JP7843695B2 - がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物 - Google Patents

がんの処置用のＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子刺激因子）アゴニストとしてのビス－［Ｎ－（（５－カルバモイル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－ピラゾール－５－カルボキサミド］誘導体および関連化合物

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Description

関連出願
本出願は、2019年8月2日出願の米国仮出願第62/882,081号、2019年12月6日出願の米国仮出願第62/944,643号、および2020年2月28日出願の米国仮出願第62/982,935号の優先権および恩典を主張する。これらの各出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
背景
インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)は、サイトゾル病原体由来DNAおよび自己DNAの自然免疫センシングを伝播する、小胞体中の受容体である。STINGは、3つの構造ドメイン、すなわち(i) N末端膜貫通ドメイン(aa 1～154); (ii) 中心球状ドメイン(aa 155～341); および(iii) C末端鎖(aa 342～379)を主に含む、378アミノ酸タンパク質である。STINGは、リガンドとV字形立体構造で結合する一方で、結合したリガンドを完全には覆わない、対称二量体を形成しうる。STINGアゴニストはSTINGのポケット領域中に結合しうる。しかし、いくつかの重症疾患状態では、STING活性化プロセスが容易に阻害されて、STING経路の不活性化が生じる。したがって、がん免疫療法、ならびに肥満、肝損傷、糖脂質代謝、およびウイルス感染症を含むがそれに限定されない他の感染性疾患の処置には、強力なSTINGアゴニストのスクリーニングおよび設計が非常に重要である。免疫経路の特異的標的化は、がん治療の機会となるものであり、潜在的には細胞集団に基づく治療アプローチよりも大きな特異性を示す。
本開示の化合物は、STING活性を調節するものであり、したがって、炎症、アレルギー疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、前がん症候群を含むがそれに限定されない、STING(インターフェロン遺伝子刺激因子)の調節が有益な疾患、障害、および/または状態の処置において、またワクチンアジュバントとして、有益な治療的影響を示しうる。
概要
いくつかの局面では、本開示は、式(IA')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
rおよびsはそれぞれ独立して0または1であり;
pは1または2であり;
rおよびsの合計は1または2であり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～6アルキル、ハロ(C1～6アルキル)、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1～6アルキル、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが0である場合、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり、RC2は、存在しないかまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキル基は、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1～10アルキル)-、置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C1～4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(ORIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1～12アルキル)-、置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C1～6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2Rcであり;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R14は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; あるいは、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、置換されていてもよいC1～4アルキルはハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
RaはH、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-CH2-CO2Rc、または-SO2NRcRdであり;
各Rbは独立してC1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、または-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールのC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、5～6員ヘテロアリール部分、または9～10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルであり;
各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-CO2(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)アミノ、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
RgおよびRhはそれぞれ独立してHまたは(C1～4アルキル)である、あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(IA')の化合物であり、前記化合物は、式(IA)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(V')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCHであり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、-COOH、または-CO2RCであり;
RcはC1～4アルキルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルであり;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等の方法および材料を本開示の実施または試験において使用することができるが、好適な方法および材料を以下に記載する。本明細書において言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、その全体が参照により組み入れられる。矛盾がある場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、例示的なものでしかなく、限定的であるようには意図されていない。
[本発明1001]
式(IA')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体:
式中、
W 1 、X 1 、Y 1 、Z 1 、W 2 、X 2 、Y 2 、およびZ 2 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X 3 およびX 4 はそれぞれ独立してSまたはNR f であり;
X 5 はNまたはCR A2 であり;
X 6 はNまたはCR A1 であり;
X 9 はNまたはCR 4 であり;
rおよびsはそれぞれ独立して0または1であり;
pは1または2であり;
rおよびsの合計は1または2であり;
R A1 およびR A2 はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C 1～4 アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-N(R e )(R f )、-CO 2 R f 、-N(R f )COR b 、-N(R g )SO 2 (C 1～4 アルキル)-N(R e )(R f )、-N(R g )CO(C 1～4 アルキル)-N(R h )(R f )、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-の(C 1～6 アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、C 1～4 アルコキシ-、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～6 アルキル)アミノ-、(C 1～6 アルキル)(C 1～6 アルキル)アミノ-、-(C 1～6 アルキル)-NH 2 、ハロ(C 1～6 アルキル)、ヒドロキシ-(C 1～4 アルキル)-、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(R I R II ) 2 、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、-C 1～4 アルキル-(C 1～4 アルコキシ)、およびC 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、R B1 およびR B2 はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC 1～6 アルキル、ハロ(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよいC 2～6 アルケニル、置換されていてもよいC 2～6 アルキニル、置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC 1～6 アルキル、置換されていてもよいC 2～6 アルケニル、置換されていてもよいC 2～6 アルキニル、置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-R c 、-OH、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-OR c 、-NH 2 、-NR c R c 、-NR c R d 、-OCOR c 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NR c R d 、-OCONH 2 、-OCONR c R d 、-NR d COR c 、-NR d SOR c 、-NR d CO 2 R c 、および-NR d SO 2 R c よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが0である場合、R C1 は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC 1～4 アルキルであり、R C2 は、存在しないか、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキル基は、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、R B1 およびR B2 はそれぞれ独立して-CH 2 -であり、BはR B1 およびR B2 と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C 1～10 アルキル)-、置換されていてもよい-C 1～10 アルキル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルケニル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルキニル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-、置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C 1～4 アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C 1～10 アルキル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルケニル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルキニル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C 1～4 アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C 1～4 アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-OR c 、-NH 2 、-NR c R d 、-OCOR c 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NR c R d 、-OCONH 2 、-OCONR c R d 、-NR d COR c 、-NR d SOR c 、-NR d CO 2 R c 、および-NR d SO 2 R c よりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C 1～4 アルキル-のC 3～6 シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(OR I R II ) 2 、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、およびC 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W 1 およびZ 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり、R C1 およびR C2 はそれぞれ独立して-CH 2 -であり、DはR C1 およびR C2 と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C 1～12 アルキル)-、置換されていてもよい-C 1～12 アルキル-、置換されていてもよい-C 2～12 アルケニル-、置換されていてもよい-C 2～12 アルキニル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-フェニル-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～6 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C 1～6 アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C 1～12 アルキル-、置換されていてもよい- C 1～6 アルケニル-、置換されていてもよい-C 2～12 アルキニル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-フェニル-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～6 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C 1～6 アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C 1～4 アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-OR c 、-NH 2 、-NR c R d 、-OCOR c 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NR c R d 、-OCONH 2 、-OCONR c R d 、-NR d COR c 、-NR d SOR c 、-NR d CO 2 R c 、および-NR d SO 2 R c よりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-フェニル-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～6 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C 1～6 アルキル-のC 3～6 シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、およびC 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R 3 およびR 5 はそれぞれ独立して-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、-CH 2 N(R d )CO(R f )である、あるいは、
R 3 およびR 5 のうち一方は-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、または-CH 2 N(R d )CO(R f )であり、R 3 およびR 5 のうち他方はH、COOH、または-CO 2 R c であり;
R 4 およびR 6 はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C 1～6 アルキル)、ハロ(C 1～6 アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、O-P(O)(R I R II ) 2 、-NH 2 、-NR c R c 、-NR c R d 、-COR c 、-CO 2 R c 、-N(R d )COR c 、-N(R d )SO 2 R c 、-N(R g) SO 2 (C 1～2 アルキル)-N(R h )(R f )、-N(R g )CO(C 1～2 アルキル)-N(R h )(R f )、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-の(C 1～6 アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-OR c 、-NH 2 、-NR c R c 、-NR c R d 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-OCOR c 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NR c R d 、-OCONH 2 、-OCONR c R d 、-NR d COR c 、-NR d SOR c 、-NR d CO 2 R c 、-NR d SO 2 R c 、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ヒドロキシ-(C 1～4 アルキル)-、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(R I R II ) 2 、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、C 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-、-COR d 、-CON(R d )(R f )、および-CO 2 R d よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R 14 は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルはハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく;
R 16 は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC 1～4 アルキルであり;
R 15 およびR 17 はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R 15 およびR 19 は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; あるいは、R 16 およびR 17 は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R 18 およびR 19 はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R 17 およびR 18 は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R a はH、-R c 、-COR c 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-CH 2 -CO 2 R c 、または-SO 2 NR c R d であり;
各R b は独立してC 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、-(C 1～4 アルキル)-OH、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(R I R II ) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-(C 1～4 アルキル)、-(C 1～4 アルキル)-N(R e )(R f )、-(C 1～4 アルキル)-O-CO(C 1～4 アルキル)、または-(C 1～4 アルキル)-CO-O-(C 1～4 アルキル)であり;
各R c は独立してH、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、-(C 1～4 アルキル)-OH、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(R I R II ) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-(C 1～4 アルキル)、-(C 1～4 アルキル)-N(R e )(R f )、-(C 1～4 アルキル)-O-CO(C 1～4 アルキル)、-(C 1～4 アルキル)-CO-O-(C 1～4 アルキル)、置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-C 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-C 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-9～10員ヘテロアリールのC 3～6 シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、5～6員ヘテロアリール部分、または9～10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、C 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-、-COR d 、-CON(R d )(R f )、および-CO 2 R d よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各R d は独立してH、ヒドロキシ、またはC 1～4 アルキルであり;
各R e は独立してH、(C 1～4 アルキル)、-CO(C 1～4 アルキル)、-OCO(C 1～4 アルキル)、-CO 2 (C 1～4 アルキル)、-(C 1～4 アルキル)アミノ、-(C 1～4 アルキル)-C 1～4 アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C 1～4 アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)、-CO-(C 1～4 アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、C 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-、-COR d 、-CON(R d )(R f )、および-CO 2 R d よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各R f は独立してH、ヒドロキシ、または(C 1～4 アルキル)であり;
R g およびR h はそれぞれ独立してHまたは(C 1～4 アルキル)である、あるいは、R g およびR h は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; かつ
各R I およびR II は独立して(C 1～6 アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれNであり、W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれCである; または(b) W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれNであり、Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれCである; または(c) Z 1 およびY 1 がそれぞれNであり、W 1 およびX 1 がそれぞれCである; または(d) Z 2 およびY 2 がそれぞれNであり、W 2 およびX 2 がそれぞれCである; または(e) W 1 およびX 1 がそれぞれNであり、Z 1 およびY 1 がそれぞれCである; または(f) W 2 およびX 2 がそれぞれNであり、Z 2 およびY 2 がそれぞれCである場合、X 3 およびX 4 のうち少なくとも1つはSである、または、X 9 はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれNであり、W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれCである; または(b) W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれNであり、Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれCである場合、R 14 はハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d で置換されたC 1～4 アルキルであり、ここでR c はHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z 1 およびY 1 がそれぞれNであり、W 1 およびX 1 がそれぞれCである; または(b) Z 2 およびY 2 がそれぞれNであり、W 2 およびX 2 がそれぞれCである; または(c) W 1 およびX 1 がそれぞれNであり、Z 1 およびY 1 がそれぞれCである; または(d) W 2 およびX 2 がそれぞれNであり、Z 2 およびY 2 がそれぞれCである場合、X 5 、X 6 、およびX 9 のうち少なくとも1つはNであり、R A1 またはR A2 はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-の(C 1～6 アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～6 アルキル)アミノ-、(C 1～6 アルキル)(C 1～6 アルキル)アミノ-、-(C 1～6 アルキル)-NH 2 、ハロ(C 1～6 アルキル)、ヒドロキシ-(C 1～4 アルキル)-、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(R I R II ) 2 、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、-C 1～4 アルキル-(C 1～4 アルコキシ)、およびC 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
[本発明1002]
sが0でありrが1である場合、X 3 およびX 4 のうち少なくとも1つがSである、あるいは、X 5 、X 6 、およびX 9 のうち少なくとも1つがNである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
式(IA)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
。
[本発明1004]
式(I')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体:
式中、
W 1 、X 1 、Y 1 、Z 1 、W 2 、X 2 、Y 2 、Z 2 、r、s、X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 9 、R 3 、R 5 、R 14 、R a 、R b 、R c 、R d 、R e 、R f 、R I 、およびR II はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
rが0である場合、R B1 およびR B2 はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
sが0である場合、R C1 は式(IA')について定義された通りであり;
rが1である場合、R B1 およびR B2 はそれぞれ独立して-CH 2 -であり、BはR B1 およびR B2 と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')について定義された通りであり;
sが1である場合、W 1 およびZ 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり、R C1 およびR C2 はそれぞれ独立して-CH 2 -であり、DはR C1 およびR C2 と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')について定義された通りであり;
R 16 は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC 1～4 アルキルであり;
R 15 およびR 17 はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R 15 およびR 19 は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R 18 およびR 19 はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、R 17 およびR 18 は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R g およびR h はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、R g およびR h は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
但し、式(IA')の(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される。
[本発明1005]
式(I)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
。
[本発明1006]
式(V')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
Y 1 、Y 2 、Z 1 、およびZ 2 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X 1 、X 2 、W 1 、およびW 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X 3 およびX 4 はそれぞれ独立してSまたはNR f であり;
X 5 はNまたはCR A2 であり;
X 6 はNまたはCR A1 であり;
X 9 はNまたはCHであり;
R 3 およびR 5 はそれぞれ独立して-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、-CH 2 N(R d )CO(R f )である、あるいは、R 3 およびR 5 のうち一方は-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、または-CH 2 N(R d )CO(R f )であり、R 3 およびR 5 のうち他方はH、-COOH、または-CO 2 R C であり;
R c はC 1～4 アルキルであり;
R A2 およびR A1 はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C 1～4 アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-のC 1～6 アルキルは、ヒドロキシ、C 1～4 アルコキシル、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各R d は独立してH、ヒドロキシ、またはC 1～4 アルキルであり;
R e はH、(C 1～4 アルキル)、-CO(C 1～4 アルキル)、-OCO(C 1～4 アルキル)、および-CO 2 (C 1～4 アルキル)より選択され;
各R f は独立してH、ヒドロキシ、または(C 1～4 アルキル)であり;
R 14 およびR C2 はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC 1～4 アルキルであり、ここでC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく;
R 16 およびR C1 はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC 1～4 アルキルであり; かつ
R 15 、R 17 、R 18 、またはR 19 はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC 1～4 アルキルであり、ここでC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれNであり、W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれCである; または(b) W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれNであり、Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれCである; または(c) Z 1 およびY 1 がそれぞれNであり、W 1 およびX 1 がそれぞれCである; または(d) Z 2 およびY 2 がそれぞれNであり、W 2 およびX 2 がそれぞれCである; または(e) W 1 およびX 1 がそれぞれNであり、Z 1 およびY 1 がそれぞれCである; または(f) W 2 およびX 2 がそれぞれNであり、Z 2 およびY 2 がそれぞれCである場合、X 3 およびX 4 のうち少なくとも1つはSである; または、X 9 はNである; あるいは、
(ii) (a) Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれNであり、W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれCである; または(b) W 1 、W 2 、X 1 、およびX 2 がそれぞれNであり、Z 1 、Z 2 、Y 1 、およびY 2 がそれぞれCである場合、R 14 は、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d で置換されたC 1～4 アルキルであり、ここでR c はHである; あるいは、
(iii) (a) Z 1 およびY 1 がそれぞれNであり、W 1 およびX 1 がそれぞれCである; または(b) Z 2 およびY 2 がそれぞれNであり、W 2 およびX 2 がそれぞれCである; または(c) W 1 およびX 1 がそれぞれNであり、Z 1 およびY 1 がそれぞれCである; または(d) W 2 およびX 2 がそれぞれNであり、Z 2 およびY 2 がそれぞれCである場合、X 5 、X 6 、およびX 9 のうち少なくとも1つはNであり、R A1 またはR A2 はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)または置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-のC 1～6 アルキルは、ヒドロキシ、C 1～4 アルコキシル、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
[本発明1007]
式(V)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
。
[本発明1008]
W 1 、X 1 、Y 1 、およびZ 1 がそれぞれ独立してO、S、C、またはNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1009]
W 1 がOまたはCである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1010]
X 1 がCまたはNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Y 1 がCまたはNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
Z 1 がOまたはCである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1013]
W 2 、X 2 、Y 2 、およびZ 2 がそれぞれ独立してO、S、C、またはNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1014]
W 2 がOまたはCである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1015]
X 2 がCまたはNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Y 2 がCまたはNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Z 2 がOまたはCである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1018]
X 3 およびX 4 がそれぞれ独立してSまたはNR f である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1019]
X 3 がSである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1020]
X 3 がNR f である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1021]
X 4 がSである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1022]
X 4 がNR f である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1023]
rが1である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1024]
sが0である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1025]
pが1である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1026]
R A1 およびR A2 がそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(R e )(R f )、-CO 2 R f 、-N(R f )COR b 、-N(R g )SO 2 (C 1～4 アルキル)-N(R e )(R f )、-N(R g )CO(C 1～4 アルキル)-N(R h )(R f )、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-の(C 1～6 アルキル)は、ヒドロキシ、C 1～4 アルコキシ-、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C 1～6 アルキル)アミノ-、(C 1～6 アルキル)(C 1～6 アルキル)アミノ-、ハロ(C 1～6 アルキル)、ヒドロキシ-(C 1～4 アルキル)-、ハロ-(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、およびC 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1027]
R A1 およびR A2 がそれぞれ独立してH、ハロゲン、(C 1～6 アルキル)オキシ-、ヒドロキシ(C 2～6 アルキル)オキシ-、HO(O)C-(C 2～6 アルキル)オキシ-、アミノ(C 2～6 アルキル)オキシ-、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノ(C 1～4 アルキル)-である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1028]
R A1 およびR A2 が独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH 2 CH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CH 2 CH 2 COOH、-OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、-OCH 3 、または-N(R e )(R f )である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1029]
R A2 が置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-の(C 1～6 アルキル)はヒドロキシで置換されている、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1030]
R A2 が-OCH 2 CH 2 CH 2 OHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1031]
sが0であり、W 1 およびZ 2 がそれぞれ独立してCまたはNであり、R C1 およびR C2 がそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC 1～4 アルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1032]
rが1であり、R B1 およびR B2 がそれぞれ独立して-CH 2 -であり、BがR B1 およびR B2 と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bが結合である、あるいは、Bが-ハロ(C 1～10 アルキル)-、置換されていてもよい-C 1～10 アルキル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルケニル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルキニル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-、置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C 1～4 アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C 1～10 アルキル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルケニル-、置換されていてもよい-C 2～10 アルキニル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C 1～4 アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C 1～4 アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-OR c 、-NH 2 、-NR c R d 、-OCOR c 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NR c R d 、-OCONH 2 、-OCONR c R d 、-NR d COR c 、-NR d SOR c 、-NR d 、および-NR d SO 2 R c よりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよいC 3～6 シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(C 3～6 シクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-フェニル-C 1～4 アルキル-、置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C 1～4 アルキル-、または置換されていてもよい-C 1～4 アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C 1～4 アルキル-のC 3～6 シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II )2、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、-C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、-C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、および-C 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1033]
rが1であり、R B1 およびR B2 がそれぞれ独立して-CH 2 -であり、Bが、置換された-C 1～10 アルキル-基であるか、または、置換されていない-C 1～10 アルキル-、-C 2～10 アルケニル-、-C 2～10 アルキニル-、-C 1～6 アルキル-O-C 1～6 アルキル-、もしくは-C 1～6 アルキル-NR a -C 1～6 アルキル-基であり、ここで、該置換された-C 1～10 アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、およびC 1～4 アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1034]
rが1であり、R B1 およびR B2 がそれぞれ独立して-CH 2 -であり、Bが-CH=CH-、-CH 2 CH 2 -、-CH(OH)CH(OH)-、または-CH 2 N(CH 3 )CH 2 -である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1035]
rが1であり、BがR B1 およびR B2 と一緒になって-CH 2 CH=CHCH 2 -を形成する、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1036]
R 3 およびR 5 がそれぞれ独立して-CON(R d )(R f )、-CH 2 N(R d )(R f )、-N(R d )(R f )、-N(R d )CO(R f )、または-CH 2 N(R d )CO(R f )である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1037]
R 3 およびR 5 がそれぞれ独立して-CON(R d )(R f )である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1038]
R 3 およびR 5 がそれぞれ-CONH 2 である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1039]
R 4 およびR 6 がそれぞれHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1040]
R 4 およびR 6 がそれぞれ独立してハロゲン、ハロ(C 1～4 アルキル)、ハロ(C 1～6 アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-NH 2 、-NR C R C 、-NR c R d 、-COR c 、-CO 2 R c 、-N(R d )COR c 、-N(R d )SO 2 R c 、-N(R g )SO 2 (C 1～2 アルキル)-N(R h )(R、-N(R g )CO(C 1～2 アルキル)-N(R h )(R f )、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 2～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C 1～6 アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-の(C 1～6 アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH) 2 、-O-P(O)(R I R II ) 2 、-OR c 、-NH 2 、-NR C R C 、-NR c R d 、-CO 2 H、-CO 2 R c 、OCOR c 、-CO 2 R c 、-SOR c 、-SO 2 R c 、-CONH 2 、-CONR c R d 、-SO 2 NH 2 、-SO 2 NR c R d 、-OCONH 2 、-OCONR c R d 、-NR d COR c 、-NR d SOR c 、-NR d CO 2 R c 、-NR d SO 2 R c 、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C 1～4 アルキル)アミノ-、(C 1～4 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-、C 1～4 アルキル、ハロ(C 1～4 アルキル)、ヒドロキシ-(C 1～4 アルキル)-、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 1～4 アルキル)-O-P(O)(R I R II ) 2 、ハロ(C 1～4 アルコキシ)-、C 1～4 アルコキシ-、ヒドロキシ-(C 2～4 アルコキシ)-、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(OH) 2 、-(C 2～4 アルコキシ)-O-P(O)(R I R II ) 2 、C 1～4 アルコキシ-(C 1～4 アルコキシ)-、-COR d 、-CON(R d )(R f )、および-CO 2 R d よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい、
前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1041]
R 14 が存在しない、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1042]
R 14 がハロゲンまたは置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1043]
R 16 がHであるかまたは存在しない、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1044]
R 16 がC 1～4 アルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1045]
R 16 がエチルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1046]
R 15 およびR 17 がそれぞれ独立して、存在しない、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1047]
R 15 およびR 17 がそれぞれ独立してH、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R 15 およびR 19 が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1048]
R 15 およびR 19 が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1049]
R 16 およびR 17 が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1050]
R 18 およびR 19 がそれぞれ独立して、存在しない、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1051]
R 18 およびR 19 がそれぞれ独立してH、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R 17 およびR 18 が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1052]
R 18 およびR 19 がそれぞれ独立してハロゲンまたは置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、-CH 2 -CO 2 R c 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよい、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1053]
R 17 およびR 18 が、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1054]
R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、およびR 19 がそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC 1～4 アルキルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1055]
X 5 がNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1056]
X 5 がCR A2 であり、ここでR A2 がH、ハロゲン、-OCH 2 CH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CH 2 CH 2 COOH、-OCH 2 CH 2 CH 2 NH 2 、-OCH 3 、および-N(R e )(R f )より選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1057]
X 5 がCR A2 であり、ここでR A2 が-OCH 2 CH 2 CH 2 OH、-OCH 2 CH 2 CH 2 COOHより選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1058]
X 6 がNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1059]
X 6 がCR A1 である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1060]
X 5 がNであり、X 6 がCR A1 である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1061]
X 6 がNであり、X 5 がCR A1 である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1062]
X 6 がNであり、X 5 がCR A1 であり、ここでR A1 が-OCH 2 CH 2 CH 2 OHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1063]
X 3 およびX 4 がそれぞれ独立してSまたはNR f であり、ここでR f がHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1064]
X 3 がSであり、X 4 がNR f であり、ここでR f がHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1065]
X 9 がNである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1066]
X 9 がCR 4 である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1067]
X 9 がCHである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1068]
前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、もしくは式(V-e2)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
X 5 はNまたはCR A2 であり;
X 6 はNまたはCR A1 であり;
R A2 およびR A1 は、存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)、置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)(C 1～4 アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C 1～6 アルキル)または置換された(C 1～6 アルキル)オキシ-のC 1～6 アルキルはヒドロキシル、C 1～4 アルコキシル、-N(R e )(R f )、-CO 2 (R f )、-CON(R e )(R f )、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
X 3 、X 4 、R C1 、R C2 、R 3 、R 5 、R e 、R f 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、およびR 19 はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りである。
[本発明1069]
式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、もしくは式(V-e2)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、本発明1068の化合物。
[本発明1070]
前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、もしくは式(V-f7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
Y 2 およびZ 2 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X 2 およびW 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 9 、R 16 、R C1 、R c 、R 3 、R 5 、R 17 、R 18 、R 19 、およびR d はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
R C2 はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC 1～4 アルキルであり、ここでC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよい。
[本発明1071]
式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、もしくは式(V-f7)の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、本発明1070の化合物。
[本発明1072]
前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、もしくは式(V-g7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
Y 2 およびZ 2 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X 2 およびW 2 はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X 3 、X 4 、X 5 、X 6 、X 9 、R c 、R C1 、R 3 、R 5 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 、およびR d はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
R C2 は、存在しないかまたはC 1～4 アルキルであり、ここでC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよい。
[本発明1073]
式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、もしくは式(V-g7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、本発明1072の化合物。
[本発明1074]
前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、もしくは式(V-h7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
Y 1 およびZ 1 はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X 1 およびW 1 はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X 5 、X 6 、X 9 、X 3 、X 4 、R c 、R 3 、R 5 、R 16 、R 15 、R 18 、R 19 、R C1 、およびR d はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
R 14 は、存在しないかまたはC 1～4 アルキルであり、ここでC 1～4 アルキルは、ハロゲン、-OR c 、-NR c R d 、-CO 2 R c 、-CONR c R d 、-SO 2 NR c R d 、および-OCONR c R d より選択される置換基で置換されていてもよい。
[本発明1075]
式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、もしくは式(V-h7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、本発明1074の化合物。
[本発明1076]
前記化合物が式(V')の化合物であり、前記化合物が、式(V-i)、式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、もしくは式(V-i7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
X 5 、X 6 、X 9 、X 3 、X 4 、R 3 、R 5 、R 16 、R 18 、R 19 、およびR C1 はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りである。
[本発明1077]
式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、もしくは式(V-i7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、本発明1076の化合物。
[本発明1078]
以下より選択されない、前記本発明のいずれかの化合物:
。
[本発明1079]
以下ではない、前記本発明のいずれかの化合物:
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
N,N'-((((1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジイル)ビス(メチレン))ビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(2,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ヘキサ-3-エン-1,6-ジイルビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(Z)-4-カルバモイル-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-12-カルボン酸;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フラン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(フラン-2-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
N-(5-カルバモイル-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)シクロプロピル)エチル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド; または
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド。
[本発明1080]
環1が以下のうちいずれか1つより選択される、前記本発明のいずれかの化合物:
式中、
R 14 、R 15 、R 19 、およびR C1 はそれぞれ独立してH、C 1～4 アルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいC 1～4 アルキルであり、ここで該C 1～4 アルキルは置換されていてもよいC 1～4 アルキルはハロゲンまたは-CO 2 Hによる置換基である。
[本発明1081]
環1および環2がそれぞれ独立して以下のうちいずれか1つより選択される、前記本発明のいずれかの化合物:
。
[本発明1082]
表1に列挙される化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ、およびその塩より選択される、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1083]
前記本発明のいずれかの化合物と薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
[本発明1084]
その必要がある対象に薬学的有効量の前記本発明のいずれかの化合物、またはその抗体-STINGアゴニスト結合体を投与する段階を含む、該対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防の方法。
[本発明1085]
その必要がある対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防における使用のための、前記本発明のいずれかの化合物、またはその抗体-STINGアゴニスト結合体。
[本発明1086]
その必要がある対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防用の医薬の製造における、前記本発明のいずれかの化合物、またはその抗体-STINGアゴニスト結合体の使用。
[本発明1087]
STING仲介性の疾患または障害ががんである、前記本発明のいずれかの方法、化合物、結合体、または使用。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
詳細な説明
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその塩に対する本明細書における言及は、遊離塩基としての、またはその塩、例えばその薬学的に許容される塩としての、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')の化合物を網羅するものと理解すべきである。したがって、いくつかの態様では、本開示は、遊離塩基としての式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物に関する。いくつかの態様では、本開示は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその塩に関する。いくつかの態様では、本開示は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、または薬学的に許容される塩を含むその塩は、STINGモジュレーターである。したがって、本開示は、治療における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むその塩を提供する。本開示は、STING仲介性の疾患または障害の処置における有効治療物質としての、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。いくつかの態様では、STING刺激作用またはSTING拮抗作用に仲介される疾患の処置における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むその塩である。本開示はまた、STING仲介性の疾患または障害の処置用の医薬の製造における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むその塩を提供する。
本開示はさらに、STINGを調節する方法であって、細胞と式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、または薬学的に許容される塩を含むその塩とを接触させる段階を含む方法に関する。本開示はさらに、STING仲介性の疾患または障害を処置する方法であって、その必要がある患者(ヒトまたは他の哺乳動物)に治療有効量の式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、または薬学的に許容される塩を含むその塩を投与する段階を含む方法に関する。該STING仲介性の疾患または障害としては炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、ならびに前がん症候群が挙げられる。さらに、STINGモジュレーターは免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとして有用でありうる。
本開示はさらに、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、または薬学的に許容される塩を含むその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。本開示は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、または薬学的に許容される塩を含むその塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、STING仲介性の疾患または障害の処置用の薬学的組成物に関する。
定義
本明細書に記載される中間体化合物および/または本開示の化合物について示される化学名は、該化合物の互変異性表示のうちいずれか1つを指しうる(いくつかの場合では、そうした異称は実験的研究により示される)。命名される化合物(中間体化合物もしくは本開示の化合物)または構造的に図示される化合物(中間体化合物もしくは本開示の化合物)に対する任意の言及が、該化合物の双性イオン形態を含むすべての互変異性形態およびその任意の混合物を包含するように意図されていることを理解すべきである。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数において、
が、存在する場合、本明細書に記載の様々な態様に従って規定されうる環1を示すこと、および、
が、存在する場合、本明細書に記載の様々な態様に従って規定されうる環2を示すことが理解されよう。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')の化合物の態様が、適切であれば式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、および(V')を包含するように意図されていることを理解すべきである。
「いくつかの態様では」、「本開示のいくつかの態様では」、および「本開示の化合物のいくつかの態様では」という用語が、適切であれば互換的に使用可能であることを理解すべきである。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、規定数の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素基を表す。「C1～4アルキル」という用語は、1～4個の炭素原子を含む直鎖または分岐アルキル部分を意味する。例示的なアルキルとしてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、s-ブチル、t-ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられるがそれに限定されない。
「アルキル」などの置換基の用語が例えば「ヒドロキシ(C1～4アルキル)」におけるように別の置換基の用語との組み合わせで使用される場合、連結置換基の用語(例えばアルキル)は、結合点が該連結置換基を通じている二価の部分を包含するように意図されている。「ヒドロキシ(C1～4アルキル)」基の例としてはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、およびヒドロキシイソプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ハロ(アルキル)」という用語は、規定数(n)の炭素原子および1個または複数(最大2n+1個)のハロゲン原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素基を表す。例えば、「ハロ(C1～4アルキル)」という用語は、1～4個の炭素原子を含むアルキル部分の1個または複数の炭素原子において、同じでも異なっていてもよい1個または複数のハロゲン原子を有する基を表す。「ハロ(C1～4アルキル)」基の例としては-CF3(トリフルオロメチル)、-CCl3(トリクロロメチル)、1,1-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、およびヘキサフルオロイソプロピルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、規定数の炭素原子および少なくとも1個かつ最大3個の炭素-炭素二重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基を意味する。例としてはエテニルおよびプロペニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、規定数の炭素原子および少なくとも1個かつ最大3個の炭素-炭素三重結合を有する直鎖または分岐炭化水素基を意味する。例としてはエチニルおよびプロピニルが挙げられる。
本明細書において使用される「アルコキシ-」または「(アルキル)オキシ-」という用語は、酸素連結原子を通じて結合した、規定数の炭素原子を有するアルキル部分を含む「アルキル-オキシ-」基を意味する。例えば、「C1～4アルコキシ-」という用語は、酸素連結原子を通じて結合した、少なくとも1個かつ最大4個の炭素原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素部分を表す。例示的な「C1～4アルコキシ-」または「(C1～4アルキル)オキシ-」基としてはメトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、s-ブトキシ、およびt-ブトキシが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ハロ(アルコキシ)-」という用語は、酸素連結原子を通じて結合した、規定数(n)の炭素原子および1個または複数(最大2n+1個)のハロゲン原子を有する飽和直鎖または分岐炭化水素基を表す。例えば、「ハロ(C1～4アルコキシ)-」という用語は、酸素連結原子を通じて結合した、「ハロ(C1～4アルキル)」部分を含む「ハロアルキル-オキシ-」基を意味する。例示的な「ハロ(C1～4アルコキシ)-」基としては-OCHF2(ジフルオロメトキシ)、-OCF3(トリフルオロメトキシ)、-OCH2CF3(トリフルオロエトキシ)、および-OCH(CF3)2(ヘキサフルオロイソプロポキシ)が挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、少なくとも1個の窒素原子を含む置換基を意味する。具体的には、-NH2、-NH(C1～4アルキル)、アルキルアミノ、または(C1～4アルキル)アミノ-もしくは(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-もしくはジアルキルアミノ、アミド-、カルバミド-、尿素、およびスルファミド置換基が「アミノ」という用語に含まれる。
本明細書において使用される「炭素環基または炭素環部分」という用語は、飽和、部分不飽和(非芳香族)、または完全不飽和(芳香族)でありうる、環員が炭素原子である環状基または環状部分を意味する。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、規定数の炭素原子を環中に含む非芳香族飽和炭化水素環基を意味する。例えば、「C3～6シクロアルキル」という用語は、3～6個の環炭素原子を有する環状基を意味する。例示的な「C3～6シクロアルキル」基としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書において使用される「複素環基または複素環部分」という用語は、飽和、部分不飽和(非芳香族)、または完全不飽和(芳香族)でありうる、環員として少なくとも2つの異なる元素の原子を有する環状基または環状部分を意味する。
本明細書において使用される「ヘテロ原子」という用語は、窒素原子、硫黄原子、または酸素原子、例えば窒素原子または酸素原子を意味する。
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、3～10個の環原子を含みかつ酸素、硫黄、および窒素より独立して選択される1個または複数(一般に1個または2個)のヘテロ原子環員を含む、非芳香族単環式または二環式基を意味する。ヘテロシクロアルキル基の結合点は任意の好適な炭素原子または窒素原子でありうる。
「ヘテロシクロアルキル」基の例としてはアジリジニル、チイラニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、1,3-ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、1,3-オキサチオラニル、1,3-オキサチアニル、1,3-ジチアニル、1,4-オキサチオラニル、1,4-オキサチアニル、1,4-ジチアニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびヘキサヒドロ-l 1,4-ジアゼピニルが挙げられるがそれに限定されない。
「4員ヘテロシクロアルキル」基の例としてはオキセタニル、チエタニル、およびアゼチジニルが挙げられる。
本明細書において使用される「5～6員ヘテロシクロアルキル」という用語は、酸素、硫黄、および窒素より独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含む、5個または6個の環原子を含む飽和単環式基を意味する。5～6員ヘテロシクロアルキル基の実例としてはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、およびチオモルホリニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む5～10個の環原子を含み、基の少なくとも一部分が芳香族である、芳香族単環式または二環式基を意味する。例えば、この用語は、複素環部分に縮合したフェニル環、または炭素環部分に縮合したヘテロアリール環部分を含む、二環式複素環アリール基を包含する。ヘテロアリール基の結合点は任意の好適な炭素原子または窒素原子でありうる。
本明細書において使用される「5～6員ヘテロアリール」という用語は、少なくとも1個の炭素原子ならびに窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む、5個または6個の環原子を含む芳香族単環式基を意味する。選ばれた5員ヘテロアリール基は、1個の窒素、酸素、または硫黄環ヘテロ原子を含むものであり、1個、2個、または3個のさらなる窒素環原子を含んでもよい。選ばれた6員ヘテロアリール基は1個、2個、または3個の窒素環ヘテロ原子を含む。5員ヘテロアリール基の例としてはフリル(フラニル)、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、およびオキサジアゾリルが挙げられる。選ばれた6員ヘテロアリール基としてはピリジニル(ピリジル)、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、およびトリアジニルが挙げられる。
本明細書において使用される「9～10員ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素、および硫黄より独立して選択される1～4個のヘテロ原子を含む、9個または10個の環原子を含む芳香族二環式基を意味する。9員ヘテロアリール(6,5-縮合ヘテロアリール)基の例としてはベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、インドリニル(ジヒドロインドリル)、イソインドリル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフリル、2,3-ジヒドロベンゾフリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、トリアゾロピリジニル、および1,3-ベンゾジオキソリルが挙げられる。
10員ヘテロアリール(6,6-縮合ヘテロアリール)基の例としてはキノリニル(キノリル)、イソキノリル、フタラジニル、ナフチリジニル(1,5-ナフチリジニル、1,6-ナフチリジニル、1,7-ナフチリジニル、1,8-ナフチリジニル)、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル(テトラヒドロキノリニル)、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル(テトラヒドロイソキノリニル)、シンノリニル、プテリジニル、および2,3-ジヒドロベンゾ[b][l,4]ジオキシニルが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「ハロゲン」および「ハロ」という用語はハロゲン基、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード置換基を意味する。
本明細書において使用される「オキソ」という用語は二重結合酸素部分を意味し、例えば、炭素原子に直接結合している場合はカルボニル部分(C = 0)を形成する。
本明細書において使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は-OH基を意味するように意図されている。
本明細書において使用される「シアノ」という用語はニトリル基-C≡Nを意味する。
本明細書において使用される「置換されていてもよい」という用語は、基(例えばアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、もしくはヘテロアリール基)または環もしくは部分が置換されていなくてもよいこと、あるいは、基、環、または部分が、本明細書に示される置換基の定義(A、R3など)において定義される1個または複数の置換基で置換されていてもよいことを示す。基がいくつかの代替可能な基より選択されうる場合、選択される基は同じでも異なっていてもよい。
本明細書において使用される「独立して」という用語は、いくつかのありうる置換基より2個以上の置換基が選択される場合、該置換基が同じでも異なっていてもよいことを意味する。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、正しい医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触させての使用に適しており、過剰な毒性、刺激、または他の問題もしくは合併症を伴わず、妥当なベネフィット/リスク比に相応している、化合物、原料、組成物、および剤形を意味する。
本明細書において定義される連結基の長さは、-RB1-B-RB2-および/または-RC1-D-RC2-で構成される直接鎖中の原子の最小数を表す。例えば、Bが置換されていてもよいフェニルである場合、連結基-RB1-B-RB2-は-(CH2)-フェニル-(CH2)-として表されうる。フェニル環の隣接する炭素原子に2個の-(CH2)-部分が位置する場合(1,2置換フェニル)、この連結基は4員連結基として特徴づけられる。
いくつかの態様では、フェニル環のパラ位で2個の-(CH2)-部分が置換されている場合(1,4置換フェニル)、この連結基は6員連結基として特徴づけられる。BまたはDの任意のアルキル、アルケニル、またはアルキニル基または部分が直鎖または分岐アルキル、アルケニル、またはアルキニル基または部分であることが理解されよう。例えば、Bが-C1～10アルキル-である-RB1-B-RB2-連結基は、(C1～4アルキル)分岐基または2～4個の(C1～3アルキル)分岐基、例えば4個の分岐メチル基(2個のgem-ジメチル基)もしくは2個の分岐メチル基を有する、8員連結基を含みうる。
本明細書において使用される「本開示(the disclosure)の化合物」または「本開示(this disclosure)の化合物」という用語は、任意の形態、すなわち、任意の互変異性形態、任意の異性形態、任意の塩形態または非塩形態(例えば遊離酸もしくは遊離塩基形態としての、またはその塩、特に薬学的に許容される塩としての)、ならびにその任意の物理形態(例えば非固体形態(例えば液体形態または半固体形態)ならびに固体形態(例えば非晶質形態または結晶形態、特定の多形形態、水和物形態(例えば一水和物、二水和物、および半水和物)を含む溶媒和物形態を含む)、ならびに様々な形態の混合物の形態の、本明細書に定義された式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、および式(V')の化合物を意味する。
したがって、任意の塩形態または非塩形態、およびその任意の物理形態、ならびに様々な形態の混合物の形態の、本明細書に定義された式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物が、本開示内に含まれる。これらは本開示内に含まれてはいるが、任意の塩形態または非塩形態、およびその任意の物理形態の、本明細書に定義された式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物が、製剤化の目的に応じて異なる活性レベル、異なるバイオアベイラビリティ、および異なる取扱性を示しうることが理解されよう。
本開示の化合物
いくつかの局面では、本開示は、式(IA')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
rおよびsはそれぞれ独立して0または1であり;
pは1または2であり;
rおよびsの合計は1または2であり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～6アルキル、ハロ(C1～6アルキル)、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1～6アルキル、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが0である場合、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり、RC2は、存在しないか、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキル基は、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1～10アルキル)-、置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C1～4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(ORIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1～12アルキル)-、置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C1～6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、
R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2Rcであり;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRc、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R14は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; あるいは、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
RaはH、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-CH2-CO2Rc、または-SO2NRcRdであり;
各Rbは独立してC1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、または-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールのC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、5～6員ヘテロアリール部分、または9～10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルであり;
各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-CO2(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)アミノ、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
RgおよびRhはそれぞれ独立してHまたは(C1～4アルキル)である、あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(IA')の化合物であり、前記化合物は、式(IA)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの局面では、本開示は、式(I')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、R14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')について定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')について定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')について定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')について定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
但し、式(IA')の(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される。
いくつかの局面では、本開示は、式(I')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供し;但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はヒドロキシ、置換された(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換された(C1～6アルキル)および置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されており、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
該置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(I')の化合物であり、前記化合物は、式(I)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの局面では、本開示は、式(II')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')において定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')において定義された通りであり;
sが1である場合、Z2はCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')において定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり;
R17は、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R18は、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R19は、存在しないか、H、ハロゲン、置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの局面では、本開示は、式(II')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供し、但し、sが0であり、rが1であり、(a) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(b) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はヒドロキシ、置換された(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換された(C1～6アルキル)および置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
該置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(II')の化合物であり、前記化合物は、式(II)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの局面では、本開示は、式(III')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R4 R5、R6、R14、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')において定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')において定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
R18およびR19はそれぞれ独立して本明細書に定義された通りであり; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(III')の化合物であり、前記化合物は、式(III)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの局面では、本開示は、式(IV')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供する:
式中、
W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、Z2、r、s、X3、X4、X5、X6、X9、R3、R4 R5、R6、R14、R18、R19、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、RI、およびRIIはそれぞれ独立して
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
sが0である場合、RC1は式(IA')において定義された通りであり;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは式(IA')において定義された通りであり;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは式(IA')において定義された通りであり;
R16は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり;
R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; かつ
RgおよびRhはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり; あるいは、RgおよびRhは、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、前記化合物は式(IV')の化合物であり、前記化合物は、式(IV)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(V')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCHであり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、-COOH、または-CO2RCであり;
RcはC1～4アルキルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルであり;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの局面では、本開示は、式(I')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供し、ここで
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの局面では、本開示は、式(I')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を提供し、ここで
RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
rが0である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～6アルキル、ハロ(C1～6アルキル)、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1～6アルキル、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
rが1である場合、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1～10アルキル)-、置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C1～4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1～12アルキル)-、置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C1～6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、
該置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4 アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-より選択され、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Rbは独立してC1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、または-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)であり;
各Rcは独立してH、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールのC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、5～6員ヘテロアリール部分、または9～10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、-(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-CO2(C1～4アルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) sが0であり、rが1であり、(a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書全体にわたって示される式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、または式(V')の様々な基および置換基に関する代替的な定義は、本明細書に開示される各化合物種を個々に記述し、かつ1つまたは複数の化合物種からなる群を記述するように意図されている。本開示の範囲は、これらの基および置換基の定義の任意の組み合わせを含む。当業者が認識するように、本開示の化合物は、「化学的に安定である」と想定される化合物のみである。
当業者は、本開示の化合物が、双性イオン形態を含む他の互変異性形態、または他の異性形態で存在しうることを認識するであろう。本明細書に記載の式および化合物のすべての互変異性形態(双性イオン形態を含む)および異性形態は、本開示の範囲内に包含されるように意図されている。
また、当業者は、本開示の化合物が、式(A)、式(B)、式(C)、式(D)、および/もしくは式(E)を含むがそれに限定されない互変異性形態、または式(F)、式(G)、もしくは式(H)を含むがそれに限定されない双性イオン形態で存在しうることを認識するであろう:
。
いくつかの態様では、rが1でありsが0である(rおよびsの合計が1である)場合、本開示の化合物は式(I-B')または式(I-b')の化合物である:
式中、X7およびX8はそれぞれ独立してC=OまたはCH2である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は式(I-B')または式(I-b')の化合物であり、式中、X9はCR4である。
いくつかの態様では、rが0でありsが1である(rおよびsの合計が1である)場合、W1およびZ2がそれぞれ独立してCまたはNであり、本開示の化合物は式(I-D')または式(I-d')の化合物である:
式中、X7およびX8はそれぞれ独立してC=OまたはCH2である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は式(I-D')または式(I-d')の化合物であり、式中、X9はCR4である。
いくつかの態様では、rが1でありsが1である(rおよびsの合計が2である)場合、W1およびZ2がそれぞれ独立してCまたはNであり、本開示の化合物は式(I-BD')または式(I-bd')の化合物である:
式中、X7およびX8はそれぞれ独立してC=OまたはCH2である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は式(I-BD')または式(I-bd')の化合物であり、式中、X9はCR4である。
式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、または式(V')の化合物について、適切であれば以下の通りであることを理解すべきである。
いくつかの態様では、W1、X1、Y1、Z1、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNである。
いくつかの態様では、W1、X1、Y1、およびZ1はそれぞれ独立してO、S、C、またはNである。
いくつかの態様では、W1、X1、Y1、およびZ1はそれぞれ独立してO、C、またはNである。いくつかの態様では、W1、X1、Y1、およびZ1はそれぞれ独立してS、C、またはNである。いくつかの態様では、W1、X1、Y1、およびZ1はそれぞれ独立してO、S、またはCである。いくつかの態様では、W1、X1、Y1、およびZ1はそれぞれ独立してO、S、またはNである。
いくつかの態様では、W1はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、W1はOである。いくつかの態様では、W1はSである。いくつかの態様では、W1はCである。いくつかの態様では、W1はNである。
いくつかの態様では、X1はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、X1はOである。いくつかの態様では、X1はSである。いくつかの態様では、X1はCである。いくつかの態様では、X1はNである。
いくつかの態様では、Y1はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、Y1はOである。いくつかの態様では、Y1はSである。いくつかの態様では、Y1はCである。いくつかの態様では、Y1はNである。
いくつかの態様では、Z1はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、Z1はOである。いくつかの態様では、Z1はSである。いくつかの態様では、Z1はCである。いくつかの態様では、Z1はNである。
いくつかの態様では、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNである。
いくつかの態様では、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、C、またはNである。いくつかの態様では、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してS、C、またはNである。いくつかの態様では、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、またはCである。いくつかの態様では、W2、X2、Y2、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、またはNである。
いくつかの態様では、W2はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、W2はOである。いくつかの態様では、W2はSである。いくつかの態様では、W2はCである。いくつかの態様では、W2はNである。
いくつかの態様では、X2はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、X2はOである。いくつかの態様では、X2はSである。いくつかの態様では、X2はCである。いくつかの態様では、X2はNである。
いくつかの態様では、Y2はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、Y2はOである。いくつかの態様では、Y2はSである。いくつかの態様では、Y2はCである。いくつかの態様では、Y2はNである。
いくつかの態様では、Z2はO、S、C、またはNである。いくつかの態様では、Z2はOである。いくつかの態様では、Z2はSである。いくつかの態様では、Z2はCである。いくつかの態様では、Z2はNである。
いくつかの態様では、X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfである。
いくつかの態様では、X3およびX4はそれぞれ独立してSである。いくつかの態様では、X3およびX4はそれぞれ独立してNRfである。
いくつかの態様では、X3はSまたはNRfである。いくつかの態様では、X3はSである。いくつかの態様では、X3はNRfである。
いくつかの態様では、X4はSまたはNRfである。いくつかの態様では、X4はSである。いくつかの態様では、X4はNRfである。
いくつかの態様では、rは0または1である。いくつかの態様では、rは0である。いくつかの態様では、rは1である。
いくつかの態様では、sは0または1である。いくつかの態様では、sは0である。いくつかの態様では、sは1である。
いくつかの態様では、pは1または2である。いくつかの態様では、pは1である。いくつかの態様では、pは2である。
いくつかの態様では、rが0である場合、Bは存在せず、RB1およびRB2は接続されていない。
いくつかの態様では、sが0である場合、Dは存在せず、RC1およびRC2は接続されていない。
本開示の化合物のいくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ-(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してヒドロキシ、置換された(C1～6アルキル)、置換(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換された(C1～6アルキル)および置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
該置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)、ヒドロキシ(C1～4アルキル)-、アミノ(C1～4アルキル)-、(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)-、C1～4アルコキシル、ヒドロキシ(C2～4アルコキシル)-、アミノ(C2～4アルコキシル)-、(C1～4アルキル)アミノ(C2～4アルコキシル)-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C2～4アルコキシル)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1～4アルキル)-、フェニル(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)OCONH(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、-CO2H、-CO2(C1～4アルキル)、アミノ(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CONH-、アミノ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、HO2C(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)OCO(C1～4アルコキシ)-、H2NCO(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)HNCO(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)NCO(C1～4アルコキシ)-、および-NHSO2(C1～4アルキル)-である。
本開示の化合物のいくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)、ヒドロキシ(C1～4アルキル)-、アミノ(C1～4アルキル)-、(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ-O-P(O)(RIRII)2、アミノ(C2～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)アミノ(C2～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C2～4アルコキシ)-、6員ヘテロシクロアルキル-(C1～4アルキル)-、フェニル(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)OCONH(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ(C1～4アルキル)アミノ-、-アミノ(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-アミノ(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、-CO2H、-CO2(C1～4アルキル)、アミノ(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CONH-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CONH-、アミノ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ(C1～4アルキル)CONH-、-NHCO(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-NHCO(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ(C1～4アルキル)CON(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)NCO(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)NCO(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、HO2C(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)OCO(C1～4アルコキシ)-、H2NCO(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)HNCO(C1～4アルコキシ)-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)NCO(C1～4アルコキシ)-、および-NHSO2(C1～4アルキル)-である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、(C1～6アルキル)オキシ-、ヒドロキシ(C2～6アルキル)オキシ-、HO(O)C-(C2～6アルキル)オキシ-、アミノ(C2～6アルキル)オキシ-、ヒドロキシ、アミノ、またはアミノ(C1～4アルキル)-である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、(C1～6アルキル)オキシ-、ヒドロキシ(C2～6アルキル)オキシ-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、または-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してHである。いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれHである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ独立してハロゲンである。いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれハロゲンである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2はそれぞれ-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、または-N(Re)(Rf)である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OCH3であり、RA1およびRA2のうち他方はハロゲン、-OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、または-N(Re)(Rf)である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の はHであり、RA1およびRA2のうち他方はハロゲン、-OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、または-N(Re)(Rf)である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OCH3であり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OCH3であり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の はHであり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OCH3であり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OHであり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OHであり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、RA1およびRA2の は-OHであり、RA1およびRA2のうち他方は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、RA1はH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1はHである。
いくつかの態様では、RA1はハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1はハロゲンである。いくつかの態様では、RA1はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、RA1はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、RA1はFである。いくつかの態様では、RA1はClである。いくつかの態様では、RA1はBrである。
いくつかの態様では、RA1はアミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1はアミノまたはアミノ(C1～4アルキル)-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1はヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1は置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1は置換された(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されており、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA1は置換された(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)はヒドロキシで置換されている。いくつかの態様では、RA1は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、RA1はヒドロキシ(C2～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA1はHO(O)C-(C2～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA1は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、RA1はアミノ(C2～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA1は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、RA1は(C1～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA1は(メチル)オキシ-(すなわちメトキシ)である。
いくつかの態様では、RA1は-OHである。いくつかの態様では、RA1はアミノである。
いくつかの態様では、RA1はアミノ(C1～4アルキル)-である。
いくつかの態様では、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-COOH、および置換されていてもよいフェニルを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、各Reは独立してH、C1～4アルキル、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)NH2、-(C1～4アルキル)(C1～4アルコキシ)、および-CO2(C1～4アルキル)より選択される。
いくつかの態様では、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、C1～4アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、各Reは独立してH、C1～4アルキル、-(C1～4アルキル)NH2、および-(C1～4アルキル)C1～4アルコキシより選択される。
いくつかの態様では、RA2またはRA1のうち少なくとも一方はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、各Reは独立してH、C1～4アルキル、-(C1～4アルキル)NH2、および-(C1～4アルキル)C1～4アルコキシより選択される。
いくつかの態様では、RA2またはRA1のうち少なくとも一方はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、各Reは独立してHおよびC1～4アルキルより選択される。
いくつかの態様では、RA2はH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA2はHである。
いくつかの態様では、RA2はハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA2はハロゲンである。いくつかの態様では、RA2はF、Cl、Br、またはIである。いくつかの態様では、RA2はF、Cl、またはBrである。いくつかの態様では、RA2はFである。いくつかの態様では、RA2はClである。いくつかの態様では、RA2はBrである。
いくつかの態様では、RA2はアミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2Rf、-N(Rf)CORb、-N(Rg)SO2(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-N(Rg)CO(C1～4アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA2はアミノまたはアミノ(C1～4アルキル)-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA2は置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA2は置換された(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されており、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RA2は置換された(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換された(C1～6アルキル)オキシ-の(C1～6アルキル)はヒドロキシで置換されている。いくつかの態様では、RA2は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、RA2はヒドロキシ(C2～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA2はHO(O)C-(C2～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA2は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、RA2はアミノ(C2～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA2は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、RA2は(C1～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、RA2は(メチル)オキシ-(すなわちメトキシ)である。
いくつかの態様では、RA2は-OHである。いくつかの態様では、RA2はアミノである。
いくつかの態様では、RA2はアミノ(C1～4アルキル)-である。
いくつかの態様では、rは0であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～6アルキル、ハロ(C1～6アルキル)、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC1～6アルキル、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9～10員ヘテロアリールは、ハロゲン、ニトロ、-Rc、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、rは0であり、RB1およびRB2はそれぞれHである。
いくつかの態様では、rは0であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立してH、置換されていてもよいC1～6アルキル、ハロ(C1～6アルキル)、置換されていてもよいC2～6アルケニル、置換されていてもよいC2～6アルキニル、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい9員ヘテロアリールである。
いくつかの態様では、sは0であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり、RC2は、存在しないか、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキル基は、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、sが0である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、sが0である場合、W1はCであり、RC1はC1～3アルキル、具体的にはメチルである。いくつかの態様では、sが0である場合、Z2はCまたはNであり、RC2はC1～3アルキル、具体的にはメチルまたはエチルである。いくつかの態様では、sが0である場合、Z2はCまたはNであり、RC2はエチルである。
本開示の化合物のいくつかの態様では、sは0であり、W1はCであり、Z2はOまたはSであり、RC1は、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり、RC2は存在しない。
本開示の化合物のいくつかの態様では、sが0である場合、W1はCであり、Z2はOまたはSであり、RC1は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、RC2は存在しない。いくつかの態様では、sが0である場合、W1はCであり、RC1はC1～3アルキル、具体的にはメチルである。いくつかの態様では、sが0である場合、Z2はOまたはSであり、RC2はC1～3アルキル、具体的にはメチルまたはエチルである。いくつかの態様では、sが0である場合、Z2はOまたはSであり、RC2はエチルである。
本開示の化合物のいくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1～10アルキル)-、置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C1～4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～4アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、-C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、-C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって連結基を形成し、ここで、Bは結合である、あるいは、Bは-ハロ(C1～10アルキル)-、置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C1～4アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～10アルキル-、置換されていてもよい-C2～10アルケニル-、置換されていてもよい-C2～10アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール-C1～4アルキル)-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRd、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル-C1～4アルキル-、置換されていてもよい-C1～4アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～4アルキル-、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C1～4アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、-C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、-C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、および-C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって2～6員連結基を形成する。さらなる態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって3～6員連結基を形成する。なおさらなる態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、BはRB1およびRB2と一緒になって4～5員連結基を形成する。
いくつかの態様では、Bは結合である。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～10アルキル-、-C2～10アルケニル-、-C2～10アルキニル-、-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、もしくは-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、-C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-NHCO(C1～4アルキル)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されており、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、-C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～10アルキル-、-C2～10アルケニル-、-C2～10アルキニル-、-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、もしくは-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、-C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-NHCO(C1～4アルキル)、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されており、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～10アルキル-、-C2～10アルケニル-、-C2～10アルキニル-、-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、もしくは-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～10アルキル-、-C2～10アルケニル-、-C2～10アルキニル-、-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、もしくは-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～8アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～8アルキル-、-C2～8アルケニル-、-C2～8アルキニル-、-C1～4アルキル-O-C1～4アルキル-、もしくは-C1～4アルキル-NRa-C1～4アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～8アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～8アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～8アルキル-、-C2～8アルケニル-、-C2～8アルキニル-、-C1～4アルキル-O-C1～4アルキル-、もしくは-C1～4アルキル-NRa-C1～4アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～8アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～6アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～6アルキル-、-C2～6アルケニル-、-C2～6アルキニル-、-C1～2アルキル-O-C1～2アルキル-、もしくは-C1～2アルキル-NRa-C1～2アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～6アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C1～6アルキル-基であるか、または、置換されていない-C1～6アルキル-、-C2～6アルケニル-、-C2～6アルキニル-、-C1～2アルキル-O-C1～2アルキル-、もしくは-C1～2アルキル-NRa-C1～2アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～6アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C2～4アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～4アルキル-、-C2～4アルケニル-、-C2～4アルキニル-、-C1～4アルキル-O-C1～4アルキル-、もしくは-C1～4アルキル-NRa-C1～4アルキル-基であり、ここで、該置換された-C1～4アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは、置換された-C2～4アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～4アルキル-、-C2～4アルケニル-、-C2～4アルキニル-、-C1アルキル-O-C1アルキル-、もしくは-C1アルキル-NRa-C1アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～4アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH(OH)-、または-CH2N(CH3)CH2-である。いくつかの態様では、rは1であり、BはRB1およびRB2と一緒になって-CH2CH=CHCH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH(OH)CH2-、または-CH2CH2N(CH3)CH2CH2-基を形成する。いくつかの態様では、rは1であり、BはRB1およびRB2と一緒になって-CH2CH=CHCH2-を形成する。
本開示の化合物のいくつかの態様では、sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1～12アルキル)-、置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(-C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)C1～6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4 アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって連結基を形成し、ここでDは-ハロ(C1～12アルキル)-、置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-であり、
ここで、該置換されていてもよい-C1～12アルキル-、置換されていてもよい-C2～12アルケニル-、置換されていてもよい-C2～12アルキニル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-O-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-NRa-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-のアルキル部分は、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRcRd、-OCORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、および-NRdSO2Rcよりそれぞれ独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていてもよく、該置換されていてもよい-C1～6アルキル-(C3～6シクロアルキル)-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-フェニル-C1～6アルキル-、置換されていてもよい-C1～6アルキル-(4～6員ヘテロシクロアルキル)-C1～6アルキル-、または置換されていてもよい-C1～6アルキル-(5～6員ヘテロアリール)-C1～6アルキル-のC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、または5～6員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して置換される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
本開示の化合物のいくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、DはRC1およびRC2と一緒になって4～8員連結基を形成する。さらなる態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、DはRC1およびRC2と一緒になって4～6員連結基を形成する。なおさらなる態様では、sは1であり、DはRC1およびRC2と一緒になって5員連結基を形成する。
いくつかの態様では、sが1である場合、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは、置換された-C2～10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～10アルキル-、-C2～10アルケニル-、-C2～10アルキニル-、-C1～4アルキル-O-C1～4アルキル-、もしくは-C1～4アルキル-NRa-C1～4アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは、置換された-C2～10アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～10アルキル-、-C2～10アルケニル-、-C2～10アルキニル-、-C1～4アルキル-O-C1～4アルキル-、もしくは-C1～4アルキル-NRa-C1～4アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～10アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは、置換された-C2～8アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～8アルキル-、-C2～8アルケニル-、-C2～8アルキニル-、-C1～2アルキル-O-C1～2アルキル-、もしくは-C1～2アルキル-NRa-C1～2アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～8アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは、置換された-C2～8アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～8アルキル-、-C2～8アルケニル-、-C2～8アルキニル-、-C1～2アルキル-O-C1～2アルキル-、もしくは-C1～2アルキル-NRa-C1～2アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～8アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは、置換された-C2～6アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～6アルキル-、-C2～6アルケニル-、-C2～6アルキニル-、-C1～2アルキル-O-C1～2アルキル-、もしくは-C1～2アルキル-NRa-C1～2アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～6アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは、置換された-C2～6アルキル-基であるか、または、置換されていない-C2～6アルキル-、-C2～6アルケニル-、-C2～6アルキニル-、C1～2アルキル-O-C1～2アルキル-、もしくは-C1～2アルキル-NRa-C1～2アルキル-基であり、ここで、該置換された-C2～6アルキル-基は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されている。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは-C2～4アルキル-基、-C2～4アルケニル-基、または-C2～4アルキニル-基である。
いくつかの態様では、sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは-CH2CH2CH2-であり、ここでDはRC1およびRC2と一緒になって-CH2CH2CH2CH2CH2-基を形成する。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)である。
いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2Rcである。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHまたは-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CON(Rd)(Rf)である。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHまたは-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CH2N(Rd)(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CO2(RC)である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CON(Rd)(Rf)である。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、または-CO2(RC)である。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHまたは-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-N(Rd)(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CON(Rd)(Rf)である。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、-CO2RC、または-CON(Rd)(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHまたは-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-N(Rd)CO(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CON(Rd)(Rf)である。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、COOH、-CO2RC、または-CON(Rd)(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHまたは-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ独立して-CH2N(Rd)CO(Rf)である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はHである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CO2RCである。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方は-CON(Rd)(Rf)である。
いくつかの態様では、R3およびR5はそれぞれ-CONH2である。
いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2NH2であり、R3およびR5のうち他方は-CONH2である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CONH2であり、R3およびR5のうち他方は-COOCH3である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2N(CH3)2であり、R3およびR5のうち他方は-CONH2である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-CH2NHC(O)CH3であり、R3およびR5のうち他方は-CONH2である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-NHC(O)CH3であり、R3およびR5のうち他方は-CONH2である。いくつかの態様では、R3およびR5のうち一方は-NH2であり、R3およびR5のうち他方は-CONH2である。
いくつかの態様では、R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロC1～4アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、-N(Rg)CO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～4アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい-(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、-OCORc、-CO2Rd、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R4およびR6はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(R、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C2～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R4およびR6はそれぞれHである。
いくつかの態様では、R4およびR6はそれぞれ独立してハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(R、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C2～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R4はHである。
いくつかの態様では、R4はハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(R、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C2～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R6はHである。
いくつかの態様では、R6はハロゲン、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～6アルコキシ)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CORc、-CO2Rc、-N(Rd)CORc、-N(Rd)SO2Rc、-N(Rg)SO2(C1～2アルキル)-N(Rh)(R、-N(Rg)CO(C1～2アルキル)-N(Rh)(Rf)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C2～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい-C1～6アルキル)アミノ-、および置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、-OH、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-ORc、-NH2、-NRCRC、-NRcRd、-CO2H、-CO2Rc、OCORc、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、-OCONH2、-OCONRcRd、-NRdCORc、-NRdSORc、-NRdCO2Rc、-NRdSO2Rc、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニル、5～6員ヘテロシクロアルキル、または5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は存在しない。
いくつかの態様では、R14はH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14はHである。
いくつかの態様では、R14はハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14はハロゲンである。
いくつかの態様では、R14は置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は置換されたC1～4アルキルであり、ここで、該置換されたC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R14はC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R14はメチルまたはエチルである。いくつかの態様では、R14はメチルである。いくつかの態様では、R14はエチルである。いくつかの態様では、R14は置換されたC1～4アルキルであり、ここで、該置換されたC1～4アルキルはハロゲンで置換されている。
いくつかの態様では、R14は置換されたC1～4アルキルであり、ここで、該置換されたC1～4アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されている。
いくつかの態様では、R14は-CH2COOHである。
いくつかの態様では、R16はHであるかまたは存在しない。いくつかの態様では、R16はHである。いくつかの態様では、R16は存在しない。
いくつかの態様では、R16はH、ハロゲン、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R16はハロゲンである。
いくつかの態様では、R16はC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R16はメチルまたはエチルである。いくつかの態様では、R16はメチルである。いくつかの態様では、R16はエチルである。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し; あるいは、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しない。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立してH、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立してHである。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立してハロ(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立してシクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立してシクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R16およびR17は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれ独立して、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、R15およびR17はそれぞれメチルである。
いくつかの態様では、R15は、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15は存在しない。
いくつかの態様では、R15はH、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15はHである。
いくつかの態様では、R15はハロ(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、R15はシクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15は、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R15はシクロプロピルまたはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R15は、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R15はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R15は、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R15はC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、R15はそれぞれメチルである。
いくつかの態様では、R17は、存在しないか、H、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R17は存在しない。
いくつかの態様では、R17はH、シクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R17はHである。
いくつかの態様では、R17はハロ(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、R17はシクロプロピル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R17は、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R17はシクロプロピルまたはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R17は、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R17はシクロプロピルである。いくつかの態様では、R17は、存在しないか、H、シクロプロピル、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、R17はC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、R17はそれぞれメチルである。
いくつかの態様では、R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R18およびR19はそれぞれ独立して、存在しない。
いくつかの態様では、R18およびR19はそれぞれ独立してH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R18およびR19はそれぞれ独立してHである。
いくつかの態様では、R18およびR19はそれぞれ独立してハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; あるいは、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R18およびR19はそれぞれ独立してハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、-CH2-CO2Rc、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成する。
いくつかの態様では、R18は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R18は存在しない。
いくつかの態様では、R18はH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R18はHである。
いくつかの態様では、R18はハロ(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、R18はハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、および-SO2NRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R18はハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R19は、存在しないか、H、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R19は存在しない。
いくつかの態様では、R19はH、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R19はHである。
いくつかの態様では、R19はハロ(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、R19はハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、および-SO2NRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R19はハロゲンまたは置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdである。
いくつかの態様では、R15は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R15は-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdである。
いくつかの態様では、R17は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R17は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R17は-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdである。
いくつかの態様では、R18は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R18は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R18は-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdである。
いくつかの態様では、R19は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R19は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R19は-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdである。
いくつかの態様では、Z1、Y1、およびY2がそれぞれ独立してCまたはNである場合、R14、R18、およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで、該置換されていてもよいC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2RC、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19はそれぞれ独立してC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、R14、R15、R16、R17、R18、およびR19はそれぞれ独立してC1～3アルキル(すなわちメチルまたはエチル)である。
いくつかの態様では、R14はエチルである。
いくつかの態様では、R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。いくつかの態様では、R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-ORcおよび-NRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-CO2Hより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、R14は、存在しないか、C1～4アルキル、または-CH2-CO2Hである。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲンより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-ORcおよび-NRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、-CO2Hより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、RC2は、存在しないか、C1～4アルキル、または-CH2-CO2Hである。
いくつかの態様では、R19はメチルである。
いくつかの態様では、R16はエチルである。
いくつかの態様では、R18はメチルである。
いくつかの態様では、RaはH、-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、または-CH2CO2Rcである。
いくつかの態様では、RaはH、C1～4アルキル、-CO(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)-OH、-CO(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)-NH2、-CO(C1～4アルキル)-NH(C1～4アルキル)、または-CO(C1～4アルキル)-N(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、RaはHである。
いくつかの態様では、Raは-Rc、-CORc、-CO2H、-CO2Rc、-SORc、-SO2Rc、-CONH2、-CONRcRd、-SO2NH2、-SO2NRcRd、または-CH2-CO2Rcである。
いくつかの態様では、Raは-Rcである。いくつかの態様では、Raは-CORcである。いくつかの態様では、Raは-CO2Hである。いくつかの態様では、Raは-CO2Rcである。いくつかの態様では、Raは-SORcである。いくつかの態様では、Raは-SO2Rcである。いくつかの態様では、Raは-CONH2である。いくつかの態様では、Raは-CONRcRdである。いくつかの態様では、Raは-SO2NH2である。いくつかの態様では、Raは-SO2NRcRdである。
いくつかの態様では、Raは-CH2-CO2Rcである。いくつかの態様では、Raは-CH2-CO2Hである。
いくつかの態様では、各Rbは独立してC1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、または-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、各Rbは独立してC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、各Rbは独立してハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、または-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、各Rcは独立してH、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールのC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、5～6員ヘテロアリール部分、または9～10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、各Rcは独立してHである。
いくつかの態様では、各Rcは独立してC1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-OH、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～4アルキル)-O-(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-N(Re)(Rf)、-(C1～4アルキル)-O-CO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-CO-O-(C1～4アルキル)、置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールであり、
ここで、該置換されていてもよいC3～6シクロアルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール、置換されていてもよい9～10員ヘテロアリール、置換されていてもよい-C1～4アルキル-C3～6シクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-フェニル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-4～6員ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよい-C1～4アルキル-5～6員ヘテロアリール、または置換されていてもよい-C1～4アルキル-9～10員ヘテロアリールのC3～6シクロアルキル部分、フェニル部分、4～6員ヘテロシクロアルキル部分、5～6員ヘテロアリール部分、または9～10員ヘテロアリール部分は、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、各Rdは独立してHまたはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、各Rdは独立してHまたはヒドロキシである。いくつかの態様では、各Rdは独立してヒドロキシまたはC1～4アルキルである。いくつかの態様では、各Rdは独立してHである。いくつかの態様では、各Rdは独立してC1～4アルキルである。いくつかの態様では、各Rdは独立してヒドロキシである。
いくつかの態様では、各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-CO2(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)アミノ、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、各Reは独立してHである。
いくつかの態様では、各Reは独立して(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-CO2(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)アミノ、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキル)、-CO-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)、-CO-(C1～4アルキル)-(置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール)であり、
ここで、置換されていてもよい5～6員ヘテロシクロアルキルまたは置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～4アルキル)アミノ-、(C1～4アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-、C1～4アルキル、ハロ(C1～4アルキル)、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-、-CORd、-CON(Rd)(Rf)、および-CO2Rdよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。いくつかの態様では、各Rfは独立してHまたは(C1～4アルキル)である。いくつかの態様では、各Rfは独立してHまたはヒドロキシである。いくつかの態様では、各Rfは独立してヒドロキシまたは(C1～4アルキル)である。いくつかの態様では、各Rfは独立してHである。いくつかの態様では、各Rfは独立して(C1～4アルキル)である。いくつかの態様では、各Rfは独立してヒドロキシである。
いくつかの態様では、RIおよびRIIのそれぞれは独立して(C1～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、各RIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-である。いくつかの態様では、各RIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-である。
いくつかの態様では、X5はNである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、ここでRA2はH、ハロゲン、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、ここでRA2はハロゲン、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、ここでRA2は-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、ここでRA2はH、ハロゲン、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、ここでRA2はハロゲン、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、ここでRA2は-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X6はNである。
いくつかの態様では、X6がCRA1であり、ここでRA1はH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1はハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1はヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-N(Re)(Rf)より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1はH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1はハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1はヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NH2より選択される。
いくつかの態様では、X5はNであり、X6はNである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1である。いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はNである。いくつかの態様では、X5はNであり、X6はCRA1である。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OCH3であり、RA2は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1はHであり、RA2は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OHであり、RA2は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OCH3であり、RA2は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OHであり、RA2は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OCH3であり、RA2は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OHであり、RA2は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、X6はNであり、X5はCRA1であり、ここでRA1は-OCH2CH2CH2OHである。
いくつかの態様では、X6はNであり、X5はCRA1であり、ここでRA1は-OCH2CH2CH2COOHである。
いくつかの態様では、X6はNであり、X5はCRA1であり、ここでRA1は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、X6はNであり、X5はCRA1であり、ここでRA1はハロゲンである。
いくつかの態様では、X6はNであり、X5はCRA1であり、ここでRA1は-OCH3である。
いくつかの態様では、X6はNであり、X5はCRA1であり、ここでRA1は-OHである。
いくつかの態様では、X5はCRA2であり、X6はCRA1であり、ここでRA1は-OCH2CH2CH2NH2であり、RA2は-OCH2CH2CH2NH2である。
いくつかの態様では、RA1およびRA2は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、または-N(Re)(Rf)である。
いくつかの態様では、X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり、ここでRfはHである。
いくつかの態様では、X3はSであり、X4はNRfであり、ここでRfはHである。
いくつかの態様では、X9はNまたはCR4である。いくつかの態様では、X9はNである。いくつかの態様では、X9はCR4である。いくつかの態様では、X9はCHである。
いくつかの態様では、本開示は、式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、もしくは式(V')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体に関し、式中、
rおよびsの合計は1または2であり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり; X6はNまたはCRA1であり; X9はNまたはCHであり;
RA1およびRA2は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2CH2COOH、-OCH2CH2CH2NH2、-OCH3、および-NReRfより選択され;
rは0であり、RB1およびRB2はそれぞれHであり; あるいは、
rは1であり、RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Bは-CH=CH-、-CH2CH2-、-CH(OH)CH(OH)-、または-CH2N(CH3)CH2-であり;
sは0であり、Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してOまたはSであり;
sは0であり、W1はCであり、RC1はメチルであり;
sは0であり、Z2はCであり、RC2はエチルであり;
sは0であり、W1はNであり、RC1は存在せず;
sは0であり、Z2はNであり、RC2は、存在しないかまたはエチルであり;
sは1であり、W1およびZ2はそれぞれ独立してCまたはNであり、RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、Dは-CH2CH2CH2-であり;
R3およびR5はそれぞれ独立して-CONH2、-CH2NH2、-NH2、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(O)CH3、または-NHC(O)CH3であり;
R4およびR6はそれぞれHであり;
R14は、存在しないか、メチル、またはエチルであり;
R15は、存在しないか、H、またはメチルであり;
R16は、存在しないか、H、メチル、またはエチルであり; かつ
R17は、存在しないかまたはメチルである。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、Rd、およびRfはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
RcはC1～4アルキルであり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-PO)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4 アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(I-B')の化合物であり、式中、X9はCR4である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(II-B')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R3、R5、Rd、およびRfはそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
RcはC1～4アルキルであり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C1～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
RC2は、存在しないか、C1～4アルキル、または-CH2COOHであり;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、C1～4アルキル、またはハロ(C1～4アルキル)であり; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-である。
いくつかの態様では、前記化合物は式(II-B')の化合物であり、式中、X9はCR4である。いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
Bは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていないC1～5アルキル、または置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1-4 アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
R4およびR6はHであり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり;
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、X9はCR4である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して本明細書に定義された通りであり;
Bは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
R4およびR6はHであり;
RC2は、存在しないか、C1～4アルキル、または-CH2COOHであり;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり;
R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、C1～4アルキル、またはハロ(C1～4アルキル)であり; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、X9はCR4である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、式(I-b')、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体を有し、式中、
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、または-CO2(C1～4アルキル)であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、C1～4アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、および-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシより選択され; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-N(Re)(Rf)、C1～4アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してHまたは(C1～4アルキル)であり; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-N(Re)(Rf)、C1～4アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ、ReおよびRfはそれぞれ独立してHまたは(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2またはRA1のうち少なくとも一方は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、および-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシより選択され; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2またはRA1のうち少なくとも一方は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してHまたは(C1～4アルキル)であり; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2またはRA1のうち少なくとも一方は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ、ReおよびRfはそれぞれ独立してHまたは(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-B')、(II-B')、(I-b')、もしくは(II-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3およびX4はそれぞれ独立してSまたはNRfであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
Bは置換されていない-C1～6アルキルまたは置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていないフェニル、および置換されていない5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、または-CO2(C1～4アルキル)であり;
各RfはH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)であり;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていないフェニル、および置換されていない5～6員ヘテロシクロアルキルを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～2個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
Bは置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-、アミノ、またはアミノ(C1～4アルキル)-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、および置換されていない5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよく;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり;
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、および置換されていない5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-b')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、およびX9はそれぞれ独立して、式(IA')において定義された通りであり;
Bは置換されていないエテニルであり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよく;
R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X6はNまたはCRA1であり;
X9はNまたはCR4であり;
X3、X4、X9、Rd、およびRfはそれぞれ独立して本明細書に定義された通りであり;
RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり、
Dは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C1～5アルケニル-であり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C1～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-(C1～6アルキル)-NH2、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシ、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり;
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく; かつ
各RIおよびRIIは独立して(C1～6アルキル)オキシ-であり;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-の(C1～6アルキル)は、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリール基よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく、ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、-(C1～6アルキル)-NH2、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(OH)2、-(C1～4アルキル)-O-P(O)(RIRII)2、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(OH)2、-(C2～4アルコキシ)-O-P(O)(RIRII)2、-C1～4アルキル-(C1～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X5はNまたはCRA2であり;
X6はNまたはCRA1であり;
X3、X4、X9、Rd、およびRfはそれぞれ独立して、式(IA)において定義された通りであり;
RC1およびRC2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Dは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RB1およびRB2はそれぞれ独立して-CH2-であり;
Bは-ハロ(C1～5アルキル)、置換されていない-C1～5アルキル、または置換されていない-C2～5アルケニル-であり;
RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
ReはH、(C1～4アルキル)、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
R4およびR6はHであり;
R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
R16は独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
但し、(i)、(ii)、または(iii)のうち少なくとも1つが適用される:
(i) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである; または(c) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(d) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(e) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(f) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである; または、X9はNである; あるいは、
(ii) (a) Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれNであり、W1、W2、X1、およびX2がそれぞれCである; または(b) W1、W2、X1、およびX2がそれぞれNであり、Z1、Z2、Y1、およびY2がそれぞれCである場合、R14はハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdで置換されたC1～4アルキルであり、ここでRcはHである; あるいは、
(iii) (a) Z1およびY1がそれぞれNであり、W1およびX1がそれぞれCである; または(b) Z2およびY2がそれぞれNであり、W2およびX2がそれぞれCである; または(c) W1およびX1がそれぞれNであり、Z1およびY1がそれぞれCである; または(d) W2およびX2がそれぞれNであり、Z2およびY2がそれぞれCである場合、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNであり、RA1またはRA2はハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; ここで、該置換されていてもよいフェニルまたは5～6員ヘテロアリールは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1～6アルキル)アミノ-、(C1～6アルキル)(C1～6アルキル)アミノ-、ハロ(C1～6アルキル)、ヒドロキシ-(C1～4アルキル)-、ハロ(C1～4アルコキシ)-、C1～4アルコキシ-、ヒドロキシ-(C2～4アルコキシ)-、およびC1～4アルコキシ-(C1～4アルコキシ)-よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、X9はCR4である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-O-P(O)(OH)2、-O-P(O)(RIRII)2、-N(Re)(Rf)、C1～6アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく;
各Reは独立してH、-(C1～4アルキル)-NH2、および-(C1～4アルキル)-C1～4アルコキシより選択され; かつ
各Rfは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルである。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-N(Re)(Rf)、C1～4アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してHまたは(C1～4アルキル)であり; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2およびRA1はそれぞれ独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、-N(Re)(Rf)、C1～4アルコキシル、フェニル、および環員として少なくとも1個の窒素または酸素を含む置換されていてもよい5～6員ヘテロアリールを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ、ReおよびRfはそれぞれ独立してHまたは(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2またはRA1のうち少なくとも一方は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してH、(C1～4アルキル)、-(C1～4アルキル)-NH2、および-(C1～4アルキル)C1～4アルコキシより選択され; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2またはRA1のうち少なくとも一方は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; 各Reは独立してHまたは(C1～4アルキル)であり; かつ、各Rfは独立してH、ヒドロキシ、または(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、前記化合物は、式(I-bd')の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体であり、式中、RA2またはRA1のうち少なくとも一方は独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノ(C1～4アルキル)-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-であり、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換されていてもよい(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、-N(Re)(Rf)、テトラヒドロピラン、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジル、およびモルホリニルよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよく; かつ、ReおよびRfはそれぞれ独立してHまたは(C1～4アルキル)である。
いくつかの態様では、式(V')の化合物は式(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-e1)、(V-e2)、(V-f)、(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)、(V-f4)、(V-f5)、(V-f6)、(V-f7)、(V-g)、(V-g1)、(V-g2)、(V-g3)、(V-g4)、(V-g5)、(V-g6)、(V-g7)、(V-h)、(V-h1)、(V-h2)、(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、(V-h7)、(V-i)、(V-i1)、(V-i2)、(V-i3)、(V-i4)、(V-i5)、(V-i6)、または(V-i7)の化合物である。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、式(V-e1)、もしくは式(V-e2)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1、Y2、Z1、Z2、X1、X2、W1、W2、X5、X6、X9、X3、X4、RC1、RC2、R3、R5、R14、R16、R15、R17、R18、R19、Re、およびRfはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RA2およびRA1は、存在する場合、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、置換されていてもよい(C1～6アルキル)、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
ここで、該置換されていてもよい(C1～6アルキル)または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシル、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHを含む群よりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V-a)、式(V-b)、式(V-c)、式(V-d)、式(V-e)、または式(V-e2)の化合物であり、式中、X9はCHである。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、もしくは式(V-f7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、R16、RC1、Rc、R3、R5、R17、R18、R19、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V-f)、式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、または式(V-f6)の化合物であり、式中、X9はCHである。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、式(V-g6)、もしくは式(V-f7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y2およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X2およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X3、X4、X5、X6、X9、Rc、RC1、R3、R5、R16、R17、R18、R19、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
RC2は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V-g)、式(V-g1)、式(V-g2)、式(V-g3)、式(V-g4)、式(V-g5)、または式(V-g6)の化合物であり、式中、X9はCHである。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、もしくは式(V-h7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
式中、
Y1およびZ1はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
X1およびW1はそれぞれ独立してCまたはNであり;
X5、X6、X9、X3、X4、Rc、R3、R5、R16、R15、R18、R19、RC1、およびRdはそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りであり; かつ
R14は、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよい。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V-h)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、または式(V-h6)の化合物であり、式中、X9はCHである。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V')の化合物であり、前記化合物は、式(V-i)、式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、もしくは式(V-i7)、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:

式中、
X9、X3、X4、X5、X6、R3、R5、R16、R18、R19、およびRC1はそれぞれ独立して、式(V')において定義された通りである。
いくつかの態様では、前記化合物は式(V-i)、式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、または式(V-i6)の化合物であり、式中、X9はCHである。
いくつかの態様では、式(V')の化合物が式(V-c)、式(V-f)、式(V-g)、式(V-h)、または式(V-i)の化合物である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、sが0でありrが1である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである。
いくつかの態様では、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、X5、X6、およびX9はそれぞれCHであり、X3およびX4はそれぞれNである。
いくつかの態様では、X5、X6、およびX9はそれぞれCHであり; X3はSであり; X4はNである。
いくつかの態様では、X5およびX9はそれぞれCHであり、X6、X3、およびX4はそれぞれNである。
いくつかの態様では、X5およびX9はそれぞれCHであり; X6およびX4はそれぞれNであり; X3はSである。
いくつかの態様では、X5およびX9はそれぞれCHであり; X6およびX3はそれぞれNであり; X4はSである。
いくつかの態様では、X5はCHであり; X6、X4、およびX9はそれぞれNであり; X3はSである。
いくつかの態様では、本開示の化合物は以下より選択されない:
。
いくつかの態様では、本開示の化合物は以下ではない:
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-ヒドロキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
N,N'-((((1S,2S)-シクロプロパン-1,2-ジイル)ビス(メチレン))ビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(2,5-ジメチルフラン-3-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ヘキサ-3-エン-1,6-ジイルビス(5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(E)-1,1'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド);
(Z)-4-カルバモイル-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-12-カルボン酸;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フラン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(フラン-2-カルボキサミド)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1H-ピロール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メチル-2-(1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(Z)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
N-(5-カルバモイル-1-(2-((1R,2R)-2-(2-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)エチル)シクロプロピル)エチル)-7-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-2-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)酢酸;
(E)-1,15-ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-N-(2-ヒドロキシエチル)-8,9,16,19-テトラヒドロ-7H-6,10-ジオキサ-2,14,15a,19a-テトラアザシクロペンタデカ[3,2,1-cd:8,9,10-c'd']ジインデン-4,12-ジカルボキサミド;
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド; または
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-(2-ヒドロキシエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド。
本開示の代表的化合物としては実施例の化合物が挙げられる。本開示が、遊離塩基としての、およびその塩、例えばその薬学的に許容される塩としての、式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、および式(V')の化合物を包含することが認識されよう。いくつかの態様では、本開示は、遊離塩基の形態の式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、および式(V')の化合物に関する。いくつかの態様では、本開示は、塩、特に薬学的に許容される塩の形態の式(I')、式(IA')、式(II')、式(III')、式(IV')、および式(V')の化合物に関する。さらに、いくつかの態様において、本開示が遊離塩基の形態の実施例の化合物に関することが認識されよう。いくつかの態様では、本開示は、塩、特に、薬学的に許容される塩の形態の実施例の化合物に関する。
いくつかの態様では、式(I')、(IA')、(III')、(IV')、(V')、(I-B')、(I-b')、(II-B')、(II-b')、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-e1)、(V-e2)、(V-h)、(V-h1)、(V-h2)、(V-h3)、(V-h4)、(V-h5)、(V-h6)、または(V-h7)の化合物において、環1は以下のうちいずれか1つより選択される:
式中、
R14、R15、R19、およびRC1はそれぞれ独立してH、C1～4アルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで該C1～4アルキルは置換されていてもよいC1～4アルキルはハロゲンまたは-CO2Hによる置換基である。
いくつかの態様では、C1～4アルキルはメチルまたはエチルである。
いくつかの態様では、C1～4アルキルは-COOHで置換されたメチルである。
いくつかの態様では、式(I')、(IA')、(III')、(IV')、(V')、(I-B')、(I-b')、(II-B')、(II-b')、(V-a)、(V-b)、(V-c)、(V-d)、(V-e)、(V-e1)、(V-e2)、(V-f)、(V-f1)、(V-f2)、(V-f3)、(V-f4)、(V-f5)、(V-f6)、(V-f7)、(V-g)、(V-g1)、(V-g2)、(V-g3)、(V-g4)、(V-g5)、(V-g6)、または(V-g7)の化合物において、環2は以下のうちいずれか1つより選択される:
式中、
R16、R17、R18、およびRC2はそれぞれ独立してH、C1～4アルキル、ハロゲン、または置換されていてもよいC1～4アルキルであり、ここで該置換されていてもよいC1～4アルキルはハロゲンまたは-CO2Hによる置換基であるさ。
いくつかの態様では、R16、R17、R18、およびRC2のうち1つまたは複数はメチル、エチル、または-COOHで置換されたメチルであり;但し、rが1であり、sが0であり、環1が
であり、環2が
である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、R16、R17、R18、およびRC2のうち1つまたは複数はメチル、エチル、または-COOHで置換されたメチルであり;但し、rが1であり、sが0であり、環1が
であり、環2が
である場合、X3およびX4のうち少なくとも1つはSである、あるいは、X5、X6、およびX9のうち少なくとも1つはNである。
いくつかの態様では、環1および環2はそれぞれ独立して以下のうちいずれか1つより選択される:
。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、表1に列挙される化合物、またはその互変異性体、もしくはそのプロドラッグ、もしくはその塩、特にその薬学的に許容される塩より選択される。
いくつかの態様では、本開示の化合物は以下の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの態様では、本開示の化合物は以下の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの態様では、本開示の化合物は以下の化合物、またはそのプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である:
。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50a、51、もしくは52、または化合物番号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、147、149、150、151、152、153、154、155、もしくは182である。いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、もしくは49、または化合物番号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138である。いくつかの態様では、本開示の化合物は化合物番号139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、または153である。いくつかの態様では、本開示の化合物は化合物番号63、95、109、135、143、144、145、146、または148である。いくつかの態様では、本開示の化合物は化合物番号63、95、109、135、145、または146である。いくつかの態様では、本開示の化合物は化合物番号143、144、または148である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、50a、51、もしくは52、または化合物番号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、140、141、142、143、144、145、147、149、150、151、152、153、154、155、もしくは182である。いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、もしくは49、または化合物番号111、112、113、114、115、116、117、118、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138である。いくつかの態様では、本開示の化合物は化合物番号140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、または153である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号37(すなわち化合物番号74)または化合物番号119である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号26(すなわち化合物番号63)、実施例番号45(すなわち化合物番号95)、実施例番号48(すなわち化合物番号109)、または実施例番号50(すなわち化合物番号146)である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号45(すなわち化合物番号95)または実施例番号48(すなわち化合物番号109)である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号26(すなわち化合物番号63)である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号45(すなわち化合物番号95)である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号48(すなわち化合物番号109)である。
いくつかの態様では、本開示の化合物は実施例番号50(すなわち化合物番号146)である。
本開示の化合物は1個もしくは複数の不斉中心(キラル中心とも呼ばれる)、例えばキラル炭素、またはキラル-SO-部分を含みうる。1個または複数のキラル中心を含む本開示の化合物はラセミ混合物、ジアステレオ異性混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、ジアステレオ異性的に濃縮された混合物、または鏡像異性的もしくはジアステレオ異性的に純粋な個々の立体異性体として存在しうる。
一般に、本開示の化合物に存在するキラル中心の立体化学配置は、化合物名、および/または本明細書に図示される化学構造で表される。本開示の化合物、または本明細書に図示される化学構造に存在するキラル中心の立体化学配置が規定されない場合、構造は任意の立体異性体およびそのすべての混合物を包含するように意図されている。したがって、本開示は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその塩のすべての異性体を、例えば他方の異性体を実質的に含まないように単離された個々の異性体(すなわち純粋)としてであれ、混合物(すなわちラセミ体およびラセミ混合物)としてであれ包含する。例えば他方の異性体を実質的に含まないように単離された個々の異性体(すなわち純粋)は、10%未満、特に約1%未満、例えば約0.1%未満の他方の異性体が存在するように単離されうる。
当業者に公知の方法を使用して、本開示の化合物の個々の立体異性体を分割することができる(あるいは、立体異性体混合物を濃縮することができる)。例えば、(1) ジアステレオ異性体の塩、複合体、もしくは他の誘導体の形成によって; (2) 立体異性体特異的試薬との選択的反応によって、例えば酵素的酸化もしくは酵素的還元によって; または(3) キラル環境中での、例えば、結合キラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上での、もしくはキラル溶媒の存在下での、ガス液体クロマトグラフィーもしくは液体クロマトグラフィーによって、この分割を行うことができる。上記分離手順のうち1つにより所望の立体異性体を別の化学的実体に変換する場合に、所望の形態を遊離させるさらなる工程が必要になるということが理解されよう。あるいは、光学的に活性な試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成により、または不斉変換で一方の鏡像異性体を他方の鏡像異性体に変換することにより、特定の立体異性体を合成することもできる。
本開示はまた、本開示の化合物の様々な重水素化形態を含む。炭素原子に結合した利用可能な各水素原子を独立して重水素原子で置き換えることができる。当業者は、どのようにして本開示の化合物の重水素化形態を合成するかを承知しているであろう。例えば、α-重水素化α-アミノ酸が市販されているかまたは通常の技術によって調製可能である(例えばElemes, Y. and Ragnarsson, U. J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1, 1996, 6, 537-40を参照)。これらの化合物を使用することで、キラル中心の水素原子が重水素原子で置き換えられた化合物の調製が可能になりうる。他の市販の重水素化出発原料を、本開示の化合物の重水素化類似体の調製に使用してもよく(例えばウィスコンシン州ミルウォーキーのAldrich Chemical Co.から入手可能なメチル-d3-アミンを参照)、重水素化試薬を使用する通常の技術を使用して合成してもよい(例えば重水素化リチウムアルミニウムもしくは重水素化ホウ素ナトリウムを使用する還元によって、または金属ハロゲン交換、続いてD2Oもしくはメタノール-d3による反応停止によって)。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物の好適な薬学的に許容される塩としては酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。好適な薬学的に許容される塩の概説に関してはBerge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977)およびP. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich :Wiley-VCH/VHCA (2002)を参照。
塩基性アミンまたは他の塩基性官能基を含む式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物の塩を、当技術分野において公知である任意の好適な方法、例えば好適な無機酸または有機酸による遊離塩基の処理によって調製することができる。こうして形成される薬学的に許容される塩の例としては酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩(カンシル酸塩)、カプリン酸塩(デカン酸塩)、カプロン酸塩(ヘキサン酸塩)、カプリル酸塩(オクタン酸塩)、炭酸塩、炭酸水素塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ドデシル硫酸塩(エストレート)、エタン-1,2-ジスルホン酸塩(エジシル酸塩)、エタンスルホン酸塩(エシル酸塩)、ギ酸塩、フマル酸塩(ヘミフマル酸塩など)、ガラクタル酸塩(ムチン酸塩)、ゲンチジン酸塩(2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩)、グルコヘプトン酸塩(グルセプト酸塩)、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩(glycerophosphorate)、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩(二塩酸塩など)、ヨウ化水素酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩(メシル酸塩)、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩(ナパジシル酸塩)、ナフタレンスルホン酸塩(ナプシル酸塩)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩(二リン酸塩など)、プロピオン酸塩、ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩(トシル酸塩)、ウンデシレン酸塩、1-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸塩、2,2-ジクロロ酢酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、2-オキソグルタル酸塩、4-アセトアミド安息香酸塩、および4-アミノサリチル酸塩が挙げられる。
カルボン酸または他の酸性官能基を含む、開示される化合物の塩を、好適な塩基との反応によって調製することができる。この薬学的に許容される塩は、薬学的に許容されるカチオンを生じさせる塩基によって作製可能であり、アルカリ金属塩(特にナトリウムおよびカリウム)、アルカリ土類金属塩(特にカルシウムおよびマグネシウム)、アルミニウム塩、ならびにアンモニウム塩、ならびに生理的に許容される有機塩基、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、N,N-ジベンジルエチレンジアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、トリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、N,N-ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、N-メチルグルカミン、コリジン、コリン、キニーネ、キノリン、ならびに塩基性アミノ酸、例えばリジンおよびアルギニンから作製される塩が挙げられる。
本開示は、その範囲内に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物の塩(例えば臭化水素酸塩、二臭化水素酸塩、フマル酸塩、ヘミフマル酸塩など)のすべてのありうる化学量論的および非化学量論的形態を含む。
開示される化合物またはその塩が構造により命名または図示される場合、該化合物または塩が、その溶媒和物(特に水和物)を含めて、結晶形態、非結晶形態、またはその混合物として存在しうることを理解すべきである。また、該化合物もしくは塩、またはその溶媒和物(特に水和物)は多形性(すなわち異なる結晶形態で出現する能力)を示しうる。通常、これらの異なる結晶形態は「多形」として知られている。本開示が、本開示の任意の化合物のすべての多形、例えば、任意の塩および/または溶媒和物(特に水和物)を含む本明細書において構造により命名または図示される任意の化合物のすべての多形形態を含むことを理解すべきである。
多形は、同じ化学組成を有するが、結晶性固体状態の充填性、幾何学的配置、および他の記述的特性が異なる。したがって、多形は異なる物理的特性、例えば形状、密度、硬度、変形性、安定性、および溶解性を示しうる。通常、多形は異なる融点、赤外スペクトル、およびX線粉末回折パターンを示すものであり、これらは識別に使用可能である。例えば、化合物を結晶化/再結晶することに使用される条件を変更または調整することで、異なる多形を生成することができることが認識されよう。多形形態は、X線粉末回折(XRPD)パターン、赤外(IR)スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、および固体核磁気共鳴(SSNMR)を含むがそれに限定されないいくつかの通常の分析技術を使用して特性評価および識別可能である。
当業者は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物の薬学的に許容される塩の薬学的に許容される溶媒和物を含む、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物の薬学的に許容される溶媒和物(特に水和物)が、結晶化中に溶媒分子が結晶格子に取り込まれる際に形成されうることを認識するであろう。溶媒和物は、エタノールなどの非水性溶媒を包含してもよく、結晶格子に取り込まれる溶媒として水を包含してもよい。通常、結晶格子に取り込まれている溶媒が水である溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。
本開示は、その範囲内に、すべてのありうる化学量論的および非化学量論的な塩および/または水和物の形態を含む。
医学における使用に好適な本開示の化合物の塩ならびに溶媒和物(例えば水和物、および塩の水和物)は、対イオンまたは関連溶媒が薬学的に許容される塩および溶媒和物である。薬学的に許容されない対イオンを有する塩は、例えば本開示の他の化合物の調製における中間体としての使用に関して、本開示の範囲内である。
通常は、薬学的に許容される塩を、所望の酸または塩基を適宜使用して容易に調製することができる。得られる塩は、溶液から結晶化もしくは析出可能、またはトリチュレーションによって形成可能であり、濾過または溶媒の蒸発によって回収可能である。
本開示の化合物が薬学的組成物中で使用されるように意図されていることから、各化合物が実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも純度60%、より好適には少なくとも純度75%、好ましくは少なくとも85%、特に少なくとも純度98%(%は重量対重量比である)で得られることが好ましいことが容易に理解されよう。本化合物の不純調製物を、薬学的組成物中で使用されるさらに純粋な形態を調製するために使用することができる。
本開示は、レシピエントへの投与時に本開示の化合物またはその活性代謝産物もしくは活性残留物を(直接的または間接的に)生じさせることが可能な、本開示の化合物のすべてのプロドラッグを包含する。これらの誘導体を当業者は過度の実験なしに認識することができる。それでも、これらの誘導体を教示する範囲で参照により本明細書に組み入れられるBurger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practiceの教示を参照されたい。
さらに、本開示が、その範囲内に、本開示の化合物の任意の遊離塩基形態のすべての互変異性形態または異性体形態、ならびにすべてのありうる化学量論的および非化学量論的な塩形態を含むことを理解すべきである。本開示の化合物は、STINGの調節が有益である疾患および障害の処置または予防において有用である。これらのSTING仲介性の疾患および障害としては炎症、アレルギー性疾患および自己免疫疾患、感染性疾患、がん、ならびに前がん症候群が挙げられる。本開示の化合物は免疫原性組成物またはワクチンアジュバントとしても有用である。したがって、本開示は、STINGを調節する方法であって、細胞と本開示の化合物とを接触させる段階を含む方法に関する。
使用方法
いくつかの態様では、本開示は、抗体-STINGアゴニスト候補中での使用のための化合物を提供する。いくつかの態様では、抗体-STINGアゴニスト結合体はリンカーを含む。本開示はさらに、治療における使用のための抗体-STINGアゴニスト結合体を提供する。本開示はさらに、医薬の製造のための、上記の抗体-STINGアゴニスト結合体の使用を提供する。いくつかの態様では、STINGアゴニストは、抗体上の結合点と反応する基を有するか、またはそれを含むように修飾されている。
本開示の一局面は、STINGを刺激することが有益であるSTING仲介性の疾患および障害の処置または予防の方法を提供する。例示的な疾患/障害としては、がん、感染性疾患(例えばHIV、HBV、HCV、HPV、およびインフルエンザ)、ワクチンアジュバントが挙げられるがそれに限定されない。
いくつかの態様では、STING経路は、腫瘍内の多くの細胞型においてアゴニストサイトゾル核酸に応答してIFNβおよびインターフェロン(IFN)刺激遺伝子(ISG)を上方制御することで、抗腫瘍免疫を誘導しうる。
いくつかの態様では、本開示は、治療における使用のための本開示の化合物を提供する。本開示はまた、治療における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本開示は特に、STING仲介性の疾患または障害の処置における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はまた、ワクチンアジュバントとしての使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。したがって、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、免疫原性組成物またはワクチンアジュバントも提供される。
本開示のさらなる態様では、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、1つまたは複数の免疫刺激剤とを含む、組成物が提供される。
いくつかの態様では、本開示は、STING仲介性の疾患もしくは障害の処置における使用のための、および/または免疫原性組成物もしくはワクチンアジュバントとしての使用のための、本開示の化合物を提供する。いくつかの態様では、本開示は、STING仲介性の疾患または障害の結果として持続する臓器損傷または臓器傷害からの回復における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本開示はさらに、STING仲介性の疾患または障害の処置用の医薬の製造における、本開示の化合物の使用を提供する。本開示はさらに、STING仲介性の疾患または障害、例えば本明細書に記載の疾患および障害の処置用の医薬の製造における、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
本開示はさらに、ワクチンの製造における、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、特にその薬学的に許容される塩の使用を提供する。さらに、疾患の処置または予防用の、抗原または抗原性組成物を含む免疫原性組成物またはワクチン組成物の製造のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
いくつかの態様では、本開示は、STING仲介性の疾患または障害を処置する方法であって、その必要があるヒトに治療有効量の式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法に関する。
いくつかの態様では、本開示は、疾患を処置または予防する方法であって、疾患に罹患しているかまたは罹患しやすいヒト対象に、抗原または抗原性組成物と、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、免疫原性組成物またはワクチン組成物を投与する段階を含む方法に関する。
いくつかの態様では、本開示は、炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、感染性疾患、HIV感染症、AIDS感染症、HCV感染症、インフルエンザ、またはヒトパピローマウイルス(HPV)感染症の処置における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる局面では、炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、感染性疾患、HIV感染症、AIDS感染症、HCV感染症、インフルエンザ、またはヒトパピローマウイルス(HPV)感染症を処置する方法であって、その必要があるヒトに治療有効量の式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法が提供される。さらなる局面では、炎症、自己免疫疾患、アレルギー疾患、感染性疾患、HIV感染症、AIDS感染症、HCV感染症、インフルエンザ、またはヒトパピローマウイルス(HPV)感染症の処置用の医薬の製造における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本明細書において使用される「がん」、「新生物」、および「腫瘍」という用語は、互換的に使用されるものであり、単数形または複数形で、細胞を宿主生物において病的細胞にする悪性形質転換を経た細胞を指す。原発がん細胞と非がん性細胞とを定評のある技術、特に組織学的検査によって容易に区別することができる。本明細書において使用されるがん細胞の定義は、原発がん細胞だけでなく、がん細胞祖先に由来する任意の細胞も含む。これは転移がん細胞、ならびにがん細胞に由来するインビトロ培養物および細胞株を含む。固形腫瘍として通常現れるがんの種類を指す場合、「臨床的に検出可能な」腫瘍とは、例えば身体検査時のコンピュータ断層撮影(CT)スキャン、磁気共鳴画像法(MRI)、X線、超音波、もしくは触診などの手順によって腫瘍量に基づいて検出可能な腫瘍、および/または、患者から取得可能な試料中の1つもしくは複数のがん特異抗原の発現に基づいて検出可能な腫瘍のことである。腫瘍は造血器(または血液(hematologic)もしくは血液(hematological)もしくは血液関連)がん、例えば血液細胞または免疫細胞に由来するがんであることがあり、これらは「液性腫瘍」と呼ばれることがある。血液腫瘍に基づく臨床状態の具体例としては慢性骨髄球性白血病、急性骨髄球性白血病、慢性リンパ球性白血病、および急性リンパ球性白血病などの白血病; 多発性骨髄腫、MGUS、およびワルデンシュトレームマクログロブリン血症などの形質細胞悪性腫瘍; 非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫などのリンパ腫; などが挙げられる。
がんは、異常な数の芽細胞もしくは望まれない細胞増殖が存在する任意のがん、またはリンパ性悪性腫瘍および骨髄性悪性腫瘍の両方を含む血液がんと診断された任意のがんでありうる。骨髄性悪性腫瘍としては急性骨髄性(または骨髄球性もしくは骨髄性(myelogenous)もしくは骨髄芽球性)白血病(未分化または分化)、急性前骨髄性(または前骨髄球性もしくは前骨髄性(promyelogenous)もしくは前骨髄芽球性)白血病、急性骨髄単球性(または骨髄単芽球性)白血病、急性単球性(または単芽球性)白血病、赤白血病、および巨核球性(または巨核芽球性)白血病が挙げられるがそれに限定されない。これらの白血病はまとめて急性骨髄性(または骨髄球性もしくは骨髄性(myelogenous))白血病(AML)と呼ばれることがある。骨髄性悪性腫瘍としては骨髄増殖性障害(MPD)も挙げられ、MPDとしては慢性骨髄性(myelogenous)(または骨髄性)白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、本態性血小板血症(または血小板増加症)、および真性多血症(PCV)が挙げられるがそれに限定されない。骨髄性悪性腫瘍としては骨髄異形成(または骨髄異形成症候群もしくはMDS)も挙げられ、骨髄異形成は不応性貧血(RA)、芽球増加性不応性貧血(RAEB)、および移行期芽球増加性不応性貧血(RAEBT); ならびに特発性骨髄化生を伴うかまたは伴わない骨髄線維症(MFS)と呼ばれることがある。
造血器がんとしては、リンパ節、脾臓、骨髄、末梢血、および/または節外部位を冒しうるリンパ性悪性腫瘍も挙げられる。リンパ性がんとしてはB細胞悪性腫瘍が挙げられ、B細胞悪性腫瘍としてはB細胞非ホジキンリンパ腫(B-NHL)が挙げられるがそれに限定されない。B-NHLは緩徐進行性(もしくは低悪性度)、中悪性度(もしくは進行性)、または高悪性度(高進行性)でありうる。緩徐進行性B細胞リンパ腫としては濾胞性リンパ腫(FL); 小リンパ球性リンパ腫(SLL); 結節性MZL、節外性MZL、脾性MZL、および絨毛リンパ球を伴う脾性MZLを含む辺縁帯リンパ腫(MZL); リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL); ならびに粘膜関連リンパ組織(MALTまたは節外性辺縁帯)リンパ腫が挙げられる。中悪性度B-NHLとしては、白血病の併発を伴うかまたは伴わないマントル細胞リンパ腫(MCL)、びまん性大細胞型リンパ腫(DLBCL)、濾胞性大細胞型(または悪性度3もしくは悪性度3B)リンパ腫、および原発性縦隔リンパ腫(PML)が挙げられる。高悪性度B-NHLとしてはバーキットリンパ腫(BL)、バーキット様リンパ腫、小型非開裂細胞性リンパ腫(SNCCL)、およびリンパ芽球性リンパ腫が挙げられる。他のB-NHLとしては免疫芽球性リンパ腫(または免疫細胞腫)、原発性滲出性リンパ腫、HIV関連(またはAIDS関連)リンパ腫、および移植後リンパ増殖性障害(PTLD)または移植後リンパ腫が挙げられる。B細胞悪性腫瘍としては慢性リンパ球性白血病(CLL)、前リンパ球性白血病(PLL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症(WM)、ヘアリーセル白血病(HCL)、大顆粒リンパ球性(LGL)白血病、急性リンパ性(またはリンパ球性もしくはリンパ芽球性)白血病、およびキャッスルマン病も挙げられるがそれに限定されない。NHLとしてはT細胞非ホジキンリンパ腫(T-NHL)を挙げることもでき、T-NHLとしては、別途規定されていない(NOS)T細胞非ホジキンリンパ腫、末梢T細胞リンパ腫(PTCL)、未分化大細胞型リンパ腫(ALCL)、血管免疫芽細胞性リンパ性障害(AILD)、鼻ナチュラルキラー(NK)細胞/T細胞リンパ腫、γ/δリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が挙げられるがそれに限定されない。
造血器がんとしてはホジキンリンパ腫(またはホジキン病)も挙げられ、ホジキンリンパ腫としては古典的ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、リンパ球優位型(LP)ホジキンリンパ腫、結節性LPホジキンリンパ腫、およびリンパ球枯渇型ホジキンリンパ腫が挙げられる。造血器がんとしては形質細胞疾患または形質細胞がん、例えば、くすぶり型MMを含む多発性骨髄腫(MM)、意義不明(または意義不詳もしくは意義不定)の単クローン性免疫グロブリン血症(MGUS)、形質細胞腫(骨、髄外性)、リンパ形質細胞性リンパ腫(LPL)、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、形質細胞性白血病、および原発性アミロイドーシス(AL)も挙げられる。造血器がんとしては、多形核白血球(または好中球)、好塩基球、好酸球、樹状細胞、血小板、赤血球、およびナチュラルキラー細胞を含むさらなる造血細胞の他のがんを挙げることもできる。本明細書において「造血細胞組織」と呼ばれる、造血細胞を含む組織としては、骨髄; 末梢血; 胸腺; ならびに末梢リンパ組織、例えば脾臓、リンパ節、粘膜に関連するリンパ組織(例えば腸管関連リンパ組織)、扁桃腺、パイエル板および虫垂、ならびに他の粘膜に関連するリンパ組織、例えば気管支内壁が挙げられる。
いくつかの態様では、本開示は、がんおよび前がん症候群の処置における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩に関する。さらなる局面では、がんおよび前がん症候群を処置する方法であって、その必要があるヒトに治療有効量の式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与する段階を含む方法が提供される。さらなる局面では、がんおよび前がん症候群の処置用の医薬の製造における使用のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
本開示の化合物は、筋骨格炎症、血管炎症、神経炎症、消化器系炎症、眼炎症、生殖器系炎症、および他の炎症を含む、身体の任意の組織および臓器の炎症を処置するために使用可能である。
本開示の化合物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を示しうるがん疾患およびがん状態の例としては肺がん、骨がん、膵がん、皮膚がん、頭部がん、頸部がん、子宮がん、卵巣がん、胃がん、結腸がん、乳がん、食道がん、小腸がん、腸がん、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、尿道がん、前立腺がん、陰茎がん、精巣がん、尿管がん、膀胱がん、腎がん、もしくは肝がん; 直腸がん; 肛門部がん; ファロピウス管がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、膣がん、外陰がん、腎盂がん、腎細胞がん; 軟部組織肉腫; 粘液腫; 横紋筋腫; 線維腫; 脂肪腫; 奇形腫; 胆管がん; 肝芽腫; 血管肉腫; 血管腫; 肝細胞がん; 線維肉腫; 軟骨肉腫; 骨髄腫; 慢性もしくは急性白血病; リンパ球性リンパ腫; 原発性CNSリンパ腫; CNS新生物; 脊椎軸腫瘍; 扁平上皮がん; 滑膜肉腫; 悪性胸膜中皮腫; 脳幹神経膠腫; 下垂体腺腫; 気管支腺腫; 軟骨腫様過誤腫; 中皮腫; ホジキン病; または1つもしくは複数の上記がんの組み合わせが挙げられるがそれに限定されない。
好適には、本開示は、がんを処置するかまたはがんの重症度を減少させるための方法に関する。いくつかの態様では、本開示の化合物は肉腫、乳がん、結腸直腸がん、胃食道がん、黒色腫、非小細胞肺がん(NSCLC)、腎明細胞がん(RCC)、リンパ腫、頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)、肝細胞がん(HCC)、および非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するために使用可能である。好適には、本開示は、ヒトを含む哺乳動物において前がん症候群を処置するかまたは前がん症候群の重症度を減少させるための方法に関する。
一局面では、ヒトは固形腫瘍を有する。一局面では、腫瘍は頭頸部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、食道がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、および膵がんより選択される。いくつかの態様では、ヒトは液性腫瘍、例えばびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、多発性骨髄腫、慢性リンパ芽球性白血病(CLL)、濾胞性リンパ腫、急性骨髄性白血病、および慢性骨髄性白血病を有する。
いくつかの態様では、本開示の化合物は、皮膚がん(例えば非黒色腫皮膚がん、扁平上皮がん、基底細胞がん)または日光角化症の処置に有用でありうる。本開示の化合物は、処置される患者において、表在性皮膚がんを除去するための現場効果に加えて、今後の皮膚がんおよび前悪性日光角化症の発生を予防することができる。
本開示の化合物は、血管新生および/または血管透過性に関連する障害、線維性障害、ならびに代謝障害の領域における、細胞増殖を特徴とする哺乳動物が罹患する1つまたは複数の疾患の処置においても有用でありうる。
本開示の化合物は、神経変性疾患を処置するために使用可能である。例示的な神経変性疾患としては多発性硬化症、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)が挙げられるがそれに限定されない。
本開示の化合物は、感染性疾患を処置するために使用可能であり、感染性疾患とは、細菌に由来する病原体、DNAウイルスファミリーに由来する病原体、もしくはRNAウイルスファミリーに由来する病原体による感染症によって誘発されるか、またはそれと同時に発生する、任意の疾患のことである。
本開示の化合物を単独でまたは他の治療剤との組み合わせで使用することができる。また、免疫応答調節剤として、本開示の化合物を、STINGの調節が有益である疾患および状態の処置において、単剤療法で使用するか、または別の治療剤との組み合わせで使用することができる。したがって、本開示の併用療法は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの他の治療有効剤の投与を含む。いくつかの態様では、本開示の併用療法は、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の少なくとも1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも1つの他の治療剤の投与を含む。式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびに他の治療剤は、1つの薬学的組成物として一緒に投与してもよく、別々に投与してもよく、別々に投与する場合は、これを同時に行ってもよく、任意の順序で順次行ってもよい。式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩、ならびに他の治療剤の量、ならびに相対的な投与タイミングは、所望の併用治療効果が実現されるように選択される。したがって、さらなる局面では、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を1つまたは複数の他の治療剤と共に含む組み合わせが提供される。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、アレルギー疾患、炎症性疾患、または自己免疫疾患の予防または処置において有用でありうる1つまたは複数の他の治療剤、例えば抗原免疫療法薬、抗ヒスタミン剤、ステロイド、NSAID、気管支拡張剤、メトトレキサート、ロイコトリエン調節剤、モノクローナル抗体治療薬、受容体治療薬、または抗原非特異的免疫療法薬との組み合わせで使用することができる。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、がんおよび前がん症候群の処置において有用でありうる放射線療法および/または手術および/または少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで使用することができる。任意の抗新生物剤、微小管阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホルモン、ホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ、または抗血管新生治療剤を組み合わせにおいて利用することができる。
免疫療法レジメンにおいて使用される剤、アポトーシス促進レジメンにおいて使用される治療剤、または細胞周期シグナル伝達阻害剤も、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物との組み合わせで有用でありうる。
いくつかの態様では、本開示の組み合わせは、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される塩と、少なくとも1つの抗新生物剤、微小管阻害剤、有糸分裂阻害剤、ホルモン、ホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、タンパク質チロシンキナーゼ、もしくは抗血管新生治療剤、またはそれらの組み合わせとを含む。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩と併用または同時投与される他の治療剤(例えば抗新生物剤)のさらなる例としては、免疫調節剤がある。
本明細書において使用される「免疫調節剤」とは、免疫系に影響するモノクローナル抗体を含む任意の物質を意味する。免疫調節剤は、がんの処置用の抗悪性腫瘍剤として使用可能である。例えば、免疫調節剤としては、イピリムマブ(YERVOY)などの抗CTLA-4抗体、ならびに抗PD-1抗体(Opdivo/ニボルマブおよびKeytruda/ペンブロリズマブ)が挙げられるがそれに限定されない。他の免疫調節剤としてはICOS抗体、OX-40抗体、PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、41BB抗体、およびGITR抗体が挙げられるがそれに限定されない。
本開示の化合物と併用または同時投与される他の治療剤(抗新生物剤)のさらなる例としては、抗PD-L1剤(すなわち抗PD-L1抗体)またはPD-1アンタゴニストがある。
したがって、いくつかの態様では、その必要があるヒトを処置する方法であって、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、および少なくとも1つの免疫調節剤を投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの態様では、免疫調節剤はICOSアゴニスト抗体、OX-40抗体、およびPD-1抗体より選択される。いくつかの態様では、ヒトはがんを有する。その必要があるヒトの処置のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩と、少なくとも1つの免疫調節剤との組み合わせの使用も提供される。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩と併用または同時投与される他の治療剤のさらなる例としては、免疫刺激剤がある。
本明細書において使用される「免疫刺激剤」とは、免疫系を刺激可能な任意の剤を意味する。本明細書において使用される免疫刺激剤としては、Toll様受容体アゴニストなどのワクチンアジュバント、PD-1およびCTL4に対するmAbなどのT細胞チェックポイント遮断剤、ならびにOX-40およびICOSに対するアゴニストmAbなどのT細胞チェックポイントアゴニストが挙げられるがそれに限定されない。本明細書において使用される「免疫刺激剤」とは、免疫系を刺激可能な任意の剤を意味する。本明細書において使用される免疫刺激剤としてはワクチンアジュバントが挙げられるがそれに限定されない。
本明細書において使用される「Toll様受容体」(または「TLR」)という用語は、微生物産物を感知しかつ/または適応免疫応答を開始する、タンパク質のToll様受容体ファミリーのメンバー、またはその断片を意味する。いくつかの態様では、TLRは樹状細胞(DC)を活性化する。Toll様受容体(TLR)は、微生物病原体を認識する自然免疫系のセンサーとして当初は同定された、パターン認識受容体のファミリーである。TLRは、「PAMP」(病原体関連分子パターン)としばしば呼ばれる微生物中の弁別可能な構造を認識する。TLRへのリガンド結合によって、炎症および免疫に関与する因子の産生を誘発する一連の細胞内シグナル伝達経路が起動される。
いくつかの態様では、本開示の化合物との組み合わせで使用される免疫刺激剤はTLR4アゴニストである。いくつかの態様では、TLR4アゴニストはCRX-601およびCRX-527と呼ばれる。さらに、別の好ましい態様ではTLR4アゴニストCRX 547が使用される。さらに他の態様は、CRX 602またはCRX 526などのAGPを含み、これらは、比較的短い第二級アシルまたはアルキル鎖を有するAGPの安定性を増加させる。
したがって、いくつかの態様では、その必要があるヒトを処置する方法であって、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、および少なくとも1つの免疫刺激剤を投与する段階を含む方法が提供される。いくつかの態様では、免疫刺激剤はTLR4アゴニストである。いくつかの態様では、免疫刺激剤はAGPである。さらに別の態様では、TLR4アゴニストは、式CRX-601、CRX-527、CRX-547、CRX-602、またはCRX-526を有する化合物より選択される。いくつかの態様では、ヒトはがんを有する。その必要があるヒトの処置のための、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩と、少なくとも1つの免疫刺激剤との組み合わせの使用も提供される。
本開示の組成物は、上記の免疫刺激剤に加えて、アジュバントの性質を有することから不活化腫瘍細胞上に存在するがん抗原に応答するよう免疫系を刺激するように作用しうる他の治療剤を、さらに含みうる。これらのアジュバントとしては、脂質、リポソーム、自然免疫を誘導する不活化細菌(例えば不活化または弱毒化リステリア菌)や、(NOD)様受容体(NLR)、レチノイン酸誘導性遺伝子(RIG)-I様受容体(RLR)、および/またはC型レクチン受容体(CLR)による自然免疫活性化を仲介する組成物が挙げられるがそれに限定されない。
TLRアゴニストは、アジュバント性を有することから、他のワクチン、アジュバント、および/または免疫調節剤との組み合わせで使用されることが好ましく、様々な組み合わせで組み合わせ可能である。したがって、特定の態様では、STINGに結合しかつSTING依存性TBKI活性化を誘導する式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の本明細書に記載の化合物、ならびにDCの誘導、動員、および/または成熟を刺激する1つまたは複数のサイトカインを発現および分泌する本明細書に記載の不活化腫瘍細胞を、治療目的で1つまたは複数のTLRアゴニストと共に投与することができる。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の本発明の化合物と併用または同時投与されるさらなる有効成分(抗新生物剤)としては、IDO阻害剤がある。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩と併用または同時投与される他の治療剤(抗新生物剤)のさらなる例としては、CD73阻害剤ならびにA2aおよびA2bアデノシンアンタゴニストがある。
いくつかの態様では、本開示の化合物を、感染性疾患を処置する他の治療方法と共に使用することができる。特に、抗ウイルス剤および抗菌剤が想定される。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、細菌感染症およびウイルス感染症の予防または処置において有用な少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで使用することができる。これらの剤の例としてはポリメラーゼ阻害剤; 複製阻害剤; プロテアーゼ阻害剤; ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤; 非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(イムノカル(immunocal)、オルチプラズなどの抗酸化活性を有する剤を含む); ケモカイン受容体阻害剤; コビシスタットなどの薬物動態増強剤; ノイラミニターゼ阻害剤; 作用機序未確定の抗ウイルス剤が挙げられるがそれに限定されない。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス感染症(KSHVおよびKSHV関連)の処置において有用でありうる他の治療剤との組み合わせで使用することもできる。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は抗ミコバクテリア剤または殺菌性抗生物質である。式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、TB感染症(結核菌(Mycobacterium tuberculosis))および野兎病(野兎病菌(Francisella tularensis))の処置において有用でありうる少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで使用することもできる。式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、抗ミコバクテリア剤との組み合わせで使用することもできる。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、クラミジア、プラスモディウム感染症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、または多発性硬化症の処置において有用でありうる少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで使用することもできる。
また、本開示の化合物をアジュバントとして使用して、その必要がある患者、特にヒトにおいて、任意の所与の抗原に対して生じる免疫応答を改善し、かつ/または反応源性/毒性を減少させることができる。したがって、本開示の化合物をワクチン組成物との組み合わせで使用して、例えば保護レベルもしくは保護期間の増加および/または抗原量の減少により免疫応答を調整すること、特に増強することができる。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染症の予防または処置において有用な1つまたは複数のワクチンまたは免疫原性抗原との組み合わせで使用することができる。
したがって、本開示は、抗原または抗原性組成物と、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、免疫原性組成物を提供する。さらに、抗原または抗原性組成物と、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩とを含む、ワクチン組成物が提供される。
式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、または(V')のうちいずれか1つまたは複数の式の化合物、およびその薬学的に許容される塩を、ウイルス感染症の予防または処置において有用でありうる少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで使用することもできる。
STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、他の抗炎症剤との組み合わせで投与することができる。
例えば、全身性エリテマトーデスおよび関連ループス障害の処置において、STINGを調節する化合物、特に式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、抗BAFF抗体、免疫グロブリン治療薬、抗インターフェロンα治療薬、抗サイトカイン治療薬、抗インターフェロンγ抗体、免疫調節治療薬、および/または血小板凝集阻害剤(アスピリン)を含む少なくとも1つの他の治療剤との組み合わせで投与することができる。
血管炎、および小型血管または中型血管の炎症を伴う疾患の処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、アルキル化剤および抗TNF阻害剤との組み合わせで投与することができる。
乾癬の処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、イキセキズマブ、チルドラキズマブ(MK-3222)、またはセクキヌマブ(AIN457)との組み合わせで投与することができる。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は吸入副腎皮質ステロイド、長時間作用型βアゴニスト、吸入副腎皮質ステロイドと長時間作用型βアゴニストとの組み合わせ、短時間作用型βアゴニスト、ロイコトリエン調節剤、抗IgE抗体、メチルキサンチン気管支拡張剤、マスト細胞阻害剤、および長時間作用型ムスカリン受容体アンタゴニストより選択される。例えば、喘息の処置において、STINGを阻害する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、吸入副腎皮質ステロイド、長時間作用型βアゴニスト(LABA)、ICSとLABAとの組み合わせ、短時間作用型βアゴニスト(SABA)、ロイコトリエン調節剤、抗IgE抗体、メチルキサンチン気管支拡張剤、マスト細胞阻害剤、長時間作用型ムスカリン受容体アンタゴニスト(LAMA)との組み合わせで投与することができる。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は長時間作用型βアゴニスト、長時間作用型吸入抗コリン薬またはムスカリン受容体アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、吸入副腎皮質ステロイドと長時間作用型βアゴニストとの組み合わせ、短時間作用型βアゴニスト、および吸入副腎皮質ステロイドより選択される。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は経口副腎皮質ステロイド、抗胸腺細胞グロブリン、サリドマイド、クロランブシル、カルシウムチャネル遮断薬、局所皮膚軟化剤、ACE阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン1受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤またはイマチニブ、ARG201、およびトシリズマブより選択される。例えば、全身性強皮症の処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、経口副腎皮質ステロイド、免疫抑制剤、カルシウムチャネル遮断薬、局所皮膚軟化剤、ACE阻害剤、セロトニン再取り込み阻害剤、エンドセリン1受容体阻害剤、抗線維化剤、プロトンポンプ阻害剤との組み合わせで投与することができる。
シェーグレン症候群の処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、抗リウマチ剤との組み合わせで投与することができる。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は毛様体神経栄養成長因子または遺伝子導入剤である。例えば、網膜色素変性症の処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、毛様体神経栄養成長因子(NT-501-CNTF)または遺伝子導入剤UshStat(登録商標)との組み合わせで投与することができる。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は三価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、四価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤、および不活化インフルエンザワクチンより選択される。例えば、インフルエンザの処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、三価(IIV3)不活化インフルエンザワクチン、四価(IIV4)不活化インフルエンザワクチン、三価組換えインフルエンザワクチン、四価弱毒生インフルエンザワクチン、抗ウイルス剤との組み合わせで投与することができる。
ブドウ球菌感染症の処置において、STINGを調節する化合物、特に、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、抗生物質との組み合わせで投与することができる。
本開示のいくつかの態様では、少なくとも1つの他の治療剤は局所免疫調節剤またはカルシニューリン阻害剤、局所副腎皮質ステロイド、経口副腎皮質ステロイド、インターフェロンγ、抗ヒスタミン剤、および抗生物質より選択される。
本開示の化合物を、ワクチンの活性を調節するためのアジュバントとして、ワクチンと共に製剤化することもできる。そのような組成物は、(1つもしくは複数の)抗体または(1つもしくは複数の)抗体断片、あるいはタンパク質、DNA、生細菌もしくは死細菌、および/またはウイルスもしくはウイルス様粒子を含むがそれに限定されない抗原性成分を、アジュバント活性を有する1つまたは複数の成分と共に含みうる。
本開示のさらなる局面では、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、ワクチンアジュバントが提供される。さらに、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、抗原または抗原性組成物とを含む、ワクチン組成物が提供される。
治療「有効量」は、処置を必要とする患者に投与される際に、本明細書に定義される処置または予防を有効に行うために十分な、化合物の量を意味するように意図されている。したがって、例えば、式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とは、その必要があるヒトに投与される際に、STING活性に仲介される疾患状態が減少するか、軽減されるか、または予防されるようにSTING活性を調節するために十分な、本発明の剤の量のことである。そのような量に対応する所与の化合物の量は、特定の化合物(例えば特定の化合物の効力(pICso)、有効性(EC50)、および生物学的半減期)、疾患状態およびその重症度、処置を必要とする患者の特質(例えば年齢、サイズ、および体重)などの要因に応じて異なるが、それでも当業者が日常的に決定することができる。同様に、処置期間ならびに本化合物の投与周期(投与間の周期、および投与のタイミング、例えば食前/食事中/食後)は、処置を必要とする哺乳動物の特質(例えば体重)、特定の化合物およびその特性(例えば薬物動態特性)、疾患または障害およびその重症度、ならびに使用される特定の組成物および方法に応じて異なるが、それでも当業者が決定することができる。
「処置すること」または「処置」は、患者における疾患または障害の少なくとも緩和を意味するように意図されている。疾患または障害の緩和のための処置方法は、例えば上記のようなSTING仲介性の疾患または障害の遅延、治療、または治癒のための、任意の慣習的に許容される様式での本開示の化合物の使用を含む。いくつかの態様では、がんに関する「処置する」、「処置すること」、または「処置」とは、がんを軽減すること、がんの1つまたは複数の症状を除去するかまたは減少させること、がんの進行を遅らせるかまたは終わらせること、および以前に罹患したかまたは診断された患者または対象において状態の再発を遅延させることを意味する。
「予防する」、「予防すること」、または「予防」とは、疾患またはその生物学的徴候の発症の可能性を減少させるかまたは発症を遅延させるための、薬物の予防的投与を意味する。予防的治療が適しているのは、例えば、対象ががんを発生させる危険性が高いと見なされる場合、例えば、対象ががんの揺るぎない家族歴を有する場合、または対象が発がん性物質に曝露された場合である。
本開示の化合物を、全身投与および局所投与の両方を含む任意の好適な投与経路で投与することができる。全身投与としては経口投与、非経口投与、経皮投与、直腸投与、および吸入投与が挙げられる。非経口投与とは、経腸、経皮、または吸入を除く投与経路を意味し、通常は注射または注入による。非経口投与としては静脈内、筋肉内、および皮下の注射または注入が挙げられる。吸入とは、口を通じての吸入であれ、鼻腔を通じての吸入であれ、患者の肺への投与を意味する。局所投与としては皮膚への塗布が挙げられる。
薬学的組成物を、腫瘍の処置に好適な上記投与経路に加えて、腫瘍内注射または腫瘍周囲注射による投与に適応させることができる。1個の固形腫瘍に直接、またはその隣接部位に、本開示の化合物の腫瘍内注射または腫瘍周囲注射を行うことで、全身のがん細胞を攻撃および破壊可能な免疫応答が誘発され、これにより腫瘍が罹患対象において実質的に減少し、いくつかの場合では罹患対象から恒久的に除去されると予想される。遠隔部位において腫瘍を死滅させるためにこのようにして免疫系を活性化することは、アブスコパル効果として一般的に知られており、動物において複数の治療様式で実証されている。局部投与または腫瘍内投与もしくは腫瘍周囲投与のさらなる利点は、大幅に低い用量で同等の有効性を実現する能力であり、これにより、大幅に高い全身用量で観察されうる有害事象が最小化または排除される。
本開示の化合物は、1回投与されてもよく、いくつかの用量が所与の周期において様々な時間間隔で投与される投与レジメンに従って投与されてもよい。例えば、用量は1日1回、2回、3回、または4回投与されうる。用量は、所望の治療効果が実現されるまで投与されてもよく、所望の治療効果を維持するために無期限で投与されてもよい。本開示の化合物に好適な投与レジメンは、該化合物の薬物動態特性、例えば吸収、分布、および半減期に依存するものであり、当業者が決定可能である。さらに、本開示の化合物に好適な投与レジメンは、該レジメンが実行される期間を含めて、処置される疾患または障害、処置される疾患または障害の重症度、処置される患者の年齢および体調、処置される患者の病歴、同時に行われる治療の性質、所望の治療効果、ならびに当業者の知識および専門知識の範囲内にある同様の要因に依存する。さらに、当業者には、好適な投与レジメンが、個々の患者が変更を必要とする場合に、投与レジメンに対する個々の患者の応答を考慮しての調整、または経時的な調整を必然的に伴うことがあることが理解されよう。総一日量は1mg～2000mgの範囲であり、好ましくは、総一日量は1mg～250mgの範囲である。
治療における使用では、本開示の化合物は通常、患者への投与前に薬学的組成物に製剤化されるが、必ずしもそういうわけではない。したがって、本開示はまた、本開示の化合物と、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物に関する。
本開示の薬学的組成物をバルク形態または単位剤形で調製および包装することができる。例えば、経口適用では、1つまたは複数の錠剤またはカプセル剤を投与することができる。薬学的組成物の1用量は、治療有効量の本開示の化合物(すなわち式(I')、(IA')、(II')、(III')、(IV')、もしくは(V')のうちいずれか1つもしくは複数の式の化合物、またはその塩、特に薬学的に許容される塩)を少なくとも含む。薬学的組成物は、単位剤形として調製される場合、本開示の化合物1mg～1000mgを含みうる。
本開示の化合物1mg～1000mgを含む、本明細書において提供される単位剤形(薬学的組成物)を、1日1回、2回、3回、または4回、好ましくは1日1回、2回、または3回、より好ましくは1日1回または2回投与することで、STING仲介性の疾患または障害の処置を実行することができる。
通常、本開示の薬学的組成物は、本開示の1つの化合物を含む。しかし、特定の態様では、本開示の薬学的組成物は、本開示の2つ以上の化合物を含む。さらに、本開示の薬学的組成物は、1つまたは複数のさらなる治療剤(例えば薬学的に有効な化合物)をさらに含んでもよい。
本明細書において使用される「薬学的に許容される賦形剤」とは、薬学的組成物に形態または一貫性を与えることに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、または媒体を意味する。各賦形剤は、患者に投与される際に本開示の化合物の有効性を実質的に減少させるであろう相互作用、および薬学的に許容されない薬学的組成物を生じさせるであろう相互作用が回避されるように、混合される際に薬学的組成物の他の成分に適合するものでなければならない。さらに、各賦形剤は、当然、薬学的組成物を薬学的に許容されるものにするために十分な高さの純度を有さなければならない。
通常、本開示の化合物、および1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤は、所望の投与経路による患者への投与に適応した剤形に製剤化される。通常の剤形としては(1) 経口投与に適応した剤形、例えば錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液剤、溶液剤、乳剤、サシェ剤、およびカシェ剤; (2) 非経口投与に適応した剤形、例えば滅菌溶液剤、滅菌懸濁液剤、および再構成用滅菌散剤; (3) 経皮投与に適応した剤形、例えば経皮パッチ剤; (4) 直腸投与に適応した剤形、例えば坐薬; (5) 吸入に適応した剤形、例えばエアロゾル剤および溶液剤; ならびに(6) 局所投与に適応した剤形、例えばクリーム剤、軟膏剤、ローション剤、溶液剤、ペースト剤、噴霧剤、泡剤、およびゲル剤が挙げられる。
好適な薬学的に許容される賦形剤は、選択される特定の剤形に応じて異なる。さらに、好適な薬学的に許容される賦形剤は、組成物中で役割を果たしうる特定の機能について選択されうる。例えば、特定の薬学的に許容される賦形剤は、均一な剤形の生成を促進する能力について選択されうる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、安定な剤形の生成を促進する能力について選択されうる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者に投与されたときに本開示の1つまたは複数の化合物を身体の1つの臓器または部分から身体の別の臓器または部分に運搬または輸送することを促進する能力について選択されうる。特定の薬学的に許容される賦形剤は、患者コンプライアンスを向上させる能力について選択されうる。
好適な薬学的に許容される賦形剤としては以下の種類の賦形剤が挙げられる: 希釈剤、充填剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、コーティング剤、湿潤剤(wetting agents)、溶媒、共溶媒、懸濁化剤、乳化剤、甘味料、香味料、矯味剤、着色料、固化防止剤、湿潤剤(humectants)、キレート剤、可塑剤、増粘剤、抗酸化剤、保存料、安定剤、界面活性剤、および緩衝剤。当業者は、特定の薬学的に許容される賦形剤が、どれほど多量の賦形剤が製剤中に存在するかに応じて、また、どのような他の成分が製剤中に存在するかに応じて、2つ以上の機能を果たすこともあれば、本来とは異なる機能を果たすこともあることを認識するであろう。
当業者は、好適な薬学的に許容される賦形剤を本開示における使用に適した量で選択することができるだけの、当技術分野における知識および技量を有している。さらに、当業者は、薬学的に許容される賦形剤が記載されていて、好適な薬学的に許容される賦形剤を選択する上で有用でありうる、いくつかのリソースを利用可能である。例としてはRemington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited)、およびThe Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)が挙げられる。
一局面では、本開示は、有効量の本開示の化合物と、希釈剤または充填剤とを含む、錠剤またはカプセル剤などの固体経口剤形に関する。経口固体剤形は崩壊剤または潤滑剤をさらに含んでもよい。
本開示の化合物を、ワクチンの活性を調節するためのアジュバントとして、ワクチンと共に製剤化することもできることが理解されよう。そのような組成物は、(1つもしくは複数の)抗体または(1つもしくは複数の)抗体断片、あるいは抗原性成分を、場合によってはアジュバント活性を有する1つまたは複数の他の成分と共に含みうる。
本開示の特定の化合物は強力な免疫調節剤であることがあり、したがって取り扱いに注意すべきである。
ここまで本開示を説明してきたが、以下の実施例を限定ではなく例示として提示する。
以下の実施例によって本開示を説明する。これらの実施例は、本開示の範囲を限定するようには意図されておらず、むしろ、当業者が本開示の化合物、組成物、および方法を調製および使用するための指針を示すように意図されている。本開示の特定の態様を説明してきたが、当業者は、本開示の真意および範囲を逸脱することなく様々な変更および修正を行うことができることを認識するであろう。
本開示の特定の化合物が強力な免疫調節剤であることがあり、したがって取り扱いに注意すべきであることが理解されよう。
本明細書に記載の反応は、本明細書に定義された種々の異なる置換基(例えばR1、R2など)を有する本開示の化合物を生成するために適用可能である。当業者は、特定の置換基が本明細書に記載の合成方法に適合しない場合、反応条件に対して安定である好適な保護基で置換基を保護することができることを認識するであろう。好適な保護基、ならびに好適な該保護基を使用して異なる置換基を保護および脱保護するための方法は、当業者に周知であり、その例はT. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis' (4th edition, J. Wiley and Sons, 2006)に見ることができる。別途記載がない限り、すべての出発原料を商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。
略語
以下の略語は、以下の反応スキームおよび合成例において使用される。有機合成分野の当業者に容易に理解されるさらなる標準的な略語も合成スキームおよび実施例において使用可能であることから、このリストは、本出願において使用される略語の網羅的なリストであるようには意図されていない。
ACN アセトニトリル
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
ESI エレクトロスプレーイオン化
EtOAc 酢酸エチル
FBS ウシ胎仔血清
HATU 2-(1H-7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
HOBt ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LiOH 水酸化リチウム
MeOH メタノール
1H NMR プロトン核磁気共鳴分光法
TBAF フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
PyBOP (ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17; およびRC1=R16である化合物変種Iの合成の一般的手順
スキーム1
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種Iの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Iにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例1
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物9
工程A
メチル 4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンゾエート(15.0g、61.2mmol)およびNH4OH(220mL)の混合物を加圧下で50℃に加熱し、6時間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させた。濾液を完全に蒸発させ、得られた固体と濾過された固体とを一緒にして4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物1(12.0g、収率85%)を黄色固体として得た。
工程B
化合物1、4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド1(12.0g、52.1mmol)のDCM(150mL)中攪拌溶液にN2下でBBr3(1M DCM溶液、208mL、208.7mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、氷冷水(500mL)で反応停止させ、得られた固体を濾過した。固体を冷水およびペンタンで洗浄して4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物2(10.0g、収率89%)を明褐色固体として得た。
工程C
4-クロロ-3-ヒドロキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物2(10g、46.3mmol)のDMF(80mL)中攪拌溶液に(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(15.2g、60.2mmol)およびK2CO3(12.8g、92.6mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷冷水(1L)で反応停止させた。得られた析出物を濾過し、乾燥させた。固体をペンタン中でトリチュレートし、濾過し、乾燥させて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(13.0g、収率72%)を黄色固体として得た。
工程D
4-クロロ-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド、化合物1(12.0g、52.2mmol)のEtOH(250mL)中攪拌溶液にtert-ブチル (E)-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメートHCl(13.9g、62.6mmol)およびDIPEA(27.3mL、156.5mmol)を加えた。反応混合物を120℃に加熱し、16時間攪拌した後、0℃に冷却して析出物を形成させた。得られた析出物を濾過し、冷EtOHで洗浄してtert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物4(14.0g、収率70%)を橙色固体として得た。
工程E
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物4(14.0g、36.8mmol)のDCM(100mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、92.1mL、368.3mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサン(75mL)およびペンタン(100mL)で洗浄して(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド-HCl、化合物5(10.5g、収率90%)を橙色固体として得た。
工程F
(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-メトキシ-5-ニトロベンズアミド-HCl、化合物5(10.0g、25.8mmol)のn-ブタノール(120mL)中攪拌溶液にDIPEA(18.0mL、103.1mmol)、NaHCO3(4.328g、51.5mmol)、および3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド(12.2g、38.6mmol)を加えた。混合物を加圧下で120℃に加熱し、24時間攪拌した。混合物を0℃に冷却して析出物を形成させた。固体を濾過し、n-ブタノール(100mL)で洗浄し、乾燥させて(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物6(9.0g、収率55%)を濃赤色固体として得た。
工程G
(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物6(1g、1.58mmol)の攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(2.74g、15.8mmol)の水(10mL)溶液を加えた。この攪拌混合物にNH4OHを加え、混合物を室温に昇温させ、45分間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。混合物を減圧濃縮して(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物7(600mg、収率67%)を明褐色固体として得た。
工程H
(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物7(600mg、1.05mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に窒素下で臭化シアン(222mg、2.10mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノール(5mL)で洗浄して(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物8(400mg、収率80%)を白色固体として得た。
工程I
(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物8(200mg、0.32mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に4-メチル-2-エチルオキサゾール-5-カルボン酸(124mg、0.80mmol)、HATU(305mg、0.80mmol)、およびDIPEA(0.34mL、1.93mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:MeOH 70:30 v/v)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物9(60mg、収率24%)を白色固体として得た。
実施例2
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物10
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物10(10mg、収率6%)を白色固体として得た。
実施例3
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物11
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物11(10mg、収率17%)を白色固体として得た。
実施例4
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物12
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-メチルイソオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物12(15mg、収率10%)を白色固体として得た。
実施例5
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド、化合物13
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,5-ジメチルオキサゾール-4-カルボキサミド、化合物13(20mg、収率13%)を白色固体として得た。
実施例6
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド、化合物14
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりにフロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボキサミド、化合物14(35mg、収率77%)を白色固体として得た。
実施例7
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物15
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-イミダゾール-2-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物15(25mg、収率10%)を白色固体として得た。
実施例8
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物16
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物16(40mg、収率13%)を白色固体として得た。
実施例9
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-(トリフルオロ-メチル)チアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド、化合物17
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)チアゾール-5-カルボキサミド、化合物17(10mg、収率5%)を白色固体として得た。
実施例10
(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物18
工程Cにおいて(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランの代わりにtert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメートを使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物18のboc保護アミンをジオキサン(0.1M)およびHCl(4Mジオキサン溶液、10当量)中で1時間攪拌することでBoc基の除去を行った。溶媒を除去して(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物18(110mg、2工程で収率19%)を白色固体として得た。
実施例11
(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物19
工程Cにおいて(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシランの代わりに4-ブロモブタン酸メチルを使用した以外は、実施例1に記載のように、(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物19のエステルをメタノール:THF:H2O混合物(1:1:0.25 v/v、0.02M)およびLiOH・H2O(5当量)中で16時間攪拌することでメチルエステルの加水分解を行った。得られた混合物を1N HClで酸性化し、HPLCで精製して(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物19(40mg、2工程で収率41%)を白色固体として得た。
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17; およびRC1=R16である化合物変種IIの合成の一般的手順
スキーム2
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例12
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド、化合物26
工程A
4-クロロ-5-ニトロベンズアミド(4g、19.9mmol)のエタノール(80mL)中攪拌溶液にtert-ブチル (E)-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(4.1g、21.9mmol)およびDIPEA(10.4mL、59.8mmol)を加えた。混合物を120℃に加熱し、12時間攪拌した後、氷浴中で冷却し、得られた固体を濾過し、冷エタノールで洗浄してtert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物20(5.6g、収率80%)を黄色固体として得た。ESI-MS: C16H23N4O5 (M+H): 計算値351.16、実測値: 351.18。
工程B
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(5.6g、16.0mmol)のメタノール(16mL)中攪拌懸濁液にHCl(4Mジオキサン溶液、34.0mL、136mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した。得られた析出物を濾過し、ジオキサンで洗浄し、乾燥させて(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-ニトロベンズアミド-HCl、化合物21(4.58g、収率100%)を黄色固体として得た。ESI-MS: C11H15N4O3 (M+H): 計算値251.11、実測値: 251.12。
工程C
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、3.8g、9.77mmol)のn-ブタノール(33mL)中攪拌溶液に(E)-4-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-3-ニトロベンズアミド-HCl(3.36g、11.7mmol)、DIPEA(6.81mL、39.1mmol)、およびNaHCO3(1.64g、19.5mmol)を加えた。混合物を120℃に加熱し、12時間攪拌した。室温に冷却後、混合物を減圧濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:EtOAc 1:1 v/v)で精製して(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物22(3.8g、収率65%)を橙色固体として得た。ESI-MS: C27H39N6O8Si (M+H): 計算値603.35、実測値: 603.29。
工程D
(E)-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-((4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロベンズアミド、化合物22(4.0g、6.64mmol)のメタノール(95mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(11.6g、66.4mmol)の水(40mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(28% w/w水溶液、23.1mL、166mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、30分間攪拌した。混合物を水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(EtOAc:EtOH、3:1 v/v)で精製して(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物23(1.39g、収率39%)を橙色固体として得た。ESI-MS: C27H43N6O4Si (M+H): 計算値543.30、実測値: 543.34。
工程E
(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物23(1.4g、2.58mmol)のTHF(13mL)中攪拌溶液に窒素下でTBAF(1M THF溶液、5.2mL、5.2mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。シリカゲル(EtOAc:EtOH 1:1 v/v)で精製して(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアミド、化合物24(890mg、収率81%)を黄色固体として得た。ESI-MS: C21H29N6O4 (M+H): 計算値429.22、実測値: 429.25
工程F
(E)-3-アミノ-4-((4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンズアミド、化合物24(890mg、2.1mmol)のメタノール(21mL)中攪拌溶液に窒素下でBrCN(462mg、4.4mmol)を加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。得られた固体を濾過し、メタノール(5mL)で洗浄して(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物25(1.1g、収率77%)を白色固体として得た。ESI-MS: C23H27N8O4 (M+H): 計算値479.21、実測値: 479.25。
工程G
(E)-2-アミノ-1-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物25(150mg、0.23mmol)のDMF(2.5mL)中攪拌溶液に5-メチルイソオキサゾール-3-カルボン酸(110mg、0.7mmol)、HATU(267mg、0.7mmol)、およびDIPEA(0.25mL、1.4mmol)を加えた。混合物を50℃に加熱し、3時間攪拌した後、室温に冷却し、メチルアミン(33% w/w EtOH溶液、5.8mL、46.9mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 3:1 v/v)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-5-メチルイソオキサゾール-3-カルボキサミド、化合物26(84mg、収率48%)を白色固体として得た。ESI-MS: C33H33N10O8 (M+H): 計算値697.24、実測値: 697.26。
実施例13
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物27
工程Gにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例12に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物27(32mg、収率29%)を白色固体として得た。ESI-MS: C31H33N14O6 (M+H): 計算値697.26、実測値: 697.28。
実施例14
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド、化合物28
工程Gにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりにオキサゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例12に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキサゾール-4-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(オキサゾール-4-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)オキサゾール-4-カルボキサミド、化合物28(27mg、収率26%)を白色固体として得た。ESI-MS: C31H29N10O8 (M+H): 計算値669.21、実測値: 669.22。
化合物変種IIIの合成の一般的手順
スキーム3
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IIIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gおよび工程Lにおいてそれぞれ対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例15
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物36
工程A、B、C、およびDを実施例1に記載のように行った。
工程E
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシ-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物4(実施例1に記載のように調製、2g、5.3mmol)のメタノール(70mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(4.58g、26.3mmol)の水(22mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(8mL)を加えた。混合物を室温に昇温させ、15分間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮してtert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物29(1.80g、収率97%)を褐色固体として得た。
工程F
tert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイル-6-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物29(1.8g、5.14mmol)のメタノール(30mL)中攪拌溶液に窒素下、0℃で臭化シアン(816mg、7.71mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc中でトリチュレートし、濾過してtert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物30(1.8g、収率98%)を白色固体として得た。
工程G
tert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物30(1.8g、4.80mmol)のDMF(12mL)中攪拌溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.1g、7.20mmol)、HATU(3.65g、9.59mmol)、およびDIPEA(5.0mL、29.78mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、3時間攪拌した後、室温に冷却し、水で反応停止させた。混合物をEtOAc(2x200mL)で抽出し、一緒にした有機層をNa2S2O4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 5:1)で精製してtert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物31(1.30g、収率53%)を灰色固体として得た。
工程H
tert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物31(1.30g、2.54mmol)のDCM(15mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、6.36mL、25.42mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。得られた固体を濾過し、ジオキサンで洗浄して(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物32(1.10g、収率97%)を橙色固体として得た。
工程I
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、4.50g、11.59mmol)のn-ブタノール(100mL)中攪拌溶液に(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物32(7.77g、17.39mmol)、DIPEA(129mL、46.4mmol)、およびNaHCO3(1.95g、23.19mmol)を加えた。混合物を加圧下で120℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、得られた固体を濾過し、冷ブタノールおよび水で洗浄した。シリカゲル(DCM:MeOH 5:1 v/v)で精製して(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物33(1.50g、収率17%)を褐色固体として得た。TBS基を有さない(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物33も褐色固体として単離した(2.50g、収率33%)。
工程J
(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物33(1.50g、1.97mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(1.71g、9.83mmol)の水(10mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(6.0mL)を加えた。混合物を室温に昇温させ、15分間攪拌した。混合物を水中で希釈し、EtOAc(2x200mL)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物34(800mg、収率56%)を褐色固体として得た。
工程K
(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物34(700mg、0.95mmol)のMeOH(15mL)中攪拌溶液に臭化シアン(303mg、2.86mmol)を加えた。混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した。残渣をEtOAc中でトリチュレートし、濾過して(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物35(500mg、収率69%)を黄色固体として得た。
工程L
(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物35(100mg、0.12mmol)のDMF(3mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(46mg、0.30mmol)、HATU(113mg、0.30mmol)、およびDIPEA(103mL、0.60mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。残渣をHPLC(ACN:H2O)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物36(25mg、収率6%)を褐色固体として得た。
実施例16
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物37
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程Lによって(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物37(30mg、収率24%)を白色固体として得た。
実施例17
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物38
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物38(35mg、収率21%)を白色固体として得た。
実施例18
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物39
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物39(20mg、収率19%)を白色固体として得た。
実施例19
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物40
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物40(40mg、収率25%)を白色固体として得た。
実施例20
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物41
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-1,2-ジメチル-1H-イミダゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物41(26mg、収率20%)を白色固体として得た。
実施例21
(E)-2-(5-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸、化合物42
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-(2-メトキシ-2-オキソエチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-2-(5-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸を調製して、(E)-2-(5-((5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)カルバモイル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸、化合物42(20mg、収率40%)を白色固体として得た。
実施例22
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物43
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例15に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製し、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-メトキシ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物43(25mg、収率16%)を白色固体として得た。
化合物変種IVの合成の一般的手順
スキーム4
以下のスキームは、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IVの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Dおよび工程Iにおいてそれぞれ対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例23
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物51
工程Aを実施例9に記載のように行った。
工程B
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物18(実施例9に記載のように調製、3.50g、10.0mmol)のDMF(60mL)中攪拌溶液に窒素下でSnCl2(15.15g、80.0mmol)を加えた。混合物を室温で24時間攪拌した後、NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物44(3g、収率94%)を褐色油状物として得た。
工程C
tert-ブチル (E)-(4-((2-アミノ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物44(3.0g、9.37mmol)のMeOH(60mL)中攪拌溶液に臭化シアン(1.49g、14.05mmol)を加えた。混合物を60℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3水溶液で反応停止させ、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物45(2.50g、収率77%)を褐色固体として得た。
工程D
1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(1.67g、10.86mmol)のDCM(40mL)中攪拌溶液にEDC・HCl(3.75g、19.56mmol)およびHOBt(2.94g、21.73mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。次にtert-ブチル (E)-(4-(2-アミノ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物45(2.50g、7.24mmol)のDMF(5mL)溶液を加えた後、直ちにEt3N(5.05mL、36.21mmol)を加え、混合物を室温で3日間攪拌し、次に減圧濃縮した。得られた残渣を水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してtert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物46(2.50g、収率71%)を白色固体として得た。
工程E
tert-ブチル (E)-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物46(2.0g、4.16mmol)のジオキサン(30mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、20mL、80mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮して(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物47(1.70g、98%)を白色固体として得た。
工程F
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、1g、2.58mmol)の1-ブタノール(10mL)中攪拌溶液に(E)-1-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物47(1.18g、2.83mmol)、DIPEA(1.80mL、10.31mmol)、およびNaHCO3(432mg、5.15mmol)を加えた。混合物を加圧下、120℃に16時間加熱した後、0℃に冷却して赤色析出物を得た。固体を濾過し、冷ブタノール(10mL)および水(40mL)で洗浄して(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物48(600mg、収率32%)を赤色固体として得た。
工程G
(E)-1-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物48(600mg、0.82mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(1.42g、8.18mmol)の水(7mL)溶液を加えた後、NH3(25% v/v水溶液、1.4mL、20.45mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、10分間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物49(400mg、70%)を白色固体として得た。
工程H
(E)-1-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物49(400mg、0.57mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に臭化シアン(241mg、2.27mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮して(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物50(400mg、97%)を白色固体として得た。
工程I
(E)-2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物50(150mg、0.21mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(48mg、0.31mmol)、PyBOP(161mg、0.31mmol)、およびDIPEA(0.11mL、0.62mmol)を加えた。混合物を加圧下で120℃に加熱し、16時間攪拌した後、室温に冷却し、減圧濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、得られた固体を濾過し、水で洗浄した。シリカゲル(DCM:MeOH 4:1 v/v)で精製して(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物51(13mg、8%)を褐色固体として得た。
実施例24
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物52
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例23に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド、化合物52(18mg、収率29%)を白色固体として得た。
実施例25
(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物53
工程Iにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸を使用した以外は、実施例23に記載のように、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-1-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(3-エチル-1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-カルボキサミド、化合物53(18mg、収率29%)を白色固体として得た。
化合物変種Vの合成の一般的手順
スキーム5
以下のスキームは、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種Vの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Eおよび工程Jにおいてそれぞれ対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例26
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物63
工程A
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(25.0g、126mmol)のDMF(250mL)中攪拌溶液にNH4Cl(20.0g、378mmol)、HATU(72.0g、190mmol)、およびDIPEA(66mL、378mmol)を加えた。混合物を室温で3時間攪拌した後、水で希釈した。得られた析出物を濾過して3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物54(22.8g、収率92%)を白色固体として得た。
工程B
3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物54(16.0g、81.6mmol)のメタノール(350mL)中攪拌溶液に10% Pd/C(3.0g)を加えた。混合物を水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した後、セライトを通じて濾過し、減圧濃縮して4-アミノ-3-メトキシベンズアミド、化合物55(13.0g、収率96%)を白色固体として得た。
工程C
4-アミノ-3-メトキシベンズアミド、化合物55(7.0g、42.2mmol)のDMF(35mL)中攪拌溶液にtert-ブチル (E)-(4-ブロモブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(12.6g、50.6mmol)およびK2CO3(8.74g、63.3mmol)を加えた。混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 10:1 v/v)で精製してtert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物56(6.0g、収率42%)を白色固体として得た。
工程D
tert-ブチル (E)-(4-((4-カルバモイル-2-メトキシフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物56(6.7g、20.0mmol)の酢酸(12mL)中攪拌溶液にKSCN(7.77g、80.0mmol)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。次にBr2(1mL、20.0mmol)の酢酸(8mL)溶液を滴下し、得られた混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を水で反応停止させ、固体を濾過した。濾液をアンモニア水でpH 9に調整し、EtOAc(3x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物57(5.0g、収率63%)を褐色固体として得た。
工程E
tert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノ-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物57(2.0g、5.10mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(948mg、6.12mmol)、HATU(2.91g、7.65mmol)、およびDIPEA(4.44mL、25.50mmol)を加えた。混合物を16時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄してtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物58(2.0g、収率74%)を白色固体として得た。
工程F
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物58(2.0g、3.78mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液、100mL)中で6時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物59(2.0g、収率100%)を白色固体として得た。
工程G
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、800mg、2.15mmol)のDMSO(2.5mL)中攪拌溶液にN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド-HCl、化合物59(1.2g、2.58mmol)およびEt3N(1.5mL、10.75mmol)を加えた。混合物を室温で5時間攪拌した後、水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、水で洗浄してN-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物60(800mg、収率47%)を黄色固体として得た。
工程H
N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物60(1.30g、1.66mmol)のMeOH(30mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(5.79g、33.28mmol)の水(7.5mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH水溶液(6.0mL、41.58mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、4時間攪拌した後、水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 9:1 v/v)で精製してN-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物61(700mg、収率56%)を黄色固体として得た。
工程I
N-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物61(70mg、0.09mmol)のメタノール(5mL)中攪拌溶液に臭化シアン(19mg、0.19mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をペンタン中でトリチュレートし、濾過してN-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物62(70mg、収率88%)を灰色固体として得た。
工程J
N-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物62(220mg、0.26mmol)のDMF(2mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(59mg、0.38mmol)、PyBOP(199mg、0.38mmol)、およびDIPEA(0.22mL、1.28mmol)を加えた。混合物を125℃で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を冷水中でトリチュレートし、濾過した。固体をHPLC(ACN:H2O)で精製してN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物63(130mg、63%)を白色固体として得た。
実施例27
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチルオキサゾール-5-カルボニル)-イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物64
工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチルオキサゾール-5-カルボニル)-イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程JによりN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチルオキサゾール-5-カルボニル)-イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ-[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物64(18mg、収率29%)を白色固体として得た。
実施例28
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物65
工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製した。工程Jによって(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物65(30mg、収率29%)を白色固体として得た。
実施例29
4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物66
工程Gにおいて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の代わりにメチル 4-(5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)ブタノエートを使用した以外は、実施例26に記載のように、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物66のメチルエステルの加水分解を実施例11に記載のように行って、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物66(120mg、収率76%)を白色固体として得た。
実施例30
(Z)-3-((E)-4-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物67
工程Gにおいて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の代わりにtert-ブチル (3-(5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)プロピル)カルバメートを使用し、工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製した。boc保護化合物67のBoc基の除去を実施例10に記載のように行って、(Z)-3-((E)-4-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物67(30mg、収率88%)を白色固体として得た。
実施例31
4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物68
工程Gにおいて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の代わりにメチル 4-(5-カルバモイル-2-クロロ-3-ニトロフェノキシ)ブタノエートを使用し、工程EおよびJにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。化合物68のメチルエステルの加水分解を実施例11に記載のように行って、4-((5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物68(70mg、収率49%)を白色固体として得た。
実施例32
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物69
工程Eにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程JによりN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物69(30mg、収率26%)を白色固体として得た。
実施例33
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物70
工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物70(20mg、収率19%)を白色固体として得た。
実施例34
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物71
工程Eにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製して、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(1-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物71(25mg、収率23%)を白色固体として得た。
実施例35
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物72
工程Eにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2,4-ジメチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物72(30mg、収率26%)を白色固体として得た。
実施例36
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物73
工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物73(29mg、収率31%)を白色固体として得た。
実施例37
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物74
工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(5-メチルピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-7-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物74(40mg、収率47%)を白色固体として得た。
実施例38
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物75
工程Eにおいて1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用し、工程Jにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミドを調製して、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-(2-メチル-4,5-ジヒドロフラン-3-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]チアゾール-6-カルボキサミド、化合物75(15mg、収率18%)を白色固体として得た。
実施例39
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物76
工程Eにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例26に記載のように、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。工程JによりN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルチアゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-メトキシベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物76(35mg、収率18%)を白色固体として得た。
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17; およびRC1=R16である化合物変種VIの合成の一般的手順
スキーム6
以下のスキームは、(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)の例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種VIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Hにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例40
(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物84
工程A
6-クロロ-5-ニトロニコチン酸(500mg、2.5mmol)およびDMSO(10mL)の攪拌溶液にtert-ブチル N-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(600mg、2.7mmol)およびK2CO3(1.0g、7.2mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を0℃に冷却し、水中で希釈し、1M HClでpH 7.0に中和した後、EtOAc(2x、100mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物77(700mg、収率80%)を黄色固体として得た。
工程B
(E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物77(700mg、1.9mmol)およびDMF(10mL)の攪拌溶液にN2下でNH4Cl(530mg、9.9mmol)およびHATU(1.0g、4.0mmol)を加えた。混合物を室温で5分間攪拌した後、DIPEA(1.75mL、9.9mmol)を加えた。16時間後、反応液を氷冷水(30mL)で反応停止させ、1時間攪拌して白色析出物を形成させた。固体を濾過し、減圧乾燥させてtert-ブチル (E)-(4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物78(440mg、収率63%)を白色固体として得た。
工程C
tert-ブチル (E)-(4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物78(2g、5.7mmol)のジオキサン(10mL)溶液をN2下で0℃に冷却し、HCl(4Mジオキサン溶液、20mL、80mmol)を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(2g、収率100%)を白色固体として得た。
工程D
(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(200mg、0.79mmol)およびDMF(5mL)の攪拌溶液に6-クロロ-5-ニトロニコチンアミド(194mg、0.956mmol)およびEt3N(0.22mL、1.58mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、氷水で反応停止させ、1M HClでpH 7.0に中和した。得られた析出物を濾過し、乾燥させて(E)-6-((4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物80(170mg、収率59%)を黄色固体として得た。
工程E
(E)-6-((4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物80(170mg、0.41mmol)およびDMF(5mL)の攪拌溶液にHATU(186mg、0.49mmol)、DIPEA(0.15mL、0.81mmol)、および塩化アンモニウム(40mg、0.81mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、氷水で反応停止させた。得られた固体を濾過し、乾燥させて(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-ニトロニコチンアミド)、化合物81(150mg、収率88%)を濃褐色固体として得た。
工程F
(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-ニトロニコチンアミド)、化合物81(200mg、0.48mmol)の濃HCl(20mL)中攪拌溶液に無水SnCl2(546mg、2.88mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、0℃に冷却し、6M NaOHでpHをpH 10に調整することで反応停止させた。得られた固体を濾過し、乾燥させて(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-アミノニコチンアミド)、化合物82(120mg、収率70%)を明褐色固体として得た。
工程G
(E)-6,6'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(アザンジイル))ビス(5-アミノニコチンアミド)、化合物82(60mg、0.17mmol)のMeOH(7.5mL)およびDMSO(1.5mL)中攪拌溶液にN2下で臭化シアン(71mg、0.67mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣をEtOAc(15mL)に懸濁させ、15分間攪拌した。固体を濾過した後、水(30mL)に懸濁させ、さらに30分間攪拌した。固体を濾過し、廃棄した。濾液をNaHCO3水溶液で塩基性化し、10分間攪拌した後、濾過し、乾燥させて(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物83(35mg、収率51%)を灰色固体として得た。
工程H
(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-アミノ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物83(50mg、0.12mmol)、1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(57mg、0.37mmol)、HATU(140mg、0.37mmol)、DIPEA(0.17mL、0.98mmol)、およびDMF(5mL)の混合物を加圧下で60℃に加熱し、16時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣を水に懸濁させ、30分間攪拌した。固体を濾過した後、EtOH(3mL)に懸濁させ、30分間攪拌した。固体を濾過し、EtOH(2mL)で洗浄して(E)-3,3'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイル)ビス(2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド)、化合物84(35mg、収率42%)を褐色固体として得た。
実施例41
(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(6-カルバモイル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)、化合物85
工程Hにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例40に記載のように、(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(6-カルバモイル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)を調製して、(E)-N,N'-(ブタ-2-エン-1,4-ジイルビス(6-カルバモイル-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3,2-ジイル))ビス(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)、化合物85(12mg、収率16%)を明褐色固体として得た。
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17; およびRC1=R16である化合物変種VIIの合成の一般的手順
スキーム7
以下のスキームは、(E)-3-(4-(7-ブロモ-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種VIIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例42
(E)-3-(4-(7-ブロモ-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物89
工程A、B、およびCを実施例40に記載のように行った。
工程D
3-ブロモ-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド(700mg、2.7mmol)およびDMF(20mL)の攪拌溶液にN2下で(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(実施例40に記載のように調製、700mg、2.8mmol)およびトリエチルアミン(1.85mL、18.3mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、冷水(200mL)で反応停止させ、1時間攪拌して黄色析出物を形成させた。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて(E)-6-((4-((2-ブロモ-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物86(1.2g、収率91%)を黄色固体として得た。
工程E
(E)-6-((4-((2-ブロモ-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物86(1.2g、2.4mmol)およびメタノール(20mL)の攪拌溶液にN2下、0℃でNa2S2O4(4.2g、24.0mmol)の水(8mL)溶液を加えた後、直ちにNH4OH(3.6mL、212mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、20分間攪拌した後、水(30mL)で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して粗生成物(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-ブロモ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物87(260mg、収率25%)を明黄色固体として得た。
工程F
(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-ブロモ-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物87(260mg、0.6mmol)およびメタノール(10mL)の攪拌溶液にN2下で臭化シアン(380mg、3.6mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をNaHCO3(10mL)水溶液中で1時間攪拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて粗生成物(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-ブロモ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物88(220mg、収率76%)を白色固体として得た。
工程G
(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-ブロモ-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物88(130mg、0.26mmol)、1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸(124mg、0.8mmol)、HATU(305mg、0.8mmol)、DIPEA(0.29mL、2.2mmol)、およびDMF(5mL)の混合物を加圧下で50℃に加熱し、16時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水(50mL)で反応停止させ、30分間攪拌して褐色析出物を得た。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて(E)-3-(4-(7-ブロモ-5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物89(25mg、収率13%)を明褐色固体として得た。
実施例43
(E)-N-(7-ブロモ-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物90
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(55mg、0.35mmol)を使用した以外は、実施例42に記載のように、(E)-N-(7-ブロモ-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(7-ブロモ-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物90(3.0mg、収率2.1%)を明褐色固体として得た。
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17; およびRC1=R16である化合物変種VIIIの合成の一般的手順
スキーム8
以下のスキームは、(E)-3-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種VIIIの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例44
(E)-3-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物94
工程A、B、およびCを実施例40に記載のように行った。
工程D
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、1.0g、2.67mmol)の1-ブタノール(25mL)中攪拌溶液にNaHCO3(435mg、5.17mmol)およびDIPEA(1.86mL、14.39mmol)を加え、混合物を室温で10分間攪拌した。次に(E)-6-((4-アミノブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド-HCl、化合物79(実施例42に記載のように調製、1.2g、4.78mmol)を加え、混合物を加圧下で120℃に加熱し、16時間攪拌した後、混合物を室温に冷却し、減圧濃縮した。シリカゲル(DCM:MeOH 10:1 v/v)で精製して(E)-6-((4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物91(600mg、収率37%)を赤色固体として得た。
工程E
(E)-6-((4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチンアミド、化合物91(600mg、0.99mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(1.73g、9.93mmol)の水(5mL)溶液を加えた後、アンモニア水(25% v/v、2.1mL、123.5mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、20分間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物92(380mg、収率70%)を黄色固体として得た。
工程F
(E)-5-アミノ-6-((4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチンアミド、化合物92(380mg、0.70mmol)のメタノール(15mL)中攪拌溶液に臭化シアン(444mg、4.19mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をNaHCO3水溶液中でトリチュレートし、濾過して(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物93(200mg、収率48%)を褐色固体として得た。
工程G
(E)-2-アミノ-3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物93(320mg、0.44mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液に1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸(81mg、0.53mmol)、HATU(250mg、0.66mmol)、およびDIPEA(0.24mL、1.83mmol)を加えた。混合物を70℃に加熱し、16時間攪拌した後、減圧濃縮した。塩を水中でのトリチュレーションにより除去した後、HPLC(ACN:H2O:THF中1% v/v TFA)で精製して(E)-3-(4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物94(90mg、収率27%)を白色固体として得た。
実施例45
(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物95
工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例44に記載のように、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製して、(E)-N-(5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物95(30mg、収率15%)を明褐色固体として得た。
実施例46
(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物96
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の合成にtert-ブチル (3-ブロモプロピル)カルバメートを使用し、工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例44に記載のように、(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドを調製した。boc保護(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物96のBoc基の除去を実施例10に記載のように行って、(E)-N-(7-(3-アミノプロポキシ)-5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物96(16mg、収率69%)を明褐色固体として得た。
実施例47
(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物97
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3の合成に4-ブロモブタン酸メチルを使用し、工程Gにおいて1-エチル-3-メチル-1h-ピラゾール-5-カルボン酸の代わりにエチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例44に記載のように、(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸を調製した。(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物97のメチルエステルの加水分解を実施例11に記載のように行って、(E)-4-((5-カルバモイル-1-(4-(6-カルバモイル-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-(4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-7-イル)オキシ)ブタン酸、化合物97(15mg、収率65%)を明褐色固体として得た。
化合物変種IXの合成の一般的手順
スキーム9
以下のスキームは、N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種IXの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程EおよびLにおいて対応するカルボン酸を使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例48
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物109
工程A
メチル 5-ブロモ-6-クロロニコチネート(10g、39.92mmol)のDMSO(150mL)中攪拌溶液に0℃でtert-ブチル (E)-(4-アミノブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(10.66g、47.86mmol)およびDIPEA(20.8mL、160.04mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、48時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、10分間攪拌した後、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc 70:30 v/v)で精製してメチル (E)-5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチネート、化合物98(6.0g、収率38%)を黄色油状物として得た。
工程B
メチル (E)-5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ニコチネート、化合物98(3.2g、7.99mmol)、3-メルカプトプロパン酸メチル(2.67mL、23.98mmol)、およびDIPEA(2.79mL)のジオキサン(40mL)中攪拌溶液にキサントホス(462mg、0.80mmol)を加えた後、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)Pd2(dba)3(366mg、0.40mmol)を加えた。混合物を110℃に加熱し、16時間攪拌した後、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc 1:1 v/v)で精製してメチル (E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ニコチネート、化合物99(3.0g、収率85%)を橙色油状物として得た。
工程C
メチル (E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ニコチネート、化合物99(3.0g、6.83mmol)のTHF(40mL)中攪拌溶液にNaOEt(21% EtOH溶液、2.4mL、7.51mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をDCM中で希釈し、得られた固体を濾過し、DCMで洗浄してナトリウム (E)-2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-チオレート、化合物100(1.9g、収率74%)を白色固体として得た。
工程D
ナトリウム (E)-2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-(メトキシカルボニル)ピリジン-3-チオレート、化合物100(1.9g、5.06mmol)のMeOH(50mL)中攪拌溶液に0℃でBrCN(0.91g、8.60mmol)を加えた。混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄してメチル (E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物101(1.6g、収率84%)を黄色固体として得た。
工程E
メチル (E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物101(1.60g、4.23mmol)および4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(0.98g、6.34mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液にDIPEA(3.69mL、21.14mmol)を加えた後、HATU(3.21g、8.46mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した後、水中で希釈し、5分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させてメチル (Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物102(560mg、収率25%)を白色固体として得た。
工程F
メチル (Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシレート、化合物102(560mg、1.09mmol)のMeOH:THF:水(2:2:1 v/v/v、50mL)中攪拌溶液にLiOH・H2O(91mg、2.17mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した後、濃縮して有機溶媒を除去した。残渣をHCl水溶液でpH＜7に中和し、得られた固体を濾過し、乾燥させて(Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、化合物103(450mg、収率82%)を白色固体として得た。
工程G
(Z)-3-((E)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸、化合物103(450mg、0.90mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にDIPEA(0.39mL、2.24mmol)、HATU(614mg、1.61mmol)、およびNH4Cl(145mg、2.69mmol)を加えた。混合物を室温で6時間攪拌した後、水中で希釈し、10分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させてtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物104(390mg、収率87%)を白色固体として得た。
工程H
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物104(390mg、0.86mmol)およびHCl(4Mジオキサン溶液、6mL、6mmol)の混合物を室温で6時間攪拌した。混合物を減圧濃縮して(E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-アミニウム クロリド、化合物105(390mg、収率100%)を褐色固体として得た。
工程I
(E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-アミニウム クロリド、化合物105(390mg、0.89mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にEt3N(0.63mL、4.46mmol)を加え、混合物を5分間攪拌した。3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-クロロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(実施例1に記載のように調製、432mg、1.16mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した後、水に注ぎ、5分間攪拌した。得られた固体を濾過し、シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してN-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物106(350mg、収率52%)を黄色固体として得た。
工程J
N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物106(350mg、0.46mmol)のMeOH(20mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(960mg、4.65mmol)の水(10mL)溶液を加えた後、NH4OH(25%水溶液、1.64mL、11.62mmol)を加えた。混合物を室温で4時間攪拌した後、水中で希釈し、EtOAcで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物107(220mg、収率65%)を褐色固体として得た。
工程K
N-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物107(220mg、0.30mmol)のMeOH(8mL)中攪拌溶液にBrCN(55mg、0.52mmol)を加えた。混合物を室温で20時間攪拌した後、減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物108(200mg、収率91%)を白色固体として得た。
工程L
N-((Z)-3-((E)-4-(2-アミノ-5-カルバモイル-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物108(200mg、0.28mmol)および4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(65mg、0.42mmol)のDMF中攪拌溶液にEt3N(0.2mL、1.04mmol)およびベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)(220mg、0.42mmol)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌した後、水に注ぎ、5分間攪拌した。得られた固体を濾過し、乾燥させた後、MeNH2(33% EtOH溶液、1mL)中で攪拌して、望まれないエステルを加水分解した。混合物を減圧濃縮し、残渣をHPLC(ACN:水)で精製してN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物109(45mg、収率18%)を白色固体として得た。
実施例49
(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物110
工程EおよびLにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸の代わりに1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸を使用した以外は、実施例48に記載のように、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物110を調製して、(Z)-3-((E)-4-(5-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-2-((1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)イミノ)-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキサミド、化合物110(13mg、収率5%)を白色固体として得た。
化合物変種Xの合成の一般的手順
スキーム10
以下のスキームは、N-(6-カルバモイル-3-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種Xの合成に一般的に使用することができる。以下に示すように、工程Gにおいて対応するカルボン酸を使用し、工程Lにおいて対応するイソチオシアネートを使用することで複素環構造(環1および環2)を導入することができる。
実施例50
N-(6-カルバモイル-3-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146
工程A
3-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(30g、152.3mmol)のDMF(300mL)中攪拌溶液に0℃でHATU(86.8g、228.4mmol)およびDIPEA(80mL、456.8mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次にNH4Cl(24.4g、456.8mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、3時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させて3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146A(25.0g、収率83%)を白色固体として得た。
工程B
3-メトキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146A(15g、75.6mmol)のDCM(150mL)中攪拌溶液に窒素下、0℃でBBr3(1M DCM溶液、383mL、382.6mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。次に混合物を氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させて3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146B(8g、収率56%)を黄色固体として得た。
工程C
3-ヒドロキシ-4-ニトロベンズアミド、化合物146B(8g、43.9mmol)のDMF(120ml)中攪拌溶液に炭酸カリウム(12.14g、87.9mmol)および(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(14.45g、57.1mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、2時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させて3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-ニトロベンズアミド、化合物146C(9g、収率57%)を褐色固体として得た。
工程D
3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-ニトロベンズアミド、化合物146C(9g、25.4mmol)のMeOH(100mL)中攪拌溶液にPd/C(1.8g、20% w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で16時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧濃縮して4-アミノ-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物146D(7.5g、収率91%)を黄色固体として得た。
工程E
4-アミノ-3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ベンズアミド、化合物146D(7.5g、23.1mmol)のDMF(110ml)中攪拌溶液に炭酸カリウム(7.79g、34.7mmol)およびtert-ブチル (E)-(4-ブロモブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(6.36g、25.4mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させた。シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してtert-ブチル (E)-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146E(7g、収率61%)を白色固体として得た。
工程F
tert-ブチル (E)-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146E(7g、14.2mmol)の酢酸(70mL)中攪拌溶液に0℃でチオシアン酸カリウム(5.51g、56.8mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。次にBr2(2.49g、15.6mmol)の酢酸(25mL)溶液を滴下し、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、固体を濾去した。濾液をEtOAcで抽出し、有機層を廃棄した。水層をアンモニア水で塩基性化し、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イミノベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146F(3g、収率29%)を白色固体として得た。
工程G
tert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2-イミノベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146F(6g、13.8mmol)および4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(2.56g、16.5mmol)のDMF(60mL)中攪拌溶液にDIPEA(12mL、68.8mmol)およびHATU(7.84g、20.6mmol)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過し、乾燥させた。シリカゲル(DCM:MeOH 20:1 v/v)で精製してtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146G(4g、収率50%)を白色固体として得た。
工程H
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物146G(350mg、0.610mmol)をHCl(4Mジオキサン溶液、10mL)中、30℃で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146H(311mg、収率100%)を白色固体として得た。
工程I
6-クロロ-5-ニトロニコチン酸(115mg、0.569mmol)のACN(10mL)中攪拌溶液にN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146H(347mg、0.682mmol)およびEt3N(0.40mL、2.85mmol)を加え、混合物を100℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、得られた固体を濾過し、ACNで洗浄して6-(((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物146I(200mg、収率54%)を黄色固体として得た。
工程J
6-(((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-5-ニトロニコチン酸、化合物146I(200mg、0.312mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にNH4Cl(33mg、0.624mmol)、HATU(177mg、0.468mmol)、およびDIPEA(0.27mL、1.56mmol)を加え、混合物を30℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ、得られた析出物を濾過し、乾燥させてN-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146J(200mg、収率99%)を黄色固体として得た。
工程K
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-((5-カルバモイル-3-ニトロピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146J(200mg、0.313mmol)の濃HCl(10mL)中攪拌溶液に0℃でSnCl2(272mg、1.57mmol)を加え、混合物を1時間攪拌した。混合物を6N NaOHで反応停止させ、得られた析出物を濾過してN-((Z)-3-((E)-4-((3-アミノ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146K(120mg、収率63%)を白色固体として得た。
工程L
N-((Z)-3-((E)-4-((3-アミノ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイル-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146K(120mg、0.197mmol)のDMF(5mL)中攪拌溶液に0℃で4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル イソチオシアネート(1.48mL、0.591mmol)を加え、混合物を10分間攪拌した。次にEDC.HCl(94mg、0.492mmol)およびEt3N(0.14mL、0.985mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をEtOAc中で希釈し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。逆相HPLC(ACN:水)で精製してN-(6-カルバモイル-3-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物146(80mg、収率53%)を白色固体として得た。
実施例50a
化合物148の合成
N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(6-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物148
工程Lにおいて4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル イソチオシアネートの代わりに1-エチル-5-イソチオシアナト-3-メチル-1H-ピラゾールを使用した以外は、実施例50に記載のように標記化合物を調製して、N-((Z)-6-カルバモイル-3-((E)-4-(6-カルバモイル-2-(1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-4-(3-ヒドロキシプロポキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物148(265mg、収率70%)を明褐色固体として得た。
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; R14=RC2; R19=R18; R15=R17; およびRC1=R16である化合物変種XIの合成の一般的手順
スキーム11
以下のスキームは、(N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種XIの合成に一般的に使用することができる。
実施例51
N-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物167
工程A
メチル 5-アミノピラジン-2-カルボキシレート(10.0g、65.4mmol)のACN(100mL)中攪拌溶液にN-ブロモスクシンイミド(11.6g、65.4mmol)を加え、混合物を室温で6時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮してメチル 5-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート、化合物156(7.5g、収率50%)を固体として得た。
工程B
NaH(ミネラルオイル中60%、700mg、17.4mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液に0℃でメチル 5-アミノ-6-ブロモピラジン-2-カルボキシレート、化合物156(4.0g、17.4mmol)を加え、混合物を20分間攪拌した。tert-ブチル (E)-(4-ブロモブタ-2-エン-1-イル)カルバメート(4.3g、17.4mmol)を加え、混合物を室温に昇温させ、16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:EtOAc 30:70)で精製してメチル (E)-6-ブロモ-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物157(3.0g、収率43%)を黄色固体として得た。
工程C
封管中でメチル (E)-6-ブロモ-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物157(2.0g、4.99mmol)および3-メルカプトプロパン酸メチル(0.65mL、5.99mmol)のトルエン(20mL)中攪拌溶液にDIPEA(1.78mL、9.98mmol)、Pd2(dba)3(230mg、0.25mmol)、およびキサントホス(300mg、0.499mmol)を加え、混合物を110℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。シリカゲル(ヘキサン:EtOAc 20:80)で精製してメチル (E)-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物158(1.5g、収率69%)を白色固体として得た。
工程D
メチル (E)-5-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-((3-メトキシ-3-オキソプロピル)チオ)ピラジン-2-カルボキシレート、化合物158(1.3g、2.95mmol)のTHF(20mL)中攪拌溶液にNaOMe(25% MeOH溶液、0.7mL、3.25mmol)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、ペンタン中でトリチュレートしてナトリウム (E)-3-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-チオレート、化合物159(1g、収率90%)を明黄色固体として得た。ESI-MS: C15H23N4O4S (M+H): 計算値355.14、実測値: 355.10。
工程E
(E)-3-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)アミノ)-6-(メトキシカルボニル)ピラジン-2-チオレート、化合物159(1g、2.66mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液に臭化シアン(420mg、3.99mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘキサン:EtOAc 1:1)で精製してメチル (E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート、化合物160(800mg、収率80%)を黄色固体として得た。
工程F
(E)-3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-2-イミノ-2,3-ジヒドロチアゾロ[4,5-b]ピラジン-6-カルボキシレート、化合物160(400mg、1.06mmol)のメタノール(10mL)中攪拌溶液にアンモニア水(25% v/v、5mL)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してtert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物161(350mg、収率91%)を黄色固体として得た。
工程G
tert-ブチル (E)-(4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物161(350mg、0.96mmol)のDMF(20mL)中攪拌溶液に4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸(225mg、1.44mmol)、HATU(730mg、1.92mmol)、およびDIPEA(0.52mL、2.88mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、得られた固体を濾過し、乾燥させてtert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物162(280mg、58%)を白色固体として得た。
工程H
tert-ブチル ((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)カルバメート、化合物162(280mg、0.56mmol)のジオキサン(10mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、2mL、20% v/v)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してN-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物163(250mg、97%)を白色固体として得た。
工程I
N-((Z)-3-((E)-4-アミノブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物163(250mg、0.62mmol)のDMSO(10mL)中攪拌溶液に3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(230mg、0.62mmol)およびEt3N(0.26mL、1.87mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を氷水で反応停止させ、得られた固体を濾過し、シリカゲル(EtOAc)で精製してN-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物164(200mg、収率42%)を黄色固体として得た。
工程J
N-((Z)-3-((E)-4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物164(200mg、0.27mmol)のメタノール(20mL)中攪拌溶液に0℃でNa2S2O4(230mg、1.33mmol)の水(4mL)およびNH4OH(5mL)溶液を加え、混合物を室温に昇温させ、15分間攪拌した。混合物を氷水に注ぎ、DCM:MeOH 10:1で抽出し、一緒にした有機層を減圧濃縮した。残渣をエーテル中でトリチュレートしてN-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物165(150mg、収率78%)を白色固体として得た。ESI-MS: C33H46N9O6Ssi (M+H): 計算値724.30、実測値: 724.30。
工程K
N-((Z)-3-((E)-4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブタ-2-エン-1-イル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-イリデン)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物165(150mg、0.21mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にシアン酸4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボン酸チオ無水物(0.4Mジオキサン溶液、1mL、0.41mmol)、EDCI-HCl(81mg、0.41mmol)、およびEt3N(0.15mL、1.03mmol)を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、得られた固体を濾過し、水およびペンタンで洗浄してN-(7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物166(100mg、収率55%)を白色固体として得た。
工程L
N-(7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物166(50mg、0.056mmol)のメタノール(1mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、2mL、1:2 v/v)を加え、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をジオキサン中でトリチュレートしてN-(5-カルバモイル-1-((E)-4-((Z)-6-カルバモイル-2-((4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボニル)イミノ)チアゾロ[4,5-b]ピラジン-3(2H)-イル)ブタ-2-エン-1-イル)-7-(3-ヒドロキシプロポキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-4-エチル-2-メチルオキサゾール-5-カルボキサミド、化合物167(28mg、収率32%)を白色固体として得た。
Z1=Z2; Y1=Y2; X1=X2; W1=W2; ＼ R19=R18およびR15=R17である化合物変種XIIの合成の一般的手順
スキーム12
以下のスキームは、(Z)-8-エチル-26-(3-ヒドロキシプロポキシ)-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミドの例示的合成を示す。同様の手順を化合物変種XIIの合成に一般的に使用することができる。
実施例52
(Z)-8-エチル-26-(3-ヒドロキシプロポキシ)-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物181
工程A
メチル 5-ブロモ-6-クロロニコチネート(2.0g、8.03mmol)およびtert-ブチル (4-アミノブチル)カルバメート(1.8g、9.64mmol)のDMSO(10mL)中攪拌溶液にEt3N(1.7mL、12.05mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 30:70 v/v)で精製してメチル 5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチネート、化合物168(2.0g、収率62%)を黄色油状物として得た。
工程B
メチル 5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチネート、化合物168(2.0g、4.99mmol)のMeOH(25mL)およびTHF(15mL)中攪拌溶液にLiOH・H2O(628mg、14.96mmol)の水(15mL)溶液を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水中で希釈し、1N HClで酸性化した。水層をEtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮して5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチン酸、化合物169(1.6g、82%)を白色固体として得た。
工程C
5-ブロモ-6-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)ニコチン酸、化合物169(1.6g、4.13mmol)およびNH4Cl(1.1g、20.67mmol)のDMF(15mL)中攪拌溶液にHATU(2.3g、6.20mmol)およびDIPEA(2.1mL、12.40mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 80:20 v/v)で精製してtert-ブチル (4-((3-ブロモ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブチル)カルバメート、化合物170(1.20g、収率75%)を白色固体として得た。
工程D
tert-ブチル (4-((3-ブロモ-5-カルバモイルピリジン-2-イル)アミノ)ブチル)カルバメート、化合物170(500mg、1.30mmol)およびDIPEA(0.67mL、3.89mmol)のジオキサン(15mL)中脱気溶液にPd2(dba)3(59mg、0.06mmol)、キサントホス(75mg、0.13mmol)、および3-メルカプトプロパン酸メチル(0.3mL、2.59mmol)を加え、混合物を95℃に加熱し、16時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc中で希釈した後、水およびブラインで抽出した。一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 80:20 v/v)で精製してメチル 3-((2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート、化合物171(400mg、収率72%)を黄色固体として得た。
工程E
メチル 3-((2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-イル)チオ)プロパノエート、化合物171(200mg、0.47mmol)のTHF(5mL)中攪拌溶液にNaOEt(21% EtOH溶液、0.16mL、0.52mmol)を加え、反応液を窒素下で1時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してナトリウム 2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-チオレート、化合物172(180mg、収率100%)を赤色油状物として得た。
工程F
ナトリウム 2-((4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)アミノ)-5-カルバモイルピリジン-3-チオレート、化合物172(180mg、0.50mmol)のMeOH(5mL)中攪拌溶液にBrCN(79mg、0.75mmol)を加え、混合物を窒素下で2時間攪拌した。混合物を減圧蒸発させ、残渣をEtOAc中でトリチュレートし、固体を収集してtert-ブチル (4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブチル)カルバメート、化合物173(50mg、27%)を白色固体として得た。
工程G
tert-ブチル (4-(6-カルバモイル-2-イミノチアゾロ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-イル)ブチル)カルバメート、化合物173(50mg、0.14mmol)および4-(5-(5-(エトキシカルボニル)-3-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ペンチル)-1-エチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、化合物174A(51mg、0.14mmol)のDMF(2mL)中攪拌溶液にEDC・HCl(34mg、0.18mmol)、HOBt(31mg、0.20mmol)、およびEt3N(0.06mL、0.41mmol)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc:ヘキサン 80:20 v/v)で精製してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物174(40mg、収率41%)を白色固体として得た。
工程H
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物174(200mg、0.06mmol)のDCM(5mL)中攪拌溶液にHCl(4Mジオキサン溶液、0.5mL、10% v/v)を加え、混合物を室温で30分間攪拌した。混合物を減圧濃縮してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-アミノブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物175(180mg、収率100%)を明褐色油状物として得た。
工程I
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-アミノブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物175(180mg、0.27mmol)のDMSO(10mL)中攪拌溶液にEt3N(0.19mL、1.37mmol)を加え、混合物を室温で15分間攪拌した。次に3-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-フルオロ-5-ニトロベンズアミド、化合物3(101mg、0.27mmol)を加え、混合物をさらに4時間攪拌した。反応液を水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル(DCM:MeOH 95:5 v/v)で精製してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物176(180mg、収率68%)を黄色固体として得た。12%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C46H66N11O9SSi (M+H): 計算値976.45、実測値: 976.30。
工程J
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイル-6-ニトロフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物176(180mg、0.18mmol)のMeOH(10mL)およびDCM(1mL)中攪拌溶液に0℃でNH4OH(25% v/v溶液、0.65mL、4.6mmol)を加えた後、Na2S2O4(160mg、0.92mmol)の水(0.9mL)溶液を加え、混合物を0℃で5分間攪拌した。反応液を水中で希釈し、DCMで抽出し、一緒にした有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧濃縮してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物177(170mg、収率98%)を明褐色固体として得た。13%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C46H68N11O7SSi (M+H): 計算値946.47、実測値: 946.40。
工程K
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-((2-アミノ-6-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-4-カルバモイルフェニル)アミノ)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物177(1g、1.06mmol)のMeOH(10mL)中攪拌溶液にBrCN(123mg、1.16mmol)を加え、混合物を室温で2時間攪拌した。混合物を減圧濃縮してエチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物178(1.1g、収率100%)を明褐色固体として得た。8%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C47H67N12O7SSi (M+H): 計算値971.47、実測値: 971.50。
工程L
エチル (Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート、化合物178(1.1g、1.05mmol)のMeOH(6mL)およびTHF(6mL)中攪拌溶液にLiOH・H2O(132mg、3.14mmol)の水(3mL)溶液を加え、混合物を室温で4時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣を水中で希釈し、EtOAcで洗浄した。水層を0.5N HClで酸性化し、得られた析出物を濾過し、乾燥させて(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、化合物179(0.90g、収率91%)を白色固体として得た。30%のTBS保護生成物も存在した。ESI-MS: C45H63N12O7SSi (M+H): 計算値943.44、実測値: 943.50。
工程M
(Z)-1-(5-(5-((3-(4-(2-アミノ-7-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-5-カルバモイル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)ブチル)-6-カルバモイルチアゾロ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-イリデン)カルバモイル)-1-エチル-3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ペンチル)-3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボン酸、化合物179(900mg、0.95mmol)のDMF(10mL)中攪拌溶液にHATU(522mg、1.36mmol)、DIPEA(1.6mL、9.54mmol)、およびDMAP(90mg、触媒)を加え、混合物を60℃に加熱し、窒素下で24時間攪拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣を水中で15分間攪拌した。得られた固体をEtOHに懸濁させ、80℃に30分間加熱した後、直ちに濾過し、乾燥させて(Z)-26-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-8-エチル-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物180(600mg、収率68%)を得た。ESI-MS: C45H61N12O6SSi (M+H): 計算値925.42、実測値: 925.40。
工程N
(Z)-26-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)-8-エチル-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物180(50mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)懸濁液にHCl(4Mジオキサン溶液、0.2mL)を加え、混合物を室温で1時間攪拌した。得られた固体を濾過し、MeOHで洗浄して(Z)-8-エチル-26-(3-ヒドロキシプロポキシ)-10,18-ジメチル-7,20-ジオキソ-8,11,12,13,14,15,20,21,28,29,30,31-ドデカヒドロ-7H-ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ジピラゾロ[5,1-e:4',3'-1]ピリド[2',3':4,5]チアゾロ[2,3-p][1,3,6,15,17]ペンタアザシクロヘニコシン-3,24-ジカルボキサミド、化合物181(10mg、23%)を白色固体として得た。ESI-MS: C39H47N12O6S (M+H): 計算値811.34、実測値: 811.40。
実施例53
THP1細胞中でのヒトSTINGシグナル伝達の活性化
ヒト集団の約20%において生じるSTINGの天然バリアント対立遺伝子であることが知られているホモ接合性HAQ対立遺伝子を有するTHP1-Dual(商標)ヒト単球細胞(Invivogen)を2つの独立した遺伝子レポーター系によって遺伝子操作した。すなわち、NFkB活性に関する分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)レポーター遺伝子、およびインターフェロン応答遺伝子3(IRF3)活性に関する分泌型ルシフェラーゼレポーターを使用した。4x105個のTHP1-Dual(商標)細胞を、1～0.0128μMの5倍滴定段階の試験化合物と共に、10% FBSを含むRPMI培地中、37℃および5% CO2で24時間インキュベートした。各インキュベート試料からの細胞培養上清(20μl)を、平底96ウェルプレートの各ウェル中の再懸濁QUANTI-Blue(商標)溶液(Invivogen、180μl)に加えた後、2時間インキュベートした。NFkBレベルを620～655nmで分光光度計を使用して評価した。
IRF3レポーターレベルを評価するために、各インキュベート試料からの細胞培養上清(20μl)をQUANTI-Luc(商標)アッセイ溶液(Invivogen、50μl)に加え、発光をSpectraMax M3分光光度計(Molecular Devices)によって測定した。
また、NFkBおよびIRF3レポーターレベルをTHP1-Dual(商標)KI-hSTING-H232細胞およびTHP1-Dual(商標)KI-hSTING-R232細胞について確定した。THP1-Dual(商標)KI-hSTING-H232細胞(R232Hハプロタイプ)を、THP1-Dual(商標)KO-STING細胞から、R232HヒトSTINGバリアント(Invivogen)のイントロンレスコード配列(ATGからTGAまで)のノックインによって作成した。R232Hは、ヒト集団の約14%において生じるSTINGの天然バリアント対立遺伝子として同定されている。THP1-Dual(商標)KI-hSTING-R232細胞(R232ハプロタイプ)を、THP1-Dual(商標)KO-STING細胞から、R232 hSTINGバリアントのイントロンレスコード配列(ATGからTGAまで)のノックインによって作成した。ゲノム研究は、アルギニンを232位(R232)に含むこのバリアントが、ヒト集団の約45～58%において生じる最も一般的なバリアント(ホモ接合性対立遺伝子)であることを示している。
EC50値を参照化合物に基づく用量反応曲線から確定した。表2aは、THP1-Dual(商標)ヒト単球細胞でのIRF3レポーター誘導の結果を示し、表2bは、THP1-Dual(商標)KI-hSTING-H232細胞およびTHP1-Dual(商標)KI-hSTING-R232細胞でのIRF3レポーター誘導の結果を示す(「A」は30nM未満を意味し、「B」は30nM以上100nM未満を意味し、「C」は100nM以上を意味する)。
実施例54
透過処理THP1細胞中でのヒトSTINGシグナル伝達の活性化
4x105個のTHP1-Dual(商標)細胞(NF-κB-SEAPおよびIRF-Luciaルシフェラーゼレポーター単球、Invivogen)を、1～12.8nMの5倍滴定段階の試験化合物と共に、氷上にて透過処理バッファー(50mM HEPES pH 7.0、100mM KCl、3mM MgCl2、85mMショ糖、0.2% BSA、1mM ATP、0.1mM GTP、0.1mM TTP、1μg/mlジギトニン)中で30分間インキュベートした。次に細胞を洗浄し、10% FBSを含む新たなRPMI培地中、37℃および5% CO2で24時間インキュベートした。各試料からの細胞培養上清を収集し、NFkBおよびIRF3を上記のように評価した。表3はIRF3誘導の結果を示す(「A」は1μM未満を意味し、「B」は1μM以上50μM未満を意味し、「C」は50μM以上を意味する)。
等価物
本発明の1つまたは複数の態様の詳細が上記の添付明細書に記載されている。本明細書に記載のものと類似または等価である任意の方法および材料を本開示の実施および試験において使用することができるが、好ましい方法および材料は先ほど記載した通りである。本開示の他の特徴、目的、および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。本明細書および添付の特許請求の範囲においては、文脈上別途明らかな指示がない限り、単数形は複数の参照対象を含む。別途定義がない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者が通常理解するものと同じ意味を有する。本明細書において引用されるすべての特許および刊行物は参照により組み入れられる。
上記明細書は、例示目的でのみ提示されているものであり、開示される正確な形態に本発明を限定するようには意図されておらず、むしろ、本明細書に添付される特許請求の範囲によって本発明を限定するように意図されている。

Claims (19)

  1. 式(V-f1)、式(V-f2)、式(V-f3)、式(V-f4)、式(V-f5)、式(V-f6)、式(V-f7)、式(V-h1)、式(V-h2)、式(V-h3)、式(V-h4)、式(V-h5)、式(V-h6)、または式(V-h7)の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体：

    式中、
    Y1、Y2、Z1、およびZ2はそれぞれ独立してO、S、C、またはNであり;
    X1、X2、W1、およびW2はそれぞれ独立してCまたはNであり;
    X3およびX4は、存在する場合、それぞれ独立してSまたはNRfであり;
    X5はNまたはCRA2であり;
    X6は、存在する場合、NまたはCRA1であり;
    X9は、存在する場合、NまたはCHであり;
    R3およびR5はそれぞれ独立して-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)である、あるいは、R3およびR5のうち一方は-CON(Rd)(Rf)、-CH2N(Rd)(Rf)、-N(Rd)(Rf)、-N(Rd)CO(Rf)、または-CH2N(Rd)CO(Rf)であり、R3およびR5のうち他方はH、-COOH、または-CO2RCであり;
    RcはH、またはC1～4アルキルであり;
    RA1およびRA2は、存在する場合、それぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1～6アルキル、置換された(C1～6アルキル)オキシ-、置換されていてもよい(C1～6アルキル)アミノ-、または置換されていてもよい(C1～6アルキル)(C1～4アルキル)アミノ-であり、
    ここで、該置換されていてもよいC1～6アルキル、または置換された(C1～6アルキル)オキシ-のC1～6アルキルは、ヒドロキシ、C1～4アルコキシル、-N(Re)(Rf)、-CO2(Rf)、-CON(Re)(Rf)、および-COOHよりそれぞれ独立して選択される1～4個の置換基で置換されていてもよいかまたは置換され;
    各Rdは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルであり;
    各Reは独立してH、C1～4アルキル、-CO(C1～4アルキル)、-OCO(C1～4アルキル)、および-CO2(C1～4アルキル)より選択され;
    各Rfは独立してH、ヒドロキシ、またはC1～4アルキルであり;
    R14およびRC2はそれぞれ独立して、存在しないかまたはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd 、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdより選択される置換基で置換されていてもよく;
    R16およびRC1はそれぞれ独立して、存在しないか、H、またはC1～4アルキルであり; かつ
    R15、R17、R18、またはR19はそれぞれ独立して、存在しないか、H、ハロゲン、またはC1～4アルキルであり、ここでC1～4アルキルは、ハロゲン、-ORc、-NRcRd、-CO2Rc、-CONRcRd、-SO2NRcRd、および-OCONRcRdよりそれぞれ独立して選択される1個または複数の置換基で置換されていてもよく；または、
    R15およびR19は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し；または、
    R17およびR18は、それらを接続する1個または複数の原子と一緒になって5～6員環を形成し;または、
    環1および環2の少なくとも1つは、独立して、下記：
    から選択される。
  2. 式(V-i1)、式(V-i2)、式(V-i3)、式(V-i4)、式(V-i5)、式(V-i6)、もしくは式(V-i7)の化合物、またはその溶媒和物、薬学的に許容される塩、もしくは互変異性体である、請求項１記載の化合物:
    。
  3. 環2が以下から選択される、請求項１記載の化合物:
    。
  4. 環1が以下から選択される、請求項１記載の化合物:
    。
  5. R14が、存在しないかまたはC1～4アルキルである、請求項１、または３記載の化合物。
  6. 下記：
    および
    から選択される化合物、またはその溶媒和物、その互変異性体、もしくはその薬学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、下記:
    、またはその溶媒和物、その薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体である、請求項１～６のいずれか1項記載の化合物。
  8. 前記化合物が、下記:
    、またはその溶媒和物、その薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体である、請求項１～６のいずれか1項記載の化合物。
  9. 抗体-STINGアゴニスト結合体であって、該STINGアゴニストが請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物である、抗体-STINGアゴニスト結合体。
  10. 請求項１～８のいずれか一項記載の化合物または請求項９に記載の結合体と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、またはアジュバントとを含む、薬学的組成物。
  11. 請求項１～８のいずれか一項記載の化合物、請求項９記載の結合体、または請求項１０記載の薬学的組成物を含む、対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防のための薬学的組成物。
  12. 対象におけるSTING仲介性の疾患または障害の処置または予防用の医薬の製造における、請求項１～８のいずれか一項記載の化合物、請求項９に記載の結合体、または請求項１０記載の薬学的組成物の使用。
  13. 前記薬学的組成物が、少なくとも1つの免疫調節剤と組み合わせて投与される、請求項１０または１１記載の薬学的組成物。
  14. STING仲介性の疾患または障害ががんである、請求項１１記載の薬学的組成物。
  15. 前記がんが、乳がん、頭頸部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、食道がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、または膵がんである、請求項１４記載の薬学的組成物。
  16. 前記医薬が、少なくとも1つの免疫調節剤と組み合わせて投与するための医薬である、請求項１２記載の使用。
  17. STING仲介性の疾患または障害ががんである、請求項１２または１６記載の使用。
  18. 前記がんが、乳がん、頭頸部がん、胃がん、黒色腫、腎細胞がん(RCC)、食道がん、非小細胞肺がん、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、または膵がんである、請求項１７記載の使用。
  19. 下記スキーム１、３～５、９～１１に記載される一つ以上の工程を含む、請求項１～８のいずれか１項記載の化合物を調製する方法：
    スキーム１：
    スキーム３：
    スキーム４：
    スキーム５：
    スキーム９：
    スキーム１０：
    および
    スキーム１１：
    。
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