JP2004531238A - インターフェロン−アルファ誘導遺伝子 - Google Patents

インターフェロン−アルファ誘導遺伝子 Download PDF

Info

Publication number
JP2004531238A
JP2004531238A JP2002567980A JP2002567980A JP2004531238A JP 2004531238 A JP2004531238 A JP 2004531238A JP 2002567980 A JP2002567980 A JP 2002567980A JP 2002567980 A JP2002567980 A JP 2002567980A JP 2004531238 A JP2004531238 A JP 2004531238A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
seq
sequence
polypeptide
polynucleotide
interferon
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2002567980A
Other languages
English (en)
Inventor
− フランソワ メリテ、ジャン
ドロン、ミシェル
トヴェイ、マイケル、ジェラード
Original Assignee
ファーマ パシフィック プロプライエタリー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB0104706A external-priority patent/GB0104706D0/en
Priority claimed from GB0200619A external-priority patent/GB0200619D0/en
Application filed by ファーマ パシフィック プロプライエタリー リミテッド filed Critical ファーマ パシフィック プロプライエタリー リミテッド
Publication of JP2004531238A publication Critical patent/JP2004531238A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/46—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
    • C07K14/47—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
    • C07K14/4701—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals not used
    • C07K14/4718—Cytokine-induced proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01K—ANIMAL HUSBANDRY; AVICULTURE; APICULTURE; PISCICULTURE; FISHING; REARING OR BREEDING ANIMALS, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; NEW BREEDS OF ANIMALS
    • A01K2217/00—Genetically modified animals
    • A01K2217/05—Animals comprising random inserted nucleic acids (transgenic)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)

Abstract

本発明はインターフェロン-α投与により上方調節され、SEQ.ID.No.1及びSEQ.ID.No.3で記述されるcDNA配列に対応する遺伝子に関係するものである。この遺伝子の発現生成物の測定は1型インターフェロン受容体に作用するインターフェロン-α及びその他のインターフェロンによる治療に対する反応性を予測するのに有用であると提案されている。同遺伝子によりコードされているタンパクを治療に使用することも企画されている。

Description

【技術分野】
【０００１】
本発明は、インターフェロン-α（INF-α）投与により上方調節される遺伝子の同定に関するものであり、そのコード配列は以前は不明と考えられていた。この遺伝子の発現生成物の検出は、INF-α及び1型インターフェロン受容体に作用するその他のインターフェロンに対する反応性を予測するために使用することができる。この遺伝子によりコードされる新規の単離タンパクを治療に使用することも企画されている。
【背景技術】
【０００２】
IFN-αは多くの病気の治療に広く使用されている。IFN-αを使用して治療し得る病気には、白血病、リンパ腫、及び固形腫瘍、AIDS-随伴カポジ肉腫のような新生物疾患及び慢性肝炎のようなウイルス感染が含まれる。またIFN-αは、自己免疫、マイコバクテリア、神経変性、寄生虫及びウイスルなどによる病気の治療に経口腔粘膜投与が提案されてきた。特に、IFN-αは、例えば、多発性硬化症、癩、結核、脳炎、マラリア、頚癌、性器ヘルペス、B型及びC型肝炎、HIV、HPV及びHSV-1及び2の治療に推奨されてきた。また関節炎、狼瘡及び糖尿病の治療も示されている。新生物疾患、例えば多発性骨髄腫、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、低度リンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、類癌腫瘍、頚癌、カポジ肉腫を含む肉腫、腎腫瘍、腎細胞癌を含む癌腫、肝細胞癌、鼻咽頭癌、血液癌、結腸・直腸癌、グリオブラストーマ、喉頭乳頭腫、肺癌、結腸癌、悪性黒色腫及び脳腫瘍、もまた経口腔粘膜、すなわち経口または経鼻、によるIFN-αの投与により治療し得ることが示されている。
【０００３】
INF-αは1型インターフェロンファミリーの1員であり、1型インターフェロン受容体と相互作用することによりその特異的生物活性を発現する。その他の1型インターフェロンとしてはINF-β，IFN-ω及びINF-τがある。
【０００４】
残念ながら、インターフェロン-αのような1型インターフェロンの潜在的治療対照である患者、例えば、慢性ウイルス性肝炎、新生物疾患及び再発多発性硬化症、が全て1型インターフェロンの治療に良好に反応することはなく、反応して長期の有用性を示すのは一部に過ぎない。医師が1型インターフェロンによる治療結果に信頼を置けないために、高価な生物製剤の浪費及び治療時間の喪失という点のみならず深刻な副作用に患者を曝すという点においても、この治療の費用‐効用比に関して重大な問題が生じる。さらに、IFN-αの異常生産は多数の自己免疫疾患に関連することが示されている。このような理由から、1型インターフェロンは多数の遺伝子の発現を調節することによりその治療作用を発生しているので、1型インターフェロンが作用する遺伝子を同定することに非常に関心が有る。事実、患者が治療に良好に反応するか否かを決定する、1型インターフェロンに誘導される遺伝子発現のパターンが存在する。
発明の要約
【０００５】
経口腔粘膜または腹腔内投与したIFN-αにより上方調節されたマウス遺伝子に対応するヒト遺伝子cDNAが今同定され、そして新規DNAであると考えられる。またこの対応ヒト遺伝子を今IFN-α上方調節遺伝子と命名する。
【０００６】
その遺伝子によってコードされるタンパクを以降HuIFRG 68.1タンパクと呼ぶ。このタンパク及びその機能的変異体は現在治療薬、特に抗ウイルス薬、抗腫瘍薬または免疫調節薬として使用することが企画されている。例えば、自己免疫、マイコバクテリア、神経変性、寄生虫またはウイルス性疾患、関節炎、糖尿病、狼瘡、多発性硬化症、癩、結核、脳炎、マラリア、頚癌、性器ヘルペス、B型またはC型肝炎、HIV、HPV及びHSV-1及び2、または新生物疾患、例えば多発性骨髄腫、有毛細胞白血病、慢性骨髄性白血病、低度リンパ腫、皮膚T-細胞リンパ腫、類癌腫瘍、頚癌、カポジ肉腫を含む肉腫、腎腫瘍、腎細胞癌を含む癌腫、肝細胞癌、鼻咽頭癌、血液癌、結腸・直腸癌、グリオブラストーマ、喉頭乳頭腫、肺癌、結腸癌、悪性黒色腫及び脳腫瘍、の治療に使用することができる。言い換えると、そのタンパクは1型インターフェロンで治療し得る疾患の治療に使用することができる。
【０００７】
1型インターフェロンで治療された患者、例えばIFN-αを、例えば経口腔粘膜または静脈内投与により投与された患者、の細胞検体中の、HuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体、または対応するmRNAのレベルを測定することはその治療に対する反応性を予測するのにも使用できるであろう。さらに、それとは別に、より望ましくは、例えばヒト末梢血単核細胞の検体を1型インターフェロンでインビトロ処理し、そしてHuIFRG 68.1遺伝子に対応する発現生成物、望ましくはmRNA、の上方調節または下方調節を調べることによりその反応性を判断できることが判明した。
【０００８】
本発明の第一の態様によると、以下を含む単離ポリペプチドが提供される；
(i) SEQ ID NO:2のアミノ酸配列；
(ii) 実質的に同じ機能、例えば、免疫調節活性及び/または抗ウイルス活性
及び/または抗腫瘍活性を有するその変異体；または
(iii) 実質的に同じ機能、例えば、免疫調節活性及び/または抗ウイルス活性
及び/または抗腫瘍活性を保持する (i) または (ii) のフラグメント。
【０００９】
本発明の最初の態様の望ましい態様において、その単離ポリペプチドは以下を含む：
（i） SEQ ID NO:4のアミノ酸配列；
（ii） 実質的に同じ機能を持つその変異体；または
(iii) 実質的に同じ機能を持つ（i）または（ii）のフラグメント。
本発明はまたヒトまたは非ヒト動物の治療処置に使用するための、特に抗ウイルス、抗腫瘍または免疫調節薬として使用するためのそのようなタンパクを提供する。上述のように、その使用は1型インターフェロンで治療し得る疾患に拡張することができる。
【００１０】
本発明のその他の態様により、上記に定義した本発明のポリペプチドをコードしている単離ポリヌクレオチドまたはその相補体が供給される。そのポリヌクレオチドは典型的に下記からなる配列を含んでいる；
(a) SEQ.ID.No.1の核酸またはそのコード配列及び/またはその相補的配列；
(b) (a)に定義した配列の相補的配列に、例えば厳密な条件の下に、ハイブリッド形成
する配列；
(c) (a) または (b) に定義した配列に対する遺伝子コードの結果として縮重してい
る配列；
(d) (a), (b) または (c) に定義した配列と少なくとも60％の相同性を持つ配列。
【００１１】
望ましい態様において、そのポリヌクレオチドは以下を含む配列を含むであろう：
（a）SEQ ID NO:3の核酸またはそのコード配列及び/またはその相補的配列；
（b）（a）に定義した配列に相補的な配列に、例えば厳密な条件下に、ハイブリダイズ
する配列；
（c）(a) または (b) に定義した配列に対する遺伝子コードの結果として縮重してい
る配列；
（d）(a), (b) または (c) に定義した配列と少なくとも60％の相同性を持つ配列。
【００１２】
本発明はまた以下を供給する；
- 本発明のポリヌクレオチドを含み、本発明のポリペプチドを発現することができる発
現ベクター；
- 本発明の発現ベクターを含む宿主細胞；
- 本発明のポリペプチドに特異的な抗体；
- HuIFRG 68.1タンパクまたはその機能的変異体の有効量を該患者に投与することを含む
、1型インターフェロンで治療し得る病気の患者を治療する方法；
- 抗ウイルスまたは抗腫瘍または免疫調節剤、特に1型インターフェロンで治療し得る病
気の治療に使用する医薬品の製造にそのペプチドの使用；
- 本発明のポリペプチド及び医薬として受容し得る担体または希釈剤からなる医薬組成
物；
- ポリペプチドを発現させるのに適した条件下に本発明の宿主細胞を維持し、そして該
ポリペプチドを単離することからなる、本発明のポリペプチドを製造する方法；
- 例えば、ヒトまたは非ヒト動物の治療処置、特に抗ウイルス薬、抗腫瘍剤または免疫
調節剤として使用するために上記のポリペプチドをインビボにおける発現を指令する
発現ベクターの形の本発明のポリヌクレオチド；
- そのポリヌクレオチド及び医薬として受容し得る担体または希釈剤からなる医薬組成
物；
- そのポリヌクレオチドの有効量を該患者に投与することからなる、I型インターフェロ
ンで治療し得る病気の患者の治療方法；
- 抗ウイルスまたは抗腫瘍または免疫調節剤、特に1型インターフェロンで治療し得る病
気の治療に使用する医薬品、例えばベクター製剤、の製造にそのポリヌクレオチドの
使用；及び
- HuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体を発現し得る細胞を供給し、
該細胞を被検化合物とインキュベートし、HuIFRG 68.1遺伝子発現の上方調節を監視
することからなる、免疫調節作用及び/または抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用
を有する化合物の同定方法。
【００１３】
さらにその他の態様において、本発明は、1型インターフェロン、例えばIFN-α、を経口腔粘膜または静脈内投与した該患者から得たかまたは該測定の前にIFN-αのような1型インターフェロンでインビトロ処理した患者の細胞検体中の、例えば血液検体中の、HuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体、例えば対立変異体、または対応するmRNAの濃度を測定することからなる、1型インターフェロンによる治療、例えばIFN-α治療（例えば経口腔粘膜または非経口、例えば静脈内、皮下、または筋肉内投与によるIFN-α）に対する患者の反応性を予測する方法を提供する。本発明はその試験を行なうためのキットにも及ぶ。
配列の簡単な説明
【００１４】
SEQ.ID.No.1はヒトタンパクHuIFRG 68.1のアミノ酸配列及びそれをコードするcDNAである。
【００１５】
SEQ.ID.No.2はHuIFRG 68.1タンパクのアミノ酸配列のみである。
【００１６】
SEQ.ID.No.3はHuIFRG 68.1タンパクのアミノ末端を延長した変異体のアミノ酸配列及びそのコード配列である。
【００１７】
SEQ.ID.No.4はHuIFRG 68.1タンパクのアミノ末端を延長した変異体のアミノ酸配列のみである。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
上記に示したように、ヒトタンパクHuIFRG 68.1及びその機能的変異体は治療上有用な薬物、より特異的には抗ウイルス薬、抗腫瘍薬または免疫調節薬に使用することが今企画されている。
【００１９】
この目的のヒトタンパクHuIFRG 68.1の変異体は天然に存在する変異体、対立変異体または種変異体であり、これらはヒトタンパクHuIFRG 68.1と本質的に同じ機能活性を有しており、またINF-αの投与に反応して上方調節される。その他に、治療用のヒトタンパクHuIFRG 68.1の変異体はSEQ.ID.No.2または非天然突然変異体であるSEQ.ID.No.4から変化した配列を持つことがある。
【００２０】
用語「機能的変異体」とは、HuIFRG 68.1タンパクと同じ本質的性質または基本的機能を有するポリペプチドのことである。HuIFRG 68.1タンパクの本質的性質は免疫調節ペプチドと見なすことができる。機能的変異体ポリペプチドはさらにまたはその他に抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用を示すことがある。
【００２１】
望ましい抗ウイルス作用は、例えば、次のように試験あるいは監視することができる。試験する変異体をコードする配列を、ウイルスパッケージシグナルΨ及び薬剤耐性マーカーを含むモロニーネズミ白血病ウイルス（MoMuLV）のようなレトロウイルスベクター中にクローニングする。ウイルスgag及びpol遺伝子を含む汎親和性パッケージ細胞系に組換えレトロウイルスベクター及び高力価感染性複製が不可能なウイルスを作るために水疱性口内炎ウイルスのエンベロープグリコタンパクを含むプラスミド、pVSV-Gと共に遺伝子導入する（Burns et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84, 5232-5236）。感染性組換えウイルスを次いでインターフェロン感受性繊維芽細胞またはリンパ芽球細胞に遺伝子導入するために使用し、そして変異タンパクを安定して発現する細胞を選別して、そして標準的インターフェロン生物検定（Tovey et al., Nature, 271, 622-625, 1978）においてウイルス感染抵抗性を試験する。標準的増殖検定（Mosmann, T., J. Immunol. Methods, 65, 55-63, 1983）を使用した増殖抑制及び標準的技術を使用したMHCクラスI及びクラスII抗原の発現を測定する。
【００２２】
HuIFG 68.1の望ましい機能的変異体は本質的にはSEQ.ID.No.2またはSEQ.ID. No.4から構成される。SEQ.ID.No.2またはSEQ.ID.No.4の機能的変異体は、SEQ.ID. No.2またはSEQ.ID.No.4の少なくとも20、望ましくは少なくとも30、例えば少なくとも100連続アミノ酸または全長に亘って、SEQ.ID.No.2またはSEQ.ID.No.4のアミノ酸配列と少なくとも60%から70%相同、望ましくは少なくとも80%または少なくとも90%そして特に望ましいのは少なくとも95%、少なくとも97%または少なくとも99%相同であるポリペプチドである。タンパク相同性の測定方法は既知技術である。
【００２３】
アミノ酸置換は、例えば、1、2、または3から10、20または30置換を行なうことができる。保存的置換も、例えば次ぎの表に従って行なうことができる。第2欄の同じブロックにあるアミノ酸及び望ましくは第3欄の同じ行にあるアミノ酸は互いに置換することができる。
Figure 2004531238
【００２４】
本発明による治療用変異ポリペプチド配列はより短いポリペプチド配列であってもよく、例えば、少なくとも20アミノ酸または50，60，70，80，100，150または200アミノ酸の長さまでのペプチドは、HuIFG 68.1タンパクの適切な生物学的作用を保持している限り本発明の範囲内に入ると考えられる。特に、限定はしないが、本発明のこの態様は変異体が完全な天然に存在するタンパク配列のフラグメントである場合を包含している。
【００２５】
また抗-HuIFG 68.1タンパク抗体を作製するために使用することができるHuIFG 68.1の修飾型及びそのフラグメントは本発明に包含される。そのような変異体はHuIFG 68.1タンパクの抗原決定基を含んでいるであろう。
【００２６】
本発明のポリペプチドは化学的に修飾することができる、例えば、翻訳後修飾。例えば、それらをグリコシル化することができ及び/または修飾したアミノ酸残基を含むこともできる。またN-末端及び/またはC-末端に配列を加えることによる修飾をすることもできる、例えば、精製を容易にするヒスチジン残基またはT7タグの追加または細胞膜への侵入を促進するシグナル配列の追加。そのような修飾ポリペプチドは本発明の用語「ポリペプチド」の範囲内に入る。
【００２７】
本発明のポリペプチドは表示ラベルで標識することができる。表示ラベルはポリペプチドを検出できるようにする適切なラベルは何でも良い。適当なラベルには125I、35Sのような放射性同位元素または酵素、抗体、ポリヌクレオチド及びビオチンのようなリンカーが含まれる。本発明の標識ポリペプチドは検定に使用することができる。その検定において、固体支持体に接着したポリペプチドを用意することが望ましい。本発明はまた容器中にキットの形で収めたその標識及び/または固定化ポリペプチドにも関係している。キットは追加して適当な試薬、対照または説明書などを含んでいる。
【００２８】
本発明のポリペプチドは合成的にまたは組換え法により作ることができる。本発明のそのポリペプチドは修飾により天然に存在しないアミノ酸、例えば、Dアミノ酸を含むことができる。本発明の変異ポリペプチドは修飾によりインビトロ及び/またはインビボにおける安定性を増加させることができる。ポリペプチドが合成的手段により作られる場合には、その修飾は製造中に導入される。ポリペプチドは合成または組換えによる製造の後に修飾することもできる。
【００２９】
多数の側鎖修飾がタンパク修飾技術では知られており、本発明のポリペプチドにも存在する。その修飾には、例えば、アルデヒドと反応させ次いでNaBH4で還元する還元的アルキル化、メチルアセチミデートによるアミジン化または無水酢酸によるアセチル化、が含まれる。
【００３０】
本発明のポリペプチドは実質的に単離された形であろう。ポリぺプチドはそのポリペプチドの使用目的を妨害しない担体または希釈剤と混合することができるがそれでも実質的には単離されていると見なされることは理解されるであろう。本発明のポリペプチドは実質的に精製された形であり、その場合に一般的に標品中に本発明のポリペプチドを重量で90%以上、例えば、95%、98%または99%を含んでいる。
【００３１】
ポリヌクレオチド
本発明はまたHuIFRG 68.1タンパクまたはその変異体をコードする単離ヌクレオチド配列並びにそれらに相補的な単離ヌクレオチド配列を含んでいる。ヌクレオチド配列はゲノムDNA、合成DNAまたはcDNAを含むDNAまたはRNA、1本鎖または2本鎖、であり得る。望ましいヌクレオチド配列はDNAであり、最も望ましいのはcDNA配列である。
【００３２】
上記に示したように、そのポリヌクレオチドは典型的に下記配列を含んでいる：
（a）SEQ.ID.No.1またはSEQ.ID.No.3の核酸またはそのコード配列及び/またはそれに相
補的な配列；
（b）例えば、厳密な条件下に、（a）に規定した配列に相補的な配列にハイブリッド形
成する配列；
（c）（a）または（b）に規定した配列を遺伝的にコードした結果として縮重している
配列；
（d）（a）、（b）または（c）に規定した配列に少なくとも60%相同性を持つ配列。
【００３３】
適当なコード配列を含むポリペプチドは既知技術の方法、例えばSambrook et al. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd edition, Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載されている、に従ってヒト細胞から抽出するかまたは合成することができる。
【００３４】
本発明のポリヌクレオチドはその中に合成または修飾ヌクレオチドを含むことができる。種々の形のポリヌクレオチドの修飾は既知技術である。これにはメチルホスフォネート及びホスフォチオエート骨格、分子の3'及び/または5'末端へのアクリジンまたはポリリジン鎖の付加が含まれる。そのような修飾は本発明のポリヌクレオチドのインビボ活性の増強または寿命の延長のために行われることがある。
【００３５】
本発明のポリヌクレオチドは典型的に、SEQ.ID.No.1またはSEQ.ID.No.3のコード配列またはそれに相補的配列に選択的な条件下にハイブリッド形成することができるヌクレオチドの連続配列であることが望ましいヌクレオチド配列を含むであろう。そのハイブリッド形成はバックグランドより有意に高いレベルで生じるであろう。バックグランドハイブリッド形成は、例えば、cDNAライブラリー中に存在する他のcDNAのために生じ得る。本発明のポリヌクレオチドとSEQ.ID.No.1及びSEQ.ID.No.3のコード配列またはそれに相補的配列の間の相互作用により発生するシグナルレベルは典型的に、他のポリヌクレオチドとSEQ.ID.No.1またはSEQ.ID.No.3のコード配列の間の相互作用の強度の少なくとも10倍、望ましくは少なくとも100倍であろう。その相互作用の強度は、例えば、プローブを、例えば、32Pで放射標識することにより測定することができる。選択的なハイブリッド形成は典型的に、低ストリンジェンシー（0.3 M塩化ナトリウム及び0.03 Mクエン酸ナトリウム、40℃）、中間ストリンジェンシー（例えば、0.3 M塩化ナトリウム及び0.03 Mクエン酸ナトリウム、50℃）または高ストリンジェンシー（例えば、0.03 M塩化ナトリウム及び0.03 Mクエン酸ナトリウム、60℃）で行なうことができる。
【００３６】
SEQ ID No:1またはSEQ ID No:3のコード配列はヌクレオチド置換、例えば1、2または3から10、25、50または100置換により修飾することができる。縮重置換が行われが行われることもありそして/または修飾された配列が翻訳、例えば上記表に示したように、保存的アミノ酸置換を生じる置換が行われることもある。SEQ ID NO:1またはSEQ ID No:3のコード配列はその他にまたはさらに複数の挿入及び/または欠失及び/または1端または両端への延長による修飾をすることもできる。
【００３７】
EQ ID No.1または3、そのコード配列及びそれらに相補的なDNA配列から選択したDNA配列に選択的にハイブリッド形成できる本発明のポリヌクレオチドは、一般的に標的配列に対して少なくとも70%、望ましくは少なくとも80または90%そしてより望ましくは少なくとも95%または97%相同であろう。この相同性は典型的に少なくとも20、望ましくは少なくとも30、例えば少なくとも40、60または100またはそれ以上の連続ヌクレオチドに亘ることがある。
【００３８】
上記の相同性の程度及び最小サイズのいずれの組合せも本発明のポリヌクレオチドを規定するために使用することができる、より厳密な組合せ（すなわち、より長い長さに亘るより高い相同性）が望ましい。例えば25、望ましくは30ヌクレオチドに亘って少なくとも80%相同であるポリヌクレオチドは、40ヌクレオチドに亘って少なくとも90%相同であるポリヌクレオチドと同様に適当であることが判明するであろう。
【００３９】
ここに記述したようなポリヌクレオチドまたはタンパク配列の同族体は既知の相同性計算方法に従って測定することができる、例えば、タンパク相同性はアミノ酸同一性（時には「ハードホモロジー」と言われることもある）に基づいて計算することができる。例えばUWGCGパッケージは、例えばデフォルトセッティングで使用される相同性計算のために使用することができるBESTFITプログラムを提供する（Devereux et al. (1984) Nucleic Acids Research 12, 387-395）。例えばAltschul S.F. (1993) J. Mol. Evol. 36, 290-300; Altschul, S.F. et al. (1990) J. Mol. Biol. 215, 403-10に記述されているように、PILEUP及びBLASTアルゴリスムを典型的にはデフォルトセッティングで相同性を計算したり、配列を整列したり、または同一または対応配列を同定したりするために使用することができる。
【００４０】
BLAST分析を実行するためのプログラムはNational Center for Biotechnology Information (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)を経由して誰でも入手できる。このアルゴリスムは、最初データベースの配列中の同じ長さの文字列と整列した時にマッチするかまたはある正の閾値スコアーTを満足する問題の配列中の短い長さWの文字列を同定することにより高スコアー配列対（HSP）を同定することが必要である。Tを近隣文字列スコア閾値という（Altschul et al.,上記）。このような最初の近隣文字列発見がそれを含むHSPを発見するための調査を開始する種として作用する。この文字列発見は各配列に沿って両方向に、累積整列スコアが増加する限り、拡張される。各方向における文字列発見の拡張は次の場合に中止される：累積整列スコアが最大に達した値から数値X低下する；1以上の負スコア残基の整列の累積のために累積スコアが零かそれ以下になる；または配列の端に達する。BLASTアルゴリズムパラメータW, T及びXは整列の感度及び速度を決定する。BLASTプログラムはデフォルトとして文字列長（W）を11、BLOSUM62スコアリングマトリックス（Henikoff and Henikoff (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89, 10915-10919を参照）整列（B）を50、期待値（E）を10、M=5、N=4及び両鎖の比較を使用する。
【００４１】
BLASTアルゴリズムは二つの配列間の類似性について統計解析を行なう：例えば、Karlin and Altschul (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 5873-5787を参照。BLASTアルゴリズムにより提供される類似性の一つの尺度は最小合計確率（P(N)）であり、これは二つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列間の一致が偶然に生じる確率の指標を提供する。例えば、もし第一の配列を第二の配列と比較した際の最小合計確率が約1以下、望ましくは約0.1以下、より望ましくは約0.01以下、そして最も望ましいのは0.001以下であるならば、その配列はもう一つの配列と類似している。
【００４２】
本発明によるポリヌクレオチドは、インビトロ、インビボまたはエクスビボにおいて行われる本発明によるタンパクの生成に有用である。そのポリヌクレオチド中において、本発明の求めるタンパクのためのコード配列は、選ばれた宿主細胞中において求めるタンパクの発現を指令することができるプロモーター配列に作動的に結合しているであろう。そのようなポリヌクレオチドは一般的に発現ベクターの形になっているであろう。本発明のポリヌクレオチドは、例えば、免疫調節作用及び/または抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用を有する本発明のポリペプチドのインビボ発現を指令する発現ベクターの形で、治療用薬剤として使用することができる。
【００４３】
その目的の発現ベクターは組換えDNA技術の通常の作業により構築することができる。それらは、例えば、プラスミドDNAの使用を必要とする。それらには複製の起点が準備されている。そのベクターは1以上の選別を容易にするマーカー遺伝子、例えば細菌プラスミドの場合にはアンピシリン耐性遺伝子を含むことができる。本発明のベクターのその他の特徴は適当なイニシエーター、エンハンサー及びその他の配列、例えばタンパク発現のために望ましくそして正しい方向に位置しているポリアデニル化シグナルを含んでいる。その他の適当な非プラスミドベクターは当業者には明白であろう。これに関するその他の例は再度Sambrook et al.,1989 (上記)を参照。そのベクターはさらに、例えば、ウイルスベクターを含む。適当なウイルスベクターの例としては、単純疱疹ウイルスベクター、レンチウイルスを含む複製不能レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、HPVウイルス（HPV-16及びHPV-18のような）、及び弱毒インフルエンザウイルスがある。
【００４４】
プロモーター及びその他の発現調節シグナルは発現用に設計されている宿主細胞に適合するように選択することができる。例えば、イーストプロモーターにはS. cerevisiae GAL4及びADHプロモーター、 S.pombe nmtl及びadhプロモーターがある。哺乳動物プロモーターにはカドミウムのような重金属に反応して導入することができるメタロチオネインプロモーター及びβ-アクチンプロモーターがある。SV40ラージT抗原プロモーターまたはアデノウイルスプロモーターのようなウイルスプロモーターも使用することができる。使用し得るウイルスプロモーターのその他の例としてはモロニーネズミ白血病ウイルスの長い末端反復配列（MMLV LTR）、ラウス肉腫ウイルス（RSV）LTRプロモーター、ヒトサイトメガロウイルス（CMV）IEプロモーター、及びHPVプロモーター、特にHPV上流調節領域（URR）がある。その他の適当なプロモーターは組換えDNA技術において同業者にはよく知られているであろう。
【００４５】
本発明のベクターはさらに本発明の求めるポリペプチドに対するコード配列を挟む真核ゲノム配列、望ましくは哺乳動物ゲノム配列またはウイルスゲノム配列、に相同な配列を提供する配列を含むことができる。これにより本発明のそのポリヌクレオチドを真核細胞またはウイルスのゲノム中へ相同組換えにより導入することができる。特に、ウイルス配列に挟まれた発現カセットを含むプラスミドベクターは本発明のポリヌクレオチドを哺乳動物細胞に導入するのに適したウイルスベクターを調製するために使用することができる。
【００４６】
本発明は、HuIFRG 68.1タンパクまたはその変異体を発現するように修飾されたインビトロの細胞、例えば原核細胞または真核細胞、も含んでいる。その細胞は、例えば、HuIFRG 68.1タンパクまたはその変異体をコードしたポリヌクレオチドを宿主ゲノム中に取込んで安定した真核細胞系を含んでいる。本発明の宿主細胞は哺乳動物細胞または昆虫細胞、イーストのような下等真核細胞または細菌細胞のような原核細胞であり得る。本発明のポリペプチドをコードするベクターの挿入により修飾することができる細胞の個別例としては哺乳動物HEK293T，CHO，HeLa及びCOS細胞がある。望ましくは細胞系は安定であるだけでなく、ポリペプチドの充分なグリコシル化もできるものが選択される。発現は、例えば、形質転換卵母細胞において行なうことができる。
【００４７】
本発明のポリペプチドは遺伝子導入非ヒト動物、望ましくはマウスの細胞においても発現することができる。本発明のポリペプチドを発現することができる遺伝子導入非ヒト動物は本発明の範囲内に含まれる。
【００４８】
本発明によるポリヌクレオチドは、アンチセンス配列の生産に提供するためにアンチセンスの方向に上記のようにベクター中に挿入することもできる。アンチセンスRNA及びその他のアンチセンスポリヌクレオチドは合成的方法によっても生産できる。
【００４９】
例えば、発現ベクターの形で、SEQ ID No.2または、例えばSEQ ID No.4で定義される天然に存在するその変異体により定義されるアミノ酸配列のコード配列に対するアンチセンス配列をインビボで発現することができ、ヒトまたは非ヒト動物の治療に使用するためのポリヌクレオチド、も本発明の追加の態様を構成すると考えられる。そのポリヌクレオチドはHuIFRG 68.1タンパクの上方調節が原因の病気の治療に使用できるであろう。
【００５０】
本発明のポリヌクレオチドは、本発明のポリペプチドcDNA内の配列を標的とする核酸増幅用のプライマーの組合せ、例えば、PCR増幅用のプライマー対に拡張する。本発明はまた、明示標識、例えば、放射活性標識または酵素またはビオチンのような非放射性標識で標識することができる本発明のポリペプチドに対するcDNAまたはRNA内の配列を標的とするに適したプローブを提供する。そのプローブは固相に接着することができる。その固相は、その他の核酸、例えば、他の1型インターフェロン上方調節遺伝子、例えば、IFN-αの経口腔粘膜または静脈内投与に反応して上方調節されることが同定されているような遺伝子に対応するmRNAまたはその増幅生産物に対するプローブを含むマイクロアレイ（一般的には核酸に関しては、プローブまたはDNAチップとも呼ばれている）であり得る。そのようなマイクロアレイの構築方法はよく知られている（例えば、EP-B 0476014 and 0619321 of Affymax Technologies N. V. and Nature Genetics Supplement January 1999 entitled "The Chipping Forecast"を参照）。
【００５１】
そのプライマーまたはプローブの核酸配列は望ましくは少なくとも10、望ましくは少なくとも15または少なくとも20、例えば少なくとも25、少なくとも30または少なくとも40のヌクレオチドの長さであろう。しかし、40，50，60，70，100または150ヌクレオチドの長さまたはそれ以上長くてもよい。
【００５２】
本発明のその他の態様は、HuIFRG 68.1遺伝子における突然変異、例えば一塩基多形（SNP）の同定に本発明のプローブまたはプライマーを使用することである。
【００５３】
上記に示したように、その他の態様において本発明は、HuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体を発現することができる細胞を準備し、被検化合物と共に該細胞を培養し、HuIFRG 68.1遺伝子発現の上方調節を監視することからなる、免疫調節作用及び/または抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用を有する化合物を同定する方法を提供する。その監視はHuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体をコードするmRNAに対するプローブにより行われる。その他にはHuIFRG 68.1及び天然に存在する変異体の1つ以上と特異的に結合することができる抗体または抗体フラグメントを使用することができる。
【００５４】
抗体
その他の態様によると、本発明はまた、通常の技術により得られ、そして本発明のポリぺプチドに対して特異的である抗体（例えばポリクロナールまたは望ましくはモノクロナール抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体及び抗原結合能力を保持するそのフラグメント）にも関係している。その抗体は、例えば、精製、単離または免疫沈降を含むスクリーニング法に使用することができ、またHuIFRG 68.1タンパクまたはその変異体の機能を更に解明するための道具として使用できる。それら自身が治療薬になり得る資格を有している。その抗体は本発明によるタンパクの抗原決定基に対して作ることができる。抗体は、それが特異的であるタンパクとは高親和性でそのタンパクに結合するが他のタンパクには結合しないかまたは低親和性で結合する場合に、特異的にタンパクに結合する。抗体の特異的結合能力を測定するための競合結合または免疫放射検定のための種々のプロトコールはよく知られている。
【００５５】
医薬組成物
本発明のポリペプチドは典型的に医薬として受容し得る担体または希釈剤と共に投与するために製剤化される。医薬用担体または希釈剤は、例えば、等張溶液であり得る。例えば、固体の経口用形態は活性化合物と共に、次の希釈剤を含むことができる、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ、またはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム、及び/またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン類、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニールピロリドン；分離防止剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡混合物；色素；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸のような湿潤剤；及び、一般的には、医薬製剤に使用される毒性のない薬理的に不活性の物質。そのような医薬製剤は既知方法、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖-コーティング、またはフィルムコーティングの操作により製造することができる。
【００５６】
経口投与用の液体分散体はシロップ、乳剤及び懸濁剤のことがある。シロップは担体として、例えば、サッカロースまたはサッカロースとグリセリン及び/またはマンニトール及び/またはソルビトールを含むこともある。
【００５７】
懸濁剤及び乳剤は担体として、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含むことがある。筋肉内注射用の懸濁剤または溶液は、活性化合物と共に、医薬品として受容し得る担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール類、例えば、プロピレングリコール、及びもし必要であれば、適当な量の塩酸リドカインを含むことができる。
【００５８】
静脈内投与または点滴用の溶液は担体として、例えば、滅菌水を含むか、または望ましくは滅菌等張食塩水溶液の形態になっている。
【００５９】
本発明に従って使用するためのHuIFRG 68.1タンパクまたはその機能的同族体の適切な用量は、種々のパラメータ、特に使用される物質；年齢、体重及び治療する患者の状態；投与経路；及び必要な治療法によって決定することができる。さらに、医師は個別の患者に必要な投与経路及び投与量を決めることができるであろう。典型的な1日用量は、特異的阻害剤の活性、年齢、体重及び治療する患者の状態、及び投与の回数及び経路により、約0.1から50 mg/kg、望ましくは0.1 mg/kgから10 mg/kg体重であり得る。望ましくは、1日用量レベルは5 mgから2 gであろう。
【００６０】
治療用に適した本発明のポリヌクレオチドはまた典型的に医薬として受容し得る担体または希釈剤と共に投与するために製剤化されるであろう。そのようなポリヌクレオチドは、求めるポリペプチドの発現をインビボで達成することができる既知の技術のいずれかにより投与することができる。例えば、ポリヌクレオチドは、望ましくは皮内、皮下または筋肉内注射により導入することができる。その他には、核酸は粒子介在投与器を使用して皮膚を通して直接投与することができる。治療用核酸に適した本発明のポリヌクレオチドはその他に、例えば鼻腔内または口腔内投与より口腔粘膜表面に投与することもできる。
【００６１】
治療用に適した本発明の非ウイルスベクターは、例えば、リポソーム中にまたは界面活性剤含有ベクター輸送粒子に詰め込むこともできる。本発明の核酸構築の取り込みは、例えば導入試薬の使用を含む既知の導入技術により促進することができる。これらの試薬の例としては、カチオン性試薬、例えばリン酸カルシウム及びDEAEデキストラン及びリポフェクタント、例えばリポフェクタム及びトランスフェクタムがある。投与すべき核酸の投与量は変動し得る。典型的に、核酸は粒子介在遺伝子投与では1 pgから1 mg、望ましくは1 pgから10μg、そしてその他の経路では10μgから1 mgの範囲で投与されるであろう。
【００６２】
1型インターフェロン反応性の予測
上記に示したように、本発明のその他の態様において、1型インターフェロンの投与後該患者から採取したかまたは該測定前に1型インターフェロンでインビトロ処理された該患者の細胞検体中のHuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体、例えばSEQ ID NO:2または SEQ ID NO:4のアミノ酸配列を持つタンパク、または対応するmRNAのレベルを測定することからなる、1型インターフェロンによる治療、例えば、経口腔粘膜または静脈内投与によるIFN-αのようなIFN-α治療に対する患者の反応性を予測する方法を提供する。
【００６３】
望ましくは、反応性試験に使用する1型インターフェロンは治療のために選択された1型インターフェロンであろう。それは推奨投与経路及び推奨治療用量で投与することができる。望ましくは、その後の分析検体は、例えば、血液検体または血液検体から単離された末梢血単核細胞（PBMC）であろう。
【００６４】
より便利で望ましいのは、患者から採取し、血液から単離したPBMCを含む検体を1型インターフェロンで、例えば、1から10,000 IU/mlの用量範囲においてインビトロで処理することであろう。その処理は数時間、例えば、7から8時間であろう。そのインビトロ試験の望ましい処理条件は正常提供者から採取したPBMCを試験しそして適当な発現生成物の上方調節を調べることにより決定することができる。繰り返しになるが、使用する1型インターフェロンは患者の治療に提案されている1型インターフェロン、例えば、組換えIFN-αであることが望ましい。その試験に使用するPBMCはFicoll-Hypaque密度勾配を使用して血液検体から通常の方法で単離することができる。1型インターフェロン反応性のインビトロ試験に適したプロトコールの例は下記例3に示されている。
【００６５】
1型インターフェロンでのインビトロ処理後もし適するならば、検体をHuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体のレベルについて分析する。これはHuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体、例えば、その対立変異体の1以上と特異的に結合することができる抗体を使用して行われる。しかし、HuIFRG 68.1タンパクまたは天然に存在するその変異体をコードするmRNAについて検体を分析することも望ましいであろう。そのmRNA分析にはmRNAを検出する既知技術のいずれか、例えば、ノーザンブロット検出またはmRNAディフェレンシャルディスプレーを使用することができる。種々の既知核酸増幅プロトコールを、検出に先立って、検体中に存在する関心のmRNA、またはその部分、の増幅に使用することができる。関心のmRNA、または対応する増幅核酸、は固相に接着した核酸プローブを使用して調べることができる。その固相支持体は上記に既に記述したような、1型インターフェロン上方調節遺伝子、例えば、IFN-αの経口腔粘膜または静脈内投与に反応して上方調節することが同定されている遺伝子、に対応するその他のmRNAまたはその増幅生成物のレベルを測定するためのプローブを有するマイクロアレイであり得る。
【００６６】
以下の例により本発明を説明する：
例
【００６７】
例1
以前の実験において正常成獣マウスの鼻腔へ5μlのクリスタルバイオレットをP20エッペンドルフマイクロピペットを使用して適用したところ、直ちに口腔咽頭腔の全表面へ色素が分布することが認められた。口腔咽頭腔の染色は色素適用後30分でも明らかであった。この結果は125I-標識組換えヒトIFN-α1-8を使用して同様に適用することにより確認された。同じ投与方法は下記試験における口腔粘膜投与を行なうために使用された。
【００６８】
6週齢雄DBA/2マウスをLife Technologies Incから購入した組換えネズミインターフェロンα（IFNα）100,000 IUの入ったリン酸緩衝食塩液で、またはProtein Institute Incから購入した組換えヒトインターロイキン15（IL-15）の10μg、ウシ血清アルブミン（BSA）の100μg/mlを含むPBSのいずれかで処置するか、または無処置とした。8時間後マウスを頚椎脱臼により屠殺し、口腔咽頭腔からリンパ組織を採取し、液体窒素で急速凍結し、-80℃で保存した。RNAをChomczynski and Sacchi 1987(Anal. Biochem. 162, 156-159)の方法によりリンパ組織から抽出し、mRNAディフェレンシャルディスプレー分析（Lang, P. and Pardee, A.B., Science, 257, 967-971）を行なった。
【００６９】
ディフェレンシャルディスプレー分析
ディフェレンシャルディスプレー分析はGenHunter Corporationの"Message Clean"及び"RNA image"キットを本質的にメーカーの説明に従って使用して行なった。簡単に言うと、RNAはRNA分解酵素を含まないDNA分解酵素で処理し、そして1μgを100μlの反応バッファー中で、3種の1塩基固定オリゴ-(dT)プライマーA，C,またはGの1つまたはその他を使用して、逆転写した。RNAはまた9種の2塩基固定オリゴ-(dT)プライマーAA，CC，GG，AC，CA，GA，AG，CG，GCの1つまたはその他を使用して逆転写した。比較すべき全検体を同一実験において逆転写し、分割して凍結した。増幅はわずか1μlの逆転写検体とTaq DNAポリメラーゼ及びα-33PdATP（3,000 Ci/mmole）を含む10μlの増幅混合液中において実施した。80種の5'末端（HAP）ランダム配列プライマーを（HT11）A，C，G，AA，CC，GG，AC，CA，GA，AG，CGまたはGCプライマーのそれぞれと組合わせて使用した。次いで検体を7％変性ポリアクリルアミドゲルに展開し、オートラジオグラフィーを行なった。ディフェレンシャル発現と推定されるバンドを切り出し、メーカー説明に従って再増幅を行ない、そしてINFを投与した口腔咽頭腔、IL-15処理及び賦形剤処理動物から抽出したRNAのノーザンブロットとハイブリッド形成するためのプローブとして使用した。
【００７０】
クローニング及び配列分析
再度増幅したディフェレンシャルディスプレースクリーニングのバンドをpPCR-Script SK(+)プラスミド（Stratagene）のSfr 1部位にクローン化し、cDNA末端の迅速増幅により増幅したcDNAをpCR3プラスミド（Invitrogen）中のTAクローニングにより単離した。DNAは自動ジデオキシシークエンサー（Perkin Elmer ABI PRISM 377）を使用して配列を分析した。
【００７１】
ヒトcDNAの単離
ディフェレンシャルディスプレーにより同定されたディフェレンシャル発現したネズミ3'配列を、United States National Center for Biotechnology Information (NCBI) のGenBankTMのdbESTデータベース中に存在するランダムヒト発現配列タグ（EST）と比較した。ディフェレンシャルディスプレースクリーニングから単離したネズミESTに関係しそうな配列をコンティグと組合せ、理論的cDNAに対応するヒト共通配列を構築するために使用した。そのcDNAの一つは2175ヌクレオチドの長さであることが判明した。これは、IFN-αを経口腔粘膜投与したマウスの口腔内リンパ組織中にその発現が約8倍増強されることが判明しているマウスの遺伝子に相当するものであった。
【００７２】
この理論的cDNAが真正のヒト遺伝子に対応することを確認するために、共通配列の5'及び3'末端から誘導したプライマーを使用してヒト末梢血白血球（PBL）から抽出したmRNAから特異的逆転写及びPCR増幅によりｃDNAを合成した。予想したサイズの単一cDNAフラグメントが得られ、クローニングしそして配列分析した（SEQ.ID.No.1）。このヒトcDNAは、推定分子量68.45 kDaの605アミノ酸のタンパク（SEQ. ID. No. 2）をコードする1818 bp長のオープンリードフレーム（ORF）を42-1859の位置に含んでいる。
【００７３】
第二cDNAは3411ヌクレオチド長であることが判明した。上記のように、予測したサイズの単一cDNAフラグメントが得られ、クローン化し、配列分析した（SEQ ID No:3）。このヒトcDNAは、推定分子量124 kDaの1098アミノ酸のタンパク（SEQ ID No:4）をコードする3297 bp長のオープンリードフレーム（ORF）を95-3391の位置に含んでいる。SEQ ID No:3のヌクレオチド配列はSEQ ID No:1のヌクレオチド配列のより長い形であり、SEQ ID No:2の HuIFRG 68.1タンパクのアミノ末端を延長した変異体をコードしている。
【００７４】
例2
IFN-αの静脈内投与
雄DBA/2マウスにLife Technology Inc.から購入した組換えネズミIFN-αの100,000単位を200μlのPBSに溶解して腹腔内投与するか、または同量のPBSのみを投与した。8時間後、動物を頚椎脱臼により殺処理し、脾臓を常法により採取した。総RNAをChomczynski and Sacci (Anal. Biochem. (1987) 162, 156-159)の方法により抽出し、検体当たり総RNAの10.0μgをグリオキサールの存在下にノーザンブロット処理し、Dandoy-Dron et al. (J. Biol. Chem.(1998) 273, 7691-7697)により記述されているようにHuIFRG 68.1 mRNAに対するcDNAプローブでハイブリッド形成した。ブロットは最初オートラジオグラフを行ない、次いでメーカー説明書に従いPhospholmagerを使用して定量化した。賦形剤のみで処置した動物に比較してHuIFRG 68.1に対するmRNAレベルの増加（約10倍）がIFN-α処置動物の脾臓から抽出したRNA検体に検出された。
【００７５】
例3
インビトロにおける1型インターフェロン反応性の検査
ヒトDaudi，JurkatまたはHeLa細胞をインビトロでPBSに溶解した10,000 IUの組換えヒトIFN-α2（シェリング-プラウのイントロンA）あるいは同容量のPBSのみで処理した。8時間後遠心分離（800 xg 10分間）し、細胞ペレットを得た。総RNAをChomczynski and Sacchiの方法によりペレットから抽出し、そして検体当たり総RNAの10.0μgをグリオキサールの存在下にノーザンブロット処理し、例2に既に記述したようにHuIFRG 68.1 mRNAに対するcDNAプローブ及び例1に記述したHuIFRG 68.1変異体に対する対応ｃDNAプローブでハイブリッド形成した。PBSのみで処置した検体に比較してHuIFRG 68.1タンパクに対するmRNAレベルの増加（約5倍）がIFN-α処置DaudiまたはHeLa細胞から抽出したRNA検体に検出された。PBSのみで処置した検体に比較してHuIFRG 68.1変異タンパクに対するmRNAレベルの増加（約5倍）がIFN-α処置DaudiまたはJurkat細胞から抽出したRNA検体に検出された。
【００７６】
同じ方法を1型インターフェロンによる治療を勧めている患者から得たPBMCを使用して1型インターフェロン反応性を予測するために使用することができる。
【００７７】
例4
HuIFRG 68.1変異体mRNAの発現
HuIFRG 68.1変異体をコードする配列を増幅し、HuIFRG 68.1変異体mRNAの組織分布を調べるためのプローブとして使用した。HuIFRG 68.1変異体の発現を広範囲の組織について調べたところ、広範囲に発現していることが認められた。

Claims (25)

  1. （i）SEQ ID NO:2または SEQ ID NO:4のアミノ酸配列；
    （ii）免疫調節作用及び/または抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用から選択された
    実質的に同じ機能を持つその変異体；または
    （iii）免疫調節作用及び/または抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用から選択され
    た実質的に同じ機能を保持している（i）または（ii）のフラグメント、
    を含む単離ポリペプチド。
  2. 該ポリペプチド及び/または天然に存在するその変異体に対する特異的抗体を作るためのSEQ ID NO:2またはSEQ ID NO:4に記述されるアミノ酸配列によって規定されるポリペプチドの変異体またはフラグメント。
  3. 請求項1または2に記載されたポリぺプチドをコードするポリヌクレオチド。
  4. cDNAである請求項3に記載のポリヌクレオチド。
  5. ポリヌクレオチドが：
    （a）SEQ ID NO:1または SEQ ID NO:3の核酸配列またはそのコード配列及び/またはそ
    れに相補的配列；
    （b）（a）に規定した配列にハイブリッド形成する配列；
    （c）（a）及び（b）に規定した配列に対する遺伝子コードの結果として縮重している
    配列；
    （d）（a）、（b）及び（c）に規定した配列に対して少なくとも60%相同性を有する配
    列、
    を含む請求項1に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
  6. 請求項1または2に記載のポリペプチドを発現することができる請求項3から5のいずれか一つに記載のポリヌクレオチド配列を含む発現ベクター。
  7. 請求項6に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
  8. 請求項1または2に記載のポリペプチドに特異的な抗体。
  9. 請求項1に記載のポリペプチドのインビボにおける発現を指令する単離ポリヌクレオチド。
  10. ヒトまたは非ヒト動物の治療処置に使用するための請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項9に記載のポリヌクレオチド。
  11. 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項9に記載のポリヌクレオチド及び医薬として許容し得る担体または希釈剤を含む医薬組成物。
  12. 抗ウイルス、抗腫瘍または免疫調節薬として治療に使用する薬剤の調製に請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項9に記載のポリヌクレオチドの使用。
  13. 請求項1に記載のポリペプチドまたは請求項9に記載のポリヌクレオチドの有効量を該患者に投与することからなる1型インターフェロンで治療し得る疾患を持つ患者の治療方法。
  14. ポリペプチドの発現に適した条件下に請求項7に記載の宿主細胞を培養しそして該ポリペプチドを単離することからなる請求項1または2に記載のポリペプチド製造方法。
  15. SEQ.ID.No.2またはSEQ.ID.No.4のポリペプチドまたはその天然に存在する変異体を発現することができる細胞を用意し、該細胞を被検化合物とインキュベートしそして該ポリペプチドまたは変異体をコードする遺伝子の上方調節を監視することからなる免疫調節作用及び/または抗ウイルス作用及び/または抗腫瘍作用を有する化合物の同定方法。
  16. ヒトまたは非ヒト動物の治療処置に使用するためのSEQ.ID.No.2またはSEQ.ID.No.4によって規定されるアミノ酸配列のコード配列または該コード配列の天然に存在する変異体に対するアンチセンス配列をインビボにおいて発現することができるポリヌクレオチド。
  17. 治療的処置に使用するための請求項8に記載の抗体。
  18. 請求項4に記載のcDNA内の配列を標的とする核酸増幅のためのプライマーのセット。
  19. 請求項3から5のいずれか一つに記載のポリヌクレオチドから誘導した核酸プローブ。
  20. 固体支持体に接着した請求項19に記載のプローブ。
  21. 該検体を1型インターフェロンの投与後に該患者から得るかまたは該測定の前に1型インターフェロンでインビトロ処理して、該患者の細胞検体におけるSEQ.ID.No.2または SEQ.ID.No.4に記述されているアミノ酸配列により規定されるタンパクまたはその天然に存在する変異体、または対応するmRNAのレベルを測定することからなる1型インターフェロンによる治療に対する患者の反応性を予測する方法。
  22. 該検体を得る前に投与するかまたは該検体をインビトロで処理するために使用するインターフェロンが該患者の治療に提案しているインターフェロンである請求項21に記載の方法。
  23. 患者の血液検体から単離した末梢血単核細胞を含む検体を1型インターフェロンでインビトロ処理する請求項21または請求項22に記載の方法。
  24. 該測定がSEQ.ID.No.2またはSEQ.ID.No.4に記述されているアミノ酸配列により規定されるタンパクまたは該タンパクの天然に存在する変異体をコードするmRNAのレベルを測定することからなる請求項21から23のいずれか一つに記載の方法。
  25. 請求項1に記載のポリペプチドを発現することができる非ヒト遺伝子導入動物。
JP2002567980A 2001-02-26 2002-02-26 インターフェロン−アルファ誘導遺伝子 Pending JP2004531238A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0104706A GB0104706D0 (en) 2001-02-26 2001-02-26 Interferon - alpha induced gene
GB0200619A GB0200619D0 (en) 2002-01-11 2002-01-11 Interferon-alpha induced gene
PCT/GB2002/000830 WO2002068470A2 (en) 2001-02-26 2002-02-26 Interferon-alpha induced gene

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2004531238A true JP2004531238A (ja) 2004-10-14

Family

ID=26245764

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2002567980A Pending JP2004531238A (ja) 2001-02-26 2002-02-26 インターフェロン−アルファ誘導遺伝子

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20040175803A1 (ja)
EP (1) EP1368458A2 (ja)
JP (1) JP2004531238A (ja)
AU (1) AU2002234755A1 (ja)
CA (1) CA2437898A1 (ja)
WO (1) WO2002068470A2 (ja)

Families Citing this family (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040007779A1 (en) * 2002-07-15 2004-01-15 Diane Arbuthnot Wafer-level method for fine-pitch, high aspect ratio chip interconnect
CN101437933B (zh) 2005-12-28 2013-11-06 斯克里普斯研究所 作为药物靶标的天然反义和非编码的rna转录物
ES2727549T3 (es) 2008-10-03 2019-10-17 Curna Inc Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la apolipoproteína a1 por inhibición del transcrito antisentido natural a la apolipoproteína a1
ES2600781T3 (es) 2008-12-04 2017-02-10 Curna, Inc. Tratamiento para enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento del endotelio vascular (vegf) mediante la inhibición de transcritos antisentido naturales de vegf
JP6091752B2 (ja) 2008-12-04 2017-03-08 クルナ・インコーポレーテッド Ｅｐｏに対する天然アンチセンス転写物の抑制によるエリスロポエチン（ｅｐｏ）関連疾患の治療
EP2370582B1 (en) 2008-12-04 2017-05-10 CuRNA, Inc. Treatment of tumor suppressor gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to the gene
JP5766126B2 (ja) 2009-02-12 2015-08-19 クルナ・インコーポレーテッド 脳由来神経栄養因子（ｂｄｎｆ）関連疾病の、ｂｄｎｆに対する天然アンチセンス転写物の抑制による治療
CN102482677B (zh) 2009-03-16 2017-10-17 库尔纳公司 通过抑制nrf2的天然反义转录物治疗核因子(红细胞衍生2)‑样2(nrf2)相关疾病
EP2408920B1 (en) 2009-03-17 2017-03-08 CuRNA, Inc. Treatment of delta-like 1 homolog (dlk1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlk1
CN102459596B (zh) 2009-05-06 2016-09-07 库尔纳公司 通过针对脂质转运和代谢基因的天然反义转录物的抑制治疗脂质转运和代谢基因相关疾病
KR101722541B1 (ko) 2009-05-06 2017-04-04 큐알엔에이, 인크. Ｔｔｐ에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 트리스테트라프롤린 관련된 질환의 치료
CN102459597B (zh) 2009-05-08 2020-06-30 库尔纳公司 通过针对dmd家族的天然反义转录物的抑制治疗肌营养蛋白家族相关疾病
CA2762369C (en) 2009-05-18 2021-12-28 Joseph Collard Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor
KR101703695B1 (ko) 2009-05-22 2017-02-08 큐알엔에이, 인크. 전사 인자 ｅ3(ｔｆｅ3)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 ｔｆｅ3 및 인슐린 수용체 기질 2(ｉｒｓ2)의 치료
KR20120024819A (ko) 2009-05-28 2012-03-14 오피케이오 큐알엔에이, 엘엘씨 항바이러스 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 트리스테트라프롤린 관련된 질환의 치료
WO2010148050A2 (en) 2009-06-16 2010-12-23 Curna, Inc. Treatment of collagen gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a collagen gene
JP6128846B2 (ja) 2009-06-16 2017-05-17 クルナ・インコーポレーテッド パラオキソナーゼ（ｐｏｎ１）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｐｏｎ１遺伝子関連疾患の治療
KR101807323B1 (ko) 2009-06-24 2017-12-08 큐알엔에이, 인크. Ｔｎｆｒ2에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 종양 괴사 인자 수용체 2(ｔｎｆｒ2) 관련된 질환의 치료
US8921330B2 (en) 2009-06-26 2014-12-30 Curna, Inc. Treatment of down syndrome gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a down syndrome gene
JP2013500017A (ja) 2009-07-24 2013-01-07 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド サ−チュイン（ｓｉｒｔ）への天然アンチセンス転写物の阻止によるサ−チュイン（ｓｉｒｔ）関連疾患の治療
JP6128848B2 (ja) 2009-08-05 2017-05-17 クルナ・インコーポレーテッド インスリン遺伝子（ｉｎｓ）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるインスリン遺伝子（ｉｎｓ）関連疾患の治療
CN102625841A (zh) 2009-08-11 2012-08-01 欧科库尔纳有限责任公司 通过抑制脂连蛋白(adipoq)的天然反义转录物治疗脂连蛋白(adipoq)相关疾病
JP5943836B2 (ja) 2009-08-21 2016-07-05 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド ‘ｈｓｐ７０相互作用タンパク質ｃ末端’（ｃｈｉｐ）に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるｃｈｉｐ関連疾患の治療
US9023822B2 (en) 2009-08-25 2015-05-05 Curna, Inc. Treatment of 'IQ motif containing GTPase activating protein' (IQGAP) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IQGAP
ES2664591T3 (es) 2009-09-25 2018-04-20 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la filagrina (flg) mediante la modulación de la expresión y actividad del gen FLG
CN102712927B (zh) 2009-12-16 2017-12-01 库尔纳公司 通过抑制膜结合转录因子肽酶，位点1(mbtps1)的天然反义转录物来治疗mbtps1相关疾病
EP2515947B1 (en) 2009-12-23 2021-10-06 CuRNA, Inc. Treatment of uncoupling protein 2 (ucp2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ucp2
DK2516648T3 (en) 2009-12-23 2018-02-12 Curna Inc TREATMENT OF HEPATOCYTE GROWTH FACTOR (HGF) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT AGAINST HGF
CN102782134B (zh) 2009-12-29 2017-11-24 库尔纳公司 通过抑制核呼吸因子1(nrf1)的天然反义转录物而治疗nrf1相关疾病
JP5982288B2 (ja) 2009-12-29 2016-08-31 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド 腫瘍タンパク質６３（ｐ６３）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による腫瘍タンパク質６３関連疾患の治療
KR101853511B1 (ko) 2009-12-31 2018-06-20 큐알엔에이, 인크. 인슐린 수용체 기질 2 및 전사 인자 ｅ3(ｔｆｅ3)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 ｉｒｓ2 관련된 질환의 치료
ES2664605T3 (es) 2010-01-04 2018-04-20 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor 8 regulador del interferón (irf8) mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen irf8
CA2786056C (en) 2010-01-06 2023-03-14 Curna, Inc. Treatment of pancreatic developmental gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a pancreatic developmental gene
NO2524039T3 (ja) 2010-01-11 2018-04-28
ES2671877T3 (es) 2010-01-25 2018-06-11 Curna, Inc. Tratamiento de enfermedades relacionadas con la RNASA (H1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a RNASA H1
US8962586B2 (en) 2010-02-22 2015-02-24 Curna, Inc. Treatment of pyrroline-5-carboxylate reductase 1 (PYCR1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PYCR1
CN102869777B (zh) 2010-04-02 2018-11-02 库尔纳公司 通过抑制集落刺激因子3(csf3)的天然反义转录物而治疗csf3相关疾病
JP5978203B2 (ja) 2010-04-09 2016-08-24 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド Ｆｇｆ２１に対する天然アンチセンス転写物の阻害による線維芽細胞増殖因子（ｆｇｆ２１）線維芽細胞増殖因子ｆｇｆ２１）関連疾患の治療
CN102933711B (zh) 2010-05-03 2018-01-02 库尔纳公司 通过抑制沉默调节蛋白(sirt)的天然反义转录物而治疗沉默调节蛋白(sirt)相关疾病
TWI586356B (zh) 2010-05-14 2017-06-11 可娜公司 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病
KR20180053419A (ko) 2010-05-26 2018-05-21 큐알엔에이, 인크. 무조(無調)의 동소체 1 (atoh1)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 atoh1 관련된 질환의 치료
CN102971423B (zh) 2010-05-26 2018-01-26 库尔纳公司 通过抑制蛋氨酸硫氧化物还原酶a(msra)的天然反义转录物而治疗msra相关疾病
CN103025873B (zh) 2010-06-23 2018-05-08 库尔纳公司 通过抑制电压门控钠通道α亚基(SCNA)的天然反义转录物而治疗SCNA相关疾病
CA2805318A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Curna, Inc. Treatment of discs large homolog (dlg) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to dlg
JP5986998B2 (ja) 2010-10-06 2016-09-06 カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド シアリダーゼ４（ｎｅｕ４）への天然アンチセンス転写物の阻害によるｎｅｕ４関連疾患の治療
RU2597972C2 (ru) 2010-10-22 2016-09-20 Курна Инк. Лечение заболеваний, связанных с геном альфа-l-идуронидазы (idua), путем ингибирования природного антисмыслового транскрипта гена idua
US10000752B2 (en) 2010-11-18 2018-06-19 Curna, Inc. Antagonat compositions and methods of use
CA2818824A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 Joseph Collard Treatment of nanog related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nanog
CA2838588C (en) 2011-06-09 2021-09-14 Curna, Inc. Treatment of frataxin (fxn) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to fxn
BR112014005234A2 (pt) 2011-09-06 2017-04-11 Curna Inc tratamento de doenças relacionadas com subunididades alfa dos canais de sódio dependentes de voltagem (scnxa) com pequenas moléculas
PT2825648T (pt) 2012-03-15 2018-11-09 Scripps Research Inst Tratamento de doenças relacionadas ao fator neurotrófico derivado do cerebro (bdnf) por inibição da transcrição anti-sentido natural ao bdnf
KR20170005492A (ko) 2014-05-28 2017-01-13 아이데닉스 파마슈티칼스 엘엘씨 암의 치료를 위한 뉴클레오시드 유도체
EP3226689B1 (en) 2014-12-05 2020-01-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
WO2016089833A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
WO2016189055A1 (en) 2015-05-27 2016-12-01 Idenix Pharmaceuticals Llc Nucleotides for the treatment of cancer
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
UA123701C2 (uk) 2015-08-13 2021-05-19 Мерк Шарп І Доум Корп. Циклічні динуклеотидні сполуки як агоністи sting
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
US10538497B2 (en) 2015-12-15 2020-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
HUE056502T2 (hu) 2016-10-04 2022-02-28 Merck Sharp & Dohme Benzo[b]tiofén vegyületek mint STING agonisták
WO2018091542A1 (en) 2016-11-21 2018-05-24 Idenix Pharmaceuticals Llc Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
JP7275031B2 (ja) 2017-01-27 2023-05-17 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド
US11021511B2 (en) 2017-01-27 2021-06-01 Janssen Biotech, Inc. Cyclic dinucleotides as sting agonists
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CA3071537A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of pd-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
CA3071538A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene sting agonists for cancer treatment
WO2019067332A1 (en) 2017-09-27 2019-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER THROUGH A COMBINATION OF PROGRAMMED DEATH ANTIBODY ANTIBODIES (PD-1) AND A CXCR2 ANTAGONIST
US20210179607A1 (en) 2017-11-01 2021-06-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CA3082108A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
MX2020006290A (es) 2017-12-15 2020-12-03 Janssen Biotech Inc Dinucleotidos ciclicos como agonistas de sting.
WO2019125974A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
MX2020010407A (es) 2018-04-03 2020-10-22 Merck Sharp & Dohme Benzotiofenos y compuestos relacionados como agonistas de sting.
EP3810116B1 (en) 2018-05-31 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3873464A4 (en) 2018-11-01 2022-06-08 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED PYRAZOLE COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
EP3877366A4 (en) 2018-11-06 2022-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL SUBSTITUTED TRICYCLIC COMPOUNDS AS INDOLAMINE-2,3-DIOXYGENASE INHIBITORS
EP3886845B1 (en) 2018-11-28 2024-09-04 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020205688A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
EP3990635A1 (en) 2019-06-27 2022-05-04 Rigontec GmbH Design method for optimized rig-i ligands
MX2022001407A (es) 2019-08-02 2022-04-27 Mersana Therapeutics Inc Compuestos derivados y relacionados de bis-[n-((5-carbamoil)-1h be nzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamida] como agonistas de sting (estimulador de genes de interferón) para el tratamiento de cáncer.
CN114829357A (zh) 2019-10-28 2022-07-29 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
CA3177442A1 (en) 2020-05-06 2021-11-11 Brandon D. Cash Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2024206357A1 (en) 2023-03-29 2024-10-03 Merck Sharp & Dohme Llc Il4i1 inhibitors and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1987000864A1 (en) * 1985-07-31 1987-02-12 Peter Staeheli Insertion into animals of genes coding for interferon-induced proteins
DE3751409T2 (de) * 1986-04-15 1996-01-25 Ciba Geigy Ag Monoklonale Antikörper gegen Interferon-induziertes humanes Protein in gereignigter Form, und diese Antikörper enthaltende Testsätze.
US5834235A (en) * 1996-06-21 1998-11-10 Health Research, Incorporated Inferferon-α-induced protein
WO2001051509A2 (en) * 2000-01-10 2001-07-19 The Hospital For Sick Children Shc-associated protein 140 (sap-140)

Also Published As

Publication number Publication date
WO2002068470A3 (en) 2002-12-05
US20040175803A1 (en) 2004-09-09
EP1368458A2 (en) 2003-12-10
CA2437898A1 (en) 2002-09-06
AU2002234755A1 (en) 2002-09-12
WO2002068470A2 (en) 2002-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2004531238A (ja) インターフェロン−アルファ誘導遺伝子
JP2004530420A (ja) インターフェロン−α誘導性遺伝子
US20060275258A1 (en) Interferon-alpha induced gene
US7244818B2 (en) Interferon alpha responsive protein
US20060099174A1 (en) Interferon-alpha induced genes
JP2006515505A (ja) インターフェロン−アルファ誘導遺伝子
JP2005507237A (ja) インターフェロン−アルファ誘導性遺伝子
EP1254263A2 (en) Interferon-alpha induced genes
US20070226815A1 (en) Interferon-alpha induced gene
JP2004508820A (ja) インターフェロン誘導遺伝子

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050209

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20071012

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20080725