CN113950486A - pHLIP®-介导的免疫刺激化合物的细胞内递送 - Google Patents

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Abstract

本发明的特征为一种包括免疫刺激化合物及
Figure DDA0003281690600000011
肽的组合物，例如，一种包括环嘌呤二核苷酸的免疫刺激组合物，其与干扰素基因刺激剂(STING)结合，例如，细胞中的cGAMP环化合物。

Description

pHLIP®-介导的免疫刺激化合物的细胞内递送
相关申请
本申请请求依据35U.S.C.§119(e)于2019年1月28日提交的美国临时申请第62/797,893号的权益，其整体内容通过引用并入本文中。
联邦资助研究的声明
本发明在美国国立卫生研究院的国立普通医学科学研究所授予R01 GM073857的政府资助下完成。美国政府享有本发明的特定权利。
作为引用并入的序列表
名称为“040984-511001WO_SL.txt.”的序列表的文字文件的内容为2020年1月28日建立的，且其大小为94,882字节，其整体通过引用并入本文中。
技术领域
本发明有关免疫治疗。
背景技术
癌症治疗的传统方法使用的毒性剂无法很好地辨别正常及肿瘤组织，且因其有害的副作用而使其使用受限。最近的癌症免疫治疗研究已显示，单独或与传统治疗结合，促进具有癌症的患者的先天免疫系统对于癌症治疗的结果中可能具有关键性的效果。具有定位于肿瘤细胞的胞质溶胶中的靶标的免疫刺激药物存在，例如，作为干扰素基因刺激剂(stimulator of interferon genes，STING)的激动剂、Toll样受体7(TLR-7)激动剂或视黄酸诱导基因I(retinoic acid-inducible gene I，RIG-I)。这些药物虽然会刺激免疫反应，但不仅需要特异性且有效地靶向肿瘤细胞，以避免不良的副作用，还需要克服将这些药物引入肿瘤细胞的胞质溶胶中的难处。另一限制在于这些药物往往为无法有效通过细胞膜的极性分子。STING激动剂，例如环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(cGAMP)，为亲水性且带负电的分子。由于细胞膜为非极性的疏水性环境，所述分子与较差的细胞膜渗透性相关。
因此，目前免疫治疗领域中的挑战为寻找将这些免疫刺激药物通过细胞膜特异性递送至肿瘤细胞的胞质溶胶中的方法，同时避免递送至健康细胞中。STING激动剂的全身递送可能与脱靶(off-target)炎症及/或可能对个体有害的整体自身免疫反应有关。
发明内容
本文提供一种对于递送STING及其它免疫刺激药物至癌细胞以及于肿瘤微环境(TME)中激活的巨噬细胞的问题的解决方案。本文描述的组合物及方法促进STING及其它免疫刺激药物至癌细胞及巨噬细胞的递送，例如，与肿瘤相关的巨噬细胞，如于肿瘤微环境中者。
肿瘤的特征为肿瘤微环境的pH值低于周围组织，因为代谢作用伴随着它们快速且不受控制的细胞增殖，导致肿瘤细胞及/或与肿瘤相关或浸润肿瘤的巨噬细胞出现酸性流。此外，由于所述流及膜电位，相较于相同组织类型的正常组织，癌细胞表面的细胞外pH值为最低(意指所述pH值于细胞膜附近区域或者即于细胞膜附近所测量的pH值)，且显著低于肿瘤中的整体细胞外pH值(与细胞膜一定距离的pH值)。即使于良好灌流的肿瘤范围中，低pH值区域持续存在于所述癌细胞表面。
低pH插入肽
Figure BDA0003281690580000021
为一种水溶性膜肽，其于中性pH下与细胞膜微弱地相互作用，不会插入脂双层；然而，于微酸pH下，
Figure BDA0003281690580000022
插入细胞膜中且形成稳定的穿膜α螺旋。除了以低pH(<7.0)为特征的肿瘤细胞外，肿瘤肿块内的免疫细胞亦以低pH(<7.0)为特征。举例而言，肿瘤肿块的环境中的细胞，例如，巨噬细胞，亦以低pH为特征。通过将
Figure BDA0003281690580000023
或
Figure BDA0003281690580000024
等效物结合至免疫刺激药物，所述组合物及方法将所述药物直接特异性递送至癌及免疫(巨噬细胞)细胞，且因其等酸性细胞表面而进入其等胞质溶胶。使用
Figure BDA0003281690580000025
肽递送免疫刺激化合物或药物可增强免疫系统，例如，通过刺激干扰素-γ的产生，以发动及/或建立肿瘤特异性免疫反应并对抗癌症。
此方法的显著优势在于通过本文所述的
Figure BDA0003281690580000031
构建体所刺激的增强免疫反应对患者几乎没有副作用。
因此，本发明的特征为一种包含免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000032
肽的组合物，例如，一种包括环嘌呤二核苷酸及其衍生物的免疫刺激化合物，其于细胞中与STING结合。举例而言，所述免疫刺激化合物与细胞内的STING结合。STING化合物的实例包括环单磷酸鸟苷-单磷酸腺苷(环GMP-AMP，cGAMP)或其衍生物，例如，所述STING化合物的-NH2或-SH衍生物、3’,5’-环二腺苷酸(c-二-AMP)或环二鸟苷酸(c-二-GMP)环化合物或其衍生物。于一些实施例中，所述免疫刺激化合物为极性化合物或中等疏水性化合物。所述化合物的特征为由跨质膜被动扩散所限制的细胞内渗透。于其它实施例中，所述免疫刺激化合物递送至细胞中。一种包括包含免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000035
肽的组合物的肿瘤细胞或免疫细胞亦落于本发明中。
如果化合物的log P小于-0.4，其表征为极性化合物。所述免疫刺激化合物可为中等疏水性。例如免疫刺激化合物或药物的例示性货物(cargo)化合物为极性、中等疏水性或疏水性，如下列特征所定义。极性：LogP<-0.4；中等疏水性：2.5<LogP<-0.4；以及疏水性：LogP>2.5。免疫刺激化合物的极性及/或疏水性使用本领域已知的方法进行测量，例如，通过测定LogP，其中，P为辛醇-水分配系数。将物质溶解于辛醇-水混合物中，混合并使其达到平衡。接着测量物质于每种(或者一种)相的量。所述测量本身可为本领域已知的多种方式，例如，通过测量吸光度，或者使用NMR、HPLC或其它已知的方法测定数量。如本文中所述，中等疏水性，举例而言，定义为具有2.5至-0.4的范围内的LogP值的分子，其具有众多实例。于一些实施例中，所述免疫刺激化合物仅于细胞内时诱导其生物效应。例如，所述免疫刺激化合物本身具有由跨质膜被动扩散所限制的细胞内渗透。本发明提供一种靶细胞(例如，肿瘤细胞及肿瘤相关的免疫细胞)的受限细胞内渗透的问题的解决方案，因为
Figure BDA0003281690580000033
肽序列介导免疫刺激化合物对肿瘤细胞及/或如TME中的巨噬细胞的免疫细胞的靶向，以及所述化合物至靶细胞中的随后递送。为了具有活性，所述免疫刺激化合物需要通过
Figure BDA0003281690580000034
递送至细胞中，亦即，所述免疫刺激化合物没有介导其细胞内递送的
Figure BDA0003281690580000041
就无法有效进入胞质溶胶。
于一些实施例中，所述化合物还包括位于所述免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000042
肽之间的连接子。例示性的连接子包括二硫键或酸不稳定键。于一些实施例中，所述连接子为可裂解的。于其它实施例中，所述连接子为不可裂解的。例示性的可裂解连接子包括其为自我牺牲者。自我牺牲连接子的目的在于还原(restore)药物，例如，如STING激动剂的免疫刺激化合物于连接至所述
Figure BDA0003281690580000043
肽的连接子的裂解后恢复至其原始结构。自我牺牲的清除为一种多组分化合物通过级联的电子消除自发且不可逆地分解为其组分片段的过程。自我牺牲的清除通过熵的增加结合热力学稳定产物(例如，CO2)的不可逆形成所驱动。所述连接子的优点在于如果货物/治疗剂(药物)具有适当的NH2或-OH基团，其可以未经修饰的形式释放，例如
Figure BDA0003281690580000044
一般而言，自我牺牲的连接子为已知的连接子且已广泛使用。
极性调节物任选地包括于所述组合物中。所述调节物改变所述构建体的整体极性，以最佳化向癌细胞及免疫细胞或肿瘤肿块的递送。假如货物为极性(LogP<-0.4)，疏水性调节物将增加[货物-调节物]的LogP(LogP>-0.4)。如果货物为疏水性LogP>2.5，极性调节物将减少[货物-调节物]的LogP(LogP<2.5)。调节物的非限制性实例为脂肪酸、PEG聚合物、疏水性荧光染料或环肽。举例而言，如果货物使所述组合物过于极性，加入调节剂以降低整体组合物的极性，或者，如果货物的极性不足，加入调节剂以增加所述组合物的极性。举例而言，包括所述调节物的连接子具有提高药物递送到胞质溶胶中的效率或者改善肿瘤相对于正常组织的靶向性的优点。于一些实施例中，所述构建体可包括极性调节物；于其它实施例中(例如，于极性药物的情况中)，所述构建体可包括更疏水性的调节物，以促进向细胞中的递送。如本文中所用，调节物用于细胞毒性分子的细胞内递送。
于一些实施例中，所述组合物包括2种或更多种
Figure BDA0003281690580000051
肽。例示性构建体包括下列结构：肽–L–B，其中，“肽”为包含序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:1)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:214)的第一
Figure BDA0003281690580000052
肽，“B”为包含序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:1)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQID NO:214)的第二
Figure BDA0003281690580000053
肽，其中，大写“X”表示任何氨基酸残基且可包括赖氨酸(Lys)、半胱氨酸(Cys)或含叠氮(azido)氨基酸；以及“L”为聚乙二醇连接子，且每个“–”为共价键。
因此，于一些组合物及方法中，
Figure BDA0003281690580000054
肽包括Var3
Figure BDA0003281690580000055
序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:10)、ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQID NO:212)的氨基酸序列或其变体。于一些实施例中，所述
Figure BDA0003281690580000056
肽包括具有ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXASEQ ID NO:215)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXASEQID NO:216)的氨基酸序列的Var3序列，其中，X为接合目的的官能性基团。举例而言，所述官能性基团为氨基酸，例如，选自赖氨酸(Lys)、半胱氨酸(Cys)、含叠氮氨基酸或其它(例如，任何接合目的的经修饰氨基酸)的氨基酸。
一种增强抗肿瘤免疫反应的方法亦落于本发明中，包括将包含免疫刺激化合物以及如上所述的
Figure BDA0003281690580000057
肽施用至个体。于一些实施例中，所述免疫刺激化合物为极性化合物，例如，STING化合物。举例而言，所述个体包括实体肿瘤。使用本领域已知的方法施用所述化合物，例如，将所述化合物直接注射至肿瘤肿块。或者，所述化合物为全身施用。将所述免疫刺激化合物递送至癌细胞的胞质溶胶中及/或将所述免疫刺激化合物递送至肿瘤微环境中的巨噬细胞的胞质溶胶中。由于
Figure BDA0003281690580000058
构建体对肿瘤具有独特的靶向性，故可以进行全身施用，此疗法的一个重要优点为所述递送对于所治疗个体的侵入性和创伤性较小。
特定的实施包括肠胃外、局部或全身施用的制剂，包括
Figure BDA0003281690580000059
–连接子–货物(例如，免疫刺激化合物)。
亦提供静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、脑内、脑室内、鞘内、心内、海绵体内、骨内、眼内或玻璃体内施用的包括
Figure BDA0003281690580000061
–连接子–货物的制剂。
于一方面，本文提供一种肌内、皮内、经皮、经粘膜、病灶内、皮下、局部、表皮、羊膜外、阴道内、膀胱内、鼻或口服施用的包括
Figure BDA0003281690580000062
–连接子–货物的制剂。
本申请的主题亦包括一种膀胱内灌注的制剂，包括本文公开的
Figure BDA0003281690580000063
–连接子–货物。于一些实施例中，所述制剂用于癌症(例如，实体肿瘤)或自身免疫疾病的治疗。
本文亦提供一种全身施用的包括
Figure BDA0003281690580000064
–连接子–货物的制剂，其包含多个
Figure BDA0003281690580000065
肽。于特定实施例中，所述制剂用于癌症或自身免疫疾病或炎症的治疗。
本文提供一种于个体中治疗癌症或自身免疫疾病或炎症的方法，包括向所述个体施用有效量的pH触发化合物，其中，所述化合物包括免疫刺激货物化合物。癌症的非限制性实例包括结肠癌、前列腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、皮肤癌、肝癌、骨癌、卵巢癌、胃癌、胰脏癌、睾丸癌及脑癌。于一些实施例中，所述癌症为膀胱癌。本文亦包括于个体中检测及/或成像病变组织(如癌症组织)的方法，包括向所述个体施用接合成像剂(I.A.)的
Figure BDA0003281690580000066
–连接子–货物，例如，I.A.–
Figure BDA0003281690580000067
–连接子–货物。成像剂的非限制性实例包括荧光染料或核成像剂。
本发明涵盖增强抗肿瘤免疫反应的方法，包括向个体施用包含免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000068
肽的组合物。举例而言，所述个体包括实体肿瘤，例如以上描述的癌症类型。所述组合物直接注射至肿瘤肿块或者为全身施用。所述免疫刺激化合物由于其存在于包含免疫刺激化合物和
Figure BDA0003281690580000069
的组合物中而被递送至癌细胞的胞质溶胶及肿瘤激活的巨噬细胞。例如，所述组合物被递送至病变组织中的巨噬细胞的胞质溶胶。
由于组合物中
Figure BDA00032816905800000610
的存在，所述免疫刺激化合物被细胞内递送，以诱导生物效应。举例而言，于
Figure BDA00032816905800000611
的存在下所递送的免疫刺激化合物的生物效应，例如，于包含二者组分的组合物中，大于组合物中不存在
Figure BDA00032816905800000612
下所递送的免疫刺激化合物的生物效应。于不存在
Figure BDA0003281690580000071
下，所述免疫刺激化合物包括由跨质膜被动扩散所限制的细胞内渗透。
相较于健康组织，所述组合物优先将所述免疫刺激化合物靶向病变组织，从而使健康组织的损害最小化。举例而言，所述组合物选择性促进所述免疫刺激化合物向病变组织中的细胞的细胞内递送，例如，所述组合物选择性促进免疫刺激化合物至癌细胞中的细胞内递送。
病变组织(例如，发炎组织)的肿瘤环境或环境中的巨噬细胞亦为酸性，因此，由于所述组合物中的
Figure BDA0003281690580000072
的存在，所述组合物选择性促进所述免疫刺激化合物向肿瘤微环境中的巨噬细胞或向另一病变组织环境中的巨噬细胞的细胞内递送。于
Figure BDA0003281690580000073
存在下所递送的免疫刺激化合物的递送，例如，于包括免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000074
二者组分的组合物中，相较组合物中
Figure BDA0003281690580000075
不存在下所递送至肿瘤相关的巨噬细胞的免疫刺激化合物的量多至少20％、50％、2倍、5倍或更多。
本文亦包括一种药物组合物，包括pH触发的化合物及药学上可接受的载体。
如本文中所用，当“有效”指化合物的含量时是指足以产生所需反应的化合物的量。举例而言，当以本揭露的方法使用时，产生所需反应(例如，增强抗肿瘤效果)的货物(例如，免疫刺激化合物)的含量，而不具有与合理的益处/风险比相称的过度的不良副作用(例如，毒性、刺激或过敏反应)。
于一些实施例中，个体为哺乳动物。于特定实施例中，所述哺乳动物为啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、灵长类动物(例如，黑猩猩、大猩猩、猴子、长臂猿、狒狒)、牛、骆驼、狗、猫、马、羊驼(llama)、绵羊、山羊或猪。于优选实施例中，所述个体为人类。
本发明亦包含一种细胞，例如，肿瘤细胞或如巨噬细胞的肿瘤相关细胞，包括如上所述的免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000076
肽。
本文揭示的每个实施例预期适用于每个其它公开的实施例，故本文描述的各种元素的所有组合均于本发明的范围内。
由以下优选实施例的描述以及自权利要求书，本发明的其它特征及优点为显而易见。除非另外定义，本文使用的所有技术及科学用语具有与属于本发明的领域技术人员所通常理解的相同意义，虽然本发明的实施或测试中可以使用相近或等于本文所述的那些方法和材料，但下文描述合适的方法和材料。
附图说明
图1为具有免疫刺激化合物(ISC)的
Figure BDA0003281690580000081
构建体的图。
图2A至2C为具有ISC及调节物(M)分子的
Figure BDA0003281690580000082
构建体的图。所述调节物可接合至
Figure BDA0003281690580000083
肽(图2A)、连接子(图2B)或ISC(图2C)。
图3为具有2种(或更多种)ISC的
Figure BDA0003281690580000084
构建体的图。
图4A至4C为具有2种(或更多种)ISC及M分子的
Figure BDA0003281690580000085
构建体的图。所述调节物可接合至
Figure BDA0003281690580000086
肽(图4A)、连接子(图4B)或ISC(图4C)。
图5为具有ISC及位于膜非插入端的成像剂的
Figure BDA0003281690580000087
构建体的图。
图6A至6C为具有ISC及M分子与位于膜非插入端的成像剂的
Figure BDA0003281690580000088
构建体的图。所述调节物可接合至
Figure BDA0003281690580000089
肽(图6A)、连接子(图6B)或ISC(图6C)。
图7为具有多个ISC及位于膜非插入端的成像剂的
Figure BDA00032816905800000810
构建体的图。
图8A至8C为具有多个ISC及M分子与位于膜非插入端的成像剂的
Figure BDA00032816905800000811
构建体的图。所述ISCs可为相同或不相同。所述调节物可接合至
Figure BDA00032816905800000812
肽(图8A)、连接子(图8B)或ISC(图8C)。
图9为通过PEG聚合物(或任何其它聚合物-以紫色表示)连接彼此的二种或更多种
Figure BDA00032816905800000813
肽的图，其具有经由连接子分子连接的ISC。
图10A至10C为具有通过PEG聚合物(或任何其它聚合物-以紫色表示)连接彼此的二种或更多种
Figure BDA00032816905800000814
肽的例示性
Figure BDA00032816905800000815
构建体的图，其具有经由连接子分子连接的ISC。所述调节物可接合至
Figure BDA00032816905800000816
肽(图10A)、连接子(图10B)或ISC(图10C)。
图11为具有通过PEG聚合物(或任何其它聚合物-以紫色表示)连接彼此的二种或更多种
Figure BDA00032816905800000817
肽的例示性
Figure BDA00032816905800000818
构建体的图，其具有经由连接子分子连接的ISC。
图12A至12C为具有通过PEG聚合物(或任何其它聚合物-以紫色表示)连接彼此的二种或更多种
Figure BDA0003281690580000091
肽的例示性
Figure BDA0003281690580000092
构建体的图，其具有经由连接子分子连接的ISC。所述调节物可接合至
Figure BDA0003281690580000093
肽(图12A)、连接子(图12B)或ISC(图12C)。
图13A为例示性自我牺牲连接子以及免疫刺激化合物(ISC)的结构，用于与
Figure BDA0003281690580000094
肽的Cys残基的S-S交换。
图13B为例示性自我牺牲连接子以及免疫刺激化合物(ISC)的结构，用于与
Figure BDA0003281690580000095
肽的Lys残基结合。
图14A为c-GAMP(ADU-S100(MIW815))环二核苷酸(CDN)GMP-AMP的化学结构，STING的激动剂(激活剂)。
图14B为c-二AMP环二核苷酸(CDN)二-AMP的化学结构，STING的激动剂(激活剂)。
图14C为c-二GMP环二核苷酸(CDN)二-GMP的化学结构，STING的激动剂(激活剂)。
图15A为pHLIP-S-S-cGAMP的化学结构，其中，cGAMP于pHLIP肽通过自我牺牲连接子与Cys结合。
图15B为pHLIP-S-S-cGAMP的化学结构，其中，cGAMP通过自我牺牲连接子与位于乙酰化pHLIP肽的Lys结合。
具体实施方式
本发明提供于低pH下具有对膜脂双层增加的亲和力的化合物及肽，以及肽插入至且穿过膜脂双层，以促使促进先天免疫反应的免疫刺激化合物的递送。现有药物并非细胞可渗透，但可经由运输蛋白或内吞作用而进入。
本发明用于使用
Figure BDA0003281690580000096
靶向肿瘤，以特异性递送STING激动剂至癌症和免疫细胞，并促进特异性针对靶向组织的免疫反应。具有3种主要方面：i)STING激动剂(环二核苷酸或“CDN”)大部份为极性分子，其必须细胞内递送以诱导免疫反应；ii)当CDN递送至TME中的巨噬细胞时，可达到显著的激活作用；以及ii)CDN应靶向肿瘤，以特异性仅(或主要)于肿瘤中诱导免疫反应，否则将有毁灭性副作用。
Figure BDA0003281690580000097
引导或靶向CDN至病变组织，以将CDN细胞内递送至肿瘤内的癌症及免疫细胞。
环二核苷酸为例示性STING刺激剂，但其它小分子调节先天免疫[例如，DMXAA(亦称为Vadimezan，ASA-404，CAS编号：117570-53-3(于小鼠中)以及Toll样受体(TLR)激动剂，RIG-I]。每个这些种类的免疫刺激化合物训练免疫系统攻击肿瘤细胞。然而，这些化合物的每一者需要靶向肿瘤并递送到细胞中，此为通过使用
Figure BDA0003281690580000101
技术所达成的任务。
肿瘤免疫(Immuno-oncology)
肿瘤免疫为新兴的癌症治疗领域，其目的在于特异性激活肿瘤微环境中的免疫系统，以诱导及促进抗肿瘤免疫反应。先天免疫为宿主防御的关键部分，且其功能为基于通过一组模式识别受体识别病原相关分子模式(PAMP)或伤害相关分子模式(DAMP)，刺激下游信号级联，导致促炎介质和I型干扰素(IFN)的产生(Takeuchi O,Akira S,2010,Patternrecognition receptors and inflammation.Cell 140:805–820)。细胞内免疫刺激化合物为干扰素调节因子(IRF)或干扰素基因蛋白刺激剂(STING)所识别的胞质DNA及环二核苷酸。STING(亦称为MITA、MPYS、ERIS及TMEM173)为一种主要位于内质网膜的蛋白(IshikawaH,Barber GN,2008,STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitatesinnate immuno signaling.Nature 455:674–678)。STING诱导I型IFN产生的能力用于促进免疫反应(Woo SR,Fuertes MB,Corrales L等人,2014,STING-dependent cytosolic DNAsensing mediates innate immuno recognition of immunogenic tumors.Immunity41:830–842)。STING激动剂为环二核苷酸(CDN)，例如，环二-GMP(5’-单磷酸鸟苷)(CDG)、环二-AMP(5’-单磷酸腺苷)(CDA)及环GMP-AMP(cGAMP)。
为激活STING的途径并促进及诱导肿瘤治疗的免疫系统，使用本文描述的组合物及方法将STING激动剂递送至肿瘤且跨膜转移至癌症及免疫细胞。
肿瘤微环境中的STING
于肿瘤微环境中的STING的直接激活导致有效的全身性肿瘤消退(regression)和免疫(Corrales等人,Cell Rep.2015 May 19；11(7):1018–1030)。肿瘤起始的T细胞启动为依赖于肿瘤驻留树突状细胞所产生的IFN-β。IFN-β表达依赖于宿主STING途径的激活。所观察到以STING激动剂刺激后肿瘤内IFN的最高表达为肿瘤相关的巨噬细胞(TAM)中。自预先建立的B16肿瘤中分类出四种不同的细胞群：DC(CD45+CD11c+MHCII+)、巨噬细胞(CD45+CD11b+F4/80+MHC-II+)、T细胞(CD45+CD3+)及内皮细胞(CD45-CD31+)。接着将所分类的细胞以ML RR-S2 CDA(亦指二硫-(Rp,Rp)-2’,3’-CDA钠盐；CAS编号：1638241-89-0)或DMXAA离体刺激。所有子集于STING激动剂刺激后均表达IFN-β。于巨噬细胞中的表达为最高，接着为DC，二者相较于淋巴细胞及内皮细胞皆较高。
合成环二核苷酸(CDN)衍生物激活STING等位基因，且如CDN的STING激动剂的肿瘤内注射有效用于治疗癌症；然而，其使用受到由被动扩散穿过细胞质膜的不佳细胞内渗透所阻碍。通过
Figure BDA0003281690580000118
将如CDN的STING激动剂递送至细胞，例如，以包含STING激动剂及
Figure BDA0003281690580000111
二者的组合物的形式，显著增加所述STING激动剂穿过质膜并进入TAM的胞质溶胶的诱导/递送。
STING激动剂的
Figure BDA0003281690580000112
递送
本发明提供以
Figure BDA0003281690580000113
靶向肿瘤的组合物及方法，以特异性地将STING激动剂递送至癌症及免疫细胞中，以及促进特异性对于靶组织的免疫反应。如上所述，STING刺激剂(例如，环二核苷酸，“CDN”)大部份为极性分子，其必须细胞内递送以诱导免疫反应。CDN应靶向肿瘤，以特异性仅(或主要)于肿瘤中诱导免疫反应，从而避免或最小化副作用。可使用CDN的肿瘤内直接注射。然而，使用
Figure BDA0003281690580000114
而可能全身施用，此为相较先前方法的显著优点。
本文描述的方法使用
Figure BDA0003281690580000115
–CDN构建体，导致CDN至肿瘤内的癌症和免疫细胞中的靶向细胞内递送。可使用
Figure BDA0003281690580000116
–CDN的全身或肿瘤内注射。
Figure BDA0003281690580000117
构建体
Figure BDA0003281690580000121
化合物的一般表征包括
Figure BDA0003281690580000122
肽及免疫刺激剂货物分子，如图1至16所示並描述如下。
图1显示连接至
Figure BDA0003281690580000123
肽的免疫刺激剂货物(ISC)：
图2至12中所示的组合为图1所示的方案的变体。例示性构建体包括接合至
Figure BDA0003281690580000124
的cGAMP环化合物。
一种或更多种调节物分子(M)任选地接合至
Figure BDA0003281690580000125
肽膜插入端，以促进免疫刺激物货物分子的较佳易位(图2)。调节物分子可为极性分子，以增强疏水性及中等疏水性免疫刺激剂货物分子的细胞内递送。假设所述货物为极性(LogP<-0.4)，疏水性调节物将增加[货物-调节物]的LogP(LogP>-0.4)。或者，调节物分子可为非极性分子，以增强极性免疫刺激货物分子的细胞内递送。假设所述货物为疏水性(LogP>2.5)，极性调节物将减少[货物-调节物]的LogP(LogP<2.5)。调节物的非限制性实例为脂肪酸、PEG聚合物、疏水性荧光染料及环肽。相较于缺乏修饰物的构建体/组合物，调节物可将所述构建体/组合物的极性改变(增加或减少)1％、5％、10％、25％、50％、75％、2倍、3倍、5倍、10倍或更多。
图3显示连接至单一
Figure BDA0003281690580000126
肽的多个免疫刺激剂货物分子。
图4显示连接至单一
Figure BDA0003281690580000127
肽的多个免疫刺激剂货物分子以及一种或更多种调节物分子。
图5至8绘示于
Figure BDA0003281690580000128
肽膜非插入端携带一种或更多种成像剂(I)的
Figure BDA0003281690580000129
肽化合物。
图9显示经由连接子分子连接在一起的具有免疫刺激剂货物的两种或更多种
Figure BDA00032816905800001210
肽。
例示性构建体包括Var3
Figure BDA00032816905800001211
序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ IDNO:10)、ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:212)或其变体，例如，下列表格中以及本文引用(以及通过引用并入)的参考文献中所提供的序列。
于优选的实施例中，所述货物为免疫刺激剂分子(参见如图14A至14C)。免疫刺激剂货物分子可靶向Toll样受体(TLR)、RIG-I样受体(RLR)或干扰素基因刺激剂(STING)或其它免疫反应的调节物。举例而言，免疫刺激剂货物分子结合至STING，例如，免疫刺激剂货物分子为STING激动剂，例如，免疫刺激剂货物分子为环二核苷酸。非限制性实例包括环二-GMP、环二-AMP及环GMP-AMP及其等衍生物。例示性环GMP化合物包括c[8-AET-G(2',5')pA(3',5')p](Biolog分类号C 175)、c[3'-AHC-G(2',5')pA(3',5')p](Biolog分类号C 191)及c[G(2',5')p-2'-AHC-A(3',5')p](Biolog分类号C 192)，其各购自德国，不來梅，BIOLOG生命科学机构(BIOLOG Life Science Institute)。其它实例包括其各自的母体化合物：c[G(2',5')pA(3',5')p]、c[G(2',5')pA(3',5')p]及c[G(2',5')pA(3',5')p]。
所述货物经由可裂解的连接与
Figure BDA0003281690580000131
肽连接。例如，所述可裂解的连接可为二硫键或酸不稳定键。于其它实例中，所述可裂解的连接可为自我牺牲的连接，其允许货物分子以其未经修饰形式释放。
STING激动剂
免疫治疗包括许多利用免疫系统以协助治疗疾病的策略。癌症的免疫治疗仰赖于例如T细胞的特定免疫系统细胞的激活。称为免疫检查点抑制剂的癌症药物通过移除肿瘤或身体的自然机制对T细胞施加的刹车，限制其等激活以预防自身免疫疾病。
身体的先天免疫反应的重要角色为STING途径。所述STING途径最初发现为对于病毒感染的反应；其感应受感染细胞的胞质溶胶中的病毒DNA。蛋白质干扰素的激活为一种非常有效的免疫系统刺激剂，为此途径的标志，亦于癌症治疗中发挥作用。STING配体已描述于本领域中，例如，于美国专利第10,045,961号、第10,011,630号、第9,834,545号、第9,642,830号、第9,415,045号中(每个通过引用并入本文中)。举例而言，美国专利第10,045,961号揭示包括黄酮类(flavonoids)的例示性STING激动剂，其中，适合的黄酮类包括但不限于10-(羧甲基)-9(10H)吖啶酮(CMA)、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、甲氧基异黄酮、6’,4’-二甲氧基黄酮、4’-甲氧基黄酮、3’,6’-二羟基黄酮、大豆异黄酮(daidzein)、刺芒柄花素(formononetin)、瑞士黄酮(retusin)7-甲醚、呫吨酮(xanthone)或其任何组合，可用于本文所述的组合物和方法。
STING作为胞质DNA的感应器。胞质溶胶中的细菌和病毒或自身衍生的DNA激活STING途径且促进I型干扰素(IFN-α及IFN-β)的产生。STING亦通过其与MHC-II及ERK途径的关联参与细胞死亡信号发送。STING与DExD/H-Box解旋酶58(DDX58)DDX58/RIG-I、线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS)、信号序列受体单元2(SSR2)、环指蛋白5(RNF5)、含有三重基序56(TRIM56)、TANK结合激酶1(TBK1)、具有三角形四肽重复序列1的干扰素诱导蛋白(IFIT1)以及具有四肽三角形四肽重复序列2的干扰素诱导蛋白(IFIT2)。STING定位于细胞的细胞质和细胞膜、内质网(ER)及线粒体；然而，响应于DNA的刺激，STING易位到核周区域并与TBK1激酶相互作用。通过TBK1于Ser-358的STING磷酸化以致STING激活。STING通过感应和结合环二-GMP/c-二-GMP和环GMP-AMP/cGAMP以发挥作用。此结合导致活化B细胞的核因子κ-轻链增强子(NF-кβ)和干扰素调节因子3(IRF3)转录信号途径的激活，从而诱导I型干扰素反应。
美国食品药品监督管理局(FDA)已核准数个各种癌症的治疗的免疫检查点药物。这些药物靶向涉及激活T细胞反应的蛋白：程序性死亡蛋白1(PD-1)、程序死亡蛋白配体(PD-L1)及细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA4)。许多临床试验正在测试靶向其它免疫检查点蛋白(肿瘤坏死因子受体超家族，成员4(亦称为TNFRSF4或OX40)、CD276(分化簇276(亦称为CD276或B7-H3))及淋巴细胞激活基因3(LAG3)，仅举几例)，但至今为止尚无显着成功的报导。
T细胞为后天免疫系统的主要角色，为免疫系统的分支，其“适应”或自我教育以高度识别特定靶标(如癌细胞中的突变蛋白或病毒或其他病原体上发现的特定分子)。此后天免疫反应需要时间发动。相较于此，先天免疫反应，免疫系统更原始的分支，并非非常特定，但可非常快速识别许多种类的病原体，包括病毒、细菌和寄生虫。
先天反应亦于后天反应的发展中发挥不可或缺的作用。所述先天反应涉及可将特定的“外来”分子呈现给T细胞并启动特定、适应性反应的细胞(巨噬细胞或树突状细胞)。于具有癌症的病患中，问题在于后天免疫反应未经激活或充分激活。
于STING途径中，称为环GMP-AMP合酶(cGAS)的特定蛋白识别受感染的细胞的胞质溶胶中的DNA。cGAS产生称为cGAMP的分子，激活蛋白质STING，整个途径以此命名。STING激活树突状细胞或巨噬细胞，从而激活涉及T细胞的后天免疫反应。所述STING途径亦涉及放射癌症治疗的效果；癌细胞的细胞核可能于放射期间分解，释放出DNA且激活所述STING途径。
激活STING的药物或STING激动剂包括已知具有环形分子结构者，例如，如cGAMP的环二核苷酸，或者已显示可激活干扰素产生的工程激动剂分子。
干扰素的全身活化可能引起强烈的炎症及自身免疫反应。本文所述的构建体/组合物的显著优点在于其等介导向肿瘤肿块内的肿瘤细胞及/或免疫细胞的靶向递送，从而避免或最小化严重的全身效应。例示性STING激动剂包括ADU-S100(亦称为：MIW815,NVP-MIW815,ADUS100)及MK-1454(Merk临床试验识别码NCT03010176)。
Figure BDA0003281690580000151
如上所揭示，STING为先天免疫的中介物。当STING被刺激时，其诱导I型干扰素、细胞因子及T细胞的表达，导致巨噬细胞及树突状细胞、例如自然杀伤(NK)细胞的先天效应细胞激活，以及肿瘤特异性T细胞的启动。环二核苷酸(CDN)及呫吨酮衍生物DMXAA结合至并激活STING(干扰素基因刺激剂)，导致有效的I型IFN反应。
因此，CDN为先天免疫反应的有效诱导物，且作为疫苗佐剂有用。合成性环二核苷酸(CDN)及STING的激动剂具有免疫激活及抗肿瘤活性。在肿瘤内(IT)施用后，STING激动剂MK-1454与STING结合，且激活STING途径，促进IKK相关激酶TANK结合激酶1(TBK1)发信并激活肿瘤微环境中的免疫细胞中的核因子-κB(NF-kB)和干扰素调节因子3(IRF3)，从而导致促炎细胞因子的产生，包括干扰素和CTL介导的针对肿瘤细胞和肿瘤细胞裂解的免疫反应。
Toll样受体
于例如巨噬细胞的免疫细胞表面和内部发现称为toll样受体(TLR)的蛋白质，其有10种不同的类型。TLR位于细胞的质膜，例外为位于内体腔室中的TLR3、TLR7及TLR9。巨噬细胞为免疫系统细胞，不只破坏进入的病原体，还提醒后天免疫系统注意感染，举例而言，TLR9识别DNA序列中的称为CpG的基序，此于细菌中相较于我们自己的DNA中更常见。
当TLR9激动剂，如于CpG中富集的DNA分子，注射至肿瘤时，表达TLR9的巨噬细胞及树突状细胞(DC)快速激活。所述巨噬细胞可直接破会受感染的细胞，但，与DC一起，其等警告存在于肿瘤或引流淋巴结中的T细胞，因而促进后天免疫反应。
例示性TLR9激动剂包括SD-101、IMO-2125、MGN1703(Lefitolimod)及DV281。其它TLR激动剂，例如TLR7/8的活化剂，包括NKTR-262及MEDI9197。于本文揭示的组合物或构建体中使用
Figure BDA0003281690580000161
肽促进TLR激动剂向肿瘤的递送。
Figure BDA0003281690580000162
肽
野生型(WT)的实例为
AEQNPIYWARYADWLFTTPLLLLDLALLVDADEGT(SEQ ID NO:3)，其中，AEQNPIY(SEQ IDNO:4)代表侧翼序列，WARYADWLFTTPLLLLDLALLV(SEQ ID NO:5)代表膜插入序列，以及DADEGT(SEQ ID NO:6)代表侧翼序列。
Figure BDA0003281690580000163
肽的其它实例显示于下列表格中。
表1
Figure BDA0003281690580000171
Figure BDA0003281690580000181
表2
名称 序列 SEQ ID NO:
Var14-Rev Ac-TEDADVLLALDLLLLPTTFLWDAYRAWYPNQECA-Am SEQ.ID NO.64
Sh AEQNPIYWARYADWLFTTPL SEQ.ID NO.65
Sh-Cys AEQNPIYWARYADWLFTTPCL SEQ.ID NO.66
Cys-Sh ACEQNPIYWARYADWLFTTPL SEQ.ID NO.67
Sh-1Trp AEQNPIYFARYADWLFTTPL SEQ.ID NO.68
Sh-W2 AEQNPIYFARYADLLFPTTLAW SEQ ID NO.69
Sh-W1 AEQNPIYWARYADLLFPTTLAF SEQ ID NO.70
Sh-2W AEQNPIYWARYADLLFPTTLAW SEQ ID NO.71
Sh-1D KEDQNPWARYADLLFPTTLAW SEQ.ID NO.72
Sh-1Db KEDQNPWARYADLLFPTTLW SEQ ID NO.73
Var12-1D ACEDQNPWARYADLLFPTTLAW SEQ.ID NO.74
Var10-2D ACEDQNPWARYADWLFPTTLLLLD SEQ.ID NO.75
Var13-1E ACEEQNPWARYAELLFPTTLAW SEQ.ID NO.76
Var11-2E ACEEQNPWARYAEWLFPTTLLLLE SEQ.ID NO.77
Var7-3E ACEEQNPWARYLEWLFPTETLLLEL SEQ.ID NO.78
Var7-3Eb ACEEQNPQAEYAEWLFPTTLLLLE SEQ ID NO:79
*Ac意指乙酰化N末端；以及Am意指酰胺化C末端
表3：包含L-异构体、D-异构体、α-异构体、β-异构体、乙二醇-及甲基-修饰的编码及例示性非编码氨基酸。
Figure BDA0003281690580000201
Figure BDA0003281690580000211
Figure BDA0003281690580000221
表4：包含L-异构体、D-异构体、α-异构体和β-异构体的可质子化残基的非限制性实例及其取代。
Figure BDA0003281690580000222
表5：编码氨基酸的实例
Figure BDA0003281690580000223
表6：属于不同
Figure BDA0003281690580000231
肽群组的膜插入序列的非限制性实例。每个可质子化残基(以粗体表示)可经其取代(自表4)所替换。每个非极性残基可经其编码氨基酸取代(自表5)及/或非编码氨基酸取代(自表3)所替换。
Figure BDA0003281690580000232
表7：
Figure BDA0003281690580000241
序列的非限制性实例。可将半胱氨酸、赖氨酸、经叠氮修饰的氨基酸或经炔基修饰的氨基酸并入肽的N末端(首6个残基)或C末端(末6个残基)部份，以接合货物及连接子。
Figure BDA0003281690580000242
Figure BDA0003281690580000251
实施例1：
Figure BDA0003281690580000252
肽
本文描述的
Figure BDA0003281690580000253
肽及美国专利第9,814,781号及第9,289,508号(通过引用并入本文)以及美国专利公开第20180117183号、第20180064648号、第20180221500号、第20180117183号、第20180064648号、第20160256560号、第20150191508号、第20150051153号、第20120142042号、第20120039990号及第20080233107号，通过引用将其各自并入本文中。
STING已知于文献中，但STING激动剂的使用受到细胞递送的问题所阻碍。图13至16显示例示性
Figure BDA0003281690580000261
–连接子–货物构建体，例如，与作为免疫刺激化合物的货物。如上所述，很难达到带电分子穿过细胞膜的递送。本文揭示的构建体，例如，
Figure BDA0003281690580000262
–连接子–货物构建体，介导癌症及免疫细胞的靶向(由于其等表面的低pH值)，且避免或最小化STING激动剂(例如，cGAMP)的整体自身免疫反应。靶向例如免疫刺激药物的货物以及使所述货物进入细胞的问题通过本文揭示的所述
Figure BDA0003281690580000263
/药物组合物及方法所解决。
连接子可为相对小的，例如，仅有几个原子，至4至5 kDa的相当大的聚合物。图13至16显示例示性异双功能连接子，一端与游离硫醇反应以自发形成二硫键，硫吡啶作为离去基团，另一端于DIPEA及些情况下的DMAP或其他活化剂碱的存在下与活化的胺或羟基的反应，以分别形成氨基甲酸酯或碳酸盐。如果
Figure BDA0003281690580000264
(A)于其氨基末端受到例如N-乙酰化的保护，则可使用此材料。此材料可与具有半胱氨酸残基或随后与
Figure BDA0003281690580000265
接合的具有硫醇的连接子反应，且通过与作为离去基团的硫吡啶的二硫化键交换，以形成接合物。如果
Figure BDA0003281690580000266
于其氨基末端受到例如N-乙酰化的保护，此材料可用于与具有赖氨酸残基的
Figure BDA0003281690580000267
形成接合物。
于一些实例中，使用3-(2-吡啶二硫代)丙酸羟基琥珀酰亚胺酯(SPDP)交联连接子。SPDP为短链交联连接子，用于经由NHS-酯以及与半胱氨酸巯基形成可裂解(可还原)二硫键的吡啶基二硫醇反应基团的胺至巯基的接合。SPDP用于激活cCDN(例如，c[3'-AHC-G(2',5')pA(3',5')p]或c[G(2',5')p-2'-AHC-A(3',5')p]的)的NH2衍生物，于
Figure BDA0003281690580000268
的C末端以单个Cys的SH纯化及交换二硫键，以得到
Figure BDA0003281690580000269
-S-S-Ccdn。
于一些实例中，可使用下列交联连接子：LC-SPDP(6-(3(2-吡啶二硫代)丙酰氨基)己酸琥珀酰亚胺酯)；Sulfo-LC-SPDP(6-(3’(2-吡啶二硫代)丙酰氨基)己酸磺酸基琥珀酰亚胺酯)；PEG4-SPDP(经PEG修饰，长链SPDP交联连接子)；PEG12-SPDP(经PEG修饰，长链SPDP交联连接子)；SMCC(4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯)；Sulfo-SMCC(4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸磺酸基琥珀酰亚胺酯)；SMPT(4-马来酰亚胺基氧基羰基-α-甲基-α(2-吡啶二硫代)甲苯)；DTME(二硫代双马来酰亚胺乙烷)。
本发明可涵盖下列实施例。
下式的化合物：
肽–Mod–连接子–药物 (1)，
其中：
肽为
Figure BDA0003281690580000271
肽，
Mod为调节物，且其为任选的。其包括调节连接子-药物的整体极性的化学实体，以通过
Figure BDA0003281690580000272
最佳化细胞内递送。为达到最佳化细胞内递送，通过LogP测量Mod-连接子-药物的整体极性，其中，P为所测得的辛醇-水分配系数，优选为-1<LogP<1的范围内。假设货物为极性(LogP<-0.4)，疏水性调节物将增加[货物-调节物]的LogP(LogP>-0.4)。假设货物为LogP<2.5的疏水性，极性调节物将降低[货物-调节物]的LogP(LogP<2.5)。
于一些情况中，免疫刺激化合物或药物为疏水性。药物的LogP的平均值约为2至3。例示性货物化合物，例如，免疫刺激化合物或药物，为如下列特征所定义的极性、中等疏水性或疏水性。极性：LogP<-0.4；中等疏水性：2.5<LogP<-0.4；以及疏水性：LogP>2.5。所递送的药物或化合物的极性及/或疏水性可使用本领域已知的方法测量，例如，通过测定LogP，其中，P为辛醇-水分配系数。将物质溶解于辛醇-水混合物中，混合并达到平衡。接着测量物质于每个(或一个)相的数量。测量本身可为本领域中已知的多种方法，例如，通过测量吸光度或使用NMR、HPLC或其它已知方法测定数量。
药物包括或由具有抗肿瘤活性的药物或化合物所组成。
连接子包括共价键或化学连接子，使(1)选自以下(例如，其中，“药物”包括免疫刺激化合物)：
Figure BDA0003281690580000273
Figure BDA0003281690580000281
每个y的出现可为存在或不存在，且独立地为1至4的整数；
每个x的出现独立地选自CH2、CH(烷基)及C(烷基)2所组成的群组；
每个B的出现可为存在或不存在，且独立地选自由烷基、芳基及PEG所组成的群组；
键a形成于A中的半胱氨酸残基的硫及硫醇取代之间；
键b形成于所述货物及药物(例如，免疫刺激化合物)上的取代之间，其中，所述取代选自由羟基、羰基、胺、氨基、硫酸、磺胺、磷酸盐及磷酰胺所组成的群组；
键c形成于B及A中的氨基酸残基之间，其中，所述氨基酸选自由絲氨酸、苏氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、賴氨酸及半胱氨酸所组成群组，且包括胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸盐或馬來酰亞胺键；以及
药物为具有免疫相关机制作用的抗肿瘤药物，包括但不限于由RIG-I激动剂、TLR-7激动剂及STING激动剂所组成群组；或其盐、溶剂化物、对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体。
式(1)的化合物，其中，药物(例如，免疫刺激化合物)为环二核苷酸STING激动剂。
式(1)的化合物，其中，药物(例如，免疫刺激化合物)选自由环二核苷酸：c-GAMP(或环GMP-AMP)；c-二AMP(或环二-AMP)；c-二GMP(或环二-GMP)所组成的群组：
c-GAMP
Figure BDA0003281690580000291
c-二AMP
Figure BDA0003281690580000292
c-二GMP
Figure BDA0003281690580000293
及其类似物和衍生物。非限制性实例为环二核苷酸，其中：
-一个或两个磷酸部份，其中，两个环外氧之一者经硫取代，以提高对磷酸二酯酶降解的稳定性；
-一个或两个鸟嘌呤核碱基于位置8的氢经修饰，以接合一种或两种
Figure BDA0003281690580000294
肽；
-一个或两个腺嘌呤核碱基于位置8的氢经修饰，以接合一种或两种
Figure BDA0003281690580000295
肽；
-于腺嘌呤及鸟嘌呤核碱基两者于位置8的氢经修饰，以接合一种或两种
Figure BDA0003281690580000296
肽；
-具有末端反应基团的空间子接合至鸟苷的一个或两个3’-羟基核糖基团，以接合一种或两种
Figure BDA0003281690580000301
肽；
-具有末端反应基团的空间子接合至腺苷的一个或两个3’-羟基核糖基团，以接合一种或两种
Figure BDA0003281690580000302
肽；
-2’-脱氧类似物；
-腺嘌呤核碱基中的N1及N6氮原子两者通过乙烯桥连接形成三环的环系统；
-经由两个2’,5’磷酸二酯键所连接的合成cGAMP；
-含有两个不同的类似于cGAMP的磷酸二酯键结的合成c-二AMP；
-cGAMP、c-二AMP、c-二GMP的代谢降解产物。
实施例2：
Figure BDA0003281690580000303
介导的肿瘤靶向及CDN的细胞质递送
pHLIP-CDN(环二核苷酸)，STING激动剂，例如pHLIP-S-S-cGAMP(示意图如下)，由CheminPharma,Inc所合成及纯化。STING激动剂经由自我牺牲连接子连接至
Figure BDA0003281690580000304
肽的C末端膜插入端，且以其等的未经修饰形式释放至细胞质中，而能有效激活STING途径
Figure BDA0003281690580000305
pHLIP-S-S-cGAMP接合物的化学结构，cGAMP连接至(A)位于
Figure BDA0003281690580000306
肽的Cys或(B)位于乙酰化
Figure BDA0003281690580000307
肽的Lys。
于B16-Blue ISG及B16-Blue ISG-KO-STING细胞(Invitrogen)上测试pHLIP-S-S-cGAMP。B16-Blue ISG为分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)基因于多聚体干扰素刺激反应元素(ISRE)所增强的干扰素诱导型ISG54启动子的控制下所稳定转染的鼠黑色素瘤细胞系(http://www.invivogen.com/b16-blue-isg)。通过稳定敲除干扰素基因刺激剂(STING)的基因，B16-Blue ISG-KO-STIN细胞衍生自B16-Blue ISG(http://www.invivogen.com/b16- blue-isg-ko-sting)。B16-Blue ISG细胞于干扰素诱导型ISG54启动子的控制下表达分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因。以CDN刺激B16-Blue ISG触发干扰素的产生，导致I-ISG54启动子的激活和上清液中SEAP的产生。上清液中的SEAP的水平可通过测量655nm的吸光度以测定。于96-孔板中接种30,000/孔的B16-Blue ISG及B16-Blue ISG-KO-STING细胞。隔天，将细胞以不同浓度的ADU-S100(阳性对照组)及pHLIP-S-S-cGAMP于80μl，不含FBS，pH6.2的DMEM中处理2小时，接着加入40μl的DMEM/20％FBS，pH 7.4，处理22小时。自每孔中取出50μl的上清液，与150μl的QUANTI-Blue溶液(Invivogen)混合并于37℃培育1.5至2小时，以及于655nm测量光密度。当STING途径于B16-Blue ISG中激活时，吸光度读数增加。
自我牺牲化学，例如，连接子，用于以其等的未经修饰形式释放STING激动剂。
以多次腹膜内(IP)或肿瘤内(IT)注射将pHLIP-S-S-cGAMP激动剂给予于雌性无胸腺裸鼠的侧腹带有HeLa宫颈肿瘤的小鼠。当对照(未经处理)组中的肿瘤达到约1cm3(约1g)的尺寸时，牺牲动物；收集并将肿瘤秤重。于pHLIP-S-S-cGAMP激动剂的施用后，观察到约40至60％的肿瘤重量减少。
Figure BDA0003281690580000311
介导的免疫刺激化合物的细胞内递送
本文提供包括免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000312
肽的组合物。于一些实例中，所述组合物具有下列结构：肽–连接子–ISC，其中，“肽”为包括序列ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:212)或ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:10)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWKA(SEQ ID NO:213)或ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWKA(SEQID NO:217)的
Figure BDA0003281690580000313
肽，其中，“连接子”为可裂解连接子，其中，“ISC”为免疫刺激化合物，以及其中，每个“–”为共价键。
于一些实例中，所述免疫刺激化合物包括环二核苷酸(CDN)及其衍生物。于其它方面，所述免疫刺激化合物包括环嘌呤二核苷酸。此外，如本文所揭示，所述免疫刺激化合物包括结合至干扰素基因刺激剂(STING)的环嘌呤二核苷酸。于其它实例中，所述免疫刺激化合物包括cGAMP、3’,5’-环二腺苷酸(c-二-AMP)或环二鸟苷酸(c-二-GMP)环化合物或其衍生物。
任选地，本文所揭示的所述连接子为可裂解连接子。举例而言，所述连接子可包括二硫键或酸不稳定键。于其它实例中，所述连接子可为自我牺牲的。
其它例示性组合物描述如下。例如，所述包括免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000321
肽的组合物以下列结构例示：肽–连接子–ISC。于一选择中，所述组合物还包括极性的调节物。
于其它实例中，本文描述的所述组合物包括2种或更多种
Figure BDA0003281690580000322
肽。举例而言，所述包括免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000323
肽的组合物具有下列结构：肽1–连接子–肽2。于一些方面，所述“肽1”为包括序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:1)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:214)的第一
Figure BDA0003281690580000324
肽，“肽2”为包括序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:1)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQID NO:214)的第二
Figure BDA0003281690580000325
肽。例如，“X”指任何氨基酸残基，包括包含赖氨酸(Lys)、半胱氨酸(Cys)或含叠氮氨基酸，“连接”为聚乙二醇连接子，以及每个“–”为共价键。
使用所述组合物治疗细胞增殖疾病的方法亦于本发明中。于本发明的一方面，本文提供增强抗肿瘤反应的方法，包括向个体施用包括免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000326
肽的组合物。
举例而言，所述个体具有实体肿瘤。于其它实例中，所述组合物直接注射至肿瘤肿块。或者，所述组合物全身施用。
如本文所述，所述免疫刺激化合物递送至癌细胞的胞质溶胶中。另，本文所述的组合物递送至肿瘤微环境内的巨噬细胞的胞质溶胶中。
本文所述的免疫刺激化合物细胞内递送至以诱导生物效应。例如，于所述
Figure BDA0003281690580000327
的存在下递送的所述免疫刺激化合物的生物效应至少20％大于所述
Figure BDA0003281690580000331
不存在下所递送者。
于一些实施例中，相较于健康组织，本文所述的组合物优先将所述免疫刺激化合物靶向病变组织，从而最小化对所述健康组织的破坏。于其它实例中，本文所述的组合物选择性促进免疫刺激化合物至病变组织中的细胞的细胞内递送。此外，本文所述的组合物选择性促进免疫刺激化合物至癌细胞或肿瘤微环境中的巨噬细胞或病变组织环境中的巨噬细胞的细胞内递送。
如本文所提供，增强抗肿瘤反应的方法包括向个体施用包括免疫刺激化合物及
Figure BDA0003281690580000332
肽的组合物，还包括，所述
Figure BDA0003281690580000333
肽包括Var3
Figure BDA0003281690580000334
的氨基酸序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:10)、ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQID NO:212)或其变体。
于一些实例中，所述
Figure BDA0003281690580000335
肽包括具有AXDDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQID NO:2)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:214)的氨基酸的Var3序列，其中，X为选自赖氨酸(Lys)、半胱氨酸(Cys)或含叠氮氨基酸。
一般定义
除非另外明确定义，本文中所用的所有技术及科学术语应视为与本领域技术人员(例如，细胞培养、分子遗传学和生物化学)所一般理解的意义相同。
如本文中所用，术语“约”于数值或范围的内容中意指所记载或请求的数值或范围的±10％，除非内容中要求更限定的范围。
于上述说明及权利要求书中，例如“至少一者”或“一或更多”的短语出现后有元素或特征的连接列表。术语“及/或”自可出现于两种或更多种元素或特征的列表中。除非与其所使用的内容另外隐含或明确矛盾，所述短语意指任何单独列出的元素或特征，或与任何所述元素或特征与任何其它所述元素或特征的组合。举例来说，短语“A及B的至少一者”、“A及B的一者或更多”及“A及/或B”各自意指“A单独、B单独或A及B一起”。类似的解释亦适用于包含三个或更多项目的列表。例如，短语“A、B及C的至少一者”、“A、B及C的一者或更多”及“A、B及/或C”各自意指“A单独、B单独、C单独、A及B一起、A及C一起、B及C一起或A和B及C一起”。此外，于上述及权利要求书所用术语“基于”意指“至少部分基于”，使未记载的特征或元素亦为允许的。
应理解，提供参数范围下，本发明亦提供所述范围内的所有整数及其十分之一。举例而言，“0.2至5mg”为0.2mg、0.3mg、0.4mg、0.5mg、0.6mg等，直到且包括5.0mg。
小分子为质量小于2000道尔顿的化合物。所述小分子的分子量优选小于1000道尔顿，更优选小于600道尔顿，例如，所述化合物小于500道尔顿、400道尔顿、300道尔顿、200道尔顿或100道尔顿。
如本文中所用，“分离的”或“纯化的”核酸分子、聚核苷酸、聚肽或蛋白质实质上不具有其它细胞物质，或通过重组技术生产的培养基，或化学合成的化学前驱物或其他化学物。纯化的化合物为目标化合物的重量(干燥重量)的至少60％。优选地，制剂为目标化合物的重量的至少75％，更优选至少90％，最优选至少99％。举例而言，纯化的化合物为所需化合物的重量的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、98％、99％或100％(w/w)。通过任何合适的标准方法测量纯度，例如，通过柱色谱、薄层色谱或高效液相色谱(HPLC)分析。纯化或分离的多核苷酸(核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA))或不含氨基酸序列的多肽，或于其天然存在状态下位于其侧翼的核酸序列。纯化亦定义施用至人类个体为安全的无菌程度，例如，缺乏传染性或毒性剂。纯化或分离的多核苷酸(核糖核酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA))于其天然存在的状态下不含位于其侧翼的基因或序列。纯化或分离的多肽于其天然存在的状态下不含位于其侧翼的氨基酸或序列。
类似地，“实质上纯的”是指已经与天然伴随的组分分离的核苷酸或多肽。通常，当核苷酸和多肽以重量计为至少60％、70％、80％、90％、95％或甚至99％时，其等实质上为纯的，不含蛋白质以及与其等自然结合的天然存在的有机分子。
与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡性术语“包括”是包括性或开放式，且不排除附加的、未记载的元素或方法步骤。相较于此，过渡性短语“由……组成”排除权利要求的范围中未指定的任何元素、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为特定的材料或步骤“以及不会实质性影响所请求保护的发明的基本及新颖特征者”。
本文所用术语“受试者”、“患者”、“个体”等的目的并非限制性，且通常可以互换使用。换言之，描述为“患者”的个体不一定具有特定疾病，而可能仅为寻求医疗建议。
如本文所用，除非上下文另有明确规定，否则单数形式“一”及“所述”包括复数的提及。因此，例如，对“疾病”、“疾病状态”或“核酸”的提及是对一个或多个所述实施例的提及，且包括本领域技术人员已知的其等同物等等。
如本文中所用，“治疗”包括例如疾病进展的抑制、复原或停滞。治疗亦包括预防或改善所述疾病的任何症状。如本文所用，“抑制”个体中的疾病进展或疾病并发症是指预防或减少个体中的疾病进展及/或疾病并发症。
如本文中所用，与疾病相关的“症状”包括与疾病相关的任何临床或实验室表现，且不限于个体所能感觉到或观察到者。
如本文中所用，当指治疗化合物的量时，“有效”是指当以本公开的方式使用时，化合物的量足以产生所需的治疗反应而不具有与合理的效益/风险比相称的过度不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)。
如本文中所用，“药学上可接受的”载体或赋形剂是指适用于人类及/或动物而不具有与合理的效益/风险比相称的过度不良副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)。其可为例如药学上可接受的溶剂、悬浮剂或媒介物，用于将本发明化合物递送至所述个体。
以下提供实例以加速更完整的理解本发明。以下实施例说明制备和实施本发明的例示性方式。然而，本发明的范围不限于这些实施例中公开的具体实施例，这些实施例仅为说明的目的，因为可以使用替代方法得到相似结果。
通过于比较窗中内比较两个最佳比对的序列确定“序列同一性百分比”，其中，与参考序列(不包括添加或删除)相比，于比较窗口中的多核苷酸或多肽序列部分可包含添加或删除(例如，空位)，以实现两个序列的最佳比对。通过确定两个序列中出现相同核酸碱基或氨基酸残基的位置的数量，得到匹配位置的数量，将匹配位置的数量除以比较窗口中的位置总数，并将结果乘以100以得到序列同一性的百分比。
在两个或更多个核酸或多肽序列的内容中，术语“相同”或“同一性”百分比是指当使用序列比较算法或通过手动比对和目视检查，于比较窗口或指定区域上进行比较和比对以获得最大对应时，两个或更多个相同或具有特定百分比的氨基酸残基或核苷酸的序列或子序列为相同(例如，于指定区域，例如，整个多肽序列或其单结构域的50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的同一性)。至少约80％相同的序列称为“实质上相同”。在一些实施例中，两个序列是100％相同的。在特定实施例中，两个序列于序列的一者的整个长度上为100％相同的(例如，于序列具有不同长度的情况下，两个序列中较短的一者)。在各种实施例中，同一性可指测试序列的互补。于一些实施例中，同一性存在于至少约10至约100、约20至约75、约30至约50个氨基酸或核苷酸长度的区域。在特定实施例中，同一性存在于至少约50个氨基酸长度的区域，或更优选地为100至500、100至200、150至200、175至200、175至225、175至250、200至225、200至250个或更多个氨基酸的长度的区域。
对于序列比较，通常一个序列做为参考序列，与测试序列进行比较。于各种实施例中，当使用序列比较算法时，将测试和参考序列输入电脑，如果需要，指定子序列坐标，并且指定序列算法程式参数。优选地，可以使用预设程式参数，或者可以指定替代参数。接着，序列比较算法根据程式参数计算测试序列相对于参考序列的序列同一性百分比。
“比较窗口”是指多个连续位置中的任何一个的片段(例如，至少约10至约100、约20至约75、约30至约50、100至500、100至200、150至200、175至200、175至225、175至250、200至225、200至250)，其中，于最佳比对两个序列后，可以将序列与具有相同数量连续位置的参考序列进行比较。于各种实施例中，比较窗口为两个比对序列的一者或两者的全长。于一些实施例中，所比较的两个序列包含不同的长度，且比较窗口是两个序列中较长或较短序列的全长。用于比较的序列比对方法为本领域中已知的。用于比较的序列的最佳比对可通过，例如，通过Smith&Waterman,Adv.Appl.Math.2:482(1981)的局部同源性算法；通过Needleman&Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)的同源性比对算法；通过Pearson&Lipman,Proc.Nat'l.Acad.Sci.USA 85:2444(1988)的相似方法的寻找；通过这些算法的计算机化实现(GAP,BESTFIT,FASTA及TFASTA in the Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575Science Dr.,Madison,Wis.)，或通过手动比对和目视检查(参见，例如，Current Protocols in Molecular Biology(Ausubel等人编辑，1995增刊))进行。
于各种实施例中，适合确定序列同一性百分比及序列相似度的算法为BLAST及BLAST 2.0算法，其分别描述于Altschul等人，Nuc.Acids Res.25:3389-3402(1977)及Altschul等人，J.Mol.Biol.215:403-410(1990)。可以使用BLAST及BLAST 2.0与本文所述的参数以确定核酸和蛋白质的序列同一性百分比。如本领域已知，执行BLAST分析的软件可通过國家生物技術信息中心(National Center for Biotechnology Information)公开取得。此算法首先通过识别查询序列中长度为W的短词以识别高得分序列对(HSP)，当与数据库序列中相同长度的词对齐时，这些词匹配或满足一些正值阈值分数T。T被称为邻域词得分阈值(Altschul等人，supra)。这些最初的邻域词命中作为启动搜索以找到包含其等的更长HSP的种子。单词命中沿着每个序列在两个方向上扩展，只要累积对齐分数可以增加。对于核苷酸序列，使用参数M(一对匹配残基的奖励分数；总是>0)及N(错配残基的惩罚分数；总是<0)计算累积分数。对于氨基酸序列，使用分数矩阵计算累积分数。在以下情况下，单词命中于每个方向的扩展将停止：累积对齐分数从其最大实现值下降数量X；由于一个或多个负分数残基比对的累积，累积分数变为零或更低；或到达任一序列的末端。BLAST算法参数W、T及X确定比对的敏感度及速度。BLASTN程式(针对核苷酸序列)使用预设字长(W)为11，期望值(E)为10，M＝5，N＝-4以及两条链的比较。对于氨基酸序列，BLASTP程式使用预设字长为3、期望值(E)为10以及BLOSUM62评分矩阵(参见Henikoff&Henikoff,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:10915(1989))、比对(B)为50，期望值(E)为10，M＝5，N＝-4以及两条链的比较。
其它实施例
虽然本发明已经结合其详细说明进行描述，但前述说明的目的在于说明而非限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求书的范围所限定。其它方面、优点及修饰落于以下权利要求的范围内。
于本文提及的专利及科学文献确立本领域技术人员可取得的知识。本文中引用的所有美国专利及公开或未公开的美国专利申请均通过引用并入本文中。本文中引用的所有已公开的外国专利和专利申请案均通过引用并入本文中。由本文引用的登录号所表示的Genbank及NCBI提交物通过引用并入本文中。本文中引用的所有其它已公开的参考文献、文件、原稿及科学文献均通过引用并入本文中。
虽然本发明已经具体展示及描述其优选实施例，但本领域技术人员将理解，于不脱离所附的权利要求书所涵盖的本发明的范围下，可以于形式及细节进行各种改变。
序列表
<110> 罗得岛高等教育委员会（RHODE ISLAND COUNCIL ON POSTSECONDARYEDUCATION）
耶鲁大学 （YALE UNIVERSITY）
<120> pHLIP®-介导的免疫刺激化合物的细胞内递送
<130> 040984-511001WO
<140>
<141>
<150> 62/797,893
<151> 2019-01-28
<160> 217
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> 任何氨基酸
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 1
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Xaa Ala
20 25
<210> 2
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Lys、Cys或含叠氮氨基酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (28)..(28)
<223> Lys、Cys或含叠氮氨基酸
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 2
Ala Xaa Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Xaa Ala
20 25
<210> 3
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 3
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 4
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 4
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr
1 5
<210> 5
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 5
Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asp Leu Ala Leu Leu Val
20
<210> 6
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 6
Asp Ala Asp Glu Gly Thr
1 5
<210> 7
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 7
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 8
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 8
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 9
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 9
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 10
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 10
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys Ala
20 25
<210> 11
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 11
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 12
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 12
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 13
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 13
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 14
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 14
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 15
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 15
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 16
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 16
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 17
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 17
Ala Lys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Cys Thr
35
<210> 18
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 18
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 19
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 19
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 20
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 20
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Gly
35
<210> 21
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 21
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Gly Thr
35
<210> 22
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 22
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 23
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 23
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Lys Cys Gly
35
<210> 24
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 24
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 25
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 25
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 26
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 26
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 27
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 27
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 28
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 28
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu
20 25 30
Val Asp Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 29
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 29
Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 30
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 30
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 31
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 31
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 32
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 32
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 33
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 33
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr Cys Gly
35
<210> 34
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 34
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 35
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 35
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 36
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 36
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Thr
35
<210> 37
<211> 38
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 37
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Cys Thr
35
<210> 38
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 38
Cys Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Asp Ala Asp Glu Thr
35
<210> 39
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 39
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 40
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 40
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Cys Thr
35
<210> 41
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 41
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 42
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 42
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Cys Thr
35
<210> 43
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 43
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asn
20 25 30
Ala Asn Glu Gly Thr
35
<210> 44
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 44
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 45
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 45
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 46
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 46
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 47
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 47
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 48
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 48
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Gly
20 25 30
<210> 49
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 49
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Cys Gly
20 25 30
<210> 50
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 50
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Cys Gly
20 25 30
<210> 51
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 51
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Asp Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Gly
20 25 30
<210> 52
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 52
Ala Lys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 53
<211> 31
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 53
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Cys Gly
20 25 30
<210> 54
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 54
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp Gly
20 25 30
<210> 55
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 55
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 56
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 56
Ala Lys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys
20 25
<210> 57
<211> 27
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 57
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp
20 25
<210> 58
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 58
Ala Cys Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu
20 25
<210> 59
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 59
Cys Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp
20
<210> 60
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 60
Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 61
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 61
Cys Glu Glu Gln Gln Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 62
<211> 37
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 62
Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Glu Ala Glu Glu Thr
35
<210> 63
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 63
Cys Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Pro
1 5 10 15
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val
20 25 30
Glu Ala Glu Glu
35
<210> 64
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 64
Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu
20 25 30
Cys Ala
<210> 65
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 65
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 66
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 66
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Cys Leu
20
<210> 67
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 67
Ala Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu
20
<210> 68
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 68
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 69
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 69
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 70
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 70
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Phe
20
<210> 71
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 71
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 72
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 72
Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 73
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 73
Lys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Trp
20
<210> 74
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 74
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 75
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 75
Ala Cys Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp
20
<210> 76
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 76
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 77
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 77
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 78
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 78
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20 25
<210> 79
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 79
Ala Cys Glu Glu Gln Asn Pro Gln Ala Glu Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 80
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 80
Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asp Leu Ala Leu Leu
20
<210> 81
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 81
Tyr Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asp Leu Ala Leu Leu
20
<210> 82
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 82
Trp Ala Arg Tyr Ser Asp Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Asp Leu Gly Leu Leu
20
<210> 83
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 83
Trp Ala Arg Tyr Thr Asp Trp Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Tyr Asp
1 5 10 15
Leu Ala Leu Leu Ala
20
<210> 84
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 84
Trp Ala Arg Tyr Thr Asp Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Tyr
1 5 10 15
Asp Leu Gly Leu Leu
20
<210> 85
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 85
Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asp Leu Ser Leu Leu
20
<210> 86
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 86
Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu Trp Asp
1 5 10 15
Ala Tyr Arg Ala Trp
20
<210> 87
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 87
Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu Trp Asp
1 5 10 15
Ala Tyr Arg Ala Tyr
20
<210> 88
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 88
Leu Leu Gly Leu Asp Tyr Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu Trp Asp
1 5 10 15
Ser Tyr Arg Ala Trp
20
<210> 89
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 89
Ala Leu Leu Ala Leu Asp Tyr Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Trp Asp
1 5 10 15
Thr Tyr Arg Ala Trp
20
<210> 90
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 90
Leu Leu Gly Leu Asp Tyr Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu Trp Asp
1 5 10 15
Thr Tyr Arg Ala Trp
20
<210> 91
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 91
Leu Leu Ser Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu Trp Asp
1 5 10 15
Ala Tyr Arg Ala Trp
20
<210> 92
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 92
Gly Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Glu Gly Leu Leu Gly Leu Pro Leu
1 5 10 15
Gly Leu Leu Glu Gly Leu Trp Leu Gly Leu
20 25
<210> 93
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 93
Leu Gly Leu Trp Leu Gly Glu Leu Leu Gly Leu Pro Leu Gly Leu Leu
1 5 10 15
Gly Glu Leu Gly Leu Leu Gly Ala Leu Gly
20 25
<210> 94
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 94
Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu
1 5 10 15
Asp Leu Leu Trp
20
<210> 95
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 95
Trp Leu Leu Asp Leu Leu Leu Thr Asp Thr Pro Phe Leu Leu Asp Leu
1 5 10 15
Tyr Ala Arg Trp
20
<210> 96
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 96
Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu
1 5 10 15
Glu Leu
<210> 97
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 97
Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro Thr Glu Thr Leu Leu Leu
1 5 10 15
Glu Trp
<210> 98
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 98
Leu Glu Leu Leu Leu Thr Glu Thr Pro Phe Leu Trp Glu Leu Tyr Arg
1 5 10 15
Ala Trp
<210> 99
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 99
Trp Glu Leu Leu Leu Thr Glu Thr Pro Phe Leu Leu Glu Leu Tyr Gln
1 5 10 15
Ala Trp
<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 100
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val
1 5 10 15
Glu
<210> 101
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 101
Trp Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val
1 5 10 15
Glu
<210> 102
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 102
Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro Thr Thr Leu Ala Trp
1 5 10 15
<210> 103
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 103
Glu Val Leu Leu Ala Gly Asn Leu Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu
1 5 10 15
Trp
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 104
Glu Val Leu Leu Ala Gly Pro Leu Leu Leu Leu Pro Thr Thr Phe Leu
1 5 10 15
Trp
<210> 105
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 105
Trp Ala Leu Thr Thr Pro Phe Leu Leu Asp Ala Tyr Arg Ala Trp
1 5 10 15
<210> 106
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 106
Asn Leu Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp
1 5 10 15
Ser Leu Val Val Leu Ala Ile Glu
20
<210> 107
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 107
Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp Ser Asp
1 5 10 15
Val Val Leu Ala Ile Glu
20
<210> 108
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 108
Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Pro Leu Trp Ser Asp
1 5 10 15
Val Val Leu Ala Ile Glu
20
<210> 109
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 109
Glu Ile Ala Leu Val Val Leu Ser Trp Leu Ala Ile Glu Gly Gly Leu
1 5 10 15
Thr Ala Phe Phe Gly Glu Leu Asn
20
<210> 110
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 110
Glu Ile Ala Leu Val Val Asp Ser Trp Leu Ala Ile Glu Gly Gly Leu
1 5 10 15
Thr Ala Phe Phe Gly Glu
20
<210> 111
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 111
Glu Ile Ala Leu Val Val Asp Ser Trp Leu Pro Ile Glu Gly Gly Leu
1 5 10 15
Thr Ala Phe Phe Gly Glu
20
<210> 112
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 112
Ile Leu Asp Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe Ala Val Thr Ser Val Asp
1 5 10 15
Phe Leu Val Gln Trp
20
<210> 113
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 113
Trp Gln Val Leu Phe Asp Val Ser Thr Val Ala Phe Leu Leu Gly Phe
1 5 10 15
Val Leu Asp Leu Ile
20
<210> 114
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 114
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 115
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 115
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu Ala Glu
20 25 30
Glu Thr
<210> 116
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 116
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Asp Thr Thr Asp Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Asp Ala Asp Glu
20 25 30
Thr
<210> 117
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 117
Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Glu Thr Thr Glu Leu Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp Glu Ala Glu Glu
20 25 30
Thr
<210> 118
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Gla
<400> 118
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Xaa Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 119
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Gla
<400> 119
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Xaa Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 120
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Gla
<400> 120
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Xaa Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Xaa Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 121
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aad
<400> 121
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Xaa Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 122
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Aad
<400> 122
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Xaa Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 123
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Aad
<400> 123
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Xaa Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Xaa Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 124
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Aad
<400> 124
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Xaa Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Xaa Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 125
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (13)..(13)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (24)..(24)
<223> Gla
<400> 125
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Xaa Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Xaa Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 126
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 126
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 127
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 127
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 128
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 128
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 129
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 129
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 130
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 130
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 131
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 131
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Lys Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Lys Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Thr
35
<210> 132
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 132
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asn Ala
20 25 30
Asn Gln Gly Thr
35
<210> 133
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 133
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Ala Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 134
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 134
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 135
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 135
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Ala Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 136
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 136
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 137
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 137
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 138
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 138
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Asp Leu Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu
20 25 30
Val Asp Ala Asp Glu Gly Thr
35
<210> 139
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 139
Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Gln Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly
<210> 140
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 140
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly
35
<210> 141
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 141
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Leu Asp Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly
35
<210> 142
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 142
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Asp Ala Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 143
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 143
Gly Gly Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Trp Asp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly
35
<210> 144
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 144
Ala Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu
1 5 10 15
Phe Thr Thr Gly Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala
20 25 30
Asp Glu Gly Thr
35
<210> 145
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 145
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp
<210> 146
<211> 35
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 146
Asp Asp Asp Glu Asp Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala His Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu His Gly Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
Ala Asp Glu
35
<210> 147
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 147
Cys Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp His Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu
<210> 148
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 148
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 149
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 149
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu
<210> 150
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 150
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 151
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 151
Ala Asp Asn Asn Pro Trp Ile Tyr Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Thr Thr
1 5 10 15
Phe Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Phe Asp Asp
20 25 30
<210> 152
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 152
Ala Asp Asn Asn Pro Phe Ile Tyr Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Thr Thr
1 5 10 15
Trp Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Phe Asp Asp
20 25 30
<210> 153
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 153
Ala Asp Asn Asn Pro Phe Ile Tyr Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Thr Thr
1 5 10 15
Phe Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Trp Asp Asp
20 25 30
<210> 154
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 154
Ala Asp Asn Asn Pro Phe Pro Tyr Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Thr Thr
1 5 10 15
Trp Ile Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Phe Asp Asp
20 25 30
<210> 155
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 155
Ala Asp Asn Asn Pro Phe Ile Tyr Ala Tyr Arg Ala Asp Leu Thr Thr
1 5 10 15
Phe Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Trp Asp Asp
20 25 30
<210> 156
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 156
Ala Asp Asn Asn Pro Phe Ile Tyr Ala Thr Tyr Ala Asp Leu Arg Thr
1 5 10 15
Phe Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Trp Asp Asp
20 25 30
<210> 157
<211> 33
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 157
Thr Glu Asp Ala Asp Val Leu Leu Ala Leu Asp Leu Leu Leu Leu Pro
1 5 10 15
Thr Thr Phe Leu Trp Asp Ala Tyr Arg Ala Trp Tyr Pro Asn Gln Glu
20 25 30
Ala
<210> 158
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 158
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp
20 25 30
<210> 159
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 159
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Glu Leu Ala Leu Leu Val Glu
20 25 30
<210> 160
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 160
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Tyr Trp Arg Ala Tyr Ala Asp Leu Phe Thr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Leu Leu Asp Leu Leu Ala Leu Trp Asp
20 25
<210> 161
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 161
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 162
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 162
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Asp Ala Asp Glu
20 25 30
<210> 163
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<400> 163
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 164
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Gla
<400> 164
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 165
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Gla
<400> 165
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 166
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Gla
<400> 166
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 167
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Gla
<400> 167
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 168
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Gla
<400> 168
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 169
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Gla
<400> 169
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 170
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Aad
<400> 170
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 171
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aad
<400> 171
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 172
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Aad
<400> 172
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 173
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aad
<400> 173
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 174
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Aad
<400> 174
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 175
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Aad
<400> 175
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 176
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Aad
<400> 176
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 177
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aad
<400> 177
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 178
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Aad
<400> 178
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 179
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Aad
<400> 179
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 180
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Gla
<400> 180
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 181
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Gla
<400> 181
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 182
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (12)..(12)
<223> Gla
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aad
<220>
<221> MOD_RES
<222> (23)..(23)
<223> Gla
<400> 182
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Xaa Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Xaa Thr Leu Leu Leu Xaa Leu Leu Trp
20 25
<210> 183
<211> 29
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 183
Gly Glu Glu Gln Asn Pro Trp Leu Gly Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Leu Glu Leu Leu Gly Leu Leu Glu Leu Gly Leu Trp
20 25
<210> 184
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 184
Ala Asp Asp Asp Asp Asp Asp Pro Trp Gln Ala Tyr Leu Asp Leu Leu
1 5 10 15
Phe Pro Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp
20 25
<210> 185
<211> 26
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 185
Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu Leu Trp
20 25
<210> 186
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 186
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Asp Trp Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu
20
<210> 187
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 187
Asp Asn Asn Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro Thr
1 5 10 15
Asp Thr Leu Leu Leu Asp Trp
20
<210> 188
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 188
Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Leu Glu Trp Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Glu Thr Leu Leu Leu Glu Leu
20
<210> 189
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 189
Asp Asp Asp Asp Asp Asp Pro Trp Gln Ala Tyr Leu Asp Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Ala Leu Asp Leu Trp
20 25
<210> 190
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 190
Glu Glu Gln Gln Pro Trp Ala Gln Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro Thr
1 5 10 15
Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 191
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 191
Glu Glu Gln Gln Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Glu Leu Leu Phe Pro Thr
1 5 10 15
Glu Thr Leu Leu Leu Glu Trp
20
<210> 192
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 192
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Leu Leu Leu Asp
20
<210> 193
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 193
Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Trp Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Leu Leu Leu Glu
20
<210> 194
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 194
Ala Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 195
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 195
Ala Glu Glu Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Glu Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 196
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 196
Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asn Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asn Gly Ala Leu Leu Val Glu
20 25 30
Ala Glu Glu Thr
35
<210> 197
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 197
Asp Asp Asp Asp Asp Asn Pro Asn Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Pro Trp
1 5 10 15
Leu Phe Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Pro Gly Ala Leu Leu Val Glu
20 25 30
Ala Glu Glu Thr
35
<210> 198
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 198
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Trp Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 199
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 199
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Phe Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Thr
<210> 200
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 200
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 201
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 201
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 202
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 202
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Phe
20
<210> 203
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 203
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe
1 5 10 15
Pro Thr Thr Leu Ala Trp
20
<210> 204
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 204
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Phe Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu
20
<210> 205
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 205
Glu Asp Gln Asn Pro Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Leu Leu Phe Pro Thr
1 5 10 15
Thr Leu Ala Trp
20
<210> 206
<211> 34
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 206
Gly Leu Ala Gly Leu Ala Gly Leu Leu Gly Leu Glu Gly Leu Leu Gly
1 5 10 15
Leu Pro Leu Gly Leu Leu Glu Gly Leu Trp Leu Gly Leu Glu Leu Glu
20 25 30
Gly Asn
<210> 207
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 207
Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Ile Leu Asp Leu Val Phe Gly Leu Leu Phe
1 5 10 15
Ala Val Thr Ser Val Asp Phe Leu Val Gln Trp Asp Asp Ala Gly Asp
20 25 30
<210> 208
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 208
Asn Leu Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp
1 5 10 15
Ser Leu Val Val Leu Ala Ile Glu
20
<210> 209
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 209
Asn Asn Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Ala Leu Trp
1 5 10 15
Ser Asp Val Val Leu Ala Ile Glu
20
<210> 210
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 210
Asp Asn Asn Glu Gly Phe Phe Ala Thr Leu Gly Gly Glu Ile Pro Leu
1 5 10 15
Trp Ser Asp Val Val Leu Ala Ile Glu
20 25
<210> 211
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 211
Ala Glu Gln Asn Pro Ile Tyr Trp Ala Arg Tyr Ala Asp Trp Leu Phe
1 5 10 15
Thr Thr Pro Leu Leu Leu Leu Asp Leu Ala Leu Leu Val Asp Ala Asp
20 25 30
Glu Gly Cys Thr
35
<210> 212
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 212
Ala Asp Gln Asp Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Cys Ala
20 25
<210> 213
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 213
Ala Asp Gln Asp Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Lys Ala
20 25
<210> 214
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Any amino acid
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 214
Ala Asp Gln Asp Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Xaa Ala
20 25
<210> 215
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Lys、Cys或含叠氮氨基酸
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 215
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Xaa Ala
20 25
<210> 216
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (27)..(27)
<223> Lys、Cys或含叠氮氨基酸
<220>
<223> 取代及优选实施态样的详细描述参见提交的说明书
<400> 216
Ala Asp Gln Asp Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Xaa Ala
20 25
<210> 217
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 人工序列的描述：合成肽
<400> 217
Ala Asp Asp Gln Asn Pro Trp Arg Ala Tyr Leu Asp Leu Leu Phe Pro
1 5 10 15
Thr Asp Thr Leu Leu Leu Asp Leu Leu Trp Lys Ala
20 25

Claims (27)

1.一种组合物，包括免疫刺激化合物及
Figure FDA0003281690570000011
肽。
2.根据权利要求1所述的组合物，包括下列结构：
肽-连接子-ISC
其中，“肽”为
Figure FDA0003281690570000012
肽，包括序列ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:212)或ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:10)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWKA(SEQ ID NO:213)或ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWKA(SEQ ID NO:217)，
其中，“连接子”为可裂解连接子，
其中，“ISC”为免疫刺激化合物，以及
其中，每个“–”为共价键。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述免疫刺激化合物包括环二核苷酸(CDN)或其衍生物。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述免疫刺激化合物包括环嘌呤二核苷酸。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述免疫刺激化合物包括结合干扰素基因刺激剂(STING)的环嘌呤二核苷酸。
6.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述免疫刺激化合物包括cGAMP、3’,5’-环二腺苷酸(c-二-AMP)或环二鸟苷酸(c-二-GMP)环化合物或其衍生物。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述连接子为可裂解的。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述连接子包括二硫键或酸不稳定键。
9.根据权利要求7所述的组合物，其中，所述连接子为自我牺牲的。
10.根据权利要求1所述的组合物，还包括极性调节物。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物包括2种或更多种的
Figure FDA0003281690570000021
肽。
12.根据权利要求11所述的组合物，包括下列结构：
肽1–连接–肽2，
其中，“肽1”为第一
Figure FDA0003281690570000022
肽，包括序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ IDNO:1)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:214)，
其中，“肽2”为第二
Figure FDA0003281690570000023
肽，包括序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ IDNO:1)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:214)，
其中，“X”表示任何氨基酸残基，包括包含賴氨酸(Lys)、半胱氨酸(Cys)或含叠氮氨基酸，
其中，“连接”为聚乙二醇连接子，以及
其中，每个“–”为共价键。
13.一种增强抗肿瘤免疫反应的方法，包括向个体施用包含免疫刺激化合物及
Figure FDA0003281690570000024
肽的组合物。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述个体包含实体肿瘤。
15.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物直接注射至肿瘤肿块中。
16.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物为全身施用。
17.根据权利要求13所述的方法，其中，所述免疫刺激化合物递送至癌细胞的胞质溶胶中。
18.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物递送至肿瘤微环境中的巨噬细胞的胞质溶胶中。
19.根据权利要求13所述的方法，其中，所述免疫刺激化合物为细胞内递送，以诱导生物效应。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，于所述
Figure FDA0003281690570000031
的存在下递送的所述免疫刺激化合物的生物效应至少20％大于所述
Figure FDA0003281690570000032
不存在下递送的生物效应。
21.根据权利要求13所述的方法，其中，相较于健康组织，所述组合物优先将所述免疫刺激化合物靶向病变组织，以最小化所述健康组织的伤害。
22.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物选择性促进所述免疫刺激化合物向病变组织中的细胞的细胞内递送。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述组合物选择性促进所述免疫刺激化合物向癌细胞中的细胞内递送。
24.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物选择性促进所述免疫刺激化合物向肿瘤微环境中的巨噬细胞中的细胞内递送。
25.根据权利要求13所述的方法，其中，所述组合物选择性促进所述免疫刺激化合物向病变组织环境中的巨噬细胞中的细胞内递送。
26.根据权利要求1所述的组合物或者权利要求13所述的方法，其中，所述
Figure FDA0003281690570000033
肽包括Var3
Figure FDA0003281690570000034
的氨基酸序列ADDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:1)、ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWCA(SEQ ID NO:212)或其变体。
27.根据权利要求1所述的组合物或者权利要求13所述的方法，其中，所述
Figure FDA0003281690570000041
肽包括具有AXDDQNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:2)或ADQDNPWRAYLDLLFPTDTLLLDLLWXA(SEQ ID NO:214)的氨基酸序列的Var3序列，
其中，所述X为选自賴氨酸(Lys)、半胱氨酸(Cys)或含叠氮氨基酸。
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