Н
Зо До розчину суміші М-(9-(28, ЗВ, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)метил)-4- ((трет-бутилдиметилсиліл)-окси)-3-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2- іл)ізобутираміду і М-(9-(28, ЗВ, 45, 58)-5-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)метил)-3-(трет- бутилдиметилсиліл)-окси)-4-гідрокситетрагідротіофен-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2- іл)ізобутираміду (220 мг, 0,280 ммол) у піридині (2 мл) при 0 "С додавали дифенілфосфонат (98 мг, 0,420 ммол). Одержану суміш перемішували при гі протягом 20 хв. Її використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 926,2 МАНІ».
Етап 5: (28,5 ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідротіофен-
З-ілфосфонат амонію (в! (о) (в)
М мно М М ох в о пе Мом на, М тк ЕВМ/НьЬО у М тк --- и о 00 А-, х/ о тво /о-в В-О отв тввб 0-8
Н ОР РНО Н но Мне
До реакційної суміші, одержаної на етапі 4, при 0 "С додавали ЕМ (0,28 мл, 2,0 ммол) і воду (0,28 мл). Суміш перемішували при гі протягом 30 хв., потім концентрували, і залишок розділяли між СНесі?» (40 мл) і водн. МанНсСоОз (5 95, 30 мл). Органічний шар промивали водн. МаНсСоОз (5 95, 2х30 мл), сушили (Маг25О:4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-10 95 Меон в СНеІ»з, що містить 1 95 ЕвМ, з одержанням суміші.
Суміш додатково очищали препаративною ВЕРХ (колонка Хбгідде Зпівій КР18 ОВО, 19х150 мм) елююванням сумішшю 46-79 95 АСМ у водн. МНАНСО» (10 мМ) протягом 7 хв. із одержанням продукту. РХ-МС (Е5, п/з): 850,2 |МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 8,18 (с, 1Н), 7,68 (с, 0,5Н), 7,59-7,49 (м, 2Н), 7,45-7,36 (м, 4Н), 7,37-7,30 (м, 2Н), 7,28-7,22 (м, 1Н), 6,95-6,87 (м, 4Н), 6,16- 6,07 (м, 2Н), 4,88-4,87 (м, 1Н), 4,69 (дд, 9-7,3, 3,3 Гц, 1Н), 3,81 (с, 6Н), 3,51 (дд, 9У-4,9, 1,9 Гц, 2Н), 3,37 (с, 1Н), 2,67 (п, У-6,9 Гц, 1Н), 1,21 (дд, 9У-6,9, 0,9 Гц, 6Н), 0,77 (с, 9Н), 0,01 (с, ЗН), -0,28 (с, ЗН). У"Р-ЯМР (162 МГц, ОМ50-ав): б -0,74 (с, 1Р).
Одержання 23: 2-аміно-9-(5-О-(гідроксиЦгідрокси-(фосфоноокси)фосфорил|оксиуфосфорил)-
В-О-ксилофуранозилі|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он в) он он он и нохреоориохрио о. М мно о 0 й нок ХУ
Он
Етап 1: 2-аміно-9-(5-О-(гідроксиїгідрокси(фосфоноокси)-фосфорил|оксиу-фосфорил)-В-0- ксилофуранозилі-1,9-дигідро-бН-пурин-6-он о о о» о й нн а с дич К гц
СТЕ онронІ о «її. на ж ще у потім пихбюєстат ною во а ГК Й мен, «в ДИ «86 дю веж потім в, МОН :
Оде он
До перемішуваного розчину 9-(2,3-ді-О-ацетил-В-Ю-ксилофуранозил)-2-((2- метилпропаноїл)аміно|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-ону (100 мг, 0,229 ммол) в піридині (0,25 мл) і 1,4-діоксані (0,75 мл) додавали свіжоприготований розчин 2-хлор-4Н-1,3,2- бензодіоксафосфорин-4-ону (50 мг, 0,247 ммол) в 1,4-діоксані (0,25 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 10 хв., і потім додавали
Зо розчин трибутиламонію пірофосфату (189 мг, 0,344 ммол) в ЮМЕ (0,69 мл) З наступним додаванням трибутиламіну (0,23 мл, 0,968 ммол) однією порцією при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. при температурі навколишнього середовища, а потім додавали розчин йоду (29,0 мг, 0,114 ммол) у піридині (0,50 мл) і воду (0,05 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 15 хв., надлишок йоду забирали додаванням 5 95 водн. МанН5Оз (3 мл), і реакційну суміш випарювали до одержання сухого залишку. Залишок розчиняли в 10 мл НО, і після витримування при гі протягом 30 хв. додавали 2895 водн. гідроксид амонію (5 мл). Реакційну суміш перемішували при 50 б протягом 5 годин. Повне перетворення з одержанням продукту відслідковували по РХ-МС, і суміш відфільтровували, а осад ліофілізували. Продукт очищали мас-спрямованою ВЕРХ з оберненою фазою з препаративною колонкою Умаїег5 Б,ипіге С18 ОВО, 100А, 5 мкм, 19х150 мм
(Муагего5 Ра, Мо 1860025681|, використовуючи градієнтну систему розчинів з Месм і 100 мм водн. триетиламонію ацетатом. Ліофілізація фракцій продукту дала в результаті 2-аміно-9-(5-0- (гідрокси(Ігідроксийифосфоноокси)уфосфорилі|оксиу-фосфорил)-В-Ю-ксилофуранозилі/-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он у вигляді солі тетра-триетиламіну. РХ-МС (Е5, пт/лг): 522 ІМ-НІ.
Одержання 24: (28, 35, 48, 55)-5-(7-аміно-1Н-піразоло|4,3-4З|Іпіримідин-З3-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат
Н МН» он он. он М | Що но ребхрив о х Є о 00 он он
Етап 1: (Зав, АВ, 65, ба5)-6-(7-аміно-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-З3-іл)-2- метокситетрагідрофурої|3,4-4111,3|діоксол-4-іл)уметанол
Мн» о Н МНо ум ек шуй
М но х 24 но х Є ртзОн Ге! М (Ф) --- -ш-
Он он уз
ОМе
До перемішуваної суспензії (25, ЗА, 45, 58)-2-(7-аміно-1Н-піразоло|4,3-4|піримідин-З3-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діолу (30 мг, 0,105 ммол) в 1,4-діоксані (0,3 мл) додавали триметилортоформіат (0,22 мл, 2,011 ммол) однією порцією при температурі навколишнього середовища з наступним додаванням моногідрату п-толуолсульфонової кислоти (22 мг, 0,116 ммол). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. РХ-МС показала значний ступінь перетворення в необхідний продукт, і реакційну суміш, що містить неочищений продукт, обережно нейтралізували додаванням триетиламіну (0,05 мл) при 0 С. Після концентрування осад очищали колонковою флеш-хроматографією з 12 грамами силікагелю, використовуючи градієнтну систему розчинників з МеОнН їі СНесСі». Концентрування фракцій продукту привело до одержання ((Занф, 48, 65, баб5)-6-(7-аміно-1Н-піразоло|4,3- д9|піримідин-3-іл)-2-метокситетрагідрофурої3,4-4111,З|діоксол-4-ілуметанолу. РХ-МС (Е5, т/г): 310 МАНІ».
Етап 2: (Зав, АВ, 65, ба5)-6-(7-аміно-1Н-піразолої|4,3-4|піримідин-З3-іл)-2- метокситетрагідрофурої|3,4-4|11,3|діоксол-4-іл)уметилтетрагідротрифосфат о й
Н МН» е н 1 зва во ДИ не. М 00 еко но. ОН, ОН, чок за ДИ шви понят потім піпсбюостат 0 оо У :
РИШУ пннннннннтетеннтетннтненееного р хх
Ше я потім їз, МНН Ше
Ома СМе
До перемішуваної суспензії (Зав, 48, 65, баб5)-6-(7-аміно-1 Н-піразоло|4,3-4|піримідин-3-іл)- 2-метокситетрагідрофурої3,4-4|П1,З|діоксол-4-іл)уметанолу (16 мг, 0,052 ммол) у піридині (0,05 мл) і 1,4-діоксані (0,15 мл) додавали ОМЕ (0,05 мл) з утворенням гомогенного розчину. До цього розчину додавали свіжоприготовлений розчин 2-хлор-4Н-1,3,2-бензодіоксафосфорин-4-ону (12
Зо мг, 0,059 ммол) в 1,4-діоксані (0,05 мл) при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв., а потім додавали розчин трибутиламонію пірофосфату (43 мг, 0,078 ммол) в ОМЕ (0,10 мл) з наступним додаванням трибутиламіну (0,052 мл, 0,219 ммол). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв., а потім додавали розчин йоду (6,58 мг, 0,026 ммол) у піридині (0,10 мл) і воду (0,01 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 хв., і надлишок йоду видаляли додаванням 595 водного МаНбОз (0,5 мл). РХ-МС показала значний ступінь перетворення в продукт, і реакційну суміш концентрували з одержанням ((Зан, 48, 65, баб5)-6-(7-аміно-1 Н- піразоло|4,3-4д|піримідин-3-іл)-2-метокситетрагідрофурої3,4-4|11,3)|діоксол-4-
іл)уметилтетрагідротрифосфату, який відразу використовували в наступному етапі реакції без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, пт/2): 548 |М-НІ.
Етап З: (28, З5, АВ, 55)-5-(7-аміно-1 Н-піразоло|4,3-4д|Іпіримідин-3-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат
МН МН
ЩЕ Н у), ва Й М но. 2Ь. ФР ТМ, М. НСОН но. ФН. ОНу ОН. ме пот о м - вх нав ав а Де; М
ІФ) 19) ІФ) Ге! Ге! Ге)
О. о Он б й он оон
ОМе
До перемішуваного розчину неочищеного ((ЗавВ, 48, 65, баб)-6-(7-аміно-1Н-піразолої|4,3- д9|піримідин-3-іл)-2-метокситетрагідрофурої3,4-4111,3|діоксол-4-ілуметилтетрагідротрифосфату (49,4 мг, 0,090 ммол) у воді (0,15 мл) і ОМЕ (0,15 мл) однією порцією додавали мурашину кислоту (0,4 мл, 10,60 ммол). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. РХ-МС показала значний ступінь перетворення в продукт, і суміш фільтрували і ліофілізували. Продукт очищали, використовуючи мас-спрямовану ВЕРХ з оберненою фазою з препаративною колонкою Умаїег5 Зипійге С18 ОВО, 1004, 5 мкм, 19х150 мм (Муагего5 Ра, Мо 1860025681|, використовуючи градієнтну систему розчинів з Месм і 100 мм водн. триетиламонію ацетатом. Ліофілізація фракцій продукту дала (28, 35, 48, 55)-5-(7-аміно-1 Н- піразолої|4,3-4|піримідин-3-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)метилтетрагідротрифосфат.
РХ-МС (Е5, т/з): 506 М-НІ.
Одержання 25: (28, 35, АВ, 58)-5-(6-аміно-2-фтор-9Н-пурин-9-іл)-3,4- дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфат
МН» он он он ме но. оо. 520. 2О о. М щ--а
ЩІ ЩІ ЩІ о 900 С у,
Он он
Етап 1: (28, 35, 48, 58)-5-(6-аміно-2-фтор-9Н-пурин-9-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2- іл)уметилтетрагідротрифосфат
МН. МН, ге й. Ан на. ща песо Вик мео оо но і а. ро «они -о М кееу ТВ ЩІ ВІ - ренні піроюосет, масм пчдей па ш-
Сн он он вн
До суміші 2-фтораденозину (200 мг, 0,701 ммол) у триметилфосфаті (1,948 мл, 16,83 ммол) додавали трибутиламін (0,500 мл, 2,104 ммол), і суміш перемішували 15 хв. при тгї, а потім охолоджували на водяний/сольовій бані. Потім по краплях додавали РОСІз (0,137 мл, 1,472 ммол), підтримуючи температуру бані на рівні -5-0 "С. Через 1,25 години додавали при 0 С суміш трибутиламонію пірофосфату (327 мг, 0,596 ммол), МесмМ (2,8 мл) і трибутиламіну (1,000 мл, 4,21 ммол), і суміш залишали нагріватися до тії, а потім перемішували протягом 16 годин при п. Суміш відразу очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнт 1-20 95
Месм з 100 мм водн. триетиламонію ацетатом з одержанням (2, 35, 48, 5Н8)-5-(6-аміно-2- фтор-9Н-пурин-9-іл)-3,4-дигідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметилтетрагідротрифосфату. РХ-МС (Е5, т/г2): 524 |М-НІ.
Одержання 26: 3'-(амінометил)-3'-дексигуанозин-5'-(тетрагідротрифосфат) (в) огь о он, ав шишка: о 00 ж бн
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованою процедурою (УМО 2015161137).
Наведені нижче одержання використовували як показано або були додатково модифіковані синтетичними реакціями, аналогічними описаним в Одержаннях 1-26.
Одержання 27: 2-аміно-9-(В-Ю-ксилофуранозил)-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в)
М МН о но о. й ка но он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Уошиптаї ої
Меадісіпа! Спетівігу 1987, 30(6), 982-991).
Одержання 28: Б-аміно-3-(В-Ю-рибофуранозил)-3,б-дигідро-7Н-(/1,2,З)|Ігриазолої|4,5- д|Іпіримідин-7-он (в) шо м. но. ої ка бн он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Уошиптаї ої
Огдапіс Спетівігу 2007, 72(1), 173-179).
Одержання 29: 9-13-азидо-5-О-|біс(4-метоксифенілуфеніл)-метил|-З-деокси-В-О- рибофуранозил)-М-(фенілкарбоніл)-9УН-пурин-6б-амін
МНВ2
М в /й рмтго. "оз
Й со ДИ
Ма Он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Виїеїїйп ої
Ше Когеап Спетіса! босієїу 2004, 25(2), 243-248 апа Мисіеозідез5, Мисіеоїідев5 5 Мисівїіс Асід5 2005 24(10-12), 1707-1727).
Одержання 30: 1-(8-Ю-рибофуранозил)-1Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-амін
ТЕМ че) М Мн. "Я С І я М нб он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Темгапеагоп 1993, 49(3), 557-570).
Одержання 31: 1-(8-ЮО-рибофуранозил)-1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|піридин-4-он
ЕМ
Ом (в) но 4 ні он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Тегапеагоп 1993, 49(3), 557-570)
Одержання 32: 4"-тіоаденозин в. у
М Мн; но жк но он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (дошгпаї ої
Меадісіпа! Спетівігу 2006, 49(5), 1624-1634).
Зо Одержання 33: 7-(8-Ю-рибофуранозил)-3,7-дигідро-4Н-імідазо|4,5-4111,2,3|гриазин-4-он
ТМ о) ие но ХХ нб оно
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Огдапіс 8.
Віотоїесшаг Спетівігу 2014, 12(23), 3813-3815).
Одержання 34: 3-(В-Ю-рибофуранозил)-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-7-амін
ТЕМ о. М МН. яру но оон
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Віоспетівігу 2005, 44(37), 12445-12453).
Одержання 35: 7-(2-деокси-2-фтор-В-Ю-арабінофуранозил)-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-4-амін
Ом) мжн г М но ово Ми
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (дошгпаї ої
Ше Спетіса! босієїу, РеїкКіп Тгапзасіюпв 1: Огдапіс апа Віо-Огдапіс Спетівігу 1995 (12), 1543- 50).
Одержання 36: 1-(3З-деоксі-В-Ю-еритропентофуранозил)-1,5-дигідро-4Н-імідазої|4,5-с|Іпіридин- 4-он
ТЕМ
О. м (в) р ж. /МН он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Спептісаї в Рпаптасеційсаї! Виїїеїйп 1996, 44(2), 288-295).
Одержання 37: 7-(2-деоксі-ВЯ-Ю-еритропентофуранозил)-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-4- амін но о Ж Е
М но -О- Мне»
М. й
Ам
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Зупіпевів 2006 (12), 2005-2012).
Одержання 38: (25, ЗВ, 45, 5Н8)-2-(4-амінопіразоло|1,5-а)|/1,3,5)гриазин-8-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол -М о М. МН хм 2 у нб оон
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (УМО 2015148746).
Одержання 39: М-(8-(28, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)піразоло|1,5-а|(1,3,5)гриазин-4-іл)бензамід -М оМтгОо К 5
У Мам но
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (М/О 2015148746).
Зо Одержання 40: /7-(2-деоксі-4-етиніл-В-О-еритропентофуранозил)-5-фтор-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-4-амін
Ко МНе но-- о. М м
ХО но
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (МО 2015148746).
Одержання 41: 9-(2-хлор-2-деоксі-В-0О-арабінофуранозил)-9Н-пурин-6-амін
Мне
М хх в. но о. ММ ні
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (дошгпаї ої
Ше Атетгісап Спетіса! босієїу 1996, 118(46), 11341-11348).
Одержання 42: 2'-деокси-2'--метиладенозин
МН»
М МІ
"о ще м нія
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Зупіпевів 2005 (17), 2865-2870).
Одержання 43: (28, ЗА, 45, 5Н)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-5-((Н)-1- гідроксіетил)тетрагідрофуран-3,4-діол
МН»
М с г т ні он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (ВіоогдапіспезКауа КпПітіуа 1989, 15(7), 969-975).
Одержання 44: 5-фтор-7-(8-Ю-рибофуранозил)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-амін
Е о. М. Мн следьо и М ні оон и
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Мисієозідез5, Мисіеоїідев, « Мисівїс Асіа5 2004, 23(1-2), 161-170).
Одержання 45: 1-(8-Ю-рибофуранозил)-1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-4|піридазин-4-он
ЕМ следа кл зх, /МН но он М
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (дошгпаї ої
Ше Спетіса! босієїу, Реїкіп Тгтапзасіюп5 1: Огдапіс апа Віо-Огдапіс Спетівігу (1972-1999), 1989 (10), 1769-1774).
Одержання 46: 2-аміно-9-(2В, ЗА, 45, 55)-5-фтор-3,4-дигідрокси-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он "ОК со, Ма МН но Ген! щ
Мне
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (УМО 2014099941)
Одержання 47: 2-аміно-9-(28, ЗА, 55)-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)-4- метилентетрагідрофуран-2-іл)-1,9-дигідро-БН-пурин-6-он (6) те
Ше, ке нн,
Он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Чоигпаї ої
Меадісіпа! Спетівігу 1992, 35, 2283-2293).
Одержання 48: (25, ЗА, 45, 58)-2-(4-амінопіроло|2,1-01,2,4)гриазин-7-іл)-5- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3,4-діол
МН» р но хм. а о М
Он он
Зазначену в заголовку сполуку одержували згідно з опублікованими процедурами (Тегапеагоп І ецег5 1994, 35(30), 5339).
У наведених нижче експериментальних процедурах докладно показане одержання конкретних прикладів даного винаходу. Сполуки в прикладах показані в процедурах і в наведених нижче таблицях у їх нейтральних формах. У деяких випадках сполуки ізолювали у вигляді солей, залежно від методів, використовуваних для їх кінцевого очищення, і/або характерних молекулярних властивостей. Приклади представлені тільки з метою ілюстрації і не призначені для обмеження обсягу даного винаходу яким-небудь способом.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1: (5Н, 7В, 88, 1г2арй, 148, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-гідроксіоктагідро-ї12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-діоксид (в)
М
М де
ЇВ о і ме мн; бн у Мн їу М - он 4 щ о 4 о-Р----5---о он
Етап 1: (28,5 ЗА, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
З-іл(2-ціааноетил)уфосфонат (в) (о; ди в
Ми м рмтго ММ М
Мт о тк ТЕА:Ру, НО о їх чх,; - ви Ммесм --;
І б-р І б-НО
Отв5 й т отв Й -А ОМ
СМ
До розчину (28, ЗА, 4НА8, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
З-іл(2-ціаноетил)діїізопропілфосфорамідиту (З г, 3,09 ммол) в АСМ (15 мл) додавали воду (0,111 мл, 6,18 ммол) і піридин-1-ію 2,2,2-трифторацетат (0,717, 3,71 ммол). Одержану суміш перемішували при КТ, і за ходом реакції стежили за результатами РХ-МСЛІ С. Після того, як фосфорамідит був витрачений, реакційну суміш, що містить продукт, використовували в наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 887,4 МАНІ".
Зо Етап 2: 2-метилпропан-2-амінію (28, ЗА, АВ, 5Н8)-5-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)-оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6- оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3з-ілфосфонат
Ге) (9)
М М мн о с ва ? с о ом й с пак евимн; рмтоо, о М ав
К ), месм 2-й 7 - і оно Е о-н6-1-
Отв5 п ОВ Мн
СМ
До реакційної суміші з етапу 1 (що передбачувано містить 3,09 ммол (28, 35, 45, 5Н8)-5- ((біс(4-метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-4-(трет-бутилдиметилсилілоксі)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідропурин-9-іл)-тетрагідрофуран-3-іл-2-ціаноетилфосфонат) додавали однією порцією трет-бутиламін (15,0 мл, 142 ммол), і одержаний розчин перемішували при гі протягом 40 хв. Суміш концентрували, і осад випарювали разом з АСМ (2х15 мл) з одержанням продукту, який використовували на наступному етапі без додаткового очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 832,3 |М-НІ.
Етап 3: піридин-1-ію (28, ЗВ, 48, 58)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-(гідроксиметил)-2- (2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілутетрагідрофуран-З-ілфосфонат (Ф) М о
М Й Мн о о оМтго, ММ тк 1)ОСА,нНО НО о Н
Го) Ї н - «В 3» - вів ЩЕ не сво-Но-Ї- Отве в що 9) З Нн
До перемішуваного розчину неочищеного 2-метилпропан-2-амінію (28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6- оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3з-ілфосфонату (4,2 г, 3,09 ммол, з етапу 2) в
СНеСІі» (37 мл) додавали воду (0,558 мл, 31,0 ммол) і дихлороцтову кислоту в СНесСі» (6 95, 37 мл, 31,5 ммол). Суміш перемішували протягом 40 хв. Потім додавали триетилсилан (60 мл), і розчин перемішували протягом 1,5 години. До реакційної суміші додавали піридин (4,5 мл). Її концентрували. Осад розтирали з МТВЕ (50 мл) і гексаном (50 мл), і супернатант декантували.
Цей процес повторювали двічі. Неочищену суміш тримали над Р2О5 при зниженому тиску протягом 20 годин з одержанням неочищеної суміші, що містить продукт. РХ-МС (Е5, т/лг): 532,2
ІМ-АНІ..
Етап 4: (28, ЗА, 48, 5Н8)-5-((((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-тетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)окси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо- 1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-З-ілфосфонат (в) о омто- о (Й зе о
М мно б І у Ку і | атм Ак : й : й
СМ І Е - нот о. Ї Н и бтвв во зо і дно о ит отв С 4А М ом о і щ А
Н С у;
Ме ибхо-в-----Ф0
До перемішуваного розчину піридин-1-ію (28, ЗВ, 48, 58)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)-
Б-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-ілутетрагідрофуран-3- ілфосфонату (680 мг, неочищений, «0,722 ммол) в АСМ (5 мл) в атмосфері Аг додавали
Зо активовані 4А молекулярні сита (100 мг). Одержану суміш перемішували при гі протягом 30 хв. (28, 35, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4-метоксифеніл)(феніл)- метокси)метил)тетрагідрофуран-3-іл(2-ціаноетил)-дізопропілфосфорамідит (0,805 г, 0,939 ммол) випарювали разом з АСМ (З3х1 мл), повторно розчиняли АСМ (5 мл) і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (100 мг). Через 30 хв. її додавали до раніше приготовленої суміші, що містить піридин-1-ію (28, ЗА, АВ, 5Н)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат. Суміш перемішували при гі протягом 1 години. Реакційну суміш, що містить продукт, використовували на наступному етапі реакцій відразу без очищення.
РХ-МС (Е5, т/зг): 1288,4 МАНІ.
Етап 5: (28, ЗА, 48, 5Н8)-5-((((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-тетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо- 1,6-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3з-ілфосфонат (в) (в) а о ее о оо би во а
І бно МНВг І бно МН
Отв5 Р м. А ТВНР Отв5 Р мі АК ом р смт ер
Ме К- й Мо К-о " - : - 5 о-- Я - -й0 о-Б-----хй (в)
До реакційної суміші, що містить неочищений (28, ЗА, 48, 5Н)-5-(((28, 35, 5Н)-5-(6- бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)метил)тетрагідрофуран-3- іл)уокси)(2-ціаноетокси)фосфаніл)окси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл) -оксі)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (1 ммол, з надлишком піридинію 2,2-дихлорацетату), додавали по краплях трет-бутилгідропероксид у декані (5,5М, 0,64 мл, 3,5 ммол). Її перемішували при гі протягом 1 години. Потім розчин охолоджували до 0 С, і повільно додавали Манзоз (250 мг) у воді (5 мл). Через 5 хв. суміш концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 5-45 95 АСМ у водн. МНАНСО:з (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, п/з): 1305,6 (МАНІ.
Етап 6: (28, ЗА, 48, 58)-5-(((((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)-оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
З-ілфосфонат о (в) зе о гр о з. о бер пед ни бтв во м МАВ рсА,нО бтв ВО М і омто, г т 2) ЕББІН, Ру но і І
Мі о М
Ме ів) Мо у, 0009 о---- ---0 о566ШЩ---о о (о)
До перемішуваного розчину (28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-((((2В8, 35, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9- іл)-2-«(біс(4-метоксифеніл)у(феніл)-метокси)метил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2-ціаноетокси)- фосфорил)окси)метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро- 9Н-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-З-ілфосфонату (340 мг, 0,239 ммол) в СНесСіг (4 мл) додавали воду (44,5 мг, 2,468 ммол) і дихлороцтову кислоту (0,280 г, 2,17 ммол) в СНеСІ (5 мл). Суміш перемішували при гі протягом 30 хв. Потім додавали ЕївбінН (4 мл), і суміш перемішували протягом 1,5 години. До реакційного розчину додавали піридин (3 мл) і концентрували з
Зо одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступному етапі без очищення.
РХ-МС (Е5, т/зг): 1002,4 МАНІ".
Етап 7: (58, 78, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-Тгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іліоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(01,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-10-олату 2-оксид
(в) (в)
М М о М М 7 о М М ж бюро к іще ОМОСР бтв о, б х МНВх пе влини го, у акти о ще ще
Ме ї- ТІ - р - Її І оБЗБ-----о Мо. итзОо-В- - - - ж - 0
З З
Неочищений (28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)-оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
З-ілфосфонат (1,5 г, 70,24 ммол) випарювали разом з піридином (3х5 мл) і потім повторно розчиняли в піридині (4 мл). До реакційної суміші додавали однією порцією 2-хлор-5,5-диметил- 1,3,2-діоксафосфінану 2-оксид (160 мг, 0,865 ммол). Одержану суміш перемішували при гії протягом 1 години. Цю суміш використовували відразу, без очищення, на наступному етапі реакцій. РХ-МС (Е5, т/): 984,3 |МАНІ..
Етап 8: (58, 78, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-Тгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іліоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(01,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-10-олату 2,10-діоксид (в (в) шо () шо (е) (й /й т о с юку ЇВ о і. бю : ї д НВ. : ї д МН.
Отв5 риб м Ж й і Отв8 б в м. А й
ТО твуної о я о) м-а Ру, Н2О (о) ма
Мо. илто-р----є7 ме. илто-р--- --й0 (в) (в
До перемішуваної суміші, що містить (58, 78, 88, ї12айВ, 148, 15а5, 16Н8)-16-Цгтрет- бутил(ідиметил)силіл|-окси)-2-(2-ціаноетокси)-7-2-((2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,б-дигідро- 9Н-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин-9-іліоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-10-олату 2-оксид, додавали воду (156 мг, 8,65 ммол) і йод (81 мг, 0,321 ммол). Через 10 хв. суміш виливали в розчин Манзоз (52 мг) у воді (36 мл) і перемішували протягом 5 хв. Потім охолоджували до 0 гС, і повільно додавали
Мансоз (1,04 г). Через 5 хв. додавали ЕАс (50 мл) і ЕСО (50 мл). Шари розділяли і водн. шар екстрагували ЕОАс (їх30 мл). Органічні шари об'єднували, концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-2095 Меон в СНесСіг з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/л): 998,3 (МАНІ.
Етап 9: (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 2,10-діолату 2,10-діоксид (в (в) а о ер о (й (й оон а о. ов и тв о, виб М ЦВ2 евимн, бтвечно М іш о г т " ро КВ М о ма (в) ма
Мо. илто-р--- о-в-- --- о ів о
До перемішуваного розчину (58, 78, 88, ї12аВ, 148, 15а5, 168)-16-Цгтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-2-(2-ціаноетокси)-7--2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро- 9Н-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин-9-іліоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-10-олату 2,10-діоксиду (160 мг) в АСМ (2 мл) додавали трет-бутиламін (2 мл) при гі. Через 30 хв. суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 945,2 МАНІ.
Етап 10: (58, 7В, 88, 1г2арв, 148, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14- (б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|оксіоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,3,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-діоксид (в) (в) ше о шо " Д « о. о к ак Год о М кан
ЕЕ А Е б Мн ши, шк
Ще 0-7 я Ще о ї м оч б б-5--- --0 о (в)
Неочищений (5Н, 7В, 88, 1г2айв, 148, 15а5, 168)-16-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-7-12-
К2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н- пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(11,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-діоксид (220 мг) розчиняли в розчині
МемМнН» в ЕН (30 95, 4 мл) і перемішували при гії протягом 5 годин. Потім леткий компонент видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/зг): 773,2 |МАНІ і 771,3 |М-НІ.
Етап 11: (58, 7В, 88, 1г2арв, 148, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14- (6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-гідроксіоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-діоксид (в (в) в а
ЇВ о і; мене т о І М мн» ством? к МН ОО ТЕА-ЗНЕ бн б м і и і Що, -- дон г Ї А й о М М | Ге! І М но-в--- --о о-6-----
Ге! он
Неочищений продукт, одержаний на етапі 10, випарювали разом з піридином (2,5 мл) і ЕїЇзМ (2,5 мл) три рази. Потім розчиняли в піридині (2 мл). До розчину додавали по краплях ЕЇзМ (1,51 г, 14,9 ммол) і триетиламіну тригідрофторид (1,2 г, 7,45 ммол). Суміш нагрівали при 50 20 протягом 5 годин. Потім її концентрували і очищали препаративною ВЕРХ (колонка ТЗ Ргер, 100А, 5 мкм, 19х250 мм) елююванням сумішшю 0-1095 АСМ у водн. МНАНСО»з (50 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/г2): 657,1 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, ОМ5О-ав-020): 6 8,35 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 6,34 (дд, У-8,8, 5,9 Гц, 1Н), 5,85 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,12-4,98 (м,
Зо 2Н), 4,36 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 4,22 (т, У-7,2 Гц, 1Н), 4,09 (с, 1Н), 3,96-3,79 (м, 4Н), 3,09-2,99 (м, 1Н), 2,64-2,51 (м, 1Н). 'Р-ЯМР (121 МГц, ОМ5О-ав--020): б -1,65 (с), -2,36 (с).
Приклади 2-19, показані в наведеній нижче таблиці 1, одержували згідно із процедурами, аналогічними тим, які описані вище в прикладі 1, використовуючи відповідні нуклеотидні мономери, описані як Одержання або одержані з комерційних джерел.
Таблиця 1 (е) ав о о. ММ мн. (5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15абй, 168)-7-(2-аміно-6- ; оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(б-аміно-9Н-пурин- 2 оно о мн» | 9-іл)-15-фтор-16-гідроксіоктагідро-12Н-5,8- 675 в. он ее метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- (в) М щ пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату «у 2,10-діоксид о5ЗБ-- - - Я -о он (9) зв о с І чн . - о 2 (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-7,14-біс(б-аміно- с МН 9Н-пурин-9-іл)-16-гідроксіоктагідро-12Н-5,8-
З он ря м " | метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 657 дон ке пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату
З о. ММ 12,10-діоксид о-В------о0 он
МН» 5 Фо о. м (БА, 78, 88, 12аВ, 148, 158, 15ав, 168)-7,14-біс(6- я», кН аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-16-гідроксіоктагідро-
А он оре м лу 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 659 дон о пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату т- МО |2,10-діоксид о5----о0 Е он о
М мн о с иа (58, 7В, 85, 12ай, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6- -9- МО МН» мн» | оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин- 5 М щі 9-іл)-16-фтор-15-гідроксіоктагідро-12Н-5,8- 675 го о метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он о. М" | пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату ря, 2,10-діоксид о---- - -юо он он (о)
М МН
(в! "ох (58, 7В, 88, 12ав, 148, 158, 15а5, 188)-7-(2-аміно-6- у, МО мна мно оКсо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)-14-(6-аміно-ЗН-пурин- ми 9-іл)-18-гідроксигексагідро-14Н-15,12а- 685 бо «ТТ. У | (епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2-І1/1,3,6,9,11,2,101- он ом пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10(12Н)- діолату 2,10-діоксид о-Р-- - - --оо079 он
Прик- Маса о
М МН о а (58, 7В, 88, 12арй, 148, 155, 15а8, 168)-7-(2-аміно-6-
У МоМНе ун, оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин- 7 М С 9-іл)-15-фтор-16-гідроксіоктагідро-12Н-5,8- 675 он о ке метанофуро!|3,2-І1(1,3,6,9,11,2,101- ми о. Мк | пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату -йк 2,10-діоксид о-В- - - - о он в)
М о с в (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо- -9- Мо мн; о 1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-16-гідроксі-14-(6-оксо-1,6-
М дигідро-9УН-пурин-9-іл)іоктагідро-12Н-5,8- 6бо он о о метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- ІМАНІЕ о-в-о М р Я он. |-о М пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-діоксид о---2--2--о0 он (Ф)
М МН о а (58, 7В, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-
С МОМ ун, |оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(4-аміно-7Н- і піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15,1 б-дигідроксіоктагідро- 672 он о го 12н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ1,3,6,9,11,2,101- ого мМ пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату он Ів) з с 2,10-діоксид о5З-- 2-20 он он в)
М МН о "ох (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо- ря» МОМ ун, |1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2, 3- (у а|піримідин-7-іл)-16-гідроксіоктагідро-12Н-5,8- 656 он о те А метанофуро!|3,2-І1(1,3,6,9,11,2,101-
Ше о. МК | пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-діоксид о-В-- - -о он
Ф)
М МН о а (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 165)-7-(2-аміно-6-
У Мом оун, | оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин- 14 М щі 9-іл)-15,16-дигідроксіоктагідро-12Н-5,8- 689 он о т, метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- б о М" | тетраоксатіддифосфациклотетрадецин-2,10-діолату рев; 2,10-діоксид о5БР---о0 он он ів)
М о с на (58, 7В, 88, 12ав, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6- - МОМне ун, | оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин- 12 вар М щі 9-іл)-12а-етиніл-15,16-дигідроксіоктагідро-12Н-5,8- 699 о-К о Кк | |метанофуро|3,2-І)(11,9,6,9,11,2,101- ІМАНІ: он о М пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату рт 2,10-діоксид о-Р-- л4 -яО он он
Прик- Маса в) аа 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)- о- о ИМ о тмна с мн, | 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-16- 13 ху Ми метокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- -0 «| АЇ | метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 587 -в- мм ' кпотето. ; о пив пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9- - дигідро-6Н-пурин-6-он оЗБ-- 2-0 Ген! он о о 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15а5, 16Н)- о-х рол кн; ом, | 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-азидо-2,10,15- у ху що тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12ІН-5,8- 698
Мз о м | А | метанофуро|3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- ша, МО) пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9- о-ь о он дигідро-6Н-пурин-6-он он о
Тер о о М ке нн, 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15аВ, 16Р)-
МУ МН 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-хлор-2,10,16- ні о М 2 | тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- вої но-р-о о метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- о о М7сМм7 | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-
ХМ Уа дигідро-6Н-пурин-6-он но-Р---- - 0 (в) (о)
М и 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 128, 12аВ, 148, 158, 15а5)-
ГУ МОМмна мн, |14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-12- 16 і, Мом метил-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- 67 кеш: « | А) | метанофуро|3,2-1Щ(1,9,6,9,11,2,101- бу М |пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл/|-1,9-
А-, дигідро-6Н-пурин-6-он о-- Я -ЯЯ -жЯ он он (о) р 2-аміно-9-Кгав, 55, баб5, 78, 88, Зав, 125, 148, о о- 7 мн, 14а85, 151)-8-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-5,7,12- 17 - Кк Те тригідрокси-5,12-діоксидогексагідро-бан-га, 14- 685 о о-к о г о. (епоксиметано)фурої3,2-4|оксетої(2,3-КІ(1,3,7,9,2,81- он - М тетраоксадифосфациклотридецин-15(2Н, ЗН)-ілІ-1,9-4 о-е 0 дн дигідро-6Н-пурин-6-он он )
М о а 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 125, 12а5, 148, 158, 15а5)-
М-о Мо мне мн. | 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-12- 18 - м Ж 7 | метил-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- вл о-йо ГЧ в метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он о І М |пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- --- дигідро-6Н-пурин-6-он о--- -»о0 он он
Прик- Маса (є)
М о аа 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15а5)-14-(6-
Що ії МО мне аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-15-метил-2,10-
МН» й . 19 7 мі А діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 655 се 0 ПрИ,836,9и11,2и10)- он о-у М пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-
Н дигідро-6Н-пурин-6-он о-- - --до он
Приклад 20: (5В, 7В, 85, 12ай, 148, 158, 15а5, 188)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин- 9-іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фторгексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10(12Н)-діолату -2,10- діоксид (о)
То о о. ММ мн,
МН» г 6 о о-в-о М - он К-9 е- о5ЗВ--2-2К-0 о он
Етап 1: (28, 35, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-фтор-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфенілфосфонат
М г | Мн о о Ї 400 омто М пам то | -о. ії пам РПО7Н'ОРІ КО н 205 Ру Е ОН ооРН
Е бн Р (в
До перемішуваного розчину м-(9-(28, 35, 45, 5Н8)-5-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9- дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (1 г, 1,520 ммол) у піридині (7,6 мл) в атмосфері Аг додавали дифенілфосфонат (1,068 г, 4,56 ммол) і перемішували при гі протягом 20 хв.
Реакційну суміш, що містить продукт, використовували на наступному етапі реакцій без очищення.
Етап 2: (28, 35, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-фтор-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (в) (в
М М со с омМто. ве тк омМто. Ге пк -о.. / Н ЕБМ - Н
Е б.Н.орн Но Е в.но тв" ти (9) (9)
До реакційної суміші, одержаної на етапі 1, додавали воду (1,5 мл) і ЕВМ (1,5 мл). Суміш перемішували при гі протягом 20 хв. Потім її концентрували, і залишок розділяли між СНеСіг (50 мл) і водн. МаНСоО:з (5 95, 20 мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали водн. МанСОз (595, 2х20 мл), сушили (Маг2504), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-7 95 МеоН в СНесСі» (195 ЕвМ), з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 722 МАНІ. З'Р-ЯМР (162 МГц, СОзОб): 6 2,73 (с, 1Р).
Етап 3: (28, 35, 48, 58)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н- пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат о (в) ее о ре о смт. С «Ж песню ко ч- ЄЮ - н 2) ЕВ5ІН, Ру КО Н
Е шо Е шо
До перемішуваного розчину продукту, одержаного на етапі 2 (0,9 г, 0,999 ммол), в СНгСі» (6 мл) додавали воду (0,180 г, 9,99 ммол) і 2,2-дихлороцтову кислоту (1,16 г, 8,99 ммол) в СНеСі» (10 мл). Суміш перемішували при її протягом 15 хв. Додавали ЕїБбін (10 мл), і суміш перемішували протягом 1 години. Потім додавали піридин (2 мл) і концентрували. Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0-30 95 АСМ у водн.
МНеНСО: (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, пп/2): 722 |М-НТІ. 417,9. "Н-ЯМР (400 МГц,
СОзО0): б 8,31 (с, 1Н), 7,49 (д, 9У-1,6 Гц, 0,5Н), 6,15 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 5,91 (д, 9У-1,6 Гц, 0,5Н), 5,42-5,32 (м, 1,5Н), 5,21 (дд, У-4,5, 1,9 Гц, 0,5Н), 4,45-4,32 (м, 1Н), 3,81 (д, У-3,5 Гц, 2Н), 3,20 (кв, 109-7,4 Гц, 1Н), 2,73 (п, 9У-6,9 Гц, 1Н), 1,30 (т, 9У-7,3 Гу, 1,5Н), 1,23 (д, 9У-6,9 Гц, 6Н). ""Р-ЯМР (376
МГц, СОзО0): б -200,96 (с, 1Е). У"Р-ЯМР (162 МГц, СОзОб): 6 2,41 (с, 1Р).
Етап 4: (28, 35, 48, 58)-5-(((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)-окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат о шк но. си дер о жа о мене щу: що ї-- н «ТАК АХ Роду ЕВ. ння но ме ден мо Ж во ій по н г я, | а ср
Е 6.6 А мопекулнні сита, Мвсю | ьо і; М о ша 'ЯчщИ рн о о Шк (28, 35, 48, 58)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (600 мг, 0,676 ммол) випарювали разом з АСМ (Зх5 мл), знову розчиняли в АСМ (3 мл), сушили додаванням активованих 4А молекулярних сит (150 му/) і тримали в атмосфері Аг. (18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-(біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло(|(2.2.1|-гептан-7-іл(2- ціаноетил)діїізопропілфосфорамідит (придбаний у Ехідоп (ЕО-0063-1000), 235,5 мг, 0,56 ммол) і піридинію 2,2,2-трифторацетат (162 мг, 0,84 ммол) випарювали разом з АСМ (З3х5 мл), знову розчиняли в АСМ (5 мл) і сушили додаванням активованих 4А молекулярних сит (150 мгГ), і через 30 хв. додавали в попередньо приготовлену суміш, що містить (28, 35, 48, 58)-4-фтор-5- (гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3- ілфосфонат. Суміш перемішували при гії протягом 1 години. Реакційну суміш, що містить продукт, використовували на наступному етапі реакцій відразу без очищення. РХ-МС (Е5, т/л): 12023 (М-НІ.
Зо Етап 5: (28, 35, 48, 58)-5-(((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2- ціаноетокси)фосфорил)-окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат
(в) (в шо о шо о /й (4 (Ф) о і | ат Ге) о і ан
Еобне 0еотю | Е 08о 00 омто, « в омто, с в тез ВШ реа ШШЙ (в) о
Мото 33 6-й о---- 5 5 - 5 ме77и?
До перемішуваної реакційної суміші, одержаної на етапі 4, додавали по краплях трет- бутилгідропероксид у декані (5,5М, 0,31 мл, 1,71 ммол). Одержану суміш перемішували при гі протягом 1 години. Через 30 хв. розчин охолоджували до 0 2С, і повільно додавали МанНбоОз (150 мг) у воді (5 мл). Через 5 хв. суміш концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-7595 АСМ у водн. МНАНСОз (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/з2): 12201 МАНІ. ""г-ЯМР (376 МГц, СОзОБ): б -200,38, - 202,45 (2с, 1БГ). "Р-ЯМР (162 МГц, СОзОб): 6 2,57, 2,49 (2с, 1Р); -3,52, -4,21 (2с, 1Р).
Етап 6: (28, 35, 48, 5Н8)-5-(((((15, ЗА, 4, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1- (гідроксиметил)-2,5-діоксабіцикло(|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)- 4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат о (в)
М А мно с и Її о ох ли (в 2 М пава ка» ДІ, в бно МН: Е о.но МН тв м-н 1) ОСА, НЬО у, м омто «ОД 00 2)езвін, Ру но і ще т о М ГІ |. о І М о-- 00 75-5 о-в-- --5-0 1 ме7-7о ме77-о
До розчину (28, 35, 48, 58)-5-((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|)гептан-7-іл)уокси)(2- ціаноетокси)уфосфорил)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонату (190 мг, 0,16 ммол) в СНоСі» (2,5 мл) додавали воду (28,8 мг, 1,6 ммол) і дихлороцтову кислоту в СНоСі2 (0,6М, 2,5 мл). Суміш перемішували при гі протягом 10 хв., і потім додавали ЕЇзбіН (4,5 мл). Через 1 годину додавали піридин (0,5 мл). Через 10 хв. одержану суміш концентрували з одержанням продукту, який використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, п/з): 917,9 МАНІ". У'Р-ЯМР (162 МГц, СОзОБ): б 2,51, 2,34 (2с, 1Р); -3,46, -3,82 (2с, 1Р).
Етап 7: (58, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, 18Н8)-2-(2-ціаноетокси)-18-фтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2,10-діоксид о (е) пев мо з і ММ їй ММ о тк о о М тк
Е б.но МНВе о РНОЛСОРІ Е б МНВа
СІ То - о хо свупем о о но ро У Ге) - -о.. ії М | -о.. І М о-6- - - -35-Й7-9 о-в-- --650-0
Мме7-7о ме7-7о
До піридину (16 мл) в атмосфері Аг додавали дифенілхлорфосфат (0,66 мл, 3,2 ммол).
Суміш охолоджували до -40 "С, а потім по краплях додавали розчин неочищеного продукту, одержаного на етапі 6, в СНоСі» (16 мл) протягом 20 хв. Одержану суміш перемішували при -40 ес протягом 40 хв. Реакційну суміш використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, т/лг): 898,2 |М-НІ.
Етап 8: (58, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, 18Н8)-2-(2-ціаноетокси)-18-фтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2-
Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2,10-діоксид ІЗ,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10(12Н)-діолату 2,10-діоксид (в) (в) ев о зе о о о 4 | атм о о Кк ат г А х у; МНВІ
Е о МНВ Іо е о о р-б хо Ру, НО о-р-О м м й | -о.. ії м 7 ра,
К- о-в-- - ---656-0 о--- ---5770 моно ме7о
До розчину, одержаного на етапі 7, при 0 "С додавали із у суміші піридин/вода (9/1) (З об, 1,76 мл) протягом 5 хв. Суміш перемішували при гі протягом 40 хв. Потім її обробляли розчином
Маг52О3"5Н2О (150 мг) у воді (2 мл). Через 5 хв. суміш концентрували при зниженому тиску.
Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0-45 95 АСМ в водн. МНАНСО:» (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/лг): 915,8 МАНІ. ""Г-ЯМР (376
МГц, СОзОб): б -198,70, -203,36 (2с, 1). ''Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): 6 -0,96, -1,75 (2с, 1Р); -3,64, -4,71 (2с, 1Р).
Етап 9: (58, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, 188)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фторгексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10(12Н)-діолату 2,10-діоксид (в) (в) зе (в) ме о. о к ки о о і ен,
С з МНВг х І Мне
Е б М мМемн» Е б Ми о В; о І М о В о у М о--- --- -Я-057376 о-Б-- --- Я 897576 ме77о о (БА, 78, 85, т12аВ, 148, 158, 15а5, 18Н8)-2-(2-ціаноетокси)-18-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-іл)угексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2,10-діоксид (110 мг, 0,12 ммол) розчиняли в розчині МеМНег в ЕН (30 905, 15 мл), і реакційний розчин перемішували при гі протягом З годин. Потім його концентрували, і осад очищали препаративною ВЕРХ (колонка Айапіїз Ргер
Т3, 19х250 мм) елююванням сумішшю 0-995 АСМ у водн. МНАНСОз (50 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/лг): 686,9 М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 56 8,14 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,01 (с, 1Н), 5,99 (д, 928,5 Гц, 1Н), 5,84-5,66 (м, 1Н), 5,44 (д, 9-3,6 Гц, 0,5Н), 5,31 (д, 9У-3,6
Гу, 0,5Н), 4,96 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 4,84 (с, 1Н), 4,65-4,53 (м, 1Н), 4,33-4,15 (м, 4Н), 4,10 (д, 9-82 Гц,
Зо 1Н), 3,96 (д, У-8,2 Гц, 1Н). ""г-ЯМР (376 МГц, 020): 6 -199,02 (с, 1Е). У'Р-ЯМР (162 МГц, 020): 6 - 1,89 (с, 1Р), -2,49 (с, 1Р).
Приклади 21-29, наведені нижче в таблиці 2, одержували згідно із процедурами, аналогічними тим, які описані вище в прикладі 20, використовуючи відповідні мономери, описані в Одержаннях або придбані з комерційних джерел, на етапі реакції комбінації.
Таблиця 2
Прик- Маса (о)
М Мн о оч 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а8)-14-(6- к-т аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 24 ор мн» | діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 659
Кон фер ПЗВ оо о ой щ пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- і 7 дигідро-6Н-пурин-6-он о-ЗБ-- Я -Я -о0» юю он о
М о с ще 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 168)-14-(6- о. М мн, мн, аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 22 м лі діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- в5О б о-ко о П1,93,6,9,11,2,101- "дн о. | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- дигідро-6Н-пурин-6-он о-ЗБР- 4 - Ж--о он (е)
М о а 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12ав, 148, 158, 15аВ, 168)-
К-9- МОМНг мн. 14-(6-аміно-ЗН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10- 23 М щу дигідрокси-2,10-діоксидооктагідро-1 2Н-5,8- 677 ово г т метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он 0-77 | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9- дигідро-6Н-пурин-6-он
ОЗБЖ-- - Я - - -хо2 ауя, он (в)
М о « че 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15а5)-14-(6- 1-9 мо мне Мн, аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-2,10- 24 7 п діоксидогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- о-в-о с | А | метанофурої3,2-Ц(1,95,6,9,11,2,101- он о М пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9- т дигідро-6Н-пурин-6-он о-Р-- Я - -- -о04ьо он е)
М о с ре 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12айв, 148, 155, 15а28)-14-(6- о. 07 нь мн, аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- - м С діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- в5О о-о т, Щ1,3,6,9,11,2,101- он о 777 | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-
Е дигідро-6Н-пурин-6-он оЗБ- - -ьФ он 9)
М о о 2-аміно-9-К25, 58, 78, 85, 105, 12аВ, 148, 155, 9 МОМ мн. 15аВ, 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16- 26 м у дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-діоксидооктагідро- 677 ово г и 12н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- он о | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-
Е дигідро-6Н-пурин-6б-он о-З3- - - 2 он
Прик- Маса ) зв о ох І ен 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12аВ, 148, 15а5)-14-(6- м; ще аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-2,10- 27 о м у діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- ва но-р-о о П1,93,6,9,11,2,101- о-- о. ММ | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-
ХУ дигідро-6Н-пурин-6-он но-Р-А-б- 69 (в) (в) ев о ще | м мн 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15а5)-14-(6-
МКУ ще аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-15-метил-2,10- 28 о м 2 Ї діоксидооктагідро-12ІН-5,8-метанофурої3,2- 655 но-в-о ко П1,93,6,9,11,2,101- о-- о. ММ | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-
У дигідро-ЄН-пурин-6-он но-в--- ---й0 - (2) о о г 2-аміно-9-(55, 88, 12аВ, 155, 15ан)-14-(6-аміно- ! о. МОМ ткмнь КН 9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-15-метил- 29 ї м о 2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 673 о) М о-в-о ее П1,93,6,9,11,2,101- он 1-9 м |пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- -Е дигідро-6Н-пурин-6-он о-ЗБ--- -о0з - он
Приклад 30: 2-аміно-7-(5В, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15а5, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-3, 7-дигідро-4Н-піроло|2,3-д|піримідин-4-он (о) о о. З мен
МН
Он о ММ о-Р-0 с с
Що М М
Ге 255 о-З-- 4 - -о 2 кон он сОаАБ5-буфер складався з 40 мМ Тріс-НОЇ, рН 7,5, 100 мкм Масі, 10 мМ Масі». ссА5Б- фермент придбавали у компанії Моморгоїеїп (Моморгоївіп код: БЗОСА5), експресований в Е. сої і очищений з використанням Ніб-мітки. Обчислена молекулярна вага склала 55,3 кДа, а послідовність була наступною:
МАННННННазоЗЕУМОЕАКРЕМКРЕМКРЕТНІМІ КУЗРавзозеЕЇеЕКІККТТРІ ВВІ МЕАРАКНОС
КЕМО5І ТЕГ МОСІЕІОСАВОТРЕВІ ОМЕОМОПЕАНАЕЕОСІССЕМІ МЕОСОСАБКІ ВАМІ ЕКІ КІ ЗАООІЗТ
ААСМУКИаМУУрНиИ І ВІ КСОЗАєВИаМа!ї ії МмгавиУМЕНУКІЗАРМЕРОУМЕКГЕМРАЮГЕЕМЗМТВАМУ
ЕМКЕКАМРКЕМРІ ЗОНІ ЕСЕ ЗАЗКМІ ЗКЕАВКИКЕЄЕІМОІКОТОМІМКАКА!А СИ ЗРАМТИ ІЗЕКІЗМ ІТ
ГАГЕЗКОЗУУРАБЗТОЕ І ВІОММ/І БАКУВКОЇ ВІ КРЕМ МРКНАКЕЕМСОРОБЕТМУВІ БЕЗНІЕКЕ ІС ММ
НакЗКТОоСЕМКЕЕКССЕАКОСІ КІ МКМІ І ЄОЇ КЕВЕКОККНІ ОКЕЗ5УНУКТАРЕНУСТОМРОЮОБОМУ
ОАКОГ а СРОМСМТМЕГОСІ АТЕКГЕМУРІРЕЕМ ЕЗ5М ТОКАЗКЕРІТКОТЕМЕВММЕЕРМЕОСЕБЕ (ЗЕО ІЮ МО 1).
У пробірку додавали ДНК оселедця (СА Мо 9007-49-2, 0,3 мг/мл в сспА5-буфері; 14,8 мл) і фермент ссАЗ (3,1 мг/мл в ссА5-буфері; 0,78 мл), і суміш інкубували при КТ протягом 15 хв.
Додавали 7-діаза-сТР (Ти іпК, кат. Мо М-1044; 5 мМ в ссА5-буфері, 1,95 мл, 9,75 мкмол) і АТР (5 мМ в ссАд5-буфері, 1,95 мл, 9,75 мкмол), і суміш інкубували на термостатованому шейкері
Кадієуз Меїу, що підтримує температуру на рівні 37 б, зі швидкістю струшування 250 об./хв. протягом 16 годин, після чого суміш фільтрували і ліофілізували. Продукт очищали мас- спрямованою ВЕРХ з оберненою фазою з колонкою Умаїег5 Зипіге С18 ОВО Ргер, 100А, 5 мкм, 19х150 мм (УМагег:5 Раїгїії, Мо 186002568)|, використовуючи градієнтну систему розчинників з МЕСМ і 100 мМ водним триетиламонію ацетатом. Ліофілізація фракцій продукту дала зазначений у заголовку продукт. РХ-МС (Е5, т/2): 672 |М-НІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ЮОМ50-ав): б 10,33 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 7,24 (с, 2Н), 6,94 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 6,28-6,24 (м, ЗН), 6,01 (д, 109-871 Гу, 1Н), 5,86 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 5,61 (с, 1Н), 5,01-4,97 (м, 1Н), 4,86-4,83 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,25 (с, 1Н), 4,21 (дд, 9У-10,4, 4,8 Гц, 1Н), 4,03-3,92 (4, ЗН), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,69 (д, 9-12,1 Гу, 1Н), 2,76 (с, 12Н), 1,02 (с, 18Н).
Приклади 31-65 у наведеній нижче таблиці З одержані за допомогою процедур, аналогічних описаним вище процедурам прикладу 30, з використанням відповідних трифосфатних мономерів. Там, де це було необхідно, трифосфати одержували способами, аналогічними способам, описаним в Одержаннях 23-26, або шляхом придбання необхідного 5'-ОН нуклеозидного мономера у компанії МиВіосКв ГІС (Осеапзіде, СА). Сполука прикладу 38 була одержана з використанням АТР і о-тіо-СТР (ВІОГОО І Ме Зсіепсе Іпзійше, номер за каталогом сО14/5015).
Таблиця З о и 2-аміно-9-(5А8, 78, 88, т12гай, 148, 158, о о- М М Мне 1Т5а5, 168)-2,10,15,16-тетрагідрокси-14-(6- -53 нм") (метиламіно)-9Н-пурин-9-ілІ-2,10- 31 бно хе діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 687 о-в-о ч ЦО1,3,6,9,11,2,101- он КН й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл)- 1 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-5-- ж ю -о0 он он о и 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, о о ММ мн, 15485, 168)-14-(6-хлор-9Н-пурин-9-іл)-
С у СІ 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 32 он о а, діоксидооктагідро-Л12Н-5,8-метанофурої3,2- 692 о-в-о з П1,3,6,9,11,2,101-
Он КН й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 1 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-Р- З - - 5 о бн он о и 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б,
ЇВ о Т М смн, 15ав, 168)-14-(4-аміно-5-фтор-7Н- с, Е МН» | піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10,15,16-
З бн 6 а, тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- о-р-о М зм 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Ге (чан; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
ЕІ 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о----О -лйш ло он (ев)
Структура 77171111. Назва Масаїм-НІ с) о 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, о о. М М мно 15аб5, 168)-14-(6б-аміно-2-фтор-9Н-пурин-9-
С Я МНа (іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 34 бн о МС діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 691 о-рв-о ме ЦО1,3,6,9,11,2,101- он КО М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 1 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-Б- - ж 2о он он о й МН 9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)- «І о о- М М 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-
С у мн» |2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 35 Он о 2, діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 657 о-Р-о м ПО1,5,6,9,11,2,101 он -5 й Пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 12 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-Р- « -о бн он
Ге! й МН 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, «ЖК
Ї ові М смнь 168)-16-(амінометил)-14-(б-аміно-9УН-пурин- - Мне Г9-іл)-2,10,15-тригідрокси-2,10- 36 я о о, діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 686
НА о-ь-ої 00 Из 20. он -53 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- її 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-Р- (- -о0. бн он о го 2-аміно-7-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б,
Мй о. М М см 1Б5ав, 168)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-
С Я мно |а|піримідин-7-іл)-2,10,15,16б-тетрагідрокси- 37 бно а, 2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- 671 о-р-о М зм метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Ге (чаш; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 111 3,7-дигідро-4Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-4-он о--- О- - - ж ж - - оо оон (о) (9)
М о ко 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, оо. і МОМН» 1Б5ав, 168)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)- -- 5 мн. |2510,15,16-тетрагідроксі-10-оксидо-2- 38 он о м. зу | бульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2- 689 фен КУ 100,5,6,911е101- -о. т М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- -- 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он но-- - 2 - ---- он
Структура 77171111. Назва Масаїм-НІ о а 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б,
ЇйК; о. МУ мно 15а5, 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- но ; мно І2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 39 Ге) зе діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 673 о-во М |п0,8,6,9м1,2,101- он - пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл)- о-ь 5 бН 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он он (в и 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 145, 155, 15а5, о о- М М мн 16Н8)-14-(4-аміноїмідазо(2,1-Ч11,2,4)триазин-
С у Мне |7-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- бно мог діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої|3,2- 673 о-р-о хом. 11,3,6,9,11,2,101-
М - он о пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 12 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-5Р- З - о бн он о р 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 145, 155, 15а5, о о. М смн 16Н8)-14-(4-амінопіроло|2,1-41,2,4)гриазин-7-
С у Мне | іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 41 бно -у7 зм |діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої|3,2- 672 о-в-о Мем 1П03,6,9,11,2,101- он о пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 111 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-5-- ( -о0 он он (ев) и 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, о о. М мен, 1Б5ав, 16Н)-14-(2,6-діаміно-УН-пурин-9-іл)-
І мн. 0 |2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- д2 бно б и діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- 688 о-Р-о м ПО1,5,6,9,11,2,101- он -02 пот пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-Р о бн 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он он о и 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, о о. М мн; 1Б5ав, 168)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-
С у мно |4а|піримідин-7-іл)-10,15,16-тригідрокси-2,10- 43 бно 2, діоксидо-2-сульфанілоктагідро-12Н-5,8- 688 о-р-о М зм метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он - пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 12 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-Р- « ( - - о бн он о
М МН о р 9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)- о "и 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16-
МН
44 -Ш0- М ? тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 674 оно г ФІ 5,8-метанофурої3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- пн о т зм пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл)- шк 3,9-дигідро-1Н-пурин-2,6б-діон
Ф-Р-- - - 0 ОН он о ре 2-аміно-9-(55, 78, 88, т12аВ, 148, 158, о о- М М мн, 15ав5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-
С Я Мне |7-іл)-2,10,15-тригідрокси-2,10- о а, діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 656 о-в-о ч ЦО1,3,6,9,11,2,101- он кі й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-й о Он 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он (в) аа 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, о ої Ми мн, 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-5-фтор-
Ша. мне |2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 46 бн б зе діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- 691 о-р-о. 00 - П83,6,9и1,2,10
Ге (чаш пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
Ії 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-БРБ- - -- - -о оон он (о) ав, о к | А 9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)- -о. / М МН 14-(2,6-діаміно-9УН-пурин-9-іл)-2,10,15,16- 47 -- М ? тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 673 бо (4 »Ф 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- "он |. о т м/н» | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- - -Йх 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о5ЗБ-----0 он он о о М р 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15а5, 1-9 МОМНь мн; | 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16- 48 -Ш8ВТ- м. Ж тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 673 он о ВІ А 5,8-метанофуро|3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- п о ) м" | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- - он 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-Р-- --- -о (в) о и 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 145, 155, 15а5, о о ММ мн, 168)-14-(7-аміно-1 Н-піразоло|4,3- х А н мно |а|піримідин-З3-іл)-2,10,15,16б-тетрагідрокси- 49 Он о М-итзм |2,10-діоксидооктагідро-12 Н-5,8- 673 о-р-о м. А |метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он ів; й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 1 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-Р- « - -т0 обн он о -о о М А 9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-14-(6-
КО М Мн» аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-
БО т м. АЖ 2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- 642 о (Ч Ко метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пн о т М" 0 |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- шк 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-6- ---- -28вб бн он о ре 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б,
Мй о. М МИ МН» 1Б5ав, 168)-14-(4-аміно-1Н-імідазої|4,5-
С Я мне | с|Іпіридин-1-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 51 бно о діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 672 о-в-о. 0005-6120)
Ге (чан; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
ЕЕ 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о--- 3- ( - 5 ж - -ф0 он (в) (в) в о М Ж 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, -9 МОМ дн, 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-фтор-
Бо й т м Ж й 2,10,15-тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро- 675 о 4 и 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Ши о 7 м" | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- шк 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-6-- --- -о02 бн он и 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, 6 о- М М Мне 1Б5ав, 16Н8)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-
С А мн. 12,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 53 бно хо діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 689 о-Р-0 А 1101,9,6,9,11,2,101- он Но й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 121 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-тіон о-5-- ( - ( - - - - 2л0 он он о ре 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 145, 155, 15а5, о о. ї М смн, 168)-14-(4-амінопіразоло|1,5-
К у, мно Га|1,3,5)гриазин-8-іл)-2,10,15,16- 54 бн б М-нен тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 673 ша ашя 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он о пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- їИЙПТЗІ 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о--- - - -о 4 аион (о) о
М МН 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, щи 15а5, 168)-14-(7-аміно-ЗН-
КУ Мо Мне мн, ЦИ, 2,3)|гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-
ББ / с 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 674 ні о М | А | діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2- пу МО 1001,3,6,9,11,2,101- он А- пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о- 55 БББЖЖЖЖЖЖ-- он 1,9-дигідро-ЄН-пурин-6-он (од о
А 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, о о- М МУ Мо 1Б5ав, 16Н8)-14-(б-етил-9Н-пурин-9-іл)- с Я 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 56 Он о «0 діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 686 о-Р-о мем 0,8,6,9,11,2,101- он К- пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-е 5 ен 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он
Структура 77171111. Назва Масаїм-НІ (0) а і 2-аміно-9-(5А, 7, 88, 12аН, 148, 158, о ої ме кн, о )15аб5, 168)-2,10,15,16-тетрагідрокси-14-(6-(2-
К Я метоксіетил)-9Н-пурин-9-іл|-2,10- 57 Он о Ка зм |діоксидооктагідро-12ІН-5,8-метанофурої3,2- 716 о-в-о М м П1,3,6,9,11,2,101- он 5 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл)- о-Р 5 бн 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он о
М МН о о 1-К(58, 7В, 88, 1г2арв, 148, 158, 15а5, 168)- - МН 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16- 58 -Ш0- М С тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 657 оно Ка А 5,8-метанофуро|3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- пн о Її М 0 |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- шк 1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он
Ф-Р-- ( - 0 ОН он о и 2-аміно-9-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б, о о. М м мн, 1Б5ав, 168)-14-(2-аміно-9Н-пурин-9-іл)- і р 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 59 Он о З діоксидооктагідро-Л12Н-5,8-метанофурої3,2- 673 о-6-о і і мен, П1,3,6,9,11,2,101- он КО пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-р бо бн 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он в) и 4-аміно-7-(5А, 78, 88, т12аВ, 148, 15Б,
ЇВ о ії МИ мно 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н- с у мо о0МН2 |пурин-9-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- бн о с діоксидооктагідро-Л12Н-5,8-метанофурої3,2- 697 о-р-о мя 1001,95,6,9,11,2,101|- он К- й пентаоксадифосфациклотетра-децин-14-іл|-
РЕА 7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-5-карбонітрил о-5-- - 5 - 2 х(ф0 бн он о о 1-К(58, 7В, 88, 1г2арв, 148, 158, 15а5, 168)- о М 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- -о. / - МН» |2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- 61 бно го діоксидооктагідро-Т2Н-5,8-метанофурої3,2- 656 о-в-о М А 111021,9,6,9,11,2,101- он КО й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- 12 1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он о-5-- ( ( - - 20 он он о о 2-аміно-9-(55, 78, 88, т12аВ, 148, 158, о о- У М Мн, 15ав5)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15- у х мно |тригідрокси-16-метиліден-2,10- 62 б в, Ки нн о-в-о М 8 зм, 1-5 Щ он К-9-3 М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
Ел 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о--- - - - - -ю юо 4 он он
МН» че 7-К5В, 7, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)-7- о о. їх М (6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16-
К у о тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 63 бн б ре 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 659 о-в-о і ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-14-ілі- он -3 3,7-дигідро-4Н-імідазо|4,5-41И1,2,3|гриазин-4- о-Р--- Л --Л2 7Оюн он он (в о 2-аміно-9-((5А, 78, 88, т12ай, 148, 15Н, о о- М Мн» 1Б5ав, 168)-14-(7-аміно-ЗН-імідазої|4,5-
С А МН | Б|піридин-З3-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси- 64 бн б З 2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- 672 о-в-о Кк ще метанофурої|3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- он К-3 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- т 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-5- ( - « - - бн он о
М МН о ер 1-К(58, 7В, 88, 1г2арв, 148, 158, 15а5, 168)- - Мн» 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16- 65 - м. АЖ тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 658 оно хо 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пн о Її М 0 |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- шк 1,5-дигідро-4Н-імідазо|4,5-4|Іпіридазин-4-он о-Р- --9-02. он он
Приклад 66: 1-(5А8, 78, 88, т12аВ, 148, 158, 15а5, 168)-14-(6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,5-дигідро-4Н-піразолої|3,4-4|піримідин-4-он і) 7 МН і)
Сн о ММ в с с о-в-о мм он КО оЗБ- - Я - -502.он он саАб-буфер складався з 40 мМ Тріс-НСІ, рн 7,5, 100 мкм Масі, 10 мМ МосСі». сОдА5Б- фермент придбавали в компанії Моморгоїеїп (Моморгоївеїп код: БОСА5), експресований в Е. сої і очищений з використанням Ніб-мітки. Обчислена молекулярна вага склала 55,3 кДа, а послідовність була наступною:
МАННННННазоЗЕУМОЕАКРЕМКРЕМКРЕТНІМІ КУЗРавзозеЕЇеЕКІККТТРІ ВВІ МЕАРАКНОС
КЕМО5І ТЕГ МОСІЕІОСАВОТРЕВІ ОМЕОМОПЕАНАЕЕОСІССЕМІ МЕОСОСАБКІ ВАМІ ЕКІ КІ ЗАООІЗТ
ААСМУКИОаМУУрНиИ І ВІ КСОЗАєВИаМаї ії МгавиМЕНУКІЗАРМЕРОУМЕКГЕМРАЮЇ ЕЕУЗМТВАМУ
ЕМКЕКАМРКЕМРІ ЗОНІ ЕСЕ ЗАЗКМІ ЗКЕАВКИКЕЄЕІМОІКОТОМІМКАКА!А СИ ЗРАМТИ ІЗЕКІЗМ ІТ
ГАГЕЗКОЗУУРАБЗТОЕ І ВІОММ/І БАКУВКОЇ ВІ КРЕМ МРКНАКЕЕМСОРОБЕТМУВІ БЕЗНІЕКЕ ІС ММ
НакЗКТОоСЕМКЕЕКССЕАКОСІ КІ МКМІ І ЄОЇ КЕВЕКОККНІ ОКЕЗ5УНУКТАРЕНУСТОМРОЮОБОМУ
ОАКОГ а СРОМСМТМЕГОСІ АТЕКГЕМУРІРЕЕМЕЗЗМИОКАЗКЕРІ ТКОТЕМЕВММЕЕРМЕОЕ Р (ЗЕО ІЮ МО 1).
У пробірку додавали ДНК оселедця (СА Мо 9007-49-2, 0,3 мг/мл в сспА5-буфері; 15,2 мл) і саАБ5-фермент (3,1 мг/мл в ссА5-буфері; 0,8 мл), і суміш інкубували при КТ протягом 15 хв.
Додавали АТР (5 мМ в са А5-буфері, 2,0 мл, 10 мкмол), 7-діаза-8-аза-ІТР (5 мМ в ссА5-буфері, 2,0 мл, 10 мкмол) і ОМ5О (5 мл), і суміш інкубували в термостатованому шейкері КааІєу5 Меїг, що підтримує температуру на рівні 37 "С, зі швидкістю струшування 250 об./хв. протягом З днів.
Суміш фільтрували, ліофілізували і очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою (градієнтне елюювання в системі ацетонітрил/«вода з 100 мМ ТЕАА-модифікатором, лінійний градієнт) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді ТЕА-солі. РХ-МС (Е5, т/2): 658 |М-НІ. "Н-
ЯМР (600 МГц, 020): б 8,36 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 6,41 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 5,69 (м, 1Н), 5,42 (м, 1Н), 4,88 (д, У-4,4 Гц, 1Н), 4,66 (д, 9-41 Гц, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,43 (м, 2Н), 4,23 (м, 2Н), 4,01 (м, 1Н).
Приклади 67-74 у наведеній нижче таблиці 4 одержані за допомогою процедур, аналогічних процедурам, описаним вище для прикладу 66, з використанням відповідних нуклеозидних трифосфатних мономерів. Там, де це необхідно, трифосфати одержували згідно зі способами, аналогічними способами, описаними для Одержань 23-26, або придбавали 5'-ОН нуклеозидний мономер у компанії МиВіоск5 Г.С (Осеапвзіаде, СА).
Таблиця 4 (9) го о М А 9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-
Ко м мн; | аміно-7Н-піроло(2,3-4|піримідин-7-іл)- 67 І В 2,10,15-тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро- ва о--о 4 й р 12Н-5,8-метанофурої3,2-ЦІ 3,6,9,11,2,101- он З о ЇЇ М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- ----у 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о---- -- -502 збн он в) мг скн о Ж.м. А 7-К5В, 75, 88, 12ав, 148, 158, 15а5, 168)- ме м Мн 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16- -ШЙЩ-6- М ? тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 658 он 9 (Ч и 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- "он о. у тм |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7- с у іл|іімідазо(2,1-ЧЦ11,2,4|триазин-4(ЗН)-он
Ф-в------05. Он он в) у Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аН, 148, 158, о М | Ж 15ав5, 16Н8)-14-(6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 1-5 МОМ одн, 210,15,16-тетрагідрокси-2,10- -- м щу діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої|3,2- в74 оно г Ко Ц1,3,6,9,11,2,101|- вн о. М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілі|- -- и З3,б-дигідро-7Н-|(1,2,3|гриазолої|4,5- о-в--- - Я -яо5ш4 он а|Іпіримідин-7-он он (9) р 2-аміно-9-((5А, 78, 8А, т12ав, 148, 15Н, о о- М мм 15а5, 168)-2,10,15,16-тетрагідрокси-14-(6-
С р метил-9Н-пурин-9-іл)-2,10- 70 Он о тв діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 672 о-в-о 2 1101,3,6,9,11,2,101- он 59 й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-Р 5 бн 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он о аа 2-аміно-9-К5А, 78, 88, т12ай, 148, 158, о о. М м кн 15ав5, 168)-14-(4-хлор-7 Н-піроло|2,3-
К А СІ д9|Іпіримідин-7-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси- 71 бно го 2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8- 691 о-в-о М ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он КО пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-Р 5 ен 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он о и , о М р 2-аміно-9-К5А, 78, 88, т12ай, 148, 158, о МОМНе 15а5, 168)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10- -т діоксидо-14-"9Н-пурин-9-іл)октагідро-12|Н- 72 бн о оз 5,8-метанофуро|3,2-П11,3,6,9,11,2,10|- 658
ШО о ЇЇ м" | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- с у 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он о-6- --З- 67 4 А -04.Ббн он о
М МН 2-аміно-9-К5А, 78, 88, т12ай, 148, 158, о і ГА 15а5, 168)-14-(4-аміно-1 Н- 1-9 МОМ он, | ,2,ЗІгриазоло|4,5-с|піридин-1-іл)- 79 -- м. Ж 1210,15,16-тетрагідрокси-2,10- 673 оно ес діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
ШО о. Ї 5-й ЦО,3,6,9,11,2,10)|- с у пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-6- - --- ю024 он 1,9-дигідро-вН-пурин-6б-он он но шу 3-К5В, 75, 88, 1г2аВ, 148, 158, 15а5, 168)- о о М 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16- а МН: | тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 74 бно зе 5,8-метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 658 о-в-о і ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|- он - 1,6-дигідро-7Н-піразолої|4,3-4|піримідин-7-
І ї он о5----- - -офя он он
Приклад 75: 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)-16-аміно-14-(6-аміно-9Н- пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он
ІФ)
М
Ме о о- М мем с у, МН»
Мн» 0 ке о-в-о М - он К- о-В-- - - жо оон он
Етап 1: 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, 168)-16-аміно-14-(б-аміно-УН-пурин-9- іл)-2,10,15-тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-11(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он
Ге) 9)
М МН че / о п, бо м Ме скн, й : по чн
Мне 2 м о у; я РО/С, Не Мн» о ке о-в-о М -- вн ї Ми он | то / он о оЗХА - -- - 04нЛшон о-5В-- 'чЩщфж9 юю он
Он он
До перемішуваного розчину 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)-14-(6-аміно- 9Н-пурин-9-іл)-16-азидо-2,10,15-тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофуро!3,2-
П1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-ону (Приклад 14, 4,0 мг, 0,0055 ммол) в абсолютному ЕЮН (1,0 мл) і деіонізованій воді (1,0 мл) додавали однією порцією паладій на вугіллі (1,0 мг, 10 ваг. 95 завантаження) в атмосфері Аг при КТ. Потім реакційну посудину продували газоподібним воднем і прикріплювали до балона з газоподібним воднем. Реакційну суміш залишали перемішуватися на 48 годин, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС (Е5, т/г): 672 |М-НІ. "Н-ЯМР (600 МГц,
ОМ50-дв): б 10,70 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,29 (ш, 2Н), 6,56 (ш, 2Н), 6,00 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 5,89 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 5,21 (с, 1Н), 5,04 (т, У-6,0 Гу, 1Н), 4,16 (с, 1Н), 4,05 (дд, 9У-10,5, 5,0 Гц, 1Н), 4,00 (с, 1Н), 3,77 (д, 9-41 Гц, 1Н), 3,67 (м, 2Н). З'Р-ЯМР (202 МГц, рМ50-дв): б -0,4 (с), 2,0 (с).
Альтернативно, приклад 75 може бути одержаний з необхідних мономерів згідно зі способом, аналогічним способу, описаному для Прикладу 30.
Приклад 76: 9-(5А, 78, 88, 1г2айв, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н- пурин-9-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-ЯН-пурин-6-карбоксамід (в)
М
М на
ГФ) - -о. І м нньо Мн» кі. о о-в-о Мк он КО о-5- - -о024 ин он
До перемішуваного розчину 2-аміно-9-((5В, 7В, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5, 168)-14-(б-хлор- 9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-ону (Приклад 32, 16 мг, 0,018 ммол) в ОМ5О (1,7 мл) додавали однією порцією ціанід натрію (8,0 мг, 0,16 ммол) в атмосфері Аг при КТ. Реакційну суміш нагрівали до 80 С і залишали перемішуватися при тій же самій температурі на З години, охолоджували до температури навколишнього середовища, потім реакцію зупиняли холодною оцтовою кислотою (15 мкл). Суміш фільтрували і ліофілізували. Продукт очищали методом мас-спрямованої ВЕРХ з оберненою фазою з колонкою Умаїег5 Бипіїге С18 ОВО Ргер, 100А, 5 мкм, 19х150 мм (ММаїег5 Рагі, Мо 1860025681І, використовуючи градієнтну систему розчинників з МесМ і 100 мМ водним триетиламонію ацетатом. Ліофілізація фракцій продукту дала 9-((5НА, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2- аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|І-9УН-пурин-6- карбонітрил. РХ-МС (Е5, т/7): 683 |М-НІ.
До перемішуваної суспензії 9-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6- дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-ЯОН-пурин-6-карбонітрилу (3,0 мг, 0,003 ммол) у дейіонізованій воді (338 мкл) додавали гідробїдиметилфосфінисту кислоту-
КР)Їводень бісі(ідиметилфосфініто-КР)|платинуції) (1,0 мг, 0,002 ммол). Реакційну суміш нагрівали до 85 С і залишали перемішуватися при тій же самій температурі на 6 годин, охолоджували до температури навколишнього середовища, фільтрували і ліофілізували. Продукт очищали методом мас-спрямованої ВЕРХ з оберненою фазою з колонкою Умаїеге Зипіїге С18 ОВО Ргер, 100А, 5 мкм, 19х150 мм |Му/аїеге Рагі, Мо 1860025681, використовуючи градієнтну систему розчинників з МесСМ і 100 мМ водним триетиламонію ацетатом. Ліофілізація фракцій продукту дає 9-(5А, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15а5, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)- 2,10,15,16-тетрагідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-ЯН-пурин-6-карбоксамід. РХ-МС (Е5, т/зг): 701 ІМ-НІ - ЛН-ЯМР (500 МГц, ОМ50): б 10,58 (с, 1Н), 9,06 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,55 (ш, 4 Н), 6,07 (д, 927,7 Гц, 1Н), 5,81 (д, У-6,0 Гу, 1Н), 5,77 (м, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4,96 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,27 (м, 1Н), 4,07-4,04 (м, 2Н), 3,99-3,75 (м, 2Н). У'Р-ЯМР (202
МГц, ЮМ50): 6 1,9 (с), -0,8 (с).
Приклади 77, 78, 79, 80: 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-он (Діастереомери 1-4)
Ге. а й ше це о «А я а ща К
М мне М сно с) о
Мн. ; МН» дх ка й я нев бо а-и-о М чен і О-в-о ек яв, но
Ії | ЕЕ пов А З ЯЯлл яЛлядн їй й «Фан пеРг З ЖВЗЗА Є ЛЯ Я Я 5 Я «он вн дДіастересзмеро ії зн діастересомер 2 ' , о о м. Мои г Т чн г | МН "ше щі "ше щи і; ШЕ ої м ВН. -Ї Мне Мне 5 яти а тем -в- ме -- А ос М зм ну о М В
УН о вн - дгр-----0. бн о-Р--- --й. бн вн Бідстервомею З зн дДівствресомер 5 7
Етап 1: (28, 3В8)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонат о (Фе)
Фе Ї що
М мн о а (в)
СУ о о С 1.РУ-ТЕА,2.ІВиИМНо НО о. В пам с ло й 3. СНСЬСО»Н, ЕВ8ІН --й о о
Ж Аоколлн несон рах
У колбу додавали (28, З38)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-З-іл(2- ціаноетил)дізопропілфосфорамідит (4,00 г, 4,76 ммол), МесМ (23,65 мл) і воду (0,158 мл).
Додавали піридину трифторацетат (1,104 г, 5,71 ммол), і реакційну суміш перемішували при гі протягом 1 години. Потім додавали трет-бутиламін (20,02 мл, 190 ммол) і продовжували перемішувати при гі протягом 1 години, після чого реакційну суміш розділяли між гексанами і ацетонітрилом. Шар ацетонітрилу збирали і концентрували під вакуумом. Додавали ОСМ (39,9 мл) і воду (0,798 мл), з наступним додаванням дихлороцтової кислоти (55,1 мл, 33,3 ммол), і розчин перемішували протягом 20 хв. при гі, після чого додавали триетилсилан (133 мл, 833 ммол), і реакційну суміш перемішували ще 2 години при гі. Реакційну суміш охолоджували до 0 оС, і додавали піридин (5,39 мл, 66,6 ммол). Потім суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеної в заголовку сполуки, яку більше не очищали. РХ-МС (Е5, тп/72): 400 (М-
НІ.
Етап 2: 0-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-4З|Іпіримідин-7-іл)-2-(біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-З-іл)-
О-(25, 48, 58)-4-«(гідроксигідрофосфорил/уоксі)-5-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН- пурин-9-ілутетрагідрофуран-2-іл)уметил)-О-гідрофосфоротіоат о о й А ун о
Ж ятх о о нео: но о неті но. Н дере (є; а. - Ка то о но. шк т ото. ло м зйозавота неон ль ну : с- би МОВО о ще дви й 8 овб-вє жи ДІ ЩО нр-ом | о 7 ТАКИ було. В ши о р пре | Є З й г.
ЖК і и в б-вВі 2 й шия он
У колбу додавали (2Н, ЗВ, 55)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН- пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3-ілу гідрофосфонат (335 мг, 0,836 ммол) і Месм (20 мл), а потім розчин концентрували при зниженому тиску. Цей процес повторювали 2х, а потім додавали
Месм (8 мл), з наступним додаванням активованих 4А сит. Суміш перемішували протягом 20 хв. при тії. (28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(біс(4- метоксифенілу(феніл)метокси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-З-іл(2- ціаноетил)-дізопропілфосфорамідит (825 мг, 0,836 ммол) розчиняли в МесМ (5 мл). Додавали молекулярні сита (4А), і суміш перемішували протягом 30 хв. при гі, після чого цей розчин переносили в розчин гідрофосфонату, і 2х1,5 мл частини МесмМ використовували для завершення перенесення. Після перемішування протягом 30 хв. при тії, додавали ((диметиламінометиліден)аміно)-ЗІН-1,2,4-дитіазолін-З-тіон (189 мг, 0,19 ммол). Після перемішування протягом 5 хв. при гі, суміш концентрували при зниженому тиску і очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою з 100-100 95 градієнтом МесмМм і 100 мМ водного триетиламонію ацетату. Фракції, що містять продукт, збирали і ліофілізували, у цей час відбувалося відщіплення ціаноетильної захисної групи, даючи О-(28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-(4- бензамідо-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)метил)-4-
Зо ((трет-бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-3-іл)-О-(25, АВ, 5І8)-4- (гідроксигідрофосфорил)оксі)-5-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- ілутетрагідрофуран-2-іл)уметил)-О-гідрофосфоротіоат. РХ-МС (Е5, т/л): 1264 ІМ-НІ.
Етап 3: М-17-(55, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15ай)-15-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-7-(2-
К2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2,10-діоксидо-2,10- дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)бензамід (Діастереомери 1-4)
(в)
М (в) о (е) М в о
Ге) - 25 ам о і бю щ о Н (е) (; о о 1. СНСЬСО»Н, ЕвіН - "с неон нм о о що поши ев, и шен: нШ И рили и Се СС» йо Ді рі се / і / о 5 о-ві-- о-8і но-Р--- - - - - т
ВЕР й ї о -к й 8 й он
У колбу, що містить О-(28, ЗА, 48, 5Н8)-5-(4-бензамідо-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)тетрагідрофуран-3-іл)-О-(25, АВ, 5І8)-4- (гідроксигідрофосфорил)оксі)-5-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- ілутетрагідрофуран-2-іл)уметил)-О-гідрофосфоротіоат (581 мг, 0,440 ммол), додавали ОСМ (8,81 мл), воду (0,079 мл, 4,40 ммол), а потім дихлороцтову кислоту (8,74 мл, 5,28 ммол). Суміш перемішували протягом 15 хв. при її, а потім додавали триетилсилан (10,97 мл, 68,7 ммол).
Суміш перемішували при гі протягом 1,5 години і потім концентрували при зниженому тиску. Цю суміш розчиняли в піридині (10 мл) і потім концентрували при зниженому тиску. Цей процес повторювали 2х, і одержаний зразок розчиняли в піридині (17 мл), і однією порцією додавали 2- хлор-5,5-диметил-1,3,2-діоксафосфоринан-2-он (81 мг, 0,440 ммол) при її. Після перемішування протягом 30 хв. при гі додавали додатковий 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-діоксафосфоринан-2-он (81 мг, 0,440 ммол). Цю послідовність повторювали двічі, а потім додавали воду (238 мкл, 13,19 ммол) їі ЗН-1,2-бензодитіол-3-он (111 мг, 0,660 ммол). Суміш перемішували протягом 1 години при гі і потім розділяли між водою (10 мл) і 1:11 сумішшю Е(Ас/ефір (10 мл). Шари розділяли, і водну фазу екстрагували 1:11 сумішшю ЕАс/ефір (3х10 мл). Об'єднані органічні фази сушили (М9505), фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт 30-100 95 Мескм і 100 мм водного триетиламонію ацетату) привело до утворення 4 діастереомерів М-17-(55, 78, 88, тї12гаВ, 148, 158, 15аВ)-15-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|-окси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)убензаміду, усі з яких показали РХ-МС (Е5, т/2): 976 (М-НГІ.
Етап 4: 2-аміно-9-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4д|Іпіримідин- 7-іл)-15-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомери 1-4) о о ве о м Ж 2 ЯК Ме тнн ни ее Її АХ Ку ав. но ШЕ в. ВМ кн, й "с 4. Мем. | чо Мн,
Ох но Пт тттессе | З са са
ОА УС тяжких | ой, «КІ ший її М Бн Го й о-ві-- др оон
НОВ но вн Ддіастересмею Її 5
Ко) У колбу, що містить М-7-(55, 7В8, 88, ї12ай, 148, 158, 15а8)-15-Тгтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)- 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)бензамід (найшвидший елюйований пік, 7,4 мг, 7,57 мкмол), додавали метиламін (33 95 в ЕН) (1 мл, 8,03 ммол), і суміш перемішували при гі протягом 4 годин, після чого суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали піридин (1 мл), і суміш концентрували при зниженому тиску. Потім додавали піридин (0,5 мл), триетиламін (0,104 мл, 0,746 ммол) і триетиламіну тригідрофторид (0,030 мл, 0,187 ммол), і суміш перемішували при 50 "С протягом 16 годин, після чого суміш охолоджували до гі і концентрували при зниженому тиску. Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою (градієнт ацетонітрилу і 100 мМ водного триетиламонію ацетату) давало сполуку за Прикладом 77, 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-он (Діастереомер 1). РХ-МС (Е5, т/зг): 688 |М-НГ. "Н-ЯМР (600 МГц, оксид дейтерію): б 8,06 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,41 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 6,25 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 6,17 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 5,68 (д, 9-7,5 Гц, 1Н), 5,42-5,36 (м, 2Н), 5,10-5,06 (м, 1Н), 4,83-4,81 (м, 1Н), 4,51-4,48 (м, 1Н), 4,36- 4,33 (м, 1Н), 4,28 (дт, 9-10,1, 4,9 Гу, 1Н), 4,06-3,94 (м, 2Н), 3,03 (кв, 9-7,3 Гц, 12Н), 2,44-2,40 (м, 2Н), 1,11 (т, 9У-7,3 Гц, 18Н).
Інші діастереомери з етапу З обробляли окремо аналогічним способом з одержанням трьох додаткових діастереомерних продуктів.
Приклад 78: 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-15-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 2). РХ-МС (Е5, т/2): 688 |М-НІ. "Н-ЯМР (600 МГц, оксид дейтерію): б 8,04 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,50 (д, 9У-3,6 Гу, 1Н), 6,19-6,17 (м, 1Н), 6,16 (д, 9-3,7 Гу, 1Н), 5,65 (д, 9У-7,4 Гц, 1Н), 5,63-5,57 (м, 1Н), 5,14 (тд, У-7,8, 4,4 Гу, 1Н), 4,54 (д, 9-4,2 Гу, 1Н), 4,52-4,46 (м, 1Н), 4,33 (д, 9-8,9 Гу, 1Н), 4,27 (дд, 9У-11,9, 3,1 Гу, 1Н), 4,18-4,15 (м, 1Н), 3,96 (дд, 9У-11,4, 3,6 Гц, 2Н), 3,04 (кв, У-7,3 Гц, 12Н), 2,44-2,36 (м, 2Н), 1,11 (т, У-7,3 Гу, 18Н).
Приклад 79: 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-15-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 3). РХ-МС (Е5, т/зг): 688 |М-НІ. "Н-ЯМР (600 МГЦ, оксид дейтерію): б 8,00 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,19 (д, 9У-3,8 Гу, 1Н), 6,15 (д, 9У-3,8 Гц, 2Н), 5,66 (д, 9У-7,3 Гц, 1Н), 5,32 (дкв, 9У-9,9, 7,2 Гц, 1Н), 4,95 (тд, 9У-8,6, 4,6 Гц, 1Н), 4,81 (д, 9-4,4 Гц, 1Н), 4,50 (д, 2У-8,0 Гц, 1Н), 4,32 (д, У-7,8
Зо Гу, 1Н), 4,25 (дт, У-12,0, 3,6 Гу, 1Н), 4,05-3,97 (м, ЗН), 3,03 (кв, У-7,3 Гц, 12Н), 2,51-2,41 (м, 2Н), 1,11 (т, У-7,3 Гц, 18Н).
Приклад 80: 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-15-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 4). РХ-МС (Е5, т/з): 688 |М-НІ. "Н-ЯМР (600 МГЦ, оксид дейтерію): б 8,00 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,23 (д, 9У-3,8 Гц, 1Н), 6,14 (с, 1Н), 6,12 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 5,64 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 5,47 (дкв, 9У-14,2, 7,0 Гц, 1Н), 5,05 (тд, 9У-8,0, 4,5 Гц, 1Н), 4,52 (д, 9-44 Гц, 1Н), 4,49 (дт, 9-74, 2,7 Гу, 1Н), 4,33-4,27 (м, 2Н), 4,19 (ддд, 9-11,5, 8,5, 3,0 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 9У-11,5, 3,9 Гц, 1Н), 3,94 (ддд, 9-11,6, 5,6, 2,2 Гц, 1Н), 3,01 (кв, 9-7,3 Гц, 12Н), 2,49-2,40 (м, 2Н), 1,10 (т, У-7,3 Гц, 18Н).
Приклад 81: 2-аміно-9-(5Н, 78, 8Н, 12айв, 14Н, 158, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 15-фтор-2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-Л12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1)
Її
Е я дове г ов. тнн, виш.
Со оев-вн І ії
ЕЕ З я Не не я сн в
О Ддіястереомею 1
Етап 1: (28, ЗА, 48, 5Н8)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат
(е) (в) в ав
ММ ж ММ М
Мт Ге! чи Н ТЕА-Ру, НО оМтго 7 Ге! Н
М местю но отв т отв;
Ше о им
См
До перемішуваного розчину (2Н, ЗВ, 4В, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)- 4-(трет-бутилдиметилсиліл)-оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3-іл(2-ціаноетил)дізопропілфосфорамідиту (З г, 3,09 ммол) в МесМм (15 мл) при 25 "С додавали НО (0,111 мл, 6,18 ммол) і піридин-1-ію 2,2,2-трифторацетат (0,717 г, 3,71 ммол). Одержану суміш перемішували при 25 "С протягом 20 хв. За ходом реакції стежили, використовуючи РХ-МСЛІ С. Після того, як був витрачений вихідний матеріал фосфорамідит, реакційну суміш, що містить продукт (основний), використовували на наступному етапі без якої- небудь наступної обробки. РХ-МС (Е5, т/2): 887,4 (МАНІ.
Етап 2: (28,5 ЗА, 48, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
З-ілфосфонат
Ге! (в) ше о ши о омтго. і у о) с у ! Ге) Н ЕВиМНо о. Н
Й месм но бтво- в отв Р -- о итем ми
До перемішуваного розчину продукту, одержаного на етапі 1 (15,0 мл, 142 ммол), з попередньої реакції однією порцією додавали трет-бутиламін, і розчин перемішували при 25 26 протягом 40 хв. Одержаний розчин концентрували під вакуумом. Осад випарювали разом із сухим Месм (два рази, кожний по 15 мл) і використовували на наступному етапі без очищення.
РХ-МС (Е5, т/лг): 832,3 (М-НІ.
Етап 3: (28, ЗА, 48, 5Н8)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (в) (в) ша (в; ее (в) рмтоо, і га і бю о. Н 1)ОсА,Н,рОсМм НО -о.. Н но 2) Ев8ІН нб отв ї - 3) Ру отв -ї
До перемішуваного розчину продукту, одержаного на етапі 2, в СНеСі» (37 мл) по краплях додавали НгО (0,558 мл, 31,0 ммол) і 6 925 ОСА в СНесСіг (37 мл, 31,5 ммол). Одержану суміш перемішували при 25 "С протягом 40 хв., потім додавали Еїв5бінН (60 мл), і реакційну суміш перемішували протягом 1,5 години. До реакційної суміші додавали піридин (4,5 мл, 2 екв. до рсА). Одержаний розчин перемішували при 25 "б протягом 5 хв. і потім концентрували під вакуумом. Осад перетирали із сумішшю МТВЕ/гексан (100 мл, об./06., 1/1), і супернатант декантували. Цей процес повторювали більше двох разів. Кінцевий залишок концентрували при зниженому тиску і використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 532,18
Коо) ІМ-ААНІ".
Етап 4: (28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-((((28, ЗВ, 48, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)окси)-метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо- 1,6-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3з-ілфосфонат
МНН:
В о ват шніх ЇВ ше М гу ян о ре | ї о пи ред: бер" рено й ШНех зв нн Сай М я я Її у ТОД рей а-йа А молемулярні сита | рмта а МВ тва й Я Мав чі о Кн яті
ЩЕ Дей
До перемішуваного розчину продукту, одержаного на етапі З (0,704 г, 0,722 ммол), в МесМ (5 мл) в атмосфері Аг додавали активовані 4А молекулярні сита (200 мг), і суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. (28, ЗА, 48, 5Н)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-(біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-з-іл(2- ціаноетил)дізопропілфосфорамідит (0,822 г, 0,939 ммол) випарювали двічі разом із сухим
Месм (3 мл). Додавали активовані 4А молекулярні сита (200 мг). Через 30 хв. за допомогою шприца розчин фосфорамідиту переносили в розчин продукту, одержаного на етапі 3.
Одержану суміш перемішували при КТ протягом 20 хв. Продукт відслідковували за результатами ТІ С/РХ-МС, і реакційний розчин використовували в наступній реакції без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 1306,7 (МАНІ.
Етап 5: (28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-((((28, ЗВ, 48, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)-метил)-4-((трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6- оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілутетрагідрофуран-З-ілфосфонат (в) (в
М М Мн о 0 ре о г и
Н - МНВ2 5-86 МНВІ бтвє" ї о ко рот отв о ко рмтт, ої м месм рмтг. ой м ма б-в-- - -9 Е міо в-РА-- - - --29 е 5
У реакційну суміш, що містить продукт, одержаний на етапі 4 (0,722 ммол), в атмосфері Аг однією порцією додавали (Е)-М, М-диметил-М'-(З-тіоксо-ЗН-1,2,4-дитіазол-5-іл/формімідамід (163 мг, 0,794 ммол), і суміш перемішували при КТ протягом 30 хв. За ходом реакції стежили за результатами ТІ С/РХ-МС. Після того, як вихідна речовина фосфіт була витрачена, реакційну суміш концентрували під вакуумом, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (хХ-
Вгідде ВЕНІ1З30 Ргер С18) елююванням сумішшю 5-95 95 МесМ в НгО (0,04 95 МНАНСО»). Фракції, що містять продукт, комбінували і концентрували при тиску, зниженому до 2/3 об'єму. Масі (10 г) додавали, і водну суміш екстрагували ЕЮАсС/ЕСО (об./06., 1/1, 3х80 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Маг50О54) і концентрували. РХ-МС (Е5, т/2): 13395 МАНІ. "Р-ЯМР (162 МГц,
СОзОбр): 6 67,83 (д, 9-43,9 Гц), 2,81 (д, 9-15,7 Гц).
Етап 6: (28, ЗА, 48, 58)-5-((((28, ЗА, 48, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл)окси)(2-ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
Зо З-ілфосфонат
(в) (в)
М М г ще (в) є и (е) 0) о М пав ів) о М ав
Н- МНВ2 Н- МНВ отв о 11 осА, Н2о, СМ отв п о прання / ом. В Є 2)уЕввін, Ру но. о. я жі б Ж Ж Ж - - 0 Е жі БРА А Я - -0 Е 5
До перемішуваного розчину продукту, одержаного на етапі 5 (180 мг, 0,128 ммол), в СНоСі» (7 мл) додавали 2,2-дихлороцтову кислоту в СНеосСіг (2,47 мг, 1,15 ммол) і НгО (22,97 мг, 1,28 ммол). Після перемішування при КТ протягом 20 хв. додавали Ев5іН (4,5 мл). Через 2 години 5 додавали піридин (1 мл), і суміш перемішували протягом 10 хв. Після видалення летких сполук продукт використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 10364
ІМ-АНІ..
Етап 7: (58, 7В, 88, 12айв, 148, 158, 15а8В, 162)-16-Тгрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-15-фтор-7-(2-К(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іліоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(01,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-10-олату 2-сульфід (в)
М (в) в (в) а що КВ С о Н о о- М ак (в)
Но МНВг Н МНВг отв8 о ОМОСР б Р-б у; т р отв5 ноу Ру оо мб о в-в---о вк ж БРА А ж ж (-0 в 5 8
Продукт, одержаний на етапі 6 (570 мг), випарювали разом із сухим піридином (три рази, кожного разу по 1 мл). До цієї суміші в сухому піридині (4 мл) при КТ в атмосфері Аг однією порцією додавали 2-хлор-5,5-диметил-1,3,2-діоксафосфінану 2-оксид (71 мг, 0,384 ммол).
Одержану суміш перемішували протягом 40 хв. За ходом реакції стежили за результатами
ТГС/РХ-МСОС. Продукт одержували у вигляді суміші діастереомерів, і цей продукт відразу використовували на наступному етапі реакцій. РХ-МС (Е5, т/2): 1018,5 (МАНІ.
Етап 8: діастереомерні суміші (5А, 78, 8НА, ї12гаВ, 148, 158, 15ав, 16Н8)-16-Цтрет- бутил(ідиметил)силіл|-окси)-2-(2-ціаноетокси)-15-фтор-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо- 1,6-дигідро-9УН-пурин-9-ілІі-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-10-тіолату 10-оксиду 2- сульфід (АТ) і (58, 7В, 8НВ, 12аВ, 148, 158, 15айВ, 162)-16-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-15-фтор-7-(2-К(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іліоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(01,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-10-тіолату 10-оксиду 2-сульфід (Аг)
Фе) Фе) о ав ав зо о о і ее (о) о о і ее о о і Фа
Н МНВг Со» о Н МНВг о Н МНвг о-в-б що. є о-Р-8 що. о-Р-8 що, отв І «|| нан отв І «|| т отв І « 5 о тупо "ще ви мб 6--А «З ( «5-50 Е мб 6--А ( «З 8 («- Ж Е мі 6--- - - 59 Е 5 5 ді 5 А2
До перемішуваної суміші продукту, одержаного на етапі 7, додавали НО (69,2 мг, 3,84 ммол) і ЗН-бензої|сІ(1,2|дитіо-3-он (32,3 мг, 0,192 ммол). Суміш перемішували при КТ протягом
Зо 40 хв. За ходом реакції стежили за результатами ТІ С/РХ-МС. Після завершення реакції, реакційну суміш виливали у водн. МаНСоОз (0,14 г МансСоО: у 5 мл НгО) і перемішували протягом 5 хв. Одержану суміш екстрагували сумішшю ЕТОАс/ефір (об./06б., 1/1, 3Зх15 мл). Об'єднані органічні шари сушили (Ма»5О5) і очищали хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю
0-15 95 МеонН в СНосСі2, одержуючи продукти: суміш діастереомерів АТ (елюйованих сумішшю 5,5 95 МеОН в СНоСі»); суміш діастереомерів А2 (елюйованих сумішшю 9,8 95 МеОнН в СНесСі»); (28, ЗА, 48, 58)-5-(((28, ЗА, 48, 0/0 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З3-іл)окси)-(2-ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-
З-ілфосфонат (елюйований сумішшю 12,6 95 МеонН в СНеСі»). Суміш А1Т: РХ-МС (Е5, ту/г): 1050,30 МАНІ. У'Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): б 66,34 (с), 64,63 (с). Суміш А2: РХ-МС (Е5, т/лг): 1050,30 (МАНІ. УР-ЯМР (162 МГц, СОзОб): б 65,94, 64,17, 62,55, 61,28.
Етап 9: діастереомери (58, 7Н, 88, т12ай, 148, 158, т15ан, 168)-16-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-15-фтор-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин- 9-іл)-14--6-((фенілкарбоніл)аміно|-УН-пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10-діоксид (В1) і (58, 78, 88, т12аВ, 148, 158, т15авВ, 16Н8)-16-ЦЧгрет-бутил-(диметил)силіл|окси)-15-фтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 2,10-біс(тіолату) 2,10-діоксид (В2) ів) (е) і) в зе ре зе ев т о я (о) о вич в) о ому (в)
Ка; МН Ка; МН» у, Мо отв рр нь, отв о 4 отв т, й о М Мі мМесм й о М М й о М М міо св-вА-- 6 Я -ї- Е в--- -л ек 5-- Я -л л яо 5 1 (в) в1 (в) в2
До перемішуваної суспензії неочищеного продукту АТ (95 мг, «0,09 ммол) з попереднього етапу в МесмМ (1 мл) при КТ в атмосфері Аг додавали трет-бутиламін (1,5 мл). Через 30 хв. леткі компоненти видаляли під вакуумом. Осад очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕНІ30 Ргер С18) елююванням сумішшю 25-45 95 МесмМ у водн. МНАНСО:» (10
ММ) протягом 8 хв. з одержанням сполуки В2 у вигляді одного діастереомеру (Тв-5,97 хв.). РХ-
МС (Е5, т/2): 891,4 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзОб): б 8,44 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 6,37 (д, 9-14,0 Гц, 1Н), 5,95 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 5,65-5,54 (м, 1Н), 5,26-5,10 (м, 2Н), 4,57-4,41 (м,
АН), 4,24 (с, 1Н), 4,01 (д, 9-11,5 Гц, 1Н), 3,89 (д, 9У-11,8 Гу, 1Н), 2,75-2,63 (м, 1Н), 1,04-0,91 (м, 15Н), 0,28-0,24 (м, 6Н). З'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОбБ): 6 57,10 (с), 53,1 (с).
Етап 10: (58, 7Н, 88, 12ав, 148, 158, 15ав, 16Н)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-Чтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-15-фтороктагідро-12Н-5,8- метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10- діоксид (9) (9) них но о о і а (е) о о і ке мно о н Мне о МН» оте о 3095 МемН» отв в,
З о М ГІ ЕЮН й о М М
ББЖ- Я - - - -о тт ББЖ- Я - - ва ) в2 |)
До перемішуваного розчину сполуки В2 (13 мг, 0,013 ммол) з попереднього етапу додавали розчин МемМН»е в ЕЮН (0,6 мл, 30 95 по вазі). Суміш перемішували при КТ протягом 12 годин.
Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, і осад, що містить сполуку продукту, використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/л): 823,15 (М.-НІ".
Етап 11: 2-аміно-9-К(5А, 7Н, 88, 12ан, 148, 158, 15аН, 16Н)-14-(б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15- фтор-2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1)
ов о ; М. хе о ва "Я: МН -35 ї А ; 1» -В-8 0000 Моз 0 БСЗНЕ оно м. Ак отвя с -я озвевно ті а мм 00 ЕОМ Ру ; зі
М ГУ І ай Як ее І о ! М я й НВО Е
ОО дДіястереомеюр 1
Неочищений продукт з етапу 10 (25 мг) випарювали спільно із сумішшю піридин/ЕїзМ (об./06., 3/1, три рази, кожного разу по 1 мл) і потім розчиняли в піридині (0,15 мл). Суміш заповнювали Аг ії ЕВМ (0,20 мл) і додавали триєтиламіну тригідрофторид (56,4 мг, 0,350 ммол).
Одержаний розчин нагрівали при 50 С протягом б годин. За ходом реакції стежили за результатами ТІ С/РХ-МС. Після закінчення реакції суміш концентрували під вакуумом і потім випарювали разом з МесМ (три рази, кожного разу по 1 мл). Осад очищали препаративною
ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕНІ1ЗО0 Ргер С18) елююванням сумішшю 0-22 96 МесмМ у водн. МНАНСО» (50 мМ) протягом 15 хв. з одержанням сполуки продукту (Тв-8,3 хв.). РХ-МС (Е5, т/2): 708,95 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 6 8,18 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,37 (д, 9у14,3 Гу, 1Н), 5,86 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,61-5,54 (м, 1,5Н), 5,43 (с, 0,5Н), 5,27-5,12 (м, 2Н), 4,59 (д, 93,6 Гу, 1Н), 4,47 (т, 9-12,9 Гц, 2Н), 4,36 (д, 9У-4,8 Гц, 1Н), 4,04 (дд, 9-23,2, 12,0 Гц, 2Н). У р-
ЯМР (162 МГц, 020): б 55,63 (с), 51,55 (с).
Приклад 82: 2-аміно-9-(5Н, 7В, 8Н, 12айв, 14Н, 158, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 15-фтор-2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-Л12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) ох
Го і" Пан ях уча уяв,
Ган о А
Скревн т й
Сх пок ше
Ї о. М
Нар Осо ь
О рдівстересомер 2
Етап 1: діастереомери (58, 7Н, 88, т12ай, 148, 158, т15ан, 168)-16-ЦЧтрет- бутил(ідиметил)силіл|окси)-15-фтор-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин- 9-іл)-14--6-(фенілкарбоніл)аміно|-УН-пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10-діоксид (ВЗ) і (58, 78, 88, т12аВ, 148, 158, т15авВ, 16Н8)-16-ЦЧгрет-бутил-(диметил)силіл|окси)-15-фтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 2,10-біс(тіолату) 2,10-діоксид (84) о о (о) вв вв зв
ЧІ ЧО ЧІ
(о) о іє Ж о. о м аа о о і 2, о й МНВЕ о н МН о н МНВ о-в-5 пе ЕВиМн о-в-5 ес о-в-5 че отв, о ме отв |, ще - отв5 |, ще мб ;-РА-- - Е в-----о0 Е в----2--о Е з д2 о в3 о ва
До перемішуваної суспензії неочищеної сполуки А2 (105 мг, 70,1 ммол) із Прикладу 81, етап 8, в МесмМ (1 мл) в атмосфері Аг додавали трет-бутиламін (1,5 мл), і суміш перемішували при
КТ протягом 30 хв. Леткі компоненти видаляли під вакуумом. Осад очищали препаративною
ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕНІ130 Ргер С18) елююванням сумішшю 25-40 9У5 мМесм у водн. МНАНСОз (10 мМ) протягом 10 хв. з одержанням двох діастереомерних сполук, ВЗ (Тв-6,12 хв., 0,025 ммол) і В4 (Тв-7,45 хв., 0,021 ммол).
Сполука ВЗ: РХ-МС (Е5, т/г): 995,3 (ІМ-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0б): б 8,82 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 8,20-8,13 (м, 2Н), 7,66-7,54 (м, ЗН), 6,47 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 6,09 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,96-5,95 (м, 0,5Н), 5,81-5,78 (м, 0,5Н), 5,52-5,36 (м, 2Н), 4,64-4,56 (м, 2Н), 4,48-4,43 (м, 1Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 4,25-4,22 (м, 1Н), 4,17-4,10 (м, 1Н), 3,98 (д, 9У-11,7 Гц, 1Н), 2,65 (п, У-6,8 Гц, 1Н), 1,12 (д, 9У-6,8 Гц, ЗН), 0,98-0,95 (м, 12Н), 0,22 (д, 9У-8,0 Гц, 6Н). З'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб0): б 56,96 (с), 55,90 (с).
Сполука В4: РХ-МС (Е5, т/): 995,4 М-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): 6 8,97 (с, 1Н), 8,68 (с, 1Н), 8,24-8,22 (м, ЗН), 7,59 (ддд, У-14,5, 7,9, 6,2 Гц, ЗН), 6,46 (д, У-13,0 Гц, 1Н), 5,99 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,67-5,57 (м, 1Н), 5,45-5,33 (м, 2Н), 4,56 (дд, У-13,5, 4,9 Гц, 2Н), 4,47-4,38 (м, 2Н), 4,25 (т, 93,5 Гц, 1Н), 4,07 (д, 9-11,3 Гу, 1Н), 3,94 (д, 9-11,0 Гц, 1Н), 2,75 (п, 9У-6,8 Гу, 1Н), 1,04 (д, 2У-6,8
Гц, ЗН), 0,95 (с, 12Н), 0,23 (д, 9-5,2 Гц, 6Н). 'Р-ЯМР (121 МГц, СОзОб): 6 56,81 (с), 54,76 (с).
Етап 2: (58, 7Н, 8Н, 12аН, 14Н, 158, 15ай, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-15-фтороктагідро-12Н-5,8- метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10- діоксид (в) (в зе зв о о М а Ге) о о М мен. отв « в ЕМВ, отв г т
З о. ММ ЕЮН з о. ММ 55Б- --5-2.Е 5-- - ьо (в в (в
Сполуку ВЗ з етапу 1 (25 мг, 0,025 ммол) розчиняли в розчині МеМН» в ЕН (1 мл, 30 95 по вазі), і суміш перемішували при КТ протягом 12 годин. За ходом реакції стежили за результатами ТІ С/РХ-МС. Після закінчення реакції леткі компоненти видаляли під вакуумом, і осад, що містить неочищений продукт, використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 823,25 МАНІ.
Етап 3: 2-аміно-9-К5А, 7, 88, 1г2айВ, 14Н, 158, 15аН, 16Н)-14-(б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15- фтор-2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Зо пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) і т
М МН ч 7 ій а Є т
Тв. ій ме нн; З яв) мом; ї є М лі БІЗМЕЗНЕ оно ї" ско жжх лк У То
Отвя й и с ув. свт озв-вно Й шт ев мзци 00 ТВА, РУ ! а мк - Ї | т а. М й екю
Бере Маре Е 9 о Діастереомею 2
Неочищений продукт з етапу 2 (35 мг) випарювали спільно із сумішшю піридин/ЕввМ (об./об.,
З/, З рази, кожний по 1 мл) і потім розчиняли в піридині (0,4 мл). Суміш заповнювали Аг і ЕїзіМ (0,34 мл, 2,4 ммол) і додавали триетиламіну тригідрофторид (97 мг, 0,6 ммол). Одержаний розчин нагрівали при 50 С протягом 6 годин. Потім суміш концентрували при зниженому тиску, а потім випарювали разом з МесМм (З3х1 мл). Осад очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕНІЗ30О Ргер С18) елююванням сумішшю 0-10 95 МесМ у водн. МНАНСО: (50
ММ) протягом 14 хв. з одержанням сполуки продукту (Тв-9,2 хв.). РХ-МС (Е5, т/): 709,00
ІМ-ААНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМЕ-а;--020): 5 8,68 (с, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 6,57 (д, 9-14,8
Гу, 1Н), 6,27-6,25 (м, 1,5Н), 6,15-6,13 (м, 0,5Н), 5,72-5,68 (м, 1Н), 5,56-5,54 (м, 1Н), 4,85-4,83 (м, 1Н), 4,71-4,69 (м, 1Н), 4,52-4,43 (м, 4Н), 4,27-4,24 (м, 1Н). 'Р-ЯМР (162 МГц, ОМЕ-а;--020): б 56,03 (с), 53,37 (с). "Р-ЯМР (376 МГц, ОМЕ-а»7--020): б -205,44 (с).
Приклад 83: 2-аміно-9-(5Н, 78, 8Н, 12айв, 14Н, 158, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 15-фтор-2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-Л12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) ій
Кк нн че
Км нн, а ДИ оно у о о-в-вн де б. виде ре;
НЕ рев Ї е Діастересомер З
Етап 1: (58, 7Н, 8Н, 12аН, 14Н, 158, 15ай, 168)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)-15-фтороктагідро-12Н-5,8- метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10- діоксид (Ф) (е)
М М г в зе г на т о. ка о) 25 о мен, о й Мне о Мне рі М р о, ві М я бтвю Й 5 0 З 3095 МеМмН»о бтве ; 5 і я
З о- 7 ЕЮН З о- тм з-2-Я- - - ов 8--- -- ов о ва (в)
Сполуку В4 ((5А, 7, 88, 12аВ, 148, 158, 15ан, 16Н)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин- 9-іл)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-ЦЧтрет-бутил(ідиметил)силіл|окси)-15-фтороктагідро-12Н-5,8- метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10- діоксид (21 мг, 0,021 ммол) із Прикладу 82, етап 1, розчиняли в розчині МеМН» в ЕН (1 мл,
ЗО 9о по вазі), і суміш перемішували при КТ протягом 12 годин. За ходом реакції стежили за результатами ТІ С/РХ-МС. Після завершення реакції леткі компоненти видаляли під вакуумом, і продукт використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 823,25
ІМ-АНІ".
Етап 2: 2-аміно-9-К5А, 7, 88, 1г2айВ, 14Н, 158, 15аН, 16Н)-14-(б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15- фтор-2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) о
Гі М
М Ж ун Су нн а і А 4 : мом,
Ше у Мч 1 а-в-я ЩА езм-ЗНЕ она м. ль отв і | --т-х о-в-ян т се не тей ТЕА, Ру З є ії -і син ш М мл Р Нас О Е а ОО Півстересмер 3
Неочищений продукт з етапу 1 (31 мг) випарювали спільно із сумішшю піридин/ЕїзМ (об./об.,
З/, Зх1 мл) і потім розчиняли в піридині (0,4 мл). Реакційну суміш заповнювали Аг і ЕВМ (0,28 мл, 2,0 ммол) і додавали триетиламіну тригідрофторид (81 мг, 0,5 ммол). Одержаний розчин нагрівали при 50 «С протягом б годин. Суміш концентрували при зниженому тиску і потім випарювали разом з МесМ (3х1 мл). Осад очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕНІТЗО Ргер С18) елююванням сумішшю 0-10 95 МесмМ у водн. МНАНСО»з (50 мМ) протягом 14 хв. з одержанням сполуки продукту (Тн-10,1 хв.). РХ-МС (Е5, т/з2): 709,00 (М--НІ-. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМЕ-а7-020): 6 8,73 (с, 1Н), 8,28-8,20 (м, 2Н), 6,55 (д, 9У-14,8 Гц, 1Н), 6,25- 5,85 (м, ЗН), 5,62-5,56 (м, 1Н), 4,76 (с, 1Н), 4,62-4,60 (м, 2Н), 4,49-4,41 (м, ЗН), 4,18-4,15 (м, 1Н).
З Р-ЯМР (162 МГц, ОМЕ-а;-020): б 56,09 (с), 54,75 (с). "Р-ЯМР (376 МГц, ЮМЕ-а7-020): 6 - 203,33 (с).
Приклади 84-116, показані в наведеній нижче таблиці 5, одержували згідно із процедурами, аналогічними тим, які описані вище в Прикладах 77-83, з використанням відповідних мономерів, описаних в Одержаннях або придбаних з комерційних джерел, на етапі реакції комбінації.
Таблиця 5
Маса
Приклад Структура Назва МАН о о о М ме кн, 2-аміно-9-К5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14- у», (6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,16б-тригідрокси-2,10-
МмНг | дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої|3,2- оно 4 ва о-е-вн ко Щ21,8,6,9,11,2,10- б91 МН) (в М Є пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-
У дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1) нв-Р---А-о ів) (в) а о М ке мн, 2-аміно-9-К5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14- і о в; (6б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,16б-тригідрокси-2,10- мна | дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- оно я 85 о-в-вн о Щ1,8,6,9,11,2,101- бат МУ НІ (в! М м пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- у дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) нв-В-----о (в) о
ОС о о. мен 2-аміно-9-К2В, 55, 7В, 88, 108, 12аВ, 148, 158, рев, 15аб)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15- о МН» | тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 689 о-ь-о о метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- вн 0-й є пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1) оИВЗРА- - ЛЮ -оо 4 рон 5Н ів) ав о о- й ка 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12ай, 148, 158, 15а5)-14- іч ,; (6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-2,10- 87 о МН | дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- вво о-Р-вН "о П1,93,6,9,11,2,101- (є) М є пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- уч»; дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) нв-В----о он (в)
Маса
Приклад Структура Назва МАН ) вв о 0-Х ме мн, 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12ай, 148, 158, 15а5)-14- ї« 7 (6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,15-тригідрокси-2,10- 88 о мн» | дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофуроїЇ3,2- вво оні-ви о ЩО ,8,6,9,11,210 о М щ пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- уч»; дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) нв-Р- ЯЯ ь Ь о он (в) о о о 2-аміно-9-К2В, 5, 7В, 88, 10,8, 12аВ, 148, 155,
С- Моне мн. 195ав, 168)-14-(6-аміно-ЗН-пурин-9-іл)-15-фтор- м т 2,10,16-тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 707
Ск сьо поз 12Н-5,8-метанофуро|3,2-Ц1,3,6,9,11,2,101- ін ом пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- оч -к Й дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн (о) о гр 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12айВ, 148, 155, 15ав, 1-9 МО Мн КН 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10,16-
М ' тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 707 с сво г З метанофуро!|3,2-І1(1,3,6,9,11,2,101-
ЗН 0-77 | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-
Е дигідро-бН-пурин-б-он (Діастереомер 2) о-ЗХРА- А - Є Я ЄеЯЯ - з -о вн о) о гр 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12айВ, 148, 155, 15ав, -9 МО мне кН 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10,16- 91 М "у тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 707
Ск сво г З метанофуро!|3,2-І1(1,3,6,9,11,2,101-
Зн 0-77 | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-
Е дигідро-бН-пурин-б-он (Діастереомер 3) о-ЗХРА- Л- - - --о0 вн (о) о гр 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12айВ, 148, 155, 15ав, 1-9 МО Мне КН 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10,16- 92 М ' тригідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 707 о сво г З метанофуро!|3,2-І11,3,6,9,11,2,101- вн 9-77 | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-
Е дигідро-бН-пурин-б-он (Діастереомер 4) оИЗВХКА- - 20 вн 9) и 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, о о. мем, 188)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,18- се мне | тригідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 93 он о в, 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2- 717 о-в-о о М м ПО1,9,6,9,11,2,101- зн У пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-ілі- о-й фо 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн п Маса риклад Структура Назва МАН (9) и 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ав, 148, 158, 15а5, о о. ММ нн, 188)-14-(б-аміно-УН-пурин-9-іл)-2,10,18- ре, Мне | тригідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 94 он о ко 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2- 717 осо мк ЩИ,3,6,811,2,101- зн У пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-ілі- о-- 000 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) вн (є) ме 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ав, 148, 158, 15а5, о ої ме мн» 188)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,18- се мн» | тригідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 719 95 он о о 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2- Мане осо ник? Щ,3,6,9,11,2,101- 5н ї ; пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-ілі|- о-Р у шик) 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 3) нн о г 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ав, 148, 155, 15аВ, о 8-Й ме мн, 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-16-
С Я мне | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10- бно о дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 723 о-Р-о о м 1101,3,9,11,6,2,101- зн ї- в. тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о-- КК 6 дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн (в) г 2-аміно-9-К2В, 5В, 7В, 88, 108, 12ав, 148, 155, о 8 мн ТІбБав, 165)-14-(б-аміно-УН-пурин-9-іл)-15-фтор-
С Я мно | 16-гідрокси-2,10-діоксидо-2,10- 97 бно се дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 723 о-в-о ме ЩО1,3,9,11,6,2,101|- зн маше й тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о---- -6 РЕ дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2)
Бн о в 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ав, 148, 155, 15ав, о к ен 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-16- -25 мн; | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10- он о о дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2- 723 оре ки 0 П0,8,9,11,6,2,101- ре; тетраоксатідздифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- ох; --- 0 Е дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 3) в) ко 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ав, 148, 155, 15ав, о 8-й ке мн, 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-16- с 7 МН» | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10- бно че дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 723 о-б-о. 00 ПИ,8,911,6,210)- зн Ка; тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о-в 5 є дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 4) зн
Маса (е) а 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, ох в М мн 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,18-
Му "нь | тригідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 100 ні о о 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро|3,2- 733 ї 2 в-в-о-я о ММ | Щ1,9,9,11,6,2,101- он Б), тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7(12Н)- в-- (б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) он ів) ме 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, о 8 М ме нн 185)-14-(6-аміно-УН-пурин-9-іл)-2,10,18-
МУ 7 Мне | тригідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 101 ні о ко 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуроїЇ3,2- 733 в-во о Мей ПИ,3,9и11,6,2и101- он ХУ тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7(12Н)- в-- б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) он ів) зе 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, о що м нн 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,18-
МУ 7 Мне | тригідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 102 ні о ко 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 733 в-во о ей ПИ,3,9и11,6,2и101- он Бе, тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7(12Н)- в-- б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) он ) а 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о ще ен 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16- 2 | фтор-2,10,15-тригідрокси-2,10- й "не | фтор-2,10,1 і 2,10 103 о о дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 731 в-о-у о ек? Щ,3,6,911,210|- щих пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- в-Р- ЗА 0. Он дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) он ) а 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о ще ен 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16- 2 | фтор-2,10,15-тригідрокси-2,10- й "не | фтор-2,10,1 і 2,10 104 в о дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 731 в-о-у о ек? Щ,3,6,911,210|- щих пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- в-Р- ЗА 0. Он дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) он ) а 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о ще ен 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16- 7 Мне | ертор-2,10,15-тригідрокси-2,10-
Е
105 в о дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 731 в-о-у о ек? Щ,3,6,911,210|- щих пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- в--- - -ф "он дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) он
Маса (Ф) аа 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о о- МИ мно 16Н8)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16-
С у мне | фтор-2,10,15-тригідрокси-2,10- 106 Е О ме дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 731 в-во. 00 - Щр,8,6,911,210)- он й ашь пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- са дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1) зВ--ШЩ8ВБЮ;ьто он он о а 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о о- ме мн; 16Н8)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16-
С М мне | фтор-2,10,15-тригідрокси-2,10- 107 Е Об Ме дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 731 в-во, 0-0 Щр8,6,91,2101- он Вам пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- сан дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 2) зиВР-- ЯЯ -тї 024 «юн он
М Ї Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14-
М зе (4-амінопіразоло|1,5-а|11,3,5Ігриазин-8-іл)-16- 9-5 Ву МО мнь мн, | гідрокси-2,10-діоксидо-2, 10- 108 ху Моне дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- 706 ні о -1 А П01,3,9,11,6,2,101- мову" м )тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- зн В дигідро-7Н-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-7-он ни (Діастереомер 1)
М Ї Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14-
М зе (4-амінопіразоло|1,5-а|11,3,5Ігриазин-8-іл)-16- у мосмн мн, | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10- 109 М мне дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 706 ні о -1 1 П01,3,9,11,6,2,101- мер" м )тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- зн КЕ дигідро-7Н-/1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-он ни (Діастереомер 2)
М Ї Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14-
М зе (4-амінопіразоло|1,5-а|11,3,5Ігриазин-8-іл)-16- у мосмна мн, | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10- 110 М Моне дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 706 ні о 1 ПО1,3,9,11,6,2,101- мову" м )тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- зн Е дигідро-7Н-/1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-он ни (Діастереомер 3)
М І Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14-
М в (4-аміноіїмідазо(|2,1-Ц(1,2,4гриазин-7-іл)-16-
КУ МОН мн, гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-
М / м. и7зн| дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- що ні о о Ц1,8,9,11,6,210|- 706 ово М |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- вн КЕ дигідро-7Н-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-7-он пл (Діастереомер 1)
Маса
М І Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- ер (4-аміноімідазо(|2,1-Ц(1,2,4гриазин-7-іл)-16-
ГУ МОН; мн, | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-
М / м. и7зн| дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- 112 ні о в Щ1,8,9,11,6,2101- 706 ово М )тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-3,6- що К дигідро-7Н-/1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-он о0ИИШ207393 (Діастереомер 2)
М Ї Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- фа (4-аміноімідазо(|2,1-Ц(1,2,4гриазин-7-іл)-16-
ТКУ мОоМмн» оон, | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-
М / ми зу | дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2- 113 ні о о Ц1,3,9,11,6,2,101- 706 им о м |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
Е дигідро-7Н-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-7-он пл (Діастереомер 3)
М Ї Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- ер (4-аміноімідазо(|2,1-Ц(1,2,4гриазин-7-іл)-16-
КУ МОоМмН» оон, | гідрокси-2,10-діоксидо-2,10-
М / Ма зу | дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2-
Ши ні о мо Ц1,3,9,11,6,2,101- 706 милим о м |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
ВЕ дигідро-7Н-(1,2,3|Ітриазолої|4,5-4|піримідин-7-он п (Діастереомер 4)
М Ї Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав,
М в 165)-14-(7-аміно-ЗН-(П1,2,3)гриазоло|4,5- 0-8 М мн, мн» | ЧІпіримідин-З-іл)-15-фтор-16-гідрокси-2,10- по ху ер діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 725 ні о м | А | метанофурої3,2-І1(1,93,9,11,6,2,101- ший М |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вн ха дигідро-7Н-/1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-он о--7Ш2З320- (Діастереомер 1)
М Ї Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав,
М в 165)-14-(7-аміно-ЗН-(П1,2,3)гриазоло|4,5-
КУ МО МН; мн, а)піримідин-З-іл)-15-фтор-16-гідрокси-2,10- 116 А, с діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 725 ні о м | А | метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- ши м |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- вн у -іаг дигідро-7Н-/1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7-он о-ИШ23208393 (Діастереомер 2)
Приклади 117 і 118: 2-аміно-9-(2Н, 58, 7В, 85, 108, 12айв, 148, 15а5, 168)-14-(6-аміно-9Н- пурин-9-іл)-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) і 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16- фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2)
о а
М я міх я СХ я о В Шия а М юн, с 7 і Мн во та ко се ооо мн О-в-о мне
Ше»; ша, зн Бідастаресмаер 1 й Діастервомев 2
Я
Етап 1: (28, 35, 48, 5Н8)-5-(((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-тетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат їе о
Моне р на тора їй й це не ще ; ; Кав ДШ; м-є нн о А ув дннисю Е дно Нв " Н Ж 9 в м і
НЕ Ми мир ад ре а г В й Н Та молекулярні зара нят. че мя! х вна твА-Ру, ЯМ рю ко ав б -
В рен в битою (28, 35, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)тетрагідрофуран-3-іл(2- ціаноетил)дізопропілфосфорамідит (1058 мг, 1,234 ммол) випарювали разом із сухим АСМ (Зх5 мл), знову розчиняли в АСМ (10 мл) в атмосфері Аг і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (200 мг). (28, 35, 48, 58)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо- 1,6-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3З-ілфосфонат (430 мг, 1,03 ммол) і піридинію 2,2,2- трифторацетат (298 мг, 1,54 ммол) випарювали разом з АСМ (З3х5 мл) і потім знову розчиняли в
АСМ (10 мл) і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (200 мг). Через 30 хв. цю суміш додавали в попередньо приготовлену суміш, що містить (28, 35, 5Н)-5-(6- бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)метил)тетрагідрофуран-3-іл(2- ціаноетил)діізопропілфосфорамідит. Суміш перемішували при гі протягом 30 хв. Реакційну суміш використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/з2): 1173,8 |М-
НІ.
Етап 2: (28, 35, 48, 5Н8)-5-(((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-тетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)-метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин- 9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (в) (в)
М М мно г у Ге) Ф в од о М юр Год о М єю
Е о. в-о й Ме Ав Е о. р-о й ре 5 1 - 2ьеи» ще
ОМ, о М М месм Мт. о М Мі
Б-- - -2 в-Р-- --о о. сито о итчом
У реакційну суміш з етапу 1 додавали однією порцією (Е)-М, М-диметил-М'-(З-тіоксо-ЗН-1,2,4- дитіазол-5-іл/формімідамід (ОТ, 0,232 г, 1,13 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 1 години. Суміш концентрували з одержанням неочищеного зразка, що містить продукт, який використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/л): 1205,8 (М-НІ.
Етап 3: (28, 35, 48, 58)-5-((((28, 35, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2-ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2- (2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілутетрагідрофуран-З-ілфосфонат (9) (Ф) да (в) ре (в) о о і | ам Ге) о Є | ам гор У двслню | Ор т
Ге) Й - Ге) /й ом, о ке І. 2 2)ЕвВін, Ру но о Кк щ в-----0 в-----6 ото о. том
До розчину цього неочищеного зразка з етапу 2 в СНоСі» (15 мл) додавали воду (0,2 мл, 10 ммол) і 2,2-дихлороцтову кислоту в СНоСі» (0,6М, 15 мл, 9 ммол). Через 30 хв. додавали триетилсилан (28 мл) і перемішували протягом 1,5 години. Потім додавали піридин (1,4 мл).
Суміш концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-43 96 АСМ у водн. МНАНСО:» (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, пт/л): 905,8
ІМАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, СОзО0): б 8,71-8,44 (м, 2Н), 8,21-8,03 (м, ЗН), 7,80 (д, 9У-10,4 Гу, 0,5Н), 7,66-7,61 (м, 1Н), 7,54 (т, У-7,6 Гц, 2Н), 6,61-6,42 (м, 1Н), 6,14 (дд, 9-13,2, 6,0 Гц, 1Н), 5,68 (д, 9-9,9 Гц, 0,5Н), 5,60-5,19 (м, ЗН), 4,69-4,36 (м, ЗН), 4,36-4,17 (м, ЗН), 3,92-3,64 (м, 2Н), 3,13- 2,55 (м, 5Н), 1,19 (дд, У-6,9, 2,1 Гц, 6Н). ""Р-ЯМР (282 МГц, СОзО0): б -202,55, -202,75 (д, 1Е). з р-ЯМР (121 МГц, СОзО0): 6 66,91, 66,69 (2с, 1Р); 2,66, 2,60 (2с, 1Р).
Етап 4: (58, 78, 85, гай, 148, 15а5, 16Н8)-2-(2-ціаноетокси)-16-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 10-олату 2-сульфід о (в) о (е) зе о о о М пам (в) Кк | ам - З Н о -3 Н
Е вНнв МН РОТОРА РИХ Нв ср СІ Е о. рвО М м що ко Ру/ОСМ о а з о у М | -о. го" в--------- - 69 в-Б-- --о о. лок о. итчом
Дифенілфосфорохлоридат (2375 мг, 8,84 ммол) додавали в піридин (45 мл) при -30 "С. У цей розчин при -30 "С по краплях додавали (28, 35, 48, 5Н)-5-(((28, 35, 58)-5-(6-бензамідо- 9Н-пурин-9-іл)-2-«гідроксиметил)тетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин- 9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (400 мг, 0,44 ммол) в СНоСі» (45 мл) протягом 20 хв.
Одержану суміш перемішували при -30 "С протягом 40 хв. Реакційну суміш використовували на
Зо наступному етапі реакцій відразу без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 887,8 (М-АНІ".
Етап 5: (58, 78, 85, гай, 148, 15а5, 16Н8)-2-(2-ціаноетокси)-16-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 10-олату 2,10-дисульфід
(в) (в) зе (в) зе Ге! о и оо М а -о. / Н | -о- | Н
НВ МНВх С» - в. МВ и Об.ро М-измо ТВ Бо бо ра о к ще Ру, НО о к Ще ) о | М || о І М в-РА- Ь - - - 0 в-РА-- Є - о о. тем о итом
У суміш з етапу 4 при -30 "С додавали ЗН-бензої|с|/1,2|дитіол-З-он (112 мг, 0,663 ммол) і воду (279 мкл, 15,5 ммол). Після перемішування при гі протягом 1 години суміш виливали в розчин Маг520Оз3"5НгО (280 мг) у воді (10 мл) при 0 "С. Суміш перемішували при гі протягом 5 хв., і потім суміш концентрували при зниженому тиску. Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0-2895 АСМ у водн. МНАНСОз (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/зг): 919,8 МАНІ. ""г-ЯМР (376 МГц, СОзОб): б -198,51, -198,98, -200,16 (Зс, 1Р). З'Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): б 65,90, 65,09, 63,64, 62,95, 57,26, 56,50 (бс, 2Р).
Етап 6: діастереомери (58, 78, 85, т12аВ, 148, т15а5, 168)-16-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 2,10-діолату 2,10-дисульфід (28-6-А), (58, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-К2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 2,10-діолату 2,10-дисульфід (28-6-8) і (58, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 2,10-діолату 2,10-дисульфід (28-6-С)
Ге) (о) о о со оо мо Со пе Ши явка пе яв а о мк кт еф
Е бло цу Е бл, щи Е бл, ц Е бло Ми и номен
В; о Ії Мі о. ММ о. ММ о М в-В-- - -- о в-Р-- - -4о в--- - --0 в-В-- - - - о о итом о 28-6-А о 28-6-8 о 28-6-6
До розчину (58, 7, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-2-(2-ціаноетокси)-16-фтор-7-2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 10-олату 2,10-дисульфіду (265 мг, 0,288 ммол) в АСМ (5 мл) при гі додавали трет-бутиламін (5 мл, 0,29 ммол). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. Потім леткі компоненти видаляли при зниженому тиску. Осад очищали препаративною ВЕРХ (колонка ТЗ Ргер, 19х250 мм) елююванням сумішшю 5-20 95 АСМ у водн. МНАНСО:» (50 мМ) протягом 21 хв.
Перші фракції (Тя-8,95 хв.) давали (5, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)-аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)-аміно|-9Н-
Зо пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,3,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-дисульфід (28-6-А). РХ-
МС (Е5, т/г): 866,7 (М-А-НІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 8,74 (с, 1Н), 8,71 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,07 (д, 927,5 Гц, 1Н), 7,65 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,57 (т, 97,5 Гц, 2Н), 6,60-6,34 (м, 1Н), 5,94 (д, У-8,6
Гу, 1Н), 5,91-5,66 (м, 1Н), 5,46-5,16 (м, 2Н), 4,50 (д, 9-527,0 Гц, 1Н), 4,27 (д, 9-9,8 Гц, 1Н), 4,16 (т, 9У10,1 Гу, 1Н), 3,98 (кв, 9У-11,0 Гц, 1Н), 3,86 (д, 9У-11,9 Гц, 1Н), 3,72-3,69 (м, 1Н), 3,10-3,06 (м, 1Н), 3,00-2,82 (м, 1Н), 2,74-2,70 (м, 1Н), 1,06 (дд, 9У-27,2, 6,68 Гц, 6Н). ""Р-ЯМР (162 МГц, ОМ5О- йв): б 53,92 (с, 1Р), 52,99 (с, 1Р).
Другі фракції (Тя-10,00 хв.) давали (5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-((2- метилпропаноїл)-аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)-аміно|-9Н- пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,3,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-дисульфід (28-6-8). РХ-
МС (Е5, т/2): 866,7 (МАНІ.
Треті фракції (Тв-11,27-12,16 хв.) давали (58, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-
К2-метилпропаноїл)-аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)-аміно|-9нН- пурин-9-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П01,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10-дисульфід (28-6-С), суміш двох діастереомерів, яку використовували на наступному етапі. РХ-МС (Е5, т/г): 866,7
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): 6 8,77 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), 8,12-8,02 (м, 2Н), 7,66-7,64 (м, 1Н), 7,56 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 6,47-6,44 (м, 1Н), 5,99 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,55-5,33 (м, 2Н), 5,22 (д, 911,6 Гц, 1Н), 4,47 (д, 9-525,7 Гц, 1Н), 4,43-4,40 (м, 1Н), 4,03-3,98 (м, 2Н), 3,84 (д, 9У-11,8
Гц, 1Н), 3,75-3,72 (м, 1Н), 3,18-3,15 (м, 1Н), 2,82-2,73 (м, 2Н), 1,13 (дд, 9-6,9, 2,5 Гц, 6Н). У р-
ЯМР (162 МГц, ОМ50): 6 53,42 (с, 1Р), 52,16 (с, 1Р).
Етап 7: 2-аміно-9-(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-16-фтор- 2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомери 1 і 2) а а (9)
Ох ох о о. -к М. ях о І: а чи о інве тих - Ше | і. ші " вв, ік о, ше чн; еЕ 815 м де -й--ї. Ей й ге м Е б М лен її «А Я ЕоовеР- вд вев-О че ет о..3 М | он шт | он ру
З в-во щ-й піастеюрвомат і он Діастересомер 2 (58, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6- дигідро-9УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин-9-ілююктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10- дисульфід (28-6-С) (180 мг, 0,208 ммол) розчиняли в розчині МеМН:? в ЕЮН (30 95, 5,0 мл, 42 ммол), і одержаний розчин перемішували при гі протягом 1 години. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску з одержанням неочищеного зразка, який очищали препаративною ВЕРХ (колонка Айапіїє Ргер ТЗ ОВО, 19х250 мм) елююванням сумішшю 5-19,595 АСМ у водн.
МНАНСО:з (50 мМ) протягом 19 хв. з одержанням, після концентрування:
Приклад 117 (Тв-14,82 хв.): 2-аміно-9-(2В, 58, 7В, 85, 108, 12айВ, 148, 15а5, 168)-14-(6- аміно-9Н-пурин-9-іл)-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-он (Діастереомер 1). РХ-МС (Е5, т/з): 690,8 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б 8,14 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 6,37 (т, 9У-5,5 Гц, 1Н), 5,99 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 5,54 (д, У-3,3 Гц, 0,5Н), 5,48-5,30 (м, 1,5Н), 5,12 (дд, 9У-10,2, 5,5 Гц, 1Н), 4,66 (д, 9-34,1 Гц, 1Н), 4,36 (с, 1Н), 4,24-4,01 (м,
АН), 3,04 (дт, 9-14,1, 5,6 Гц, 1Н), 2,79 (дт, 9У-13,5, 6,4 Гц, 1Н). ""Гг-ЯМР (376 МГц, 020): б -198,66
Коо) (с, 1Р). "'Р-ЯМР (162 МГц, 020): б 53,97 (с, 1Р), 53,46 (с, 1Р).
Приклад 118 (Тв-15,93 хв.): 2-аміно-9-((5А, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 168)-14-(б-аміно-9Н- пурин-9-іл)-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2). РХ-МС (Е5, т/2): 690,8 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): 6 8,16 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 6,34 (дд, 9У-6,5, 3,0 Гу, 1Н), 5,95 (д, 9У-8,6 Гу, 1Н), 5,69-5,53 (м, 1Н), 5,47 (д, 93,4 Гу, 0,5Н), 5,33 (д, 9У-3,4 Гу, 0,5Н), 5,23 (р, 9-7,3 Гу, 1Н), 4,64 (д, 9У-26,7 Гц, 1Н), 4,35 (ддд, 9У10,6,6,9, 3,2 Гц, 1Н), 4,31-4,17 (м, 2Н), 4,05-3,95 (м, 2Н), 2,94-2,85 (м, 1Н), 2,74 (дт, 9У-14,0, 7,2
Гц, 1Н). ""г-ЯМР (376 МГц, 020): б -198,74 (с, 1Е). ""Р-ЯМР (162 МГц, 020): б 55,05 (с, 1Р), 52,87 (с, 1Р).
Приклад 119: 2-аміно-9-((5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16- фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3)
З м. К че ес М снн,
Н й МН; ши: о "о оо | щ- м
Б --- с нн зн БПівстервомеюр 3
Етап 1: 2-аміно-9-(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-16-фтор- 2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о
С)
М. вв во
Є ГК : р Ж мк о І М "ВН. і о. ММ т 0-1 2 - й мн лу 2 ї 2 мемн» ок й 5.1.6 Мен й 8-й Ср о к Х в! виро. м ме
І аа ДИ зн он
І ї Бшрент вро -- '- Фо І в (о; 2868 БПідстервеомер З (58, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6- дигідро-9УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин-9-ілююктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10- дисульфід (28-6-В) (45 мг, 0,053 ммол) розчиняли в розчині МеМН»е в ЕН (30 95, 1,5 мл, 11 ммол), ії одержаний розчин перемішували при гі протягом 1 години. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, і осад очищали препаративною ВЕРХ (колонка АйМапіїх Ргер ТЗ ОВО, 19х250 мм) елююванням сумішшю 18-19,5 95 АСМ у водн. МНАНСО:з (50 мМ) протягом 16 хв. з одержанням продукту (Тв-11,22 хв.). РХ-МС (Е5, т/2): 690,8 М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б 8,32 (с, 1Н), 8,15 (с, 1), 7,96 (с, 1Н), 6,41 (т, 9У-5,7 Гц, 1Н), 6,00 (д, 9-8,6 Гу, 1Н), 5,56 (дт, у22,9, 10,4 Гц, 1Н), 5,40-5,30 (м, 1,5Н), 5,19 (д, 9У-3,6 Гц, 0,5Н), 4,64 (д, 2-528,3 Гц, 1Н), 4,40-4,27 (м, 2Н), 4,27-4,17 (м, 1Н), 4,02 (д, 9-11,9 Гу, 1Н), 3,95-3,85 (м, 1Н), 2,92 (дт, У-14,1, 5,6 Гц, 1Н), 2,19 (тд, 9-13,8, 13,1, 6,1 Гц, 1Н). ""г-ЯМР (376 МГц, 020): б -198,02 (с, 1Б). З'Р-ЯМР (162 МГц,
Орг): 6 57,89 (с, 1Р), 55,05 (с, 1Р).
Приклад 120: 2-аміно-9-((5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-16- фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 4)
о
М х кН ка о о
В! о М Мн. сно
У чна в дк В ж шко 4 т м сво. в ще ви | о Ї
Ор в зн Діастеревомаир 8
Етап 1: 2-аміно-9-(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-16-фтор- 2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он ; ї
Ме
Й мно є Т МН о кА ек. о меч 7 ГІ ГІ вій З Но А сек НН Ше я МН.
В 7 МНАх : : ї - тв. й мемн» о М Ан
Е Ге Трек) М У панни Е с е с 4 Вар-о. м ще о о Ме оно Г-0- х рий х т в-в-----ялИ- 0
Вер -б он а 28-8-й діаттересмер 4 (58, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-16-фтор-7-2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6б-оксо-1,6- дигідро-9УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин-9-ілююктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-діолату 2,10- дисульфід (28-6-А) (45 мг, 0,053 ммол) розчиняли в розчині МеМН»е в ЕН (30 95, 1,5 мл, 11 ммол), і одержану суміш перемішували при гі протягом 1 години. Леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, і осад очищали препаративною ВЕРХ (колонка АйМапіїх Ргер ТЗ ОВО, 19х50 мм) елююванням сумішшю 4-1195 АСМ у водн. МНАНСОз (50 мМ) протягом 17 хв. з одержанням продукту (Тн-11,72 хв.). РХ-МС (Е5, т/): 690,8 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б 8,33 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,41 (т, У-6,5 Гу, 1Н), 6,05 (д, 9-86 Гц, 1Н), 5,49-5,32 (м, 1,5Н), 5,23 (д, 9-3,5 Гу, 0,5Н), 4,79-4,73 (м, 1Н), 4,69-4,59 (м, 1Н), 4,40-4,32 (м, 1Н), 4,23 (кв, 98,9, 7,5 Гц, 2Н), 4,07 (д, 911,8 Гу, 1Н), 3,94-3,84 (м, 1Н), 3,00 (дт, 9У-12,7, 6,2 Гу, 1Н), 2,94-2,84 (м, 1Н). ""Г-ЯМР (376 МГц, 020): б -197,92 (с, 1). У'Р-ЯМР (162 МГц, 020): 6 59,46 (с, 1Р), 54,42 (с, 1Р).
Приклади 121, 122, 123: 2-аміно-9-(28, 55, 7В, 88, 108, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4-аміно-7Н- піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) і 2-аміно-9-((55, 78, 88, гав, 148, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомери 2 і 3)
а о н о н ! с о з чн ме мно в. не нн, поро М чен
Кен, Мне МН: ТЯ МН. ; м о Са б а о-і-о «с О-в-0 го ств го щи Ге! М щй М їк і о М вн (о в о зн 2-- - 2 - - о ов-- ( - ( - 525 ов-----60 г Н зн діастереомаюд ї ЗМ діастареомер 7 зн Ддіастгервомею З ї т
Етап 1: (28, ЗА, 55)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонат то п о . и й . Мои - с жна 1); піридино ТКА є Ї МН 5
Машини ще це ши 2ртрет-бутиламік но о. качки у се є ї З. шНеоСь, ВЕН ше : о і і Ведучи неон сет ; її ж р
У колбу додавали (28, ЗА, 55)-5-(біс(4-метоксифенілу(феніл)-метокси)метил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-З-іл(2- ціаноетил)дііззопропілфосфорамідит (4 г, 4,76 ммол), МесМм (23,65 мл) і воду (0,158 мл). Потім додавали піридину трифторацетат (1,104 г, 5,71 ммол), і суміш перемішували протягом 1 години при гі, після чого додавали трет-бутиламін (20,02 мл, 190 ммол). Після перемішування при гі суміш концентрували при зниженому тиску. Одержану суміш розчиняли в ОСМ (39,9 мл), і потім додавали воду (0,798 мл), з наступним додаванням дихлороцтової кислоти (2,75 мл, 33,3 ммол).
Розчин перемішували протягом 20 хв. при гі, і потім додавали триетилсилан (133 мл, 833 ммол), і реакційну суміш перемішували ще протягом 2 годин при гі. Після охолодження до 0 20 додавали піридин, і суміш концентрували при зниженому тиску. Одержаний зразок розділяли між гексанами (100 мл) і водою (20 мл). Шари розділяли, і водну фазу очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою, використовуючи градієнтну систему розчинів 0-35 95 Месм в 0,04 95 водн. бікарбонату амонію. Фракції, що містять продукт, збирали і ліофілізували з одержанням (2, ЗА, 55)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонату. РХ-МС (Е5, тп/2): 400 |М-НІ.
Етап 2: (28, З5, 58)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-тетрагідрофуран-3-іл(2- ціаноетил)діізопропілфосфорамідит - то (в) у очи овищонева» 0 АОС оо ї а Оу (в) В, (в) о. Мк Ф :
Се болото он ваша
У колбу додавали М-(7-(28, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)/бензамід (4 г, 6,09 ммол), ОСМ (71,7 мл) і 4,5-диціаноїмідазол (2,158 г, 18,27 ммол), і розчин охолоджували до 0 "С. Додавали 2-ціаноетил-М, М,М',М'-тетраїізопропілфосфородіамідит (6,77 мл, 21,32 ммол), і суміш перемішували протягом 15 хв. при 0 С, після чого суміш концентрували при зниженому тиску і очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 30-100 96 ЕОАс у гексанах, з
Зо одержанням (28, З5, 58)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-2-((біс(4-
метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-тетрагідрофуран-3-іл(2- ціаноетил)діїзопропілфосфорамідиту. РХ-МС (Е5, т/г2): 857 (М.--НІ".
Етап 3: (28, ЗА, 55)-5-(((28, 35, 5Н)-5-(4-бензамідо-7 Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-7-іл)-2- ((біс(4-метоксифеніл)у(феніл)-метокси)метил)тетрагідрофуран-З-іл)/окси)(2-ціаноетокси)- фосфоротіоїл)окси)метил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонат о пря чо о о СЯ, рі г «г по Ще Т но г А Ї шк у й Га о пліт ща за - чу не - уж си тівіх пт Ффн Ї що з ме К Я я во вм
Н ЩО ще (С іц Її пай? Зо В. ще не с хх Я о; ой ан й м 5-5 мя м ва Тез
Ша чин
У колбу, що містить (28, ЗА, 55)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н- пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонат (1,62 г, 2,81 ммол), додавали піридину трифторацетат (0,543 г, 2,81 ммол), активовані 4А сита і МесМ (10 мл), і суміш перемішували 20 хв. при гі. В окрему колбу, що містить (28, 35, 58)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2-(біс(4-метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)тетрагідрофуран-3-іл(2- ціаноетил)дііззопропілфосфорамідит (2,408 г, 2,81 ммол), додавали Мескм (10 мл) і активовані 4А сита, і суміш перемішували протягом 20 хв. при гії, після чого додавали розчин гідрофосфонату, і МесмМм (2х4 мл) використовували до повного перетворення. Суміш перемішували протягом 1 години при гі, і потім додавали ((диметиламінометиліден)аміно)-ЗН- 1,2,4-дитіазолін-З-тіон (0,634 г, 3,09 ммол). Одержану суміш перемішували протягом 30 хв. при п і потім концентрували при зниженому тиску. Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою з використанням градієнтної системи розчинників 5-100 95 Месм в 0,04 95 водного бікарбонату амонію дало (28, ЗА, 55)-5-(((28, 35, 5Н)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2- ((біс(4-метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3-ілу гідрофосфонат. РХ-МС (Е5, т/л): 1187 ІМ-НІ.
Етап 4: М-(7-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5)-2-(2-ціаноетокси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|- б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-ілу-10-оксидо-10-сульфаніл-2-сульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-7Н-піроло|2,3- д9піримідин-4-іл)бензамід о о пог з о М ання о «А Ж
КО Н ом пе
То о ) (в; 1. СНСІ»СОН, ЕБВІН 6 "с ух бн го рас 3. (в) щі є ще о с о о. м ово Со» оо) ря ба ву 3-8 биту 0 Я лом
У колбу, що містить (2Н, ЗВ, 55)-5-(Ц((2А8, 35, 58)-5-(4-бензамідо-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-
Зо 7-іл)-2-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1 Н-пурин-9(6Н)- іл)утетрагідрофуран-3-ілу гідрофосфонат (1,34 г, 1,127 ммол), додавали ОСМ (22,54 мл) і воду (0,203 мл, 11,27 ммол), а потім додавали дихлороцтову кислоту (1,116 мл, 13,52 ммол). Розчин перемішували протягом 20 хв. при гії, і потім додавали триетилсилан (28,1 мл, 176 ммол). Після перемішування протягом З годин при гі суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали піридин (50 мл), а потім суміш концентрували при зниженому тиску. Цей процес повторювали 2х, а потім додавали піридин (37,6 мл) з наступним додаванням 2-хлор-5,5-диметил-1,9,2-
діоксафосфоринану 2-оксиду (0,624 г, 3,38 ммол). Одержану суміш перемішували протягом 1 години при гії, після чого додавали воду (610 мл, 33,8 ммол) з наступним додаванням ЗН-1,2- бензодитіол-3-ону (285 мг, 1,692 ммол). Одержану суміш перемішували протягом 30 хв. при гі і потім концентрували при зниженому тиску. Очищення методом ВЕРХ із використанням градієнтної системи розчинників МесСМ в 100 мМ водного триетиламонію ацетату дало після ліофілізації З окремих діастереомери М-17-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а25)-2-(2-ціаноетокси)-7-(2-
К2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-ілІу-10-оксидо-10-сульфаніл-2- сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-7Н-піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-іл)убензаміду, усі з яких показали РХ-МС (Е5, т/2): 899 |М-НГІ.
Етап 5: 2-аміно-9-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он
ПІ о
Мн а
МН ев. ав м-о- м ло й че нн
Е натр метиламін : Мне се ФО а СО
М пу мово
Шо В
В--- - - 9 о 2 ж ж й 5 ВН о і о в о м. ен 5 Мем ци о Є ї я,
Зо н і ту -о. То вн
І то метиламін | | с гне - нн ї дент онко те і й | в-Я-з те ян вне ау йо М мо ше. | й й шое--- 4-9 дв енттттнЙ і5 й ВН
У пробірку, що містить один діастереомер (найповільніша елюція) М-/7-((55, 7В, 88, 12ав, 148, 15а5)-2-(2-ціаноетокси)-7-І2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)- 10-оксидо-10-сульфаніл-2-сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої|3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4- іл)бензаміду (122 мг, 0,135 ммол), додавали метиламін (33 96 в ЕН) (2 мл, 16,07 ммол), і одержаний розчин перемішували протягом 4 годин при гії, після чого його концентрували при зниженому тиску. Очищення методом ВЕРХ з оберненою фазою з використанням градієнтної системи розчинників МесСМ в 100 мМ водного триетиламонію ацетату дало речовину прикладу 121, 2-аміно-9-(2НВ, 55, 7В, 88, 10, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-11(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1). РХ-МС (ЕБ5, т/2): 672 М-НГ. "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ50-ав): б 10,54 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 7,29 (д, 952,7 Гц, 1Н), 6,97 (с, 2Н), 6,60-6,53 (м, ЗН), 6,44 (т, 2-6,9 Гц, 1Н), 5,73 (д, 9У-2,7 Гц, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,80 (с, 1Н), 4,38-4,27 (м, 2Н), 3,97-3,91 (м, 2Н), 3,90-3,82 (м, 1Н), 3,64 (дт, У-161, 9,3 Гу,
Зо 1Н), 2,69-2,63 (м, 1Н), 2,63 (с, 12Н), 2,60-2,54 (м, ЗН), 2,22-2,13 (м, 1Н), 1,01-0,94 (м, 18Н).
Інші діастереомери з етапу 4 обробляли аналогічним чином з одержанням двох додаткових діастереомерів 2-аміно-9-((55, 7В, 88, 12ав, 148, 15а25)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7 - іл)-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-11(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-ону:
Приклад 122 (Діастереомер 2): РХ-МС (Е5, т/г2): 672 |ІМ-НІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав): б 10,57 (с, 1Н), 9,55 (с, 2Н), 8,10 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,47 (с, 1Н), 7,42 (д, 9-3,2 Гу, 1Н), 6,66 (д,
9-3,4 Гц, 1Н), 6,51 (с, 2Н), 6,49-6,44 (м, 1Н), 5,73 (д, У-4,0 Гц, 1Н), 5,08-5,00 (м, 2Н), 4,31-4,27 (м, 1Н), 4,22 (т, 9-11,3 Гц, 1Н), 4,07 (кв, У-10,6 Гц, 1Н), 4,00-3,95 (м, 1Н), 3,76-3,71 (м, 1Н), 3,65 (тд, 9У-11,6, 6,1 Гц, 1ТН), 3,02 (д, У-4,2 Гу, 12Н), 2,67-2,61 (м, 1Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 2,18 (дт, У-11,7, 5,3 Гц, 1Н), 1,12 (т, 9-7,3 Гц, 18Н).
Приклад 123 (Діастереомер 3): РХ-МС (Е5, т/зг): 672 |М-НІ. "Н-ЯМР (600 МГц, ОМ50О-ав): б 10,53 (с, 1Н), 8,01 (с, ЗН), 7,28 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 6,97 (с, 2Н), 6,56 (д, 9У-3,5 Гц, 1Н), 6,49 (с, 2Н), 6,44 (дд, .-8,6, 5,8 Гц, 1Н), 5,70 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 5,00-4,92 (м, 1Н), 4,90-4,83 (м, 1Н), 4,33-4,27 (м, 1Н), 4,12-3,96 (м, 4Н), 3,81 (кв, У-12,8, 11,6 Гц, 1Н), 3,69 (дд, 9У-12,0, 6,0 Гц, 2Н), 2,83-2,77 (м, 1Н), 2,65 (д, 9-37,6 Гц, 12Н), 2,23 (дт, У-12,8, 6,7 Гц, 1Н), 1,03-0,92 (м, 18Н).
Приклади 124, 125 і 126: 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 158, 15а5, 185)-14-(6б-аміно-9Н- пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-ілІ|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомери 1-3) о о о
М М М г не г т є Те о а. ме нн; 2 -е-ї нео нно ІК ва СИ Ме нн це р; МН» й З Мне й МН з мо ие В Мои | ; Мои ще) в. Й їв я-ео їх Й м Веро 7 ме | ето їх ме
Он про ОН а ОА о вев-- --- 55970 Бав----079 ВавА--О о
Он Діастерзвомер 1 он Біастересмер он діастервомер З
Її т
Етап 1: (28, 35, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-фтор-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфенілфосфонат і) М о
М ; Мн о г пе 9 о оМтго. а що
ОМ, М - АВ. ММ доеІ м м РОТ Нори ц. т Н
Он сорот (о)
До розчину М-(9-(28, 35, 48, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)-(феніл)метокси)метил)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (630 мг, 0,96 ммол) у піридині (5 мл) в атмосфері Аг додавали дифенілфосфонат (1,07 г, 4,56 ммол), і суміш перемішували при гі протягом 20 хв. Її використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/з2): 798,3 МАНІ".
Етап 2: (28, 35, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)-метокси)метил)-4-фтор-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (е) (в)
М Мн о шо о /й /4 ом со ТЕА/ЛЬО /ОМТО ке | а і- й; Н -- | о. | Н е , Е ,
Н РИ боро боро МНЕ в) (в)
До реакційної суміші з етапу 1 при 0 "С додавали воду (1 мл), триетиламін (1 мл). Одержану суміш перемішували при гі протягом 20 хв. Потім її концентрували, і осад розділяли між СНеСіг (50 мл) і водн. МанНсСоОз (5 95, 20 мл). Органічний шар промивали водн. МанНсСоОз (5 95, 20 мл), сушили (Маг520О4), концентрували і очищали колонковою хроматографією на силікагелі,
Зо використовуючи 0-7 96 МеоН в СНесСіг (1 95 ЕїВМ), з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, ті/л): 722,2 МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): 6 7,76 (с, 1Н), 7,74 (с, 0,5Н), 7,51 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,48 (кв, У-2,4, 1,9 Гц, 1Н), 7,41-7,34 (м, 4Н), 7,34-7,27 (м, 2Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 6,92-6,85 (м, 4Н), 6,22 (с, 1Н), 6,15 (с, 0,5Н), 5,37 (д, 9-2,7 Гц, 0,5Н), 5,28-5,19 (м, 1,5Н), 4,73-4,69 (м, 0,5Н), 4,66- 4,62 (м, 1Н), 3,80 (с, 6Н), 3,65-3,55 (м, 1Н), 3,53-3,44 (м, 1Н), 3,12 (кв, У-7,3 Гц, 8Н), 2,75 (п, 9У-6,8
Гц, 1Н), 1,33-1,22 (м, 18Н). У'Р-ЯМР (162 МГц, СОз3О00): 6 2,67 (с, 1Р).
Етап 3: (28, 35, 45, 58)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н- пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат о (о) а, «СИ ом. мк тк 1)рсА, НО о. й М тк ве й 2) ЕвВІН поесу С о. Н.О МНЕ оно дя (ні Ж ЦІ Нн о |)
До перемішуваного розчину (28, 35, 45, 5Н8)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)- 4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонату (540 мг, 0,64 ммол) в СНесСі» (7 мл) при гі додавали воду (0,115 г, 6,4 ммол) і 2,2-дихлороцтову кислоту в СНеСіг (6 95, 7 мл, 5,76 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 15 хв., і потім додавали Ев5ін (15 мл). Через 40 хв. додавали піридин (0,90 мл), і суміш перемішували протягом 5 хв. Її концентрували, і осад використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/лг): 419,9 МАНІ".
Етап 4: (28, 35, 45, 5Н8)-5-((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)-окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат
МНВІ Ге)
М че М г т ; в (в) сс: я ни ч а ль; іч ДУ, й о о зно Мнвх но « в Ї А уоолнлон 5 н по
Гн т ж рмто М 2
В чаш Н Ж | -о- р"
Е - 5 І ї оре С от ------070 ой /-7
Ме
Неочищений продукт з етапу З випарювали разом з АСМ (З3х5 мл), знову розчиняли в АСМ (З мл) в атмосфері Аг і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (100 мг). (18,
ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-(біс(4-метоксифенілу(феніл)метокси)метил)-2,5- діоксабіциклої(2.2.1|-гептан-7-іл(2-ціаноетил)дііззопропілфосфорамідит (684,84 мг, 0,774 ммол) випарювали разом з АСМ (Зх5 мл), знову розчиняли в АСМ (З мл) і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (100 мг). Через 30 хв. його додавали в попередньо приготовлену суміш, що містить піридин-1-ію (28, 35, 45, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат. Одержану суміш перемішували при гі протягом 30 хв. Потім її використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, тп/2): 12021 МАНІ".
Етап 5: (28, 35, 45, 5Н8)-5-((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифенілу(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2-ціаноетокси)- фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (в) (в)
М М мо вв о мМ т о ММ я -о- / | -о. І она пов зна ЖНВх ортт о.но М Нв
КК и КО рмто ве рмто. мк ау ам», о----- - 5 9 ---- ж 5-5 /7 о
Ме Ї
Зо Мо
До суміші з етапу 4 додавали (Е)-М, М-диметил-М'-(З-тіоксо-ЗН-1,2,4-дитіазол-5- іл)формімідамід (144,32 мг, 0,704 ммол), і суміш перемішували при гі протягом 30 хв. Потім її концентрували, і неочищений продукт використовували на наступному етапі без очищення. РХ-
МС (Е5, т/2): 12343 МАНІ.
Етап 6: (28, 35, 45, 58)-5-(((((15, ЗА, 4, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1- (гідроксиметил)-2,5-діоксабіцикло(|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин- 9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (е) (в) шо о ер о /й | / шо Я зт бно МН 4)ОсА, НО О.Н.О Мн, МНВ и нм -- ----Ш2 ІІ М х о і т 2) ЕІзВіН, Ру Ге! М и рмтго. 2 но я -о. і М | -о. і М ві 7Е-о в--- (32 ж - 0-0 о г що Ме
До розчину неочищеного продукту з етапу 5 в СНоСі?» (7 мл) при гі додавали воду (120 мг, 6,4 ммол) і 2,2-дихлороцтову кислоту в СНеСі» (690, 7 мл, б ммол). Через 5 хв. додавали триетилсилан (15 мл), і суміш перемішували ще протягом 2 годин. Потім додавали піридин (0,9 мл) і концентрували. Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (С18) елююванням сумішшю 0-95 95 АСМ у водн. МНАНСО: (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, п/л): 933,9
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,74-8,64 (м, 1Н), 8,58-8,52 (м, 1Н), 8,16-8,06 (м, 2Н), 7,98- 7,88 (м, 1Н), 7,75 (д, 9-4,6 Гу, 0,5Н), 7,67 (т, 9У-7,3 Гц, 1Н), 7,60-7,56 (м, 2Н), 6,25-6,22 (м, 1Н), 6,19-6,10 (м, 1Н), 5,91 (с, 0,5Н), 5,46-5,22 (м, ЗН), 5,12 (д, 912,4 Гц, 1Н), 4,84-4,49 (м, ЗН), 4,35 (тдд, У-13,2,6,1, 3,0 Гц, 2Н), 4,14 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 4,11-3,96 (м, ЗН), 2,91 (дт, У-16,4, 6,0 Гц, 2Н), 2,81-2,68 (м, 1Н), 1,29-1,21 (м, 6Н). "'Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): 6 67,84, 66,33 (2с, 1Р); 2,65, 2,52 (2с, 1Р).
Етап 7: (58, 78, 85, 12ай, 148, 158, 15а5, 185)-2-(2-ціаноетокси)-18-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2-сульфід
М Ї о « я Й ге о ? о- 7 ЄЮ 9); і | Ж
Е й о -9-3 Мн б.н.б мні МНВА 0 РО-Р-СІ к / чна
Шви рев;
Ге) г | 866 хе р-О ру но - | Й Мі
Е--- 5, --Е- 2
З ш-к ТВ- --- (9) меси Р--079 мото о
До піридину (30 мл) при -40 "С в атмосфері Аг додавали дифенілфосфорохлоридат (1 783,7 мг, 6,64 ммол), а потім розчин (28, 35, 45, 58)-5-((15, ЗВ, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9- іл)-1-«(гідроксиметил)-2,5-діоксабіцикло(|2.2.1|гептан-7-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин- 9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонату (310 мг, 0,33 ммол, який випарювали разом з піридином
Зх5 мл) в СНоСі» (30 мл) протягом 20 хв. Одержану суміш перемішували при -40 С протягом 20
Зо хв. Цей розчин використовували на наступному етапі відразу, без очищення. РХ-МС (Е5, т/л): 916,1 (М-ААНІ».
Етап 8: (58, 78, 85, 12ай, 148, 158, 15а5, 185)-2-(2-ціаноетокси)-18-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2,10-дисульфід о (в)
М М Мн о с в її « т о ММ тк (в) о ММ так
Вам Я НО Івмнвх С» Е Но Івнв пава: ав, хе р-О «900 ---- вВер-О - (В 1 М М 1 о М М -2о К-9-3 мно 5
М що З г ЕІ віл ч- 8. тЕ-о
Мо. то о Мои о
До розчину з етапу 7 при -40 "С додавали ЗН-бензоїс|/1,2|дитіол-3-он (83,6 мг, 0,498 ммол) і воду (179 мг, 9,92 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 40 хв. Потім її концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-95 95 АСМ у водн. МНАНСО:» (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/зг): 947,8 (МАНІ. "Н-ЯМР (400
МГц, бОзО0): б 8,79-8,58 (м, 2Н), 8,18-8,06 (м, 2Н), 7,92 (д, У-13,5 Гц, 1Н), 7,69-7,66 (м, 1Н), 7,63-7,54 (м, 2Н), 6,40-6,14 (м, 2Н), 6,03-5,56 (м, 1,5Н), 5,39-5,10 (м, 2,5Н), 4,93-4,85 (м, 2Н), 4,84- 4,43 (м, ЗН), 4,43-3,98 (м, ЗН), 2,95 (т, 9У-5,9 Гц, 1Н), 2,84-2,66 (м, 2Н), 1,30-1,19 (м, 6Н). 'Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): б 66,60-64,98 (м, 1Р), 56,95-55,65 (м, 1Р).
Етап 9: 2-аміно-9-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18- фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-ілІ|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомери 1-3) о о м. А МН
Ме свно а «Я 1-0 М н Ї Е Мне
Е К: чн 5 м но х Чт Мем» з о дер Ну вейоу я
Сова он о м вне роу ! ших з М» ве в ОО в--Ж - - Я -Ь 20079
Се пив й 7-а ОН тя дуг судів
Ммсотої о чівсстяиМемеюі 7 Я
А А бе ве т о. нн, бу о. Мн,
Е мн; Е Мн;
І м . Е ге м т ща
Вер-О що Ве м м? реа реа
Вени во Верн о он дідслтереомерв 7 он Дізствреомею З 7 (БА, 78, 85, т12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-2-(2-ціаноетокси)-18-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-іл)угексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2,10-дисульфід (260 мг, 0,27 ммол) розчиняли в розчині МеМНег в ЕЮН (30 95, 20 мл), і одержаний розчин перемішували при гії протягом З годин. Потім його концентрували, і осад очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка АМапіїх Ргер ВР С18 ОВО, 19х250 мм) елююванням сумішшю 0-14 95 АСМ у водн.
МНАНСО: (50 мМ) протягом 25 хв. з одержанням трьох діастереомерів 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12айв, 148, 158, 15аб, 185)-14-(6б-аміно-УН-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- дисульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-ону:
Приклад 124 (Тв-22,52 хв.): РХ-МС (Е5, т/л): 719,0 (М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020-021): б 8,71 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 5,73 (с, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 522-510 (м, 1Н), 4,74-4,72 (м, 2Н), 4,45 (д, 9-41 Гц, 1Н), 4,21-4,11 (м, 1Н), 4,05-3,94 (м, 2Н), 3,83-3,56 (м, 2Н), 3,46 (с, 2Н). "Р-ЯМР (162 МГц, 020-021): б 60,35 (с, 1Р), 56,87 (с, 1Р).
Приклад 125 (Тв-15,75 хв.): РХ-МС (Е5, т/г): 719,0 (М-НТ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б 8,31 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 5,61-5,49 (м, 1Н), 5,35 (с, 1Н), 5,10 (д, 99,8 Гц, 1Н), 4,71-4,55 (м, 1Н), 4,51-4,20 (м, ЗН), 4,18-3,95 (м, 4Н). "'Р-ЯМР (162 МГц, 020): б 54,87-51,81 (м, 2Р).
Приклад 126 (Тк-13,17 хв.): РХ-МС (Е5, т/л): 718,8 (М-НІ. "Н-ЯМР (300 МГц, 020-021): б 8,89 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 5,95 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 5,30-5,14 (м, 1Н), 4,98 (т, У-5,2 Гц, 1Н), 4,89 (с, 1Н), 4,60 (с, 1Н), 4,35-4,14 (м, 2Н), 4,07 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 4,01-3,85 (м, 2Н), 3,68- 3,62 (м, 2Н). 'Р-ЯМР (121 МГц, 020-021): 6 60,15 (с, 1Р), 56,60 (с, 1Р).
Приклади 127 і 128: 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15а8, 168)-14-(7-аміно-ЗН-
П,2,3|-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомер 1) і 2-аміно-9-К(5НА, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15аНВ, 168)-14-(7-аміно-
ЗН-01,2,3|-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 2) се со)
М М
МН нн 5 Ф(Х це. де. т тмн, о. Смс с МН. ще.
Е 0 г Е о "І в з--0 І М 2 вер-о М м - он С-9--3 он - х. ьЕ х. Е в-Р------0 вхР--------0 он Дівствовомец ії ан Біастереомер 2
ГІ
Етап 1: (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-/1,2,З|Ігриазоло-(4,5-4|піримідин-З-іл)-2-(біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-4-фтортетрагідрофуран-3з-ілфенілфосфонат
МН:
МНВг ра
ММ о рмто МА -
М М рмтг "р РпО7 ТОРА о м
Е ж
І ОХНо.ОРІ бн І
До перемішуваного розчину м-(3-(28, 35, АВ, 5Н8)-5-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-3-фтор-4-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-ЗН-
П,2,3)Ігриазоло|4,5-д|піримідин-7-іл)бензаміду (770 мг, 1,138 ммол) у піридині (5 мл) при 0 "С в атмосфері Аг додавали дифенілфосфонат (1,33 г, 5,69 ммол) протягом 2 хв. Одержану суміш перемішували при гії протягом 20 хв. Цю суміш використовували на наступному етапі реакцій
Зо відразу, без очищення.
Етап 2: (28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-/1,2,З|Ігриазоло-(4,5-4|піримідин-З-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)-метил)-4-фтортетрагідрофуран-З-ілфосфонат
МНВ2 МНВг л М ух) М ее бер рмтго о М - ТЕА/Н»О рмто. о М ще с у с в
Гн) оди о, б. роог боро МНЕВ (9) (в)
До реакційної суміші з етапу 1 при 0 "С додавали ЕМ (0,56 мл) у воді (0,56 мл) протягом 5 хв. Одержану суміш перемішували при гі протягом 30 хв. Її концентрували, і осад розділяли між
СНеСІ» (60 мл) і водн. МанНсСоО:з (5 95, 24 мл). Органічний шар промивали водн. МанНсоз (5 95, 2х24 мл), сушили (Маг25024), концентрували, і осад очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи 0-10 95 МеонН в СНесі» (0,5 95 ЕМ), з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/л): 741,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,79 (с, 1Н), 8,21-8,11 (м, 2Н), 7,71 (т, 9-74 Гу, 1Н), 7,67-7,58 (м, 2,5Н), 7,46-7,37 (м, 2Н), 7,30-7,23 (м, 4Н), 7,18-7,13 (м, 2Н), 7,03 (дд, 9У-6,4, 2,8 Гу, 1Н), 6,76-6,73 (м, 2Н), 6,69-6,65 (м, 2Н), 6,04 (с, 0,5Н), 5,85 (т, 9-64 Гц, 0,5Н), 5,72 (т, 9У-6,4 Гц, 0,5Н), 5,60 (тд, У-16,9, 6,9 Гу, 1Н), 4,44-4,40 (м, 1Н), 3,77-3,68 (м, 8Н), 3,57 (дд, 9У-10,6, 2,9 Гц, 1Н), 2,91 (кв, 9-7,3 Гц, 18Н), 1,20 (т, 927,3 Гц, 27Н). ""Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): 6 2,48 (с, 1Р).
Етап 3: (28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-/1,2,3|гриазоло-І(4,5-4|піримідин-3-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-ілфосфонат
МН МНВг
ДХ Б о М в омтго м а 1)ОсСА, НО НО о Мк
К-9У Е 2)ЕВВІН, Ру по, - Іо»
О.Н,О МНЕВ о.р.о Фі 5 5
До розчину (28, ЗАВ, 45, 58)-5-(7-бензамідо-ЗН-|(1,2,З)|Ігриазоло-(4,5-4|піримідин-З3-іл)-2-(біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)-метил)-4-фтортетрагідрофуран-З-ілфосфонату (610 мг, 0,65 ммол) в СНесСі» (9,8 мл) додавали воду (0,12 г, 6,5 ммол) і дихлороцтову кислоту в СНесСі» (0,6М, 9,8 мл, 5,9 ммол). Через 30 хвилин додавали триеєтилсилан (20 мл) і перемішування продовжували ще протягом 2 годин. Потім додавали піридин (5 мл), і суміш концентрували.
Одержаний неочищений продукт використовували на наступному етапі реакцій без очищення.
РХ-МС (Е5, т/зг): 439,1 |МАНІ"..
Етап 4: (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-/1,2,3)гриазоло-(|4,5-д|піримідин-З3-іл)-2-((2- ціаноетокси)((28, 35, 48, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро- 9Н-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-З3-іл)/уокси)уфосфаніл)окси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-3- ілфосфонат (о)
М ав омтг мч тк бе; с роз оУ
М-изк Бо бр пе ШІ и пк ся | І сь ДИ; но Мк М - ру МН
Ї -о. І, ц тр т Е ово бе б.н.о Фі о ММ 5 ав нн ве (З о Н
Неочищений продукт з етапу З випарювали разом із сухим АСМ (3х3 мл), знову розчиняли в
АСМ (3 мл) і потім сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (200 мг). (28, 35, 48, 58)-5-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-
Зо дигідро-9УН-пурин-9-іл/утетрагідрофуран-3-іл(2-ціаноетил)дізопропілфосфорамідит (0,824 "г, 0,960 ммол) випарювали разом із сухим АСМ (Зх3 мл), знову розчиняли в АСМ (5 мл), і потім сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (200 мг). Через 30 хв. цю суміш додавали у свіжоприготовлену суміш, що містить піридин-1-ію (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-
ЗН-011,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-4-фтор-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-
ілфосфонат. Одержану суміш перемішували при п протягом 30 хв., і реакційну суміш використовували на наступному етапі реакцій відразу, без очищення. РХ-МС (Е5, т/): 893,2
ІМ-АНІ".
Етап 5: діастереомери (2Н, ЗВ, 45, 58)-5-(7-бензамідо-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-3- іл)-2-(((2-ціаноетоксих (2, 35, 48, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6- дигідро-9УН-пурин-9-іл)/тетрагідрофуран-3-іл)уокси)уфосфоротіоїл)окси)метил) -4- фтортетрагідрофуран-З-ілфосфонат (116-5-А) і (28, ЗА, 45, 5Н)-5-(7-бензамідо-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-2-(((2-ціаноетоксиу((28, 35, АВ, 5Н)-4-фтор-5- (гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3- іл)уокси)уфосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-3з-ілфосфонат (116-5-8) (9) о) (Ф)
М М М ко (в) о (в) о (е) но о. ак но о. М пам но о. ак - Ам МН: - тодом МН - 7 см МНВг
Шев М ов око, (Ф) М М М М ІФ) М М б.ро С 8.ро МН. 9.р-о мн. о Н О 116-5-А О 116-5-8
До реакційної суміші з етапу 4 при гії додавали (Е)-М, М-диметил-М'-(З-тіоксо-ЗН-1,2,4- дитіазол-5-іл/уформімідамід (181 мг, 0,880 ммол), і суміш перемішували протягом 1 години.
Потім її концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (АО-С18) елююванням сумішшю 0-28 95 АСМ у водн. МНАНСО: (5 мМ) протягом 88 хв.
Перші фракції з необхідною масою (Тн-50 хв.) дали (28, ЗВ, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-2-(((2-ціаноетоксиу((28, 35, АВ, 5Н)-4-фтор-5- (гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3- іл)уокси)уфосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З3-ілфосфонат (116-5-А). РХ-МС (Е5, т/2): 924,9 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,90 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 8,10 (д, У-7,8 Гц, 2Н), 7,715 (с, 0,5Н), 7,69 (т, 9-7,4 Гц, 1Н), 7,57 (т, 927,7 Гц, 2Н), 7,02 (дд, 9У-6,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,27-6,13 (м, 1,5Н), 5,79-5,51 (м, ЗН), 5,47-5,21 (м, 12Н), 4,58 (дд, 9У-15,4, 7,6 Гц, 2Н), 4,50-4,25 (м, ЗН), 4,05 (ддд, уУ-24,7, 13,2, 6,1 Гу, 2Н), 3,90-3,76 (м, 4Н), 2,85-2,56 (м, ЗН), 1,34 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН), 1,25- 1,19 (м, ЗН). 'Р-ЯМР (162 МГц, СОзОб): 6 67,56 (с, 1Р), 3,09 (с, 1Р).
Другі фракції з необхідною масою (Тн-55 хв.) дали (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(7-бензамідо-ЗН-
П1,2,3Ігриазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-2-(((2-ціаноетоксиу((28, 35, АВ, 5Н)-4-фтор-5- (гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-3- іл)уокси)уфосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З3-ілфосфонат (116-5-8). РХ-МС (Е5, т/2): 925,1 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,87 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 8,16 (д, 9-7,8 Гц, 2Н),
Зо 7,75 (с, 0,5Н), 7,70 (т, 9-74 Гц, 1Н), 7,61 (т, 9У-7,7 Гц, 2Н), 6,91 (дд, 9У-6,2, 3,4 Гц, 1Н), 6,23 (д,
У-7,1 Гу, 1Н), 6,17 (с, 0,5Н), 5,74-5,54 (м, ЗН), 5,46 (д, 9-46 Гц, 0,5Н), 5,33 (д, У-4,6 Гц, 0,5Н), 4,65-4,24 (м, 4Н), 4,15 (дт, 9У-13,0, 5,8 Гц, 2Н), 3,95-3,75 (м, 2Н), 2,90-2,67 (м, ЗН), 1,36-1,31 (м,
ЗН), 1,19 (д, У-6,8 Гц, ЗН). ''Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): 6 67,29 (с, 1Р), 3,07 (с, 1Р).
Етап 6: (58, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, 15аВ, 168)-10-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-17-Кфенілкарбоніл)аміно|-ЗН-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2-олату 10-сульфід (о) (в) ше о ше о не Є б са
І св ДИ; ен - н- МН -- МН
Е ето рот | Е о у ашки С юю : Е М чаю; й о.н.б чн. г-- - -6 116-5-в. У (о)
До піридину (10 мл) при -40 "С в атмосфері Аг додавали дифенілфосфорохлоридат (628 мг, 2,34 ммол), а потім розчин (2Н, ЗНА, 45, 58)-5-(7-бензамідо-ЗН-/1,2,З|Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-
іл)-2-(((2-ціаноетоксих (2, 35, 48, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6- дигідро-9УН-пурин-9-іл)/тетрагідрофуран-3-іл)уокси)уфосфоротіоїл)окси)метил) -4- фтортетрагідрофуран-З-ілфосфонату (116-5-8) (110 мг, 0,105 ммол, який випарювали разом з піридином З3х5 мл) в СНесСі2» (10 мл) протягом 20 хв. Суміш перемішували при -40 "С протягом 20 хв. Цю реакційну суміш використовували на наступному етапі відразу, без очищення.
Етап 7: (58, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, 15аВ, 168)-10-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-17-Кфенілкарбоніл)аміно|-ЗН-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2-олату 2,10-дисульфід (в) (в) в о р (в о буру "чо! а -о. / Н (в) | -о.. / Н и и МНВ Со» Ів ом МНВг
Е бро тв, в Е бро т, хо М М (е) М м з, ра
Р-----х60 в--- - ї-2 о щи
У суміш з етапу 6 при -20 "С додавали ЗН-бензої|с|П,2І|дитіол-З-он (27,8 мг, 0,165 ммол) і воду (42 мг, 2,3 ммол). Одержану суміш перемішували при гі протягом 30 хв., потім концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (АО-С18) елююванням сумішшю 0-28 95 АСМ у водн. МНАНСО:» (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, пт/г): 938,9
ІМАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0): б 8,94-8,71 (м, 2Н), 8,23-8,06 (м, 2Н), 7,75-7,67 (м, 1Н), 7,64 (т, 927,5 Гц, 2Н), 7,11-6,97 (м, 1Н), 6,32-6,17 (м, 2Н), 6,02-5,73 (м, 2Н), 5,68-5,38 (м, 1Н), 4,73 (д, у24,3 Гц, 1Н), 4,68-4,42 (м, 4Н), 4,39-4,19 (м, 2Н), 4,06-3,66 (м, 2Н), 2,99-2,62 (м, 2Н), 2,61-2,37 (м, 1Н), 1,20 (д, 9-6,8 Гц, ЗН), 1,12 (д, 9-6,7 Гц, ЗН). ''Р-ЯМР (162 МГц, СОзОБ): б 64,05, 63,79 (2с, 1Р); 56,67, 56,27 (2с, 1Р).
Етап 8: 2-аміно-9-((5А, 78, 85, гай, 148, 155, т15аВ, 168)-14-(7-аміно-ЗН-
П,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомери 1 і 2) в о о мог нно й лов я
Ге ЦІ ми т о о. «А, 6 в і | меч нне -о М Ї. інве ря», Мн» й Ми о. мА. і твюн бно ло М зн Г; п Й в-в-- ---й вер---о о Мне ОН о Бівстереомер 1 ОН Діастереомер 2
До піридинію (5Н, 7В, 85, 12ай, 14Н8, 155, 15ан, 168)-10-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-7-(2-
К2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-17-Кфенілкарбоніл)аміно|-ЗН-
П,2,3Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-ілюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2-олату 2,10-дисульфіду в сталевому контейнері (150 мл) при -60 "С додавали аміак в ізопропанолі (50 мл) при -60 "С. Реактор герметично закривали
Зо нагрівали при 50 С протягом 16 годин. Потім леткі компоненти видаляли при зниженому тиску, і осад очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка АйМапіїх Ргер Т3 ОВО, 19х250 мм) елююванням сумішшю 0-5 95 АСМ у водн. МНАНСО:» (50 мМ) протягом 25 хв.
Приклад 127 (Тв-17,32 хв.): 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15аВ8В, 168)-14-(7-аміно-
ЗН-П,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 1). РХ-МС (Е5, т/2): 709,8 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б 8,32 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,78 (дд, У-11,1, 4,9 Гц, 1Н), 6,07 (д, 9-86 Гц, 1Н), 5,81 (т, У-4,6 Гц, 0,5Н), 5,68 (т, У-4,7 Гц,
О,5Н), 5,63 (дкв, 9У-9,8, 5,0 Гц, 1Н), 5,58 (д, 9У-3,5 Гц, 0,5Н), 5,45 (д, 9-3,4 Гу, 0,5Н), 5,43-5,26 (м,
1Н), 4,65-4,63 (м, 1Н), 4,56 (кв, 9У-5,6 Гц, 1Н), 4,31-4,23 (м, ЗН), 4,12-4,05 (м, 1Н). 'Р-ЯМР (162
МГц, 020): 6 55,76 (с, 1Р), 54,26 (с, 1Р).
Приклад 128 (Тв-21,10 хв.): 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15аВ8В, 168)-14-(7-аміно-
ЗН-П,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 2). РХ-МС (Е5, т/2): 709,8 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, 020): б 8,26 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 6,79 (дд, 9У-9,4, 5,3 Гц, 1Н), 6,05 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,85 (т, 9-5,0 Гц, 0,5Н), 5,72 (т, 9-5,0 Гц, 0,5Н), 5,65-5,35 (м, ЗН), 4,69-4,62 (м, 1Н), 4,48 (д, У-5,5 Гц, 1Н), 4,42 (т, 9-11,1 Гу, 1Н), 4,18 (т, 9-62 Гц, 2Н), 4,09-4,06 (м, 1Н). У'Р-ЯМР (162 МГц, 020): б 54,74 (с, 1Р), 53,84 (с, 1Р).
Приклади 129-243, наведені нижче в таблиці 6, одержували або можуть бути одержані згідно із процедурами, аналогічними процедурам, описаним вище в Прикладах 116-128, з використанням відповідних мономерів, описаних в Одержаннях або одержаних з комерційних джерел, на етапі реакції сполучення.
Таблиця 6 о! хо 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о о- М М Мн» 168)-14-(7-аміно-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5-
С у мн |а|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 129 Е б но 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 710 о-Р-о М | не метанофуро|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- зн 9 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-е б дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) вн )
М МН о фа 2-аміно-9-К2В, 55, 7В, 88, 108, 12аВ, 148, 155,
К- Моне он, | 15ан)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10- 130 7 м щ дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 691 о-ко «| А метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- ін ом пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- шк дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) оЗЖ- - 6 ж -о 5Н 9) о ко 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- ! -о- ММ тмнь МН 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10- 134 м С дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 691 о--о ( и метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- вн о. пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- - дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) о5ЗБ-- -- о
Б
(о) о г 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- ! -о- МОМ 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10-
Мне : - - 132 7 млн дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 691 о-бо ЩІ а метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- вн о. пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- ща, дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) о5ЗХА- - Б -о
Б
Маса (М-
Структура Назва НЕ о) а 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- о М ке кн 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- ря; мне | З-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 133 о т, дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 694 о-р-ох мм П,3,6,911,2,10)- зн а й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-в о дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1) 5н ) о 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о. о- М ке мн, 188)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-
К Я мне |діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 134 Е б ко 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро!|3,2- 719 о-в-о мм 0 1Щ01,9,6,9,11,2,101- зн К-3 й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|- о-- 333300 Д-б 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн (о) о 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о о- М ме нн, 188)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-
С у, мно |діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 135 в 5 о 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро|3,2- 719 о-6-о м--ка ЩО, 3,6,9,11,2,101- вн Со й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілц|- о-- 0000 7ф- 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2) вн (Фе) о 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о ої мк 188)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-
С р мн» |діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 136 Е б ме 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро!|3,2- 719 о-в-о М А П1,3,6,9,11,2,101- зн С- " пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|- о-- 3300 7-6 1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 3) вн (є) о 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о М мен, 188)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-
КО мн. |діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 137 Е б ме 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро!3,2- 719 о-в-о м-ча П1,3,6,911,2,101- вн Г-У " пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|-
ОА 8888 2Дд-О 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 4) зн 9) р 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- о М ке кн, 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-
КІ мн» | З-іл)-15-фтор-2,10-діоксидо-2,10- 138 г: ее дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 692 о-р-ої 0 М- и ПИ836,9и1,210|- зн Ка» пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-Р 5 А дигідро-6Н-пурин-6-он 5н
(0) и 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12ай, 148, 158, 15а5)- о ої ке нн 14-(6-аміно-УН-пурин-9-іл)-2,10-діоксидо-2,10-
С ра мнг | дисульфанілгексагідро-14Н-15,12а- 139 5 хо (епоксиметано)-5,8-метанофуро|3,2- 701 о-Р-о М - ПО1,5,6,9,11,2,101- зн С-9- пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|- о-й тВ- 1,9-дигідро-вН-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн (0) аа 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)- о М ке нн 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-діоксидо-2,10- -05 мн; | дисульфанілгексагідро-14Н-15,12а- 140 5 кое (епоксиметано)-5,8-метанофуро|3,2- 701 о-Р-о м-чм ПИ, 3,6,911,2,101- зн С-9 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілц|- о-в тВ-6 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2)
Н й о и 2-аміно-9-((55, 78, 88, 12ай, 148, 158, 15а5)- о ої ке нн 14-(6-аміно-УН-пурин-9-іл)-2,10-діоксидо-2,10-
К ра мна | дисульфанілгексагідро-14Н-15,12а- 141 5 хо (епоксиметано)-5,8-метанофуро|3,2- 701 о-в-о м-чк ПОИ,8,6,911,2,101-
Зн С-9- пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-іл|- о-й тВ- 1,9-дигідро-вН-пурин-6-он (Діастереомер 3) зн (е) о 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5)- о ої ке кн, 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-діоксидо-2,10-
С р; Ммна |дисульфанілгексагідро-14Н-15,12а- 142 5 зе (епоксиметано)-5,8-метанофуро|3,2- 701 о-б-о. 0-0 8,6е1,2101- 5н С-93 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|- о-Р 8-5 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 4) вн (е)
М о аб 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, -о- ром Мн» мн. | 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 143 - М 'у 2,10-дигідроксі-10-оксидо-2-сульфідооктагідро- 694 ово г но 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он |; о / М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
У Е дигідро-6Н-пурин-6б-он оиВ- - --60 зн (0) аа 2-аміно-9-К2В, 58, 7В, 85, 108, 12аВ, 148, 155, о о- М ме мн» 15ав, 165)-14-(6-аміно-УН-пурин-9-іл)-15,16- о мне. | дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 144 Е о в, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 709 оно мн ЩИ,8,6,9,11,2,101- зн - Я пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о------ 4-0 КЕ дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн
М о С 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, оо. і мо Мне мн. 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 2 . . - 145 ї мА 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 709 б о-о 0000 |5,8-метанофурої3,2-1(11,3,6,9,11,2,101- вн о пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
Н дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) оЗХЖ- - - - 2 и
Б
9) о гров 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав,
Що. і; мо мн; Мн 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 146 7 КМ То 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 709 ово и 5,8-метанофуро|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- вн о. пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
Н дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) о-ЗБ-- - -- - -0 нє зн ) аа 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о уо- М ме мн 165)-14-(7-аміно-ЗН-11,2,3|Ігриазолої|4,5-
Є Я мно |9|піримідин-З3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 147 во ее 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 710 о-в-о ще м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- вн Ко; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-- 6 дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) зн ) аа 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о уро м мно 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-
Є Я мн. |9|піримідин-З3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 148 в б ее 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 710 о-Р-о Мм-Уя |метанофуро|3,2-Ц1,3,6,9,11,2,101- вн Кв; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-- 8 дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) вн о о а 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4- оо. і; МО МН Мн аміноїмідазо/2,1-4П1,2,4)гриазин-7-іл)-2,10- ї 2 Їдіоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 149 обо мо метанофуро|3,2-І1,3,6,9,11,2,101- 673 вн - 7 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
У дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1) оЗБ- - - о вн (о) а 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4-
Гоо- і; Мо мне МН аміноїмідазо|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл)-2,10- ї 2 Ідіоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 150 обо м метанофуро|3,2-ІЇ1,3,6,9,11,2,10|- 673 вн ще "м пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о- 5 дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) вн
(в)
М о о 2-аміно-9-К2В8, 55, 78, 88, 108, т12ай, 148, (-о- і; МО мнг Мн 15а5)-14-(4-аміноїмідазо|2,1-Ц(11,2,4)гриазин-7- 151 Т чег іл)-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро- 673 я чи В 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- щи сої 7 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- вно дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) о-5ЗБ- 5 -й0 ів о
М о о 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4- 1-9 і; мо мн; МН аміноїмідазо|2,1-4И1,2,4)гриазин-7-іл)-2,10- 2 . й . 7 діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 152 о мо метанофуро|3,2-ІЇ1,3,6,9,11,2,10|- 673 отр о 7 пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- зн
У дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 4)
ЗХ - Ж - 59 ін
Ге)
М МН
(о ох (58, 78, 88, 12ав, 148, 155, 15а8, 168)-7-(2- 1-8 Мона кн, аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(6- й Н й аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтороктагідро- 153 Ми 725 о «а А 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- ша о у м" | тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-2,10- . Е біс(тіолату) 2,10-діоксид (Діастереомер 1) о-Р-- ж -о0
Бів)
Ге)
М МН
Ге) ох (58, 78, 88, 12ав, 148, 155, 15а8, 168)-7-(2- 8 МОмнь мн, аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-14-(6- й Н аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтороктагідро- 154 М 725 9 ЩІ А 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- осот мм" | тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-2,10-
Е біс(тіолату) 2,10-діоксид (Діастереомер 2)
Ф-р-----о ів) і) а 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15ай)- о-хро ТМ тмнь союр, |14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16,16-трифтор- 155 Мо; ми» 2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 797 в о «1, 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- й на ни о МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,9-
З дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1) 8-РА - - - - й нКинкье он (в) а 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15ай)- о-хро ТМ тмнь союр, |14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16,16-трифтор- 156 во; ми» 2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 797 в о «1, 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- й я ни о МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,9-
З дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) 8В- - - - -ь-оао2н«хью он ів) о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5)- о о. У ке мн; 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18,18-дифтор-2,10- кое мно |дигідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 157 в 6 о 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро!3,2- 737 85-в-о мм І ПО,93,6,9,11,2,101|- он - пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-іл|-
Ш З- 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) вВЖР---л00540 он он ге 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5)- 0 о. ке мн, 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18,18-дифтор-2,10- кое мне | дигідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 158 Е о ко 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 737 8-5-0 м-зми | ПО1,9,6,9,11,2,101- он оо пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|- ві 000007 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) он в) ко 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5)- о о- М ке мн, 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18,18-дифтор-2,10- ве у мно |дигідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 159 Е о ге 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 737 8-»в-о мм 0 П01,3,6,9,11,2,101- он йо пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-іл|- ві 10101010 7-О 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) он в) ко 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5)- о о- М ке мн, 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18,18-дифтор-2,10- ве у мно |дигідрокси-2,10-дисульфідогексагідро-14Н- 160 Е о ге 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофуро!3,2- 737 8-»в-о мм 0 П01,3,6,9,11,2,101- он - пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-іл|- в-й ТЕО 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 4) он (в) о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)- о-Щ0 ММ мн, мно | 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-16- 161 ху с фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- г о 1 А |12Нн-5,8-метанофурої3,2-ІЦ(1,3,6,9,11,2,101- г ще б У МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,9- 8-й б дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) он е) о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)- у мо МмНа юн, |14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-16- 162 М уж фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- го І | 12Н-5,8-метанофурої3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- ще б У МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,9-
В дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) 8ВР--0 он
Маса (М- (е) гр 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)- и фе тя МН 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-9|піримідин-7-іл)-16- ху й фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 163 Ро Є | тан-в,в-метанофурої3,2-П13,6,9.11,2,101- ша, МО )пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- що КЕ дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3)
ВВА - - - -со0 он в) о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)- о- ло. мн, МН» 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-16- ху с фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 164 го ДУ |1гн-в,8-метанофурої3,2-П/1,3,6,911,2,101- у МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,9- що З дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 4) вЗ-----0 он о да 2-аміно-9-К(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 15ан, 168)- о ще ен 14-(7-аміно-ЗН-П,2,3|гриазоло|4,5-9|піримідин-
Му боотн» |3-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 165 во т, дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 728 в-о-х о ми ,83,6,9и1,2и10|- он у. дин доо бурим бо (Дасер ;3- 8-РА-А- 3-60 дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер он о а 2-аміно-9-К(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 15ав, 16п)- о ще ен 14-(7-аміно-ЗН-П,2,3|гриазоло|4,5-9|піримідин-
Му боотн» |3-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 166 во т, дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 728 в-о-х о ми ,83,6,9и1,2и10|- он у. дин доо бурим б он (Дасерме ;3- 8-РА-А- 3-60 дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер он (в) ев 2-аміно-9-К(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 15ав, 168)- о ще ен 14-(7-аміно-ЗН-П,2,3|гриазоло|4,5-9|піримідин-
МУ она |3-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 167 Бо т, дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 728 8-Р-0о-- о. м ПО1,5,6,9,11,2,101- он у, пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1 ;3- в-риЙВЗА А (А 36 КЕ дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) он о ме 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав,
І ен 16Н8)-14-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
ГУ 7 МН | іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 168 во го дисульфідооктагідро-ї12Н-5,8-метанофуроїЇ3,2- 708 в-о-х о Мк ЦИ ,8,6,9и1,2и10|- он Ще; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1 ;3- в. ЗНА А -64.4. дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1) он
) ме 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, са Ж 16Н8)-14-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- о о ММ мн.
Ку МН | іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 169 Бо го дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 708 в-в-о-4 о ММ Щ1,3,6,9,11,2,101- он Ще; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- в-Р-- - - Я -й Е дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) он (в) зе 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, «А Ж 16Н8)-14-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- о- 0. Ам мн,
МУ мна Пл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 170 о го дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої9З,2- 708 в-в-о- о ММ І ЩО1,9,6,9,11,2,101- он Ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- в-6-- -й Е дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) он (е) гр 2-аміно-9-К2В, 55, 7В, 88, 108, 12аВ, 148, 155, о- о. мМ ка 15ан)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4Я|піримідин-7-
Му мне | л)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 171 ке го дисульфідооктагідро-Ї2Н-5,8-метанофурої3,2- о-в-0-4 о ММ І ЩО,3,6,9,11,2,101- ан Що; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-Р-----560. дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) вн (в) р 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- о-ро тм тмнь сс мн, | 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-15- ху і 172 Ї с фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- о "І А |12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- - М 2 ве о МО )пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ|-1,9- ї дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) 8-А-ЯЛЯ - - ,о0 и он ) и 2-аміно-9-К2В, 58, 7В, 85, 108, 12аВ, 148, 155, о-- о. М мк 15ав, 165)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3- 7 ше ин оо дир ев о дигідрокси: 708 173 о го 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- о-в-0о-- о. М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- ан Що; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-Р--- -- о Е дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) и! (е) о 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о-х о М кн 165)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- ху "мн |15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 174 о го Нв, б' метанофуроїв а: 708 в-Р-о-я о ММ 0 ЩО1,9,6,9,11,2,101- он Ще; пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- в--- - - Ж - - ї Е дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) он
(Ф) гер Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о о М ме мн, 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10-
Му Мне | дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 175 " о метанофурої|3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 692 в-Р-о-йї о. ММ |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он Ще; дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в--- - Я - ЗО Я (Діастереомер 1) он (Ф) гер Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о о М ме мн, 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10-
Му Мне | дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 176 " о метанофурої|3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 692 в-Р-о-ї о. ММ |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он Ще; дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в--- - Я - ЗО Я (Діастереомер 2) он о оре Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о о ММ Мне КН 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 7 2І2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 177 - А "м 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 710
ЕЕ о с т . в8-р-0 о. М м | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл)-3,6- он Ще дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-ь б (Діастереомер 1) (в/н (в) вер Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о- о М ме мн, МН 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- ху 2 12,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 178 о хе 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 710 в-в-0-й о ММ |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он Що; дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-р б (Діастереомер 2) (в)
ІФ) юс Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о ом ен 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 7 7ощНна |2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 179 о о 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 710 в-в-о-8 о ММ | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- он Що; дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-6-- - 5 Е (Діастереомер 3) он (9)
М о о 1-К(58, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15а8, 165)-14-(6- -о. у кН аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10- 180 й Ї м АЖ ? дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 693 в-во (Ч т метанофурої|3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- он 1 о М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,5-
У Е дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он вИВЗ5----0 он
Ф) ер Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о М | Ж 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- -0- ро Моне мн. | З-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 181 7 м Ж 7" |дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2- 693 со п П1,3,6,9,11,2,101-
ОН В о ) М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- - Е дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он
ШЕ -2--о (Діастереомер 1) он
З Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о М | Ж 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- -0- мо Мне мн. | З-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 182 7 м Ж 7" |дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- 693 «о т П1,3,6,9,11,2,101- он ДІ о / М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
У Е дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он и (Діастереомер 2) м Дн Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о м Ж 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- й. о. Том омн мн. | З-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 183 ї пре 7 |дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 693 о т, П1,3,6,9,11,2,101- он о / М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- - Е дигідро-7Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он и.ИШВ8-2-ф (Діастереомер 3)
М Ї Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-
М и 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-2,10-
КУ мМосмн» мн, |дисульфідогексагідро-14Н-15,12а- / Мі лл»ю | (епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 184 о о Ц1,3,6,9,11,2101- 702 шві МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|-
К- З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- пиши о 7-он (Діастереомер 1)
М | Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-
М и 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-2,10-
КУ мМосмн» мн, |дисульфідогексагідро-14Н-15,12а- / Мі лл»ю | (епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 185 о о Ц1,3,6,9,11,2101- 702 шві МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|-
К- З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- пиши о 7-он (Діастереомер 2)
М Ї Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-
М у 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-2,10-
КУ м'осмн» мн, |дисульфідогексагідро-14Н-15,12а- / міллю | (епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 186 о о Ц1,3,6,9,11,2101- 702 ху МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-іл|-
К-т З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- ли о 7-он (Діастереомер 3)
М Ї Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5)-
М и 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дигідрокси-2,10-
Ку мосмн» мн, |дисульфідогексагідро-14Н-15,12а-
Ї Мм- я -»ю | (епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 787 о о, П1,8,6,9и 1210 702 ху МО |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-іл|-
КА - З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин-
Я о 7-он (Діастереомер 4) (в) ее Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12айв, 148, 15а5)-14-(4- о М ме кн аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10-
Ге! 2
С Я мно |дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 188 б го метанофурої|3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 673 в-в-о М ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он КО дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-е 5 (Діастереомер 1) он (9) аа Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12айв, 148, 15а5)-14-(4- о М Ж аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10- о М сМмно
С Я мно |дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 189 б го метанофурої|3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 673 в-Р-о М ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он - дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-Р- Ф (Діастереомер 2) он (є) р Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12айв, 148, 15а5)-14-(4- о М Ж аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10- о М сМмно
С Я мно |дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 190 б фу тм |метанофуро|3,2-І11Ц1,9,6,9,11,2,101- 673 в-Р-о | 4 | пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- 1 М М з он -02 дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-Р б (Діастереомер 3) он о я 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- о 8- М М мно 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- с Ї мне | З-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 191 о т, дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 708 8--о х -ЦО1,5,9,11,6,2,101- он 1-9 " тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- в-й 5 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 1) он (0) г 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- о 8-Х МУ Мне 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин-
С Я мне | З-іл)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- 192 б ТВ, дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 708
В-р-О х 2 ЦО1,5,9,11,6,2,101- он Ко " тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- в-й 8 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2) он
(в)
М ко 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- су МО МмН; он, |14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15- 193 Я а, фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 706 9 М | А |12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- ну МО тетраоксатіддифосфациклотетра-децин- 7-іл|- і-Е 1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он в--- - - 0 он (в) а Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о о мМ мно 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15-
Я мно | фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 194 о 2, 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 691
В-р-О | 4 |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6-
І М М он ай дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он
І (Діастереомер 1) в-ШВБ-- -7-0 он (в) а Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о о мМ мн 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15-
С Я мна | фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 195 б 2, 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 691 в-Р-0 ЩІ пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- 1 М М он 9 дигідро-7Н-П1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он
А (Діастереомер 2) вВЗР--09 он (в) о Б-аміно-3-((55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15арв)- о о мМ мн 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15- оо мна | фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 196 о в, 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 691 в-в-0 | 4 |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6-
М М он С дигідро-7Н-П1,2,З)Ігриазолої|4,5-а|-піримідин-7-он : (Діастереомер 3) вЗР--0 он ) т Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о о М ме мн, 16Н8)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- іч у; мн. 12,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 197 Е б зе 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 710 в-Р-о ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он -У дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он о Е (Діастереомер 1)
ШЕ --о он і) ер 5-аміно-3-(5В, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15аВ, о о М ке мн 16Н8)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-
С у; мн». |2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 198 Е б зе 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 710
В-Р-о ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он У дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в- : (Діастереомер 2)
ЖВЗВ-- Л 5 -о он
) т Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о о М ме мн, 16Н8)-14-(б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- іч у; мн. 12,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 199 Е б о 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 710
В-р-о М є пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- он -У дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он в-5 б (Діастереомер 3) он
З; Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о М Ж 168)-14-(7-аміно-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- -0. ром мне МН а|Іпіримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси- 200 - м лу 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 74
Е во М" и метанофуро|3,2-11(1,3,6,9,11,2,101-
Он ДІ о Ї М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- х Е дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он пами (Діастереомер 1)
З. Б-аміно-3-(5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о М | Ж 168)-14-(7-аміно-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- -о. рома мн. | ЗІпіримідин-З3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси- 201 - м /у 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 74
Е во М т метанофуро|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Он т о ) М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
У Е дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он пиши (Діастереомер 2) о в Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о о М ке кн, 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5- й: у; мн. Іа|піримідин-З3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси- 202 о во 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 711 в-Р-о ще ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он КУ пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- в-б 5 Е дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-он он (е) ве Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5,
Ге! ще | ри 185)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- що МОМн2 мно діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 203 5 шо 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|9,2- 720 о-в-о і | А |1101,5,6,9,11,2,101- вн -о. І М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|- --О- З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- о--- - 5 - - - - ьо 7-он (Діастереомер 1) зн (9) ков Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12аВ, -148, 158, 15а5, о ще | Ж 185)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10-
В сав МО Мне МН» діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 204 5 с 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2- 720 о-в- о | А 10,9,6,9,11,2,10) зн 1 -о- І М пентаоксадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-ілі|-
Е-ї З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- о---- - -- 059 7-он (Діастереомер 2) зн
Маса (М-
Приклад Структура Назва НЕ (ев) м МН Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о М | ре 185)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- ів) МО Мне діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н-
Е МН» ї 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 205 о мим 720 тро у | ти внтаоксадифосфациклотетра децин-7(12Н)-іл зн ів 7 7 ЗЛІ яв; З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- о--- - - бо 9 7-он (Діастереомер 3) зн ) вер Б-аміно-3-((5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о о М ме кн, 165)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-
БЕ Я мне |15,16-дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 206 о го дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 709 о-б-о ми 0,3,6,9и11,2,101-
З о пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
Е фосфац о-в 5 дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-он ді ) оре Б-аміно-3-(5А, 78, 85, 112аВ, 148, 15а5, 165)- о о М мен 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16-фтор- еЕ у мн. 12,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 207 б зе 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 716 о-р-о о ій | Є диндро- УМ 2 зігриазологя вої піримідин-то зн й в; дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он ох . о-е 7 в (Діастереомер 1)
БН
) оре Б-аміно-3-(5А, 78, 85, 112аВ, 148, 15а5, 165)- о о М мен 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16-фтор- еЕ Я мн. 12,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 208 о о 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- | 716 о-р-о М Є пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вн КУ дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он сс : о-е наш (Діастереомер 2)
Бін! ) оре 5-аміно-3-((5В, 7В, 85, 112аВ, 148, 15а5, 165)- о о М мен 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-12а-етиніл-16-фтор- й р мно |2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 209 б зе 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 716 о-р-о ій ще пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл)-3,6- зн Мав дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он о-е с 5 (Діастереомер 3) зн )
М МН Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 165)- о МЛ ре 14-(4-амінопіразоло|1,5-а|1,3,5)гриазин-8-іл)- о. Ом» 16-фтор-2,10-діоксидо-2,10- 210 й ї м Ї- дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 692 й им ПД1,3,6,9,11,2,101- перех пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- . дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он о-В-- - - є - о (Діастереомер 1) зн
(е) да Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 165)- о о ен 14-(4-амінопіразоло|1,5-а|1,3,5)гриазин-8-іл)- -о.. І 2 16-фтор-2,10-діоксидо-2,10- 214 Й : Її" дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро!|3,2- 692 о-йо лем Ві ЦИ 3,6,91 1 21 ФІ- вн реє пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- і дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он о-Р-- - -- (Діастереомер 2) зн (0) о ер Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 165)- -0- і; Ммомн; 14-(4-аміноіїмідазо|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл)-16- й 7 Мн» фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 212 дев мер 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 692 д хо м. я) |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
Ге М дигідро-7Н-(1,2,З|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он ї (Діастереомер 1) но-В- - фш- - 0
З
(0) о ер Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 165)- -о.. ії МО мне 14-(4-аміноіїмідазо|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл)-16- й 7 Мн» фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 213 дев мог 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- 692 3 У ом. я |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6-
Ге М дигідро-7Н-П1,2,3|гриазолої|4,5-4|-піримідин-7-он
Н (Діастереомер 2) но--.--о (в) гр 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ,
Ку МОСмНа мн, |165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 214 у / М иьм 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 795 го | А Т5,8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- оп о мо |тетраоксатідадифосфациклотетра-децин-7-іл|- ї 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 1) о-5--2 -2:и:О0 Е зн (в) гр 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ,
Ку МОСмНа мн, |165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 215 у / М иьм 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 795 го «І А Т5,8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- о-р-о-х,0.И МО |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- зн - - "4 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2) оЗТ- - - Ж «2 094 вн (в) гр 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ,
Ку МОСмНа мн, |165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор- 216 у / М иьм 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 795 го «І А Т5,8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- о-р-о-х,0.И МО |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- зн - - "4 1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) оЗТ- - - Ж «2 094 вн
) шу 2-аміно-9-К2В, 58, 7В, 88, 10В, 12аВ, 148, 155, м | Ж 15ав, 165)-14-(6-аміно-УН-пурин-9-іл)-15,16-
ГКУ "ОМ оовна | дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 217 В се дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої|3,2- 725 о-Р-Оо-я о ММ Щ01,93,9,11,6,2,101- вн Во; тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-Р--- --- -ї Е 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 4) зн і) о 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ, о 5- ке мн; 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-
С р мн. Га|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 218 Е б ее 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 726 о-в-о М ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- зн К-Т тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-е б 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 1) зн о ко 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15айв, о в М ке мн 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-
С Х мно |Ч|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 219 Е О ее 2,10-дисульфанілоктагідро-Т12Н-5,8- 726 о-в-о М що метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- зн У тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-е о 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2) вн (в) ер Б-аміно-3-((5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15аВ, 165)- о о М а 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- ве х мно |15,15,16-трифтор-2,10-дигідрокси-2,10- 220 о го дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 727 в-ь-о ма П0,3,6,9,11,2,101- он Каше., пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вв бе дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-он он о юс Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о в й мн 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-
Му н мна |2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 221 15 ме 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- 726
Й 5-й о о це тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
Он у З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- в-Р-- - - - -й З 7-он (Діастереомер 1) он о ва Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о вх ен 165)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-
МУ й мна 12,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 222 ще ме 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- 726 й в-во о Це тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- он Ще; З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- в-- Я - Я - -0. 7-он (Діастереомер 2) он
) ее Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о в й ен 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-
Му мно |2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 223 є о о 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- 726 в-р-0о-ї о ММ |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілІ|- он у З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- в--- - - - - - й У. 7-он (Діастереомер 3) он
М Ї Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав,
М ре 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5- ку мо мн» кн, |9|піримідин-З-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- / мі из, 12,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 224 Бо тав, метанофуро|3,2-І|1,3,9,11,6,2,10|- 121 о о МО |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілі|-
Ще З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- ря й 7-он (Діастереомер 1)
М Ї Б-аміно-3-((5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав,
М ре 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5- о-85 77 мн, мно | 4|Іпіримідин-З-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- ще ху ее 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 797 г о м А | метанофурої3,2-І(1,3,9,11,6,2,101- о о МО |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілі|-
Ще З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- ря й 7-он (Діастереомер 2)
Ф) ше Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о М | Ж 165)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- 1-8 Мом, 0 15,16-дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 226 їИЗШЗ8ВУ- щі дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 725 оо то ПО1,3,9,11,6,2,101- "вн уро у М |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- - Е З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- о-В- - - --яо 7-он (Діастереомер 1) зн ) о Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о М ГО 165)-14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)- -8 МО МН мн. |15,16-дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 227 -Ш- щі дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 725 оо а, ПО1,3,9,11,6,2,101- вн ло у М |тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- - Е З,6б-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазоло|4,5-4|-піримідин- о5ЗБ- --о0 7-он (Діастереомер 2)
Бін! о отр
Ге! що 1-(55, 78, 88, т12айв, 148, 155, 15а8)-14-(4- - Мне аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-15-фтор- 228 ї і 2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 674 о а, 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- о о. м" |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,5-
Дей дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он о-Р--Л-- -Я-о0 вн о
М МН б-аміно-1-(5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о к ще 16Н8)-14-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- 1-9 Ман, | іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 229 -ШИЗШ8- С дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 707 9 го П1,3,6,9,11,2,101-
Ше о у м" |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,5- - Е дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он о-Р-- --- 9 (Діастереомер 1) вн о
М МН б-аміно-1-(5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о і | 16Н8)-14-(4-аміно-7 Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- -о. | МН мно іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 230 ШКШВ- ц дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 707 го то П1,3,6,9,11,2,101-
Ши о ) М" |пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-ілІ|-1,5- - Е дигідро-4Н-імідазо|4,5-с|Іпіридин-4-он о-Р-- Я - -- - 0 (Діастереомер 2) вн (в) и 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ, о 8 М ка МН 168)-14-(7-аміно-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- ху 2 | а|Іпіримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 231 бо т 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 726 о-Р-0о-ж о. М я метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- вн Ще тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
Ш в 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 1) о-Р- Я - Я -юйй Е
Бі (в) и 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ, о-- 8. м а МН 168)-14-(7-аміно-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- ху 2 Га|Іпіримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 232 бо о 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 726 о-в-0о- о. М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- вн Ще тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о З 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2) о-- Я - --юяо вн (в) и 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айв, 148, 155, 15аВ, о-- 8. м а МН 168)-14-(7-аміно-ЗН-П1,2,3)гриазолої|4,5- ху 2 Га|Іпіримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- 233 о о 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 726 о-в-о-ж о М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- вн Ще тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
З 1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) о-- Я - --юяо вн о
М и 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ар)- ку мо МмН мн.) 14-(4-аміно-7Н-піроло|2,3-4|Іпіримідин-7-іл)-15- 254 Я го фтор-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро- 706 о | АД т12Нн-5,в8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- у м |тетраоксатіддифосфациклотетра-децин-7-іл|- о І! Е 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он нв-РА- - ' :-о (в)
о мер Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о-- 8.М ме мн, 165)-14-(6б-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-
У МН» | 2 10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро-12Н- 235 Бо с 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,9,9,11,6,2,101- 726 не-Р-0о-5 о. М м тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о "І 3,6-дигідро-7Н-|(1,2,3)гриазолої|4,5-4|піримідин-7- нв-В- Я Є Є Ь 56094 Е он (в) о и 2-аміно-9-((5А, 7Н, 88, 12анВ, 148, 15ан, 168)- о-- 8. .М м нн МН 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- ху 2 | З-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-діоксидо-2,10- 236 о тв, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 744 о-Р-о- о ММ ЩОИ,3,9,11,6,2,101- вн у тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-в б Е 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 1)
Бн о и 2-аміно-9-((5А, 7Н, 88, 12анВ, 148, 15ан, 168)- о-- 8. .М м нн МН 14-(7-аміно-ЗН-І(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- ху 2 | З-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-діоксидо-2,10- 237 о тв, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 744 о-Р-о- о ММ ЩОИ,3,9,11,6,2,101- вн у тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-в б й 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 2) вн (9) а 2-аміно-9-((5А, 7Н, 88, 12анВ, 148, 15ан, 168)-
Оо- 8. М м нн МН 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7 2 | З-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-діоксидо-2,10- 238 о т, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 744 о-в-о-5 о ММ ЩОИ,3,9,11,6,2,101- вн Що) тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-Р б й 1,9-дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) вн (9) а 2-аміно-9-((5А, 7Н, 88, 12анВ, 148, 15ан, 168)-
Оо- 8. М м нн МН 14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7 2 | З-іл)-15,15,16-трифтор-2,10-діоксидо-2,10- 239 о т, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 744 о-в-о-5 о ММ ЩОИ,3,9,11,6,2,101- вн Що) тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-
О-Р б й 1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (Діастереомер 4) вн о
М МН ех 2-аміно-9-(5ВА, 7В, 88, 12айвВ, 148, 158, 15а5 (о) в. Мн, аміно-9-|( ,, ; ; ан, ; ; аз, вк І; 188)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- б о Мн» діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 240 Нв мое 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 735
Є прове вало . Ге) ії М |тетраоксатідадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-
Е,--ї іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) тЕ-а нв-Р-- -- -о0 (в) о
М МН ех 2-аміно-9-(5ВА, 7В, 88, 12айвВ, 148, 158, 15а5 (о) в. Мн, аміно-9-|( ,, ; ; ан, ; ; аз, вк І; 188)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- б о Мн» діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 241 Нв а 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 735
Є прове вало . Ге) ії М |тетраоксатідадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-
Е,--ї іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) тЕ-а нв-Р-- -- -о0 (в) о
М МН ех 2-аміно-9-(5ВА, 7В, 88, 12айвВ, 148, 158, 15а5 (о) в. Мн, аміно-9-|( ,, ; ; ан, ; ; аз, вк І; 188)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- б о Мн» діоксидо-2,10-дисульфанілгексагідро-14Н- 242 Нв а 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 735
Є прове вало . Ге) ії М |тетраоксатідадифосфациклотетра-децин-7(12Н)-
Е,--ї іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) тЕ-а нв-Р-- -- -о0 (в) о ко 2-аміно-9-(5В8, 7ВА, 88, 12ав, 148, 155, 15ав, о-- 8 М ке мн, мн 16Н8)-14-(7-аміно-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-3З-іл)-
У г |15,16-дифтор-2,10-діоксидо-2,10- 243 бо "о дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 724 о-в-0о-4 о ММ ЩО, 8,9,11,6,2,101- вн Ще; тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|- о-Р б 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он вн
Приклади 244, 245, 246 і 247: 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15аВ8В, 168)-14-(6-аміно- 9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-он (Діастереомери 1-3) і 2-аміно-9-К2В, 5В, 7В, 85, 108, 12аВ, 148, 155, 15аВ8, 168)-14- (6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-он (Діастереомер 4)
: З.
Мо М мн и в СЛ - о о мі мн. ро . ВЖИ пенні Мне -- Ї-
Е о М Б КЕ о Су ох п-в-о ф- | -і О-в-0 М ще й о М й аа
Е ши:
Фетр о5В-- - - 8 вн діастаервомер 1 зн Біаставраєсмет й ї т 9 ге)
М
МН М й | я МН о в Є Іо
Г-9-. рон п: ШИ В ме кн,
ЕЕ А уенненнснн 2
Е о Із Е б М Ан нк і збе Я 0) ве вн о А М зн а--ї » Е - л-Е о-В-- Фц -- Ден
ЗН діастерзомер З БН Діастеєреомер 4 ї
Етап 1: (28, 35, 48, 58)-5-(((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)окси)-метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонат
Х |в) є)
М мно а
ЗО хо щи НМ С у о й х І І й Мен 7 і; Е б.н.он МНв
ФИву-- - Я м о-РНО НМ дО те (о) о М о он ом. М 2 х г о о М й ви ль С у ( Е
ЯМ и С 1) С б й о-р а
Р-О. ра о, тен о
Пірол (0,087 мл, 1,2 ммол) додавали до розчину (28, 35, 48, 5Н)-5-((біс(4- метоксифенілу(феніл)метокси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-3-ілу гідрофосфонату триетиламіну (1:2) (0,34 г, 0,41 ммол) в ацетонітрилі (3,0 мл) в атмосфері аргону при 0 "С. Через 5 хв. додавали ТЕА (0,096 мл, 0,14 ммол), і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хв. По краплях додавали піридин (0,13 мл, 1,7 ммол) при 0 С. Потім реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. при 0 2С. У цей час до реакційної суміші в атмосфері аргону по краплях додавали суміш (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6- бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-(біс(4-метоксифенілуфеніл)метокси)метил)-4- фтортетрагідрофуран-3-іл(2-ціаноетил)дізопропілфосфорамідиту (0,48 г, 0,55 ммол) в ацетонітрилі (3,0 мл) протягом 5 хв. при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом хв. і відразу використовували на наступному етапі без якої-небудь обробки.
Етап 2: (28, 35, 48, 5Н8)-5-((((28, ЗА, 45, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-З-іл)окси)(2-ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2- (2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілутетрагідрофуран-3-ілу гідрофосфонат (в) 9) М оф зе (в) (с М Мк о о що у і , Ко М
СУ татам Е б
Е б.н.он МНВг в) го о-р-он м МНВг
Фо фе рмтоо. Мк 25) ТЕА о. тм рани ек рай
В о-- - пф мо. - о : 5 У неочищену реакційну суміш з етапу 1 додавали (Е)-М, М-диметил-М'-(З-тіоксо-ЗІН-1,2,4- дитіазол-5-іл/формімідамід (0,10 г, 0,50 ммол) в атмосфері аргону при 0 С. Реакційну суміш перемішували протягом 45 хвилин при 0 ес. У цей час до реакційної суміші в атмосфері аргону додавали 1-пропанол (0,31 мл, 4,13 ммол) при 0 С. Потім реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища і перемішували протягом 10 хв. До реакційної суміші додавали ТЕА (0,32 мл, 4,1 ммол), і реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при температурі навколишнього середовища. При температурі навколишнього середовища додавали піридин (0,37 мл, 4,6 ммол), і реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до приблизно половини об'єму. Потім суміш розбавляли в ізопропілацетаті (20 мл) і перемішували протягом 30 хв. при температурі навколишнього середовища. Одержану суміш фільтрували. Зібрану тверду речовину сушили протягом ночі під вакуумом з одержанням (28, 35, 48, 5Н8)-5-((((28, ЗВ, 45, 58)-5-(6-бензамідо- 9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2-(гідроксиметил)-тетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)-метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин- 9-ілутетрагідрофуран-3-ілу гідрофосфонату. РХ-МС (Е5, т/л): 922 ІМ-НІ.
Етап 3: 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15айВ, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16- дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он а нік - 9 є Я зн й Ге: в й Ан
Г- и ше С ; з А 9 Ж ж | Е: й 2
Е з т св САУ лов мне
Ше мое у С й но. з вд Тр) метанамін | й Се, ше щ- ср повділення діастеюреюьшрів Нав оо о--- «(- ' - - 5 з Біастевресмери 1-4 в
Одержували азеотропну суміш (28, 35, 48, 5Н8)-5-((2А8, ЗВ, 45, 58)-5-(6-бензамідо-9Н- пурин-9-іл)-4-фтор-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл)окси)(2-ціаноетокси)- фосфоротіоїл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонату (0,30 г, 0,33 ммол) із сухим піридином (2х10 мл) і потім сушили під вакуумом протягом 1 години. В окремій колбі до суміші ацетонітрилу (15 мл) і піридину (1,0 мл) додавали дифенілфосфорохлоридат (0,34 мл, 1,6 ммол). Потім одержаний
Зо розчин охолоджували до -20 "С. Через 5 хв. у цю суміш по краплях додавали суміш (28, 35, 48, 5Н)-5-Ц(((еВ, ЗА, 45, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2-(гідроксиметил)- тетрагідрофуран-3-іл)уокси)(2-ціаноетокси)фосфоротіоїл)окси)-метил)-4-фтор-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілу гідрофосфонату (0,30 г, 0,33 ммол) у піридині (4,0 мл) при -20 "С. Потім після додавання реакційну суміш перемішували при -20 "С протягом 15 хв. Після цього до реакційної суміші при -20 "С додавали ЗН- бензо|с|П,2|дитіол-З-он (0,066 г, 0,39 ммол) і воду (0,12 мл, 6,5 ммол). Реакційну суміш залишали поступово нагріватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв. при температурі навколишнього середовища. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску до приблизно однієї четвертої об'єму. Реакційну суміш охолоджували до 0 С, і по краплях додавали метанамін (33 905 в етанолі) (2,63 мл, 24 ммол). Після додавання реакційну суміш залишали нагріватися до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску з одержанням осаду неочищеного продукту. Одержували азеатропну суміш осаду неочищеного продукту (3х30 мл етанол) з одержанням неочищеного продукту. Цей матеріал розчиняли у воді (5 мл) і ацетонітрилі (її мл). Одержану суміш очищали мас-спрямованою ВЕРХ з оберненою фазою (У/аїег5 Зипіїте 19х250 мм, УФ 215/254 нм, розділення фракцій здійснювався шляхом реєстрації маси 709 у режимі СІМ (5ІМ) сканування негативних іонів у МС; рухома фаза-100 мМ триетиламонію ацетат у градієнті вода/ацетонітрил, 2-30 96 ацетонітрил протягом 40 хв.) з одержанням 4-х діастереомерів 2-аміно-9-(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15аНВ, 168)-14-(6б-аміно- 9Н-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-ону.
Приклад 244: 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12айв, 148, 155, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1): Тн-17,7 хв. РХ-МС (Е5, т/л): 709 ІМ-НІ.
Приклад 245: 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12айв, 148, 155, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2): Тн-21,9 хв. РХ-МС (Е5, т/з2): 709 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50О-ав): 6 8,32 (с, 1Н), 8,21-8,09 (м, 2Н), 7,46-7,29 (м, 2Н), 6,59-6,43 (м, 2Н), 6,40-6,29 (м, 1Н), 5,88 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,49-5,19 (м, 4Н), 4,45-4,32 (м, 2Н), 4,10-3,93 (м, 2Н), 3,94-3,82 (м, 1Н), 3,80-3,68 (м, 1Н).
Приклад 246: 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12айв, 148, 155, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3): Тн-23,8 хв. РХ-МС (Е5, т/з2): 709 (М-НІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 8,18- 8,08 (м, ЗН), 7,41-7,33 (м, 2Н), 6,59-6,47 (м, 2Н), 6,37-6,27 (м, 1Н), 5,84 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 5,52-
Зо 5,26 (м, 2Н), 5,21-5,11 (м, 1Н), 4,46-4,35 (м, 2Н), 4,19-4,02 (м, 2Н), 3,83-3,65 (м, 2Н).
Приклад 247: 2-аміно-9-К2А, 5, 7В, 85, 108, 12айв, 148, 155, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9Н- пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 4): Ти-26,4 хв. РХ-МС (Е5, т/2): 709 (М-НІ. "Н-ЯМР (500 МГц, ОМ50-ав): б 8,19- 8,07 (м, ЗН), 7,41-7,32 (м, 2Н), 6,70-6,50 (м, 2Н), 6,40-6,29 (м, 1Н), 5,85 (д, 9-8,7 Гу, 1Н), 5,33- 5,25 (м, 2Н), 5,23-5,12 (м, 1Н), 4,48-4,35 (м, 1Н), 4,33-4,24 (м, 1Н), 4,09-3,93 (м, 2Н), 3,92-3,81 (м, 1Н), 3,83-3,70 (м, 1Н).
Приклади 248-256 у наведеній нижче таблиці 7 одержували згідно із процедурами, аналогічними процедурам, описаним вище в прикладах 244-247, з використанням придатних мономерів, описаних в Одержаннях або одержаних з комерційних джерел, на етапі реакції комбінації.
Таблиця 7 о
М МН о а 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)- 1-9 МОМ мн, 14-(4-аміноїмідазої2,1-ПИ1,2,4)гриазин-7-іл)-16- 248 -ШО-т кол фтор-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро- вої о х. мІ|т2Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- перед пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- зн о . І , . дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1) о-В-- --Я - 9 вн
(в) зе КТ о в 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)-
Мн, | 14-(4-аміноїмідазої21-П11 2, гриазин-7-іл)-16- 249 -т ог фтор-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро- 691 о х. А 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пере Мом пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- - дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) о-В-- - - -- -0
Бі (в)
М МН о а 2-аміно-9-К(5В, 78, 85, 12айВ, 148, 15а5, 168)- в МОМ мн, 14-(4-аміноїмідазої2,1-ПИ1,2,4)гриазин-7-іл)-16- 250 -- код фтор-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро- 691 о чі А 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- чере Мод пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- - дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) о-Р- --- -« 50 вн о
М МН о а 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)- 2-90 дн, |14-4-аміноїмідазог2,1-ПИ 2,4)гриазин-7-іл)-16-
Бі -- кол фтор-2,10-діоксидо-2,10-дисульфанілоктагідро- 691 о х, А 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пере Мом пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- . дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 4) о-В-- - - Ж-- а вн о ре 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)-
ПЕ о і МУ мн» 14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- в 00 МН | іл)-16-фтор-2,10-діоксидо-2,10- 252 ЕЕ б а, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуроїЇ3,2-| 708 о-в-о А 101,3,6,9,11,2,101- вн К-9- й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-е 5 дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1)
БН о аа 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)- о о. М М мне 14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
СК А Е 0 МНе | іл)-16-фтор-2,10-діоксидо-2,10- 253 Е б а, дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофуро|3,2-| 708 о-Р-0 А ТО1,3,6,9,11,2,101- вн К-9- й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-й Н дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) вн о р 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)- о о. М МУ мно 14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-
С у, ко 0 МН» (іл)-16-фтор-2,10-діоксидо-2,10- 254 Е 0 о дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 708 о-р-О М А 11101,3,6,9,11,2,101- вн К-93 й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-й о дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) вн о о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)-
ІВ о І М Мн» 14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- о Е МН» |іл)-16-фтор-10-гідрокси-2,10-діоксидо-2- 255 Е Об Ус сульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 692 о-в-о М А 11011,3,6,9,11,2,101- он о й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-о о дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1)
ЕІ о о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айВ, 148, 15а5, 16Н8)-
ПЕ о т М мне 14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7- с, в 00 МН | іл)-16-фтор-10-гідрокси-2,10-діоксидо-2- 256 Е 0 а, сульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 692 о-в-о М А 101,3,6,9,11,2,101- он ОБ й пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9- о-в 5 дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) вн
Приклади 257-259 у таблиці 8 одержували згідно із процедурами, аналогічними процедурам, описаним вище в прикладах 244-247, з використанням відповідних мономерних нуклеозидів, описаних в Одержаннях або одержаних з комерційних джерел, з наступною додатковою типовою обробкою як кінцевим етапом: зразок (0,12 ммол) розчиняли у воді (6 мл), і одержану суміш наносили на іонообмінну смолу в колонку (смола Юомжех 50МУХ2 у Н-формі, 100-200 меш, 1,5 г, попередньо промита 10 мл води, а потім упакована в колонку до завантаження сполуки).
Після того, як завантажена суміш повністю абсорбувалася в колонці, колонку промивали додатковою кількістю води (10 мл). Елюент ліофілізували з одержанням продукту.
Таблиця 8 о о о 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12ай, 148, 15а5, 168)-14- оо. 7 Мо мна МН (4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-16- - Й До фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 257 вве. |12Н-5,8-метанофурої3,2-П/1,3,6,9,11,2,10|- 691 о ре пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
Н дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 1)
ЗА - -- Й ' - - х
БІ о о а 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12ай, 148, 15а5, 168)-14- о. І МО Мн» кН (4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|Ігриазин-8-іл)-16- --- Й Хе фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 258 тв. | 12н-5,В-метанофурої3,2-П13,6,9,11,2,101- 691 о ре пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
Н дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 2) оЖЗЖВ-- -0 вн (о) о а 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12ай, 148, 15а5, 168)-14- ! -о.. і мона (4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-16- 259 -05- м Ї- фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 69 во 2 |12Н-5,8-метанофуро!3,2-11/1,3,6,9,11,2,101- о ре пентаоксадифосфациклотетра-децин-7-іл|-1,9-
Н дигідро-6Н-пурин-б-он (Діастереомер 3) оИЗ- - - сф вн
Альтернативно, наведені вище приклади 117-142, 144-152, 172, 174 і 244-247 здійснювали згідно із процедурами, аналогічними процедурам, описаним вище в прикладах 81-83.
Приклад 260: 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а8, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в)
М г в;
Ку ме мн,
МН»
Е о в, « ру 5 в-Р-- - - - - 5 тв он
Етап 1: (28, ЗА, АВ, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- ((триетилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)метил(2-ціаноетил)діїзопропілфосфорамідит
М
ХХ
(в) ва (о) "ос мав у; "с
Моз 1. сі г - о мим но о А - т - - В о я
М М су 2. ТЕВ5-СІ су
НО бо -К
До розчину М-(9-(2А8, ЗА, 4Н, 58)-3-фтор-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)- 9Н-пурин-6-іл)бензаміду (780 мг, 2,089 ммол) в ОМЕ (8 мл) і СІРЕА (1,116 мл, 6,39 ммол) при 0 об додавали 200 мг активованих 4А молекулярних сит і 2-ціаноетил-М, /М- діззопропілхлорфосфорамідит (572 мг, 2,343 ммол) в 1 мл сухого СНЗСМ. Одержану суміш перемішували при 0 "С протягом 5 годин; по краплях додавали хлортриєтилсилан (401 мг, 2,66 ммол). Одержану суміш перемішували при гі протягом ночі. Цю реакційну суміш відразу використовували на наступному етапі. РХ-МС (Е5, т/2): 686 |М-НІ.
Етап 2: о-(аг8, ЗА, АВ, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- ((триетилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)метил)-О-(2В, 35, АВ, 5Н)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9- ілутетрагідрофуран-3-іл)-О-(2-ціаноетил)уфосфоротіоат
(о) я со чі о твво-х 0. ММ тк в о
Що у; "с ху Н на Пк М те о мк 7 с и є "он М еО і: о Н Со - бом - ( «З ж ж ж 49 ( 4 (Є -- - -ж Іов шо, ра то ав б в лина х -А- То (рот) й в че
С
До розчину продукту з етапу 1 додавали М-(9-(28, 35, 45, 5Н)-5-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-фтор-3-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)-6-оксо-6,9-дигідро-1 Н- пурин-2-іл)ізобутирамід (500 мг, 1,065 ммол) і 1Н-тетразол (895 мг, 12,78 ммол). Суміш 5 перемішували при КТ протягом 2 годин, і додавали ООТТ (568 г, 2,77 ммол). Суміш перемішували протягом 1 години, потім розділяли між етилацетатом і Нг2О, сушили над Ма»50Оа, фільтрували і концентрували під вакуумом. Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-6 95 Меонл/лосм з одержанням О-((28, ЗВ, 48, 5Н)-5-(6- бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3-(триетилсиліл)окси)тетрагідрофуран-2-іл)метил)-О-(2А, 35,
АВ, 58)-5-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро- 9Н-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-3-іл)-О-(2-ціаноетилуфосфоротіоату. РХ-МС (Е5, т/2): 1088
ІМ-АНІ..
Етап 3: о-(аг8, ЗА, АВ, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил)-О-(28, 35, 48, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З3-іл)-О-гідрофосфоротіоат (е) о (е) М І твво-у о, ММК р ? у мМ о но-я о. М аа о - "с ТВА у н
Е о й- НМ о Зо - 4 7 тм
О.М ща те ет бує мо, б т и-
До розчину суміші (520 мг) з етапу З в ТНЕ (5 мл) додавали ТВАЕ (1,0М в ТНЕ) (1,140 мл, 1,140 ммол). Одержану суміш перемішували при КТ протягом 2 годин і концентрували під вакуумом. Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0- 895 Меон/осСм з одержанням О-((28, ЗА, 48, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-3- гідрокситетрагідрофуран-2-іл)уметил)-О-(28, 35, 48, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-іл)тетрагідрофуран-3-іл)-О-гідрофосфоротіоату. РХ-МС (Е5, т/г): 807 (МАНІ.
Етап 4: М-(9-К(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15Н, 15а8, 168)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-9УН-пурин-6- іл)бензамід (в) (е) пря я (в м-н но-я о МК у м тк 7 "с ж Е о ер о, но-Р-0-4 о, мя но-р-0-х о. М м З су
НО он
Приготовляли азеотропну суміш О-((2А, ЗА, 4, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідрофуран-2-ілуметил)-О-(28, 35, 48, 5Н)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-іл)тетрагідрофуран-З-іл)-О-гідрофосфоротіоату (250 мг,
0,310 ммол) і діїізопропіламонію тетразоліду (80 мг, 0,465 ммол) із сухим СНІСМ (Зх10 мл), і сушили її під вакуумом протягом 30 хв.
Зазначену вище суміш розчиняли в ОМЕ (1 мл) і ацетонітрилі (7 мл), і додавали 200 мг активованих 4А молекулярних сит і розчин 2-ціаноетил-М, М,М'М'- тетраізопропілфосфородіамідиту (128 мг, 0,403 ммол) в 1 мл сухого СНЗСМ. Одержану суміш перемішували при гі протягом 30 хв. із наступним додаванням 1Н-тетразолу (109 мг, 1,550 ммол). Реакційну суміш витримували при гі протягом 1 години, і додавали ЮОТТ (95 мг, 0,465 ммол). Перемішування продовжували протягом 1 години, і суміш концентрували під вакуумом.
Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-10 95
Меон/осмМ з 1 95 ЕвМ з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 883 |М-НГІ.
Етап 5: 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айв, 148, 158, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16- дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в) (в) в; о ме о- о і у 7 97,0 ї мн, у Н "с у Мне
Бо й, МН Бо шо, «| -- Ї « 8в-Р-- Я --4 т в-Б- Ж - |--й т он он
М-9-К5А, 7В8, 85, т12айВ, 148, 158, т15ав, 168)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-УН-пурин-6- іл)бензамід (120 мг, 0,136 ммол) і аміак (7,0М в Меон) (2 мл, 14,00 ммол) щільно закривали в пробірці для проведення реакції під впливом НВЧ-випромінювання. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали за допомогою мас-спрямованої ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Віідде ВЕН 150 Ргер С18), використовуючи градієнтну систему розчинників з МесмМ ії 100 мМ водного триетиламонію ацетату з одержанням продукту. Ліофілізація фракцій продукту дала 2-аміно-9-((5А, 7В, 85, 12авВ, 148, 158, т5ав, 168)-14-(б-аміно-УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10- дисульфідооктагідро-12ІН-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б6-он. РХ-МС (Е5, пт/лг2): 709 |М-
НІ. "Н-ЯМР (НгО-д2, 500 МГу): бн 8,23 (1Н, с), 8,17 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 6,43 (1Н, д, У-15,0 Гц), 6,00 (1Н, д, У-8,7 Гц), 5,75 (1Н, м), 5,58 (2Н, м), 5,15 (1Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,54 (1Н, м), 4,15-4,30 (ЗН, м). З''Р-ЯМР (НгО-д2, 202 МГц): 6 52,1, 52,2.
Зо Приклади 261, 262, 263: 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(4-аміно-5-фтор- 7Н-піроло|2,3-д|піримідин-7-іл)-12а-етиніл-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро- 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомери 1-3) а о а г Ан ук ТЕ Ф мн
АХ «Ж а о- м тя о-- 4487 мн. 9- у М сн, : Ку ко Мне Му Е Мне : Ме ко МН; ко ие з: У ль с о ре ! - й а ї М ! і. й М оооно-е-8 ІА но-в-а г А 4 оооно-е-в що і 0-х ай о- м 0- ж 2 У | 2 дерен ств Вер---н-пЙОЯ Верн о о
ОН о дідстереомер 1 он дідстарвомер 2 он Діастересмер 3
Етап 1: (28, ЗВ, 45, 5Н8)-4-((2-ціаноетокси)-(дізопропіламіно)фосфаніл)окси)-З3-фтор-5-(2- ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)тетрагідрофуран-2-іл)метил(2- ціаноетил)діізопропілфосфорамідит
М-Мм (в) М ще ві А 7 но М М мн о он р о о-Р « | Ж о. ам - 5 Ж 6 « « - й м тк
Ме і во Ге! (й СЯ єн зу ак М Е і; у вне и
І
До розчину М-(9-(2Н, ЗВ, 45, 58)-4-фтор-3-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)- б-оксо-6,9-дигідро-1Н-пурин-2-іл)ізобутираміду (190 МГ, 0,535 Мммол) і 3- ((біс(дізопропіламіно)фосфіно)окси)пропаннітрилу (95 95) (373 мг, 1,176 ммол) в ОМЕ (5 мл) додавали діїзопропіламонію тетразолід (137 мг, 0,802 ммол). Суміш перемішували при КТ протягом 2 годин, потім додавали 1Н-тетразол (15,77 мг, 0,225 ммол) і продовжували перемішувати протягом 2 годин. Додавали 300 мг активованих 4А молекулярних сит і продовжували перемішувати при КТ протягом 2 годин. Цю реакційну суміш відразу використовували на наступному етапі. РХ-МС (Е5, пт/2): 754 |М-НІ:
Етап 2: М-(7-К5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-2,10-біс(2-ціаноетоксі)-12а-етиніл-16-фтор- 7-2-(2-метилпропаноїл)аміно)|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро-12Н- 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-5-фтор-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-ілібензамід (в)
М МН
А 44 по Х
М М (0) (Фо) м ' мо о-в ; в (є) Го) Н тужити тп ри о / ху ще ій - нччвь р-рев ос
М ЕЕ о ши й о 2о- -су 2 о КХ- но КИ Е
З в-и5---У-0 (в)
Ці й
М
БУ
До розчину М-(7-(2В8, 45, 58)-5-етиніл-4-гідрокси-5-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-2-іл)-5- фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-4-іл)бензаміду (180 мг, 0,454 ммол) і ЕМ (0,114 мл, 0,817 ммол) в ОМЕ (4 мл) при -78 "С по краплях додавали розчин ТМ5-СІ (0,070 мл, 0,545 ммол) в СНоСі» (1 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 20 хв. і нагрівали до 0 "С протягом 1 години, потім додавали 200 мг активованих 4А молекулярних сит і продовжили перемішувати при ЕТ протягом 2 годин. Суміш охолоджували до 0 С і переносили в перемішуваний розчин продукту з етапу 1 (394 мг, 0,454 ммол) (попередньо охолоджений до 0 С) з наступним додаванням 1 Н- тетразолу (191 мг, 2,72 ммол). Суміш поступово нагрівали до КТ і перемішували при КТ протягом 2 годин. Фільтрували з одержанням твердих речовин. Після промивання З мл ОМЕ в об'єднаний фільтрат ще раз додавали 1Н-тетразол (191 мг, 2,72 ммол) і перемішували при КТ протягом ночі.
Після завершення реакції реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали послідовно НО і сольовим розчином. Органічний шар сушили над безводним Маг50О» і очищали методом хроматографії на силікагелі елююванням сумішшю 0-8 96 Меонлосм з одержанням двох фракцій з однаковою молекулярною вагою. РХ-МС (Е5, т/2): 1014 МАНІ".
Зо Етап 3: 2-аміно-9-((5А8, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-
Ч|Іпіримідин-7-іл)-12а-етиніл-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н- пурин-6-он о і; мк рі й Н є | ві око оо чи Мне
МА Кк м Мн З -ї Е МН; й ри |в. р , фо М бу ї 2 як дер -Бо Верн з. вн. дівстеюрвомеюр 1 зе
М
М-17-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-2,10-біс(2-ціаноетоксі)-12а-етиніл-16-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-5-фтор-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-ілібензамід (найшвидша фракція з етапу 2) (30 мг, 0,030 ммол) і 7,0М аміаку в Меон (2 мл, 14,00 ммол) щільно закривали в пробірці для проведення реакції під впливом НВЧ-випромінювання. Суміш нагрівали до 50 "С і перемішували протягом 8 годин.
Реакційну суміш концентрували, і продукт очищали методом мас-спрямованої ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕН 150 Ргер С18), використовуючи градієнтну систему розчинників з МесСМ і 100 мМ водного триетиламонію ацетату. Ліофілізація фракцій продукту дала аміно-9-(5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3-4|піримідин- 7-іл)-12а-етиніл-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-ЄН-пурин-б6-он у вигляді солі біс-триетиламіну.
Приклад 261 (Діастереомер 1): РХ-МС (Е5, т/х): 732 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (НгО-д2, 500 МГц): бн 8,32 (1Н, с), 8,08 (1Н, с), 7,05 (1Н, с), 6,70 (1Н, т, У-6,1 Гу), 6,08 (1Н, д, 9У-8,7 Гц), 5,71 (ІН, д, 953,2 Гу), 5,47-5,40 (1Н, м), 5,14-5,10 (1Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,28 (1Н, т, У-8,7 Гц), 4,14-4,02 (ЗН, м), 2,85 (2Н, д, 9-64 Гц). У'Р-ЯМР (НгО-4д2, 202 МГц): 6 53,7, 54,0.
Етап 4: 2-аміно-9-((5А8, 78, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-14-(4-аміно-5-фтор-7Н-піроло|2,3- д9|піримідин-7-іл)-12а-етиніл-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н- пурин-6-он о о о мк зу кін М А дн є м Ж Є ! -к с ей у кн сц оо Оо-щоо ша ати о-о зн знн, шт 7 із ес М «7 Е Мне М Е їх в о ДІ ЩІ Денис ко нев ше р їв 0000 юйв СО о км М а фе - я т
ОЇ шк о
Варені Девнн -Я Я Воріт но дн. Й фо. Й
ЗізоІТересМею Е підтеми А ен
М-17-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-2,10-біс(2-ціаноетоксі)-12а-етиніл-16-фтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-5-фтор-7Н- піроло|2,3-д|Іпіримідин-4-ілібензамід (повільна фракція з етапу 2, 65 мг, 0,064 ммол) і 7,0М аміаку в Меон (2 мл, 14,00 ммол) щільно закривали в пробірці для проведення реакції під впливом НВЧ-випромінювання і нагрівали до 50 С, і перемішували протягом 8 годин. Реакційну
Зо суміш концентрували і очищали методом мас-спрямованої ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде
ВЕН 150 Ргер С18), використовуючи градієнтну систему розчинників з МесМ і 100 мМ водного триетиламонію ацетату з одержанням двох додаткові діастереомерів після ліофілізації фракцій продукту.
Приклад 262 (Діастереомер 2): РХ-МС (Е5, т/): 732 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (НгО-д2, 500 МГц): бн 8,09 (2Н, д, У9-3,0 Гу), 7,19 (1Н, с), 6,74 (1Н, с), 6,08 (1Н, д, 9У-8,3 Гц), 5,63 (1Н, с), 5,53 (1Н, с), 5,35-5,33 (1Н, м), 4,65 (2Н, м), 4,34 (1Н, д, 9У-8,8 Гц), 4,28 (1Н, т, 9У-10,3 Гу, 4,11 (1Н, д, У-12,1
Гу), 3,89 (1Н, дд, 9У-10,6, 4,0 Гц), 2,85 (2Н, д, 9У-6,4 Гц). ""Р-ЯМР (НгО-а», 202 МГц): б 54,7, 59,8.
Приклад 263 (Діастереомер 3): РХ-МС (Е5, т/2): 732 |М-НІ. "Н-ЯМР (НгО-а», 500 МГц): бн 8,08 (1Н, с), 7,94 (1Н, с), 7,04 (1Н, с), 6,68 (1Н, с), 6,04 (1Н, д, У-8,6 Гц), 5,64 (1Н, с), 5,54 (1Н, д, 9У-3,3 Гц), 5,24 (ІН, д, 9-7,7 Гу), 4,65 (2Н, м), 4,40 (1Н, д, 9У-8,2 Гц), 4,18 (ІН, дд, 9У-11,0, 5,5 Гц), 4,09-4,00 (2Н, м), 2,93-2,89 (1Н, м), 2,82 (1Н, д, 9-7,1 Гц). "Р-ЯМР (НгО-д2, 202 МГц): б 53,1, 54,9.
Приклади 264 і 265: 2-аміно-9-(5ВА, 78, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5, 185)-14-(б-аміно-9Н- пурин-9-іл)-2,10,18-тригідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10|-тетраоксатіадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомер 1) і 2-аміно-9-К(5А, 7В, 88, 12ай, 148, 158, 15а5, 185)-14-(6-аміно- 9Н-пурин-9-іл)-2,10,18-тригідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)- 5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10|-тетраоксатіадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9- дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) а о па. о 58. М мен; о я. Ки тмн,
МН - : Нав он а і. ОН о ее ---0 М ще во М ; м
ОН 1-9 он К-9--
Фтреннннн но о о-В-- - -Я -Ь 0 79
ОН о діяастеюеомер 1 ОН о діастересмеро 2 ї
Етап 1: (28,5 ЗА, 45, 5Н8)-4-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)тетрагідротіофен-З-ілфосфонат (в) (в) ше о ше о 7 й ом і и но ту как -а Н 1) ОСА, НО Ї в. | Н
І дно 2) ЕБЗВІН А не (З тв80 /О-р- тв5о 0-80 й х В З;
До розчину (28, ЗА, 45, 5Н)-5-(біс(4-метоксифенілуфеніл)-метокси)метил)-4-(трет- бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)утетрагідротіофен-
З-ілфосфонату (750 мг, 0,865 ммол) в СНеСіг (9 мл) додавали воду (156 мг, 8,65 ммол) і 2,2- дихлороцтову кислоту в СНесСіг (0,6М, 11 мл, 6,6 ммол). Суміш перемішували при гі протягом 15 хв., і потім додавали Е5БІіН (4,00 мл). Через 1 годину додавали піридин (1232 мг, 15,57 ммол), і суміш концентрували з одержанням неочищеного зразка, який використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 548,1 МАНІ".
Етап 2: (28, ЗА, 45, 58)-5-(((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2-
Зо ціаноетокси)фосфаніл)-окси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо- 1,6-дигідро-9ЗН-пурин-9-іл)тетрагідротіофен-З-ілфосфонат
(о)
МНВг М МН о т
Мі о Ж зона ди о Мт. мм? Н и о к- І вне ( Мне : о В тю |в, Ме 8 Н рмто мм тво Р М Б-яЯ Є ЄЯЮ8 «о о о ОХ см
Неочищений зразок з етапу 1 випарювали разом з АСМ (З3х2 мл), знову розчиняли в АСМ (З мл) і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (150 мг). (18, ЗВ, 48, 75)-3- (6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)-метил)-2,5- діоксабіцикло(2.2.1|гептан-7-іл(2-ціаноетил)-діззопропілфосфорамідит (0,843 г, 0,952 ммол) також випарювали разом з АСМ (Зх1 мл), знову розчиняли в АСМ (З мл) і сушили шляхом додавання активованих 4А молекулярних сит (150 мг). Через 30 хв. цю суміш додавали в попередньо приготовлену суміш, що містить піридин-і-ію (28, ЗА, 45, 5Н8)-4-(«(трет- бутилдиметилсиліл)-окси)-5-(гідроксиметил)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9- ілутетрагідротіофен-З-ілфосфонат. Реакційну суміш використовували на наступному етапі реакцій без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 13321 (МААНІ"».
Етап 3: (28, ЗА, 45, 58)-5-(((((18, ЗА, 48, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-((біс(4- метоксифеніл)у(феніл)метокси)метил)-2,5-діоксабіцикло|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2- ціаноетокси)фосфорил)-окси)метил)-4-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6- оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)тетрагідротіофен-З-ілфосфонат (о) (в) ре о (в о (4 /4
І ї С І ї С МН
І бно МНВ2 хх бно р 7
Ен зр" 2 во Р М таб М в МС ж г - -0.. у М | -0. 7 М
ОХ см о, чем
У реакційну суміш з етапу 2 при її додавали 2-гідроперокси-2-метилпропан (0,234 г, 2,60 ммол) і перемішували протягом хв. Суміш концентрували з одержанням неочищеного продукту, який використовували на наступному етапі без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 1347 1 (МАНІ.
Етап 4: (28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(((((15, ЗА, 4, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1- (гідроксиметил)-2,5-діоксабіцикло(|2.2.1|гептан-7-іл)уокси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)- 4-(трет-бутилдиметилсиліл)оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- іл)утетрагідротіофен-З-ілфосфонат (в) (в) ер (о! ев (е) 4 4 че С МВ І б і МВ
Е оно р 7 Е оно МН 7 /4 4 омтдО Я 2)ЕВ8іН но 4 -о. у М | -0. і; М о----5- 5-5 5-6 о-Р-- 60 -й о чом о. ом
До неочищеного продукту з етапу З в СНоСі» (9 мл) додавали воду (156 мг, 8,65 ммол) і 2,2- дихлороцтову кислоту в СНеСі» (0,6М, 10 мл, 6 ммол). Одержану суміш перемішували при гі протягом 15 хв. Потім додавали триетилсилан (4 мл, 0,21 ммол) і продовжували перемішувати протягом 40 хв. Додавали піридин (1232 мг, 15,57 ммол). Суміш концентрували, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-95 95 АСМ у водн. МНАНСО»з (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, птп/2): 10463 МАНІ".
Етап 5: (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-18-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10|-тетраоксатіадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2-оксид о (о) хв (в) ре (в ів; і | а о і | р
І бнб МНВ НЕ (фі МН два Міль ресе 80 КИ М.Х но «А А б "4 А ес ДІЙ у сь ДИ о--- -- -«5- -60 о-Р-- ---60-0 о. чем о, утем
До піридину (20 мл) при -40 "С в атмосфері Аг додавали дифенілфосфорохлоридат (1,28 г, 4,78 ммол) протягом 5 хв. У цей розчин при -40 "С додавали по краплях розчин (2Н, ЗНА, 45, 58)- 10. 5-(((((15, ЗА, АВ, 75)-3-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-1-(гідроксиметил)-2,5- діоксабіцикло(2.2.1|)гептан-7-іл)уокси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)-4-((трет- бутилдиметилсиліл)-оксі)-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)тетрагідротіофен-
З-ілфосфонату (250 мг, 0,239 ммол, який випарювали разом з піридином, З3х10 мл) в СНоСі» (20 мл). Одержану суміш перемішували при -40 С протягом 30 хв. Реакційну суміш використовували на наступному етапі реакцій відразу, без очищення. РХ-МС (Е5, т/2): 10284
ІМ-АНІ".
Етап 6: (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-18-Тгтрет-бутил(диметил)силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10|-тетраоксатіадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2- оксиду 10-сульфід (в)
Шо о М Ї нище / и о перук межа н (в) 8 ММ
А Фі МН: перу НО Ткнве твзо 0. Ме м Со» : А шо р-О М 5 тво б. "г - 5-2 в-во, А є то | (в) | то 1
Е ї І МНА Е ї І о----- - - 05-60 о-- 5-й
До реакційної суміші з етапу 5 при гії додавали ЗН-бензоїс|Й 2|дитіол-3-он (121 мг, 0,717 ммол). Після перемішування при 25 "С протягом 40 хв. додавали воду (431 мг, 23,9 ммол).
Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску, і осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-9595 АСМ у водн. МНАНСОз (5 мМ) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 1060,3 МАНІ". У'Р-ЯМР (121 МГц, 020): 6 54,91, 54,61 (м, 1Р), б -6,08, -6,48 (м, 1Р).
Етап 7: (58, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-
Зо 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-Ттрет-бутил(диметил)силіл|окси)гексагідро-14Н-15,12а- (епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10|-тетраоксатіадифосфациклотетрадецин- 2Л19(12Н)-діолату 2-оксиду 10-сульфід о (в) 255 2. ша ач ? м нн
Н з 2
МНВг пр Мн» твбб 0 мим тв5б б Мм--изм е р уньо ї- м; " ни ЕН І т й ЕД 7 о---- 6 о о Ж Ж -ж 6579
ХУтеМ (в; Мне (58, 78, 88, л12ай, 148, 158, т15а5, 185)-18-ЦЧгтрет-бутил(ідиметил)-силіл|окси)-2-(2- ціаноетокси)-7-(2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-іл)-14-16-
Кфенілкарбоніл)аміно|-9УН-пурин-9-іл)гексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10|-тетраоксатіадифосфациклотетрадецин-10(12Н)-олату 2- оксиду 10-сульфід (190 мг, 0,178 ммол) розчиняли в розчині метиламіну в ЕН (30 95, 1 мл), і одержаний розчин перемішували при гі протягом 2 годин. Потім його концентрували з одержанням неочищеного зразка, що містить продукт. РХ-МС (Е5, т/2): 833,2 МАНІ".
Етап 8: 2-аміно-9-(5А8, 78, 88, 12айВ, 148, 158, 15а5, 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 2,10,18-тригідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10)|гетраоксатіадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он 1 Ї Ї
Ми ран Ме МН
Си ох го. о. пе ся т яв, з 28» З МОМ те ке 7 М оскн, нн З ; Мн, ин Ин що Ми Ї я шах рез реа о--- 079 - ж о--- --- - - - 970 о М ,; он Бідзстересмес і ,; он Діастервомею 7
Неочищений продукт з етапу 7 суспендували в піридині (5 мл) в атмосфері Аг. До суміші по краплях додавали ЕМ (1864 мг, 18,42 ммол) і триетиламіну тригідрохлорид (742 мг, 4,60 ммол).
Суміш нагрівали до 50 С протягом 16 годин. Потім її концентрували, і осад очищали препаративною ВЕРХ (колонка Хьгідде 5пієїЯ ВР18 ОВО, 19х150 мм) елююванням сумішшю 0- 1495 АСМ у водн. МНАНСОз (10 мМ) протягом 16 з одержанням двох продуктів після концентрації.
Приклад 264: 2-аміно-9-((5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 2,10,18-тригідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10)|гетраоксатіадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9-дигідро- бН-пурин-6-он (Діастереомер 1): Тв-11,00 хв. РХ-МС (Е5, т/з2): 719,0 МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, 020): 6 8,13 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,11-5,97 (м, 2Н), 5,92-5,85 (м, 1Н), 5,25-5,05 (м, 1Н), 4,87 (с, 1Н), 4,75 (с, 2Н), 4,30-4,21 (м, 1Н), 4,12-3,78 (м, 4Н), 3,50-3,45 (м, 1Н). "Р-ЯМР (121
МГц, 020): 6 52,06 (с, 1Р), -0,86 (с, 1Р).
Приклад 265: 2-аміно-9-((5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 2,10,18-тригідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н-15,12а-(епоксиметано)-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,10)|гетраоксатіадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|-1,9-дигідро-
Зо бН-пурин-6-он (Діастереомер 2): Тн-12,32 хв. РХ-МС (Е5, т/зг): 719,0 |(МАНІ". "Н-ЯМР (300 МГц, ргО0):6 8,13-8,03 (м, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 6,11-5,97 (м, 2Н), 5,92-5,90 (м, 1Н), 5,20-5,15 (м, 1Н), 4,87- 4,75 (м, ЗН), 4,33-4,20 (м, 1Н), 4,12-4,00 (м, 2Н),3,90-3,78(м, 2Н), 3,45-3,40 (м, 1Н). ""Р-ЯМР (121
МГц, 020): 6 54,88 (с, 1Р), -0,97 (с, 1Р).
Приклади 266-272, наведені нижче в таблиці 9, одержували згідно із процедурами, аналогічними процедурам, описаним вище в Прикладах 264 і 265, використовуючи відповідні мономерні нуклеотиди, описані в Одержаннях або одержані з комерційних джерел.
Таблиця 9 о 2-аміно-9-(5А, 78, 88, 12айВ, 148, 155, 15ав, ку МОСМНа окр, 165)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-фтор-2,10,16- 266 А, с тригідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н- 707 ні о і | А 15,8-метанофурої3,2-Ц11,3,9,11,6,2,101- не, МО )тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-1,9-
З дигідро-6Н-пурин-6-он о-- Я - - --шоЯ6 в он (9) ер Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- о в М ме нн, (4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-2,16-
Му І: дигідрокси-2,10-діоксидо-10-сульфанілоктагідро- 267 ні о Дем'зм)12Н-5,8-метанофурої3,2-(Ц(1,3,9,11,6,2,101- пред тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вн дигідро-7Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-он о-в-- Л--й (Діастереомер 1) он о а Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- о Р мен; (4-амінопіразоло|1,5-а|(1,3,5|гриазин-8-іл)-2,16-
Му І: дигідрокси-2,10-діоксидо-10-сульфанілоктагідро- 268 ні о Дем7зм| 12Н-5,8-метанофурої|3,2-І1(1,3,9,11,6,2,101- о-Р-о ух тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вн дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-он о-в б (Діастереомер 2) он
М Дн Б-аміно-3-((5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав,
М ще 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-
КУ мо мн» юн, а9|піримідин-З-іл)-15-фтор-2,16-дигідрокси-2,10- 269 У о діоксидо-10-сульфанілоктагідро-12Н-5,8- 709 ні о М ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- о-в-0-,0.7 М тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- щі Ще; дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-он и З020230733 Е (Діастереомер 1) о о Б-аміно-3-(5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав,
М щи 165)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3)Ігриазоло|4,5-
Ку МоМмна мн а|піримідин-З-іл)-15-фтор-2,16-дигідрокси-2,10- 270 Х с діоксидо-10-сульфанілоктагідро-12Н-5,8- 709 ні о м | А метанофуро|3,2-ІЦ1,9,9,11,6,2,101- о-в-0-5,057И 7 | тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-ілІ-3,6- зн Ще; дигідро-7Н-(/1,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-7-он о-- - - 2 0 ЕЕ (Діастереомер 2) он (9) ер Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- о Р мен, (4-аміноїмідазо|2,1-Ц(1,2,4)триазин-7-іл)-2,16- у МН» | дигідрокси-2,10-діоксидо-10-сульфанілоктагідро- 271 ні о перу 12н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- среуву те тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вн дигідро-7Н-П1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-7-он о-Р б (Діастереомер 1) он о ее Б-аміно-3-(5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 165)-14- ож в М мен (4-аміноїмідазо|2,1-14П1,2,4)гриазин-7-іл)-2,16-
МУ МН: Ї дигідрокси-2,10-діоксидо-10-сульфанілоктагідро- 272 ні о мог 12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,5,9,11,6,2,101- о-в-о-- о У м. тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7-іл|-3,6- вн дигідро-7Н-П1,2,3)|Ігриазолої|4,5-4|піримідин- 7-он о-р б (Діастереомер 2) он
Приклади 273 і 274: 2-аміно-9-(5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15а8, 168)-14-(6-аміно-9Н- пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6|Н- пурин-6-он (Діастереомер 1) і 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 1528, 168)-14-(6-аміно-9Н- пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н- пурин-6-он (Діастереомер 2) о о
М
ВН ІМ
5 те о. тм мн, о о. мем; ( | Ме МН» в о же Е 6 Мои в-р-о с т - «І К. ! | , М вн ше тей он о. Он я : Е Е
ФР ФеВ--Ї -я--хо
ОН Он
Бідвстересомею Її Бідвстереомеюв й
Ї й ,
Етап 1: (28, 35, 48, 58)-5-(((28, ЗА, 45, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-2-((біс(4- метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З3-іл)окси)(2- ціаноетокси)уфосфорил)окси)-метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (о! (о)
М Мн о М мно с в с, о) о М пак (9) о М па
Е б.но МНВг Е б.но Мне о о ТВНР о ке
С Хе с Я щ -О- 6-2 -20 оЗ- с ---о мо-/7о
До суміші, що містить неочищений (2Н, 35, 48, 58)-5-(((28, ЗНА, 45, 58)-5-(6-бензамідо-9Н- пурин-9-іл)-2-(біс(4-метоксифеніл)(феніл)метокси)метил)-4-фтортетрагідрофуран-З-іл)окси)(2- ціаноетокси)фосфаніл)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат (продукт з етапу 1, Приклади 244-247, неочищений, передбачувана кількість 0,75 ммол), додавали по краплях трет-бутилгідропероксид у декані (5,5М, 0,48 мл, 2,6 ммол), і суміш перемішували при гії протягом 1 години. Потім її охолоджували при 0 "С, і повільно додавали розчин Маг52Оз (553 мг) у воді (2 мл). Суміш перемішували при гі протягом 5 хв. і потім концентрували з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/лг): 1208,5 М-НІ.
Етап 2: (28, 35, 48, 5Н8)-5-((((28, ЗА, 45, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2- (гідроксиметил)тетрагідрофуран-3-іл)окси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтор-2-(2- ізобутирамідо-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонат о в в со о ве р о ре р
ММ М
Ї -о. | Н ВІ 0-3 М М
Е бно МНВ її дн і шк м і 1) ОСА, НО Пов і
Є ся о ме ом о. Щ7СМй 02)БоВіН, Ру но ще є
Ка о о-РБ------ .- о-в----о мс- То Мо. ит О
До розчину неочищеного продукту з етапу 1 в СНеСіг2 (10 мл) додавали воду (130 мг, 7,5 ммол) і 2,2-дихлороцтову кислоту (0,77 г, б ммол) в СНоСі» (10 мл). Через 20 хв. додавали триетилсилан (20 мл), і перемішування продовжували протягом 2 годин. Додавали піридин (1 мл), і реакційну суміш концентрували. Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-95 95 АСМ у водн. МНаАНСО:» (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-МС (Е5, т/2): 908,2 (МАНІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОзОб): б 8,76 (д, 9У-7,7 Гц, 2Н), 8,65 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 8,21-8,08 (м, 6Н), 7,69 (т, 9-74 Гц, 2Н), 7,64-7,50 (м, 5Н), 6,67 (ддд, 9У-32,7, 14,9, 4,4 Гц, 2Н), 6б,21-6,10 (м, 2Н), 5,99-5,91 (м, 1Н), 5,64-5,57 (м, 1Н), 5,56-5,45 (м, ЗН), 5,38 (с, ЗН), 4,71-4,54 (м, бН), 4,47-4,23 (м, 5Н), 3,92 (д, У-3,8 Гц, 1Н), 3,89-3,80 (м, 2Н), 2,94 (дт, 9У-31,1, 5,9 Гц, 4Н), 2,83- 2,74 (м, 2Н), 1,36-1,19 (м, 1ЗН), 1,12 (с, 2Н). ""Р-ЯМР (162 МГц, СОзОБ): б 2,55, -1,33, -3,09, - 3,11, -155,89.
Етап 3: (58, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15аВ, 16Н8)-2-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 10-олату 2-оксид (е)
Ша о о /й о о і ам о о г оно Нв СУЯ Кона "р І І -ШЄ М
Шов НД лав т р но о. М М Ру /ОСМ о ту о ! М іч Е Й І Е о-Р-- --- - -- 0 о-Р--- - 50 ме. и мс. о
До піридину (50 мл) в атмосфері Аг додавали дифенілхлорфосфат (2,66 г, 9,92 ммол).
Суміш охолоджували при -40 С, а потім по краплях додавали розчин (28, 35, 48, 58)-5-Ц((2В,
ЗА, 45, 58)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-2-(гідроксиметил)тетрагідрофуран-3- іл)/окси)(2-ціаноетокси)фосфорил)окси)метил)-4-фтор-2-(2-ізобутирамідо-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН- пурин-9-іл)утетрагідрофуран-З-ілфосфонату (450 мг, 496 ммол, який випарювали разом з піридином З3х5 мл) в СНеСі» (50 мл) протягом 20 хв. Одержану суміш перемішували при -40 20 протягом 20 хв. Реакційну суміш відразу використовували на наступному етапі без очищення.
Зо РХ-МС (Е5, т/зг): 891,1 (МАНІ.
Етап 4: (58, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15аВ, 16Н8)-2-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-7-(2-(2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 10-олату 2-оксиду 10-сульфід о (в) ов о в о /й | й о о і пан о) о і | пан
І- р НО Твкнв; С р; Н Інв; во дв й в п ме. Я СС во СЯ о ак) м 8 ої -о- / М в. ' Е З У о Е о-- - - -- 5 о-ЗБР-----о лоз) мс-//То
До реакційної суміші з етапу З при -40 "С додавали ЗН-бензої|с|/1,2|дитіол-З-он (32,76 мг, 0,195 ммол) і воду (125 мг, 0,744 ммол). Після перемішування при гії протягом 40 хв., реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Осад очищали хроматографією з оберненою фазою (318) елююванням сумішшю 0-95 95 АСМ у водн. МНАНСО: (0,04 95) з одержанням продукту. РХ-
МС (Е5, т/2): 9221 МАНІ". "Н-ЯМР (400 МГц, СОзО0б): 6 8,81-8,73 (м, 2Н), 8,63-8,48 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 8,21-8,10 (м, 5Н), 7,73-7,56 (м, 7Н), 6,83-6,72 (м, 2Н), 6,28 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,14 (д, 9-8,5
Гу, 1Н), 5,83-5,56 (м, 4Н), 5,49 (д, 9У-11,1 Гу, 1Н), 4,76-4,46 (м, 11Н), 4,37 (с, 1Н), 4,29 (д, У-6,8
Гц, 1Н), 4,18 (д, У-10,2 Гц, 1Н), 3,04 (дд, У-6,5, 5,1 Гц, 4Н), 2,83-2,68 (м, 1Н), 2,06 (с, 2Н), 1,23 (дд, 922,5, 6,9 Гц, 9Н), 1,14-1,05 (м, ЗН). З'Р-ЯМР (162 МГц, СОзО0): 6 62,41, 56,84, 56,29, -3,14, -3,35, -4,77, -5,06, -60,84.
Етап 5: 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, 15айВ, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16- дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомери 1 і 2) о о
М Ї а; а раше МИ: Ше! - о АК . ме | мин, Псо-Ї мно оз й Ї унве ння м ше Ії м Х й пише пиши Ана. ши зо я оче мне о по М " сн ей | що по 207 о--- - -то5 дв ер он Діастереомер ї он Діастереомер 2 мо-- о ; І ; (58, 78, 85, т12аВ, 148, 155, т15авВ, 16Н8)-2-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-7-(2-((2- метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-УН-пурин-9-ілу-14-16-Кфенілкарбоніл)аміно|-9Н-пурин- 9-ілуюктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин- 10-олату 2-оксиду 10-сульфід (380 мг, 0,377 ммол) розчиняли в розчині МеМН» в ЕН (30 95, 30 мл), і одержаний розчин перемішували при гі протягом 2 годин. Потім його концентрували, і осад очищали методом препаративної ВЕРХ (колонка Хбгідде Зпіе(й КРІ8 ОВО, 19х150 мм) елююванням сумішшю 4-10 95 АСМ у водн. МНАНСО: (10 мМ) протягом 20 хв.
Приклад 273: 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12айв, 148, 155, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,3,6,9,11,2,10|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6ЄН-пурин-6-он (Діастереомер 1): Тн-10,10 хв. РХ-МС (Е5, тп/727): 693,0 ІМ-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, СОСІз): б 10,84 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 10,72 (с, 1Н), 10,59 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 9,01 (дд, 9У-19,4, 3,0 Гц, 1Н), 8,56 (д, 9У-8,5
Гц, 1Н), 8,14-7,96 (м, 2Н), 7,93-7,82 (м, 1Н), 7,73 (дд, 9У-12,0, 6,5 Гц, 2Н), 7,31-7,19 (м, 2Н), 7,15
Зо (д, 9-2,8 Гу, 1Н), 6,94-6,74 (м, ЗН), 6,71-6,53 (м, 2Н). У'Р-ЯМР (162 МГц, 020): 6 62,301 (с, 1Р), 0,976 (с, 1Р).
Приклад 274: 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12айв, 148, 155, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П(1,9,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2): Тв-14,27 хв. РХ-МС (Е5, т/2): 692,9 |М-НІ. "Н-ЯМР (400 МГц, ОМ50-ав): б 8,31 (д, 9-11,0 Гц, 2Н), 8,18 (с, 1Н), 6,40 (дд, 9У-22,6, 2,6 Гц, 1Н), 5,88 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,44 (д, 933,7 Гу, 2Н), 5,35-5,23 (м, 1Н), 5,24-5,05 (м, 2Н), 4,48-4,34 (м, 1Н), 4,31 (дд, 9У-10,6, 4,5 Гц, 1Н), 4,16-3,87 (м, ЗН). 'Р-ЯМР (162 МГц, ОМ50-ав): б 55,096 (с, 1Р), -2,731 (с, 1Р).
Приклади 275-288, наведені нижче в таблиці 10, одержували згідно із процедурами, аналогічними процедурам, описаним вище в Прикладах 274 і 275, використовуючи відповідні мономерні нуклеозиди, описані в Одержаннях або одержані з комерційних джерел.
Таблиця 10
Структура 11111111 Назва Маса(м-н (в) а 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12аВ, 148, 15а5)-14-(4-
Ку М Мне мн» | аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10-
Ї й. | ДИГідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н- 215 о со 5,8-метанофуро|3,2-П11,3,6,9,11,2,10|- 656
КУ МО | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- о-й ї дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1) он є) г 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12айВ, 148, 15а5)-14-(4-
Ку М мно мн; | аміно-7Н-піроло|2,3-4|піримідин-7-іл)-2,10-
І ім | ДИГідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н- 216 о со 5,8-метанофуро|3,2-П11,3,6,9,11,2,10|- 656
КУ МО | пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- о-й ї дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 2) он о о 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, 9 о- М м мн, 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- це Її мн» | дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н- 277 б о 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої|3,2- 703 8-Р-о М щ П1,93,6,9,11,2,101- он КУ пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-ілі|- о-- 11111007 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 1) он о о 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 158, 15а5, о о- М ме кн, 185)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- ек х Мн» | дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н- 278 о о 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 703
З-в-о М й П1,93,6,9,11,2,101- он Ко пентаоксадифосфациклотетрадецин-7(12Н)-іл|- о-- 111000 е-о 1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 2) он в) зе 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о ох ен 16Н8)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3|Ігриазолої|4,5-
МУ Он |а)піримідин-З-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2- 279 Бо т оксидо-10-сульфідооктагідро-12ІН-5,8- 694 в-р-о о. М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он "З пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- о-8--- -- -ї Е дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1) он в) зе 2-аміно-9-К5А, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, о ох Пен 16Н8)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3|Ігриазолої|4,5-
МУ Он» |а)піримідин-З-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2- 280 Бо т, оксидо-10-сульфідооктагідро-12ІН-5,8- 694 в-р-о о М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он Ще; пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- о--- - 5 Е дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 2) он о аа Б-аміно-3-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15а28)-14- о-уоу м тмнь осо мн, | (4-аміно-7Н-піроло|2,3-а|піримідин-7-іл)-15-фтор- ові ху го 2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро- 675 (о; м ІА | 12Н-5,8-метанофурої|3,2-І(1,3,6,9,11,2,101-
Ку МО |пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-3,6- о-й б дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5-4|піримідин-7-он он в) ре Б-аміно-3-К5А, 78, 85, 12айВ, 148, 155, 15ав, о М І ен 165)-14-(7-аміно-ЗН-(П1,2,3)гриазоло|4,5-
Ваше; " кн а|піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2- 282 5 та оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8- 695 в-р-о м м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он (-9Ую пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ-3,6- о-в---- -о0 дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5-4|піримідин-7-он он 5 р 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12айВ, 148, 15а5)-14-(4- су МИ мне мн» | аміноїмідазо|2,1-П11,2,4)гтриазин-7-іл)-2-гідрокси- / Маитьем |2210-діоксидо-10-сульфанілоктагідро-12Н-5,8- 283 о о, метанофуро|3,2-П1,3,6,9,11,2,101- 657 ша МО |пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9- о-ь я дигідро-6Н-пурин-6-он он о
М о ох 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12аВ, 148, 158, 15а5, 1-8 мон 188)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-18-фтор-2,10- ія - - - - 5. он мн; | дигідроксі-г-оксидо-10-сульфідогексагідро-14Н- 284 вк с 15,12а-(епоксиметано)-5,8-метанофурої3,2- 719 првемтв2мо-
У М тетраоксатіадифосфациклотетра-децин-7(12Н)- -5 іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-ЗБ---0 он (в) зе 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о що ен 16Н8)-14-(7-аміно-ЗН-(1,2,3|Ігриазолої|4,5- ху 7 мн» |а)піримідин-3-іл)-15,16-дифтор-2-гідрокси-2,10- 285 | ЕД т, діоксидо-10-сульфанілоктагідро-12Н-5,8- 710 о-в-0о-х о. М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- вн Ще тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о-Р----- --65 Е дигідро-6Н-пурин-6-он он (9) в 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о ще мн, 16Н8)-14-(7-аміно-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-З-іл)-
У мнг )15,16-дифтор-2-гідрокси-2,10-діоксидо-10- 286 | бо г сульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 708 о-в-о-5 о ММ | ЦО1,9,9,11,6,2,101- вн Ще; тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о-- -- --6й Е дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 1) (од)
зе 2-аміно-9-К5А, 78, 88, 12аВ, 148, 155, 15ав, о ще ен 16Н8)-14-(7-аміно-ЗН-імідазо|4,5-б|піридин-З-іл)-
У тн» 115,16-дифтор-2-гідрокси-2,10-діоксидо-10- 287 бо "3 сульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 708 о-в-о-5 о ММ | ЦО1,9,9,11,6,2,101- вн Ще; тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о-Р-- - - - - Я-ї Е дигідро-6Н-пурин-б6-он (Діастереомер 2) (од) о зе 2-аміно-9-(5А, 7, 88, 12ав, 148, 15анв, 1618)-14- о ще ен (7-аміно-ЗН-П1,2,3|гриазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)-
ХУ тн; 115,15,16-трифтор-2-гідрокси-2,10-діоксидо-1 0- 288 о т сульфанілоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- 728 о-Р-о-ж о ММ | Ц1,3,9,11,6,2,101- вн "у тетраоксатіадифосфациклотетра-децин- 7-іл|-1,9- о-6--- ---Я й тд дигідро-6Н-пурин-6б-он он
Приклад 289: 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15а8, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)- 15,16-дифтор-2,10-дигідрокси-2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в)
М
0 у о- ом ке мн; ху МН» г о мем но-в-8. С о-ЗБ-- - -о0 Е он
Етап 1: М-9-(5А, 7В, 85, 12ав, 148, 158, 15а8, 168)-2-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-10- гідрокси-7-і2-(2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2-оксидо-10- сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
ПО1,3,6,9,11,2,19|Іпентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-УН-пурин-б6-ілубензамід (в)
М о р (в) мо Гу доль фе пає о я "ос - НМ ев по
Ше) м - --ь но о іч щи но - М А- су й Ма Не ноя
Приготовляли азеотропну суміш О-((28, ЗВ, 48, 5Н8)-5-(6-бензамідо-9Н-пурин-9-іл)-4-фтор-
З-гідрокситетрагідрофуран-2-іл)метил)-О-(28, 35, 48, 5Н8)-4-фтор-5-(гідроксиметил)-2-(2- ізобутирамідо-6-оксо-1Н-пурин-9(6Н)-іл)тетрагідрофуран-З3-іл)-О-гідрофосфоротіоату (продукт етапу 3, Приклад 261, 100 мг, 0,124 ммол) і дізопропіламонію тетразоліду (31,8 мг, 0,186 ммол) із сухим СНІСМ (Зх10 мл) і сушили під вакуумом протягом 30 хв.
Зазначену вище суміш розчиняли в ОМЕ (1 мл) і ацетонітрилі (7 мл), і додавали 200 мг активованих 4А молекулярних сит і розчин 2-ціаноетил-М, М,М'М'- тетраізопропілфосфородіамідиту (51,1 мг, 0,161 ммол) в 1 мл сухого СНз3СМ. Одержану суміш перемішували при гі протягом 30 хв. з наступним додаванням 1Н-тетразолу (43,4 мг, 0,620 ммол). Реакційну суміш витримували при п протягом 1 години, і додавали трет-
бутилгідропероксид (5,0М у декані) (0,074 мл, 0,372 ммол). Перемішування продовжували протягом 1 години, і суміш концентрували під вакуумом. Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі елююванням сумішшю 0-8 9256 МеЕОН/ОСМ з одержанням продукту.
РХ-МС (Е5, т/зг): 922 МАНІ".
Етап 2: 2-аміно-9-К(5В, 7В, 85, 12айв, 148, 158, 15ав, 168)-14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15,16- дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо-10-сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-
П1,9,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о (в) в (с) а (о) о і и о гу М кн в. "о "С МН Е о М чі ів 2, РКО г во ша я й су є олово т о 5-- Е
М-19-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, 15ан, 168)-2-(2-ціаноетокси)-15,16-дифтор-10-гідрокси-7- (2-К2-метилпропаноїл)аміно|-6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-ілу-2-оксидо-10-сульфідооктагідро- 12Н-5,8-метанофурої9З,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|-пентаоксадифосфациклотетрадецин-14-іл|-9Н-пурин- б-ілібензамід (90 мг, 0,098 ммол) і аміак (7,0М у Меон) (2 мл, 14,00 ммол) щільно закривали в пробірці для проведення реакції під впливом НВЧ-випромінювання. Суміш нагрівали до 50 С і перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш концентрували і очищали методом мас- спрямованої ВЕРХ з оберненою фазою (Х-Вгідде ВЕН 150 Ргер С18), використовуючи градієнтну систему розчинників з МесмМм і 100 мМ водним триєтиламонію ацетатом з одержанням трьох діастереомерів. Ліофілізація фракцій продукту дала 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12авВ, 148, 158, 15ав, 168)-14-(6-аміно-УН-пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-дигідроксі-2-оксидо- 10-сульфідооктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-б6-он. РХ-МС (Е5, т/лг2): 693 |М-
НІ. Н-ЯМР (НгО-4», 500 МГ): бн 8,23 (2Н, д, 9У-5,2 Гц), 7,81 (1Н, с), 6,42 (1Н, д, У-14,2 Гц), 5,99 (ІН, д, У-8,6 Гц), 5,70 (1Н, м), 5,40 (2Н, м), 5,20 (1Н, м), 4,62 (2Н, м), 4,54 (1Н, с), 4,15-4,30 (ЗН, м). З'Р-ЯМР (НгО-д2, 202 МГц): 6 -1,6, 52,1.
Приклад 290: 2-аміно-9-К28, 55, 78, 88, 108, 12аВ, 148, 158, 15а5)-15-гідрокси-2,10- діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10-дисульфанілоктагідро-12 Н-5,8- метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|пентаоксадифосфациклотетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н- пурин-6-он о ве бу о. ММ мн, (в) б а; о-р-о с | я
ЗнН оЗ- - Є - - -й - о024ион 5Н
До (28, 55, 7В, 88, 108, 12аВ, 148, 158, 15а5)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-ЗН-пурин-9-іл)- 14-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-15-гідроксіоктагідро-ї12Н-5,8-метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- пентаоксадифосфациклотетрадецин-2,10-біс(тіолату) 2,10-діоксиду (Приклад 86, 5,0 мг, 0,0071 ммол) додавали натрій-фосфатний буфер (рН 6,068, 50 мМ, 0,5 мл), і аденозинмонофосфатдеаміназу (3 мг). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі, фільтрували і очищали методом ВЕРХ з оберненою фазою (1-10 95 МесмМ у водн.
МНАНСсО: (100 мМм)) з одержанням зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі діамонію. РХ-
МС (Е5, т/зг): 690 М-НІ. "Н-ЯМР (500 МГц, 020): 6 8,30 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 5,82 (д, У-6,0 Гц, 1Н), 5,64 (м, 1Н), 5,15 (м, 1Н), 4,86 (д, 9У-4,5 Гц, 1Н), 4,60 (м, 1Н), 4,48-4,53 (м, 2Н), 4,38 (м, 1Н), 4,11 (дд, У-11,5, 4,0 Гц, 1Н), 4,05 (м, 1Н), 2,63 (м, 1Н), 2,52 (м, 1Н). 'Рг-ЯМР (202 МГц, 020): 6 55,78 (с), 52,44 (с).
Приклади 291-348 у нижченаведеній таблиці 11 одержували згідно із процедурами, описаними вище в Прикладі 290, із зазначеної вихідної сполуки ("Вих. спол.").
Таблиця 11
МН»
М С то 9-К(5В, 7В, 88, 12аВ, 148, 15а5, 168)-7-
ГКУ м (б-аміно-9Н-пурин-9-іл)-2,10,16- 294 ні о м ІТ тригідрокси-2,10-діоксидооктагідро-12Н- 642 З но-р-о г у; 5,8-метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- о-,0и7 М пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- ху 14-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он но-РА- - Я - - й (г)
Мне се 9-К(5А, 78, 88, 12айв, 148, 158, 15аВ, о-0.4 ма 16Н8)-7-(6-аміно-9УН-пурин-9-іл)-15-фтор-
Му о |210,16-тригідрокси-2,10- 292 ні о ре діоксидооктагідро-12Н-5,8- 4 ноло Кк ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
ХУ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- но-е б 14-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он
Ге! о о 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 0-04 мекв; 15анв, 168)-15-фтор-2,10,16-тригідрокси- ху о 2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-З9Н- 293 ні о о; пурин-9-іл)октагідро-12Н-5,8- 676 2 поля і. | м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
ХУ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-Р б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (9) о ко 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12ай, 148, 158, о-0 КИ 7М'Смн, 15ан)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10- ху о |діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н- 294 Ге) в; пурин-9-іл)октагідро-12Н-5,8- 21 ного іє ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
МУ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-Р б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (9) 9) ес 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12абВ, 148, 155, о ох І ен 15анв, 168)-15-фтор-2,10,16-тригідрокси-
Му "о 2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-З9Н- 295 но а; пурин-9-іл)октагідро-12Н-5,8- 676 7 о-р-0-4,0, Й м" | метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он Ху пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Б- - -ЯЯ ОЗ ілІ-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он
Маса (М- Вих.
Ії 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 1г2ай, 148, 155, аа 15ав, 168)-15-фтор-2,10,16-тригідроксі- о-0.М ТМ мн; о 14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- зов ху ер 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 708 ні о «у-Ї 2 | метанофурої|3,2-11,3,6,9,11,2,101- ше М пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7-
З іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он 8-Р- Я - - ш - - й й
ОН (Діастереомер 1) о 2-аміно-9-К2А, 58, 78, 88, 108, 1г2ав, гр 148, 155, 15ав, 168)-15-фтор-2,10,16- о-4 о Мн, тригідроксі-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-
Му м т пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро- 297 но о гр 12Н-5,8-метанофуро!ї3,2- 708 о-в-о-4 о. ММ" Ц1,3,6,9,11,2,101- ан у пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Р--Я- -- «65 ілІ|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он вн (Діастереомер 2) о 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12абВ, 148, 155, а 15ав, 168)-15-фтор-2,10,16-тригідроксі- о-0. ММ Мн о 14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 298 ху о; 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 708 91 но о «4-24. |метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,10|- ше " пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- в-в б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он Діастереомер З 9 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12абВ, 148, 155, ре 15ав, 168)-15-фтор-2,10,16-тригідроксі- у М/смн о 14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-
М / М 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 299 но о в метанофурої3,2-І1,3,6,9,11,2,10І- 708 З2 шо МО Їпентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- з іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он вВР---бо . он (Діастереомер 4) о ее 2-аміно-9-К5А, 7В, 85, 12ай, 148, 158, о--щ0,И7 тм мн 15а5, 168)-16-фтор-2,10,15-тригідрокси- ху он /|14-(б-гідрокси-УН-пурин-9-іл)-2,10- 300 го чо діоксидооктагідро-12Н-5,8- 676 5 носрто м Ще метанофуро!ї3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- (о) Ге) М ху пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-Р б ен іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в) (0) ер 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 1г2аВ, 148, 158, о ще ен 15аб, 16Н8)-2,10,15-тригідрокси-14-(6-
Му тен Ігідрокси-9Н-пурин-9-іл)-16-метокси-2,10- 301 бо м діоксидооктагідро-12Н-5,8- 688 13 7/7 о-в-0о-- о. М7см7 | метанофурої/З,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он ху пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Р- -- -юо он ілІ-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он
(е) о 2-аміно-9-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 158, 0-4 о М мм, 15ав, 168)-16-азидо-2,10,15-
Му он |тригідрокси-14-(6-гідрокси-9Н-пурин-9-
З02 Кі се ко іл)-2,10-діоксидооктагідро-12ІН-5,8- 14 о-Р-о-- о ММ" | метанофурої|3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- он ху пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Р--- - - - --О "он іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (од! (в) ее 2-аміно-9-К5А, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, о до ен 15ав, 168)-15,16-дифтор-2,10-
Му 2 о дигідроксі-10-оксидо-14-(6-оксо-1,6-
СЯ дигідро-9УН-пурин-9-іл)-2- 303 но-в-о а сульфідооктагідро-12Н-5,8- 694 143 ло феод метанофуро!ї3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Ку пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-К--- - Я -0 іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он
З в) аа 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 1г2аВ, 148, 158, о-- 00. ММ мн, 15ав, 168)-15-фтор-2,10,16-тригідроксі- ху о |14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 304 ні о ев 2,10-дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 708 81 носриВ Кк ще метанофуро!ї3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
КУ й пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-р б іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он
З о 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, о 162)-16-фтор-2,10-дигідроксі-14-(6б-оксо- у Мом о 1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10-
М / М дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 305 го ав; метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- 692 120 ша, й пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- в-в я: іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он (Діастереомер 1) (її 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, а 162)-16-фтор-2,10-дигідроксі-14-(6б-оксо- оо МС о 1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10- х / М дисульфідооктагідро-12Н-5,8- 306 з ти метанофурої|3,2-І11,3,6,9,11,2,101- 632 118 б У МО | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- - іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он вВР- 6. --о0 . он (Діастереомер 2) о 2-аміно-9-К2В8, 5ВА, 78, 85, 108, 1г2ав, р 148, 1Б5ав, 168)-16-фтор-2,10- о-хло.М7смбнн, 0 |дигідроксі-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-
МУ ц пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро- 307 Бо (4 І 12Н-5,8-метанофуро!ї3,2- 692 117 о-Р-О-я о, ММ | Ц1,3,6,9,11,2,101- і, МУ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о------ --65 іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он вн (Діастереомер 3)
м І 2-аміно-9-К2В, 5, 78, -85, 108, 12авВ, (4 б 148, 155, т5анв, 168)-15,16-дифтор- о- 07 7М' мн, 2,10-дигідроксі-14-(6-оксо-1,6-дигідро- ху о |9Н-пурин-9-ілу-2,10- 308 о ее дисульфідооктагідро-1 2Н-5,8- 710 247 о-р-о «М 2 |метанофуро|3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- ий фо) М й пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- - іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о5ВЗБ- - - ло05 -
Ен (Діастереомер 1)
Ії 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, го 15аВ, 168)-15,16-дифтор-2,10- о-- 0. ММ Мн, дигідроксі-14-(6б-оксо-1,6-дигідро-9Н- ху о пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро- 309 о о; 12Н-5,8-метанофуро|3,2- 70 245 носив и П8,6,9,11,2,10)-
МУ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7-
З іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он но--- - л- -о . 8 (Діастереомер 2) 9 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, гр 15ав, 168)-15,16-дифтор-2,10- о-- 0. ММ Мн, дигідроксі-14-(6б-оксо-1,6-дигідро-9Н- ху о пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро- 310 Бо ов 12Н-5,8-метанофуро!ї3,2- 710 246 пот м ще ЦО1,3,6,9,11,2,101-
У пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-е КУ іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (Діастереомер 3) 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, р 15аВ, 168)-15,16-дифтор-2,10- о- 0. ММ кн, дигідроксі-14-(6б-оксо-1,6-дигідро-9Н- ху (с) пурин-9-іл)-2,10-дисульфідооктагідро- 311 го ов 12Н-5,8-метанофурої3,2- 710 244 носе-8 м ще П1,3,6,9,11,2,101- це пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- - іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он нае-М- - о . 8 (Діастереомер 4) (9) ее 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12аВ, 148, 155, о де ен 15аВ)-15-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-
МУ 20 Їдіоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н- 312 а а; пурин-9-іл)октагідро-12Н-5,8- 25 о-8-0о-- о. М7См7 | метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он ху пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Р-- - -- 5 іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он он (0) о 2-аміно-9-(55, 78, 88, тг2гавВ, 148, о-0 А ТМ' мн, 15аб5)-2,10-дигідрокси-2,10-діоксидо-14- ху (в) (6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- 313 о в; іл)уоктагідро-12Н-5,8-метанофурої3,2- б42 27 но-рго 510 0И,3,6,9,11,2,101-
КУ МОЇ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-е ке іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (9)
ге) ре 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158, о де І Кн 15ав, 168)-15,16-дифтор-2,10-
МУ 29 Їдигідрокси-2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6- 314 во а; дигідро-9УН-пурин-9-іл)іоктагідро-12Н-5,8- 678 23 о-в-о-- о. ММ" | метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он ху пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-8- - - - - 204. ілІ-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он он (9) ев 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, о де ен 15ав, 168)-15,16-дифтор-2,10-
МУ 20 Ідигідрокси-2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6- 315 Бо а; дигідро-9УН-пурин-9-іл)іоктагідро-12Н-5,8- 678 26 о-8-0о-- о. М7см7 | метанофурої3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- он Ку пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Р--- - - -- - юм іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он (од)
М Ї 2-аміно-9-(гав, баб, 7В, 88, Зав, 148,
Ф т 14а5, 158)-5,7,12-тригідрокси-5,12- "ХУ МОСМН; о діоксидо-8-(6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-
Ту М 9-іл)гексагідро-бан-га, 14- 316 5 о то (епоксиметано)фуро!|3,2-4|оксето|2,3- 586 17 7 У МОО1КИ1,3,7,9,2,8|-тетраоксадифосфацикло- - тридецин-15(2Н, ЗН)-іл|-1,9-дигідро-6Н- о5Р-ШБВШЙЙЙЙЬ-О он пурин-6б-он он (в) кр 2-аміно-9-К2В8, 55, 78, 88, 108, 1г2ав, о де І ен 148, 158, 15аВ)-15-фтор-2,10-діоксидо-
МУ 2 о 14-(6-оксо-1 б-дигідро ЗН'пурин"в лу; - 2,10-дисульфанілоктагідро- -5,8- 317 в-во ге метанофурої3,2-І11,3,6,9,11,2,101- 632 130 о-- о. М7см7 | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7-
СС іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он нв-Р-- -- 9 (Діастереомер 1) (Ф) (Фе) а 2-аміно-9-(55, 78, 88, 12аВ, 148, 155, о де І ен 15ан)-15-фтор-2,10-діоксидо-14-(6-оксо-
МУ ? о) 1б-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10-
У дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 318 нв-б-о а; метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- 692 131 о--ю.М7сМм7 | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7-
Су іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он нв-РА-А - - --Д-6о0 (Діастереомер 2) (Фе) 9 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 1г2аВ, 148, 158, г 15а5, 165)-2,10,15,16-тетрагідрокси-
Ку М'СМн о 2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-ЗН- 319 ву в пурин-9-іл)октагідро-12Н-5,8- і ні о «4-4. |метанофурої3,2-ІЦ(1,3,9,11,6,2,101- ба КУ МО |тетраоксатіадифосфацикло- 2 тетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин- о5ЗБРА- - о он он б-он
(е) ее 3-(55, 7В, 88, 12аВ, 148, 155, 15ай)-7- щу (2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-
КУ Мона іл)-15-фтор-2,10-діоксидо-2,10-
Фе) - - 320 зо м дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 693 133 нв-РеО М и метанофуро!ї3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 0-0 им пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-
Ще 14-іл|-3,6-дигідро- 7Н-(1,2,31- не 0235379 триазолої|4,5-4|піримідин-7-он мА 8-(5В, 7В, 88, 12аВ, 145, 155, 15а5, о г я 168)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН- о. МТМ вн, пурин-9-іл)-2,10,15,16-тетрагідрокси- 5», Я 0 |210-діоксидооктагідро-12Н-5,8-
За оо 000) метанофуро|3,2-Щ1,3,6,9,11,2,10|- 674 за он у" пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- о-в щей 14-іл|піразоло-(1,5-а|И1,3,5)|гриазин-
ОН 4(ЗН)-он о и; 2-аміно-9-К5В, 7В, 88, 12ав, 148, 155, о-х о. ММ мн, 15аВ, 168)-15-хлор-2,10,16-тригідрокси-
Му о 2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-З9Н- 322 ні о р пурин-9-іл)октагідро-12Н-5,8- 692 15 но-ьго «у ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Уа пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- но-р Из іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он (в) о 2-аміно-9-К2В, 5, 78, 88, 108, 1г2ав, г 148, 155, ї15анв, 165)-15-фтор-16- ох в. ММ нн, гідрокси-2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6-
Му 9 |дигідро-9Н-пурин-9-іл)-2,10- 323 - "о ре дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 724 97 о-ь-о о. ММ" | метанофурої|3,2-Ц(1,3,9,11,6,2,101- вн ук тетраоксатіадифосфацикло- о-Р- - - -- й тетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин- 5н б-он (Діастереомер 1 о 2-аміно-9-К5В, 7В, 88, 12ав, 148, 155, ее ї5ав, 165)-15-фтор-16-гідрокси-2,10- о в Ан діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-
Му "о пурин-9-іл)-2,10-дисульфанілоктагідро- 324 ні о а; 12Н-5,8-метанофуро!ї3,2- 724 о-р-о-я о МИ 0 11Щ1,3,9,11,6,2,101- вн Ху тетраоксатіадифосфацикло- о--- -- Я - Я 0 тетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин- зн б-он (Діастереомер 2) о 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 12ав, 148, 155, ме 15ав, 165)-15-фтор-16-гідрокси-2,10- о в нн діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н- у "о пурин-9-іл)-2,10-дисульфанілоктагідро- 325 но о р 12Н-5,8-метанофурої3,2- 724 о-в-о-4 о ММ 0 Ц(1,3,9,11,6,2,101- вн Ху тетраоксатіадифосфацикло- о---- - ---й тетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин- зн б-он (Діастереомер 3)
Маса (М- Вих. о 3-МК5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, в 168)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН- «ЇХ пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-
КУ Моне о 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 326 во та; метанофуро!ї3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- т 130 о-в-0-4,0.М М пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- вн Ху 14-іл|-3,6-дигідро-7Н-/1,2,3Ігриазолої|4,5- о -й-О аІпіримідин-7-он вн (Діастереомер 1) о 3-МК5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, ре 168)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН- «ХХ пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-
ГУ Моно 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 327 во та; метанофуро!ї3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- т 128 о-в-0-4,0. М пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- вн ук 14-ілІ|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|Ітгриазолої|4,5- о --Яео аІпіримідин-7-он
Щі (Діастереомер 2) о 3-МК5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, в 168)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН- оо с кА пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-
Му 2 о 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 328 вто а; метанофуро!ї3,2-І(1,3,6,9,11,2,101- т 127 о-р-0о-4,0,М77М7 | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- зн ху. 14-ілІ|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|Ітгриазолої|4,5- о-ЗБР- - -- «65 д|Іпіримідин-7-он зн (Діастереомер 3) о 2-аміно-9-К2А, 58, 7В, 85, 108, 12ав, шу 148, 155, 15аВ, 165)-15,16-дифтор- о ох мн, 2,10-діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-З9Н-
У |їЇ пурин-9-іл)-2,10-дисульфанілоктагідро- 329 | во а; 12Н-5,8-метанофуро|3,2- то 144 о-р-о-яло сн ЩИ,3,6,9,11,2,101- зн Ху. пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о - - - 859 іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он
Бн (Діастереомер 1)
Ії 2-аміно-9-(5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 155, ре 15ав, 165)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-
ГО МОСМНе о 14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- / М 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 330 о а; метанофурої3,2-П11,3,6,9,11,2,101- 70 145 ши МО |пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-в р: іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он 5н (Діастереомер 2) о 3-МК5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, гр 165)-7-(2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-
Го М смнь о пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- / М 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 31 | о а, метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- т 147
О-Б-0 о. М зн У пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- о-й ї 14-ілІ|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|Ітгриазолої|4,5- вн д|Іпіримідин-7-он
(е) м 2-аміно-9-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, о о М Ка 16Н8)-16-фтор-2,10-дигідрокси-2,10-
Му 2 діоксидо-14-(в-оксо-1,6-дигідро-9Н- 332 в р пурин-9-іл)октагідро-1 2Н-5,8- 22 о-в-0-4 о ММ" | метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101-
Он м), пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-- А (06 ілІ-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он он (в)
М о а; 9,9-((55, 7В, 88, 12ай, 148, 158, 15а8)- -о. М о /2.10,15-тригідрокси-2,10-
Ї діоксидооктагідро-12Н-5,8- 333 обо о метанофуро|3,2-І|/1,3,6,9,11,2,10|- 643 50 "бн уро і м | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- -- 7,14-діїл|біс(1,9-дигідро-6Н-пурин-6б-он) о-В- - ( - ( со он (оці (о) ре 2-аміно-9-К(5В, 7В, 88, 1г2аВ, 148, 158,
ІВ о і; М кн 15ав5, 16Н8)-10,15,16-тригідрокси-2,10- -т рю о діоксидо-14-(6-оксо-1,6-дигідро-ЗН- 334 ОН ор М МН пурин-9-іл)-2-сульфанілоктагідро-12Н- З8 у І | 5,8-метанофуро|/3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- - Мм/ | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- нв-ь 5 вн іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он і)
Ге!
М
7 -аміно-9-((5В, 7В, 85, 12аВ, 158, «7 2-аміно-9-((5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 158
КУ Мо Мне 15анв, 16Н8)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-
У (в) 14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- 335 го хв 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 710 260 нео к | А |метанофурої3,2-Ц(1,9,6,9,11,2,101-
Ще, й пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- 7 -
АА-ї іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин-6-он о-- Я - о ЕЕ вн (в)
М МН 7-К5В, 7В, 85, 12аВ, 148, 15а5, 168)-7- -аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- о «у 2-аміно-6 1,6-дигідро-9Н 9 з о. ро тн о | іл)-16-фтор-2,10-діоксидо-2,10- -т7 дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 336 є од о пев метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- 692 243 вн у "7 |пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- - 14-іл|іімідазо|2,1-4И1,2,4)триазин-4(ЗН)- о-В- - - - - то он (Діастереомер 1) зн о 3-(5А, 7В, 85, 12аВ, 14В, 15а8, 168)-7- о (2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- ох о М кб кнь о іп)-15,15,16-трифтор-2,10-діоксидо-2,10-
Му дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 337 в о в метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 729 165 о-в-0о-- 0. щ пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- вн с. 14-ілІ|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|Ітгриазолої|4,5- о-в б д|Іпіримідин-7-он вн (Діастереомер 1)
о 3-К5В, 7В, 85, 12ав, 148, 15ан, 168)-7- о (2-аміно-6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9- о- ом ка іл)-15,15,16-трифтор-2,10-діоксидо-2,10-
Му 2 |дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 338 Б о т метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- 729 167 о-р-о-4 о ММ | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин- ін і. 14-іл|-3,6-дигідро-7Н-/1,2,31- о-Р б триазолої|4,5-4|піримідин-7-он вн (Діастереомер 2) м Ї 2-аміно-9-К5А, 7В, 88, 12абВ, 148, 155, 4 ще їБав, /165)-15-фтор-2,16-дигідрокси-
Ку МосМмн; о 0 12,10-діоксидо-14-(б-оксо-1,6-дигідро-9Н-
М / М пурин-9-іл)-10-сульфанілоктагідро-12Н- 339 ня « в; 5,8-метанофурої|3,2-ПЦ11,3,9,11,6,2,10|- 708 266 ото су МО | тетраоксатіздифосфацикло- "З тетрадецин-7-іл|-1,9-дигідро-6Н-пурин- п Е б-он о Б-аміно-3-(55, 7В, 88, 12айВ, 148, 155, р 15ан)-15-фтор-2,10-діоксидо-14-(7-оксо- о. о М ка 6,7-дигідро-ЗН-(1,2,3)|)гриазолої|4,5-
С З (в а|піримідин-3-іл)-2,10- 340 5 ер дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 694 181 о-Р-о ще ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- зн 9 пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-е б іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- вн д|Іпіримідин-7-он (Діастереомер 1) о Б-аміно-3-(55, 7В, 88, 12айВ, 148, 155, ер 15ан)-15-фтор-2,10-діоксидо-14-(7-оксо- пе фі на ат 6,7-дигідро-ЗН-(1,2,3|гриазоло|4,5- с Х о ІдФпіримідин-3-іл)-2,10-
ЗА о а; дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 694 182 о-р-о М м метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- зн Щ-9-3 пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-Р б іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- зн д|Іпіримідин-7-он (Діастереомер 2) (е) ер Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, (в М | ра 15анв, 16Н8)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- ро МОМ о |14-(в-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)-
ЕЕ 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8-
З42 обо п. метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- т 193
Мн |; Ге у М |пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7-
У Е іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- о------о д|Іпіримідин-7-он (Діастереомер 1) ін!
З Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, о Му | АЖ 15анв, 16Н8)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- по МОН оо 14-(6-оксо-1,6-дигідро-9Н-пурин-9-іл)- -ї 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 343 й и; метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- т 197 вн |; о у М пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7-
У щі іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- о-- 54- д|Іпіримідин-7-он (Діастереомер 2) зн
Маса (М- Вих. о Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, р 15анв, 16Н8)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- оон, 14-(7-оксо-6,7-дигідро-ЗН-
С З о П1,2,3)Ігриазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)- 344 Е о а; 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 712 200 оср-о М щ метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- зн 9 пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о-в б іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- вн а|піримідин-7-он (Діастереомер 1) о Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, а 15анв, 16Н8)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо- о мн, 14-(7-оксо-6,7-дигідро-ЗН- ї- о І о 111,2,3)гриазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)- 345 Е б в; 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 712 201 о-р-о М ще метанофурої|3,2-Ц(1,3,6,9,11,2,101- вн С пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- о- о іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- вн а|піримідин-7-он (Діастереомер 2) о 3-МК5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, м 168)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН- (4 че пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2-гідрокси-
Ку МО СМНе о 2,10-діоксидо-10-сульфанілоктагідро-
Му М 12Н-5,8-метанофурої3,2- 346 го о ЦІ ,3,6,9,11,2,10|- 695 213 мим о МО) пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-
Ще; 14-іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,31|- о й триазоло!|4,5-а|піримідин-7-он (Діастереомер 1) о 3-МК5ВА, 78, 85, 12аВ, 148, 155, 15ав, м 168)-7-(2-аміно-6б-оксо-1,6-дигідро-ЗН- г че пурин-9-іл)-15,16-дифтор-2-гідрокси-
Ку мосмне о 00 12,10-діоксидо-10-сульфанілоктагідро-
М М 12Н-5,8-метанофурої3,2- 347 го о Ці ,3,6,9,11,2,10|- 695 280 шо, МО |пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-
З 14-іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,31|- о------- триазоло!|4,5-4|Іпіримідин-7-он он Й (Діастереомер 2)
З: Б-аміно-3-(5А, 7В, 85, 12айВ, 148, 155, м | Ж 1ІбБав, 165)-15,16-дифтор-2,10-діоксидо-
ГУ МОСМмНна о |14-(6-оксо-1,6-дигідро-9УН-пурин-9-іл)- і М 2,10-дисульфанілоктагідро-12Н-5,8- 348 о я метанофуро|3,2-І|1,3,6,9,11,2,10|- т 173 о-р-о-5005) М | пентаоксадифосфацикло-тетрадецин-7- зн Ще; іл|-3,6-дигідро-7Н-(1,2,3|-триазолої|4,5- о-Р- - - Я 2яжх4 ЕЕ а|піримідин-7-он зн
БІОЛОГІЧНА ОЦІНКА
Окремі сполуки, описані в Прикладах, визначали як агоністи 5ТІМО шляхом демонстрації їх зв'язування з білюом ЗТІМО з ЕСво, що дорівнює 20 мкМ або менше, у біохімічному аналізі конкурентного зв'язування І"НІсСаАМР з 5ТІМОа (використовуючи ЗТІМО або НАС, або дикого типу (М/Т)) і шляхом демонстрації продукування інтерферону з індукцією 595 або більше люмінесценції при 30 мкМ у секреції ІМЕ-В в ТНР1-клітинному аналізі. Надані нижче методи описують кожний із цих аналізів.
Синтез РНІ|І-ССАМР 2,3 мл буферного розчину, що містить 80 мМ тріс-СІ, 200 мМ МОСС» і 20 мМ Масі, додавали в мл пластикову пробірку Атісоп з наступним додаванням 0,32 мл 10 мМ водн. розчину СТР.
Потім додавали розчин (ЗНІАТР (21 Кю/ммол, 45 мКю) в 0,5 мл НО, після чого додавали 1 мл з 1 мг/мл розчину ДНК (ДНК-активатор з сім'яників оселедця, Зідта, Мо Ю6898) і 53 мкл 47 мМ розчину ферменту ссАБб. Додавали додаткову кількість НгО для доведення загального об'єму до 10 мл.
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при 37 С, і потім відразу додавали в центрифугальну пробірку Атісоп ОКга-15 10К і центрифугували протягом 1 години при 40009.
Потім зібраний розчин очищали на напівпрепаративній колонці Мопо ОО, використовуючи наступні мобільні фази:
А: 0,05М тріс-СІ з рН 8,5, доведений 1М Ммаон,
В: 0,05М тріс-СІ, 0,5М Масі з рН 8,5, доведений 1М Маон.
Градієнт: 100 95 А протягом 5 хв., за яким ішов лінійний градієнт 50:50 (А:В) протягом 25 хв.,
З мл/хв., 254 нм.
Зібрані фракції продукту зливали разом, і загальний об'єм доводили до 30 мл буфером А.
ЇНІСОАМР із загальним виходом 15,5 мКю виділяли з радіохімічною чистотою 98,0 95 з питомою активністю 21,5 Кю/ммол.
Фермент ссА5
Рекомбінантний ДНК-вектор хімічно синтезували для експресії укороченого людського ферменту сОАБ (залишки 161-522). Для експресії і очищення амінокінець містить гексагістидинову мітку, мітку БОМО і сайт розщеплення ТЕМ. Здійснювали надекспресію рекомбінантного ферменту в компетентних клітинах КозеНа"м 2(ОЕЗ) 5іпдіеє (Момадеп). Афінне очищення здійснювали, використовуючи гель НІ5-5еїесі НЕ Міске! Айіпйу (бідта) з наступною гель-фільтраційною хроматографією, використовуючи препаративну колонку Ні-Гоай 26/60
Зирегдех200 (СЕ Неайпсаге). Фракції об'єднували, концентрували, швидко заморожували в рідкому азоті і зберігали при -80 "С до наступного використання в аналізі.
Приклад 349: аналіз зв'язування на фільтрах з (ЗНІ-ССАМР (НАО 5ТІМО)
Здатність сполук зв'язувати 5ТІМО визначали кількісно по здатності конкурувати зі збагаченим тритієм ССАМР-лігандом за зв'язування з мембраною з рецептором ЗТІМО людини, використовуючи аналіз зв'язування на фільтрі з радіоактивністю. В аналізі зв'язування використовували рецептор 5ТІМО, одержаний з мембран Ттгіспоріивіа пі клітин (Т.пі; Ехргез5іоп
Зо Зузієет5, кат. Мо 94-002Е, м/лмм.ехргезвіопзувівтв.сот), які забезпечували надекспресію повнорозмірного НАО ЗТІМО, одержаного в місцевій лабораторії, і збагачений тритієм ССАМР- ліганд, також очищений у лабораторії.
Основний протокол аналізу фільтрації НАО 5ТІМО був наступним.
Сполуки послідовно титрували за допомогою Натійп 5ТАВРІи5 СОВЕ в 96-ямковому планшеті (Сгеїіпег, Мо 651201), використовуючи формат 1:3 ефекту дози по десяти точках. Після одержання сполуки приготовляли 2,2 мкг/мл робочу концентрацію мембрани з ЗТІМО (5ЕО ІЮ
МО:2) шляхом розведення концентрованої мембрани в аналітичному буфері (1х РВ5; Іпуйтодеп,
Мо 5НЗО028.02) і гомогенізації 7х, використовуючи ручний гомогенізатор тканин (У/пеайоп, Мо 357546). Потім у кожну ямку 9б6-ямкового поліпропіленового планшета із глибокими ямками (Рієпег Зсіепійіс, Мо 12-566-121) вручну додавали по 148 мкл приготовленої мембрани. Після додавання мембрани у відповідну ямку додавали по 2 мкл або відтитрованої тестованої сполуки, контроль ОМ5О (Зідта, Мо 276855), або контроль охолодженого сОАМР (приготовленого в лабораторії), використовуючи Віотек ЕХ. Потім виконували попередню інкубацію сполуки і мембрани протягом 60 хв. при КТ, забезпечуючи рівноважне зв'язування сполуки. Після досягнення рівноваги приготовляли 8 нМ розчин ІЗНІ-сСсАМР-ліганду шляхом розведення аналітичним буфером, і потім у кожну ямку аналітичного планшета вручну додавали по 50 мкл цього робочого розчину. Потім планшети інкубували при КТ протягом 60 хв., і потім вміст кожного аналітичного планшета фільтрували через 9б-ямковий СРБ/В фільтрувальний планшет (РеїКіпЕІтег, Мо 6005250), використовуючи харвестер клітин Тот Гес
Масні, що містить 20 мМ НЕРЕ5-буфер (Різпег Зсіепійіс, Мо ВР299500). Потім фільтрувальні планшети сушили при 55 "С протягом 30 хв., використовуючи піч ММ/К під тиском, перед додаванням у кожну ямку по 30 мкл сцинтиляту ОШіта СсоїаР. Після чого вимірювали рівні тритію в кожній реакційній ямці за допомогою планшет-рідера РекіпЕІтег ТорСоипі.
Після нормалізації відносно контролів обчислювали відсоток активності для кожної концентрації сполуки шляхом вимірювання кількості радіоактивності, що залишилася. Графік відсотка активності залежно від 0д концентрації сполук апроксимували за допомогою 4- параметричного рівняння ефекту дози для обчислення значень ЕСбо.
Кінцеві умови реакції були наступними:
Концентрації тестованих сполук були наступними: 20,000, 637,00, 2,200, 0,740, 0,247, 0,082, 0,027,0,009,0,0031ї 0,001 мкМ з 1,0 95 залишковим ОМ5О.
Створення повнорозмірного вірусу з 5ТІМО (НАС)
Вірус, що містить ЗТІМО, одержували на основі бакуловірусної системи комах. Клітини зЗродоріега їгидірегада 5121 (Кетррбіо, Іпс.) розбавляли до 5х105 клітин/мл у середовищах 51-9001Ї
ЗЕМ (І ШеТесппоіодіех, Мо 10902088) без антибіотиків. Клітинну суспензію додавали в кожну ямку обробленого б-ямкового планшета (2 мл на ямку, усього 1х105 клітин), і забезпечували адгезію клітин протягом щонайменше 30 хв. До того часу, приготовляли 1 мл суміші для спільної трансфекції шляхом об'єднання 500 нг ДНК НАО 5ТІМО |ЗТІМО(1-379)871Н, се2ЗбА,
Нгз2гв, В2930-4а-Амі Гада-а5-НАМУЗС-НІ5ЗВ/рВАСІТІ| (синтез Сепем/і?) з 1 мл середовищ 51-9001Ї
ЗЕМ, що містять 10 мкл реагенту СеїІНесііпФ ІЇ (Іпмігодеп, Мо 10362100) і 100 нг лінеаризованої
ДНК бакуловірусу з видаленими у-саїп/снпіА з вірусного кістяка ВезіВас 2,0 (Ехргеззіоп Зузіетв,
Мо 91-002). Суміші для трансфекції інкубували протягом 30 хв. Після інкубації обережно видаляли середовище з б-ямкового планшета з клітинами, що прикріпилися, і додавали по 1 мл сумішей для трансфекції (1 мл на ямку), і планшет поміщали у вологий інкубатор при 27 б.
Наступного дня в кожну ямку б-ямкового планшета додавали по 1 мл середовища 51-900ІІ 5ЕМ (без антибіотиків). Після додавання середовища клітини інкубували із ДНК (З5ЕО ІЮ МО:3) при 27 б протягом 5-7 днів для одержання вірусного маточного розчину РО. Для одержання вірусного маточного розчину РТ додавали по 0,5 мл вірусного супернатанту РО до 50 мл незаражених клітин 5121 (висівання яких із густиною 5х105 клітин/мл здійснювали за день до зараження, щоб забезпечити однократне подвоєння) у середовищі 511-900 5ЕМ, що містить 5 мкг/мл гентаміцину (Іпмйгодеп, Мо 15710072). Потім інфіковані клітини інкубували при 27 "С протягом З днів при струшуванні зі швидкістю 110 об./хв. (АТК Віоїесп Миййгоп Іптог5 НТ, Мо АУ118). На 3-й день культури РІ підраховували за допомогою МіСеі ХЕ (ВесКтап СоцМег І йе Зсіепсе5, Мо 383556) для підтвердження того, що відбулося інфікування (розмір клітин 23 мкм більше, ніж розмір неінфікованих клітин, і життєздатність - приблизно 85-95 95). Культури збирали в 50 мл конічні пробірки і центрифугували при 2000х49 протягом 10 хв. при 4 2С. Вірусні супернатанти Р1
Зо переливали в чисті 50 мл центрифугальні пробірки, а осади клітин Р1і, що залишилися, використовували для одержання клітин комах, інфікованих бакуловірусом (ВІІС), відповідно до затвердженої в лабораторії БОР. Самостійно приготовляли середовища для кріоконсервації, які містять середовище 51-9001І БЕМ з 10 95 інактивованої нагріванням ЕВ5, 10 95 ОМ5О (5Зідта, Мо ра2650) і 5 мкг/мл гентаміцину, які стерилізували через 0,22 мкМ фільтр безпосередньо перед використанням. Осади клітин Р1 ресуспендували до густини 2х107 клітин/мл і аліквотували в кріопробірки (1 мл на флакон). Кріопробірки поміщали в морозильні камери Мг. Его5іу О/М при - 80 "С і наступного дня переносили в рідкий азот для тривалого зберігання. Для одержання вірусного маточного розчину Р2 додавали по 0,5 мл вірусного супернатанту РІ до 50 мл незаражених клітин 5121 (висівання яких із густиною 5х109 клітин/мл здійснювали за день до зараження для одержання їх подвоєння протягом ночі) у середовищі 51-9001І БЕМ, що містить 5 мкг/мл гентаміцину. Ці клітини інкубували при 27 "С протягом 3 днів при струшуванні зі швидкістю 110 об./хв. перед збиранням маточного матеріалу Р2 шляхом центрифугування при 2000х9 протягом 10 хв. при 4 С. Вірусні супернатанти Р2 виливали і відкидали, а осади клітин
Р2 використовували для одержання Р2 ВІЇС згідно з описаним вище протоколом. Протокол одержання бакуловірусу підтверджували згідно з процедурою для Р1/Р2 ВІІС з титрами 2х109
БУО/мл (2х107 клітин/мл х 100 БУО/клітину).
Експресія повнорозмірного 5ТІМО (НАС)
Для створення мембран 5ТІМО протягом ночі ампліфікували ВИС Р1/Р2 шляхом додавання розморожених ВІЇС до клітин 5121, висіяних із густиною 1,0х106 клітин/мл. Цей об'єм ВІІС, використовуваний для зараження культури, розраховували, виходячи з передбачуваного титру
ВИС 2х109? БУО/мл для досягнення МО!1-10 у нічній ампліфікації. Після культивування протягом ночі клітини підраховували на МіСеї| ХК для підтвердження того, що інфікування відбулося (розмір клітини 23 мкм більше, ніж розмір неінфікованих клітин, і життєздатність - приблизно 80- 90 95). Об'єм інфікованих клітин 5121 з нічної ампліфікації, використовуваний для зараження великих кількостей експресуючих Тгіспоріивіа пі (Т.пі; Ехргез5зіоп БЗувзіет5, кат. Мо 94-002Е, мм. ехргеззіопзузіет»5.сот), висівали із густиною 1,0х106 в Е5Е921 ЗЕМ, що містить 5 мкг/мл гентаміцину, при МОІ-2,0, розрахованій, виходячи з: 100 БУО/інфіковані клітини 5121. Клітини залишали для експресії на 48 год. при 27 С перед збиранням клітин, осаджених центрифугуванням при 3400х9 протягом 10 хв. при 4 2С. Клітини Т.пі підраховували на МіСеї ХА для підтвердження того, що інфікування відбулося (розмір клітини х3 мкм більше, ніж розмір неінфікованих клітин, і життєздатність - приблизно 80-90 95) до збирання врожаю.
Створення мембрани з повнорозмірним ЗТІМО (НАС)
Реагенти маточного буфера: 1) ТМ НЕРЕЗ рН 7,5, ТеКпома, кат. Мо НІ1О35, 2) 5М Масі, бідта Аїагісй, кат. Мо 55150-1Ї,
З) КС, Зідта Аїагісп, кат. Мо 319309-500ОМІ, 4) таблетки з повним набором інгібіторів протеаз без ЕОТА, Коспе Оіадповіїс5, кат. Мо 11873580001, 5) бензоназа, Опімег:а! Мисіеазе, Ріегсе, кат. Мо 88702.
Буфер для лізису (25 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,5, 10 мМ Мосіг, 20 мМ КС (бензоназа 1:5000, таблетка з повним набором інгібіторів протеаз/50 мл)| додавали до осаджених клітин, експресуючих повнорозмірний ЗТІМО (НАС), одержаний вище, у кількості 5 мл буфера для лізису/г клітинного осаду. Осад ресуспендували і гомогенізували двадцять разів за допомогою гомогенізатора М/пеап Юоипсе для руйнування клітинної мембрани. Потім гомогенізований лізат пропускали через мікрофлюїдизатор Етиї5Шех-С5 під тиском, близьким до 5000 рбі (340,23 атм.). Ресуспендований осад центрифугували при 36000 об./хв. (100 00Охо) у роторі 45Ті в ультрашвидкісній центрифузі протягом 45 хв. при 4 "С. Супернатант видаляли. Потім осад ресуспендували в промивальному буфері (25 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 1 мМ Масі», 20 мМ КС, 1М Масі (таблетка з повним набором інгібіторів протеаз)/50 млі в об'ємі, що дорівнює 50 мл осаду/центрифугальну пробірку. Потім суміш осад/промивальний буфер гомогенізували, використовуючи скляний гомогенізатор на льоду (20 штрихів) з наступним центрифугуванням при 36000 об./хв. протягом 45 хв. при 4 б. Супернатант видаляли, етап промивання повторювали ще раз. Одержану мембрану ресуспендували в 20 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,5, 500 мМ
Зо Масі, 10 95 гліцерин, з інгібіторами протеаз без ЕЮОТА (1 таб./50 мл). Концентрацію білка вимірювали за допомогою аналізу Бредфорда (Віо-Кай Ргоїєїп Авзау, кат. Мо 500-0006), збагачення білююм визначали методом 505-РАСЕ і підтверджували вестерн-блот-аналізом.
Ресуспендовані мембрани зберігали при -80 ес.
Амінокислотна послідовність повнорозмірного НАС ЗТІМО |ЗТІМО(1-379)871Н, сегЗбА, нНгз2гв, н2930-са2-Амі ГТаа-а5-НАМУЗСО-НІЗВІ:
МРНБ5БІ НРУІРСРАЯНОИАОКААЇ МІ І ЗАСІ МТІ МС СЕРРЕНТІ ВМІ МІ НІ АБ ОГС І МИМО
ГАЕЕЇ ННІНЗАУВазуУМАТУВАСІ аСРІ АВВСА І БІМЕМУ5І РМАМаАРРЕТМУМІ АП СІ 5ОАГМ
СІ КагАРАЕІЗАМСЕКОМЕММАНИЇ АМ/БУМІСМІ ВІ РЕГ ОАВІВТУМОНУММІ І А!САМЗОВІ МІ РІ рСОаУРОМІ ЗМАОРМІВРІ ОК РООСТАОВАСІКОВУМЗМЗІМЕ ЕМЕОВАСТСМІ ЕМАТРІ ОТІ ЕАМ5
ОМБОАЛСЕЗВЕОВІ ЕОАКІ ЕСОТІ ЕС ГАСАРЕЗОММОВІ ТАМОЕРАВОЗЕБІ БОЕМІ ВНІ ВОЕЕКЕ
ЕМТУС5І КТЗАМРЗТЗТМЗОЕРЕІЗЕОМЕКРІ РІ АТОЕЗСИаСІВЇ МОТРЕАОКІЄМУНЕ,БІ ЕМ ЕОС РН
ННННННН (5ЕО ІО МО:2).
Послідовність плазмідної ДНК для повнорозмірного НАС (|ЗТІМО(1-379)871Н, с2З0бА, нгзагв, нг930-с(0-АміТад-а5-НАМЗСО-НІЗВ/рВАСТІ: саААсСааСсТоСасСССАСТАТТААТаАААТТАААААТТССААТТТТААААААСасСАаСААцпАСаА
ААСАТТТаТтТАТОАААСААТасСсиТАПААаспАААСпАААААтТаИататСаАСАТастаААСААСААСАТ
ТААТАТОаССТОоСИататАТАААААДАААТАТТаААСИаАТТТаАААСААААСААТатТАСсСсТЯСТИЯСЯаСсЯ астТАТаТтТАСАСИаААсСАсСаТт ГТ АТАСТАААСТаТтТАСАТТаСАААСОЯТОСТ т ТоататассСААаатат
СААДААСССОСАТИаТГТААТСААСИастТоТаАСаТсСсАТТТСТАСААССАСОСАСТОСААЛССТО ТИ ТааатТад
АатСсАТаСАТСТТТТААТСААДАТСССААСАТататАТАААССАССАААСТасССААААААТаААдАС татсаАСААлдастотатссаттастааСААСТасСА5ААдасаатСсТСААТССТАТТТаТтТААТТАТТОаААТ
ААТААДААСААТТАТАААТаТсСТАААТТТО ТТ ПТ ТАТТААСИАТАСАААССАААСаИ СААСААсСААСАТ татАатТАТТАТСТАТААТТЧААААСасатАаТТАТААТСсасСтТаАсааТААТАТТТААДААТСАТТТТО
АААТаАТТСАСАСТТААТТТасСсСАСААТАТААТТ ТТАТТ ТТ САСАТАААСТАСАССЯССТТОСТСЄ,ТОСТ
ТСПСПТСОаТАТССТСТСТТТТТСАТТТТТСТСТТСАТААААДАТТААСАТАСТТАТТАТСИатАТОС
АТАТАТаТтТАТСТАТСИТАТАСАСТАААТТТТТТаттатСАТАААТАТАТАТИаТСТ т ТТТААТОССИСТ стТАТАСТАСССОЯСТасСсасСАТАСТ ТТ ТТСТатААТТТАСААСАатТастАт т отастаатсттась датататтастТТААТТАТТАААТТТАТАТААТСААТОААТ ТТ ТасаАатостоаа ТТ атАСААТАТ сттасбаасСсАТАаТАСасСАасТСсТстТАаТТСААТТАСАССАТТТТТтТАааСАаСАССОсСАТТААС 60 АТААСТТТОСААДААТатТатАССААССОТТААДАСАААААСАСТТСАССТОССТТ ТТ ОТАТАСТАТТО тотТасСсвАаСАсТаттатТтаТТАААААТААСАассСАТТатААТОАаАСОаСАСАААСТААТАТСАС
АААСТасАААТИТСТАТСААТАТАТАС ТТаСТОАТСАСАТСТадТСАТасвАСАТААТТААААТОАТ
ААССАТСТСИСААДАТАДАТААСТАТТТТАСТаТттттоСаСТААСАСТ ТТ ТаТтТААТААДАААААССТАТАА
АТАТАВСАТССАТИАССССАСТОСАСССТаСАТССАТССАТСОССООТОТОССАСОСсССТоАСвасОс ССАБААссСсАассттеТаттстасталатасстаєстаатАасссєттасавасСтАааАсвАХасс
АССАСАВСАСАСТСОТОСОЯСТАССТОСТаСтТоСАССТАИаССТОССТОСАЛАОССТОСИОСОАСТасСтТаттТА
АдАсСсасеатотасадасстаастАлавАаСсТаСАССАСАТССАСТОСАСсОТАССОСоа,САасСтТАС тевадосАСсТаТасСоссесстасставастассссстосассстасосоасостаттастеастатос
АТСТАТТТСТАСТАСТОССТоОССАААТОСОСТОССССсССО,СССсТтСсАСТТааАТаСстТТаССсСтТосСтТ свесстотСаСАСаСАСТаААСАТОСТОСТООСОаССтТСААсСаваостаасссСАаСсТаАСАТСТО таСАСТатаТтаАААААдаасААТТТСААСССтТааСсССАТОСОЯСТааСАТИСТСАТАТТАСАТСССА тТАТСТаСОСТОАТОСТОаССАСАССТоСАСаСОСапАТТСОСААСТТАСААТСАССАТТАСААСАА сстаСстТАсссесатаСАасталасСАаовасСТатАТАТТСТОСТОССАТТаСАСТОТОСОаТасСстТ
САТААССТОАСТАТОССТаАССССААСАТТСОСТТОСтТасАТАААСТИаССССАасСАСАССасСтТО АССсСОСТОаСтТааСАТСААЛаСАТССОСТТТАСАССААСАаСАТСТАТОДОСТТСтТасАСААСИСИасСА ссесессааСсАсСстататоСставАаТАСаССАСССССТТаСАВАСТТ ТТ ТОаССАТИТСАСАА тТАСАСТСААССТООСТТТАасССсоаАасаАтТАааСсттОаАХаСАваССАААСТОТСТассСАСАСАС тОАебАСАТоСТааСАаАтТасссстаАаТСТСАСААСААСтТасСассСстСАТТаССтТАССАСаА
АССтТаСАСАТСАСАССАХЬЬСТІСТОСОССТаТоССАсСаАсаттотоСааСАсСсТаСовеСАсаАааА АААаСААшАСаТаттАстатавасСАасСсТаААвАССстоАасаатаСССАСТАССТОСАСОАТОТОС
СААСАСССТИаАаСТоСТСАТСАСТОпААтТаСААААаСсоССстТоССстотоСасСАсавАТТТСТОСТО ссеастааССтТОААССАСАТСТТОССААаСССАСААААТССААтТааСАТаААсаСАасСстасААлат сстТатссАвваСССАСАССАССАТСАТСАССАТСАССАТТААТОВОДОСОСОЯЯСС,САСТоСАССАС
САССАССАССАССАСТААССТАССТАССТОАОС,САТаСААЛаСстТаАтоСсаваТТАТТАСТАСАТТ ТАТТААаСастАЧАТТсТатасаттатТаАТТТАСАСАСААТТИТТатАССТАТТТТААТААТТСАТ
ТААДАТТТАТААТСТТТАССОИ ТЕС ТАТИаТтТАСАССОААААТСАААТИаАТТТТСАаСатТсСТТТАТАТСТ
СААТТТАААТАТТАААТОСТСААТАСАТТТаТААДААТАСИат ТТ СОСАТТАСТТТСАААСААДССКИТТИТ
ТТТОоСОААССОАТИаСТасаАсСТАТСТААТасАТ ТСастоААСасСссСАСААААСТТаССАААТСТ татАаСАасСААТСТАаСТТТаТатсОАТАТТССОСТТТатат тат ТттатТААТААДАсСаттосаАСаТтса
ТТсСААААТАТТАТИаСОИаСТТ ТТ атАТТТСТТТСАТСАСТИаТтСаТтТАаТтаТАСААТТОАСТОСАСИТАА
АСАССТТАААТАаАЛаТстТаайАСАТАТТТААСАТСЯСОЯСИаТатТАасСТТтТАТТАСассоОАТТАТСИТ сетТоОТоССААссстоаТатсаТТАВААаттастсСОААаАССАТТТТаССАТАВССАСАСОСАСО
ССТАТТААТТатТатТоОасТААСАСИТоСасСсоАТСАААТТТатаатталаст ГП тасААТТАТТТС таАТТОСОСОСССОСТТТТТаСсаСаасТ т СААТСТААСТИТасссСаАТТТТААТТСАСАСААСАСИТ тТАБАДАаСОАТеаастасаааСсааТасТААСАТТТСАСАСОааСАААТСТАСТААТОССЯСССОТОС теавАдаСтТаАТЯАТАААТСТАССАТСЯСТОСАСОССЯСАсоесававоастасосососвАасеСасАс ссесалсатастаесСсааТаАтТаСАсАСсаасоаогТАваСТСАААТатТСоТСсТТтТАаасСААСАСАИТ
СсоаСАССТСААСТАТТаТАСТОСТ ТСсСССООСООСсСССТІ"ІОеСсСтТттаАсСсватстТОАсАСОАаТОа
СаАТТ ТТ ТСатТтСТтТААТАаСТТССААСААТТаттатстатосатСсТтАААластасдаси,ватТаА 433 сепсосатовасСАТттоеатсХаСсосоеаСааСААТТСАСАСАТОСАТОСТОСТОСТОСТОСТОаСА сесаСстООААТаттТАааСсАСасвАаААХсостТестассаоссатасСсаССасСтТАТААТТТОИТТСТ сеттАСТтІтаттоаСОаСАССАТТатасеСАсссеСесАасесеосастааСстасСАСААСОСАА сетоатотасттоалсеСсАадасастосааТатасСААТТСААТАТТАТААТТасаААТАСАААТС
СТАААДААТСТасТтТАТААДИСАТТатААТТТСОаСТАТСИТТТАССИатТассоАТАТТТААСААССОаСтТо ААТатААДаСААТТатАТТИаТтТАААСАСАТТатстТоААдастоаАТоаАТоССаСАСасССаАТААСА
АаССТТТТСАТТТТТАСТАСАаСАТТатТАаСТасССОАСАСАСТТСЯСТИаТСсаТоОАСаИтТТАААСаИ стостоасСстТсАСТаАСТСОСОСТОСОСТОССТОСТоСОССсТассассАХаоааТАТСАИСТСАСТО
АААдСпаСасаТААТАСИСТТАТССАСАСААТСАсСасОАТААСаСАсасаАААСААСАТатТаласСАААА ваССАаСААААааССАаОаААССОаТАААААсассасоаттастааСаТ тт оСАТАСОСТОСас СССССтТОАСОАаСАТСАСАААААТОСАСаСТСААаИтСАсАасатааСОпАААСССвАСАСОсАСТАТ
АААСАТАССАССЯСОЯ ТТ ТТОоСОоССТОСААЛОСТОССТОСТОСОСТоТоСТОттоСсОАСоСсТаССастТ тТАССОСАТАССТОТОСОЯЯССТІ ТотТоСсСсТІтОвавААлаСсатааСасСТТСсТСАТАИСТСАСОИСТОатТА сетТАТСТСАСТТоССсСТОтТАсСОатТосттоаСтТоСААлаСсТОСаСстТататаСАССААССССССОТТСА ссссосАсСсастасСассСтТТАТССОСТААСТАТСОСТСТТОАСТОСААСССасСТААВАСАССОАСТТА 5 тсасСсАСстТааСсАаСАаССАСТааТААСАаСАТтТАсСсАсАасСссАаааТтАТатАсаСаавтастАСА вАСТТСТТОААСстТастТааССтТААСТАСОаСТАСАСТАВААдавАСАатТАТТТОСТАТСТОСОЯСТОТ вСстТаААасССАСТТАССТТСОСАААААаАаТтасТАасСтСстТаАТССОССАААСАААССАССИаСТ саталаСсастаст Пат ТасСААДаИСАаСАаТАТТАСасСсасСАСАААААААааАаТСТСААаддад
ТоСТТОАТСТТТТСТАССОСЯа,аТСсТаАСасСтТСАатааААСОААААСТСАССИТТААсаавАТТТТОС 60 ТСАТаАСАТТАТСАААААСалдтТсТТСАССТАЧАТОСТТТТАААТТАААААТОаААатТТТТАААТСААТ
СТААДИТАТАТАТИАСТАААСТТаСТСТаАСАСТТАССААТаСТТААТСАСТтТаАааСАССТАТСТО даспАтТсТатстТАТТТСаТТТСАТССАТАСТТаСсСтТаАСТоСССатоататАаАТААСТАССОСАТАС смаадсаасТТАССАТСТОИаССССсСАС,СТастасСсААТаАТАССЯаСаАаАСССАСсастоАссавасто
САСАТТТАТСАаСААТАААССЬСССАаССа,аавАдл,асассцвАдаСасСАсаААаа та тосСтТасААСТТТ АТССаССсСТоСАТССАСаТСТАТТААТТа т ТпИСССсасААдастАаАаТТтААаТАаТТСассСсАатТААТА ст"рттаСбаСсААдсататтассСАттастАСсАасасАатсстаататсасастосатсатттаатАтааст
ТСАТТСсАаСтТоСаатТТсССААСОСАТСААсСасапАаТТАСАТИАТОССССАТИа т ТаТаСАААДАААсаС сатталастосттосвчатостоСадтсаттатсСАаААлатТААлаттасоСсасСсАататТАТСАСТСАТОС
ТТАТОССАСаСАСТаСАТААТТСОТСТТАСТатоСАТасСссСАТОСатААааАТасттота,атаастаста
АатАСТСААССААаИТсСАТТСТаАаААтТАатаТататасаассвАссвАаатастта7асссвасиато
ААТАССИаСАТААТАССЯСОаССАСАТА,САСААСТТТААААаТастТоАТСАТТаСААААСИТттстТ ссасасСссаААААСТСТСААдааЧАтТотАссастаттаАдаАТССАаТТСОаАТаТААССсСсАСсТСаИтас
АСССААСТаАТСТТСАаСАТСТТ ТТАСТІ ТСАССАСССТ То ТасСсатаАаСАААААСАааААсаас
ААААтТасСссасСААААААаасААТААИ,СааспАСАСацАААТатТаААТАСТСАТАСТОТТОСТТТТ
СААТАТТАТТОААаСАТТТАТСАССОСТТАТТатСсТтоАТаАДаСацсАТАСАТАТТТОААТатТАТТТАСА
ААДААТААДАСАААТАСИЦаса п тоСбасСсаСАСАТТТоСССОСААААдатТасСсАсСстадсасассстатАа ссасСсасСсАТТААЛСОССЯСЯСССОСооатТататааттАСсаСсаСАааСатаАССасСтТАСАСТТаСсСсАаСас сстдаасассосастостттсастттсттоссттостттстоаессАссттсассасстттососато
АдастотТАААтТсасаса7стсосттАаасаттоСаАттАатТаст гТАсСаасСАССТОЧАССССАДА АААСТТаАТТАсСсатТаАтТааттсаАсатаа,атавасССАТтСсаСССТаАТтТАсАСсса7атттттоассстт сасатапАаТсСАСИаТ СТ ТААТАСТаСАСТОТТаттоСАААСТапААСААСАСТСААСССТА тотсаатстТАТСТТТТаАТТТАТААССаАТттТасСаАттсаассСтТАТТИСТТААДААААТаАас
ТаАТТТААСАДАААТТТААСасСсААТТТТААСААДААТАТТААССОТТТАСААТТТОССАТТСаССсСАТТ
САСаСсТаСасСААСТИаТТасадАласаеСсаАатастасавассттастАТТАСассСА (5ЕО І
МО:3).
Конкретні сполуки за винаходом оцінювали в аналізі іп міго зв'язування НАС 5ТІМО, як описано вище. У наведеній нижче таблиці показані біологічні дані для цих сполук у вигляді значень ЕСво.
Таблиця 12
Аналіз зв'язування НАО 5ТІМО на фільтрах з ІН|-сСсАМР
Приклад28 | 18,7 (Приклад87 | «1 |Приклад294 | 66
Приклад73 | 834 Приклад!0ї | 8 |Приклад308//| 1,6 ( (Приклад54 | «1 |Прикладї33 | 614
Приклад 350: аналіз зв'язування (МУТ ЗТІМО) на фільтрах з (-НІ-сССАМР
Здатність сполук зв'язувати 5ТІМО визначали кількісно по їх здатності конкурувати зі збагаченим тритієм ССАМР-лігандом за зв'язування з мембраною, що містить рецептори ЗТІМО, в аналізі зв'язування на фільтрі з радіоактивністю. В аналізі зв'язування використовували рецетор 5ТІМО, одержаний з мембран Ттгіспорісивіа пі клітин (Т.пі; Ехргезв5іоп Зузіетв, кат. Мо 94-
О02Е, млум.ехргеззіопзувієтв.сот), що забезпечують надекспресію повнорозмірного МУТ 5ТІМО, одержаного в лабораторії, і збагачений тритієм СЗАМР -ліганд, також одержаний у лабораторії.
Основний протокол аналізу фільтрації УУТ ЗТІМО був наступним. 16 нМ ліганду НІ|-сСсАМР одержували шляхом розведення в аналітичному буфері, і 50 мкл цього робочого розчину вручну додавали в кожну ямку аналітичного планшета. Після додавання ліганду у відповідні ямки за допомогою ВіотекК ЕХ додавали 2 мкл або відтитрованої тестованої сполуки, контрольний ЮОМ5О (бідта, Ме 276855), або контроль холодного сОАМР (приготовлений у лабораторії). Серійно титровану сполуку одержували за допомогою приладу
Натіюп 5ТАВРРІих СОНЕ в 96-ямковому планшеті (Сгеїпег, Мо 651201), використовуючи формат 1:3 ефекту дози по 10 точках. Після додавання сполуки одержували 2,2 мкг/мл робочу концентрацію мембрани з 5ТІМО (ЗЕО ІО МО:4) шляхом розведення концентрованої мембрани в аналітичному буфері (ІхРВ5, Іпмійгодеп, Ме 5НЗО028.02) і гомогенізації 7х за допомогою ручного гомогенізатора тканин (УУпеайоп, Ме357546). Потім у кожну ямку 96-ямкового поліпропіленового планшета із глибокими ямками (Ріхпег Зсіепіййс, Мо 12-566-121) вручну додавали по 148 мкл цієї приготовленої мембрани. Потім сполуку, ліганд і мембрану інкубували протягом 60 хв. при КТ перед фільтруванням вмісту кожного аналітичного планшета через 96- ямковий фільтрувальний планшет СБ/В (РеїКіпЕІтег, Ме 6005250), використовуючи харвестер клітин ТотТес Масній, що містить 20 мМ буфера НЕРЕЗ (Різпег Зсіепіййс, Мо ВР299500). Потім фільтрувальні планшети сушили при 55 "С протягом 30 хв., використовуючи піч МУУК під тиском перед додаванням по 30 мкл сцинтиляту ШОПіта (хої4Е у кожну ямку. Після цього в кожній реакційній ямці вимірювали рівні тритію за допомогою планшет-рідера РегкіпЕІтег ТорСоипі.
Після нормалізації по контролю процентну активність для кожної концентрації сполуки розраховували шляхом вимірювання кількості радіоактивності, що залишилася. Графік процентної активності залежно від 0д концентрації сполук апроксимували за допомогою 4- параметричного рівняння ефекту дози для обчислення значень ЕСобо.
Кінцеві умови реакції були наступними:
Тестовані концентрації сполук були наступними: 20,000, 637,00, 2,200, 0,740, 0,247, 0,082, 0,027,0,009,0,0031ї 0,001 мкМ з 1,0 95 залишковим ОМ5О.
Створення вірусу з повнорозмірним 5ТІМО (М/Т)
Вірус, що містить ЗТІМО, створювали на основі системи бакуловірусу в клітинах комах.
Клітини бродорієга їгидірегада 5121 (Кетррбіо, Іпс.) розбавляли до 5х102 клітин/мл у середовищах 5І-9001І ЗЕМ (ІіегесппоЇодіех, Мо 10902088) без антибіотиків. Клітинну суспензію додавали в кожну ямку обробленого б-ямкового планшета (2 мл на ямку, усього 1х106 клітин), і забезпечували адгезію клітин протягом щонайменше 30 хв. До того часу, приготовляли 1 мл суміші для спільної трансфекції шляхом об'єднання 500 нг МТ 5ТІМа (ЗТІМОЕ(1-379)Н2328-99-
АміТад-а5-НАМЗС-НІЗВ/рВАСТІ (Сепем/і? сибіот 5упіпевів) з 1 мл середовищ 51-900ІІ ЗЕМ, що містять 10 мкл реагенту СеїНМесіпФ І (Іпмігодеп, Мо 10362100) і 100 нг лінеаризованої ДНК бакуловірусу з видаленими у-саїп/спіА, вірусний кістяк ВезіВас 2,0 (Ехргезвіоп Зузіетв5, Мо 91- 002). Суміші для трансфекції інкубували протягом 30 хв. Після інкубації обережно видаляли середовище з б-ямкового планшета з клітинами, що прикріпилися, і додавали по 1 мл сумішей для трансфекції (1 мл на ямку), і планшет поміщали у вологий інкубатор при 27 "С. Наступного дня в кожну ямку б-ямкового планшета додавали по 1 мл середовища 51-9001І ЗЕМ (без антибіотиків). Після додавання середовища клітини інкубували із ДНК М5ЕБЕО ІЮ МО:5) і лінеаризованим вірусним кістяком ВезіВас 2,0| при 27 "С протягом 5-7 днів для одержання
Зо вірусного маточного розчину РО. Для одержання вірусного маточного розчину Р1І додавали по 0,5 мл вірусного супернатанту РО до 50 мл незаражених клітин 5121 (висівання яких із густиною
Бх105 клітин/мл виконували за день до зараження, щоб забезпечити однократне подвоєння) у середовищі 51-90011 ЗЕМ, що містить 5 мкг/мл гентаміцину (Іпмігодеп, Мо 15710072). Потім інфіковані клітини інкубували при 27 "С протягом З днів при струшуванні зі швидкістю 110 об./хв. (АТК Віоїесп Миййгоп Іпїоге НТ, Ме А.Ш1і18). На 3-й день культури РІ підраховували за допомогою МіСеі! ХК (ВесКтап Сошнег І їе Зсіепсе5, Мо 383556) для підтвердження того, що відбулося інфікування (розмір клітин »3 мкм більше, ніж розмір неінфікованих клітин, і життєздатність - приблизно 85-95 95). Культури збирали в 50 мл конічні пробірки і центрифугували при 2000х49 протягом 10 хв. при 4 С. Вірусні супернатанти РІ переливали в чисті 50 мл центрифугальні пробірки, а осади клітин Р1, що залишилися, використовували для одержання клітин комах, інфікованих бакуловірусом (ВИС), відповідно до затвердженої в лабораторії БОР. У лабораторії приготовляли середовища для кріоконсервації, що містять середовище 51-9001ІЇ БЕМ з 10 95 інактивованої нагріванням ЕВ5, 10 95 ЮОМ5О (Зідта, Мо 02650) і 5 мкг/мл гентаміцину, які стерилізували, пропускаючи через 0,22 мкМ фільтр безпосередньо перед використанням. Осад клітин Р1 ресуспендували до густини 2х107 клітин/мл і аліквотували в кріопробірки (по 1 мл на пробірку). Кріопробірки поміщали в морозильні камери Мг. Его5іу О/М при -80 С і наступного дня переносили в рідкий азот для тривалого зберігання. Для одержання вірусного маточного розчину Р2 додавали по 0,5 мл вірусного супернатанту РІ до 50 мл незаражених клітин 5121 (висівання яких із густиною 5х105 клітин/мл виконували за день до зараження, щоб забезпечити однократне подвоєння) у середовищі 51-900ІЇ ЗЕМ, що містить 5 мкг/мл гентаміцину. Ці клітини інкубували при 27 "С протягом 3 днів при струшуванні зі швидкістю 110 об./хв. перед збиранням маточного матеріалу Р2 шляхом центрифугування при 2000х9 протягом 10 хв. при 4 С. Вірусні супернатанти Р2 виливали і відкидали, а осади клітин
Р2 використовували для одержання Р2 ВІЇС згідно з описаним вище протоколом. Протокол одержання бакуловірусу підтверджували згідно з процедурою для Р1/Р2 ВІІС з титрами 2х109
БУО/мл (2х107 клітин/млх 100 БУО/клітину).
Експресія повнорозмірного 5ТІМО (УМТ)
Для створення мембран зі ЗТІМО протягом ночі ампліфікували ВІС Р1/Р2 шляхом додавання розморожених ВІЇС до клітин 5121, висіяних із густиною 1,0х105 клітин/мл. Цей об'єм
ВІЇС, використовуваний для зараження культури, розраховували, виходячи з передбачуваного титру ВИС 2х107 БУО/мл для досягнення МОЇ-10 у нічній ампліфікації. Після культивування протягом ночі клітини підраховували на МіСе| ХЕ для підтвердження того, що інфікування відбулося (розмір клітин 23 мкм більше, ніж розмір неінфікованих клітин, і життєздатність - приблизно 80-90 95). Об'єм інфікованих клітин 5121 з нічної ампліфікації, використовуваний для зараження великих кількостей експресуючих Тгіспорісивіа пі (Т.пі; Ехргеззіоп Зузіетв5, кат. Мо 94- 002, млумехргеззіопзувзіетв5.сот), висівали із густиною 1,0х106 в Е5Е921 ЗЕМ, що містить 5 мкг/мл гентаміцину, при МОЇІ-2,0, розрахованій на основі (100 БУО/інфіковані клітини 5121).
Клітини залишали для експресії на 48 год. при 27 "С перед збиранням клітин, осаджених центрифугуванням при 3400х9 протягом 10 хв. при 4 2С. Клітини Т.пі підраховували на МіСеї ХА для підтвердження того, що інфікування відбулося (розмір клітини х3 мкм більше, ніж розмір неінфікованих клітин, і життєздатність - приблизно 80-90 95) до збирання врожаю.
Одержання мембрани з повнорозмірним 5ТІМО (М/Т)
Реагенти маточного буфера: 1) ТМ НЕРЕЗ рН 7,5, ТеКпома, кат. Мо НІ1О35, 2) 5М Масі, бідта Аїагісй, кат. Мо 55150-1Ї,
З) КС, Зідта Аїагісп, кат. Мо 319309-500ОМІ, 4) таблетки з повним набором інгібіторів протеаз без ЕОТА, Коспе Оіадпобвіїс5, кат. Мо 11873580001, 5) бензоназа, Опімег:а! Мисіеазе, Ріегсе, кат. Мо 88702.
Буфер для лізису (25 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,5, 10 мМ Мосіг, 20 мМ КС (бензоназа 1:5000, таблетка з повним набором інгібіторів протеаз/50 мл)| додавали до осаджених клітин, експресуючих повнорозмірний ЗТІМО (М/Т), одержаний вище, з розрахунку 5 мл буфера для лізису/г клітинного осаду. Осад ресуспендували і гомогенізували двадцять разів за допомогою
Зо гомогенізатора М/пеап Юоипсе для руйнування клітинної мембрани. Потім гомогенізований лізат пропускали через мікрофлюїдизатор Етиї5Шех-С5 під тиском, близьким до 5000 рбі (340,23 атм.). Ресуспендований осад центрифугували при 36000 об./хв. (100 000ход) у роторі 45Ті ультрашвидкісної центрифуги протягом 45 хв. при 4 "С. Супернатант видаляли. Потім осад ресуспендували в промивальному буфері (25 мМ НЕРЕЗ, рН 7,5, 1 мМ Масі», 20 мМ КС, 1мМ масі (таблетка з повним набором інгібіторів протеаз)/50 мл| в об'ємі, що дорівнює 50 мл осаду/центрифугальну пробірку. Потім суміш осад/промивальний буфер гомогенізували, використовуючи скляний гомогенізатор на льоду (20 штрихів), з наступним центрифугуванням при 36000 об./хв. протягом 45 хв. при 4 "С. Супернатант видаляли. Етап промивання повторювали ще раз. Одержану мембрану ресуспендували в 20 мМ НЕРЕЗ5, рН 7,5, 500 мМ
Масі, 10 95 гліцерин, з інгібіторами протеаз без ЕЮОТА (1 таб./50 мл). Концентрацію білка вимірювали за допомогою аналізу Бредфорда (Віо-Кай Ргоївіп Аззау, кат. Мо 500-0006), і збагачення білюом визначали методом 505-РАСЕ і підтверджували вестерн-блот-аналізом.
Ресуспендовані мембрани зберігали при -80 ес.
Амінокислотна послідовність повнорозмірного ЗТІМО УМТ |ІЗТІМО(1-379)Н2г32А-99-Амі Гад-95-
НАМЗС-НІЗВІ:
МРНБ5БІ НРУІРСРАЯНОИАОКААЇ МІ І ЗАСІ МТ МУСІ СЕРРЕНТІ ВМІ МІНІ АБО СІ МИМО
ГАЕЕІ ВНІНЗАУВавзуУМАТУВАСІ аСРІ АВВСА І БІМЕМУ5І РМАМаАРРЕТМУМІ АП СІ 5ОАГМ
СІ КагАРАЕІЗАМСЕКОМЕММАНИЇ АМ/БУМІСМІ ВІ РЕГ ОАВІВТУМОНУММІ І А!САМЗОВІ МІ РІ рСОаМУРОМІ ЗМАОРМІВРІ ОК РООТИарРеАССІКОВММЗМЗІМЕ ЕМИОВАСТОСМІ ЕМАТРІ ОТІ ЕАМ5
ОМБОАЛСЕЗВЕОВІ ЕОАКІ ЕСВТІ ЕС АСАРЕБОММОСА ТАМОЕРАВОБЗБЗЕБІ 5ОЕМІ ВНІ ВОЕЕКЕ
ЕМТУС5І КТЗАМРЗТЗТМЗОЕРЕІЗЕОМЕКРІ РІ АТОЕЗСИаСІВЇ МОТРЕАОКІЄМУНЕ,БІ ЕМ ЕОС РН
ННННННН (5ЕО ІО МО:4).
Послідовність плазміди з повнорозмірним МТ 5ТІМО |ЗТІМО(1-379)Н2г32В8-99-Амі Гад-95-
НАМЗС-НІЗВ/рВАСТ1І: ваААсСааСсТоСасСССАСТАТТААТИАААТТААДАААТТОСААТТТТААААДААСаСАаСААСпАСаА
ААСАТТТаТтТАТОАААСААТасСсиТАПААаспАААСпАААААтТаИататСаАСАТастаААСААСААСАТ
ТААТАТОаССТОоСИататАТАААААДАААТАТТаААСИаАТТТаАААСААААСААТатАсСсаСсасцвасса астТАТаТтТАСАСИаААсСАсСаТт ГТ АТАСТАААСТаТтТАСАТТаСАААСОЯТОСТ т ТоататассСААаатат
САДААСССАТИаТГТААТСААСИастоТтаАСаТсСАТТ ТСТАСААССАСОАСТоОСААДаТатТатааватаА 60 АаТтТСАТаСАТСТТТТААТСАААТСССААСЧАТататАТАААССАССАААСТасСссСААААААТОаААААС тТатосОАСААДОаСТотТатосаИатттастаайСААСТасСААСИааТСТСААТССТАТТТОТААТТАТТОИААТ
ААТААААСААТТАТАААТаТСАААТТТатТттТтТТАТТААССАТАСАААССАААСасСААСААаААСАТ тТТатАСТАТТАТСТАТААТТЯаААААСИаИаТсатТАаТ т ТАТААТСаСТаАсаИатААТАТТ ТААААТСАТТТТСО
АААТОАТТСАСАСТТААТТТаСаАСААТАТААТТТТАТТТТСАСАТАААСТАСЬСОЯССТТО,ТтСаИтстТ ТСТПСТСаТтАТТССТТСТСТТТТТСАТТТТТСТСТТСАТААДАААТТААСАТАСТТАТТАТСОТАТОС
АТАТАТатТАТСТАТССТАТАСАСТАААТТТТТТаттатсСАТАААТАТАТАТатсСтТ ТП ТТТААТОаСаИТТ
СТАТАИТАССОСтТаСОаСАТАЄСТТТТТСТатААТТ ТАСААСАСТтТастТАТТТТоТОДаИатАаттсттоаа датататтастТТААТТАТТАААТТТАТАТААТСААТОДАТТТасСадтоаИатоаатгтТатАСААТАТ стасСвасСАТАаИатТАСасСАасСтТТ СТ сСтТАСТТСААТТАСАССАТТ ТП ТТАССАаСАССасАТТААС
АТААСТТТОССАААДАТатТтаТАСаААССИаИТТАААСААДАААСАИатТСАССТОССТТТТСТАТАСТАТТа тотТасСсвАаСАсТаттатТтаТТАААААТААСАассСАТТатААТОАаАСОаСАСАААСТААТАТСАС
АААСТасАААТИТСТАТСААТАТАТАС ТТаСТОАТСАСАТСТадТСАТасвАСАТААТТААААТОАТ
ААССАТСТСИСААДАТААДАТААОТАТТТТАСТатТтттоаТААСАСТТТТаТтААТААДАААААССТАТАА
АТАТАВСАТССАТИАССССАСТОСАСССТаСАТССАТССАТСОССОТОТоССАСОеТСАСОасаС ССАСАДАСОСАОСССТТОСТТоТаСсталстасстаєсєтаєтоАасстсьтттоесасасСтАаоАсАасс
АССАСАВСАСАСТСОТОСОЯСТАССТОСТаСтТоСАССТАИаССТОССТОСАЛАОССТОСИОСОАСТасСтТаттТА
АдАсСсасеатотасаасстаастаАдсоАдасТСасССАСАТССАСТОСАССТАССЯССааСАасСтТАС тевадосАСсТатТасссесстасставастассссстосассстоасососостаттастастатос
АТСТАТТТСТАСТАСТОССТоОССАААТОСОСТОССССсССО,СССсТтСсАСТТааАТаСстТТаССсСтТосСтТ саесстотСаСАваСАСТОААСАТОСТОСТОСОаССТСААлсСаваеоставасосСАаСстТаАСАТСТО тасдататТаТаАААААсасААТТТСААСсатаассССАтТавастааСАТОСТСАТАТТАСАТСССИА тТАТСТОСОВИАСТОаАТОСТаССАСАЛССстТоСАаааССС,ааАТТСаААСТТАСААТСАССАТТАСААСАА сстаСстТАсссесатаСАасталасСАаовасСТатАТАТТСТОСТОССАТТаСАСТОТОСОаТасСстТ
САТААССТОАСТАТОССТаАССССААСАТТСОСТТОСТасАТАААСТИаССССАаСАССАССИавИТОа АсСсОаСтТаСтааСАТСАДааАТОССОСТТТАСАаСААСАССАТСТАТОАЛССТТОтТаСАСААСОСаСА сссесессааСсАсстататоСстТавАСТАСаССАСССССТТаСАСАСТТТОТТТОССАТОТСАСАА тТАСАСТСААССТООСТТТАаССсоаАасааАдтАваСсттаАХаСАааССАААСТотСтТасСсасАСАС тОАебАСАТоСТааСАаАтТасссстаАаТСТСАСААСААСтТасСассСстСАТТаССтТАССАСаА
АССтТаСАСАТСАСАССАХЬЯСТІоТОССТаТоССАсаАсаттотоСааСАсСсТаСоеСАсаАааА
ААдАССААСАсааттАстатавасСАасСсТаААвАССстоАасааТаСССАСТАССТОСАССАТСТОС
СААСАСССТИаАаСТоСТСАТСАСТОпААтТаСААААаСсоССстТоССстотоСасСАсавАТТТСТОСТО ссеастааССтТОААССАСАТСТТОССААаСССАСААААТССААтТааСАТаААсаСАасСстасААлат сстТатсСсАавваСССАСАССАССАТСАТСАССАТСАССАТТААТОДОСОСОВСС,САСТОСАССАС
САССАССАССАССАСТААССТАССЯТАИаСТОАдаСасСАТаСААаСтТаАТоСасваТТАТТАИТАСАТТ
ТАТТААаСастАЧАТТсТатасаттатТаАТТТАСАСАСААТТИТТатАССТАТТТТААТААТТСАТ
ТААДАТТТАТААТСТТТАССОИ ТЕС ТАТИаТтТАСАССОААААТСАААТИаАТТТТСАаСатТсСТТТАТАТСТ
СААТТТАААТАТТААДАТССТСААТАСАТТТаТААААТАСИТ ТТ СОСАТТАСТТТСАААСАДССЬИТТИТтТт
ТТТОоСОААССОАТаССТасдАсСтТАТСТААТасАтТ ТСОаСТСААСасСссСАСААААСТТасСсСАААТСТ татАаСАасСААТСТАаСТТТаТатсОАТАТТССОСТТТатат тат ТттатТААТААДАсСаттосаАСаТтса
ТТСААААТАТТАТИаСОИаСТТ ТТ атАТТТСТТТСАТСАСТИатТСаТтТтТАаТтаТАСААТТОАСТОСАСИтАА
АСАССТТАААТАаАЛаТстТаайАСАТАТТТААСАТСЯСОЯСИаТатТАасСТТтТАТТАСассоОАТТАТСИТ сеаТоОТоССААсоСстоаТатсаТТАВААаттастсСОпААСАССАТТТТаССАТАВССАСАССАСО
ССТАТТААТТатТатТоОасТААСАСИТоСасСсоАТСАААТТТатаатталаст ГП тасААТТАТТТС таАТТОСОСОСССОСТТТТаСсаСаасТ т СААТСТААСТИТасссСаАТТТТААТТСАСАСААСАССТ ТтТААДАССОСАТОСТОСАСаСсастТасТААСАТТТСАСАСОааСАААТСТАСТААТОССЯССООТОС теавАдаСтТаАТЯАТАААТСТАССАТСЯСТОСАСОСОоАСсессасастасосассесаАсеСасАс ссесалсатастаесСсааТаАтТаСАсАСсаасоаогТАваСТСАААТатТСоТСсТТтТАаасСААСАСАИТ
СсеаСАССТСААСТАТТИТАСТОСТ ТсСССООСсСОСССТІ тест тОАсСссатстТаАсАСаАатТа
СаАТТ ТТ ТСатТтСТтТААТАаСТТССААСААТТаттатстатосатСсТтАААластасдаси,ватТаА 5о сепссатовасСАттоесатесхаСсосоеаСаасСААТТСАСАСАТССАТОСТОСТОСТОСТОСтТОааА сесаСстООААТаттТАааСсАСасвАаААХсостТестассаоссатасСсаССасСтТАТААТТТОИТТСТ сеттАСТтІтаттоаСОаСАССАТТатасеСАсссеСсесАасесеосастааСстаСАСААСОСАА сетоатотасттоалсеСсАадасастосааТатасСААТТСААТАТТАТААТТасаААТАСАААТС
СТАААДААТСТасТтТАТААДИСАТТатААТТТСастАТССТТТАССатТассоАТАТТ ТААСААССИасСтТо ААТатТААДаСААТТатАТТИаТтТАААСАСАТТатстТоААдастоаАТоаАТоССаСАСасССаАТААСА
АаССТТТТСАТТТТТАСТАСАаСАТТатТАаСТаИсСОАСАСАСТТСЯСТаТСаТтСсОАСаИтТТАдАСИ стостоасСстТсАСТаАСТСОСОСТОСОСТОССТОСТоСОССсТассассАХаоааТАТСАИСТСАСТО
АААдСпаСасатТААТАСИСТТАТССАСАСААТСАсСапйааТААСаСАасАААСААСАТатаАаСАААА ваССАаСААААааССАаОаААССОаТАААААсассасоаттастааСаТ тт оСАТАСОСТОСас во СоСССтТаАССАССАТСАСАААААТССАСаСТСААСТСАсАаатавСпАААСССвАСАССАСТАТ
АААаАТАССАСЯСЯТттососСстасадластосстатасасттоста7аттоСсадсостасСаст тТАССОЯСАТАССТОТОСОЯССТ ТотТоСсСсТІвсасАдалаСсатааСсастСсТСАтТАастоАСа7астатА сатАтТотсАааттосататаастоатСасСстоСААлаСстТавастататасСсАСИААССССССаТаттсА ссосасАассестасасстТАтТоСастААСТАТСИЯТСТТаАаТСсСААСССаатТААаАСАСОАСТТА тсаССсАСТаОССсСАДаСсАаассСАСтТастТААСАаасАтТтАасСсАасАаасСсасАдаастАтатаа,аасТастТАСА слапстаААХдатааТаасССТААСТАС,аСТтТАСАСТАЧААапАСАаТАТТОааТАТСТОаСаСТОТ еСстТаААасСсАаТТАССТТСасАААААпАааттаатАастстаАТоСаасСАААСАААССАССасСтТ сстлассатсест тат асСсАдасСАасСАсаАТТАСаСаСАспАААААААапАТСТСААСААаА тТоСстТтаАТСТПОотТАСсаСасатстаАСастсАатТацпААСпААААСТСАСатТААсасАТТТТас
ТСАТаАСАТТАТСААААДАСИаАТСТТСАССТАСАТОСТТТТАААТТАААААТИААСТТТТАААТСААТ
СТААДИТАТАТАТИАСТАААСТТаСТСТаАСАСТТАССААТаСТТААТСАСТтТаАааСАССТАТСТО дасаАтТоТатстТАТТТСаТТТСАТССАТАСТТаСсСТаАСтТоСсССсатоататАЧпАТтТААСТАССАТАС смаадсаасТТАССАТСТОИаССССсСАС,СТастасСсААТаАТАССЯаСаАаАСССАСсастоАссавасто
САСАТТТАТСАаСААТАААССАаССАааССа,ааААлспсасссАа,басАаАдатаСсСстТасААСТТТ
АТССаССТоСАТССАСТСТАТТААТТаТТаИСССсСОСОСАдастАаАаТААаТАатТСассСсАатТААТА стта,асСсаСААСсаттаттасСАТТастТтАСАсасАатсИатаататсАасастсататта7астАтааст
ТСАТТСсАаСтТоСаатТТсССААСОСАТСААсСасапАаТТАСАТИАТОССССАТИа т ТаТаСАААДАААсаС сапасстосттссатостоСсаАтТоаттатСсАсаААаТатААла пааоСасСАаТатТАТСАСТСАТОС
ТТАТОССАСаСАСТаСАТААТТСОТСТТАСТатоСАТасСссСАТОСатААааАТасттота,атаастаста
АаТАСТСААССААатСАТТСТаАСаААТАСТИаИТАТаСОсСОСПСАСсСсвАасттасттасссвса7сато
ААТАССИаСАТААТАССЯСОаССАСАТА,САСААСТТТААААаТастТоАТСАТТаСААААСИТттстТ
СсссаасСапААААСТОТСААааАТСтТТАСсСсастаттаАпАТССАаТТСаАТаТААСССАСТССЯТаС
АСССААСТаАТСТТСАаСАТСТТ ТТАСТІ ТСАССАСССТ То ТасСсатаАаСАААААСАааААсаас
ААААтТассасСААААААаасААТААИ,СааспАСАСапАААТаттаААТАСТСАТАСТСОТТОСТТТТТ
СААТАТТАТТОААаСАТТТАТСАССОСТТАТТатСсТтоАТаАДаСацсАТАСАТАТТТОААТатТАТТТАСА
ААДААТААДАСАААТАСИЦаса п тоСбасСсаСАСАТТТоСССОСААААдатТасСсАсСстадсасассстатАа ссасСсасСсАТТААЛСОССЯСЯСССОСооатТататааттАСсаСсаСАааСатаАССасСтТАСАСТТаСсСсАаСас сстдасассосастостттсастттсттоссттосттстосассасатсасссастттссоссатс
ААдасСстТотТАААТСССВеаСтосстттАаасТоСаАттАатастТАСааСАССТО,АССССААА
Зо АААСТТаАТТАсаСОатТаАдтТааттсАсатаа,атавасСАТтСсаСССТаАТтТАсАСссатттттоассстт сасатапАаТсСАСИаТ СТ ТААТАСТаСАСТОТТаттоСАААСТапААСААСАСТСААСССТА тотсаатстТАТСТТТТаАТТТАТААсССсСаАТттТасСсаАТТТОосСассСтТАТТаСТТААААДААТИадаС
ТаАТТТААСАДАААТТТААСасСсААТТТТААСААДААТАТТААССО ТТ ТАСААТТТОССАТТСаССАТТ
САСаСсТаСасСААСТИаТТасадАласаеСсаАатастасавассттастАТТАСассСА (5ЕО І
МО:5).
Конкретні сполуки за винаходом оцінювали за допомогою описаного вище аналізу іп міго зв'язування М/Т 5ТІМО. У наведеній нижче таблиці представлені біологічні дані для цих сполук у вигляді значень ЕСово.
Таблиця 13
Аналіз зв'язування МТ 5ТІМО за допомогою фільтрування через фільтри з (-"НІ-сССАМР
З1 96 прп (Ф
Приклад 23,2 |Приклад!54 | 60 |Приклад235 | 149 |і
Приклад43 | 1015 Приклад!б68 | 86 (Приклад252 | 7684 (
29 95 Іпни (Ф 20
Приклад!24 | 4 |Приклад222 | 60 |Приклад337 | 292 (
Прикладі28 19,5 |Приклад224 | 374 (Прикладі!29 | 973,3 |Приклад225 | 7793
Приклад 351: секреція ІЄМ-ВД у культурі клітин ТНРІ (5 годин)
Здатність сполук стимулювати секрецію інтерферону-бета в клітинах ТНР1 вимірювали за допомогою набору ІЄМ-В АІрна! ІЗА людини (РегкКіп ЕІтег, кат. Мо АГ265Е). Основний протокол був наступним.
Для перенесення 120 нл сполуки, розчиненої в ОМ5О, у ямки порожнього стерильного 384- ямкового мікропланшета (Согпіпо, кат. Мо 3712) використовували акустичний диспенсер І арсуге
Еспо 550. Клітини ТНРІ (Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп, кат. Мо ТІВ202), попередньо заморожені у відновлювальному середовищі (І їїе Тесппоіодіе5, Мо 12648-010), розморожували і відразу розбавляли в 10 разів в аналітичному середовищі при 37 "Сб (АРМІ 1640-і -глутамін і фенол-червоний, І їе Тесппоіодіє5, Ме 11875-085, 0,5 906 інактивована нагріванням фетальна бичача сироватка, Зідта Аїагісй, кат. Мо Е4135, 1 мМ піруват натрію, І їе Тесппоодіев, Мо 11360- 070; 1х замінних амінокислот, І їе Тесппоодіеєб5, Мо 11140-050). Життєздатність і кількість клітин визначали за допомогою лічильника клітин ВесКтап Соцйег М-Сеї ХК. Суспензію клітин центрифугували при 200хд протягом 5 хв. при КТ. Клітини ресуспендували до густини 0,вх10б/мл в аналітичному середовищі при 37 С. Рідини переносили за допомогою або багатоканальної піпетки Маїгіх, або автоматизованої платформи для обробки рідин Адіїепі
Вгамо.
Аналіз починали із внесення 40 мкл попередньо приготовленої клітинної суспензії в ямки планшета, що містять сполуки. Через 5 годин інкубації при 37 "С у зволоженій атмосфері з 5 95
СО» планшет із клітинами і сполуками центрифугували при 200х9д протягом 5 хв. при КТ. З кожної ямки по 5 мкл супернатанту переносили у відповідні ямки білого 384-ямкового планшета (РегКіп ЕІтег, кат. Мо 6005620). До цих ямок, що містять супернатант, додавали 10 мкл 5х гранул акцептора анти-аналіту (50 мкг/мл АІрна/ ІЗА НіВіоск Випйег),, і інкубували протягом 30 хв. при КТ при струшуванні на орбітальному настільному шейкері. У кожну ямку додавали по 10 мкл 5х анти-аналіту для біотинільованого антитіла (5 нМ у буфері АІрна!ІзА НіІВІіоскК) і інкубували на орбітальному настільному шейкері протягом 60 хв. при КТ або протягом ночі при 4 "Сб. У кожну ямку додавали по 25 мкл 2х мікросфер 5А-Ропог (80 мкг/мл у буфері АІрна! ІЗА
НіВіоскК) і інкубували протягом 30-45 хв. при КТ у темряві при струшуванні на орбітальному
Зо настільному шейкері. Потім планшет зчитували на Регкіп ЕІтег Епмізіоп (Лех-680 нм, Лет-570 нм). Виражений у відсотках ефект сигналу АІрпасіІ5А для кожної концентрації сполуки розраховували, виходячи з 30 мкМ сзАМР-позитивних контролів і 0,3 95 ЮМ5О-негативних контролів. Графік залежності вираженого у відсотках ефекту від Іюд концентрації сполук апроксимували за допомогою 4-параметричного рівняння ефекту дози для обчислення значень
ЕСвхо. Тестовані сполуки оцінювали для концентрацій 30000, 10000, 3333, 1111, 370,4, 123,4, 41,2, 13,7, 4,6 і 1,5 нМ з 0,3 96 залишковим ОМ5О. Контрольну сполуку, СЗАМР, оцінювали для концентрацій 100000, 33333, 11111, 3704, 1235, 412, 137, 46 і 15 нМ з 0,3 956 залишковим ОМ5О.
Сполуки за даним винаходом оцінювали відносно секреції ІЕМ-Д у культурі клітин ТНРІ1, як описано вище. У наведеній нижче таблиці представлені біологічні дані для цих сполук у вигляді активації, вираженої у відсотках, відносно 2'3'-СОАМР з концентрацією 30 мкМ.
Таблиця 14
Секреція ІЄМ-Д у культурі клітин ТНРІ1 (5 годин) до Ефект при до Ефект при до Ефект при
Сполука 30 мкм Сполука 30 мкм Сполука 30 мкм відносно 2/3'- відносно 2/3'- відносно 2/3'- саАМР саАМР саАМР
Приклад8 | 98 |Прикладі24 | 128 Приклад240 | 141 (
Приклад!т2 | 89 |Прикладі28 | 146 Приклад244. | 96
Приклад!ї8 | 74 |Прикладі134 | 138 Приклад250 | 6
Приклад24 | 90 |Прикладі40 | 96 |Приклад256, | 149 щ
Приклад25 | 145 |Прикладі41 | 111 (Приклад257 | 8
Приклад28 | 60 |Прикладі44 | 114 Приклад2б0 | 113
Приклад29 | 25 |Прикладі45 | 141 Приклад2бї.// | 90 П
Приклад33 | 200 |Приклад149 | 8 Приклад2б65 | 25 (и(
Приклад34 | 7125 |Прикладі50 | 89 (Приклад2б66 | 168 (
Приклад4ї | 8 |Прикладі157 | 151 Приклад273 | 85
Приклад4б6 | 143 |Прикладіб2 | 116 (Приклад278./ | 68 ( (Приклад49 | 74 |Прикладіб65 | 245 |Приклад28ї. | 8 до Ефект при до Ефект при до Ефект при
Сполука 30 мкм Сполука 30 мкм Сполука 30 мкм відносно 2/3'- відносно 2/3'- відносно 2/3'- саАМР саАМР саАМР
Приклад58 | 92 |Приклад174 | 5 Приклад290 | 90 П
Приклад59 | 76 |Прикладі75 | 120 Приклад29ї. | 98
Прикладбі | 34 |Прикладі77 | 180 Приклад293 | 86 (
Прикладб2 | 68 |Прикладі78. | 111 (Приклад294. | 84 «
Прикладб3 | 83 |Приклад179 | 66 (Приклад295 | 70
Прикладб8 | 72 |Прикладіт84 | 108 Приклад300 | 86 (
Приклад75 | 96 |Приклад191ї | 516 (Приклад307 | 174
Приклад79 | 145 |Приклад195 | 61 (Приклад3!ї. | 9
Приклад80 | 234 |Приклад19б6 | 14 (Приклад312 | 90 «
Приклад87 | 99 |Приклад203 | 194 Приклад319 | 143
Приклад92 | 62 |Приклад208 | 163 Приклад324 | 99
Приклад9б | 67 |Приклад212 | 285 Приклад328 | 99 (Прикладт02 | 132 |Приклад218 | 152 |Приклад334 | 66 (З до Ефект при до Ефект при до Ефект при
Сполука 30 МКМ Сполука 30 мкм Сполука 30 мкм
У відносно 2/3'- У відносно 2/3'- У відносно 2/3'- саАМР саАМР саАМР
Приклад 103 Приклад 219 Приклад 335 | 60 Ш
Приклад 104 Приклад220 | 6 |Приклад 336
Приклад 105 Приклад 221 Приклад 337
Приклад 106 Приклад 222 Приклад 338
Приклад 107 Приклад 223 Приклад 339
Приклад 108 Приклад 224 Приклад 340
Приклад 109 Приклад 225 Приклад 341
Приклад 110 Приклад 226 Приклад 342
Приклад 111 Приклад 227 Приклад 343
Приклад 112 Приклад228 | 6 |Приклад 344
Приклад 113 Приклад229 | 6 |Приклад 345
Приклад 114 Приклад 230 Приклад 346
Приклад 115 Приклад 231 Приклад 347
Приклад 116 Приклад 232 Приклад 348. | 8
Слід мати на увазі, що будь-які з розглянутих вище, а також інші ознаки і функції або їх альтернативи можуть бути при бажанні об'єднані в множині інших різних систем або додатків.
Також слід мати на увазі, що фахівцями в даній галузі техніки можуть бути одержані різні не передбачені в даному описі альтернативи, модифікації, зміни або поліпшення, які також слід розглядати як такі, що входять в обсяг наведеної нижче формули винаходу.

Claims (20)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, вибрана з групи, що складається з: (в) Фе) М М МН о. о- М м кн» чно о о я) М мно чн, оно мем во ле -й « т о-в-о « в о-в-о0 мк Й о. ММ он ря» он в о-ЗР- - - --2о о-К- - -- 2059 он ; (Приклад 7) он ; (Приклад 20) Ге! в) фа ех о о- М мн їй о. МС, іч 7 Мне МН» (в) м-ием во мим --- « т о-в-о с в й вн. -оі, М он со, М о-ЗБ- -о9 о-В- 6 - - лго он ; (Приклад 25). он ; (Приклад 26) (е) (9) М М ,, ва у. я о о. м мн; о о. ка іч 7 МН» іч 7 Мне оно мм оно чо о-р-о "о Оо-р-о і ще вн -- М вн - М Е Е оЗБ- -хЖто о-З- 3 - о зн ; (Приклади 90-92) - зн ; (Приклад 90)
о о М М тео аа о) о М ме мн, о о Ка | м мн, ря», Мне х ; Мнь оно мем Он о Ми
-Е . в ; « ву А Оо-в-о 2 тр-- 2 Фо ій М о во о. Мк оБВБ---0 оиВ- 5 -- --юо вн у(Приклад 91) зн ,; (Приклад 92) (в) М |) « в ер (о) о М ан о м | М ен Є у; Мн. || о. / 2 мно о-бо со ой о со зи рад Фо-в----«-0 о-р--- ---я ЗН ; (Приклади 121-123) - 8н ; (Приклад 121) (в) о ав а о М мен бу о. ММ сн, о і МН я, МН» де бо ОЙ о-в-0 С, -- М С, вн о М вн о М о-Р--- ---й66 о-6------0 зн ; (Приклад 122). / ЗН ; (Приклад 123) а о М М ( ва ( в ? -о- М а 15 о. М ке нн, Мне Мне о М БУ о че обо 5 т са ! Мом і Мом вн -- Е вн 7. в о------0 о-Р--- - --50 зн ; (Приклади 130-132) - 5н ; (Приклад 130) о о о гр б о. Мн, о. ої ке кн, ра, МН К 7 МН» о мм о мм -і « во с в у Оо-р-0 2 тр-- 2 аж пл оБВЗХ- --о0 о5.--53- Ге) З 5Н ; (Приклад 131) вн ; (Приклад 132) о (в) ав т о ММ мн, о ММ Мн, ря», Шк Мне пово МН» о ее во М зк -р-- М о-в-о « в Й ля со М вн Ї -о- (й є о---- ---о о-Р-- - - -- вн (Приклад 133) вн ; (Приклади 244-247)
ї (в) в ср пе фі аа оо ме мн, І : МН - / Мне ЕЕ О мим Е б мл о-в-о « т о-Р-о г в А й М М Й М М зн ій вн Ко- й о-5---Я о--- - вн ; (Приклад 244) зн ; (Приклад 245) о о хо хо ЇВ о І; ке мн» ЇВ о (ї ме мн, І В МН» У г Мне Е 0 Мем во м-н ов. КО в ФО 1 | М М і |. М М зн ' (о) Е вн : о. Е о-Р-- -- - 60 о-Р-- 5 (Д-- вн ; (Приклад 246) /- 5н ; (Приклад 247) 9 о М МН М вх о я Де тн а- м МН но о і | А но о і | р ор, м 8-Р-0-40 М о-Р-------5352 659 8-Р-- -- -ї он (Приклад 295) он ; (Приклад 296) (в) о М М Мн а во (е) ММ МН 0-0 М сМне но о в, " но-йно р віро бу он Му, ХУ в-иР- Я - - 05 но-РА-- -й он М (Приклад 298)... 5 ; (Приклад 303) 7 (в) во іщ нг ЧОЇ / Мн о ох ме мн і | ре МУ о ак, М'СМНнь о ні о М М-ї в ї МН їх ; но-р-5 а г о ке ще о-- о. ММ втР-0-4,0 М ху в 7 но--- Я - 65. в-В-- - ж - -О ій (Приклад 304) он ; (Приклади 305-306) о о М М МН аб о Ку ме мн, о Ку м" нн, о о М МН 7 М МН ве ФО ве Йо 8хР-О М 8-в-0- 0 м ян у он ; (Приклад 305) он ; (Приклад 306)
о М (Фе) фе ее Ти 2 є Ге! М СЯ но-р-в Є о оно о охо М анК о. М но-Р--- -яо5 о-в--- - Я-0 з ,; (Приклади 308-311) -8н ; (Приклад 308) о |) М с в ау оо М мн о-,0/ Мк; у о ху о го М Бо но-р-8 то но-р-в гр о о) М о о МТМ но-РА-- - - -9 но-р-А- -Я- 9 ; (Приклад 309) 5 ; (Приклад 310) о о М ех а Ко) о; чо а но-р-в «А А й ма о- о М о-Р-0-4,0 М но-- Я --59 о-В--Я- я -т о З ; (Приклад 311) он (Приклад 312) і (в) М "ох Ге! (е) МОМ о "У ме г о і І 0-Р-О (в) М он Хе о-Р-- - Я --й он (Приклад 315) 5 і їх фармацевтично прийнятних солей.
2. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з: (в) о М М МН в; о
Фо. ме мн о у о. Ме кн; іч ; Мне ; МН» он о мм о дя -і « у -р- зо о-Р-О мч о-Р-О м 1 М і Го) М 5н -- Е 5н с й о 4 - -о0 ОВ - - - - -- вн ;(Приклад 7) /- 5н ; (Приклад 121) (в) о в ав ов. ММ сн б о-М ме кн; ; МН» С в; Мне о 2, о го о-р-о в о-Р-0 р вн -09- й вн шо " о-5----о о-Ю----ю зн ; (Приклади 121-123) вн ; (Приклад 130)
о о М м « ва у в о мк о оре З о М'Ммнь мн, х ої М сМнь чн о мем Е б Ми о во 20 о О-в-О. ра о-Р-о. ро ле со М зн | -о. (й є о5З-----о о-в-- -- - 0 зн ; (Приклади 130-132) вн ,; (Приклади 244-247) о (в) М М МН вв о І о Її мем 0-04 кб мн, ї ї Мне ху о ЕЕ О М з г о М о-Р-о0 « т о-в-0 с б; і | у М і о М М 5Н (о) Е зн мой о-Р-- - -- --0 о-Р--- --б0 вн у(Приклад 247) /- Зн (Приклад 308) і (в) М МН т о--д0. М ме мн; й (о) М но-в-в Є и; (в) Ге) М М ес но--- -- й (Приклади 309-311) і їх фармацевтично прийнятних солей. 5 - Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з:
3. с 1 б о (в) М Мн кран о о. М ка о о у ке мн; сь Мн» ло Мн дев, ве. СО о-Р-о М- О-в-о ма, вн 2-0 " вн 0-5 й о--- ---- о-в-- ----7Д-0 вн ; (Приклад "(Приклади - (Пп 121) зн (Пп 121-123 (в (в)
Ще. ЩКео: о о- М ке мн, о о. ММ кн, с у МН» Ве МН Е о М р Е (в М ЗМ о-в- о с в о-6-о о вн | -о- у М ін -о. є М Е І о-в--- ---о о-Р-- - (-фо вн ; (Приклади 244-247) - в8н ; (Приклад 247)
(в М МН о о- 0 ме нн, є Се) М но-р-8 С и; Ге) о М тм дес но-Р-- - - 9 З (Приклади 309-311) і їх фармацевтично прийнятних солей.
4. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з ) М г зе о о. ме мн іч 7 Мне о а, о-в-о іє ще вн ш-й Е о-ЗВ- - о зн (Приклади 130-132) і її рармацевтично прийнятних солей.
5. Сполука за п. 4, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль ) М г зе о о. м мн іч 7 Мне о а, о-в-о ке ще вн щ- Е о-ЗВ- 3 -2о вн (Приклади 130-132).
6. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з (в) М 0 з о о. ме мн, К 7 МН» о мем о-в-о "о і Ге) М зн Є в о8В- -Я о 5н (Приклад 130) і її рармацевтично прийнятних солей.
7. Сполука за п. 6, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль і) М б че о о. ме мн, С 7 мно о мем о-Р-0 о і о М вн Є З ВХ ----0 зн (Приклад 130).
8. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з в) М г в ЇВ о Й ке нн, . й, Мне Е Ге) М в зн | -о. М - Е о-Р-- -- ----й зн (Приклади 244-247) і її фармацевтично прийнятних солей.
9. Сполука за п. 8, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль о М г в ЇВ о І ке мн, ч ,, Мне Е б ММ зн І -о. | М - Е о-Р----- о вн (Приклади 244-247).
10. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з (в) М в;
о о. М м мн - ;, мно Е о М в о-Р-о о вн Ко м - Е о---- - - - - - р вн (Приклад 244) і її фармацевтично прийнятних солей.
11. Сполука за п. 10, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль (о) М в о о- М мен, - ,, МН». Е О мим о-р-о о вн Ко. м - Е о---- - Я - 6 вн (Приклад 244).
12. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з (в) М г в о-ои ме мн, за еЕ (о) М
0-0. 7м де но-Р- -- о 5 (Приклади 308-311) і її фармацевтично прийнятних солей.
13. Сполука за п. 12, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль о М го о-,0/ м нн, еЕ Ге) М но-в-8 б; о о М М Ще но-Р- - 09 (Приклади 308-311).
14. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з ) М ве 0-0 ме мн» еЕ Ге) М О-Р-о с и в фен Е о-в--- -й Бн (Приклад 308) і її фармацевтично прийнятних солей. 5
15. Сполука за п. 14, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль (о) М Ф б о- ом кн еЕ Ко! М о-Р-о0 о; Б фе Е о-в-Д-- 65 Бн (Приклад 308).
16. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з Ф) М С о о. ка МН де о-в-0 с вн о о-в-----0 зн (Приклади 121-123) і її фармацевтично прийнятних солей.
17. Сполука за п. 16, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль Ф) М С о о. ка МН де о-в-0 с вн о о-в-----0 зн (Приклади 121-123).
18. Сполука за п. 1, де сполука вибрана з групи, що складається з в) М МН о во км Мне о іт а о-в-о го вн СО о-Р--- - -й Бн (Приклад 121) і її фармацевтично прийнятних солей.
19. Сполука за п. 18, де сполука являє собою фармацевтично прийнятну сіль ) М МН о во нн, С р, МН» б тм о-р-о го вн - о-Р--- -- - -- о зн (Приклад 121).
20. Фармацевтична композиція для індукції імунної відповіді у суб'єкта, яка містить: (а) сполуку за будь-яким одним з пп. 1-19 або її фармацевтично прийнятну сіль; і (рБ) фармацевтично прийнятний носій.
UAA201802407A 2015-08-13 2016-08-11 Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting UA123701C2 (uk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562204677P 2015-08-13 2015-08-13
US201562268723P 2015-12-17 2015-12-17
US201662356125P 2016-06-29 2016-06-29
PCT/US2016/046444 WO2017027646A1 (en) 2015-08-13 2016-08-11 Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123701C2 true UA123701C2 (uk) 2021-05-19

Family

ID=56741193

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201802407A UA123701C2 (uk) 2015-08-13 2016-08-11 Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting

Country Status (29)

Country Link
US (4) US10106574B2 (uk)
EP (2) EP3344644B1 (uk)
JP (1) JP6596146B2 (uk)
KR (2) KR102271750B1 (uk)
CN (1) CN108137641B (uk)
AU (1) AU2016304899B2 (uk)
BR (1) BR112018002757A8 (uk)
CA (1) CA2995365C (uk)
CL (1) CL2018000385A1 (uk)
CO (1) CO2018001425A2 (uk)
CR (1) CR20180101A (uk)
DO (1) DOP2018000046A (uk)
EA (1) EA034786B1 (uk)
GE (1) GEP20207182B (uk)
HK (1) HK1249109A1 (uk)
IL (1) IL257142B (uk)
JO (1) JOP20200224A1 (uk)
MA (1) MA42608A (uk)
MX (1) MX2018001814A (uk)
NI (1) NI201800025A (uk)
PE (1) PE20180688A1 (uk)
PH (1) PH12018500299A1 (uk)
SG (1) SG10202010609QA (uk)
SV (1) SV2018005632A (uk)
TN (1) TN2018000023A1 (uk)
TW (1) TWI696629B (uk)
UA (1) UA123701C2 (uk)
WO (2) WO2017027646A1 (uk)
ZA (1) ZA201800442B (uk)

Families Citing this family (218)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112015013440B1 (pt) 2012-12-13 2020-12-08 Aduro Biotech, Inc composições compreendendo dinucleotídeos de purina cíclicos com estereoquímicas
CA2908154C (en) 2013-04-29 2023-11-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling
JP2016518140A (ja) 2013-05-03 2016-06-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｉ型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法
SI2996473T1 (sl) 2013-05-18 2019-12-31 Aduro Biotech, Inc. Sestavki in postopki za aktiviranje signaliziranja, odvisnega od "stimulator interferonskih genov"
ES2692226T3 (es) 2014-06-04 2018-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING
GB201501462D0 (en) * 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
CA2995365C (en) 2015-08-13 2021-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2016343993A1 (en) * 2015-10-28 2018-05-10 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
CR20180286A (es) 2015-12-03 2018-07-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos de purina cíclicos como moduladores de sting
CN109451740B (zh) 2016-01-11 2022-09-02 先天肿瘤免疫公司 用于治疗与sting活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸
MX390014B (es) * 2016-03-18 2025-03-20 Immune Sensor Llc Compuestos de dinucleótidos cíclicos y métodos de uso.
SI3440076T1 (sl) 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
US10696985B1 (en) 2016-06-06 2020-06-30 Vanderbilt University Reversibly crosslinked endosomolytic polymer vesicles for cytosolic drug delivery
US10071079B2 (en) 2016-06-29 2018-09-11 Bristol-Myers Squibb Company [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl substituted indole compounds
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
TWI689514B (zh) 2016-07-06 2020-04-01 美商史貝羅威生物科學有限公司 化合物、組合物及用於治療疾病之方法
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
NL2017270B1 (en) 2016-08-02 2018-02-09 Aduro Biotech Holdings Europe B V New anti-hCTLA-4 antibodies
BR112019004042A2 (pt) 2016-08-30 2019-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. composições de liberação de fármaco e usos das mesmas
US20190345191A1 (en) 2016-08-31 2019-11-14 Innate Tumor Immunity, Inc. Cyclic dinucleotide analogs for treating conditions associated with sting (stimulator of interferon genes) activity
US10537590B2 (en) * 2016-09-30 2020-01-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic dinucleotide compounds
CR20190168A (es) 2016-10-04 2019-05-17 Merck Sharp & Dohme Compuestos de benzo[b]tiofeno como agonistas de sting
US11001605B2 (en) 2016-10-07 2021-05-11 Biolog Life Science Institute Gmbh & Co. Kg Cyclic dinucleotides containing benzimidazole, method for the production of same, and use of same to activate stimulator of interferon genes (sting)-dependent signaling pathways
BR112019007450A2 (pt) 2016-10-14 2020-07-07 Precision Biosciences, Inc. meganucleases modificadas específicas para sequências de reconhecimento no genoma do vírus da hepatite b
JOP20170188A1 (ar) 2016-11-25 2019-01-30 Janssen Biotech Inc ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting)
JOP20170192A1 (ar) 2016-12-01 2019-01-30 Takeda Pharmaceuticals Co داي نوكليوتيد حلقي
JP2018090562A (ja) * 2016-12-01 2018-06-14 武田薬品工業株式会社 環状ジヌクレオチド
JP2020511420A (ja) * 2016-12-20 2020-04-16 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんの処置のためのｐｄ−１アンタゴニストと環状ジヌクレオチドｓｔｉｎｇアゴニストとの組み合わせ
JP2020503303A (ja) * 2016-12-20 2020-01-30 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がんの処置のための環状ジヌクレオチドｓｔｉｎｇアゴニスト
US11492367B2 (en) * 2017-01-27 2022-11-08 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
AU2018212787B2 (en) * 2017-01-27 2023-10-26 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
US20200055883A1 (en) 2017-02-17 2020-02-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer
WO2018156625A1 (en) 2017-02-21 2018-08-30 Board Of Regents,The University Of Texas System Cyclic dinucleotides as agonists of stimulator of interferon gene dependent signalling
JOP20190218A1 (ar) 2017-03-22 2019-09-22 Boehringer Ingelheim Int مركبات ثنائية النيوكليوتيدات حلقية معدلة
SG11201908813QA (en) 2017-04-13 2019-10-30 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-sirp alpha antibodies
IL269970B (en) 2017-04-14 2022-09-01 Tallac Therapeutics Inc Polynucleotides that modulate the immune system, their antibody binding, and methods of using them
WO2018198084A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Lupin Limited Cyclic di-nucleotide compounds with tricyclic nucleobases
AR113224A1 (es) 2017-04-28 2020-02-19 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo que comprenden un agonista de sting
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018208667A1 (en) * 2017-05-12 2018-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US11969499B2 (en) * 2017-06-16 2024-04-30 William Marsh Rice University Hydrogel delivery of sting immunotherapy for treatment cancer
EP3431484A1 (en) * 2017-07-21 2019-01-23 Ludwig-Maximilians-Universität München A fluorescent cyclic dinucleotide and its use in methods of identifying substances having an ability to modulate the cgas/sting pathway
MA49772A (fr) 2017-08-04 2021-04-21 Merck Sharp & Dohme Agonistes benzo[b]thiophène de sting pour le traitement du cancer
WO2019027857A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. COMBINATIONS OF PD-1 ANTAGONISTS AND STING BENZO [B] THIOPHENIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3073919A1 (en) 2017-08-30 2019-03-07 Beijing Xuanyi Pharmasciences Co., Ltd. Cyclic di-nucleotides as stimulator of interferon genes modulators
CN111051327B (zh) * 2017-08-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为抗癌剂的环二核苷酸
EP3675859A4 (en) * 2017-08-31 2021-06-30 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF A DISEASE
US10953032B2 (en) * 2017-08-31 2021-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
JP7316263B2 (ja) * 2017-08-31 2023-07-27 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗癌剤としての環状ジヌクレオチド
WO2019051488A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
WO2019051489A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Sperovie Biosciences, Inc. COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING DISEASE
EP3691640A1 (en) * 2017-10-05 2020-08-12 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Methods for administering sting agonists
EP3694867B1 (en) 2017-10-10 2025-12-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3697801B1 (en) * 2017-10-16 2024-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019084060A1 (en) 2017-10-24 2019-05-02 Silverback Therapeutics, Inc. CONJUGATES AND METHODS OF USE FOR THE SELECTIVE DELIVERY OF IMMUNOMODULATORY AGENTS
WO2019092660A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds, and methods of making and using
EA038805B1 (ru) * 2017-11-21 2021-10-21 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Циклические динуклеотиды в качестве агонистов sting (стимулятор генов интерферона)
AU2018386222B2 (en) * 2017-12-15 2023-04-20 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
CN111566120B (zh) 2017-12-20 2023-09-29 捷克共和国有机化学与生物化学研究所 活化sting转接蛋白的具有膦酸酯键的3’3’环状二核苷酸
WO2019125974A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3505527A1 (en) * 2017-12-29 2019-07-03 Invivogen Cyclic dinucleotides for cytokine induction
TWI818943B (zh) * 2018-01-04 2023-10-21 中央研究院 用於增加療效之可與細胞結合的免疫佐劑
US10519187B2 (en) * 2018-02-13 2019-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
WO2019165032A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 The Scripps Research Institute Agonists of stimulator of interferon genes sting
CA3091142C (en) 2018-02-26 2023-04-11 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrrolizine compounds and uses thereof
WO2019173587A1 (en) * 2018-03-08 2019-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US20210015915A1 (en) 2018-03-23 2021-01-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sting modulator compounds with sulfamate linkages, and methods of making and using
CA3093849A1 (en) 2018-03-23 2019-09-26 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising sting-agonist
WO2019185476A1 (en) 2018-03-27 2019-10-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Modified cyclic dinucleotide compounds
EP3774834A1 (en) 2018-03-27 2021-02-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic dinucleotide compounds containing 2-aza-hypoxanthine or 6h-pytazolo[1,5-d][1,2,4]triazin-7-one as sting agonists
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
WO2019195181A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Gilead Sciences, Inc. Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x
WO2019195658A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Sting levels as a biomarker for cancer immunotherapy
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) * 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW202005654A (zh) 2018-04-06 2020-02-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 ２，２，─環二核苷酸
US11142750B2 (en) 2018-04-12 2021-10-12 Precision Biosciences, Inc. Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the Hepatitis B virus genome
CN110407879A (zh) * 2018-04-28 2019-11-05 杭州星鳌生物科技有限公司 Txs-wx类化合物的化学组成、制备方法及其在抗肿瘤中的应用
WO2019211799A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide
WO2019227007A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Incyte Corporation Tricyclic heterocyclic compounds as sting activators
CN108892700B (zh) * 2018-05-27 2020-07-07 杭州星鳌生物科技有限公司 一类新型抗肿瘤化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用
SG11202011434SA (en) * 2018-06-01 2020-12-30 Eisai R&D Man Co Ltd Methods for the treatment of bladder cancer
WO2020014127A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Sperovie Biosciences, Inc. Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
US11008344B2 (en) 2018-07-31 2021-05-18 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as STING activators
US10875872B2 (en) 2018-07-31 2020-12-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
WO2020028097A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid
MX2020013322A (es) 2018-08-16 2021-02-22 Eisai R&D Man Co Ltd Sales de compuestos y cristales de los mismos.
EP3841112A1 (en) 2018-08-24 2021-06-30 Codiak BioSciences, Inc. Extracellular vesicles targeting dendritic cells and uses thereof
MX2021002107A (es) 2018-09-06 2021-04-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de dinucleotido ciclico novedoso y conjugado de anticuerpo-farmaco del mismo.
SG11202101980VA (en) 2018-09-12 2021-03-30 Silverback Therapeutics Inc Methods and composition for the treatment of disease with immune stimulatory conjugates
KR102755652B1 (ko) * 2018-09-21 2025-01-21 상하이 드 노보 파마테크 컴퍼니 리미티드 고리형 디뉴클레오티드 유사체, 이의 약학 조성물 및 용도
US11110106B2 (en) 2018-10-29 2021-09-07 Venenum Biodesign, LLC Sting agonists for treating bladder cancer and solid tumors
WO2020092127A1 (en) 2018-10-29 2020-05-07 Venenum Biodesign, LLC Novel sting agonists
WO2020092633A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Vanderbilt University Graft copolymers, methods of forming graft copolymers, and methods of use thereof
CN113227089B (zh) 2018-10-31 2024-07-05 吉利德科学公司 作为hpk1抑制剂的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
WO2020092617A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Dc-sign antibody conjugates comprising sting agonists
CN117105933A (zh) 2018-10-31 2023-11-24 吉利德科学公司 具有hpk1抑制活性的取代的6-氮杂苯并咪唑化合物
WO2020089815A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Novartis Ag Antibody conjugates comprising sting agonist
US11596692B1 (en) 2018-11-21 2023-03-07 Incyte Corporation PD-L1/STING conjugates and methods of use
EP3891165A4 (en) * 2018-12-07 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
US20220033435A1 (en) * 2018-12-07 2022-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic Di-Nucleotide Compounds as STING Agonists
EP3891164A4 (en) * 2018-12-07 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
CN113271945A (zh) 2018-12-20 2021-08-17 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案和药物组合
CN111655712B (zh) * 2018-12-29 2021-02-05 上海济煜医药科技有限公司 作为肿瘤免疫类的化合物及其应用
US12129267B2 (en) 2019-01-07 2024-10-29 Incyte Corporation Heteroaryl amide compounds as sting activators
CN111423483B (zh) * 2019-01-10 2025-01-17 英诺生物制药(深圳)有限公司 环二核苷酸前药分子及其制备方法和应用
CN113950486A (zh) * 2019-01-28 2022-01-18 罗德岛大学理事会 pHLIP®-介导的免疫刺激化合物的细胞内递送
WO2020167624A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Ptc Therapeutics, Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds for treating familial dysautonomia
PE20220139A1 (es) 2019-02-13 2022-01-27 Ptc Therapeutics Inc Compuestos de tioeno[3,2-b] piridin-7-amina para tratar la disautonomia familiar
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
JP7483732B2 (ja) 2019-02-15 2024-05-15 ノバルティス アーゲー ３－（１－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）イソインドリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン誘導体及びその使用
EP3934757B1 (en) 2019-03-07 2023-02-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
US20220143061A1 (en) * 2019-03-07 2022-05-12 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof
EP3935065A1 (en) 2019-03-07 2022-01-12 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator
PH12021552223A1 (en) 2019-03-21 2022-05-30 Codiak Biosciences Inc Extracellular vesicles for vaccine delivery
MX2021011242A (es) 2019-03-21 2022-01-19 Codiak Biosciences Inc Conjugados de vesícula extracelular y usos de estos.
US12233356B2 (en) 2019-03-21 2025-02-25 Lonza Sales Ag Process for preparing extracellular vesicles
US20220175811A1 (en) * 2019-03-29 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Stable formulations of cyclic dinucleotide sting agonist compounds and methods of use thereof
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751517B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
EP3962493A2 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity/level of irf or sting or of treating cancer, comprising the administration of a sting modulator and/or purinergic receptor modulator or postcellular signaling factor
EP3966222A4 (en) 2019-05-09 2023-10-04 Aligos Therapeutics, Inc. MODIFIED CYCLIC DI-NUCLEOSIDE COMPOUNDS AS STING MODULATORS
CA3139809A1 (en) 2019-05-10 2020-11-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Antibody drug conjugates
EP3972695A1 (en) 2019-05-23 2022-03-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors
JP7295283B2 (ja) 2019-06-25 2023-06-20 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｌｔ３ｌ－ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
WO2021003445A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles targeting t cells and uses thereof
CN114340680A (zh) 2019-07-05 2022-04-12 坦博公司 反式环辛烯生物正交剂及在癌症和免疫疗法中的用途
CN117838878A (zh) 2019-07-19 2024-04-09 免疫传感器治疗股份有限公司 抗体-sting激动剂缀合物及其在免疫疗法中的用途
US12435104B2 (en) * 2019-07-25 2025-10-07 Beigene, Ltd. Cyclic dinucleotides as sting agonists
JP2022543086A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 メルサナ セラピューティクス インコーポレイテッド がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物
AU2020328507A1 (en) 2019-08-12 2022-03-17 Purinomia Biotech, Inc. Methods and compositions for promoting and potentiating T-cell mediated immune responses through ADCC targeting of CD39 expressing cells
EP4017476A1 (en) 2019-08-19 2022-06-29 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide
WO2021041532A1 (en) 2019-08-26 2021-03-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
KR20220092654A (ko) 2019-09-25 2022-07-01 코디악 바이오사이언시즈, 인크. 세포외 소포 조성물
WO2021062060A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes combined with il-12 displaying exosomes for treating a tumour
WO2021062058A1 (en) 2019-09-25 2021-04-01 Codiak Biosciences, Inc. Sting agonist comprising exosomes for treating neuroimmunological disorders
EP4034276A1 (en) 2019-09-25 2022-08-03 Codiak BioSciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
HRP20241379T1 (hr) 2019-09-30 2024-12-20 Gilead Sciences, Inc. Cjepiva za hbv i postupci za liječenje hbv
WO2021067644A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
WO2021074695A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited PD-L1 INHIBITOR - TGFβ INHIBITOR BISPECIFIC DRUG MOIETIES.
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
ES3022990T3 (en) 2019-12-06 2025-05-29 Prec Biosciences Inc Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome
US12251449B2 (en) 2019-12-19 2025-03-18 William Marsh Rice University Synthetic multidomain peptide biomaterials that inhibit inducible nitric oxide synthase
TW202135859A (zh) 2019-12-20 2021-10-01 瑞士商諾華公司 組合療法
AR121356A1 (es) 2020-02-18 2022-05-11 Gilead Sciences Inc Compuestos antivirales
TWI883391B (zh) 2020-02-18 2025-05-11 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
TWI874791B (zh) 2020-02-18 2025-03-01 美商基利科學股份有限公司 抗病毒化合物
WO2021168274A1 (en) 2020-02-21 2021-08-26 Silverback Therapeutics, Inc. Nectin-4 antibody conjugates and uses thereof
US11920136B2 (en) 2020-02-28 2024-03-05 Tallac Therapeutics, Inc. Transglutaminase-mediated conjugation
AU2021230226B2 (en) 2020-03-06 2025-06-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate including novel cyclic dinucleotide derivative
WO2021184017A1 (en) 2020-03-13 2021-09-16 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles for treating neurological disorders
TWI845826B (zh) 2020-03-20 2024-06-21 美商基利科學股份有限公司 4'-c-經取代-2-鹵基-2'-去氧腺苷核苷之前藥及其製造與使用方法
AU2021236763A1 (en) 2020-03-20 2022-10-06 Lonza Sales Ag Extracellular vesicles for therapy
AU2021248635B2 (en) 2020-04-02 2025-10-23 Mersana Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising STING agonists
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
CN112778310B (zh) 2020-04-20 2025-05-30 中国科学院上海药物研究所 核苷类似物或含有核苷类似物的组合制剂在抗病毒中的应用
US20230149560A1 (en) 2020-04-20 2023-05-18 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
AU2021270347A1 (en) 2020-05-11 2022-12-15 Erytech Pharma Red cell extracellular vesicles (RCEVs) containing cargoes and methods of use and production thereof
KR20230011324A (ko) 2020-05-15 2023-01-20 이뮨센서 테라퓨틱스, 인코포레이티드 면역 체크포인트 억제제를 사용한 sting 작용제 병용 치료
WO2021237100A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Codiak Biosciences, Inc. Methods of targeting extracellular vesicles to lung
US20230174567A1 (en) * 2020-05-22 2023-06-08 Merck Sharp & Dohme Llc Synthesis of fluorinated nucleotides
KR20230027056A (ko) 2020-06-23 2023-02-27 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법
IL299508A (en) 2020-07-01 2023-02-01 Ars Pharmaceuticals Inc Anti-asgr1 antibody conjugates and uses thereof
CN111793101B (zh) * 2020-07-17 2022-09-30 四川大学 C-核苷化合物的合成方法
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
EP4192506A1 (en) 2020-08-07 2023-06-14 Tambo, Inc. Trans-cyclooctene bioorthogonal agents and uses in cancer and immunotherapy
MX2023001507A (es) 2020-08-07 2023-03-06 Gilead Sciences Inc Profarmacos de analogos de nucleotidos de fosfonamida y su uso farmaceutico.
WO2022035917A1 (en) * 2020-08-14 2022-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthesis of fluorinated nucleotides
JPWO2022050300A1 (uk) 2020-09-02 2022-03-10
US20230366794A1 (en) 2020-09-23 2023-11-16 Codiak Biosciences, Inc. Process for preparing extracellular vesicles
US20240241020A1 (en) 2020-09-23 2024-07-18 Lonza Sales Ag Process for preparing extracellular vesicles
WO2022066898A2 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Methods of producing extracellular vesicles
WO2022066883A1 (en) 2020-09-23 2022-03-31 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicles comprising kras antigens and uses thereof
US20220111028A1 (en) 2020-10-14 2022-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination Of A STING Agonist And A Complex Comprising A Cell Penetrating Peptide, A Cargo And A TLR Peptide Agonist
US20240059729A1 (en) * 2020-10-20 2024-02-22 Tyligand Bioscience (Shanghai) Limited Multifunctional cyclic dinucleotide and use thereof
CN115160392A (zh) * 2020-10-20 2022-10-11 泰励生物科技（上海）有限公司 多功能环二核苷酸及其用途
KR102466750B1 (ko) * 2020-10-23 2022-11-15 아주대학교산학협력단 인돌리진 유도체를 유효성분으로 포함하는 인터페론 유전자 자극제 조성물
JP7397996B2 (ja) 2020-11-09 2023-12-13 武田薬品工業株式会社 抗体薬物コンジュゲート
EP4262878A1 (en) 2020-12-17 2023-10-25 Trustees Of Tufts College Fap-activated radiotheranostics, and uses related thereto
US20240173418A1 (en) * 2021-03-25 2024-05-30 The Regents Of The University Of Michigan Cyclic dinucleotide conjugates and related methods of use thereof
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
WO2022216577A1 (en) * 2021-04-09 2022-10-13 Merck Sharp & Dohme Llc Novel forms of cyclic dinucleotide compounds
EP4323362B1 (en) 2021-04-16 2025-05-07 Gilead Sciences, Inc. Methods of preparing carbanucleosides using amides
US20240218009A1 (en) * 2021-04-21 2024-07-04 Merck Sharp & Dohme Llc Novel forms of cyclic dinucleotide compounds
WO2022234003A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Avacta Life Sciences Limited Cd33 binding polypeptides with stefin a protein
TW202348237A (zh) 2021-05-13 2023-12-16 美商基利科學股份有限公司 TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合
WO2022245671A1 (en) 2021-05-18 2022-11-24 Gilead Sciences, Inc. Methods of using flt3l-fc fusion proteins
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
JP7686091B2 (ja) 2021-06-23 2025-05-30 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド ジアシルグリセロールキナーゼ調節化合物
CN117377671A (zh) 2021-06-23 2024-01-09 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
EP4359415A1 (en) 2021-06-23 2024-05-01 Gilead Sciences, Inc. Diacylglyercol kinase modulating compounds
CN117480155A (zh) 2021-06-23 2024-01-30 吉利德科学公司 二酰基甘油激酶调节化合物
AU2022315305A1 (en) 2021-07-23 2024-02-01 Immunesensor Therapeutics, Inc. Sting agonist combination treatments with cytokines
EP4137499A1 (en) 2021-08-17 2023-02-22 Ustav organicke chemie a biochemie AV CR, v.v.i. 7-substituted 7-deazaadenine-containing 2,3 -cyclic dinucleotides
CA3228162A1 (en) 2021-08-18 2023-02-23 Gilead Sciences, Inc. Phospholipid compounds and methods of making and using the same
WO2023056468A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle comprising cholesterol tagged sting-agonist
TW202334196A (zh) 2021-10-07 2023-09-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 Pd-l1結合多肽
CN114249786A (zh) * 2021-12-29 2022-03-29 上海彩迩文生化科技有限公司 含n,n-二酰基结构核苷中间体的制备和应用
JPWO2023167238A1 (uk) 2022-03-02 2023-09-07
WO2023176863A1 (ja) 2022-03-16 2023-09-21 第一三共株式会社 ＲＮＡｉ活性を有する化学修飾オリゴヌクレオチド
AU2023234185A1 (en) 2022-03-16 2024-10-03 Daiichi Sankyo Company, Limited siRNA FOR SUPPRESSING EXPRESSION OF TRANSFERRIN RECEPTOR-2
WO2023218243A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Avacta Life Sciences Limited Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins
US20240002414A1 (en) * 2022-06-29 2024-01-04 Si Group, Inc. Method of Making a Phosphite Ester
AU2023336004A1 (en) 2022-08-29 2025-03-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Antibody-drug conjugate including mutant fc region
GB202304385D0 (en) 2023-03-24 2023-05-10 Prostate Cancer Res Combinatorial IL-15 therapy
CN116675779B (zh) * 2023-05-26 2024-07-09 山东大学 一种靶向Src激酶的短肽及其在系统性真菌感染中的应用
CN120204418A (zh) * 2023-12-27 2025-06-27 上海迪诺医药科技有限公司 环状二核苷酸化合物、其偶联物及应用
CN118027100B (zh) * 2024-03-07 2024-07-05 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 N2-iBu-鸟嘌呤-(S)-GNA亚磷酰胺单体的合成方法
US20250345389A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240242A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin
US20250345390A1 (en) 2024-05-13 2025-11-13 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies
WO2025240246A1 (en) 2024-05-13 2025-11-20 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies with ribavirin

Family Cites Families (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PE20010306A1 (es) 1999-07-02 2001-03-29 Agouron Pharma Compuestos de indazol y composiciones farmaceuticas que los contienen utiles para la inhibicion de proteina kinasa
GB0018891D0 (en) 2000-08-01 2000-09-20 Novartis Ag Organic compounds
US6310224B1 (en) 2001-01-19 2001-10-30 Arco Chemical Technology, L.P. Epoxidation catalyst and process
CN1267446C (zh) 2001-01-22 2006-08-02 默克公司 作为依赖于rna的rna病毒聚合酶的抑制剂的核苷衍生物
JP2004531238A (ja) 2001-02-26 2004-10-14 ファーマ パシフィック プロプライエタリー リミテッド インターフェロン−アルファ誘導遺伝子
EP1537878B1 (en) 2002-07-03 2010-09-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Immunopotentiating compositions
WO2004056875A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Wyeth Antibodies against pd-1 and uses therefor
EP1591527B1 (en) 2003-01-23 2015-08-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human pd-1
WO2005005450A1 (ja) * 2003-07-15 2005-01-20 Mitsui Chemicals, Inc. 環状ビスジヌクレオシドの合成方法
EP1740192B1 (en) 2004-03-15 2012-06-13 David K. R. Karaolis Cyclic dinucleotide for stimulating the immune of inflammatory response
EP2418278A3 (en) 2005-05-09 2012-07-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
KR101607288B1 (ko) 2005-07-01 2016-04-05 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
EP1782826A1 (en) * 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
US7326986B2 (en) 2006-01-06 2008-02-05 International Business Machines Corporation Trench memory
EP2535354B1 (en) 2007-06-18 2017-01-11 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
US8168757B2 (en) 2008-03-12 2012-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. PD-1 binding proteins
US20110159023A1 (en) 2008-08-25 2011-06-30 Solomon Langermann Pd-1 antagonists and methods for treating infectious disease
HUE030807T2 (en) 2008-09-26 2017-05-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Human anti-PD-1, anti-PD-L1 and anti-PD-L2 antibodies and their applications
WO2010047774A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 The Texas A & M University System Inhibitors of mycobacterium tuberculosis malate synthase, methods of marking and uses thereof
TWI729512B (zh) 2008-12-09 2021-06-01 美商建南德克公司 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途
US20110271191A1 (en) 2009-01-29 2011-11-03 King James M Providing An Indication Of Change At A User Interface Device Over A Network Between Computers
EP2504028A4 (en) 2009-11-24 2014-04-09 Amplimmune Inc SIMULTANEOUS INHIBITION OF PD-L1 / PD-L2
WO2012142075A1 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-azido substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
BR122022000334B1 (pt) 2011-08-01 2023-03-21 Genentech, Inc Composição farmacêutica compreendendo um antagonista de ligação ao eixo pd-1 e um inibidor de mek
WO2013185052A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Aduro Biotech Compostions and methods for cancer immunotherapy
WO2014009941A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Abdol Salam Gihleb Automatic motorcycle break-in apparatus
CN103840995B (zh) 2012-11-26 2017-10-24 华为技术有限公司 Ip报文处理方法、装置及网络系统
BR112015013440B1 (pt) 2012-12-13 2020-12-08 Aduro Biotech, Inc composições compreendendo dinucleotídeos de purina cíclicos com estereoquímicas
WO2014099941A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 4'-fluoro nucleosides for the treatment of hcv
WO2014099824A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Pharmaceutical targeting of a mammalian cyclic di-nucleotide signaling pathway
CA2908154C (en) * 2013-04-29 2023-11-28 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Compositions and methods for altering second messenger signaling
JP2016518140A (ja) 2013-05-03 2016-06-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア Ｉ型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法
US9549944B2 (en) 2013-05-18 2017-01-24 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting “stimulator of interferon gene”—dependent signalling
SI2996473T1 (sl) * 2013-05-18 2019-12-31 Aduro Biotech, Inc. Sestavki in postopki za aktiviranje signaliziranja, odvisnega od "stimulator interferonskih genov"
EP2996472B1 (en) * 2013-05-18 2019-03-27 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for inhibiting "stimulator of interferon gene" dependent signalling
EP3027227A4 (en) 2013-07-31 2018-05-23 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Sting crystals and modulators
WO2015077354A1 (en) 2013-11-19 2015-05-28 The University Of Chicago Use of sting agonist as cancer treatment
WO2015074145A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Brock University Use of fluorinated cyclic dinucleotides as oral vaccine adjuvants
US9315523B2 (en) 2013-12-06 2016-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Cyclic dinucleosides
WO2015143712A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 4'-substituted nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2015161137A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Idenix Pharmaceuticals, Inc. 3'-substituted methyl or alkynyl nucleosides for the treatment of hcv
CN103908468B (zh) 2014-04-21 2017-02-08 上海捌加壹医药科技有限公司 环二核苷酸cGAMP在制备抗肿瘤药物中的应用
ES2692226T3 (es) 2014-06-04 2018-11-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dinucleótidos cíclicos como moduladores de STING
WO2015189117A1 (de) 2014-06-12 2015-12-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heterobicyclisch substituierte 4-oxobutansäure-derivate und ihre verwendung
US10010607B2 (en) 2014-09-16 2018-07-03 Institut Curie Method for preparing viral particles with cyclic dinucleotide and use of said particles for inducing immune response
US20170340658A1 (en) 2014-12-16 2017-11-30 Invivogen Combined use of a chemotherapeutic agent and a cyclic dinucleotide for cancer treatment
US10011630B2 (en) 2014-12-16 2018-07-03 Invivogen Cyclic dinucleotides for cytokine induction
US20180344758A1 (en) 2014-12-17 2018-12-06 Lipogen Llc Method of Treating Cancer with cGAMP or cGAsMP
GB2534573A (en) 2015-01-27 2016-08-03 Bae Systems Plc Reactive materials
GB201501462D0 (en) * 2015-01-29 2015-03-18 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JO3746B1 (ar) 2015-03-10 2021-01-31 Aduro Biotech Inc تركيبات وطرق لتنشيط الإشارات المعتمدة على "منبه أو تحفيز جين انترفيرون"
WO2017011622A1 (en) 2015-07-14 2017-01-19 Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions that induce rig-i-and other pattern recongnition receptors
AU2016293866A1 (en) 2015-07-16 2017-12-14 Sonavex, Inc. Microcavity-containing polymeric medical devices for enhanced ultrasonic echogenicity
CA3030582A1 (en) 2015-07-22 2017-01-26 The Royal Institution For The Advancement Of Learning/Mcgill University Compounds and uses thereof in the treatment of cancers and other medical conditions
CA2995365C (en) 2015-08-13 2021-10-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US9809597B2 (en) 2015-08-20 2017-11-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ganciclovir derivatives for modulating innate and adaptive immunity and for use in immunotherapy
AU2016343993A1 (en) * 2015-10-28 2018-05-10 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
CR20180286A (es) 2015-12-03 2018-07-16 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dinucleotidos de purina cíclicos como moduladores de sting
CA3007311A1 (en) 2015-12-07 2017-06-15 Opi Vi - Ip Holdco Llc Compositions of antibody construct-agonist conjugates and methods of use thereof
US10723756B2 (en) 2016-01-11 2020-07-28 Innate Tumor Immunity Inc. Cyclic dinucleotides for treating conditions associated with STING activity such as cancer
CN109451740B (zh) 2016-01-11 2022-09-02 先天肿瘤免疫公司 用于治疗与sting活性相关的病症诸如癌症的环状二核苷酸
MX390014B (es) 2016-03-18 2025-03-20 Immune Sensor Llc Compuestos de dinucleótidos cíclicos y métodos de uso.
SI3440076T1 (sl) 2016-04-07 2022-09-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklični amidi uporabni kot proteinski modulatorji
BR112018070602A2 (pt) 2016-04-07 2019-02-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd composto, composição farmacêutica, uso do composto, e, método para tratar uma doença ou distúrbio
MA45244A (fr) 2016-06-13 2019-04-17 Cancer Research Tech Ltd Pyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de dnmt1
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF

Also Published As

Publication number Publication date
WO2017027646A1 (en) 2017-02-16
MX2018001814A (es) 2018-05-07
CN108137641B (zh) 2022-04-01
DOP2018000046A (es) 2018-04-15
PE20180688A1 (es) 2018-04-23
IL257142A (en) 2018-03-29
KR102222186B1 (ko) 2021-03-03
TN2018000023A1 (en) 2019-07-08
SV2018005632A (es) 2018-10-19
EP3344644B1 (en) 2024-06-26
SG10202010609QA (en) 2020-11-27
JP2018522914A (ja) 2018-08-16
GEAP201614726A (uk) 2020-07-27
TW201718619A (zh) 2017-06-01
CA2995365A1 (en) 2017-02-16
EP3334745A1 (en) 2018-06-20
KR20180030926A (ko) 2018-03-26
US10766919B2 (en) 2020-09-08
NI201800025A (es) 2018-06-12
AU2016304899A1 (en) 2018-02-01
US10759825B2 (en) 2020-09-01
AU2016304899B2 (en) 2018-11-08
KR20200116537A (ko) 2020-10-12
US20180244712A1 (en) 2018-08-30
CA2995365C (en) 2021-10-12
US10738074B2 (en) 2020-08-11
EP3344644A1 (en) 2018-07-11
GEP20207182B (en) 2020-11-25
KR102271750B1 (ko) 2021-06-30
US20170044206A1 (en) 2017-02-16
CL2018000385A1 (es) 2018-08-17
JOP20200224A1 (ar) 2022-10-30
EA034786B1 (ru) 2020-03-20
ZA201800442B (en) 2018-12-19
CO2018001425A2 (es) 2018-05-10
CR20180101A (es) 2018-04-12
CN108137641A (zh) 2018-06-08
TWI696629B (zh) 2020-06-21
US20180237469A1 (en) 2018-08-23
WO2017027645A1 (en) 2017-02-16
BR112018002757A8 (pt) 2023-04-11
MA42608A (fr) 2018-06-20
EA201890450A1 (ru) 2018-07-31
IL257142B (en) 2021-04-29
BR112018002757A2 (uk) 2018-10-02
PH12018500299A1 (en) 2018-08-29
HK1249109A1 (zh) 2018-10-26
EP3344644A4 (en) 2019-02-27
EP3334745B1 (en) 2024-05-15
JP6596146B2 (ja) 2019-10-23
US10106574B2 (en) 2018-10-23
US20180230178A1 (en) 2018-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123701C2 (uk) Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting
US11685761B2 (en) Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EP3621624B1 (en) Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2017333933B2 (en) Cyclic dinucleotide compounds
JP7317014B2 (ja) Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
UA126390C2 (uk) Циклічна динуклеотидна сполука як агоніст sting (стимулятор генів інтерферону)
US10968242B2 (en) Cyclopentane-based modulators of STING (stimulator of interferon genes)
US11453697B1 (en) Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
EA046381B1 (ru) Ингибиторы эктонуклеотидазы и способы их применения
OA19842A (en) Cyclopentane-based modulators of sting (stimulator of interferon genes).