JP7317014B2 - Ｓｔｉｎｇアゴニストとしての環状ジヌクレオチド - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は米国特許仮出願第６２／５９９，１１１号（２０１７年１２月１５日出願）に対する優先権を主張するものであり、その全容が参照により本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、ＳＴＩＮＧ（Ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｇｅｎｅｓ；インターフェロン遺伝子刺激因子）のアゴニストであり、ＳＴＩＮＧタンパク質の調節によって影響を受ける障害の治療に有用な、新規化合物に関する。本発明はまた、かかる化合物のうちの１つ以上を含む医薬組成物、かかる化合物及び組成物の調製プロセス、及び様々な疾患、症候群及び障害を治療するためのかかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。本発明は、下流のシグナル伝達経路の活性化に関与していてもよく、更に第２のメッセンジャー及び増殖因子を活性化し、自然免疫及び適応免疫に関与するインターフェロンの産生に関与し得る。より具体的には、本発明は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及び抗ウイルス療法を含む種々の感染、疾患、症候群及び障害の治療のための、かかる化合物又は医薬組成物の使用に関する。

ＳＴＩＮＧ（インターフェロン遺伝子の刺激因子）は、ＴＭＥＭ１７３、ＭＩＴＡ、ＭＰＹＳ及びＥＲＩＳとしても知られ、細胞内部に位置する膜貫通受容体であり、細胞質核酸の重要なセンサーである（Ｚｈｏｎｇ Ｂ，ｅｔ ａｌ．「Ｔｈｅ Ａｄａｐｔｏｒ Ｐｒｏｔｅｉｎ ＭＩＴＡ Ｌｉｎｋｓ Ｖｉｒｕｓ－Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｔｏ ＩＲＦ３ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ．」．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．２００８．ｖｏｌ．２９：５３８－５５０）。最近の研究により、ＳＴＩＮＧの生物学と、マウスモデルにおいて堅牢な抗腫瘍活性をもたらす自然免疫反応を動員する際の役割とが明らかになってきた。ＳＴＩＮＧ経路の活性化によって、ＩＲＦ３（インターフェロン調節因子３）経路によるＩ型インターフェロン（主にＩＦＮ－α及びＩＦＮ－β）の産生が誘導される。ＩＲＦ３の活性化はＴＢＫ１によって介在されると考えられており、ＴＢＫ１は、ＩＲＦ３を動員及びリン酸化させることにより、核に移行してＩ型インターフェロン及びその他の遺伝子を転写させ得るＩＲＦ３ホモ二量体を形成させる（Ｌｉｕ Ｓ，ｅｔ ａｌ．「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ａｄａｐｔｏｒ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ＭＡＹＳ，ＳＴＩＮＧ，ａｎｄ ＴＲＩＰ ｉｎｄｕｃｅｓ ＩＲＦ３ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ．２０１５：２６３０－２６３７）。ＴＢＫ１はまた、癌原性転写因子ＮＦ－κＢを介し活性化Ｂ細胞の核因子κ軽鎖エンハンサーをも活性化させ、これにより炎症促進性サイトカイン（ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－６、ＴＮＦ－αなど）の産生が誘導される。これに加えて、ＳＴＩＮＧは、ＳＴＡＴ６（シグナル伝達兼転写活性化因子６）を活性化し、ケモカインＣＣＬ２、ＣＣＬ２０及びＣＣＬ２６を含む種々のサイトカインの産生を誘導し（Ｔｈ２型）、増加させ（ＩＬ－１２）、又は減少させる（ＩＬ－１０）（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ」 Ｃｅｌｌ．２０１１．ｖｏｌ．１４：４３３－４４６）。活性化時のＳＴＩＮＧのＳｅｒ３６６の直接的なリン酸化もまた、ＴＢＫ１又はＵＬＫ１を介して起こることが報告されている（Ｃｏｒｒａｌｅｓ，Ｌ．ｅｔ ａｌ 「Ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｉｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｌｅａｄｓ ｔｏ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｔｕｍｏｒ ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ ａｎｄ ｉｍｍｕｎｉｔｙ」 Ｃｅｌｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ，２０１５，ｖｏｌ．１１：１－１３；Ｋｏｎｎｏ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｔｒｉｇｇｅｒ ＵＬＫ１（ＡＴＧ１）ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＩＮＧ ｔｏ ｐｒｅｖｅｎｔ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ」 Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．１５５：６８８－６９８）。

ＳＴＩＮＧ（２’，３’）環状グアノシンモノホスフェート－アデノシンモノホスフェート（２’，３’－ｃＧＡＭＰ）に結合し、これを活性化させる天然リガンドと、その合成に関与する酵素（ｃＧＡＳ、Ｃ６ｏｒｆ１５０又はＭＢ２１Ｄ１としても知られている）は、この経路を調節する機会を提供することが解明されている。ｃＧＡＭＰは、ＳＴＩＮＧ経路を活性化するための内因性の二次メッセンジャーとして機能する、哺乳動物細胞において産生されるＳＴＩＮＧの高親和性リガンドである。ｃＧＡＭＰは、外因性二本鎖ＤＮＡの存在下（例えば、細菌、ウイルス又は原生動物の侵入により放出される）、又は哺乳動物の自己ＤＮＡの存在下でｃＧＡＳによって生成する固有の２’，３’結合を有する環状ジヌクレオチドである（Ｗｕ ｅｔ ａｌ，２０１３；Ｓｕｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｓｙｎｔｈａｓｅ Ｉｓ ａ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ Ｓｅｎｓｏｒ Ｔｈａｔ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ Ｔｙｐｅ Ｉ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｐａｔｈｗａｙ」 Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１３，ｖｏｌ．３３９：７８６－７９１；Ｂｈａｔ Ｎ及びＦｉｔｚｇｅｒａｌｄ ＫＡ．「Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｙｔｏｓｏｌｉｃ ＤＮＡ ｂｙ ｃＧＡＳ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ＳＴＩＮＧ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｅｎｓｏｒｓ．」 Ｅａｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０１４ Ｍａｒ；４４（３）：６３４－４０）。ＳＴＩＮＧ活性化はまた、侵入してきた細菌によって放出される外因性（３’，３）環状ジヌクレオチド（ｃ－ｄｉ－ＧＭＰ、ｃ－ｄｉ－ＡＭＰ及び３’３’－ｃＧＡＭＰ）の結合によって起こり得る（Ｚｈａｎｇ Ｘ，ｅｔ ａｌ．「Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｍｉｘｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ Ｌｉｎｋａｇｅｓ Ｉｓ Ａｎ Ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ Ｈｉｇｈ－Ａｆｆｉｎｉｔｙ Ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ」 Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ，２０１３，ｖｏｌ．５１：２２６－２３５；Ｄａｎｉｌｃｈａｎｋａ，Ｏ ａｎｄ Ｍｅｋａｌａｎｏｓ，ＪＪ．「Ｃｙｃｌｉｃ Ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｅ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ」 Ｃｅｌｌ．２０１３．ｖｏｌ．１５４：９６２－９７０）。

ＳＴＩＮＧ経路の活性化は、特異的なキラーＴ細胞を生成する免疫反応を引き起こし、このキラーＴ細胞が、腫瘍を収縮させ、かつ再発しないように長く持続する免疫を与えることができる。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗腫瘍活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低分子化合物は、癌を治療するのと、自己免疫性疾患を減らすのとの両方の可能性がある。

ＳＴＩＮＧ経路の活性化はまた、抗ウイルス応答にも関与する。細胞又は生物レベルのいずれかでの機能性応答の喪失は、ＳＴＩＮＧが存在しないとウイルス負荷を制御することができないことを示す。ＳＴＩＮＧ経路の活性化が免疫反応のトリガーとなり、その結果、ウイルスに対抗し免疫系の生得性及び適応性のアームを動員する抗ウイルス性及び炎症性サイトカインが得られる。最終的に、長期持続性の免疫が、病原性ウイルスに対して発達する。前臨床モデルにおいてＳＴＩＮＧアゴニストを用いて得られた顕著な抗ウイルス活性は、この標的について高レベルの興奮を作り出し、ＳＴＩＮＧ経路を調節し得る低分子化合物は、慢性ウイルス感染（例えばＢ型肝炎）を治療する可能性がある。

慢性Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）への感染は重要な世界的健康問題であり、世界人口の５％以上が感染している（世界中で３億５千万人以上、米国内では１２５万人の患者）。特定のＨＢＶワクチン及び治療が利用可能ではあるが、慢性ＨＢＶ感染の負担は、発展途上国の大部分では治療選択肢が最適とは言えず、また新たな感染の割合が依然高いことから、重要な未解決の世界的な医療上の問題であり続けている。現在の治療は、ウイルスポリメラーゼの阻害剤として作用するインターフェロンα及びヌクレオシド類似体といった２種類の薬剤のみに限定されている。しかしながら、これらの療法の中に疾患を治癒するものはなく、かつ薬物耐性、低有効性、及び忍容性についての課題によりその効果が制限される。ＨＢＶの治癒率が低いのは、少なくとも一部では、単一の抗ウイルス剤によりウイルス産生を完全に抑制することが困難であるとの事実に起因する。しかし、ＨＢＶ ＤＮＡの永続的抑制は、肝疾患の進行を遅延させ、肝細胞癌の予防に役立つものである。ＨＢＶ感染患者の現在の治療目標は、血清中のＨＢＶのＤＮＡを低いレベル、又は検出不能なレベルにまで低減させ、最終的には肝硬変及び肝細胞癌の発症を低下又は防止することにある。したがって、ウイルス産生の抑制を高めることができ、ＨＢＶ感染を治療、寛解、又は予防することができる治療剤が当該技術分野で必要とされている。単独療法として、又は他のＨＢＶ治療若しくは補助的治療との併用で、ＨＢＶ感染した患者に対しかかる治療剤を投与することによって、ウイルス量の大幅な減少、予後の改善、疾患進行の減少、及びセロコンバージョン率の向上がもたらされる。

自然免疫及び適応免疫の両方を強化する潜在的な治療効果は、ＳＴＩＮＧを、それ自体による優れた活性を示し、他の免疫療法と組み合わせることもできる、魅力的な治療標的にする。

本発明は、式（Ｉ）の化合物：

（式中、
Ｂ_１及びＢ_２は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５、ｂ２６、ｂ２７、ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０、ｂ３１、ｂ３２、及びｂ３３からなる群から選択され；

Ｒ_１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルコキシ；Ｃ_３～６アルケニルオキシ；Ｃ_２～６アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ_１ｂは、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ_１ｂがフルオロのとき、Ｒ_１ａは水素又はフルオロであり；
Ｒ_１ｃは、独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ_２ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルコキシ；Ｃ_３～６アルケニルオキシ；Ｃ_２～６アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択され；Ｒ_３は、水素であり；
又は、Ｒ_２ａは－Ｏ－であり、Ｒ_２ｃは－ＣＨ_２－であり、これにより、Ｒ_２ａと、Ｒ_２ｃと、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ_２ｂは、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ_２ｂがフルオロのとき、Ｒ_２ａは水素又はフルオロであり；
Ｒ_２ｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ_３、又はＣＨ_２Ｆから選択され；
Ｘ_１及びＸ_２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ_２からなる群から選択され；
Ｙ及びＹ_１は、各々独立して、存在しない、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され；
Ｚ及びＺ_１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され；
Ｍ及びＭ_１のうちの一方は、

であり、Ｍ及びＭ_１のうちの他方は、独立して、

から選択され、
これにより、Ｍが

であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
またこれにより、Ｍ_１は、

であり、Ｙ_１及びＺ_１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ_１及びＺ_１のうちの他方はＯであり；
Ｒ_４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ_３、及び－ＳＲ_５からなる群から選択され；Ｒ_５は、独立して、水素、－ＣＨ_２Ｏ（Ｏ）Ｒ_６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_６、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）Ｒ_６、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ－ＳＣＨ_２Ｒ_６からなる群から選択され；
Ｒ_６は、独立して、１～５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール、又はＣ_３～１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されるＣ_６～１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル、及びＣ_１～２０アルキルからなる群から選択される）
若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態
（ただし、Ｂ_１及びＢ_２が各々ｂ６であり、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ_２）ＮＨであり、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであるとき、Ｒ_１ａはＯＨ以外であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ_２がｂ６、Ｘ_２がＯ、Ｒ_２ａがＯＣＨ_３、Ｒ_２ｂがＨ、Ｒ_２ｃがＨ、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｂ_１がｂ７、Ｘ_１がＯ、Ｒ_１ａがＯＣＨ_３、Ｒ_１ｂがＨ、及びＲ_１ｃがＨである、化合物以外であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ_２がｂ６、Ｘ_２がＯ、Ｒ_２ａがＦ、Ｒ_２ｂがＨ、Ｒ_２ｃがＨ、Ｚ－Ｍ－Ｙが（^＊Ｒ）ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＮＨＳ（Ｏ）_２Ｏ、Ｂ_１がｂ２１、Ｘ_１がＯ、Ｒ_１ａがＯＨ、Ｒ_１ｂがＨ、及びＲ_１ｃがＨである、化合物以外であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ_２がｂ３０、Ｘ_２がＯ、Ｒ_２ａがＨ、Ｒ_２ｂがＨ、Ｒ_２ｃがＨ、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｂ_１がｂ７、Ｘ_１がＯ、Ｒ_１ａがＯＣＨ_３、Ｒ_１ｂがＨ、及びＲ_１ｃがＨである、化合物以外である）に関する。

同様に、本発明はまた、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤と、式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態とを含むか、又はそれらからなるか、かつ／又はそれらから本質的になる医薬組成物も提供する。

更に、式（Ｉ）の化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤とを混合することを含む、それよりなる、及び／又は本質的にそれよりなる、医薬組成物を製造するためのプロセスが提供される。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する、又は改善するための方法を提供する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する、又は改善するための方法を提供する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態がＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象においてウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する、又は改善するための方法を提供する。

本発明は更に、式（Ｉ）の化合物を用い、哺乳動物及び／又はヒトを含む対象において、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する、又は改善するための方法を提供する。

本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療するための薬剤が調製される、薬剤の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。

本発明はまた、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において当該疾患、症候群又は状態を治療するための薬剤が調製される、薬剤の調製における本明細書に記載のいずれかの化合物の使用に関する。

本発明はまた、ＳＴＩＮＧの選択的なアゴニストとして作用する置換環状ジヌクレオチド誘導体の調製に関する。

本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧによって調節されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。

本発明の例示は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、治療有効量の上述の化合物又は医薬組成物のいずれかを投与することを含む、方法である。

別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。

別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択されるウイルス感染、疾患、症候群又は状態の治療のための式（Ｉ）の化合物を含む組成物に関する。

置換基に関連して用いられる「独立して」という用語は、２個以上の置換基が存在し得る場合に、それらの置換基が互いに同じであっても異なってもよい状況を意味する。

単独で用いられるか又は置換基の一部として用いられるかによらず、「アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味する。したがって、指定された炭素原子の数（例えば、Ｃ_１～８）は、独立して、アルキル部分又はより大きなアルキル含有置換基のアルキル部の炭素原子数を意味する。複数のアルキル基を有する置換基、例えば、（Ｃ_１～６アルキル）_２アミノ－において、ジアルキルアミノのＣ_１～６アルキル基は、同じであっても異なってもよい。

「アルコキシ」という用語は、－Ｏ－アルキル基を意味し、ここで「アルキル」という用語は上記で定義されるものである。

「アルケニル」及び「アルキニル」という用語は、２～８個の炭素原子を有する、直鎖状及び分岐鎖状の炭素鎖を意味し、アルケニル鎖は、少なくとも１つの二重結合を含み、アルキニル鎖は、少なくとも１つの三重結合を含む。

「シクロアルキル」という用語は、飽和又は部分的に飽和の、単環式又は多環式の、３～１４個の炭素原子の炭化水素環を意味する。このような環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びアダマンチルが挙げられる。

「ヘテロシクリル」という用語は、少なくとも１つの炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含む３～１０個の環員を有する非芳香族の単環系又は二環系を意味する。ヘテロシクリルという用語の範囲には、１～２員がＮである５～７員の非芳香族環、又は０、１若しくは２員がＮであり、最大２員がＯ若しくはＳであり、少なくとも１員がＮ、Ｏ若しくはＳのいずれかである必要がある、５～７員の非芳香族環が含まれる。環は、任意選択で、０～１個の不飽和結合を含んでいてよく、環が６又は７員である場合、任意選択で、２個以下の不飽和結合を含んでいてよい。複素環を構成する炭素原子環員は、完全に飽和していても部分的に飽和していてもよい。

「ヘテロシクリル」という用語はまた、架橋されることで二環式環を形成する２個の５員の単環式ヘテロシクロアルキル基も含む。このような基は、完全に芳香族性とはみなされず、ヘテロアリール基とは称されない。複素環が二環式の場合、複素環の両環は、非芳香環であり、かつ、少なくとも一方の環はヘテロ原子の環員を含む。複素環基の例としては、限定するものではないが、ピロリニル（２Ｈ－ピロール、２－ピロリニル又は３－ピロリニルを含む）、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、及びピペラジニルが挙げられる。特に断らない限り、複素環は、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

「アリール」という用語は、６～１０個の炭素員からなる、不飽和、芳香族性の単環又は二環の炭素環を指す。アリール環の例としては、フェニル及びナフタレニルが挙げられる。

「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される１～４個のヘテロ原子とを含む５～１０個の環員を有する芳香族性の単環式又は二環式の芳香環系を指す。ヘテロアリールという用語の範囲には、５又は６員の芳香環が含まれ、ただし環は炭素原子からなり、少なくとも１個のヘテロ原子の環員を有する。適切なヘテロ原子としては、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられる。５員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは、１員の窒素、酸素又は硫黄を含み、更に３個以下の更なる窒素を含む。６員環の場合、ヘテロアリール環は、好ましくは１～３個の窒素原子を含む。６員環が３個の窒素原子を有する場合では、最大で２個の窒素原子が隣り合う。ヘテロアリール基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル及びキナゾリニルが挙げられる。特に断らない限り、ヘテロアリールは、そのペンダント基と、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合している。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を指す。

「アルキル」若しくは「アリール」という用語又はこれらの接頭辞の語根のいずれかが、置換基の名称中に現れる場合（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）、名称は、「アルキル」及び「アリール」について上記に与えられた限定を含むものとして解釈されるものとする。指定される炭素原子数（例えば、Ｃ_１～Ｃ_６）は、アルキル部分、アリール部分、又は、アルキルがその接頭辞の語根として現れる、より大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数を独立して指す。アルキル及びアルコキシ置換基について、指定される炭素原子数は、指定された所定の範囲内に含まれる全ての独立した構成員を含む。例えば、Ｃ_１～６アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルを個々に、並びにこれらの下位の組み合わせ（例えば、Ｃ_１～２、Ｃ_１～３、Ｃ_１～４、Ｃ_１～５、Ｃ_２～６、Ｃ_３～６、Ｃ_４～６、Ｃ_５～６、Ｃ_２～５など）を挙げることができる。

一般的に、本開示全体で使用される標準的な命名法の規則の下では、指定される側鎖の末端部分が最初に記載され、続けて結合点の方向に隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「Ｃ_１～Ｃ_６アルキルカルボニル」置換基は、下式の基を意味する。

立体中心における「Ｒ」という用語は、当該技術分野で定義されているように、その立体中心が純粋にＲ－配置のものであることを示す。同様に、「Ｓ」という用語は、純粋にＳ－配置のものであることを意味する。本願明細書で使用するとき、立体中心における「^＊Ｒ」又は「^＊Ｓ」という用語は、その立体中心が純粋なものであるが、どちらの配置であるか未知であることを表記するのに使用される。本願明細書で使用するとき、「ＲＳ」という用語は、Ｒ－配置及びＳ－配置の混合として存在する立体中心を意味する。同様に、「^＊ＲＳ」又は「^＊ＳＲ」という用語は、Ｒ配置及びＳ配置の混合として存在し、その分子内の別の立体中心に関しての配置が未知である立体中心のものを意味する。

本願明細書で使用するとき、「^＊」という用語は、純水なものとして、ただし未知の配置、又はＲ－配置及びＳ－配置の混合として存在し得る、立体中心を表すのに用いる。

１個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、２種類のエナンチオマーの混合物である。２個の立体中心を有する化合物であって、両方とも立体化学的結合の指定なしで図示されているものは、４種のジアステレオマーの混合物である。「ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、図示されている相対的な立体化学を有する２成分混合物である。「^＊ＲＳ」の両方で標識された２個の立体中心を有する化合物であって、立体化学的結合の指定を付して図示されているものは、相対的な立体化学が不明である２成分混合物である。立体化学的結合の指定なしで図示されている未標識の立体中心は、Ｒ－配置とＳ－配置との混合である。立体化学的結合の指定を付して図示されている未標識の立体中心に関しては、その絶対的な立体化学は図示されたとおりのものである。

特に断らない限り、分子内の特定の位置における任意の置換基又はその変形物の定義は、その分子内の他の位置におけるその定義とは独立であることが意図されている。本発明の化合物における置換基及び置換パターンは、化学的に安定であり、かつ当技術分野において周知の技術及び本明細書で説明される方法により容易に合成できる化合物を提供するために、当業者が選択することができると理解される。

「対象」という用語は、治療、観察又は試験の対象となっている動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。

「治療有効量」という用語は、治療される疾患、症候群、状態又は障害の症状の緩和若しくは部分的緩和を含む、研究者、獣医、医師、又は他の臨床専門家が得ようとする生物学的又は医薬的応答を組織系、動物又はヒトにおいて誘導する、本発明の化合物を含む活性化合物又は医薬品の量を指す。

「組成物」という用語は、治療有効量の特定の成分を含む生成物、並びに特定の量の特定の成分の組み合わせから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を意味する。

「ＳＴＩＮＧアゴニスト」という用語は、ＳＴＩＮＧに結合することによってＳＴＩＮＧに作用し、ＳＴＩＮＧ機能に関連する分子の活性化によって特徴付けられる下流のシグナル伝達を誘導する、化合物を包含することを意図している。この用語には、ＳＴＩＮＧ、ＩＲＦ３及び／又はＮＦ－_ＫＢの直接リン酸化反応も含まれ、ＳＴＡＴ６も含まれ得る。ＳＴＩＮＧ経路活性化によって、Ｉ型インターフェロン（主にＩＦＮ－α及びＩＦＮ－β）の産生及びインターフェロン刺激遺伝子の発現が増加する（Ｃｈｅｎ Ｈ，ｅｔ ａｌ．「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＴＡＴ６ ｂｙ ＳＴＩＮＧ Ｉｓ Ｃｒｉｔｉｃａｌ ｆｏｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ．」Ｃｅｌｌ．２０１１，ｖｏｌ．１４：４３３－４４６；ａｎｄ Ｌｉｕ Ｓ－Ｙ，ｅｔ ａｌ．「Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｙｐｅ Ｉ ａｎｄ ｔｙｐｅ ＩＩ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ－ｉｎｄｕｃｅｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｆａｃｔｏｒｓ」．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２０１２：ｖｏｌ．１０９４２３９－４２４４）。

「ＳＴＩＮＧ調節された」という用語は、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などのウイルス感染、疾患又は状態を含む、ＳＴＩＮＧによって直接、又はＳＴＩＮＧ経路を介して影響を受ける状態を指すために用いられる。

本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ＳＴＩＮＧによって調節される障害」という用語は、ウイルス感染、疾患、障害又は状態のうち、その特徴的な症状の少なくとも１つがＳＴＩＮＧアゴニストで治療すると緩和するか、又は除去されることを特徴とするものを意味する。好適な例としては、限定されないが、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎が挙げられる。

本明細書で使用されるとき、特に断らない限り、（ＳＴＩＮＧのアゴニズムにより影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害に言及する場合の）「影響する」又は「影響される」という用語は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の１つ以上の症状又は所見の頻度及び／又は重症度の低下を含み、並びに／又は、当該ウイルス感染、疾患、症候群、状態若しくは障害の１つ以上の症状若しくは所見の進行の予防、又は、ウイルス感染、疾患、状態、症候群又は障害の進行の予防を含む。

本発明の化合物は、ＳＴＩＮＧのアゴニズムにより影響を受けるウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害を治療又は寛解させるための方法に有用である。そのような方法は、そのような処置、改善及び／又は予防を必要とする対象（動物、哺乳類、及びヒトを含む）に、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容される塩の治療有効量を投与することを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる。

特に、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容される塩形態は、例えば黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善するのに有用である。

より具体的には、式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容される塩形態は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎感染などの疾患、症候群、状態又は障害を治療するか、又は改善するのに有用であり、当該治療又は改善を必要とする対象に、治療有効量の本明細書で定義した式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容される塩形態を投与することを含む。

本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ヘパドナウイルス（Hepadnaviridae）（例えばＢ型肝炎ウイルス、すなわちＨＢＶ）によって引き起こされる感染を含むウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法に関する。この方法は、ウイルス感染症を患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。

本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療するための薬剤の製造において、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。

本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療するために使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ウイルスの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関する。

本明細書に記載される他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ウイルスの複製を阻害するために使用可能な、本明細書に記載の１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態）、又は本明細書に記載の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。

いくつかの実施形態では、ウイルス感染は、Ｂ型肝炎ウイルスの感染であってもよい。方法は、ＨＢＶを患っていると特定された対象に、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物を投与することを含んでいてもよい。

本明細書に開示された他の実施形態は、ウイルス感染を寛解させ、及び／又は治療する方法であって、ＨＢＶに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療するための薬剤の製造において、式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を使用することに関する。

本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶを寛解させ、及び／又は治療するために使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害する方法であって、ウイルスに感染した細胞と、有効量の式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物とを接触させることを含んでいてもよい、方法に関する。

本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するための薬剤の製造において、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩を使用することに関する。本明細書に記載される更に他の実施形態は、ＨＢＶの複製を阻害するために使用可能な、式（Ｉ）の１種類以上の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は式（Ｉ）の１種類以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩形態を含む医薬組成物に関する。

本発明の実施形態は、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物、又は医薬的に許容されるその塩形態を含み、本明細書に定義される可変部の１つ以上から選択される置換基（例えば、Ｂ_２、Ｘ_２、Ｒ_２ａ、Ｒ_２ｂ、Ｒ_２ｃ、Ｚ－Ｍ－Ｙ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１、Ｂ_１、Ｘ_１、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂ、及びＲ_１ｃ）は、独立して、以下の表１のリストに例示されるものからの任意の個々の置換基又は任意の置換基のサブセットであるように選択される。

本発明の一実施形態は、式（Ｉａ）の化合物：

（式中、
Ｒ_１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルコキシ；Ｃ_３～６アルケニルオキシ；Ｃ_２～６アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択され；
Ｒ_１ｂは、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ_１ｂがフルオロのとき、Ｒ_１ａは水素又はフルオロであり；
Ｒ_１ｃは、独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ_２ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルコキシ、Ｃ_３～６アルケニルオキシ；Ｃ_２～６アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択され；Ｒ_３は、水素であり；
又は、Ｒ_２ａは－Ｏ－であり、Ｒ_２ｃは－ＣＨ_２－であり、これにより、Ｒ_２ａと、Ｒ_２ｃと、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ_２ｂは、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ_２ｂがフルオロのとき、Ｒ_２ａは水素又はフルオロであり；
Ｒ_２ｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ_３、又はＣＨ_２Ｆから選択され；
Ｘ_１及びＸ_２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ_２からなる群から選択され；
Ｙ及びＹ_１は、各々独立して、存在しない、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され；
Ｚ及びＺ_１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され；
Ｍ及びＭ_１のうちの一方は、

であり、Ｍ及びＭ_１のうちの他方は、独立して、

から選択され、
これにより、Ｍが

であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
またこれにより、Ｍ_１は、

であり、Ｙ_１及びＺ_１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ_１及びＺ_１のうちの他方はＯであり；
Ｒ_４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ_３、及び－ＳＲ_５からなる群から選択され；Ｒ_５は、独立して、水素、－ＣＨ_２Ｏ（Ｏ）Ｒ_６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_６、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）Ｒ_６、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ－ＳＣＨ_２Ｒ_６からなる群から選択され；
Ｒ_６は、独立して、１～５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール、又はＣ_３～１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されるＣ_６～１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル、及びＣ_１～２０アルキルからなる群から選択される）
若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又はこれらの医薬的に許容される塩形態
（ただし、Ｂ_１及びＢ_２が各々ｂ６であり、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ_２）ＮＨであり、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであるとき、Ｒ_１ａはＯＨ以外である）に関する。

本発明の更なる実施形態は、化合物１～５５

から選択される式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態に関する。
医療において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩とは、非毒性の「医薬的に許容される塩」を指す。しかし、他の塩が式（Ｉ）の化合物又はそれらの医薬的に許容される塩形態の調製にて有用である場合もある。式（Ｉ）の化合物の適切な医薬的に許容される塩としては、例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸などの医薬的に許容される酸の溶液と混合することにより形成され得る酸付加塩が挙げられる。更に、式（Ｉ）の化合物が酸性部分を有する場合、その適切な医薬的に許容される塩としては例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば、第四級アンモニウム塩）を挙げることができる。すなわち、代表的な医薬的に許容される塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ハイドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモン酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。

薬学的に許容される塩の調製で使用され得る代表的な酸及び塩基としては、酢酸、２，２－ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ－アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４－アセトアミド安息香酸、（＋）－しょうのう酸、カンファースルホン酸、（＋）－（１Ｓ）－カンファー－１０－スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン－１，２－ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ－グルコン酸、Ｄ－グルクロン酸、Ｌ－グルタミン酸、α－オキソ－グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）－Ｌ－乳酸、（±）－ＤＬ－乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（－）－Ｌ－リンゴ酸、マロン酸、（±）－ＤＬ－マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１，５－ジスルホン酸、１－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロト酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ－ピログルタミン酸、サリチル酸、４－アミノ－サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）－Ｌ－酒石酸、チオシアン酸、ｐ－トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸、並びに、アンモニア、Ｌ－アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）－エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチル－グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ－イミダゾール、Ｌ－リジン、水酸化マグネシウム、４－（２－ヒドロキシエチル）－モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１－（２－ヒドロキシエチル）－ピロリジン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基が挙げられる。

本発明の実施形態には、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。一般的には、このようなプロドラッグは、インビボで必要な化合物に容易に変換可能な化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明の治療又は予防の方法の実施形態において、「投与すること」という用語には、具体的に開示された化合物による、又は具体的には開示されていない場合もあるが患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換される化合物による、記載された様々な疾患、状態、症候群及び障害の治療又は予防が包含される。適切なプロドラッグ誘導体の選択及び調製に関する通常の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。

本発明の実施形態に基づく化合物が少なくとも１個のキラル中心を有する場合、それに応じて化合物はエナンチオマーとして存在し得る。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらはジアステレオマーとして追加的に存在し得る。かかる異性体及びその混合物は全て、本発明の範囲内に包含されると理解される。更に、化合物の結晶型の中には、多形として存在できるものもあり、そのような多形も本発明に含まれることが意図される。加えて、化合物の中には、水との溶媒和物（すなわち、水和物）又は一般的な有機溶媒との溶媒和物を形成できるものもあり、このような溶媒和物もまた、本発明の範囲に包含されることが意図される。当業者は、本明細書で用いる「化合物」という用語が、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含むことを理解するであろう。

本発明の特定の実施形態に基づく化合物の調製プロセスにより立体異性体の混合物を生じる場合、これらの異性体は、分取クロマトグラフィなどの従来技術により分離することができる。化合物はラセミ体で調製されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成若しくは分解のいずれかにより調製することもできる。化合物は、例えば、（－）－ジ－ｐ－トルオイル－ｄ－酒石酸及び／又は（＋）－ジ－ｐ－トルオイル－ｌ－酒石酸などの光学活性酸と塩を形成させた後に、分別結晶化を行い、遊離塩基を再生させることによりジアステレオマー対を形成させるなどの標準的技術により、それら化合物の成分であるエナンチオマーに分割することができる。化合物はまた、ジアステレオマーのエステル又はアミドを形成した後、クロマトグラフィ分離を行い、キラル補助基を除去することにより、分解することもできる。あるいは、化合物はキラルＨＰＬＣカラムを用いて分割してもよい。

本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（＋）－エナンチオマーを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（－）－異性体を実質的に含まない、組成物を目的とする。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（－）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、及び更により好ましくは約１％未満であることを意味する。

本発明の別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物の（－）－エナンチオマーを含むか、それからなるか、及び／又はそれから本質的になる医薬組成物を含む組成物であって、当該化合物の（＋）－異性体を実質的に含まない、組成物である。本文脈において、実質的に含まないとは、下式で算出される（＋）－異性体が、約２５％未満、好ましくは約１０％未満、より好ましくは約５％未満、更により好ましくは約２％未満、更により好ましくは約１％未満であることを意味する。

本発明の種々の実施形態の化合物を調製するための任意のプロセスにおいて、関連する分子のいずれかにおける感受性基又は反応性基を保護することが必要及び／又は望ましい場合がある。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ ｐ．Ｇ．Ｍ，Ｗｉｌｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１、及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９などに記載されるものなど、従来の保護基を用いることにより達成され得る。保護基は、当該技術分野において既知の方法を用いて、後の便利な段階で除去可能である。

本発明の実施形態の化合物（その医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、これらの化合物は、一般的には、意図された投与経路及び標準的な製薬学的又は獣医学的な慣行の観点から選ばれる、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び／又は医薬的に許容される希釈剤との混合物として投与される。したがって、本発明の特定の実施形態は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤、及び／又は医薬的に許容される希釈剤を含む製薬学的及び獣医学的組成物を目的とする。

一例として、本発明の実施形態の医薬組成物では、式（Ｉ）の化合物は、任意の適切な結合剤、潤滑剤、懸濁化剤、コーティング剤、可溶化剤、及びそれらの組み合わせと混合することができる。

本発明の化合物を含む固体経口投与形態、例えば、錠剤又はカプセルを、必要に応じて１回につき少なくとも１つの投与形態で投与することができる。持続放出性製剤で化合物を投与することも可能である。

本発明の化合物が投与され得る追加の経口形態としては、エリキシル剤、溶液、シロップ剤及び懸濁剤が挙げられる。それぞれ任意選択的に香味剤及び着色剤を含有する。

あるいは、式（Ｉ）の化合物は、吸入（気管内又は経鼻的に）により、若しくは座薬若しくはペッサリーの形態で投与することができる。又は、式（Ｉ）の化合物は、ローション、溶液、クリーム、軟膏若しくは散布剤として局所的に適用することもできる。例えば、それを、ポリエチレングリコール又は液体パラフィンの水性エマルジョンを含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になるクリームに組み込むことができる。式（Ｉ）の化合物は、クリームの約１重量％～約１０重量％の濃度で、必要に応じて任意の安定剤及び保存剤と共にワックス又は軟パラフィン基剤を含む、それからなる、及び／又はそれから本質的になる軟膏に添加することもできる。投与の代替手段としては、皮膚又は経皮貼付剤を使用することによる経皮投与が挙げられる。

本発明の医薬組成物（本発明の化合物単独と同様）は、非経口的に、例えば、陰茎海綿体内、静脈内、筋肉内、皮下、皮内、又は髄腔内に注入することができる。この場合、組成物はまた、適切な担体、適切な賦形剤、及び適切な希釈剤のうちの少なくとも１つを含む。

非経口投与について、本発明の医薬組成物は、例えば、溶液を血液と等張に保つうえで充分な塩及び単糖などの他の物質を含んでもよい滅菌水溶液の形態で最もよく使用される。

癌の治療のための上述の投与経路に加えて、医薬組成物は、腫瘍内又は腫瘍周囲への注射による投与に適合され得る。このように免疫系を活性化して、離れた部位で腫瘍を死滅させることは、アブスコパル効果として一般的に知られており、多数の治療法を用いて動物において実証されている（ｖａｎ ｄｅｒ Ｊｅｕｇｈｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１５，６（３），１３５９－１３８１）。局所投与又は腫瘍内若しくは腫瘍周囲への投与の更なる利点は、はるかに低用量で同等の有効性を達成し、ひいては高用量の場合に観察され得る有害事象を最小限に抑えるか又は排除するという能力である（Ｍａｒａｂｅｌｌｅ，Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２０１４，２０（７），１７４７－１７５６）。

口腔又は舌下投与では、本発明の医薬組成物を錠剤又はトローチ剤の形態で投与してもよく、これは従来法で製剤することができる。

更なる例として、活性成分として式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを含有する医薬組成物を、従来の製薬学的配合技術に従って、化合物と、医薬的に許容される担体、医薬的に許容される希釈剤、及び／又は医薬的に許容される賦形剤とを混合することによって調製することができる。担体、賦形剤、及び希釈剤は、所望の投与経路（例えば、経口、非経口など）に応じ、広範な形態を取ることができる。それゆえに、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤及び溶液などの液体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体、賦形剤及び希釈剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。吸収及び崩壊の主要部位を調節するために、固体経口製剤を糖などの物質で任意選択でコーティングするか、又は腸溶性コーティングを施すことができる。非経口投与の場合、担体、賦形剤及び希釈剤は、通常、滅菌水を含み、組成物の溶解度及び保存性を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用懸濁剤又は溶剤はまた、水性担体を、適切な添加剤、例えば、可溶化剤及び保存剤と共に使用して、調製することもできる。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬組成物の治療有効量としては、平均的な（７０ｋｇの）ヒトについて１日当たり、約１～約４回のレジメンで、約０．０１ｍｇ～約３０００ｍｇの用量範囲、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、特に、約０．０５ｍｇ～約１０００ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲、又は更に特定的には、約０．０５ｍｇ～約２５０ｍｇ、又はこれに含まれる任意の特定の量若しくは範囲の活性成分を含む用量を含むが、式（Ｉ）の化合物の治療有効量は、治療される疾患、症候群、状態及び障害によって変動することが当業者には明らかである。

経口投与では、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物を約１．０、約１０、約５０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、及び約５００ｍｇ含む錠剤として提供されることが好ましい。

有利な点として、式（Ｉ）の化合物は、１日量を１回で投与してもよく、１日当たりの総投与量を１日に２回、３回及び４回に分割した用量を投与してもよい。

投与される式（Ｉ）の化合物の最適投与量は、容易に決定することができ、使用される特定の化合物、投与様式、製剤の強度、及びウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害の進行によって変化し得る。加えて、対象の性別、年齢、体重、食事、及び投与時間を含む、治療される特定の対象に関連する因子により、適切な治療レベル及び所望の治療効果を達成するために用量を調節する必要が生じる。したがって、上記の投与量は平均的な場合の例示である。当然、これより高いか低い用量範囲が有効である個々の例が存在することができ、これらも本発明の範囲内に含まれる。

式（Ｉ）の化合物は、これを必要とする対象に使用することが求められる場合にはいつでも、上記の組成物及び投与レジメンのいずれかによって、又は当技術分野において確立されているそれらの組成物及び投与レジメンによって投与することができる。

ＳＴＩＮＧタンパク質アゴニストとして、式（Ｉ）の化合物は、ＳＴＩＮＧタンパク質の調節（アゴニズムを含む）によってウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害が影響を受ける、動物、哺乳類及びヒトなどの対象における、ウイルス感染、疾患、症候群、状態又は障害を治療又は予防するための方法において有用である。かかる方法は、かかる治療又は予防を必要とする動物、哺乳動物及びヒトなどの対象に、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、塩、又は溶媒和物を投与する工程を含むか、それよりなるか、及び／又は本質的にそれよりなる。

一実施形態では、本発明は、癌の治療、並びに癌疾患及び状態、又はウイルス感染における使用のための、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態を目的とする。

式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物が潜在的に有益な抗腫瘍効果を有し得る癌疾患及び病状の例としては、限定されないが、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、結腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓又は肝臓の癌、直腸癌；肛門部分の癌；卵管、子宮内膜、子宮頸管、膣、外陰部、腎盂、腎細胞の癌；軟組織の肉腫；粘液腫；横紋筋腫；線維腫；脂肪腫；奇形腫；胆管癌；肝芽腫；血管肉腫；血管腫；肝細胞癌；線維肉腫；軟骨肉腫；骨髄腫；慢性白血病又は急性白血病；リンパ球性リンパ腫；原発性中枢神経リンパ腫；中枢神経系の腫瘍形成；脊髄軸腫瘍；扁平上皮細胞癌；滑膜肉腫；悪性胸膜中皮腫；脳幹神経膠腫；下垂体腺腫；気管支腺腫；軟骨性過誤腫（chondromatous hanlartoma）；中皮腫(inesothelioma)；ホジキン病、又は前述の癌のうちの１つ以上の組み合わせが挙げられる。好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、膠芽腫、星状細胞腫、多型性グリオブラストーマ、Ｂａｎｎａｙａｎ－Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、導管腺癌（ductal madenocarcinoma）、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍、甲状腺、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、腎癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、口腔癌、口の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）及び精巣癌からなる群から選択される癌を治療するか、又は重篤度を下げるための方法に関する。

別の実施形態では、本発明は、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、線維肉腫及びＢ型肝炎からなる群から選択される、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受ける障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態に関する。

開示される式（Ｉ）の化合物は、ＨＢＶ感染症の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、他にも開示される化合物、及び／又はＨＢＶ感染症の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である化合物を含み得る。そのような化合物としては、限定されないが、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤、インターフェロン、ウイルス侵入阻害剤、ウイルス成熟阻害剤、文献記載のカプシドアセンブリ調節因子、逆転写酵素阻害剤、免疫調節剤、ＴＬＲ－アゴニスト、及びＨＢＶのライフサイクルに影響を及ぼす、又はＨＢＶ感染症の転帰に影響を及ぼす、異なる又は未知の機序を伴う他の薬剤が挙げられる。

非限定的な例では、開示される化合物は、次のものを含む群から選択される１つ以上の薬物（又はその塩）と併用され得る：
ＨＢＶ逆転写酵素阻害剤、並びにＤＮＡ及びＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、以下を含むが限定されない：ラミブジン（３ＴＣ、Ｚｅｆｆｉｘ、Ｈｅｐｔｏｖｉｒ、Ｅｐｉｖｉｒ、及びＥｐｉｖｉｒ－ＨＢＶ）、エンテカビル（Ｂａｒａｃｌｕｄｅ、Ｅｎｔａｖｉｒ）、アデフォビルジピボキシル（Ｈｅｐｓａｒａ、Ｐｒｅｖｅｏｎ、ｂｉｓ－ＰＯＭ ＰＭＥＡ）、テノホビルジソプロキシルフマレート（Ｖｉｒｅａｄ、ＴＤＦ、又はＰＭＰＡ）；
インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）、及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むがこれらに限定されないインターフェロン；
ウイルス侵入阻害剤；
ウイルス成熟阻害剤；
カプシドアセンブリ調節因子、例えば、限定されないが、ＢＡＹ４１－４１０９；
逆転写酵素阻害剤；
ＴＬＲ－アゴニストなどの免疫調節剤；及び
異なる又は未知の機序を伴う薬剤、例えば、限定されないが、ＡＴ－６１（（Ｅ）－Ｎ－（１－クロロ－３－オキソ－１－フェニル－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）ベンズアミド）、ＡＴ－１３０（（Ｅ）－Ｎ－（１－ブロモ－１－（２－メトキシフェニル）－３－オキソ－３－（ピペリジン－１－イル）プロパ－１－エン－２－イル）－４－ニトロベンズアミド）及びこれらの類似体。

一実施形態では、追加の治療剤はインターフェロンである。「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」という用語は、ウイルス複製及び細胞増殖を阻害し、免疫反応を調節する、高度に相同な種特異的タンパク質のファミリーの任意のメンバーを指す。例えば、ヒトインターフェロンは、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、及びインターフェロンオメガ（ＩＦＮ－ω）を含むＩ型、インターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）を含むＩＩ型、並びにインターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）を含むＩＩＩ型の３つに分類される。開発され、市販されている組換え型のインターフェロンは、本明細書で使用する用語「インターフェロン」により包含される。化学修飾インターフェロン又は変異インターフェロンなどのインターフェロンのサブタイプも、本明細書で使用する用語「インターフェロン」に包含される。化学修飾インターフェロンとしては、ペグ化インターフェロン及びグリコシル化インターフェロンを挙げてよい。インターフェロンの例としては、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ｎ１、インターフェロン－ベータ－１ａ、インターフェロン－ベータ－１ｂ、インターフェロン－ラムダ－１、インターフェロン－ラムダ－２、及びインターフェロン－ラムダ－３も挙げられるが、これらに限定されない。ペグ化インターフェロンの例としては、ペグ化インターフェロンアルファ２ａ及びペグ化インターフェロンアルファ２ｂが挙げられる。

したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターフェロンアルファ（ＩＦＮ－α）、インターフェロンベータ（ＩＦＮ－β）、インターフェロンラムダ（ＩＦＮ－λ）及びインターフェロンガンマ（ＩＦＮ－γ）からなる群から選択されるインターフェロンと併用投与することができる。特定の一実施形態では、インターフェロンは、インターフェロン－アルファ－２ａ、インターフェロン－アルファ－２ｂ、又はインターフェロン－アルファ－ｎ１である。別の特定の実施形態では、インターフェロン－アルファ－２ａ又はインターフェロン－アルファ－２ｂはペグ化されている。好ましい実施形態では、インターフェロン－アルファ－２ａはペグ化インターフェロン－アルファ－２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）である。別の実施形態では、追加の治療剤は、インターフェロンクラスに属する生物学的薬剤を含む、免疫調節療法又は免疫刺激剤療法から選択される。

更に、追加の治療剤は、他の必須ウイルスタンパク質又はＨＢＶ複製若しくは持続に要求される宿主タンパク質の機能を破壊する薬剤であってもよい。

別の実施形態では、追加の治療剤は、ウイルスの侵入若しくは成熟をブロックする、又はヌクレオシド若しくはヌクレオチド若しくは非ヌクレオシ（チ）ドポリメラーゼ阻害剤などのＨＢＶポリメラーゼを標的とする抗ウイルス剤である。併用療法の更なる実施形態では、逆転写酵素阻害剤又はＤＮＡ若しくはＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンである。

一実施形態では、追加の治療剤は、無関係のウイルスに対して免疫反応の誘導をもたらす、自然の限定された免疫反応を誘導する免疫調節剤である。換言すれば、免疫調節剤は、抗原提示細胞の成熟、Ｔ細胞の増殖、及びサイトカイン放出（例、とりわけＩＬ－１２、ＩＬ－１８、ＩＦＮ－α、β、及びγ並びにＴＮＦ－α）に影響を及ぼし得る。

更なる実施形態では、追加の治療剤は、ＴＬＲ調節因子又はＴＬＲアゴニスト、例えばＴＬＲ－７アゴニスト若しくはＴＬＲ－９アゴニストなどである。併用療法の更なる実施形態において、ＴＬＲ－７アゴニストは、ＳＭ３６０３２０（９－ベンジル－８－ヒドロキシ－２－（２－メトキシ－エトキシ）アデニン）及びＡＺＤ８８４８（メチル［３－（｛［３－（６－アミノ－２－ブトキシ－８－オキソ－７，８－ジヒドロ－９Ｈ－プリン－９－イル）プロピル］［３－（４－モルホリニル）プロピル］アミノ｝メチル）フェニル］アセテート）からなる群から選択される。

本明細書で提供する方法のいずれかにおいて、方法は、少なくとも１つのＨＢＶワクチン、ヌクレオシドＨＢＶ阻害剤、インターフェロン、又はそれらの任意の組み合わせを個体に投与することを更に含み得る。一実施形態では、ＨＢＶワクチンは、ＲＥＣＯＭＢＩＶＡＸ ＨＢ、ＥＮＧＥＲＩＸ－Ｂ、ＥＬＯＶＡＣ Ｂ、ＧＥＮＥＶＡＣ－Ｂ、又はＳＨＡＮＶＡＣ Ｂのうちの少なくとも１つである。

一実施形態では、本明細書に記載の方法は、ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体、侵入阻害剤、融合阻害剤、及びこれらの又は他の抗ウイルス機序の任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤を投与する工程を更に含む。

別の態様では、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は逆転写酵素阻害剤と組み合わせて個体に投与すること；及び、個体に治療有効量のＨＢＶワクチンを更に投与することにより、ＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、必要のある個体においてＨＢＶ感染症を治療する方法を本明細書で提供する。逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ジダノシン、ザルシタビン、ｄｄＡ、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、エムトリシタビン、エンテカビル、アプリシタビン、アテビラピン、リバビリン、アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、テノホビル、アデフォビル、ＰＭＰＡ、シドフォビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、又はエトラビリンのうち少なくとも１つであり得る。

別の態様では、本明細書で提供されるのは、ＨＢＶ感染の治療を必要としている個体においてＨＢＶ感染を治療する方法であって、治療有効量の開示される化合物を単独で、又は、ＨＢＶ核酸を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤と組み合わせて個体に投与するか、治療有効量のＨＢＶワクチンを個体に更に投与することによってＨＢＶウイルス負荷を低下させることを含む、治療方法である。アンチセンスオリゴヌクレオチド又はＲＮＡ干渉剤は、ウイルスゲノムの複製、ウイルスＲＮＡの転写、又はウイルスタンパク質の翻訳を阻害するため、標的のＨＢＶ核酸に対する十分な相補性を有する。

別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時配合される。更なる別の実施形態では、開示される化合物と少なくとも１種類の更なる治療薬とは同時投与される。本明細書に記載される任意の併用療法では、適切な方法、例えばＳｉｇｍｏｉｄ－Ｅ_ｍａｘ式（Ｈｏｌｆｏｒｄ＆Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，１９９８１，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９－４５３）、Ｌｏｅｗｅ加法の式（Ｌｏｅｗｅ ＆ Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，１９２６，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３－３２６）、及びメジアン効果式（Ｃｈｏｕ ＆ Ｔａｌａｌａｙ，１９８４，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．２２：２７－５５）などを用いて、相乗効果を計算することができる。上記に挙げた各式に実験データを代入し、対応するグラフを生成して、薬物併用の効果を評価する助けとすることができる。上記の方程式と関連付けられる対応するグラフは、それぞれ濃度－効果曲線、アイソボログラム曲線、及び組み合わせ指標曲線である。

本明細書において提供する併用療法を施す方法のいずれかの実施形態では、この方法は、対象のＨＢＶウイルス負荷のモニタリング又は検出を更に含むことができ、方法は、一定期間、例えばＨＢＶウイルスが検出不可となるまで実施される。

開示される式（Ｉ）の化合物は、癌の治療に有用な１種以上の追加の化合物と併用するのに有用であり得る。これらの追加の化合物は、他にも開示される化合物、及び／又は上述の癌の症状又は効果を治療、予防、若しくは低減することが公知である化合物を含み得る。

一実施形態では、活性化又は阻害剤によるＳＴＩＮＧ標的化は、炎症性、アレルギー性、及び自己免疫性疾患、感染性疾患、癌、前癌症候群をはじめとする、Ｉ型ＩＦＮ経路の調節が有益である疾患及び状態を治療するための、並びにワクチンアジュバントとしての、有望なアプローチであり得る（Ｄｕｂｅｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｖａｃｃｉｎｅｓ １（２０１３）１３１－１４３）。

一実施形態では、本発明の化合物は、抗癌ワクチンを採用する治療計画においてアジュバントとして有用であり得る。一実施形態では、抗癌ワクチンには、対象となる抗原、精製抗原、対象抗原を発現及び分泌するよう遺伝子操作された生ウイルス送達ベクターを含む、不活性化又は弱毒化細菌又はウイルスが含まれる。送達ベクターはまた、抗原を発現する、弱毒化細菌送達ベクターを含んでもよい。

本発明の更なる実施形態は、抗原ワクチン、全細胞ワクチン、樹状細胞活性化ワクチン、ＤＮＡワクチン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｔ－Ｖｅｃ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（商標））、腫瘍溶解性ウイルス系ワクチン、及びアデノウイルス系ワクチンを含むがこれらに限定されない、癌ワクチンで免疫系を活性化することによって、癌の重症度を治療又は軽減するための方法を含む。

一般式（Ｉ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態と組み合わせて使用され得る抗原及びアジュバントとしては、Ｂ７共刺激分子、インターロイキン－２、インターフェロン－γ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、ＯＸ－４０／０Ｘ－４０リガンド、ＣＤ４０／ＣＤ４０リガンド、サルグラモスチム、レバミゾール、ワクシニアウイルス、Ｂａｃｉｌｌｅ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）、リポソーム、ミョウバン、フロイント完全又は不完全アジュバント、解毒エンドトキシン、鉱油、表面活性物質、例えば、リポレシチン、プルロニックポリオール、ポリアニオン、ペプチド、及び油又は炭化水素エマルジョンが挙げられる。水酸化アルミニウム又はリン酸アルミニウムなどのアジュバントを添加して、ワクチンが免疫反応を引き起こす、強化する、又は延ばす能力を、高めることができる。サイトカイン、ケモカイン、及びＣｐＧのような細菌核酸配列、トール様受容体（ＴＬＲ）９アゴニスト、並びに、リポタンパク質、ＬＰＳ、モノホスホリル脂質Ａ、リポタイコ酸、イミキモド、レシキモド、及び加えて、別個に使用される又は記載される組成物と組み合わせて使用される、ポリＩ：Ｃ等のレチノイン酸誘導性遺伝子Ｉ（ＲＩＧ－Ｉ）アゴニストをはじめとする、ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ７、ＴＬＲ８、ＴＬＲ９の追加のアゴニストなどの追加の物質も、可能なアジュバントである。

ＣＬＴＡ－４及びＰＤ－Ｉ経路は、免疫反応の重要な負の調節因子である。活性化Ｔ細胞は、抗原提示細胞に結合し、かつＴ細胞刺激、ＩＬ－２遺伝子発現、及びＴ細胞増殖を阻害する、ＣＴＬＡ－４を上方制御し、これらの抗腫瘍効果は、結腸癌、転移性前立腺癌、及び転移性黒色腫のマウスモデルにおいて観察されている。ＰＤ－１は、活性Ｔ細胞に結合し、Ｔ細胞活性化を抑制する。ＰＤ－１アンタゴニストは、抗腫瘍効果も同様に示した。

本明細書に開示される式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物又はその医薬的に許容される塩形態と組み合わせて使用され得る、ＣＴＬＡ－４及びＰＤ－１経路アンタゴニストとしては、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ＣＴ－ＯＩＩ、ＡＭＰ－２２４、及びＭＤＸ－ＩＩ０６が挙げられる。

「ＰＤ－１アンタゴニスト」又は「ＰＤ－１経路アンタゴニスト」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞、又はＮＫＴ細胞）上で発現されたＰＤ－１への、癌細胞上で発現されたＰＤ－Ｌ１の結合を遮断する任意の化学化合物又は生体分子、また好ましくは、免疫細胞発現ＰＤ－１への、癌細胞上で発現されたＰＤ－Ｌ２の結合も遮断する、任意の化学化合物又は生体分子を意味する。ＰＤ－１及びそのリガンドの代替名又は同義語としては、ＰＤ－１に対するＰＤＣＤ Ｉ、ＰＤ１、ＣＤ２７９、及びＳＬＥＢ２；ＰＤ－Ｌ１に対するＰＤＣＤＩＬＩ、ＰＤＬ１、Ｂ７ＨＩ、Ｂ７－４、ＣＤ２７４、及びＢ７－Ｈ；並びにＰＤ－Ｌ２に対するＰＤＣＤＩＬ２、ＰＤＬ２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂｔｄｃ、及びＣＤ２７３が挙げられる。ヒト個体を治療する、本開示の治療方法、薬剤、及び使用のいずれかにおいて、ＰＤ－１アンタゴニストは、ヒトＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、好ましくはＰＤ－１へのヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２の両方の結合を遮断する。ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿００５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿０７９５Ｉ５に見出すことができる。

ヒトＰＤ－１アミノ酸配列は、ＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿３０５００９に見出すことができる。ヒトＰＤ－Ｌ１及びＰＤ－Ｌ２アミノ酸配列は、それぞれＮＣＢＩ遺伝子座番号：ＮＰ＿０５４８６２及びＮＰ＿１７９５Ｉ５に見出すことができる。

本開示の治療方法、薬剤、及び使用のいずれかに有用なＰＤ－１アンタゴニストには、モノクローナル抗体（ｍＡｈ）又はその抗原結合フラグメントが含まれ、これはＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する。ｍＡｂは、ヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体であってもよく、ヒト定常領域を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及びＩｇＧ４定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ１又はＩｇＧ４定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、ｓｃＦｖ、及びＦｖフラグメントからなる群から選択される。

ヒトＰＤ－Ｌ１に結合し、かつ本開示の治療方法、薬剤及び使用に有用なｍＡｂの例は、国際公開第２０１３／０１９９０６号及び同第２０１０／０７７６３４（Ａ１）号、並びに米国特許第８３８３７９６号に記載されている。本開示の治療方法、薬剤及び使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特異的抗ヒトＰＤ－Ｌ１ｍＡｂとしては、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、並びに国際公開第２０１３／０１９９０６号の、重鎖及び軽鎖可変領域のそれぞれ配列番号２４及び配列番号２１を含む抗体が挙げられる。

本開示の治療方法、薬剤、及び使用のいずれかに有用な他のＰＤ－１アンタゴニストとしては、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫接着物質、好ましくはヒトＰＤ－１又はヒトＰＤ－Ｌ１に特異的に結合する免疫接着物質、例えば、免疫グロブリン分子のＦｅ領域などの定常領域に融合されたＰＤ－Ｌ１又はＰＤ－Ｌ２の、細胞外又はＰＤ－１結合部分を含む、融合タンパク質が挙げられる。ＰＤ－１に特異的に結合する免疫接着分子の例は、国際公開第２０１０／０２７８２７号及び同第２０１１／０６６３４２号に記載されている。本開示の治療方法、薬剤、及び使用におけるＰＤ－１アンタゴニストとして有用な特定の融合タンパク質としては、ＡＭＰ－２２４（Ｂ７－ＤＣｉｇとも称される）が挙げられ、これはＰＤ－Ｌ２－ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ－１に結合する。

一般式（Ｉ）の化合物、又は上記の医薬的に許容される塩と組み合わせて使用され得る細胞毒性剤の例としては、三酸化ヒ素（商標名ＴＲＩＳＥＮＮｏｘ（登録商標）として販売されている）、アスパラギナーゼ（Ｌ－アスパラギナーゼ及びＥｒｗｉｎａ Ｌ－アスパラギナーゼとも称され、商標名ＥＬＳＰＡＲ（登録商標）及びＫＩＤＲＯＬＡＳＥ（登録商標）として販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に開示される式（Ｉ）の化合物、又は上記の医薬的に許容される塩と組み合わせて使用され得る化学療法剤としては、アビラテロンアセテート、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、ＢＭＳ１８４４７６、２，３，４，５，６－ペンタフルオロ－Ｎ－（３－フルオロ－４－メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｌ－バリル－Ｌ－バリル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリル－Ｌ－プロリル－１－Ｌプロリン－ｔ－ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、３’，４’－ジデヒドロ－４’デオキシ－８’－ノルビン－カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドキセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビンドラスタチン、ドキソルビシン（アドリマイシン）、エトポシド、５－フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシウレア及びヒドロキシウレアアンダタキサン、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ＭＤＶ３１００、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、メルファラン、ミボブリンイセチオネート、リゾキシン、セルテネフ（sertenef）、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサオース、ニルタミド、ニボルマブ、オナプリストン、パクリタキセル、ペンブロリズマブ、プレドニムスチン、プロカルバジン、ＲＰＲ１０９８８１、リン酸ストラムスチン、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、及びビンフルニンが挙げられる。

血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）受容体阻害剤の例としては、ベバシズマブ（商標名ＡＶＡＳＴＩＮで販売されている）、アキシチニブ（国際公開第０１／００２３６９号に記載されている）、ブリバニブアラニナート（（Ｓ）－（（Ｒ）－１－（４－（４－フルオロ－２－メチル－１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－５－メチルピロロ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６－イルオキシ）プロパン－２－イル）２－アミノプロパノエート、ＢＭＳ－５８２６６４とも称される）、モテサニブ（Ｎ－（２，３－ジヒドロ－３，３－ジメチル－１Ｈ－インドール－６－イル）－２－［（４－ピリジニルメチル）アミノ］－３－ピリジンカルボキサミド、国際公開第０２／０６８４７０号に記載されている）、パシレオチド（ＳＯ２３０とも称され、国際公開第０２／０１０１９２号に記載されている）、及びソラフェニブ（商標名ＮＥＸＡＶＡＲで販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

トポイソメラーゼＩＩ阻害剤の例としては、エトポシド（ＶＰ－１６及びリン酸エトポシドとも称され、商標名ＴＯＰＯＳＴＡＲ、ＶＥＰＥＳＩＤ、及びＥＴＯＰＯＰＨＯＳで販売されている）、及びテニポシド（ＶＭ－２６とも称され、商標名ＶＵＭＯＮで販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

アルキル化剤の例としては、５－アザシチジン（商標名ＶＩＤＡＺＡで販売されている）、デシタビン（商標名ＤＡＣＯＧＥＮで販売されている）、テモゾロミド（商標名ＴＥＭＣＡＤ、ＴＥＭＯＤＡＲ、及びＴＥＭＯＤＡＬで販売されている）、ダクチノマイシン（アクチノマイシン－Ｄとも称され、商標名ＣＯＳＭＥＧＥＮで販売されている）、メルファラン（Ｌ－ＰＡＭ、Ｌ－サルコリシン、及びフェニアルアラニンマスタードとも称され、商標名ＡＬＫＥＲＡＮで販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）とも称され、商標名ＨＥＸＡＬＥＮで販売されている）、カルムスチン（商標名ＢＣＮＵで販売されている）、ベンダムスチン（商標名ＴＲＥＡＮＤＡで販売されている）、ブスルファン（商標名ＢＵＳＵＬＦＥｘ（登録商標）及びＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）で販売されている）、カルボプラチン（商標名ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）で販売されている）、ロムスチン（ＣＣＮＵとも称され、商標名ＣＥＥＮＵ（登録商標）で販売されている）、シスプラチン（ＣＤＤＰとも称され、商標名ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）及びＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）－ＡＱで販売されている）、クロラムブシル（商標名ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）で販売されている）、シクロホスファミド（商標名ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）及びＮＥＯＳＡＲ（登録商標）で販売されている）、ダカルバジン（ＤＴＩＣ、ＤＩＣ、及びイミダゾールカルボキサミドとも称され、商標名ＤＴＩＣ－ＤｏＭＥ（登録商標）で販売されている）、アルトレタミン（ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ）とも称され、商標名ＨＥＸＡＬＥＮ（登録商標）で販売されている）、イホスファミド（商標名ＩＦＥｘ（登録商標）で販売されている）、プロカルバジン（商標名ＭＡＴＵＬＡＮＥ（登録商標）で販売されている）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード、ムスチン、及び塩酸メクロレタミンとも称され、商標名ＭＵＳＴＡＲＧＥＮ（登録商標）で販売されている）、ストレプトゾシン（商標名ＺＡＮＯＳＴＡＲ（登録商標）で販売されている）、チオテパ（チオホスホアミド、ＴＥＳＰＡ、及びＴＳＰＡとも称され、商標名ＴＨＩＯＲＬＥ（登録商標）で販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

抗腫瘍抗生物質の例としては、ドキソルビシン（商標名ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）及びＲＵＢＥｘ（登録商標）で販売されている）、ブレオマイシン（商標名ＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシン（塩酸ダウオルビシン、ダウノマイシン、及び塩酸ルビドマイシンとも称され、商標名ＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）で販売されている）、ダウノルビシンリポソーム（クエン酸ダウノルビシンリポソーム、商標名ＤＡＵＮＯＸｏＭＥ（登録商標）で販売されている）、ミトキサントロン（ＤＨＡＤとも称され、商標名ＮＯＶＡＮＩＲＯＮＥ（登録商標）で販売されている）、エピルビシン（商標名ＥＬＬＥＮＣＥ（商標）で販売されている）、イダルビシン（商標名ＥＤＡＭＹＣＩＮ（登録商標）、ＥＤＡＭＹＣＩＮ ＰＦＳ（登録商標）で販売されている）、及びマイトマイシンＣ（商標名ＭＵＴＡＭＹＣＩＮ（登録商標）で販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

代謝拮抗物質の例としては、クラビン（２－クロロデオキシアデノシン、商標名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（登録商標）で販売されている）、５－フルオロウラシル（商標名ＡＤＲＵＣＩＬ（登録商標）で販売されている）、６－チオグアニン（商標名ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）で販売されている）、ペメトレキセド（商標名ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）で販売されている）、シタラビン（アラビノシルシトシン（Ａｒａ－Ｃ）とも称され、商標名ＣＹＴＯＳＡＲ－Ｕ（登録商標）で販売されている）、シタラビンリポソーム（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ Ａｒａ－Ｃとも称され、商標名ＤＥＰＯＣＹＴ（商標）で販売されている）、デシタビン（商標名ＤＡＣＯＧＥＮ（登録商標）で販売されている）、ヒドロキシウレア及び（商標名ＨＹＤＲＥＡ（登録商標）、ＤＲＯＸＩＡＴＭ、及びＭＹＬＯＣＥＬ（商標）で販売されている）、フルダラビン（商品名ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）で販売されている）、フロクスウリジン（商標名ＦＵＤＲ（登録商標）で販売されている）、クラドリビン（２－クロロデオキシアデノシン（２－ＣｄＡ）とも称され、商標名ＬＥＵＳＴＡＴＩＮ（商標）で販売されている）、メトトレキサート（アメトプテリン、メトトレキサートナトリウム（ＭＴＸ）とも称され、商標名ＲＨＥＵＭＡ１ＲＥＸ（登録商標）及びＴＲＥＸＡＬＬ（商標）で販売されている）、及びペントスタチン（商標名ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）で販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

レチノイドの例としては、アリトレチノイン（商標名ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）で販売されている）、トレチノイン（全トランス型レチノイン酸であり、ＡＴＲＡとも称され、商標名ＶＥＳＡＮｏｍ（登録商標）で販売されている）、Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ（１３－ｃ／ｓ－レチノイン酸、商標名ＡＣＣＵＴＡＮＥ（登録商標）、ＡＭＮＥＳＴＥＥＭ（登録商標）、ＣＬＡＲＡｖｉｓ（登録商標）、ＣＬＡＲｕｓ（登録商標）、ＤＥＣＵＴ ＡＮ（登録商標）、ＩＳＯＴＡＮＥ（登録商標）、ＩｚｏＴＥｃＨ（登録商標）、ＯＲＡＴＡＮＥ（登録商標）、ＩＳＯＴＲＥＴ（登録商標）、及びＳＯＴＲＥＴ（登録商標）で販売されている）、及びベキサロテン（商標名ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）で販売されている）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書、特にスキーム及び実施例で使用される略語は、以下のとおりである。

式（Ｉ）の特定の化合物を、下記のスキーム１に概略するプロセスにより調製することができる。

これにより、ＰＧ_１及びＰＧ_２が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び四臭化炭素の存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＩＩＩ）の対応する化合物を得ることができる。あるいは、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドなどと反応させて、対応するメシル又はトリフリル類似体を得ることができ、これを更に、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

更に別の方法は、式（ＩＩ）の好適に置換された化合物を、好適な溶媒、例えばピリジン、ＤＭＦなどの中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールの組み合わせにより処理して；約０℃～約３０℃の範囲の温度で、対応するヨード類似体を得ること、を伴い得、これを更に、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＩＩＩ）の化合物を、水素添加条件下、好適に選択された触媒又は触媒系、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの存在下、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの中で、水素源と反応させて、対応する式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＩＩＩ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、対応する式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。

式（ＩＶ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４－ニトロフェニルクロロサルフェートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、対応する式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、ＰＧ_３及びＰＧ_４が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ_３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＶＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＶＩ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＶＩＩＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１及びＰＧ_３を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、対応する式（ＩＸ）の化合物を得ることができる。

次いで、Ｒ_８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＩＸ）の化合物を、好適に活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＩ）のホスファイト化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えばヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、ＰＡＤＳなどと、又はＢＨ_３．ＳＭｅ_２、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などと、反応させて、Ｒ_４がＯ、Ｓ、又はＢＨ_３である式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、条件として塩基性条件、例えばＭｅＮＨ_２、ｔＢｕＮＨ_２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦなどを用いて、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＥｔＯＨ、水、ｉＰｒＯＨなどの中で、約－１０℃～約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ａ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物を、下記の一般スキーム２に概説するプロセスにより調製することができる。

これにより、ＰＧ_１及びＰＧ_４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び四臭化炭素の存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドなどと反応させて、対応するメシル又はトリフリル類似体を得ることができ、次いでこれを更に、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。更に別の方法は、式（ＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物を、好適な溶媒、例えばピリジン、ＤＭＦなどの中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールの組み合わせにより処理して、約０℃～約３０℃の範囲の温度で、対応するヨード類似体を得ること、を伴い得、これを更に、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＸＩＶ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＩＶ）の化合物を、水素添加条件下、好適に選択された触媒又は触媒系、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの存在下で、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの中で、水素源と反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＸＩＶ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、対応する式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＶ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４－ニトロフェニルクロロサルフェートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＶＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、ＰＧ_２及びＰＧ_３が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ_３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＶＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＶＩ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。次いで、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１及びＰＧ_３を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、対応する式（ＸＩＸ）の化合物を得ることができる。

次いで、Ｒ_８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（（ＸＩＸ）の化合物を、好適に活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸ）のホスファイト化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えばヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、ＰＡＤＳなどと、又はＢＨ_３．ＳＭｅ_２、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などと、反応させて、Ｒ_４がＯ、Ｓ、又はＢＨ_３である式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、条件として塩基性条件、例えばＭｅＮＨ_２、ｔＢｕＮＨ_２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦなどを用いて、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＥｔＯＨ、水、ｉＰｒＯＨなどの中で、約－１０℃～約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＸＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ｂ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物を、下記の一般スキーム３に概説するプロセスにより調製することができる。

これにより、ＰＧ_１及びＰＧ_４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＸＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、水素添加条件下、好適に選択された触媒又は触媒系、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの存在下、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの中で、水素源と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＸＸＩＩ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４－ニトロフェニルクロロサルフェートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。

次いで、ＰＧ_２及びＰＧ_３が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ_３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＸＶ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＸＩＶ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＶＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１及びＰＧ_３を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、Ｒ_８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、好適な活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）のホスファイト化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えばヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、ＰＡＤＳなどと、又はＢＨ_３．ＳＭｅ_２、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などと、反応させて、Ｒ_４がＯ、Ｓ、又はＢＨ_３である式（ＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。

次いで、塩基性条件、例えばＭｅＮＨ_２、ｔＢｕＮＨ_２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦなどを用いて、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＥｔＯＨ、水、ｉＰｒＯＨなどの中で、約－１０℃～約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＸＩＸ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ｃ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物を、下記の一般スキーム４に概説するプロセスにより調製することができる。

これにより、ＰＧ_１及びＰＧ_２が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＸＸ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、水素添加条件下、好適に選択された触媒又は触媒系、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの存在下、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの中で、水素源と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（ＸＸＸ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＸＸＩ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４－ニトロフェニルクロロサルフェートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、ＰＧ_３及びＰＧ_４が当業者に既知の保護基であり、ＰＧ_３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＸＸＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、ＣＳ_２ＣＯ_３などの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１及びＰＧ_３を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を得ることができる。

次いで、Ｒ_８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（（ＸＸＸＶ）の化合物を、好適に活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸＸＶＩ）のホスファイト化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えばヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、ＰＡＤＳなどと、又はＢＨ_３．ＳＭｅ_２、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などと、反応させて、Ｒ_４がＯ、Ｓ、又はＢＨ_３である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、塩基性条件、例えばＭｅＮＨ_２、ｔＢｕＮＨ_２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦなどを用いて、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＥｔＯＨ、水、ｉＰｒＯＨなどの中で、約－１０℃～約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性若しくは酸性条件の存在下、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ｄ）の化合物を得ることができる。

これにより、ＰＧ_１、ＰＧ_２、ＰＧ_３、及びＰＧ_４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１及びＰＧ_３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２及びＰＧ_４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物のアルコール保護基ＰＧ_３を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、アルコール保護基ＰＧ_１の存在にて選択的に切断して、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、ヨウ化テトラブチルアンモニウム及び四臭化炭素の存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィン、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニルクロリドなどと反応させて、対応するメシル又はトリフリル類似体を得ることができ、これを更に、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、式（ＸＸＸＩＸ）の対応する化合物を得ることができる。

更に別の方法は、式（ＸＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物を、好適な溶媒、例えばピリジン、ＤＭＦなどの中で、ヨウ素、トリフェニルホスフィン、及びイミダゾールの組み合わせにより処理して、約０℃～約３０℃の範囲の温度で、対応するヨード類似体を得ること、を伴い得、これを更に、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエンなどの中で、約０℃～約１３０℃の範囲の温度で、アジ化ナトリウムと反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、水素添加条件下、好適に選択された触媒又は触媒系、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの存在下で、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの中で、水素源と反応させて、対応する式（ＸＸＸＸ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、対応する式（ＸＸＸＸ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＸＸＸ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で、スルフリルクロリド、４－ニトロフェニルクロロサルフェートなどの式（Ｖ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。次いで、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により切断して、対応する式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＸＸＸＩＩ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、塩基性条件、例えばＭｅＮＨ_２、ｔＢｕＮＨ_２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦなどを用いて、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＥｔＯＨ、水、ｉＰｒＯＨなどの中で、約－１０℃～約１２０℃の範囲の温度で、又は塩基性若しくは酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、式（ＸＸＸＸＩＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ｅ）の化合物を得ることができる。

これにより、ＰＧ_１、ＰＧ_２、ＰＧ_３、及びＰＧ_４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１及びＰＧ_３は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２及びＰＧ_４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＶＩＩＩ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物のアルコール保護基ＰＧ_２及びＰＧ_４を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、アルコール保護基ＰＧ_１及びＰＧ_３の存在にて選択的に切断して、対応する式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を得ることができる。

式（ＸＸＸＸＩＶ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＮａＨＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、約－７８℃～約８０℃の範囲の温度で、Ｒ_９が任意選択で置換されるＣ_１～３アルキルなどである式（ＸＸＸＸＶ）の化合物、例えばヨードメタン又はブロモエタンと反応させて、対応する式（ＸＸＸＸＶＩ）の化合物を得ることができる。次いで、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰ、Ｃｓ_２ＣＯ_３などの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ピリジンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択される、当業者に公知の保護基、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を使用して、保護基ＰＧ_２及びＰＧ_４を、（ＸＸＸＸＶＩ）に再導入して、対応する式（ＸＸＸＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１及びＰＧ_３を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、保護基ＰＧ_２及びＰＧ_４の存在にて選択的に切断して、対応する式（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を得ることができる。次いで、Ｒ_８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と、式（（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、好適な活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、反応させて、対応する式（ＸＸＸＸＩＸ）のホスファイト化合物を得ることができる。

次いで、式（ＸＸＸＸＩＸ）の化合物を、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えばヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、ＰＡＤＳなどと、又はＢＨ_３．ＳＭｅ_２、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などと、反応させて、Ｒ_４がＯ、Ｓ、又はＢＨ_３である式（Ｌ）の化合物を得ることができる。

次いで、塩基性条件、例えばＭｅＮＨ_２、ｔＢｕＮＨ_２、水酸化アンモニウム、Ｅｔ_３Ｎ．３ＨＦなどを用いて、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＥｔＯＨ、水、ｉＰｒＯＨなどの中で、約－１０℃～約１２０℃の範囲の温度で、又は当業者に公知の方法により塩基性若しくは酸性条件の存在下、式（Ｌ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ｆ）の化合物を得ることができる。

あるいは、式（Ｉ）の化合物を、下記の一般スキーム７に概説するプロセスにより調製することができる。

これにより、ＰＧ_１及びＰＧ_２が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_２は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＩＩＩ）の化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物のアルコール保護基ＰＧ_１を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、アルコール保護基ＰＧ_２の存在にて選択的に切断して、対応する式（ＬＩ）の化合物を得ることができる。

ＰＧ_１及びＰＧ_４が当業者に公知の保護基であり、ＰＧ_１は、アセチル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ベンジル、トリチル、ジメトキシトリチルなどから選択され得、ＰＧ_４は、アシル、ベンゾイル、イソブチリルなどから選択され得る、式（ＸＩＩＩ）の化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物を、好適に活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、Ｒ_８がハロゲン、ジイソプロピルアミノなどである式（Ｘ）の好適に置換された化合物、公知の化合物、又は公知の方法により調製された化合物と反応させて、式（ＬＩＩ）のホスファイト化合物を得ることができる。

次いで、式（ＬＩ）の化合物を、好適な活性化剤、例えばテトラゾール、ＤＭＡＰ、５－エチルチオ－１Ｈ－テトラゾールなどの存在下又は不在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＭｅＣＮ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約６０℃の範囲の温度で、式（ＬＩＩ）の化合物と反応させ、対応するホスファイトを得ることができ、これを、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ジオキサンなどの中で、約－１０℃～約８０℃の範囲の温度で、酸化剤、例えばヨウ素、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルペルオキシド、Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬、ＤＤＴＴ、３－アミノ－１，２，４－ジチアゾール－５－チオン、ＰＡＤＳなどにより、又はＢＨ_３．ＳＭｅ_２、ＢＨ_３．ＴＨＦ複合体などにより、ｉｎ ｓｉｔｕで酸化して、Ｒ_４がＯ、Ｓ、又はＢＨ_３である式（ＬＩＩＩ）の化合物を得る。

式（ＬＩＩＩ）の化合物のアルコール保護基ＰＧ_１を、塩基性又は酸性条件の存在下、当業者に公知の方法により、保護基ＰＧ_２及びＰＧ_４の存在にて選択的に切断して、対応する式（ＬＩＶ）の化合物を得る。

次いで、式（ＬＩＶ）の化合物を、水素添加条件下、好適に選択された触媒又は触媒系、例えばＰｄ／Ｃ、Ｐｔなどの存在下で、溶媒、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃなどの中で、水素源と反応させて、対応する式（ＬＶ）の化合物を得ることができる。あるいは、式（ＬＩＶ）の化合物を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ、ＤＭＦなどの中で、続いて水中で、約２０℃～約６０℃の範囲の温度で、トリフェニルホスフィンと反応させ、続いて同じ温度で水により処理して、対応する式（ＬＶ）の化合物を得ることができる。

式（ＬＶ）の化合物を、好適に選択された塩基、例えばＥｔ_３Ｎ、ＤＩＰＥＡなどの存在下又は不在下、好適に選択された溶媒又は溶媒混合物、例えばＣＨＣｌ_３、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＴＨＦ、ピリジンなどの中で、約－７８℃～約５０℃の範囲の温度で、試薬又は公知の試薬、例えばスルフリルクロリド、１，１’－スルホニルジイミダゾール、４－ニトロフェニルクロロサルフェートなどと反応させて、対応する式（ＸＩＩ）の化合物を得ることができる。

次いで、酸性条件若しくは塩基性条件を用いて、又は当業者に公知の方法により、式（ＸＩＩ）の化合物を脱保護して、対応する式（Ｉ－ａ）の化合物を得ることができる。

具体的実施例
（実施例１）

ステップ１：化合物１ｂの調製
化合物１ａ（５．４８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共蒸発（２回）させ、無水ＤＭＦ（８７ｍＬ）に溶解した。トリフェニルホスフィン（５．７７ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．０６ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．０８ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、及び四臭化炭素（７．３０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。得られた残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体粉末として化合物１ｂを得た（５．０９ｇ、収率：８７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１ｃの調製
イミダゾール（０．５１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（０．７６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中の化合物１ｂ（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物１ｃを得た（１．２ｇ、収率：９３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ０．１８（ｓ、６Ｈ）、０．９５（ｓ、９Ｈ）、３．５２（ｄｄ、Ｊ＝１３．６。４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｍ、Ｊ＝７．２、３．５、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝１８．８、７．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝５３．０、４．５、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１８．２、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．５９～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．９９～８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、９．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１ｄの調製
ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中の化合物１ｃ（１．１５ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（炭素上２０％、１３２ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を触媒として、大気圧下、室温で水素添加した。水素取り込み後、触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させ、白色固体として化合物１ｄを得た（１．１ｇ）。粗生成物を次ステップにてそのまますぐに使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ４：化合物１ｅの調製
化合物１ｄ（７１０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（４８５ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、及びＥｔ_３Ｎ（９６５μＬ、６．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、続いて４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を－７８℃まで冷却し、続いてＤＣＭ（４ｍＬ）の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（８３０ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、－７８℃で２．５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物１ｅを得た（５４６ｍｇ、純度８９％、化合物（１ｄ）から出発しての収率５６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ０．１７（ｓ、３Ｈ）、０．１８（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、３．６４～３．７５（ｍ、２ Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６７～４．７４（ｍ、１Ｈ）、５．５１（ｄｔ、Ｊ＝５１．８、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、５、５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４０（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ－２０７．５１（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１ｆの調製
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の化合物１ｅ（５４６ｍｇ（純度９２％）、０．７３ｍｍｏｌ）、５’－Ｏ－（４’，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン（［１０３２８５－３３－２］、７５３ｍｇ（純度９７％）、１．０９ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（５００ｍｇ）の混合物を、窒素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。Ｅｔ_３Ｎ（５０３μＬ、３．６４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物１ｆを得て、これを次ステップにてそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ０．１４（ｓ、３Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．８９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９３（ｓ、９Ｈ）、１．９４（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．９。３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４８－３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｓ、３Ｈ）、４．１２－４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６３－４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｄｔ、Ｊ＝５２．０、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｍ、Ｊ＝８．４、８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．１５－７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４３－７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｍ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、９．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ－２０７．０７（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２４０．６［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ６：化合物１ｇの調製
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の粗化合物１ｆの溶液に、酢酸８０％（２０ｍＬ、２７９．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（２ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＡｃ及びＮａ_２ＣＯ_３水溶液を添加し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残分をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、これにトリエチルアミン（１．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（８０７ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。続いての減圧下での濃縮により、粗生成物が得られ、これを分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出：Ａ中、２２～５２％のＢ、１１．２分間；流速：２２ｍＬ／分）により精製し、化合物１ｇを得た（化合物１ｆから出発しての収率２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．７５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１～３．２４（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．５１～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｍ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝１９．５、７．３、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝５２．５、４．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０～７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．６１～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．９９－８．１０（ｍ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）（ただしＮＨ及びＯＨはＤ_２Ｏで交換）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、メタノール－ｄ_４）δｐｐｍ－２０５．３２（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物１ｈの調製
１：１ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の化合物１ｇ（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍの２．２ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液を４Åモレキュラーシーブで３０分処理した後、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間撹拌した後、追加量のテトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍの０．５５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、続いて更に３０分撹拌した。Ｉ_２（ＴＨＦ／ピリジン／水８：１：１の混合物中０．５Ｍ、６９５μＬ、０．３５７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の添加により反応混合物をクエンチし、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残分を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出：Ａ中、２０～５０％のＢ、１１．２分間；流速：２２ｍＬ／分）により精製し、化合物１ｈを得て、これをその後の脱保護ステップにてそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物１、ナトリウム塩の調製
アンモニア水溶液（２５％、９ｍＬ）及びＥｔＯＨ（３ｍＬ）の混合物中の化合物１ｈの溶液を、５０℃で終夜撹拌した。減圧下での濃縮後に得られた粗生成物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｓｙｎｅｒｉ Ｐｏｌａｒ－ＲＰ、５μｍ、１００×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出：Ａ中、０～２５％のＢ、１２分間；流速２５ｍＬ／分）により精製し、アンモニウム塩として化合物１を得た。化合物１を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液から溶出することにより、ナトリウム塩に変換し、凍結乾燥後に白色固体として１２．９ｍｇの化合物１、ナトリウム塩を得た（化合物１ｇから出発しての収率：１３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、８０℃でスペクトル記録）δｐｐｍ３．３１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２。２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１３．５、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１～３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．２８（ｍ、１Ｈ）、４．２８～４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．３１～４．３７（ｍ、１Ｈ）、５．２２～５．３４（ｍ、１Ｈ）、５．４３（ｄｄ、Ｊ＝５１．７、４．４Ｈｚ、１ Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．０８（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５６．０５（ｓ、１Ｐ）、９４．０５（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２）

ステップ１：化合物２ａの調製
１：１ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物１ｇ（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中３～４％の１．６７ｍＬ）の溶液を４Åのモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を３０分撹拌した後、追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（８．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて更に１５分撹拌した。ピリジン（１５ｍＬ）及びフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ、２１７ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を４０分間継続した。濾過によりモレキュラーシーブを除去してから、ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、続いて食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で十分に洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を後続の脱保護ステップにてそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）２Ａ、ナトリウム塩の調製
粗化合物２ａを、エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（２０ｍＬ）中で、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、凍結乾燥し、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出：Ａ中、０～１５％のＢ、２９分間；流速３０ｍＬ／分）により精製し、単一のジアステレオマーとして化合物（^＊Ｒ）２Ａを得た。ナトリウム塩への変換を、実施例１、ステップ８に記載のように行った（２３ｍｇ、化合物１ｇから出発しての収率１０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、８０℃でスペクトル記録）δｐｐｍ３．３１～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、３．６２～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９２～４．００（ｍ、１Ｈ）、４．００～４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．３３～５．５０（ｍ、２Ｈ）、５．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．７。４．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１０．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５２．１８（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３）

ステップ１：化合物３ｃの調製
ピリジン（８ｍＬ）中の化合物３ｂ（２．０ｇ、４．９９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１５３１８６－１０－８）の溶液に、ＭｓＣｌ（１．１４ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、０℃でゆっくりと添加し；室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。水相を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。
合わせた有機層を引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として化合物３ｃを得た（３．１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．３８～７．３１（ｍ、７Ｈ）、７．２１～７．１４（ｍ、３Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．５７～４．３８（ｍ、４Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６３～３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、１．７１～１．６７（ｍ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ２：化合物３ｄの調製
８０％トリフルオロ酢酸水溶液（１０ｍＬ）中の３ｃ（１．０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した後、残分をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油を得た（８７６ｍｇ）。油を無水ピリジン（２×１５ｍＬ）と共蒸発させ、無水ピリジン（１５ｍＬ）に溶解し、Ａｃ_２Ｏ（８１５．８ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）で処理した。５０℃で終夜撹拌した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで分液した（２×２０ｍＬ）。有機層を合わせ、引き続いて食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、無色のシロップ状物として３ｄを得た（７８６ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ７．４２～７．１８（ｍ、１２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄ、Ｊ＝４．８。６．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、１Ｈ）、２．１９～２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ３：化合物３ｆの調製
無水１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）中の化合物３ｄ（２００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び６－Ｎ－ベンゾイルアデニン（３ｅ、１０９．８ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、２０２．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間還流させ、室温まで冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（１７０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、次いで氷冷した飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、０．５時間撹拌し、濾過した。２つの層の分離後、有機層を引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、１～１．５体積／体積％）により精製し、淡黄色の固体として化合物３ｆ得た（２０８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４～７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．２９～７．０３（ｍ、１０Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６～５．８４（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．５５～４．２２（ｍ、４Ｈ）、４．２１（ｓ、１Ｈ）、３．６３～３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８４～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８６～２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．９９～１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．９１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物３ｇの調製
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（３５ｍＬ）の混合物中の化合物３ｆ（５．８６ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（１．７５ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を食塩水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）により抽出した。合わせた有機層を引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝０～７０％）により精製し、黄色の固体として化合物３ｇを得た（４．２５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．７４（ｓ、２Ｈ）、８．２３（ｓ、２Ｈ）。８．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．６０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、７．３８～７．１６（ｍ、１５Ｈ）、６．０９（ｓ、２Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）、４．６６～４．４９（ｍ、６Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、４．１８～４．０５（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０～３．７０（ｍ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、２Ｈ）、１．７５（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５６４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３ｈの調製
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物３ｇ（３．３ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、メタンスルホン酸（２８．９ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で２．５時間撹拌した後、反応物を前のバッチと合わせ、ＤＣＭ（１８０ｍＬ）中のＮａＨＣＯ_３（７５ｇ、０．９０ｍｏｌ）の懸濁液を、均圧滴下漏斗を用いて添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を更に０．５時間撹拌した（ｐＨ約７～８）。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、淡黄色固体を得て、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ、２５ｍＬ／分）により精製し、灰白色固体として化合物３ｈを得た（３．７５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１３～８．０６（ｍ、２Ｈ）、７．７１～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６１－７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。

ステップ６：化合物３ｉの調製
ピリジン（５０ｍＬ）中の化合物３ｈ（４．３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ピリジン（２０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌ（４．５６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、次いで引き続いてＮａＨＣＯ_３飽和水溶液（８０ｍＬ×３）及び食塩水（８０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物３ｉを得た（７．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．７０～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄｄ、Ｊ＝３．０、９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３３～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．１８（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７７（ｓ、６Ｈ）、３．６５～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．４８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物３ｋの調製
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の、化合物３ｊ（５．０ｇ、１３．６１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１６０１０７－０７－３）、トリフェニルホスフィン（４．２８ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（５０２ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（３．３ｇ、５０．７６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣＢｒ４（５．４１ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。２０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を８０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及びＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で分液した。有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃでＰｈ_３ＰＯを流し、次いでＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨに切り替え）により精製し、白色固体として３ｋを得た（４．２６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．１６（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７～４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、２．７８～２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．２４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物３ｌの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の３ｋ（４．０７ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、２ｍ４，６－トリメチルピリジン（１．６３ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）及びＡｇＮＯ_３（２．２９ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（４．５７ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。２５℃で３時間撹拌した後、赤色の懸濁液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液をＤＣＭ／水（５０／３０ｍＬ）で分液し、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として３ｌを得た（７．０ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．２８（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８～７．１２（ｍ、２Ｈ）．７．０９（ｄ．Ｊ＝８．８１１ｚ、１Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｂｒｄｄ、Ｊ＝５．２．７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｓ、７Ｈ）、４．１６（ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝６．６。１２．８Ｈｚ。１Ｈ）、３．２９（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｓ、２Ｈ）、２．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．２８～１．１７（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物３ｍの調製
酢酸エチル（１００ｍＬ）中の３ｌ（１．２ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び１０％の湿潤させたＰｄ／Ｃ（１．０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５ｐｓｉにて２０℃で４時間水素添加した。反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製された残分を得て、白色固体として３ｍを得た（６８２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０～７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．３６～７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８～７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、Ｊ＝３．４、９．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８８～２．７５（ｍ、３Ｈ）、１．３１～１．２１（ｍ、８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物３ｏの調製
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート３ｎ（２．４５ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，２００２，４８５－４９５）の溶液を、Ｎ_２下、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３ｍ（２．３ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（１．４３ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．０９ｇ、２０．６３ｍｍｏｌ）及び活性化した４Åモレキュラーシーブ（≒４ｇ）の混合物に、－７８℃で速やかに添加した。室温（１２℃）まで加温し２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を前の２つの他のバッチと合わせ、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００、３×７０ｍＬ）に分液した。有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体として３ｏを得た（４．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ１２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｓ、１Ｈ）、８．３２～８．２６（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３７～７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２５～７．１１（ｍ、６Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．０、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、３．８０～３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、３．５０～３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．５５～２．４３（ｍ、１Ｈ）、１．３１～１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．１５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１１：化合物３ｐの調製
３ｏ及び３ｉの混合物を、使用前にＴＨＦ（３０ｍＬ×３）と共蒸発させた。乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３ｏ（４．１２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）、３ｉ（２．５ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）及び活性化４Åモレキュラーシーブ（約２ｇ）の混合物を、Ｎ_２下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（２．２２ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体として３ｐを得た（４．６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１２．３１（ｓ、１Ｈ）、９．２５（ｓ、１Ｈ）、９．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５２～８．２９（ｍ、２Ｈ）、８．１６～８．０１（ｍ、５Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．９、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、９Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６７～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｄｄ、Ｊ＝２．３、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９６～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６２～２．４９（ｍ、２Ｈ）、１．２８～１．２４（ｍ、５Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１４１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１２：化合物３ｑの調製
ＤＣＭ（８４ｍＬ）中の３ｐ（４．６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ_２下、ＤＣＭ（４４ｍＬ、３２．３ｍｍｏｌ、１０．０当量）中の６％のＤＣＡを室温で添加した。室温で３０分撹拌した後、反応混合物をピリジン（２．８ｇ、１１当量）でクエンチし、得られた無色の溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）により精製された無色の残分を得て、白色固体として３ｑを得た（１．９ｇ）。上記の固体を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＭｅＣＮ、Ｂ１５で開始、Ｂ４５で終了；流速：９０ｍｌ／分、勾配時間：１８分、続いて３分間Ｂ１００）により更に精製し、凍結乾燥後に白色固体として３ｑの２画分を得た。画分１：８７６ｍｇ及び画分２：７４３ｍｇ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０～７．５４（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．６７～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、３Ｈ）、４．１０～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．９９～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．４０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３～２．６５（ｍ、１Ｈ）、１．２１（ｄｄ、Ｊ＝５．４、６．６Ｈｚ、６Ｈ）：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１３：化合物３ｒの調製
ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮをＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
真空乾燥したジオール３ｑ（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（１０／６ｍＬ×３）の混合物と共蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（１０／６ｍＬ）の混合物に溶解した。これに、８００ｍｇの活性化４Åモレキュラーシーブ及びＣＨ_３ＣＮ中の１Ｈ－テトラゾールの溶液（６．５６ｍＬ、０．４５Ｍ、３０ｍＬの乾燥ＣＨ_３ＣＮ中に９４５ｍｇのテトラゾールを溶解し、続いて８００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを添加し、次いで使用前にアルゴン下、１時間撹拌することにより調製）を添加し、混合物をアルゴン下、１５分間バブリングした。白色の懸濁液をアルゴン下、８℃で１時間撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ中の２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトの溶液（５．６２ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．１０５Ｍ、７５９ｍｇのホスホロジアミダイト試薬を２４ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解し、続いて８００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを添加し、次いで使用前にアルゴン下、１時間撹拌することにより調製）を、６０分かけて滴下した。得られた白色の懸濁液を、アルゴン下８℃で１時間撹拌した。更なるＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）を添加し、３０℃で１時間撹拌した後、追加のテトラゾール（１．６４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を添加した。更に２時間撹拌した後、ピリジン（１０ｍＬ）中のＤＤＴＴの溶液（３８０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を速やかに添加した。３０分撹拌した後、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し；濾液を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した残分を得て、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ、２５ｍＬ／分）により精製し、淡黄色固体として３ｒ（２７５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次ステップに直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９４３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１４：化合物（^＊Ｒ）４Ａ及び（^＊Ｓ）４Ｂの調製
ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中２７～３０％、５ｍＬ）中の化合物３ｒ（２７５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮し、残分を得て；残分をＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１／８ｍＬ）の混合物に溶解し、ＤＣＭ（８ｍＬ×３）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、黄色のガム（３８２ｍｇ）を得て、次いで更にＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（４／１ｍＬ）の混合物に溶解した。逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ １５０ｘ２５×５μｍ；移動相：水（０．０４％のＮＨ_３水＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ；Ｂ１２で開始、Ｂ２５で終了；流速：２５ｍｌ／分、勾配時間：１２分、続いて３分のＢ１００）により精製し；所望の画分を回収し、凍結乾燥し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）４Ａ、アンモニウム塩（３９．８ｍｇ、最初の溶出異性体）、及び白色固体として化合物（^＊Ｓ）４Ｂ、アンモニウム塩（６５．９ｍｇ、２番目の溶出異性体）を得た。

ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａイオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後にふわふわの白色固体として化合物（^＊Ｒ）４Ａ、アンモニウム塩、及び化合物（^＊Ｓ）４Ｂ、アンモニウム塩を得た。

化合物（^＊Ｒ）４Ａ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、６０℃、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．３４～３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄｄ、Ｊ＝１１．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．４、９．０、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ～Ｄ６）δ５５．８３（ｓ、１ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）４Ｂ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、８０℃、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．２１～３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．３、９．０、４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、６．１２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δ５２．８８（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４）

ステップ１：化合物４ａの調製
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の化合物３ｊ（９．６ｇ、２６．１３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１６０１０７－０７－３）の溶液に、イミダゾール（３．５６ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣＬ（４．７３ｇ、３１．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し；有機層を引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物４ａを得た（９．７ｇ、７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ＝１２．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、Ｊ＝３．５、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．９、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１０（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４ｂの調製
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の化合物４ａ（１０ｇ、２０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４．９７ｇ、３５．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃で１２時間撹拌後。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し；有機層を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を圧力下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの、１５ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物４ｂを得た（９．０ｇ、８０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９８．３［Ｍ＋Ｈ７］^＋。

ステップ３：化合物４ｃの調製
ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物４ｂ（９ｇ、１８．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ_４（１．０６ｇ、２８．１５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。溶液を０℃で０．５時間撹拌した後、混合物を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＮＨ_４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を減圧下で濃縮し、残分を得た（９．０ｇ）。残分（シリカゲルと合わせたもの、１５ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、白色固体として化合物４ｃ（４．８ｇ、５３％）、及び白色固体として化合物４ａ（１．５ｇ、１７％）を得た。化合物４ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝１２．０６（ｓ、１Ｈ）、１１．７０（ｓ、１Ｈ）。８．００（ｓ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１～４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．７７（ｍ、４Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、２．８０～２．７０（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．０７（ｓ、６Ｈ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物４ｄの調製
ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物４ｃ（１．８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．４５ｇ、１１．２１）及びジフェニルカルバミッククロリド（１．１２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。混合物を２５℃３時間撹拌した。反応混合物を他の２つのバッチと合わせ、ワークアップした。混合物を、酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で分液した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（０～１００％のＥＡ／ＰＥ、体積／体積）により精製し、黄色固体として化合物４ｄを得た（６ｇ、４．８ｇの化合物４ｃからで７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．３７（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１６～４．１２（ｍ、１Ｈ）、４．００～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝２．５、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１．２７（ｄｄ、Ｊ＝１．０、６、８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物４ｅの調製
ピリジン（１００ｍＬ）中の化合物４ｄ（５ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（１６．６７ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、反応物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１００ｍＬ）で分液した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分を別のバッチと合わせ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：０％～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、体積／体積）により精製し、白色固体として化合物４ｅを得た（４．０ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８０９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物４ｆの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物４ｅ（４．０ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（３．５ｇ、５４．１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ＞９に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、引き続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの、１０ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体として化合物４ｆを得た（１．８ｇ、６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ＝１１．９９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１１（ｍ、３Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０～２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝ ５０７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物４ｇの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４ｆ（１．８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応物を４０℃で２時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を、溶液に４０℃で添加し、混合物を１２時間撹拌した。次いで、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、適正圧力下で濃縮し、黄色固体を得た（２．０ｇ）。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物４ｇを得た（１．５ｇ、８１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．１５（ｓ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７～４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｄｄ、Ｊ＝５．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．６３（ｍ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７７～２．６９（ｍ、１Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８６（ｓ、９Ｈ）、０．０４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物４ｈの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物４ｇ（１．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェノール（３．１２ｇ、２２．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ（２．０ｇ）を添加した。混合物を－７８℃で０．５時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート３ｎ（２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を、溶液に－７８℃で添加した。－７８℃で１５分撹拌し、０℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、適正圧力下で濃縮し、黄色固体を得た（２．５ｇ）。残分を別のバッチと合わせ（シリカゲルと合わせたもの、６ｇ）、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体として化合物４ｈを得た（１．６８ｇ、２．４ｇの化合物７４からで７５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δ１１．８９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。９．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。８．１５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．４８～３．３９（ｍ、３Ｈ）、２．７３～２．５８（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．３、６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９４（ｓ、９Ｈ）、０．１２（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物４ｊの調製
ＤＣＥ（１３５ｍＬ）中の化合物４ｈ（１．６８ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、化合物４ｉ（７３１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液及び４Åモレキュラーシーブ（２．０ｇ）を、Ｎ_２下、２５℃で３０分撹拌し、続いてＤＭＡＰ（１．１６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃（油温度）で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で分液した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し；有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た（２．５ｇ）。粗生成物（２．５ｇ、粗）（シリカゲルと合わせたもの、５ｇ）を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体として化合物４ｊを得た（１．２ｇ、５２％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９２７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物４ｋの調製
ピリジン（２４ｍＬ）中の化合物４ｊ（１．２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１．３１ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ－３ＨＦ（１．０、６．４７ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。溶液を３５℃で１２時間撹拌した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びトリメチル（プロポキシ）シラン（３．４ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、反応混合物を更に３時間撹拌した。反応混合物を適正圧力下で濃縮し、残分を得た（２ｇ）。残分（シリカゲルと合わせたもの、４ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、粗化合物４ｋを得た（９００ｍｇ）。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０。条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、Ｂ５、Ｂ３５で終了、勾配時間（分）：７、１００％Ｂの保持時間（分）：１、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として純粋な化合物４ｋを得た（０．５７ｇ、７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ＝８．１７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１～５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｄｄ、Ｊ＝５．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２２～４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．１４～４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０９～４．００（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｔｄ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、６．７Ｈｚ、６Ｈ）。
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）－２０１．４２４（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１１：化合物４ｌの調製
ＣＨ_３ＣＮを、使用前にＣａＨ_２でフレッシュとして蒸留した。化合物４ｌ（１５２ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（６ｍＬ）中に溶解し、これに、０．３ｇの４ÅＭＳ（粉末）及び１Ｈ－テトラゾール（３．８７ｍｇ、０．４５Ｍ、４７２．５ｍｇのテトラゾールを１５ｍＬの乾燥ＣＨ_３ＣＮに溶解し、続いて１ｇの４ÅＭＳを添加し、次いで使用前にＮ_２下、０．５時間撹拌することにより調製した）の溶液を添加した。ＣＨ_３ＣＮ（０．８ｍＬ）中の２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１３１．１５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して２０分かけて滴下した。得られた白色の懸濁液を、Ｎ_２下、２５℃で２時間更に撹拌した。次いで、ＴＢＨＰ（０．２１８ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ、デカン中５Ｍ）を、上記の溶液に２５℃で添加した。反応物を２５℃で１時間撹拌した後、混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）及びＣＨ_３ＯＨ（３ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、真空下で濃縮し、無色の油を得て；油をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（４ｇ、ＤＣＭ中の０～１１．５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物４ｌを得た（１５１ｍｇ、６８％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１２：化合物５２、ナトリウム塩の調製
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の化合物４ｌ（１５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＮＨ_２（５ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％）で処理した。反応物を２５℃で２時間、及び３５℃で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で濃縮し、無色の油を得た。残分をＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で洗浄した。次いで、水相を凍結乾燥し、淡黄色固体として粗生成物を得た（８０ｍｇ、粗）。粗生成物（８０ｍｇ、粗）を逆相分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０：条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）（Ａ）－ＡＣＮ（Ｂ）、Ｂ０で開始、Ｂ２５で終了；勾配時間（分）：７；１００％Ｂの保持時間（分）：１、流速（ｍＬ／分）：２５、インジェクション１２）により精製し、白色固体として化合物５２、アンモニウム塩を得た（３５ｍｇ、２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ＝８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０～５．７２（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、３Ｈ）、４．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）－１９９．８５９；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）－１．６３９；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８、２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオンＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂に、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオンＨ_２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分穏やかに撹拌し、デカントした（１５ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオンＨ_２Ｏ溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで中性になるまで脱イオンＨ_２Ｏで洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオンＨ_２Ｏ溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％のＮａＯＨのＨ_２Ｏ溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで中性になるまで、脱イオンＨ_２Ｏで洗浄した。ＣＤＮ（化合物５２、３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を脱イオンＨ_２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオンＨ_２Ｏで溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体としてナトリウム塩の形態を得た（３０ｍｇ、純度９１％）。塩の形態（３０ｍｇ）を逆相分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０；条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）（Ａ）－ＡＣＮ（Ｂ）、Ｂ０で開始、Ｂ３０で終了；勾配時間（分）：７；１００％Ｂの保持時間（分）：１、流速（ｍＬ／分）：２５）より精製し、白色固体として生成物を得た（２５ｍｇ）。生成物（２５ｍｇ、純度９７．０７％）を、２回目の逆相分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０：条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）（Ａ）－ＡＣＮ（Ｂ）、Ｂ０で開始、Ｂ３０で終了；勾配時間（分）：７；１００％Ｂの保持時間（分）：１、流速（ｍＬ／分）：２５）より精製し、化合物５２、アンモニウム塩を得て、これをイオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ ５０Ｗ×８ ２００－４００で処理し、白色固体として化合物５２、ナトリウム塩を得た（１６．１ｍｇ、６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ＝８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１５～５．０２（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２～４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２９～４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）－２００．８６３；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）－１．６７６；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５）

ステップ１：化合物５ａの調製
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン［ＣＡＳ番号１０３２８５－３３－２］（５．２ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．３８ｇ、３４．９４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（３．５１ｇ、２３．２９ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃で６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。
合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５ａを得て、次ステップにてそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５ｂの調製
ＴＦＡ（２ｍＬ、２６．１２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３ＳｉＨ（８ｍＬ、５０．０３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の上記の化合物５ａの溶液に０℃で添加した。得られた混合物を０℃で３０分撹拌した後、撹拌を室温で４時間継続した。反応溶液をＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物５ｂを得た（２．９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ。（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１２．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝７．５、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．２８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．８１（ｓ、９Ｈ）、～０、０７（ｓ、３Ｈ）、－０．２９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物５ｄの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５ｃ［ＣＡＳ番号２２４１５８０－０２－７］（２ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１．０２ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．５１ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡＣで希釈し、水で洗浄した。水層を、ＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として化合物５ｄを得た（２．５７ｇ、収率１００％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物５ｅの調製
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の化合物５ｄ（１．２８５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．９５ｇ）を触媒として使用し、大気圧下、室温で２時間水素添加した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応を同じ規模で繰り返し、両方の反応の粗生成物を合わせ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物５ｅを得た）（１．６９、収率６９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物５ｆの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物５ｅ（１．０５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ニトロフェノール（９００ｍｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．７９ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを添加し、室温で３０分撹拌した。混合物を－７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（１．５４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を－７８℃で２．５時間継続した。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、水性洗浄層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物５ｆを得た（１．２４ｇ、収率：８３．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物５ｇの調製
活性化モレキュラーシーブを、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物５ｂ（１０５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸塩５ｆ（１８０ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、Ｎ_２下、室温で１時間撹拌した。次に、ＤＭＡＰ（１３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加し、反応を開始し、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として化合物５ｇを得た（１５７ｍｇ、収率：７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１２．１８（ｓ、１Ｈ）、９．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．４９（ｍ、３Ｈ）、７．１９（ｂｒ ｓ．１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝１７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０～５．４２（ｍ、２Ｈ）、５．６０～５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．８０～４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６～４．２７（ｍ、２Ｈ）、４．１７～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝２．３、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７５～２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．２７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、０．８９（ｓ、３Ｈ）、０．９１（ｓ、３Ｈ）、～０．０８（ｓ、３Ｈ）、～０．２８（ｓ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０３０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物５ｈの調製
Ｅｔ_３Ｎ（２．６２ｇ、２５．９２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（６．２８ｇ、５１．８３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１０ｍＬ）中の化合物５ｇ（８９０ｍｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた反応混合物を、Ｎ_２下、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、白色固体として化合物５ｈを得た（３９７ｍｇ、収率：５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０７（ｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２２．８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０～７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．６０（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１９．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、０．００（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄ、Ｊ＝５２．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０～４．６９（ｍ、２Ｈ）、４．２２～４．４２（ｍ、３Ｈ）、４．０５～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物５ｉの調製
乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１２ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物５ｈ（２００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（１．８２ｍＬ、ＭｅＣＮ中３～４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を終夜振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２２．５＋１５ｍｇ、０．０７５＋０．０５ｍｍｏｌ）を、２時間の時間間隔内で２つに分けて添加した後、振盪を９０分間継続した。ｔＢｕＯＯＨ（６８μＬ、デカン中５．５Ｍの溶液、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５ｉを得た（３０ｍｇ、収率：１３％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物６、ナトリウム塩の調製
上記の化合物５ｉ（３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。粗生成物を、減圧下での濃縮後に得て、ＭｅＣＮ中ですりつぶした。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、ふわふわした白色固体として化合物６、ナトリウム塩を得た（１４ｍｇ、収率：６０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、６１℃）δｐｐｍ１０．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｄｄ、Ｊ＝１５．７、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｔｄ、Ｊ＝９．３。４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２～４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．１３～４．２５（ｍ、４Ｈ）、４．１１（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０～４．０３（ｍ、１Ｈ）、３．７９～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ－１．４５（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例６）

ステップ１：化合物６ａの調製
化合物３ｈ（１．０ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：ＣＨ_３ＣＮ（体積：体積＝１：１、６ｍＬ×２）と共蒸発させ、次に無水ＤＭＦ（１８．８ｍＬ）に溶解した。次いでこれに、トリフェニルホスフィン（１．０２ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（０．６３ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１９２．７ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ_４（１．３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を室温で１２時間撹拌した後、反応物を食塩水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で分液した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）を混合物に添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。次いで有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０～１００％、続いてＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～５％）により精製し、黄色粉末として化合物６ａを得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物６ｂの調製
ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の６ａ（１．２４ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４，６－コリジン（１．４ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（１．９６ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ）、及びＤＭＴｒＣｌ（１．５４ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を１５℃で添加した。１５℃で５時間撹拌した後、反応混合物をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０～１００％）により精製し、白色固体として６ｂを得た（１．９９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．１７～７．００（ｍ、６Ｈ）、６．９３（ｓ、４Ｈ）、６．７３～６．４９（ｍ、４Ｈ）、５．２８（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．７９～３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７～３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｓ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｓ、１Ｈ）、１．７２～１．５６（ｍ、５Ｈ）、１．５３～１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物６ｃの調製
ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中の６ｂ（１．９９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の触媒としての１０％Ｐｄ／Ｃ湿潤物（３．３ｇ、２．８ｍｍｏｌ）との懸濁液を、（１５ｐｓｉで）、室温（約１５℃）で５時間水素添加した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で蒸発させ、白色固体として粗６ｃ（１．３１ｇ）を得て、これを更に精製することなく次ステップに直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物６ｄの調製
化合物６ｃ（２１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：ＣＨ_３ＣＮ（体積：体積＝１：１、３×２ｍＬ）と共蒸発させ、無水ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した。次いでこれに、Ｎ_２下、４－ニトロフェノール（１２９．８ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１８８．８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及び活性化４Åモレキュラーシーブ（約３ｇ）を室温（約１０℃）で添加し；混合物を－７８℃まで冷却し、続いてＮ_２下、４－ニトロフェニルクロロサルフェート３ｎ（２２１．７４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を－７８℃で速やかに添加した。－７８℃で３時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を、ＤＣＭ／飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０／４５ｍＬ）で分液し、水層をＤＣＭで抽出した（１５ｍＬ×３）。有機層を合わせ、引き続いて食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝０～９０％）により精製し、黄色固体として６ｄを得た（１４２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２５～９．０５（ｍ、２Ｈ）、８．３５～８．２６（ｍ、１Ｈ）、８．０５～７．９４（ｍ、４Ｈ）、７．７６～７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｂｒ ｔ、Ｊ６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８～７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．２０～７．１０（ｍ、７Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、４．５３（ｓ、１Ｈ）、４．４１（ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）。４．０２～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、１Ｈ）、２．０１（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物６ｆの調製
化合物６ｄを、使用前に無水トルエン：ＣＨ_３ＣＮ（１：１、６ｍＬ×２）と共蒸発させた。乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の６ｄ（６９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、６ｅ（７３９．８１ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１０３２８５－３３－２）及び活性化４Åモレキュラーシーブ（約５ｇ）の混合物を、Ｎ_２下、室温で１時間撹拌した。ＤＭＡＰ（４８１．９７ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物をＮ_２下、４０℃（油温度）で５時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黄色の残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）により精製し、淡い黄色固体として６ｆを得た（９６９ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４１６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物６ｇの調製
ＤＣＡ（ＤＣＭ中６％、１０．８ｍＬ）をＮ_２下、ＤＣＭ（２２ｍＬ）中の化合物６ｆ（１．１ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた赤色の溶液を室温で３０分撹拌し、次いで、ピリジン（１２ｍＬ）でクエンチした。透明な反応混合物を減圧下で濃縮し、無色の残分を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝０～１０％）により精製し、白色固体として化合物６ｇを得た（７４０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δ８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１４～８．０９（ｍ、３Ｈ）、７．７１～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．１９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｓ、１Ｈ）、４．４３（ｓ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７３～３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０～３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１７（ｄｄ、Ｊ＝２．４、６．９Ｈｚ、６Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物６ｉの調製
化合物６ｇ（１０５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル（１：１、体積／体積、３×３０ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ粉末（０．３ｇ）及びＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍのテトラゾール（２．３ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。この混合物を室温で１０分撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイトの溶液（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３．０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ）を、室温で３０分かけて添加した。反応物を１．５時間撹拌した後、混合物を濾別し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。（化合物６ｈ。ＭＳ：ｍ／ｚ ９１１［Ｍ＋Ｈ］^＋）。得られた混合物を、次ステップにて直接使用した。０．５Ｍのヨウ素溶液（ＴＨＦ：水：Ｐｙ、８：１：１、体積／体積／体積中）を、色が持続するまで添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、過剰なヨウ素を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で（変色するまで）クエンチした。層を分離し；有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発乾固させ、得られた粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ：０～１５％、体積／体積）により精製し、化合物６ｉを得た（７５ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物９の調製
ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中３３％、６ｍＬ）中の化合物６ｉ（７５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間３０分撹拌し、減圧下で濃縮した。
得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾別し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μＭ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；勾配：３０分間の０～４０％のＢ、流速：２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物９を得た（１８．２ｍｇ）。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、化合物９、ナトリウム塩を得た（１７．３ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、５．９０～６．１２（ｍ、３Ｈ）、４．９７（ｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、１Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０～４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．３１（ｄ．Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）、δ－１．４６（ｓ、１Ｐ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９８［Ｍ＋１］^＋。

（実施例７）

ステップ１：化合物７ｂの調製
化合物１ｇ（８０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル（１：１、体積／体積、３×１５ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブ粉末（０．３ｇ）及びＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍのテトラゾール（１．３ｍＬ、０．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。この混合物を室温で１０分撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイトの溶液（４８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、３．０ｍＬのＣＨ_３ＣＮ）を、室温で３０分かけて添加した。反応物を１．５時間撹拌した後、混合物を濾別し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。（化合物７ａ。ＭＳ：ｍ／ｚ ９０１［Ｍ＋Ｈ］^＋）。得られた混合物を、次ステップに直接使用した。
ボランジメチルスルフィド複合体溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、ＢＨ_３－ＤＭＳ、１８０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を。０℃で５分かけて非常にゆっくり添加した。反応物を室温で２０分撹拌した後、反応混合物を素早く濾別し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し；有機層を水（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄し；水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×２０ｍＬ）。次いで有機層を合わせ、蒸発乾固させた。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、７ｂを得た（４８ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）１４Ａの調製
ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中３３％、６ｍＬ）中の化合物７ｂ（４８ｍｇ）の溶液を、４０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾別し、逆相分取ＨＯＰＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート、緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート、勾配：３０分間の０～４０％のＢ、流速２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物１４を得た（２０．２ｍｇ）。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、化合物（^＊Ｒ）１４Ａ、ナトリウム塩を得た（１８．８ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｓ、１Ｈ）、６．１７～６．２４（ｄ、Ｊ＝２０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、０．５Ｈ）、５．１６（ｓ、０．５Ｈ）、４．７０～４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｓ、１Ｈ）、４．０５～４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、１Ｈ）、３．３０～３．４４（ｍ、２Ｈ）、０．３（ｂｒ．ｓ、３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ９５．５７ｐｐｍ（ｓ、１Ｐ）、^１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δブロードピーク－１９６．８４ｐｐｍ（ｓ、１Ｆ）；ＥＳ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例８）

ステップ１：化合物８ｂ及び８ｃの調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、４．８６４ｇ、１２１．６１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（８００ｍＬ）中のアデノシン８ａ（２５ｇ、９３．５４９ｍｍｏｌ）の溶液に、－５℃で添加した。混合物を－５℃で１．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の４－メトキシベンジルクロリド（１５．１５ｇ、１１２．２６ｍｍｏｌ）の溶液を２時間かけて滴下した。添加が完了した後、反応物を室温まで加温し、１８時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応物に添加し、混合物を１５℃で１０分撹拌した。得られた混合物を他の反応物と合わせ、ＤＭＦを高真空下で蒸発させた。懸濁液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：０～２０：１）により精製し、８ｂ及び８ｃを得て、混合物を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；条件：水－ＭｅＣＮ、Ｂ２％で開始、Ｂ３６％で終了；勾配時間：１８分；１００％Ｂの保持時間：１４分；流速：１００ｍＬ／分）により分離し、両方とも白色固体として８ｂ（７５ｇ）及び８ｃ（１５．５ｇ）を得た（全体収率６６％）。
化合物８ｂ。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ．Ｊ＝４．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１～４．４６（ｍ、２Ｈ）、４．４３～４．３０（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．６１（ｍ、４Ｈ）、３．６１～３．４９（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物８ｃ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４９～７．３０（ｍ、４Ｈ）、６．９３（ｄ．Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．９２（ｄ．Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４～５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．５６～５．３７（ｍ、１Ｈ）、４．８９～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．７２～４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６２～４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．６０～４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．１５～．３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．７０～３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、７．６、１１、８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物８ｄの調製
ピリジン（２００ｍＬ）中の化合物８ｅ（１０ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（１４．７４ｍＬ、１１６．１６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応混合物を２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、ベンゾイルクロリド（６ｍＬ）を０℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、水（３０ｍＬ）で、０℃で注意深くクエンチし、次いで、アンモニア水溶液（６０ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を１．５時間撹拌した後、反応物をＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて食塩水（２００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）からすりつぶし、白色固体として化合物８ｄを得た（９．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６～７．８９（ｍ、２Ｈ）、７．７１～７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５７～７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７３～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７～４．０４（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄｄ、Ｊ＝３．６、６．０、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物８ｅの調製
ＤＭＦ（９０ｍＬ）中の化合物８ｄ（７ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．６ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（１．０５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）及びＮａＮ_３（６．６７ｇ、１０２．５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＣＢＲ_４（７．０８５ｇ、２１．３６３ｍｍｏｌ）を０℃で小分けして添加し、黄色の懸濁液を得た。３５℃で撹拌した後、混合物を撹拌条件下で、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。次いで有機層を合わせ、引き続いて無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として８ｅを得た（６．４ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物８ｆの調製
ピリジン（１００ｍＬ）中の８ｅ（６．０ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、使用前にピリジンと２回共蒸発させた）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（７．８７ｇ、２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で終夜撹拌した後、これをＥＡ（８００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ×２）及び食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として８ｆを得た（６．８ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）、８．５８～８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４～７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５～７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．２７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２４（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８０～３．５８（ｍ、１０Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物８ｇの調製
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の８ｆ（６．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ＰＰｈ_３（３．２７ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）を一度に添加し；混合物を、Ｎ_２下、４０℃で２時間撹拌し、続いて水（３０ｍＬ）を添加し、次いで更に１２時間、更に撹拌し、無色の溶液を得た。混合物を別のスケールアップ物と合わせた。揮発性物質の大部分を減圧下で除去し、残りの水層をＤＣＭ／水に分液した。層を回収し、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として８ｇを得た（６．４ｇ、全体収率８９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．７４～８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１３～８．０１（ｍ、２Ｈ）、７．７４～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝３．２、６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９～７．０７（ｍ、５Ｈ）、６．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１８．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１６～４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０１～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．５９（ｍ、９Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７～２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．５８（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物８ｈの調製
乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（５．５７ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８ｇ（６．２ｇ、７．８２ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（３．２６ｇ、２３．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４．７５ｇ、４６．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃で速やかに添加し、次いで、室温まで１．５時間かけて加温した。混合物を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（２００ｍＬ×４）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として８ｈを得た（６．２ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．３３～８．２４（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７～７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．１８～７．０６（ｍ、５Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１１（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９～４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１０～３．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８３～３．５９（ｍ、１０Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物８ｊの調製
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３９ｈ（１．３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、８ｈ（２．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（１．５ｇ）の懸濁液を、Ｎ_２下、室温で３０分撹拌し、続いてＤＭＡＰ（０．９４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ_２下、４５℃で終夜撹拌した後、反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の残分を得て；これをＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として８ｊを得た（２．７ｇ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物８ｋの調製
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の８ｊ（２．７ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、水（３１８ｍｇ、１７．６４ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（３３５ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を添加し、黄色の溶液を得た。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、これにＭＥＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いてピリジン（５５８．１ｍｇ）を添加し、無色の溶液を得て、これを１５分間更に撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物８ｋを得た（１．２８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．２６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．０２～８．５０（ｍ、５Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．７９～７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６１～７．４８（ｍ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９～５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３～５．２７（ｍ、２Ｈ）、５．１１～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．７９～４．５３（ｍ、２Ｈ）、４．４２～４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．２７～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．８９～３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６８～３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５５～３．３８（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ２０２．６７（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物８ｌの調製
ＴＨＦをナトリウム／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の８ｋ（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（８００ｍｇ、粉末）を添加し、１Ｈ－テトラゾールの溶液（乾燥ＣＨ_３ＣＮ ３０ｍＬ中の４．８ｍＬ、０．４５Ｍ、９４５ｍｇのテトラゾール（凍結乾燥により乾燥）、続いて４ÅＭＳ（１ｇ、粉末）を添加し、Ｎ_２下、使用前に１時間撹拌したもの）を添加した。フラスコをＮ_２でパージした後。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１１７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して２５分かけて滴下して；反応混合物を室温で１．５時間撹拌した後、ＴＢＨＰ（０．３４ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ、５Ｍ）の溶液を添加し、反応混合物を更に３０分間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＭｅＯＨ中の０～５％のＤＣＭ）により精製し、白色固体として８ｌを得た（１５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７９～９．７２（ｍ、１Ｈ）．８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．８７～８．８４（ｍ、１Ｈ）、８．６４～８．５９（ｍ、１Ｈ）、８．２０～８．１４（ｍ、１Ｈ）、８．１０～８．０４（ｍ、４Ｈ）、８．０２～７．９５（ｍ、３Ｈ）、７．６５～７．５６（ｍ、３Ｈ）、７．５５～７．４５（ｍ、６Ｈ）、６．０５～５．９４（ｍ、１Ｈ）、４．８１～４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３６～４．２１（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２～３．８０（ｍ、６Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．２８（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－１９６．５４～－１９７．１０（ｍ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－２．４９（ｓ、１Ｐ）、－４．３８（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８０．２［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物８ｍの調製
ＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の８ｌ（１５３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で蒸発させ、白色固体を水（２０ｍＬ）に溶解し；水層を、ＤＣＭで洗浄した（１０ｍＬ×３）。水層を凍結乾燥し、白色固体として１１４ｍｇの８ｍを得た。

ステップ１１：化合物４１、アンモニウム塩の調製
ＴＦＡ（１．５７ｍＬ、２０．４７ｍｍｏｌ）中のアニソール（１５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、８ｍ（１１４ｍｇ）に添加した。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、窒素ガス流を０℃で吹き込むことにより、ＴＦＡを除去した。反応混合物の残りをＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中３３％の溶液、１．６ｍＬ）で、で、０℃でクエンチし、減圧下で蒸発乾固させた。残分を、ＤＣＭ／水（１５ｍＬ×３／１５ｍＬ）に分液した。水層を凍結乾燥し、白色の残分を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １５０×３０ｍｍ×１０μｍ、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ５％で開始、Ｂ３５％で終了；流速（ｍＬ／分）：２５）により更に精製し、白色固体として化合物４１、アンモニウム塩を得た（４５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１０．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４４～８．３７（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．３８～６．８９（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１～５．８３（ｍ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ ｓ．１Ｈ）、５．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒ ｄ．Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１２～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１９８．３６～－２００．３３（ｍ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－３．４０（ｂｒ ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１２：化合物４１、ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（９ｍＬ、Ｈ形態）をビーカー（４５ｍｇの化合物４１アンモニウム塩用）に添加し、脱イオン水（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（５０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％のＨ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ［カラム体積］）で洗浄し、次いで中性になるまで、脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで脱イオン水で中性になるまで洗浄し、化合物４１アンモニウム塩（４５ｍｇ）を最小量の脱イオン水に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出した。所望の画分を一緒に貯めて凍結乾燥し、白色固体として化合物４１、ナトリウム塩を得た（３１．４ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ、４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６２～７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．２２～５．３１（ｍ、１Ｈ）、５．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｂｒ δ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．７０（ｍ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－２０１．２３（ｂｒ ｓ、１Ｆ）、^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－２．７６（ｂｒ ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例９）

ステップ１：化合物９ｂの調製
乾燥ピリジン（１６０ｍＬ）中の化合物９ａ（８．３ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号２０８６７６５－８２－２）の０℃の溶液に、クロロトリメチルシラン（１４．８ｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ）を０℃で１．５時間かけて滴下した。ベンゾイルクロリド（１９．２ｇ、１３６．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌を室温で３時間継続した。反応溶液を氷浴にて冷却し、水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、室温で終夜撹拌した。アンモニア水溶液（７０ｍＬ、２５％溶液）を添加し、撹拌を更に１時間継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～９０％のＥｔＯＡｃ）により行い、黄色固体として化合物９ｂを得た（９．１ｇ、収率：８０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．１１（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７～７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１３（ｔｄ、Ｊ＝６．３、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．４、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９～３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３２～２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．１６～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｓ、３Ｈ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物９ｃの調製
ＤＭＡＰ（４４８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）及びトシルクロリド（２．８０ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の化合物９ｂ（３．０ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（２．３３ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、トシル化化合物を得た。粗生成物をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（２．３４ｇ、３６．００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３０℃で終夜撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中に０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物９ｃを得た（２．１ｇ、収率：６２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．１０～８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．５７～７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６（ｔｄ、Ｊ＝６．３．１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３～３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．４１～２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２０～２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物９ｄの調製
ＴＦＡ（４０ｍＬ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物９ｃ（５．４ｇ、１２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を、室温で終夜撹拌した。減圧下での濃縮後に得られた残分を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解し、続いて飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、化合物９ｄを得て、これを次ステップにてそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．０８（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７～７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．５７～７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０～５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔｄ、Ｊ＝６．１、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．６０～３．４８（ｍ、２Ｈ）、２．３４～２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．２３～２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６７～１．５５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物９ｅの調製
上記の化合物９ｄをＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解し、続いてイミダゾール（２．４２ｇ、３５．５２ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２．６８ｇ、１７．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、９ｅ及びその３’－位置異性体を得た。分離を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １０μｍ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により行い、最初の溶出異性体として化合物９ｅを得た（２．３ｇ、収率：９ｃからで５０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０～７．６８（ｍ、２Ｈ）、７．４７～７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０～５．２３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４８～３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．１０～２．３０（ｍ、２Ｈ）、１．６６～１．８５（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｓ、９Ｈ）、～０．１６（ｓ、３Ｈ）、～０．３７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物９ｆの調製
ＤＭＴｒＣｌ（３．８７ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（４．８５ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）及び２，４，６－コリジン（３．４６ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の化合物９ｅ（２．９ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を３５℃で終夜撹拌した。反応溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、１０μｍ、２５０×５０ｍｍ、移動相：０．１％ＴＥＡ水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物９ｆを得た（３．６ｇ、収率７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ。（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．０４（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．４０（ｔ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．２７～７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．１８～７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８５～６．９６（ｍ、４Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｑ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７～３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．２６～２．３７（ｍ、１Ｈ）、１．７１～１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．５９～１．７１（ｍ、１Ｈ）、０．６０～０．７８（ｍ、９Ｈ）、～０．２７～－０．１８（ｍ、３Ｈ）、～０．５９～－０．５１（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物９ｇの調製
ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）中の化合物９ｆ（２．３ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ_２下（５０ｐｓｉ）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％、２．０ｇ）の存在下、３５℃で終夜撹拌した。触媒を、珪藻土で濾過することにより除去し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、化合物アミンを得て、これを次ステップにてそのまますぐ使用した。粗生成物をＤＣＭ（９０ｍＬ）に溶解し、続いて４－ニトロフェノール（２．８１ｇ、２０．２１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．２３ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を、Ｎ_２下、－７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（２．８８ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温まで温め、終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～２０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物９ｇを得た（１．４ｇ、収率：８０％（ＬＣＵＶ、純度：７６％））。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物９ｈの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）及び活性化３Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を、不活性雰囲気下、室温で２時間振盪した。同時に、各々乾燥ＴＨＦ（２×６ｍＬ）中の５’－Ｏ－（４’，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン［１０３２８５－３３－２］、（０．３３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液、及び化合物９ｇ（１．１６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液５’－Ｏ－（４’，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－２’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン及び化合物９ｇのそれぞれ）を、引き続いて反応フラスコに移した。反応混合物を５０℃で１８時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで徹底的にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物９ｈを得た（１．１７ｇ、収率：８６％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １５１５．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物９ｉの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物９ｈ（１．１３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、水（６７μＬ、３．７３ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＣＡ（２５０μＬ、２．９８ｍｍｏｌ）で２．５時間処理した。反応混合物をピリジン（３６０μＬ、４．４７ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチした。得られた溶液の残分をそのまま、精製用のシリカでのカラム（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）にかけ、白色固体として化合物９ｉを得た（５９５ｍｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ１２．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．７０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０２～８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５７～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４～４．８３（ｍ、２Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２～４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．０４～４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．９７～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７４～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３７～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．１７～３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．３９～２．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９６～２．０３（ｍ、１Ｈ）、１．１７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７５（ｓ、９Ｈ）、－０．２３（ｓ、３Ｈ）、－０．４４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１１．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物９ｊの調製
乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１０８ｍＬ、使用前に活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物９ｉ（５３０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下、活性化３Åモレキュラーシーブで処理（約２時間振盪）し、１Ｈ－テトラゾール（５．０ｍＬ、ＭｅＣＮ中３～４％、１．７３ｍｍｏｌ、使用前に活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥）を添加し、混合物を室温で１時間振盪した。次に、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１８０μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を一度に添加し、振盪を１８時間継続した。最後に、２つの等しく分けたｔＢｕＯＯＨ（２×１２０μＬ、デカン中５．５Ｍの溶液、２×０．６３ｍｍｏｌ）を、３０分の時間間隔で添加した後、反応混合物を更に２時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭですすいだ。濾液を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水の混合物で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物９ｊを得た（１３０ｍｇ、収率：２１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ－０．０４ｐｐｍ（ｂｒ ｓ、３Ｈ）０．１１（ｓ、３Ｈ）０．８５（ｓ、９Ｈ）０．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）１．１０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）２．４２～２．５２（ｍ、１Ｈ）２．５２～２、６９（ｍ、２Ｈ）２．８９（ｔｄ、Ｊ＝５．９、２．８Ｈｚ、２Ｈ）２．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）３．３７～３．５０（ｍ、１Ｈ）３．５６～３．６７（ｍ、４Ｈ）４．３５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）４．３７～４．４８（ｍ、４Ｈ）４．５３（ｄｔ、Ｊ＝５．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）４．８０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．９９（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．０、５．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）５．２７～５．３２（ｍ、１Ｈ）５．９５～６．０２（ｍ、２Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）７．５２～７．５８（ｍ、２Ｈ）７．５８～７．６５（ｍ、１Ｈ）７．５９～７．６７（ｍ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．１２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）８．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）９．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）１０．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）１２．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δｐｐｍ－３．５２（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０２６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物８、ナトリウム塩の調製
化合物９ｊ（１１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノール（５．９ｍＬ）中３３％のメチルアミン溶液中で、変換完了まで４０℃で撹拌（約３時間）した後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残分をピリジン（６ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ_３Ｎ（４６０μＬ、３．３１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２８０μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１８時間撹拌し、イソプロポキシトリメチルシラン（１．１７ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で２時間継続した。減圧下での濃縮後に得られた残分を、無水アセトニトリル中ですりつぶし、得られた沈殿物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ、移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により更に精製し、化合物８を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、ふわふわした白色固体として化合物８、ナトリウム塩を得た（３２ｍｇ、収率：４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１０．３１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８～６．６０（ｍ、５Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４～４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１８（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５～２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４５～１．５７（ｍ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ １．４２（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１０）

ステップ１：化合物１０ｂの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物１０ａ（０．８ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（４３９．９８ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（６１６．９４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間撹拌した後、混合物を別のバッチとともにし、ＥＡ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２００ｍＬ×２）及び食塩水（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の０～７０％のＥＡで溶出）により精製し、白色固体として化合物１０ｂを得た（５．５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１７～７．９２（ｍ、２Ｈ）、７．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６９～７．５９（ｍ、１Ｈ）７．５７～７．３３（ｍ、２Ｈ）、５．４４～５．０９（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）４．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０～３．６１（ｍ、２Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．０１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、６Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１０ｃ１及び１０ｃ２の調製
化合物１０ｂを、使用前にピリジン（１０ｍＬ）と２回共蒸発させた。ピリジン（１５ｍＬ）中の化合物１０ｂ（１．７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（４１．７８ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後、混合物を別のバッチと合わせ、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ×２）及び食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の０～７０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製し、化合物１０ｃ１及び１０ｃ２の混合物を得た（３．９ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１０ｄ１及び１０ｄ２の調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物１０ｃ１及び１０ｃ２（２．５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、４８２．３ｍｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－メトキシベンジルクロリド（７４５．３１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下した。室温で２時間撹拌した後、混合物を水（５ｍＬ）の滴下でクエンチし、ＥＡで希釈した（５００ｍＬの有機層を引き続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ×２）、食塩水（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の０～４０％のＥＡで溶出）により精製し、化合物１０ｄ１及び１０ｄ２の混合物を得た（１．９ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１０ｅ１及び１０ｅ２の調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１０ｃ１及び１０ｃ２（１．９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．３８ｍＬ、２０．９２ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（０．６９ｍＬ、８．３７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた黄色の溶液を室温で２時間撹拌した。次いでこれを、ＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）に添加し、続いてピリジン（６６２ｍｇ）を添加し、無色の溶液を得て、これを１５分間更に撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、黄色固体として化合物１０ｅ１及び１０ｅ２の混合物を得た（１．０５ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物１０ｆ１及び１０ｆ２の調製
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の化合物１０ｅ１及び１０ｅ２（１．２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＢＡＦ（３ｍＬ、１Ｍ）で一度に処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）でクエンチした。有機層を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得て、これをシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物１０ｆ１及び１０ｆ２の混合物を得た。１０ｆ１及び１０ｆ２の混合物を別のバッチと合わせ、ＭｅＯＨですりつぶし；ＭｅＯＨから形成された沈殿物を；濾過及び少量の冷ＭｅＯＨで洗浄した後、主純異性体化合物１０ｆ２（６５９ｍｇ）として同定し；母液を濃縮し、逆相分取逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ １０μｍ Ｃ１８ １５０×３０：条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ２５％で開始、Ｂ４５％で終了；流速（ｍＬ／分）２５）により精製し、各々白色固体として更なる化合物１０ｆ２（９７ｍｇ）及び副生異性体化合物１０ｆ１（２００ｍｇ）を得た。
化合物１０ｆ１：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６７～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５７～７．５３（ｍ、２．Ｈ）、７．１７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２．Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、３．６１～３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４７（ｍ、１Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物１０ｆ２：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ８．６１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｂｒ ｓ、Ｈ）、７．６９～７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７～４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｑ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５（ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、３．６０～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．４５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１０ｇの調製
ピリジン（６ｍＬ）中のＮ－（７－（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）－３－ヒドロキシ－５－（ヒドロキシメチル）－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）テトラヒドロフラン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－４－イル）ベンズアミド、化合物１０ｆ２（４００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（４９６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で終夜撹拌した後、混合物を別の粗バッチと合わせ、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物１０ｇを得た（４５０ｍｇ）。未反応化合物１０ｆ２（１６０ｍｇ）を白色固体として回収した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９～７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．２３～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１７～７．２３（ｍ、７Ｈ）、６．８３（ｔｄ、Ｊ＝６．０、３．２Ｈｚ、６Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、９Ｈ）、３．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１０ｈの調製
乾燥ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物１０ｇ（４５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、スルファミン酸塩１７ａ（７４４．７３５ｍｇ、０．８５０ｍｍｏｌ）及び４ÅＭＳ（１ｇ）の撹拌懸濁液を、ＤＭＡＰ（２７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）で、２５℃で処理した。黄色の懸濁液を、Ｎ_２下、４５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の残分を得て；残分をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×４）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物１０ｈを得た（６０４ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７６６．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物１０ｉの調製
水（０．０８ｍＬ）中の化合物１０ｈ（７０４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を、ＤＣＡ（１１８．６ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）で、室温で４時間処理し、次いでピリジン（０．５ｍＬ）でクエンチした。室温で１０分撹拌した後、混合物を真空下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＰＥ中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、固体として化合物１０ｉを得た（３７０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．４６（ｈｒｓ、１Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、７．６７～７．６３（ｍ、２Ｈ）、７．５７～７．５３（ｍ、４Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．３８～６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６３～４．５０（ｍ、４Ｈ）、４．３２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４～３．９９（ｍ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９～３、２２（ｍ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）；δ－２０２．６９（ｔｄ、Ｊ＝１８．８、５２．６Ｈｚ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物１０ｊの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した化合物１０ｉ（２２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、凍結簡素により乾燥）の溶液に、４ÅＭＳ（粉末、８００ｍｇ）及び１Ｈ－テトラゾールの溶液（５．２８ｍＬ、０．４５Ｍ、９４５ｍｇのテトラゾール（凍結乾燥により乾燥）を乾燥ＣＨ_３ＣＮ３０ｍＬに溶解し、続いて１ｇの４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加した。容器のフラスコをＮ_２で数回パージした。ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１２９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して２０分かけて滴下した。室温で１．５時間撹拌した後、ＴＢＨＰ（０．３８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ、５Ｍ）の溶液を添加し、混合物を更に３０分撹拌し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＭｅＯＨ中の０～１０％のＤＣＭ、Ｒｆ＝＝０．６）により精製し、白色固体として化合物１０ｊを得た（３０８ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０４１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物１０ｋの調製
化合物１０ｊ（３０８ｍｇ）をＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を逆相分取逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０：条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ５％で開始、Ｂ３５％で終了；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物１０ｋを得た（３２ｍｇ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７８０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物４８、ナトリウム塩の調製
ＴＥＡ（０．３１ｍＬ、４．０２ｍｍｏｌ）中のアニソール（４３．４３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。溶液を、化合物１０ｋ（３２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、窒素ガス流を０℃で吹き込むことにより、ＴＦＡの大部分を除去した。残りの反応混合物を、ＥｔＯＨ中３３％のＭｅＮＨ_２の溶液（０．３１ｍＬ）で、０℃でクエンチした。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残分をＤＣＭ／水（３０ｍＬ×３／１５ｍＬ）に分液し、水層をＤＣＭで洗浄した（３０ｍＬ×２）。水層を凍結乾燥し、残分を得た。残分を、逆相分取逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０：条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ５％で開始、Ｂ３５％で終了；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物４８、アンモニウム塩を得た（１９．２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．５７～６．５０（ｍ、１Ｈ）、５．８１～５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．７３～５．６５（ｍ、２Ｈ）、５．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９～５．２７（ｍ、１Ｈ）、４．８０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４２～４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２４～４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）－１９７．１５～１９７．２９（ｍ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１．８３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩変換
Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ ２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（２５ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂に、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（２５ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物４８、（アンモニウム塩）（１９．２ｍｇ）を脱イオン水（２ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物４８、ナトリウム塩を得た（１６ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３３～６．２５（ｍ、１Ｈ）、５．６８～５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６～４．９０（ｍ、１Ｂ）、４．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９、２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．０、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－２．０２（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１９６．７４（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

（実施例１１）

ステップ１：化合物１１ａの調製
ＴＩＰＤＳＣｌ_２（６．７０ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（５０ｍＬ）中のＳＭ１１、Ｎ－イソブチリルグアシン（５．０ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残分の生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、白色の泡状物として化合物１１ａを得た（５．５ｇ、収率：６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．７６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８～４．３９（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９３～１．０８（ｍ、２８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１１ｂの調製
活性化モレキュラーシーブを、乾燥ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の化合物１１ａ（１．２８ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及び化合物１ｅ（１．０ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し；得られた混合物を、Ｎ_２下、１時間撹拌した。次に、ＤＭＡＰ（７８３ｍＬ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応を開始した。反応混合物を、５０℃で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭですすぎ、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＣＮで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物１１ｂを、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製した後、黄色固体として得た（５２０ｍｇ、収率：３６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、２Ｈ）、７．６１～７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．３１～６．４４（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５３．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９～４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４～４．１０（ｍ、４Ｈ）、３．４１（ｍ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１～３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、０．８５～１．１５（ｍ、４３Ｈ）、０．１５（ｓ、３Ｈ）、０．１４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１４４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１１ｃの調製
乾燥ＭｅＯＨ（５５ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥）中の化合物１１ｂ（１．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍの０．１９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）で４時間処理した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによりクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物１１ｃを得た（６７０ｍｇ、収率：６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．０１～１．０８（ｍ、２８Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７～１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５２～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７５～３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝５２．４、４．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１～７．６９（ｍ、１Ｈ）、８．０２～８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０６０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物１１ｄの調製
乾燥ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１：１、１１ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物１１ｃ（３４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の４．４８ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を２時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を２時間継続した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（９３μＬ、デカン中５．５Ｍの溶液、０．５１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物１１ｄを得た（１００ｍｇ、収率：２６．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１７７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１１、ナトリウム塩の調製
上記の化合物１１ｄ（１００ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２ｍＬ）中３３％のメチルアミン溶液中で、変換完了まで室温で撹拌（約３時間）した後、反応溶液を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ中ですりつぶした。沈殿物を、ピリジン（６８４μＬ）及びＥｔ_３Ｎ（５９０μＬ）の混合物に溶解した。トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を変換完了まで室温で撹拌した（注記：所望の生成物の沈殿が観察された。残分を、減圧下での濃縮後に得て、ＭｅＣＮ中ですりつぶし、得られた沈殿物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ、移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により更に精製し、化合物１１を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、ふわふわした白色固体として化合物１１、ナトリウム塩を得た（２４．５ｍｇ、収率：４１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１０．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｂ）、７．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．４１～６．７９（ｍ、２Ｂ）、６．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２００Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８～６．２２（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｂ）、５．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５１．７．４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５～５．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３～４．４３（ｍ、１Ｈ）、４．２９～４．３３（ｍ、１Ｂ）、４．１１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１３．０．２．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－２．３４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１２）

ステップ１：化合物１２ｂの調製
化合物１２ａ（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（３３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（３．３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で２時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．１６ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で４時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．０７８ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間振盪し、次いでデカン中５．５Ｍのｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液（０．０７５ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分振盪し、次いで濾過した。モレキュラーシーブをジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分を、ＳｉＯ_２カラムで、１００％のＤＣＭからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨまでの勾配を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、１２ｂを得た（４７ｍｇ、収率１２％）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９０５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２９、ナトリウム塩の調製
エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（２．５ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）中の化合物１２ｂ（４７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残分を、１０ｍＬの無水アセトニトリル中ですりつぶした。沈殿物を濾過により回収し、無水アセトニトリルで洗浄した。残分を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ ５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分の溶媒を凍結乾燥により除去した。残分を水に溶解し、イオン交換樹脂レジンで充填した予め洗浄した（水）カラムで精製した。得られた溶液の溶媒を凍結乾燥により除去し、白色固体として化合物２９、ナトリウム塩を得た（２７ｍｇ、収率８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．１８～３．２８（ｍ、１Ｈ）３．２９～３．４０（ｍ、１Ｈ）４．０２～４．１０（ｍ、２Ｈ）４．１７～４．２５（ｍ、１Ｈ）４．２９～４．４８（ｍ、１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）５．０９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１３．６、７．１Ｈｚ、１Ｈ）５．２３～５．４９（ｍ、２Ｈ）５．８６～６．００（ｍ、２Ｈ）６．３４～６．４２（ｍ、１Ｈ）６．６１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）６．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）７．９２（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１３）

ステップ１：化合物１３ｂの調製
化合物１３ａ（３５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（４０ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（４．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で２時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．１９ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で４時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．１８ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間振盪し、次いでデカン中５．５Ｍのｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液（０．０９３ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分振盪した。反応混合物を濾過した。モレキュラーシーブをジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分を、ＳｉＯ_２カラムで、１００％のＤＣＭからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨまでの勾配を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、１３ｂを得た（３４ｍｇ、収率５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１５、ナトリウム塩の調製
エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）中の化合物１３ｂ（３４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残分を、１０ｍＬの無水アセトニトリル中ですりつぶした。沈殿物を濾別し、無水アセトニトリルで洗浄した。精製を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ ５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分の溶媒を凍結乾燥により除去した。残分を水に溶解し、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填した予め洗浄した（水）カラムで濾過した。得られた溶液の溶媒を凍結乾燥により除去し、白色固体として化合物１５、ナトリウム塩を得た（２３ｍｇ、収率１００％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ２．００～２．１３（ｍ、１Ｈ）２．４９（ｍ、Ｊ＝３．９、１．７、１．７Ｈｚ、１Ｈ）３．２９～３．３７（ｍ、１Ｈ）３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、２．６Ｈｚ、１Ｈ）３．８５～３．９７（ｍ、１Ｈ）４．０３～４．１７（ｍ、１Ｈ）４．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）４．４５～４．５５（ｍ、１Ｈ）４．７３～４．８８（ｍ、１Ｈ）５．１０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２２．４Ｈｚ、１Ｈ）５．４２（ｄｄ、Ｊ＝５１．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）６．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）６．３２（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）６．８６～７．０３（ｍ、２Ｈ）７．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）７．８５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．４０～８．８７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１４）

ステップ１：化合物１４ｂの調製
化合物１４ａ（２７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（４０ｍＬ）に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（２．３ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で１時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．０８４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で４時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．０８４ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間振盪し、次いでデカン中５．５Ｍのｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドの溶液（０．０６２ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間振盪した。反応混合物を濾過した。モレキュラーシーブをジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分を、ＳｉＯ_２カラムで、１００％のＤＣＭからＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨまでの勾配を用いて精製した。生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、１４ｂを得た（３０ｍｇ、収率５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１５９．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１４ｃ、メチルアンモニウム塩の調製
エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（３ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）中の化合物１４ｂ（３０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残分を、１０ｍＬの無水アセトニトリル中ですりつぶした。沈殿物を濾別し、無水ＡＣＮで洗浄し、白色固体として化合物１４ｃ、メチルアンモニウム塩を得た（１１ｍｇ、収率７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８９８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物３０、ナトリウム塩の調製
ＴＦＡ（０．０７６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）中のアニソール（０．０１１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却した。冷溶液を、化合物１４ｃ（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を０℃で７５分撹拌した。窒素ガス流を０℃で吹き込むことにより、ＴＦＡの大部分を除去した。残りの反応混合物を、エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（０．１２ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を０℃で添加することによりクエンチした。反応混合物を蒸発乾固させた。残分を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ ５０×２５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＣＨ_３ＣＮ）により精製した。純粋な画分の溶媒を凍結乾燥により除去した。残分を水に溶解し、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填した予め洗浄した（水）カラムで濾過した。生成物を含有する画分を、合わせた。得られた溶液の溶媒を凍結乾燥により除去し、白色固体として化合物３０、ナトリウム塩を得た（３ｍｇ、収率４５％）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１．２７（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１５）

化合物１５ｂの調製
ジオール１５ａ（２１０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル（１：１、体積／体積、３×３０ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、４Åモレキュラーシーブ粉末（０．８ｇ）及びＭｅＣＮ中０．４５Ｍのテトラゾール（４．８ｍＬ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。この混合物を室温で１０分撹拌した後、これに、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１３１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分かけて添加した。９０分撹拌した後、反応物を濾過し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。０．５Ｍのヨウ素（ＴＨＦ：水：Ｐｙ、８：１：１、体積／体積／体積中）を、色が持続するまで添加した。反応物を室温で３０分撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、過剰なヨウ素を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で（変色するまで）クエンチした。相を分離し；有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機相を蒸発乾固させ、得られた粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、１５ｂを得た（１２０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３８ナトリウム塩の調製
化合物１５ｂ（１２０ｍｇ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１５ｍＬ）に室温で供した。反応物を４０℃で２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾過により回収し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート［ＴＥＡＡ］、勾配：３０分間の０～４０％のＢ、流速２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物３８を得た（７．１ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６５８［Ｍ－１］^＋。
塩変換：Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物３８ＴＥＡＡ塩（２４．２ｍｇ）を最小量の脱イオン水及びＣＨ_３ＣＮ（１：１、体積／体積）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物３８ナトリウム塩を得た（６．３ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５～５．９０（ｍ、２Ｈ）、５．４９（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．０１～５．１５（ｍ．１Ｈ）、４．５１（ｓ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．００～４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．３５～３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４５～２．７０（ｍ、２Ｈ）．^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１．４１６ｐｐｍ（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１９６ｐｐｍ（ブロードピーク、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：６５８．４［Ｍ－１］^－。

（実施例１６）

化合物１６ｂの調製
化合物１６ａ（１４０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル（１：１、体積／体積、３×３０ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブ粉末（０．５ｇ）及びアセトニトリル中０．４５Ｍのテトラゾール（２．３２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。混合物を室温で１０分撹拌した後、これに、ＣＨ_３ＣＮ（３．０ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．６当量）の溶液を、室温で３０分かけて添加した。
反応物を９０分撹拌した後、混合物を濾過し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた化合物ホスファイト（ＭＳ：ｍ／ｚ：９０１［Ｍ＋Ｈ］^＋）を次ステップにて直接使用した。これに、０．５Ｍのヨウ素（ＴＨＦ：水：Ｐｙ、８：１：１、体積／体積／体積中）を、色が持続するまで添加した。混合物を３０分撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し；過剰なヨウ素を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液でクエンチした（変色まで）。相を分離し；有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発乾固し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中の０～１５％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、化合物１６ｂを得た（８０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２８、ナトリウム塩の調製
化合物１６ｂ（８０ｍｇ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（６ｍＬ）に室温で供した。混合物を４０℃で２時間撹拌した後、反応物を減圧下で濃縮し、固体を得た。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾過により回収し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート、勾配：３０分間の０～４０％のＢ、流速２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物２８を得た（２２．４ｍｇ）。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物２８、ナトリウム塩を得た（２１．９ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ．Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．５０（ｓ、０．５Ｈ）、５．３７（ｓ、０．５Ｈ）、４．９８～５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、１Ｈ）、４．１０～４．３０（ｍ、４Ｈ）、３．５２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δブロードピーク－１９６．６１ｐｐｍ；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１．３８ｐｐｍ；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：６８８．８［Ｍ－１］^－。

（実施例１７）

ステップ１：化合物１７－１の調製
注記：化合物１ｂを、使用前にピリジン（６０ｍＬ）と２回共蒸発させた。ピリジン（６０ｍＬ）中の化合物１ｂ（６ｇ、１５．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１０．２ｇ、３０．１２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９２０ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）を５℃で添加した。反応混合物を８０℃で１８時間撹拌し、黄色の溶液を得た。反応混合物を別のバッチと合わせ、ワークアップした。揮発性物質を真空下で除去し、残分をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶解し、次いで激しく撹拌しながら飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）にゆっくり注いだ。水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の残分を得た。残分を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物１７－１を得た（１２．６ｇ、７．９ｇの化合物１ｂからで８８％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７０１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１７－２の調製
ＰＰｈ_３（６．６ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物１７－１（１２．６ｇ、１７．９８ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加し；混合物をＮ_２下、４０℃で２時間撹拌し、続いてＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し；混合物を１２時間撹拌し、無色の溶液を得た。溶媒を減圧下で濃縮し、残りの水層をＤＣＭ／Ｈ_２Ｏ（８０／３０ｍＬ）に分液した。水層をＤＣＭで抽出した（４０ｍＬ×２）。次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色固体をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し。白色固体として、化合物１７－２を得た（１１．６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ．１Ｈ）、８．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３～７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、８．９Ｈｚ、４Ｈ）、６．１７（ｄｄ、Ｊ＝１．５、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄｄ．Ｊ＝４．４、７．６、１９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７～４．３６（ｍ、１Ｈ）、４．１８～４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．９４（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６４（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－１９７．０３（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。

ステップ３：化合物１７ａの調製
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（７６８ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中の化合物１７－２（７２７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（４４９ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（６５４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）及び活性化４Åモレキュラーシーブ（約１ｇ）の混合物に、Ｎ_２下、－７８℃で速やかに添加した。混合物を１．５時間かけて徐々に室温まで加温した。反応混合物を他のバッチと合わせ、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を分液漏斗に移し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（２００ｍＬ×４）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製しされた黄色の残分を得て、淡黄色固体として化合物１７ａを得た（１６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９３～８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．１１～７．９２（ｍ、５Ｈ）、７．６７～７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、４Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝５．１、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３４～５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．１６（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．７、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－１９９．２８～－２０５．９０（ｍ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物１７ｃの調製
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物１７ａ（２０５３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、化合物１７ｂ（１０００ｍｇ、１．５６ｍｏｌ）の溶液及びモレキュラーシーブ（６ｇ）を、Ｎ_２下、室温で３０分撹拌し；ＤＭＡＰ（９５４．８ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４５℃（油温度）で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、これにＤＣＭ（５０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分をシリカゲル（６ｇ）と合わせ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡが１０～１００％、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨが０～５％）により精製し、淡黄色固体として１７ｃを得た（１．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．４６（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、１１．０５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１３～８．１０（ｍ、１Ｈ）．８．０２（ｄ、Ｊ＝７３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．４６（ｍ、４Ｈ）、７．４１～７．３１（ｍ、６Ｈ）、７．２９～７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２０～７．１１（ｍ、７Ｈ）、６、９１（ｄｄ、Ｊ＝６．４、８．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．７５（ｄｄ、Ｊ＝８．９、１２．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．３９～６．３０（ｍ、１Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、５、３４（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．８６～４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．４５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、１２Ｈ）、３．２１～３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．９６～２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、１．０２（ｍ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－１９７．６４（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８９．１［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１７ｄの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の１７ｃ（１．８ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２３５．５ｍｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（３３７．２３３ｍｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）を添加し、赤色の溶液を得た。溶液を２５℃で、室温で１２時間撹拌した。次いでこれに、溶液が透明になるまでＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いてピリジン（１０３４．４ｍｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した後、溶液を適切な圧力下で濃縮し、残分を得た（３．０ｇ）。残分をシリカゲル（６．０ｇ）と合わせ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ中の０～８％のＤＣＭ）により精製し、白色固体として１７ｄを得た（０．９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．５７（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．０７～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６９～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ．Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０～５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｔｄ、Ｊ４．９、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｔｄ、１Ｈ）、２．２４（ｔｄ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ－２０２．１５６（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７７２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１７ｅの調製
ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１７ｅ（１００ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の溶液に４ÅＭＳ（粉末、１ｇ）を添加し、混合物を２０分撹拌した。２０分後、１Ｈ－テトラゾール（アセトニトリル中０．４５Ｍ、２．３ｍＬ）の溶液を２５℃で添加し、続いて、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７８．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１ｍＬのＴＨＦに希釈）の溶液を２５℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（０．１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、溶液を１．５時間撹拌した。反応混合物を適切な圧力下で濃縮し、黄色の残分を得た。残分をシリカゲル（２ｇ）と合わせ、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体として１７ｅを得た（８０ｍｇ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８８７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物３３、ナトリウム塩の調製
化合物１７ｅ（８０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中５０％、５．０ｍＬ）で処理した。２５℃で４時間撹拌した後、溶液を圧力下で濃縮し、残分を得た。残分を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｋａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ ５μｍ Ｃ１８ １５０×２５、条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ５で開始、Ｂ３５で終了、勾配時間（分）：９、１００％Ｂの保持時間（分）：０、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物３３、アンモニウム塩を得た（１５ｍｇ）。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物３３、ナトリウム塩を得た（２５．５ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．１６（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．００（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３～５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２８～５．１８（ｍ、１Ｈ）、４．６３～４．５１（ｍ、２Ｈ）、４．３１～４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．１６～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０～２．６０（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９６．９５（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１．４２２（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１８）

ステップ１：化合物１８ｂの調製
ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１８ａ（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）の溶液に、４ÅＭＳ（粉末、０．５ｇ）及び１Ｈ－テトラゾールの溶液（２．２５ｍＬ、０．４５Ｍ、９４５ｍｇのテトラゾールを乾燥ＣＨ_３ＣＮ３０ｍＬに溶解し、続いて１ｇの４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加し；次いで、Ｎ_２で数回パージした。ＴＨＦ（０．６ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（６１ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）の溶液を、５分かけて滴下した。室温で４時間撹拌した後、ＴＢＨＰの溶液（１２４μＬ、０．６２ｍｍｏｌ、デカン中５Ｍ）を、Ｎ_２下で添加した。３０分撹拌した後、反応混合物を前のバッチと合わせ、珪藻土パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、無色の油を得た。油をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（１２ｇ、３５ｍＬ／分、最初に石油エーテル中の５０～８０のＴＨＦで溶出、次いでＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨに切り替え）により精製し、白色固体として１８ｂを得た（８９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ８．８２（ｓ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６０～７．５０（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．３７（ｍ、３Ｈ）、７．３７～７．２８（ｍ、２Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．２３～５．８０（ｍ、２Ｈ）、５．６７～５．３９（ｍ、１Ｈ）、４．８７～４．５６（ｍ、３Ｈ）、４．５３～４．３７（ｍ、３Ｈ）、３．８４～３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４８～３、３２（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、４Ｈ）：^３１ＰＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、クロロホルム－ｄ）δ～５．３０（ｓ、１ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物３４、ナトリウム塩の調製
化合物１８ｂ（９８ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ中のメチルアミンの溶液（ＥｔＯＨ中３０％、５ｍＬ）で処理した。４０℃で１時間撹拌した後、揮発性溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた白色固体を、水／ＣＨ_３ＣＮの混合物（１５／４ｍＬ）に溶解し、次いでＤＣＭで洗浄した（１０ｍＬ×３）。水層を凍結乾燥し、白色固体として化合物３４を得た（６１ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １０μｍ １５０×３０ｍｍ、条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ８で開始、Ｂ３８で終了、勾配時間（分）：７、１００％Ｂの保持時間（分）：０、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物３４、アンモニウム塩を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ８．５０～８．１１（ｍ、１Ｈ）、８．０８～７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．８１～７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．９５～６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４１～６．０１（ｍ、２Ｈ）、５．７６～５．０５（ｍ、４Ｈ）、５．０１～４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４５～３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．８１～３．２３（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１９６．５０、－１９７．４９、－１９７．６３、－１９８．８５；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－２．２５（１ｓ、１Ｐ）；

化合物３４、ナトリウム塩の調製
塩変換：Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（６ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物３４ＴＥＡＡ塩（４４ｍｇ）を、脱イオン水：ＣＨ_３ＣＮ（４：１）の混合物に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物３４、ナトリウム塩を得た（４３．５ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．２９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３１～６．１７（ｍ、２Ｈ）、５．７３～５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．５７～５．３９（ｍ、１Ｈ）、５．３１～５．１２（ｍ、１Ｈ）、４．９６～４．８２（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ－２．１５（ｓ、１Ｐ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ－１９６．８６（ｓ、１Ｆ）、－１９８．５０（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例１９）

ステップ１：化合物１９ｂの調製
イミダゾール（３１ｇ、４５６．１ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（４５．８ｇ、３０４．０ｍｍｏｌ）を、引き続いて乾燥ＤＭＦ（７５０ｍＬ）中のＮ６－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）２’－デオキシアデノシン（１９ａ［６４３２５－７８－６］、５０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を変換完了まで室温で撹拌（約３時間）した後、反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗残分を、ＤＣＭ及びヘキサンで再沈殿させ、白色の泡状物として化合物１９ｂを得た（６８ｇ、粗）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物１９ｃの調製
化合物１９ｂ（６８．０ｇ、８８．３ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１５６４ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。メタノール中のｐＴＳＡ一水和物（２０．１ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液をクエンチ用に添加した。水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色の泡状物として化合物１９ｃを得た（２７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．３６（ｑｄ、Ｊ＝６．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１９ｄの調製
メシルクロリド（５．１ｍＬ、６６．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（１３５ｍＬ）中の化合物１９ｃ（２７．０ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を、変換完了まで０℃で撹拌（約３時間）した後、メタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メシル化生成物を得た。粗生成物を乾燥ＤＭＦ（２５６ｍＬ）に溶解し、続いてアジ化ナトリウム（３０．５ｇ、４６８．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により行い、泡状物として化合物１９ｄを得た（２４ｇ、収率：８４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｑｄ、Ｊ＝６．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．９２（ｓ、９Ｈ）、０．１４（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物１９ｅの調製
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物１９ｄ（１０．０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）溶液を、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（炭素上２０％、１ｇ）にて室温で水素添加した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、白色の泡状物として化合物アミン得た（９．４ｇ、粗）。粗生成物（９．４ｇ）をＤＣＭ（３９５ｍＬ）に溶解し、続いて４－ニトロフェノール（８．３８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１６．９ｍＬ、１２０．４ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを添加した。得られた混合物をＮ_２下、－７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（４５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（１４．２８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、変換完了まで撹拌を続けた（約２時間）。反応混合物を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、泡状物として化合物１９ｅを得た（６．４ｇ、収率：４７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２０（ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｔｄ、Ｊ＝６．２、３．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｍ、４Ｈ）、６．５０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄｔ、Ｊ＝１４．２、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｑｄ、Ｊ＝６．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１９ｆの調製
５’－Ｏ－（４’，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン（［１０３２８５－３３－２］、２．５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、化合物１９ｅ（２．９ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．２７ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を、各々別個に乾燥ＤＣＭ（３×１０．０ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下、活性化３Åモレキュラーシーブで少なくとも２時間乾燥させた。次に、５’－Ｏ－（４’，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン及び化合物２２ｃの溶液を、引き続いてＤＭＡＰ溶液の入っている反応フラスコに移した。反応混合物を２２時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的に洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物１９ｆを得た（２．０４ｇ、収率：４５．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、５Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．４６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｍ、５Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｍ、６Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物１９ｇの調製
Ｅｔ_３Ｎ（１１．６１ｍＬ、８３．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（１．３５ｍＬ、８．３３ｍｍｏｌ）を、ピリジン（１６．５ｍＬ）中の化合物１９ｆ（２．５ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を変換完了まで４５℃で撹拌（約５時間）し、次いで室温まで冷却した。イソプロポキシトリメチルシラン（５．９ｍＬ、３３．２８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。減圧下で濃縮し、粗５’脱保護化合物を得て、これをＤＣＭ（５９．０ｍＬ）に再溶解した。水（０．１７ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）及びジクロロ酢酸（ＤＣＭ中１０％の６．３ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した（完全変換）後、これを、ピリジン（０．７７ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールの添加によりクエンチした。減圧下での濃縮後に得られた残分を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～９％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物１９ｇを得た（１．４ｇ、収率：８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄｄ、Ｊ＝６、５、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｔｄ、Ｊ＝５．９、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄｔｄ、Ｊ＝３７．３、８．３、３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．０９（ｄ、Ｊ＝１５．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．７４（ｔｄ、Ｊ＝１３．４、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２、３３（ｑｄ、Ｊ＝６．７、３、６Ｈｚ、１Ｈ）、１Ｈ（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物１９ｈの調製
乾燥ＴＨＦ（２６ｍＬ）中の化合物１９ｇ（５００ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中３～４％の５．５９ｍＬ）の溶液を、不活性雰囲気下、３Åモレキュラーシーブで２時間処理した。２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２５０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、反応混合物を終夜振盪した。ｔ－ＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍの１７４μＬの溶液、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を１時間継続した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで十分にすすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物１９ｈを得て、これを次ステップにて直接使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物１２、ナトリウム塩の調製
粗化合物１９ｈを、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物１２、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への変換を、ＩＲ Ｎａイオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物１２、ナトリウム塩を得た（４３ｍｇ、収率：１０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、６０℃）δｐｐｍ１０．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｓ、２Ｈ）、６．７６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．１９（ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｓ、１Ｈ）、３．８６～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．３４～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．０９～３．２６（ｍ、１Ｈ）、２．８７～２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．５６～２．６５（ｍ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ－１．８８（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２０）

ステップ１：化合物２０ｂの調製
乾燥ピリジン（１３８ｍＬ）中のＮ－ベンゾイル－３’－デオキシ－３’－フルオロ－アデノシン２０ａ［ＣＡＳ番号１２９０５４－６７－７］（７．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．１３ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、変換完了まで室温で撹拌（約５時間）した。反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により行い、白色の泡状物として化合物２０ｂを得た（９．８ｇ、収率：７８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．３１（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝２６．４、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１９（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８７（ｍ、４Ｈ）、７．２４（ｍ、７Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２０ｃの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（２．６２ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（５０ｍＬ）及び活性化３Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で少なくとも２時間撹拌した。同時に、各々乾燥ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）中の、化合物２０ｂ（２．９ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の溶液及び化合物１９ｅ（３．４ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液（それぞれ化合物２０ｂ及び化合物１９ｃ）を、引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水、及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２０ｃを得た（４．２ｇ、収率：８１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２３（ｄ、Ｊ＝３６．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝７．６、４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、７Ｈ）、６．８３（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．０５（ｔｄ、Ｊ＝１１．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝５４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、０．８８（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １２０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物２０ｄの調製
Ｅｔ_３Ｎ（１９．４ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（２．２ｍＬ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（７０ｍＬ）中の化合物２０ｄ（４．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を変換完了まで４５℃で撹拌（約５時間）し、次いで室温まで冷却した。イソプロポキシトリメチルシラン（９．９ｍＬ、５５．７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。最後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）により精製し、泡状物として化合物２０ｄを得た（３．０ｇ、収率：７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｔｄ、Ｊ＝７．７、３．７Ｈｚ、４Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、７Ｈ）、６．８３（ｍ、４Ｈ）、６．４３（ｄｄ、Ｊ＝１６．２、６．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０４（ｔｄ、Ｊ＝１１．０、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｄｔ、Ｊ＝５３．５、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｓ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄ、Ｊ＝２４．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｓ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、２Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物２０ｅの調製
化合物２０ｄ（３．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８４ｍＬ）に溶解し、水（２５０μＬ、１３．７ｍｍｏｌ）及びジクロロ酢酸（ＤＣＭ中１０％の９．１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１時間撹拌した（変換完了）後、これを、ピリジン（１．１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールの添加によりクエンチした。減圧下での濃縮後に得られた残分を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２０ｅを得た（１．９ｇ、収率：８７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２８（ｓ、１Ｈ）、１１．２１（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、３Ｈ）、８．６２（Ｓ、１ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、４Ｈ）、６．４０（ｍ、２Ｈ）、５．５３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄｔ、．Ｊ＝２６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝２０．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３２（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物２０ｆの調製
乾燥ＴＨＦ（３１ｍＬ）中の化合物２０ｅ（５００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の５．５４ｍＬ）の溶液を、不活性雰囲気下、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２１０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を後で２時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（９５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を終夜継続した。ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の１９６μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで十分にすすいだ。濾液を、食塩水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２０ｆを得た（５６ｍｇ、収率：１０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９０５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物３６、ナトリウム塩の調製
化合物２０ｆ（５６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物３６、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への変換を、ＩＲ Ｎａイオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物３６、ナトリウム塩を得た（１７．５ｍｇ、収率：４２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、８１℃）δｐｐｍ８．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３２（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５１．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、１Ｈ）、２．５３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ－１．７４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２１）

ステップ１：化合物２１ｂの調製
乾燥ピリジン（３３ｍＬ）中の３’－デオキシ－３’－フルオロイノシン２１ａ［ＣＡＳ番号１１７５１７－２０－１］（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、変換完了まで室温で撹拌（約２．５時間）した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色の泡状物として化合物２１ｂを得た（３．３ｇ、収率：７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝５４．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｑ、Ｊ＝２３．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝２５．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｄｑ、Ｊ＝３７．５、５．２Ｈｚ、２Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２１ｃの調製
化合物２１ｂ（０．６６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、スルファミン酸塩１７ａ（１．２１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７０４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、各々別個に乾燥ＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下、活性化３Åモレキュラーシーブで少なくとも２時間乾燥させた。次に、化合物２１ｂ及びスルファミン酸塩１７ａの溶液を、引き続いてＤＭＡＰ溶液の入っている反応フラスコに移した。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色の泡状物として化合物２１ｃを得た（０．４７５ｇ、収率：３１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、５Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物２１ｄの調製
ＤＣＭ（１２．６ｍＬ）中の化合物２１ｃ（０．４５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の１．１４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）及び水（３１μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加することによりクエンチした。得られた懸濁液を２０分撹拌し、濾過し、乾燥させ、化合物２１ｄを得た（０．２１ｇ、収率：８６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔＪ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝２６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物２１ｅの調製
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：２、３０ｍＬ、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物２１ｄ（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の２．１５ｍＬ、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、不活性雰囲気下、３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１２９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で終夜振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２３μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を更に１日継続し、完全な変換とした。ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の１３４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を水で徹底的に洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２１ｅを得た（２０ｍｇ、収率：７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８２０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物２９、ナトリウム塩の調製
化合物２１ｅ（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌した（約１時間）。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物２９、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物２９、ナトリウム塩を得た（１３．５ｍｇ、収率：８０％）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ－２．０６（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２２）

ステップ１：化合物２２ｂの調製
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の６－クロロプリンリボシド２２ａ（１０．０ｇ、３４．８８ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号５３９９－８７－１）の溶液を、Ｋ_２ＣＯ_３（９．６４ｇ、６９．７７ｍｍｏｌ）の存在下、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％、８ｇ）にて、室温、大気圧で水素添加した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土を引き続いてＴＨＦ及び５：１ＴＨＦ／ＭｅＯＨですすいだ。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物２２ｂ（６．３ｇ）を得て、これを次ステップにてそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２５３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２２ｃの調製
乾燥ピリジン（３００ｍＬ）中の粗化合物２２ｂ（６．１ｇ）及びＤＭＴｒＣｌ（１１．９３ｇ、３５．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗浄した。水層をＤＣＭで再抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の１～５％のＭｅＯＨ）により行い、白色固体として化合物２２ｃを得た（１１．７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ９．２１（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５～７．２６（ｍ、７Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．２１～３．２５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５５５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物２２ｄ及び２２ｅの調製
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の化合物２２ｃ（６．７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（２．４７ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（２．１９ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、食塩水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の１０～３３％のＥｔＯＡｃ）により精製し、最初の溶出異性体として化合物２２ｄ（３．３ｇ、収率：４０％）及び２番目の溶出異性体として化合物２２ｅ（３．５ｇ、収率：４３％）を得た。化合物２２ｄ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ９．２２（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６～７．２９（ｍ、７Ｈ）、６．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．９Ｈｚ、４Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、０．７２（ｓ、１０Ｈ）、－０．０５（ｓ、３Ｈ）、－０．１７（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物２２ｅ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．８０（ｓ、１Ｈ）、７．２９～７．４０（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．２７（ｍ、７Ｈ）、６．８２（ｍ、Ｊ＝８．８、６．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２（ｑ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、６Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、５．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．８４（ｓ、９Ｈ）、０．０９（ｓ、３Ｈ）、０．０５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物２２ｆの調製
活性化３Åモレキュラーシーブを、乾燥ＴＨＦ（８５ｍＬ）中の化合物２２ｅ（１．３１ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸塩１７ａ（１．８８ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の入っている反応フラスコに添加した。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で少なくとも２時間撹拌した。同時に、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた後、反応フラスコに移した。得られた反応混合物を、５０℃で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、水及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２２ｆを得た。

ステップ５：化合物２２ｇの調製
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の化合物２２ｆ（２．４ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（０．５６３ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）及び水（１５４μＬ、８．５４ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した（約１時間）。反応混合物を、ピリジン（６８８μＬ、８．５４ｍｍｏｌ）及びメタノール（１ｍＬ）を添加することによりクエンチし、水で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２２ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２６（ｓ、１Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１ Ｈ）、８．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００～８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．６１～７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４９～７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１９．２、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９～５．６１（ｍ、２Ｈ）、５．２１～５．３２（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝４．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９～４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８～３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．６２（ｍ、１Ｈ）、２．９５～３．１４（ｍ、２Ｈ）、０．９１（ｓ、９Ｈ）、０．１３（ｓ、３Ｈ）、０．１３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物２２ｈの調製
乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２２ｇ（１００ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍの溶液の２．２２ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで５分処理した後、乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して１０分かけて滴下した（注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（デカン中５～６Ｍの溶液の１１４μＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して添加し、撹拌を更に３０分継続した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物２２ｈを得た（６６ｍｇ、収率５７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物２２ｉの調製
化合物２２ｈ（６６ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、エタノール中３０％のメチルアミン溶液（５ｍＬ）中で、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物２２ｉを得た（１１．６ｍｇ、収率：１４．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ９．５７（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．５、９．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１９．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８～５．９１（ｍ、２Ｈ）、５．８４～５．６５（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．８８～４．８０（ｍ、３Ｈ）、４．７４～４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝５．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６～３．８１（ｍ、１Ｈ）、１．４４（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、９Ｈ）、０．７３～０．６０（ｍ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９８．４９６（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９８．４９６（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物４９、ナトリウム塩の調製
ピリジン（３ｍＬ）中の化合物２２ｉ（４０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（３２０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２５４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃で４時間撹拌した。反応混合物を適切な温度まで冷却し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈した。イソプロポキシトリエチルシラン（６９７ｍｇ、５．２７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１．５間撹拌を継続した。残分を、減圧下での濃縮後に得て、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ １５０×２５ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物４９、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、白色固体として化合物４９、ナトリウム塩を得た（２２．５ｍｇ、収率：５８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．９５（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７３～６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２～６．３３（ｍ、１Ｈ）、５．９３（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０～５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．１９～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８８～４．８１（ｍ、１Ｂ）、４．５５～４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３９～４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｄｄｄ、Ｊ＝２．３、４．９、１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９７．１１９（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１．９８４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６４５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２３）

ステップ１：化合物２３ａの調製
化合物１３ａ（９００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（１０３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１０３ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（１０．２ｍＬ、ＭｅＣＮ中の３～４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥ｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で２時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．４８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で４時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．４８ｍＬ、１．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間振盪し、次いでフェニルアセチルジスルフィド（０．７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分振盪した。反応混合物を濾過した。モレキュラーシーブをジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１００％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２３ａを得た（１５２ｍｇ、収率：１１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９０４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）１６Ａ及び化合物（^＊Ｓ）１６Ｂの調製
エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（７ｍＬ、５６ｍｍｏｌ）中の化合物２３ａ（１５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残分を、１０ｍＬの無水アセトニトリル中ですりつぶした。沈殿物を濾過により回収し、無水アセトニトリルで洗浄した。精製／２つのエピマーの分離を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ ５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により行った。２つの純粋な画分の溶媒を凍結乾燥により除去した。残分を水に溶解し、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填した予め洗浄した（水）カラムで濾過し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）１６Ａ、ナトリウム塩（３７ｍｇ、収率２９％）及び化合物（^＊Ｓ）１６Ｂ、ナトリウム塩（５ｍｇ、収率６％）を得た。

化合物（^＊Ｒ）１６Ａ、ナトリウム塩：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ２．５８～２．６９（ｍ、１Ｈ）２．９５～３．０７（ｍ、１Ｈ）３．４１（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、２．６Ｈｚ、１Ｈ）３．５８～３．６８（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｔｄ、Ｊ＝１１．８．６．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．５、１１．３、４．１Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）４．４７～４．５６（ｍ、１Ｈ）５．１８～５、２９（ｍ、１Ｈ）５．７５～５．９４（ｍ、１Ｈ）５．７９（ｍ、Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ、１Ｈ）６．１３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）６．３７（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）７．１５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）７．９９（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）９．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）１６Ｂ、ナトリウム塩：^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５５．８０（ｓ、１Ｐ）．ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２４）

ステップ１：化合物２４ａの調製
化合物１９ｇ（０．６ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（５５ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（５５ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（８．９４ｍＬ、ＭｅＣＮ中の３～４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥ｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で１時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．２４ｍＬ、０．７７ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で２．５時間振盪し、次いでフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ、０．４６ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１００％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２４ａを得た（１８４ｍｇ、収率：２６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１．４Ｈｚ、６Ｈ）２．６９～２．８７（ｍ、２Ｈ）３．０７（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）３．２５～３．３０（ｍ、１Ｈ）３．３５～３．４７（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｓ、３Ｈ）３．５５～３．６５（ｍ、１Ｈ）４．３１～４．４８（ｍ、４Ｈ）４．５１～４．６１（ｍ、２Ｈ）５．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）５．３８～５．５２（ｍ、１Ｈ）６．２０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）６．６０（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．１Ｈｚ、１Ｈ）７．５６（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）７．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）８．７３（ｓ、１Ｈ）８．７６（ｓ、１Ｈ）１１．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）１１．７３（ｓ、１Ｈ）１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ６５．０２（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）１３Ａ、ナトリウム塩の調製
エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（１０ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）中の化合物２４ａ（１８４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残分を、３ｍＬの無水アセトニトリル中ですりつぶした。沈殿物を濾過により回収し、無水アセトニトリルで洗浄した。精製を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ ５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により行った。純粋な画分の溶媒を凍結乾燥により除去した。残分を水に溶解し、イオン交換樹脂ＩＲ１２０のＮａ^＋形態で充填した予め洗浄した（水）カラムで濾過した。得られた溶液の溶媒を凍結乾燥により除去し、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｒ）１３Ａ、ナトリウム塩を得た（９３ｍｇ、収率６６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１０．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２３～７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．２８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１２（ｓ、２Ｈ）、３．９５～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．８８～３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４８～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１４．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．９、８．２、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３～２．６８（ｍ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ５２．２１（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２５）

ステップ１：化合物２５ａの調製
化合物１２ａ（３００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（３３ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（３３ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（４．４ｍＬ、ＭｅＣＮ中の３～４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥ｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で１時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．１２ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で４．５時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．０６ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間振盪し、次いでフェニルアセチルジスルフィド（０．２３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間振盪した。反応混合物を濾過した。モレキュラーシーブをジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２５ａを得た（１０３ｍｇ、収率２７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９２１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）３１Ａ、ナトリウム塩及び化合物（^＊Ｓ）３１Ｂ、ナトリウム塩の調製
化合物２５ａ（１０３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミンの溶液（６ｍＬ、５８．４ｍｍｏｌ）中に入れ、４５℃で１時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で蒸発乾固させた。残分を、１０ｍＬの無水アセトニトリル中ですりつぶした。沈殿物を濾過により回収し、無水アセトニトリルで洗浄した。精製／２つのエピマーの分離を、逆相分取ＨＰＬＣ（固定相：ＲＰ ＸＢｒｉｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ－１０μｍ ５０×１５０ｍｍ、移動相：０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３水溶液、ＭｅＯＨ）により行った。２つの純粋な画分の溶媒を凍結乾燥により除去した。残分を水に溶解し、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填した予め洗浄した（水）カラムで濾過した。得られた溶液の溶媒を凍結乾燥し、各々白色固体として化合物３１Ａ及び３１Ｂを得た。

化合物（^＊Ｒ）３１Ａ、ナトリウム塩（４２ｍｇ、収率５７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．３６～３．５１（ｍ、２Ｈ）３．８８（ｍ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）４．１２～４．２３（ｍ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）５．１９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）５．２６～５．６１（ｍ、３Ｈ）６．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）６．３７～６．４８（ｍ、１Ｈ）６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）７．３５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）８．１６（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１ Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）．^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５２．４３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）３１Ｂ、ナトリウム塩（３ｍｇ、収率４％）。^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ５５．２０（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２６）

ステップ１：化合物２６ｂの調製
クロロトリメチルシラン（５．５３ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（２６ｍＬ）中の２６ａ［ＣＡＳ番号８４７６４８－２０－８］（２．６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応溶液を室温で３０分撹拌した後、０℃まで再度冷却した。イソブチリルクロリド（４．５８ｍＬ、４３．７ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下し、撹拌を変換完了まで室温で継続した。反応物を０℃まで冷却し、水を添加し、続いて２０分後にアンモニア水溶液（（２６％、１８ｍＬ）を添加し、撹拌を室温で２時間継続した。反応溶液を酢酸で中和し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色固体として化合物２６ｂを得た（１．３ｇ、収率：４０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、５．９３（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２６ｃの調製
乾燥ピリジン（３５ｍＬ）中の化合物２６ｂ（１．７５ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．２９ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（２．４１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、変換完了まで室温で撹拌した（約１．５時間）。反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２．５％のＭｅＯＨ）により行い、淡い褐色の泡状物として化合物２６ｃを得た（３．１ｇ、収率：９６％）、^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．８９（ｄ、Ｊ＝１７７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｍ、７Ｈ）、６．８６（ｍ、４Ｈ）、５．９８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．１Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物２６ｄの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（０．３５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）及び活性化３Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で少なくとも２時間撹拌した。同時に、各々乾燥ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）中の、化合物２６ｃ（０．３８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液及びスルファミン酸塩１７ａ（０．６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液（それぞれ化合物２６ｃ及びスルファミン酸塩１７ａ）を、引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水、及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により精製し、泡状物として化合物２６ｄを得た（０．４４ｇ、収率：５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｍ、８Ｈ）、７．２３（ｍ、８Ｈ）、６．９２（ｔ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、４Ｈ）、６．８４（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、９．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝２２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１２Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物２６ｅの調製
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の化合物２６ｄ（４３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の１．０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）及び水（２７μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した（約１時間）。反応混合物を、ピリジン（１２０μＬ、１．５ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加することによりクエンチした。減圧下での濃縮後に得られた残分を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）により精製し、白色粉末として化合物２６ｅを得た（２２５ｍｇ、収率：９２％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．６７（ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１９．６、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｔｄ、Ｊ＝７．２、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｄｄ、Ｊ＝６．９、２．１Ｈｚ、６Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物２６ｆの調製
１：１ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（ＣＮ／４８ｍＬ、３Åモレキュラーシーブで乾燥、３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物２６ｅ（２２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（３．２ｍＬ、ＭｅＣＮ中３～４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで１時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（８７μｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で２２時間振盪した。フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ、０．４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を更に１時間継続した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を、引き続いて飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の１：１混合物並びに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物２６ｆを得た（５５ｍｇ、収率：２１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物（^＊Ｒ）７Ａ、ナトリウム塩及び化合物（^＊Ｓ）７Ｂ、ナトリウム塩の調製
化合物２６ｅ（５５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、エタノール（４ｍＬ）中３３％のメチルアミン中で、変換完了まで４５℃で撹拌（約１時間）した後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、得られた沈殿物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により更に精製し、両方のＰ－エピマー、すなわち最初の溶出異性体として化合物（^＊Ｒ）７Ａ、アンモニウム塩及び２番目の溶出異性体として化合物（^＊Ｓ）７Ｂ、アンモニウム塩を分離した。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、白色固体として化合物（^＊Ｒ）７Ａ、ナトリウム塩（収率：７ｍｇ、１６％）及び白色固体として化合物（^＊Ｓ）７Ｂ、ナトリウム塩（収率：４ｍｇ、９％）を得た。

化合物（^＊Ｒ）７Ａ、ナトリウム塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ３．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．５２～３．５７（ｍ、１Ｈ）、４．２８～４．５０（ｍ、４Ｈ）、４．７４（ｓ、１Ｈ）、４．９７～５．０８（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、１Ｈ）、５．７２（ｄｄ、Ｊ＝５０．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝１８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ５５．０５（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）７Ｂ、ナトリウム塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄ、Ｊ＝５０．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８７～４．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６４～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ、Ｊ＝１０．５、４．９、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｔ、Ｊ＝２３．８、１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１４．１、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５６．９４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２７）

ステップ１：化合物２７ａの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
テトラヒドロフラン（１４ｍＬ）中の１７ｄ（４００ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の溶液に４Åモレキュラーシーブ（粉末、２ｇ）を添加し、混合物を２０分撹拌した。２０分後、１Ｈ－テトラゾール（アセトニトリル中０．４５Ｍ、９．２ｍＬ）の溶液を２５℃で添加し、続いて、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（０．３１ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに希釈）の溶液を２５℃で添加した。室温で１．５時間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－Ｎ’－（３－チオキソ－３Ｈ－１，２，４－ジチアゾール－５－イル）ホルムイミダミド（ＤＤＴＴ、０．４５３ｇ、２．２０５ｍｍｏｌ、１０ｍＬのＰｙに希釈）を２５℃で添加し、溶液を１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体として２７ａを得た（８０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）４４Ａ、ナトリウム塩及び化合物（^＊Ｓ）４４Ｂ、ナトリウム塩の調製
メチルアミン（ＥｔＯＨ中５０％、５．０ｍＬ）中の化合物２７ａ（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １５０×３０ｍｍ １０μｍ、条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ５で開始、Ｂ２０で終了、勾配時間（分）：７、１００％Ｂの保持時間（分）：０、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、両方とも白色固体として化合物（^＊Ｒ）４４Ａ、アンモニウム塩（１９ｍｇ）及び化合物（^＊Ｓ）４４Ｂ、アンモニウム塩（１．５ｍｇ）を得た。両方の化合物のそれらの相当するナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行った。

化合物（^＊Ｒ）４４Ａ、ナトリウム塩（２７ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．５７～６．５０（ｍ、１Ｈ）、６．０５～５．９８（ｍ、２Ｈ）、５．９４～５．７８（ｍ、１Ｈ）、５．３１～５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝４．３、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１～２．６３（ｍ、２Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．８７２（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５２．５２８（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）４４Ｂ、ナトリウム塩（１．８ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、６．５９～６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２２～６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３～５．３４（ｍ、２Ｈ）、４．６６～４．５４（ｍ、２Ｈ）、４．３４（ｂｒ、ｔ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝４．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６～２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝７．８、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２６～１．１８（ｍ、１Ｈ）、１．２７～１．１７（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｂｒ ｔ．Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．３２～１．１０（ｍ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．９０２（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５６．１５１（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２８）

ステップ１：化合物２８ａの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
テトラヒドロフラン（９ｍＬ）中の１８ａ（４３０ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、凍結乾燥により乾燥）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（粉末、２ｇ）を添加し、混合物を２０分撹拌した。２０分後、１Ｈ－テトラゾールの溶液（アセトニトリル中０．４５Ｍ、９．４６ｍＬ、９４５ｍｇのテトラゾール（凍結乾燥により乾燥）を乾燥ＣＨ_３ＣＮ３０ｍＬに溶解し、続いて１．５ｇの、４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下で使用前に１時間撹拌することにより調製）を、２５℃で添加し、Ｎ_２で数回パージし、続いて３－（（ビス（ジイソプロピルアミノ）ホスフィノ）オキシ）プロパンニトリル（０．２８８ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに希釈したもの）の溶液を２５℃で３０分かけて滴下し、白色の懸濁液を得た。室温で１．５時間撹拌した後、ピリジン（１０ｍＬ）中のＤＤＴＴ（６５５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加し、溶液を３０分撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、珪藻土パッドを通して濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として２８ａを得た（２６０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）４２Ａ、アンモニウム塩及び化合物（^＊Ｓ）４２Ｂ、アンモニウム塩の調製
メチルアミン（ＥｔＯＨ中２７～３２％、５．０ｍＬ）中の化合物２８ａ（１３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を別のバッチと合わせ、混合物を減圧下で蒸発させ、白色固体を得て；固体を水（３０ｍＬ）で溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、白色固体を得た（１９０ｍｇ）。白色固体を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １５０×３０ｍｍ×５μｍ、条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＣＨ_３ＣＮ、Ｂ５で開始、Ｂ３５で終了、勾配時間（分）：７、１００％Ｂの保持時間（分）：０、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）４２Ａ、アンモニウム塩（７０ｍｇ）及び白色固体として化合物（^＊Ｓ）４２Ｂ、アンモニウム塩（１２ｍｇ）を得た。

化合物（^＊Ｒ）４２Ａ、アンモニウム塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．９６（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、６．５８～６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９０～５．５８（ｍ、３Ｈ）、５．３３～５．１２（ｒｎ、１Ｈ）、４．９３～４．７７（ｒｎ、１Ｈ）、４．４１～４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝２．８、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９６．５２（ｓ、１Ｆ）、－１９８．７２（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ５４．２４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）４２Ｂ、アンモニウム塩。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．５４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．９５～５．７１（ｍ、１Ｈ）、５．９４～５．６９（ｍ、１Ｈ）、５．６８～５．３３（ｍ、１Ｈ）、５．７０～５．３２（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．６６（ｓ、１Ｆ）、－１９８．４４（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ５５．０９（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（１２ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いでｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、ｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物（^＊Ｒ）４２Ａ、アンモニウム塩塩（９２ｍｇ、２０ｍＬ／９ｍＬ中）を最小量の脱イオン水及びＣＨ_３ＣＮ（１：１、体積／体積）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯めて凍結乾燥し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）４２Ａ、ナトリウム塩を得た（７２．４ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、６．６２～６．４１（ｍ、２Ｈ）、５．９５～５．６４（ｍ、３Ｈ）、５．２７～５．０６（ｍ、１Ｈ）、５．０２～４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９６．３２（ｓ、１Ｆ）、－１９８．９４（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ５４．０５（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩変換のための前の手順を使用し、白色固体として化合物（^＊Ｓ）４２Ｂ、ナトリウム塩を得た（６．９ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、６．５６～６．３９（ｍ、２Ｈ）、５．９５～５．７７（ｍ、１Ｈ）、５．７３～５．５８（ｍ、１Ｈ）、５．５８～５．４５（ｍ、１Ｈ）、５．５８～５．４４（ｍ．１Ｈ）、５．３６～５．２２（ｍ、１Ｈ）、４．９１～４．７８（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝６．１、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５～４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１３、６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１～３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６６～３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．５９（ｍ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．１０～－１９６．４３（ｍ、１Ｆ）、－１９８．１７（ｔｄ、Ｊ＝２５．９、５２．５Ｈｚ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５５．２６（１ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例２９）

ステップ１：化合物２９ｂの調製
ピリジン（１０．０６ｍＬ、１２４．８６ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（３００ｍＬ）中の化合物２９ａ（１３ｇ、４９．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、無水トリフルオロメタンスルホン酸（１０．９２ｍＬ、６４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で約１時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、黄色の油として２９ｂ（２０．４ｇ）得て、これを更に精製することなく次ステップに使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．０７（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄ．Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２～４．１９（ｍ、３Ｈ）、４．０６（ｄｄ、Ｊ＝３．９０、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、６Ｈ）．

ステップ２：化合物２９ｃの調製
トルエン（５００ｍＬ）中の化合物２９ｂ（２０．４ｇ、５１．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－Ｂｕ_４ＮＢＨ_４（４０．１３ｇ、１５５．９８ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。８０℃で６時間撹拌した後、反応混合物を水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させ、黄色の油を得た。得られた油をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の０～２０％のＥＡ）により精製し、無色の油として化合物２９ｃを得た（６．４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．０８（ｍ、３Ｈ）、３．８９～３．７６（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８２～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ、６Ｈ）．

ステップ３：化合物２９ｄの調製
ＡｃＯＨ／水（体積／体積で１：１、２００ｍＬ）中の化合物２９ｃ（１３．４ｇ、５４．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、トルエン（２×４０ｍＬ）と共蒸発させ、無色の油として化合物２９ｄ（１１．４ｇ）を得て、これを更に精製することなく次ステップ用に直接使用した。

ステップ４：化合物２９ｅの調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）中の化合物２９ｄ（１１．４ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（１７．９１ｇ、８３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）で希釈し；次いで混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残分を、２－Ｍｅ－ＴＨＦ（２００ｍＬ）で分液し、水層を２－Ｍｅ－ＴＨＦ（５×１００ｍＬ）で抽出した。次いで有機層を合わせ、食塩水で洗浄し、乾燥（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の油として化合物２９ｅ（１１ｇ）を得て、これを更に精製することなく次ステップ用に直接使用した。

ステップ５：化合物２９ｆの調製
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物２９ｅ（１１ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．９ｍｇ、７６．６６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨを除去した。残分を凍結乾燥し、粗２９ｆを得た。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（体積／体積で１０：１、２００ｍＬ）と混合し、次いで濾過し、減圧下で濃縮し、残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥＡ中の０～６０％のＰＥ）により精製し、黄色固体として化合物２９ｆを得た（５．３ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１～４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０１（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９～１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）．

ステップ６：化合物２９ｇの調製
無水酢酸（６．５１ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（３６．９１μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を、酢酸（３９．４ｍＬ、６８８．８９ｍｍｏｌ）中の化合物２９ｆ（１．２ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、室温で３０分撹拌し、酢酸エチルで抽出した（３×６０ｍＬ）。有機層を引き続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×９０ｍＬ）、食塩水（２×９０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：４ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中の０～４０％のＥＡ、体積／体積）により精製し、無色の油として化合物２９ｇを得た（８７０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δ６．０３（ｓ、１Ｈ）、５．１１（ｄ、Ｊ＝４、６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄｔｄ、Ｊ＝３．３、６．５、９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～１．９９（ｍ、１１Ｈ）．
同じ反応を数回繰り返し、全てのバッチを合わせた。

ステップ７：化合物２９ｉの調製
無水ＣＨ_３ＣＮ（１２ｍＬ）中の化合物２９ｈ（０．６７２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（３．１３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）の溶液を８５℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いでこれに、化合物２９ｇ（１ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）及びＳｎＣｌ_４（３．００３ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌下滴下し；混合物を２６℃で２４時間撹拌した後、粗混合物を別のバッチと合わせ、冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（４×２００ｍＬ）、食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：１０ｇ）をシリカ（２０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、白色の泡状物として化合物２９ｉを得た（３．５２ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ－ｄ_４）δ６．２２（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．６、９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄｄ、Ｊ＝３．３、１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝５．６、１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄｄｄ、Ｊ＝５．８、１０．０、１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．３３（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．９７～１．９３（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３５２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物２９ｊの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２９ｉ（２ｇ、５．６７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１．７２ｇ、１７．０３ｍｍｏｌ）及びイソブチリルクロリド（１．１２ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、食塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、化合物２９ｊ（２．３９ｇ）を得て、これを更に精製することなく次ステップ用に直接使用した。

ステップ９：化合物２９ｋの調製
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物２９ｊ（２．３９ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノレート（１．２３ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、更なるナトリウムメタノレートを滴下した（１．２３ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）。２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物を飽和水／ＣＨ_３ＣＯＯＨ（１：１、４ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７に調整し、次いで減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：１０ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、白色の泡状物として化合物２９ｋを得た（７７０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、５．７５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０～４．７０（ｍ、２Ｈ）、４．４９～４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１～３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｔｄ、Ｊ＝６．８、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３～２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．７、１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物２９ｌの調製
ＤＭＴｒＣｌ（１．２０ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、Ｐｙ（１０ｍＬ）中の化合物２９ｋ（１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物を、ＥＡ（１５０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）に分液した。混合物を濾過し、有機層を引き続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮し、粗残分（油）を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：５ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、黄色の泡状物として化合物２９ｌを得た（１．５２ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ７．３２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２～７．１０（ｍ、７Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．８、１３、９Ｈｚ、４Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７７～４．５７（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７３（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、６Ｈ）、３．２３～３．０４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄｄｄ、Ｊ＝５．３、９．８、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．０８（ｄｄ、Ｊ＝６．４、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．１９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６３．３［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ１１：化合物２９ｎの調製
ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．７４ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）、四臭化炭素（５．９９６ｇ、１８．０８０ｍｍｏｌ）、ＮａＮ_３（３．３３０ｇ、５１．２２３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の化合物２９ｍ（４．５ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号１４４９２４－９９－２ｃｂ）の溶液に３０℃で添加した。３０℃で２４時間撹拌した後、更なるヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．８９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４．７４ｇ、１８．００ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（５．９９ｇ、１８．０８ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。更に２４時間撹拌した後、混合物を飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、混合物をｐＨ９に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。次いで有機層を合わせ、引き続いて食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。反応を数回繰り返し、全てのバッチを合わせた。残分（シリカゲルと合わせたもの、３０ｇ）をシリカゲル（シリカゲル：１２０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％の酢酸エチルから、酢酸エチル中の０～２０％のメタノールまで）により精製し、黄色固体として化合物２９ｎを得た（９．５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８～８．０２（ｍ、２Ｈ）、７．６８～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．５２（ｍ、２Ｈ）、６．６６～６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４６～５．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｔｄ、Ｊ＝４．４、１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８～４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．７２～３．６８（ｍ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１９７．０５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１２：化合物２９ｏの調製
ピリジン（９０ｍＬ）中の化合物２９ｎ（８．５ｇ、２１．３３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．３ｇ、１０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＴｒＣｌ（１４．４６ｇ、４２．６７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。８０℃で１４時間撹拌した後、混合物を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分液した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗２９ｏを得た。これを別のバッチと合わせ、精製し；残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／（ＥＡ／ＤＣＭ＝１：１）１０％～１００％）により精製し、淡黄色固体として化合物２９ｏを得た（９．５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．００（ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｂｒ．ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４～７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０～７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．３０（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４～６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．５８～６．４８（ｍ、１Ｈ）、４．４８～４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．１８～４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝５．９、１３．９Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－１９６．１７６（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１３：化合物２９ｐの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物２９ｏ（１０．０ｇ、１４．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（５．２４ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。溶液を４０℃で２時間撹拌した後、溶液に水（５０ｍＬ）を４０℃で添加し、混合物を１２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及び食塩水（２×５０ｍＬ）に分液した。有機層を減圧下で濃縮し、黄色固体を得た（１０．０ｇ）。黄色固体（シリカゲルと合わせたもの：２０ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝０％～２０％）により精製し、白色固体として化合物２９ｐを得た（６．６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６～７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８～７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８～７．３２（ｍ、６Ｈ）、７．３０～７．２６（ｍ、１Ｈ）、６、９４（ｄｄ、Ｊ＝３．４、８、８Ｈｚ、４Ｈ）、６．５０～６．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３８～４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２４～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．７４（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．６８～２．５４（ｍ、２Ｈ）：１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ～ｄ６）δｐｐｍ～１９５．７９（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１４：化合物２９ｑの調製
４－ニトロフェノール（０．９２ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．３５、１３．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物２９ｐ（１．５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を－７８℃で撹拌し、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（１．５８ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：４ｇ）を、シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥＡ中の０％～１００％のＰＥ）により精製し、淡黄色固体として化合物２９ｑ（１．４ｇ）を得て、－２０℃で保存した。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ８．９４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．１８～８．０８（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．６６～７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．５８～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８～７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．９２～６．８４（ｍ、４Ｈ）、６．４０～６．２６（ｍ、１Ｈ）、４．４８～４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．８６～３．７６（ｍ、６Ｈ）、３．５６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３２（ｂｒ、ｄ、７＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ－１９３．０８（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８７６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１５：化合物２９ｒの調製
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中の化合物２９ｌ（８００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、化合物２９ｑ（１．６４ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）の溶液及び活性化４Åモレキュラーシーブ（３ｇ）を、Ｎ_２下、室温で０．５時間撹拌した。次いでＤＭＡＰ（７６２．７３ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。Ｎ_２下、室温で２時間、次いでＮ_２下、４５℃で１２時間撹拌した後、反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（６×５０ｍＬ）。有機層を引き続いて食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：５ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、白色固体として化合物２９ｒを得た（１．４ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１６：化合物２９ｓの調製
ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の化合物２９ｒ（１．４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロ酢酸（２６２ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）及び水（０．１８３ｍＬ）を室温で滴下した。Ｎ_２下、室温で３時間撹拌した後、溶液にピリジン（０．８ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：６ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０％～１０％）により精製し、白色固体として化合物２９ｓを得た（５７０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１５～１１．９７（ｍ、２Ｈ）、１１．２２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９～８．００（ｍ、２Ｈ）、７．６９～７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝３．８、１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３４（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．３３～５．１３（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１～４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．１８～４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．５４～３．３６（ｍ、３Ｈ）、２．９０～２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６９～２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝６．０、１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１０．２Ｈｚ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１９７．５７（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１７：化合物２９ｔの調製
ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
真空乾燥した化合物２９ｓ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ及びＴＨＦの混合物と共蒸発（２／２ｍＬ×３）させ、次いでＴＨＦ（５ｍＬ）の混合物に溶解した。次いでこれに、４ÅＭＳ（５００ｍｇ）及び１Ｈ－テトラゾールの溶液（２．３０１ｍＬ、０．４５Ｍ、３１５ｍｇのテトラゾールを乾燥ＣＨ_３ＣＮ１０ｍＬに溶解し、続いて５００ｍｇの４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加した。得られた白色の懸濁液を、Ｎ_２下、室温で５分撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２－シアノエチルテトライソプロピルホスホロジアミダイト（７８．０１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して５分かけて滴下した。得られた白色の懸濁液を、Ｎ_２下、３５℃で１時間更に撹拌した。ＴＢＨＰの溶液（０．１１８ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ、デカン中５～６Ｍ）を、シリンジを通して更に３０分かけて添加した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、次いで珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮し、無色の油として粗生成物を得た。粗生成物（シリカゲルと合わせたもの：２ｇ）をシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、白色固体として化合物２９ｔを得た（７２ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１８：化合物４５、ナトリウム塩の調製
化合物２９ｔ（７２ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をメチルアミン（５．０ｍＬ）と合わせ；４時間室温で撹拌した後、反応混合物を圧力下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １０μｍ １５０×３０ｍｍ、条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＡＣＮ、Ｂ０で開始、Ｂ２５で終了、勾配時間（分）：７、１００％Ｂの保持時間（分）：０、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物４５、アンモニウム塩を得た（６．９ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝４．９、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１８～６．０４（ｍ、１Ｈ）、５．６４～５．４３（ｍ、１Ｈ）、５．３２～５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５～４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．５７～３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．８３～２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６７～２．５６（ｍ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．８８（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１．５１３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１．１１０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩変換：Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（８ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いでｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、ｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物４５、アンモニウム塩（６．９ｍｇ）を最小量の脱イオン水及びＣＨ_３ＣＮ（１：１、体積／体積、５ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物４５、ナトリウム塩を得た（２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２４～６．１３（ｍ、１Ｈ）、５．６９～５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．４２～５．２９（ｍ、１Ｈ）、４．８５～４．８３（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝２．３、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．１０（ｍ、２Ｈ）、３．６４～３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．９１～２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．７３～２．６４（ｍ、１Ｈ）：^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．９０２（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１．５４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３０）

ステップ１：化合物３０ａの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
化合物２９ｓ（２００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）及びＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、これに、０．３ｇの４ÅＭＳ（粉末）及び１Ｈ－テトラゾール（４．６ｍＬ、０．４５Ｍ、使用前に活性化モレキュラーシーブで乾燥）の溶液を添加した。ＴＨＦ（０．９ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して１０分かけて滴下した。得られた白色の懸濁液を、アルゴン下、３５℃で２時間更に撹拌した。次いで、上記の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）中のＤＤＴＴ（２６４．９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液を３５℃で添加した。反応物を３５℃で１時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物を得た。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ＝０％～７％）により精製し、白色固体として化合物３０ａ（８０ｍｇ）を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）５０Ａ、ナトリウム塩の調製
化合物３０ａ（８０ｍｇ）を、ＭｅＮＨ_２（５ｍＬ、ＥｔＯＨ中３０％）で、２５℃で処理した。反応物を２５℃で３時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分をＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物に溶解し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で洗浄した。水相を凍結乾燥し、黄色固体として粗生成物を得た（７１ｍｇ）。残分を逆相分取ＨＰＬＣ（方法：カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０；条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）（Ａ）－ＡＣＮ（Ｂ）、Ｂ０で開始、Ｂ２３で終了；勾配時間（分）：７；１００％Ｂの保持時間（分）：０、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）５０Ａ、アンモニウム塩を得た（８ｍｇ、９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０～６．００（ｍ、１Ｈ）、５．７１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．７０～４．６０（ｍ、１Ｈ）、４．５６～４．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０４～３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９４～３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２７～３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１６～３．０３（ｍ、１Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９５．６８２；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ５４．３１８；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（２ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１５ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いでｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、ｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物（^＊Ｒ）５０Ａ、アンモニウム塩（４ｍｇ）を最小量の脱イオン水：ＣＨ_３ＣＮ（３：１、体積／体積、８ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯めて凍結乾燥し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）５０Ａ、ナトリウム塩を得た（２．４ｍｇ、５８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．３、１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５～６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．８６～５．６６（ｍ、１Ｈ）、５．５４～５．４１（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．６５～３．５４（ｍ、２Ｈ）、２．８８～２．７９（ｍ、１Ｈ）、２．７６～２．６９（ｍ、１Ｈ）；^１９ＦＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９４．４１；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ５３．８３；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３１）

ステップ１：化合物３１ｂの調製
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、９３．９５ｇ、４６１．９ｍｍｏｌ）を、無水ＭｅＣＮ（３４０ｍＬ）中の８－アザグアニン（１１．７１ｇ、７７．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に２５℃で滴下した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。無水ＭｅＣＮ（６５ｍＬ）中の１，２－ジ－Ｏ－アセチル－５－ベンゾイル－３－Ｏ－メチル－Ｄ－リボフラノース３１ａ［ＣＡＳ番号１０３００－２１－７］（１３．５６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＳｎＣｌ_４（８０．２１ｇ、３０７．９ｍｍｏｌ）を滴下した。均一溶液を８０℃で３０分撹拌し、次いで室温まで冷却し、氷冷５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（８００ｍＬ）に注いだ。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を添加し、撹拌を１０分継続した。反応混合物を濾過し、濾液を分液漏斗に移した。２つの層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×２）。合わせた有機層を５％ＮａＨＣＯ_３水溶液（６００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発乾固させ、粗化合物３１ｂを得た（１１．５０ｇ）。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１～７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４４～７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．０４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｄｄ、Ｊ＝５．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄｄ、Ｊ＝７．１、４．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３～４．５８（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．４２（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４５．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物３１ｃの調製
無水ジメチルアセトアミド（５７．５ｍＬ）中の上記の粗化合物３１ｂ（１１．５０ｇ）の溶液に、無水イソ酪酸（６．１４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１４０℃で２時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を、１０％ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ×３）及び食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空にて乾燥するまで濃縮し、粗化合物３１ｃを得た（１３．３０ｇ）。粗生成物を、更に精製することなく次の反応にて直接使用した。

ステップ３：化合物３１ｄの調製
ＴＨＦ（４２ｍＬ）中の粗化合物３１ｃ（１１．９８ｇ、ステップ２から）の溶液、ＭｅＯＨ（３５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１１ｍＬ）に、５ＮのＮａＯＨ（１１ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物のｐＨをギ酸で６．５に調整した。得られた溶液を真空にて乾燥するまで濃縮し、残分をＭｅＣＮ及びＨ_２Ｏで数回すりつぶし、化合物３１ｄを得た（１．５５ｇ、３１ｂからで収率：１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０１～４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５２～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．４４～３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物３１ｅの調製
無水ピリジン（２０．０ｍＬ）中の化合物３１ｄ（１．１０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．０ｍＬ）中のＤＭＴｒＣｌの溶液（１．３２ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、４０℃で乾燥するまで濃縮した。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘプタン中の２０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体として化合物３１ｅを得た（１．５２ｇ、収率：７６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２４～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１０～７．２４（ｍ、７Ｈ）、６．７６～６．８２（ｍ、４Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８～４．２４（ｍ、２Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．１５～３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１０．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３１ｆの調製
化合物３１ｅ（１．３０ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５４６ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸塩１７ａ（１．１８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、別々に乾燥ＤＣＥ（３×３ｍＬ）に溶解した。各溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブと終夜撹拌することにより乾燥させた。ＤＣＥ中のスルファミン酸塩１７ａの溶液に、ＤＣＥ中のＤＭＡＰの溶液及びＤＣＥ中の化合物３１ｅの溶液をそれぞれ添加した（シリンジを通して添加）。反応混合物をＮ_２下、６０℃で４時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、濾過し、濾液を２％酢酸水溶液、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水溶液で連続的に洗浄し、次いで減圧下で蒸発乾固させた。残分をＤＣＭに溶解し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０．６～１％のＥｔＯＨ）により精製し、黄色固体として化合物３１ｆを得た（０．５３ｇ、収率：２８％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １４０７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３１ｇの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物３１ｆ（４８０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（３０．８ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（２２０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。次に、反応混合物を、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮した。残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の１～５％のＥｔＯＨ）により精製し、白色固体として化合物３１ｇを得た（１５０ｍｇ、収率：５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１１．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５１～７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５１～５．６９（ｍ、２Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄｄ、Ｊ＝２０．４、７．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．００～４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．４２～３．４７（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．２１～３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物３１ｈの調製
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３１ｇ（１００ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（２．２２ｍＬ、ＭｅＣＮ中０．４５Ｍの溶液、０．９９８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで１時間処理した後、乾燥ＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（６７．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、１５分かけて滴下した（注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で９０分撹拌した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（１９９μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分継続した。反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：０～１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物３１ｈを得た（３２ｍｇ、収率：３０％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物５１、ナトリウム塩の調製
化合物３１ｈ（３２ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１２ｍＬ）中で、４０℃で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製した。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物５１、ナトリウム塩を得た（１４ｍｇ、収率：５５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．５１～６．４５（ｍ、１Ｈ）、６．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３６～５．１２（ｍ、２Ｈ）、４．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｄ．Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１．８１（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１９６．８７～１９７．３８（ｍ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３２）

化合物３２ａの調製
ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮをＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。

真空乾燥したジオール３ｑ（２５０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（８／５ｍＬ×３）の混合物と共蒸発させ、ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（７．５／５ｍＬ）の混合物に溶解した。これに、活性化４Åモレキュラーシーブ６００ｍｇ及びＣＨ_３ＣＮ中の１Ｈ－テトラゾールの溶液（５．４７ｍＬ、０．４５Ｍ、６３０ｍｇのテトラゾールを乾燥ＣＨ_３ＣＮ２０ｍＬに溶解し、続いて６００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを添加し、次いでアルゴン下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加した。白色の懸濁液を、アルゴン下、８℃で１時間撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイトの溶液（４．６９ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．１０５Ｍ、５０６ｍｇのアミダイトを１６ｍＬのＣＨ_３ＣＮに溶解し、続いて６００ｍｇの４Åモレキュラーシーブを添加し、次いで、アルゴン下で使用前に１時間撹拌することにより調製）を、６０分かけて滴下した。得られた白色の懸濁液をアルゴン下、８℃で１時間撹拌した。更なるＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）を添加し、３０℃で１時間撹拌した後、追加のテトラゾール（１．３６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間撹拌した後、ＴＢＨＰ（０．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、デカン中５Ｍ）を速やかに添加した。３０分撹拌した後、混合物を、珪藻土のパッドを通して濾過し；濾液を別のバッチと合わせ、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解した残分を得て、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ、２５ｍＬ／分）により精製し、白色固体として３２ａを得た（１３６ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

上記の固体を別のバッチと合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ ５μｍ Ｃ１８ １５０×２５；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ．Ｂ：２３で開始、Ｂ：５３で終了；流速：２５ｍｌ／分、勾配時間：９分、続いて３分のＢ１００）により更に精製し；所望の画分を回収し、凍結乾燥し、白色固体として３６ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δ９．３６（ｔｄ、Ｊ＝３．７、７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．７２～８．６０（ｍ、１Ｈ）、８．７３～８．５６（ｍ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１２～７．９６（ｍ、３Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．７１～７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６２～７．５１（ｍ、２Ｈ）、６．２１（ｓ、１Ｈ）、６．０６～５．９４（ｍ、１Ｈ）、５．４６～５．３７（ｍ、１Ｈ）、５．３７～５．２９（ｍ、１Ｈ）、５．２８～５．２１（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｄｄ、Ｊ＝６．２、１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｄｄ、Ｊ＝３．９、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．８、１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．１９（ｍ、２Ｈ）、４．１７～４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．０３～３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．８９～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．６８～３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．５９～３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４（ｔｄ、Ｊ＝５．２、１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．４２～２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１０～１．０２（ｍ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、０．８３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δ３．０７（ｓ、１Ｐ）、３．１５（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９２７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２５、ナトリウム塩の調製
ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中２７～３０％、５ｍＬ）中の化合物３２ａ（３０．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得て；残分を、ＤＣＭ／水（１０／１５ｍＬ）に分液した。水層をＤＣＭ（８ｍＬ×３）で洗浄し、凍結乾燥した。粗化合物を、６ｍＬの酢酸エチルに懸濁し、超音波処理し（３分）、遠心分離した（５分）。上記の上澄みを回収し、前の手順を２回繰り返した。沈殿物を、ＤＣＭ／水（１０／１５ｍＬ）に分液した。水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出し、凍結乾燥し、固体を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物２５、ナトリウム塩を得た（６０．１ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．１５～７．９０（ｍ、１Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９０～６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．０８～５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４５～４．１５（ｍ、３Ｈ）、４．１６～３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、４Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－２．４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３３）

ステップ１：化合物３３ｂ及び３３ｃの調製
１：１ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（１１０ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物３３ａ（６００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（８．９７ｍＬ、ＭｅＣＮ中３～４％、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブで１時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２４０μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を室温で３．５時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（０．１２ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を終夜継続した。次に、フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ、０．４５ｇ、１．５ｍｍｐｌ）を添加し、反応混合物を更に１８時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を、続いて飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の１：１混合物並びに食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、最初の溶出異性体として化合物３３ｂ（１２２ｍｇ、収率：１７％）及び２番目の溶出異性体として化合物３３ｃ（３９ｍｇ、収率：５％）を得た。化合物３３ｂ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３３．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。化合物３３ｃ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３３．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）２３Ａ、ナトリウム塩及び化合物（Ｓ^＊）２３Ｂ、ナトリウム塩の調製
化合物３３ｂ（１２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（７ｍＬ）中で、変換完了までで４５℃で撹拌した（約１時間）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物（^＊Ｒ）２３Ａを得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｒ）２３Ａ、ナトリウム塩を得た（１３ｍｇ、収率：１４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｂｒ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄｄ、Ｊ＝５０．６、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．８、９．２、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６～４．７１（ｍ、１Ｈ）、４．４６～４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９～３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５２．１８（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３３ｃ（３９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（２ｍＬ）中で、変換完了までで４５℃で撹拌した（約１時間）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物（^＊Ｓ）２３Ｂを得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｓ）２３Ｂ、ナトリウム塩を得た（１８ｍｇ、収率：７０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ．１Ｈ）、７．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝１５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｄｄ、Ｊ＝５０．５、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５～５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．３３～５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．６７～４．７３（ｍ、１Ｈ）、４．４９～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０５～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６２（ｓ、３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５６．２４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３４）

ステップ１：化合物３４ｂ及び化合物３４ｃの調製
化合物３４ａ（０．８ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を、無水ＡＣＮ（８５ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（８５ｍＬ）の混合物に溶解した。１Ｈ－テトラゾール（１１．５ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）及び３Åモレキュラーシーブを添加した。混合物を室温で１時間振盪し、次いで２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．３１ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を、シリンジを通して一度に添加した。反応混合物を室温で４．５時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（０．１６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２日間振盪し、次いでフェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ、０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１８時間振盪した。反応混合物を濾過した。モレキュラーシーブをジクロロメタンで３回洗浄した。合わせた濾液を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液及び飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の混合物で洗浄し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液の溶媒を蒸発させた。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、最初の溶出異性体として化合物３４ｂ（２２４ｍｇ、収率：１６％）及び２番目の溶出異性体として化合物３４ｃ（２６５ｍｇ、収率：１１％）を得た。
化合物３４ａ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
化合物３４ｂ ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９３９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）、３３Ａナトリウム塩、及び化合物３３ｂ、ナトリウム塩の調製。化合物３４ａ（２２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（６．５ｍＬ）中で、変換完了まで４５℃で撹拌した（約１時間）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物（^＊Ｒ）、３２Ａアンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｒ）、３２Ａナトリウム塩を得た（３１ｍｇ、収率：２７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２２（ｄｄ、Ｊ＝１５．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７０～５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５１．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄｄ、Ｊ＝５４．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．０３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５～４．２９（ｍ、３Ｈ）、３．７０～３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝１５．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００～３．１１（ｍ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５２．８３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物３４ｂ（２６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（２ｍＬ）中で、変換完了までで４５℃で撹拌した（約１時間）。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物（^＊Ｓ）３２ｂ、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｓ）３２ｂ、ナトリウム塩を得た（２０ｍｇ、収率：２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５１．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２～５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．２３～５．５１（ｍ、２Ｈ）、４．５０－４．８０（溶媒ピークオーバーラップ、４Ｈ）、４．００～４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５９～３．９８（ｍ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５６．０５（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３５）

ステップ１：化合物３５ｂの調製
化合物３５ａを、使用前にピリジン（３０ｍＬ）と２回共蒸発させた。ピリジン（５０ｍＬ）中の化合物３５ａ（３ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ＴＭＳＣｌ（７．２ｍＬ、５６．７３ｍｍｏｌ）を、均圧滴下漏斗を通して０℃で３０分かけて滴下し、白色の懸濁液を得て、次いで、室温で１時間更に撹拌した。次いでイソブチリルクロリド（２．４ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、反応混合物にシリンジを通して０℃で１５分かけて添加した。得られた懸濁液を、Ｎ_２雰囲気下、室温で終夜撹拌した。水（１５ｍＬ）を反応混合物に０℃で添加し、次いで水酸化アンモニウム（１７．３ｍＬ、２５％）を、均圧滴下漏斗を通して０℃で１０分かけて添加した。
得られた透明溶液を室温で１時間更に撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２０％のＭｅＯＨ）により精製し、黄色固体として化合物３５ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．１２（ｓ、１Ｈ）、１１．７１（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６～４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．３０～４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．５２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３～２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．１８～２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９０（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２、６．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３３８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物３５ｃの調製
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の化合物３５ｂ（３．４ｇ、粗）、トリフェニルホスフィン（７．９３ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（２．７５ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ_２（７．６８ｇ、３０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。反応物を３５℃で終夜撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮し、次いでＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×２）。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、黄色固体として化合物３５ｃを得た（１．５５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４～５．７６（ｍ、１Ｈ）、４．６５～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．３０～４．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４３～３．５５（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１２～２．２５（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４４７．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物３５ｄの調製
ＮａＮ_３（８００ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ_２下、ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の化合物３５ｃ（１．７３ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応物を８０℃で３時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した（５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、黄色固体として化合物３５ｄを得た（１．２７ｇ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物３５ｅの調製
化合物３５ｄを、使用前にピリジン（２０ｍＬ）と２回共蒸発させた。ピリジン（１５ｍＬ）中の化合物３５ｄ（１．２７ｇ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２１５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（１．７８１ｇ、５．２５７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を室温で終夜撹拌した後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）で希釈し、次いで、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（５０ｍＬ×３）。有機層を回収し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中０～８５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物３５ｅを得た（１．６１ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、１１．５９（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２～７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．１２～７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２～４．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、６Ｈ）、３．４７～３．５４（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．０３～２．１４（ｍ、１Ｈ）、１．８５～１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３５ｆの調製
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の化合物３５ｅ（１．６１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｈ_３Ｐ（８８９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次いで混合物をＮ_２下、４０℃で２時間撹拌し、水（８ｍＬ）を混合物に添加し、次いで、４０℃で終夜更に撹拌した。混合物を別の粗バッチと合わせ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）、水（８０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層を合わせ、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～８％ＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物３５ｆを得た（１．５ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１３～７．２８（ｍ、７Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．５９（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６～４．８７（ｍ、５Ｈ）、４．２６（ｄｑ、Ｊ＝１０．０、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．７８（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８～２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．９９～２．１１（ｍ、１Ｈ）、１．７３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物３５ｇの調製
乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（３ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート３ｎ（１．６７ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２７ｍＬ）中の化合物３５ｆ（１．５ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（９８０．１ｍｇ、７．０４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．９６ｍＬ、１４．１４ｍｍｏｌ）の混合物に－７８℃で速やかに添加し、次いで２時間かけて室温まで自然に温めた。混合物を別の粗バッチと合わせ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×５）。有機層を回収し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物３５ｇを得た（１．６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０～８．２７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．４３～７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１１～７．２１（ｍ、５Ｈ）、７．１１～７．２１（ｍ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４～４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、６Ｈ）、３．３０～３．３７（ｍ、１Ｈ）、３．１８～３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．９９～２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．１０～１．１５（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８４０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物３５ｉの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物３５ｈ（９１０ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ）、化合物３５ｇ（１．６ｇ、１．９０５ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブ（３ｇ）の懸濁液を、Ｎ_２下、室温で３０分撹拌し、続いてＤＭＡＰ（６５９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ_２下、４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の残分を得て、これをＤＣＭ（６０ｍＬ）に溶解し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（４０ｍＬ×３）。有機層を回収し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、黄色の残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：０～１：４）により精製し、白色固体として化合物３５ｉ（１．１３ｇ）を得て、これをＬＣＭＳにより確認した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３７７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物３５ｊの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３５ｉ（１．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水（１４０ｍｇ、７．７７ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。黄色の混合物を室温で終夜撹拌した。次いでこれに、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加し、続いてピリジン（２４４．５ｍｇ、４当量）を添加し、黄色の溶液を得て、これを１５分更に撹拌し；溶液を別の粗バッチとともにワークアップし、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として化合物３５ｊを得た（６３０ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１２．１１（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｓ、１Ｈ）、１１．２８（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２～７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．５９（ｍ、２Ｈ）、６．４８（ｄｄ、Ｊ＝１６．８、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６～５．９６（ｍ、２Ｈ）、５．７２（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０～５．４３（ｍ、２Ｈ）、４．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３６～４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２８～４．３４（ｍ、１Ｈ）、３．７４～３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．５８～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．７１～２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．１７～２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．００～２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１．６Ｈｚ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、３７６ＭＨｚ）δ－２０２．８１（ｄｔ、Ｊ＝５２．１、１６．５Ｈｚ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物３５ｋの調製
ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３５ｉ（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、４ÅＭＳ８００ｍｇ（粉末）及び１Ｈ－テトラゾールの溶液（３．４５ｍＬ、０．４５Ｍ、９４５ｍｇのテトラゾール（凍結乾燥により乾燥）を乾燥ＣＨ_３ＣＮ３０ｍＬに溶解し、続いて１ｇの４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加し；混合物をＮ_２でパージした。ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（８４．３６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して２５分かけて滴下し、次いでで室温で１．５時間撹拌した。ＴＢＨＰ（０．２５ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ、５Ｍ）の溶液を添加し、更に３０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として３９ｋを得た（６８ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８８７．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物２６、アンモニウム塩の調製
ＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の化合物３５ｋ（６８ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を４０℃で１時間撹拌した後、揮発性物質を蒸発させ、得られた白色固体を水（２０ｍＬ）の混合物に溶解し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ×４）で抽出した。水層を凍結乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ １５０×３０ｍｍ×１０μｍ、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ０％で開始、Ｂ３０％で終了；流速２５ｍＬ／分）により精製し、白色固体として化合物２６、アンモニウム塩を得た（１８．８ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ１０．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、６．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、５．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０～５．１６（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｂｒ ｄ、Ｊ９．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２１（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５～３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１、２Ｈｚ、１Ｈ）、１．９４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０、８Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１９８．９５（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物２６、アンモニウム塩（１０ｍｇ）を最小量の脱イオン水及びＣＨ_３ＣＮ（１：１、体積／体積、３ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物２６、ナトリウム塩を得た（６．１ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２４～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２６～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２００．４５（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２．８４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３６）

ステップ１：化合物３６ｂの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物３６ａ（４．２ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（４．８８ｇ、４８．２２ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（４．９７ｍｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）に分液した。
有機層を食塩水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：１０ｇ）を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡが１０～１００％、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨが０～５％）により精製し、淡黄色固体として化合物３６ｂを得た（５．６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ５．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１～４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２９～４．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０９～３．０５（ｍ、３Ｈ）、２．１８～２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．８４～１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）．

ステップ２：化合物３６ｃの調製
ＤＭＦ（５５ｍＬ）中の化合物３６ｂ（５．６ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ_３（４．２５ｇ、６５．３７ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。１００℃で３時間撹拌した後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、黄色固体を得た。固体（シリカゲルと合わせたもの、１０ｇ）をシリカゲル（シリカゲル：２０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中の０～２０％のメタノール）により精製し、黄色固体として化合物３６ｃを得た（３．８ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ５．８５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５～４．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝３．７、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９（ｄｄ、Ｊ＝４．４、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．７９（ｄｄｄ、Ｊ＝４．８、１０．７、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．５２（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）．

ステップ３：化合物３６ｄの調製
無水酢酸（１８．０３ｍＬ、１９０．７５ｍｍｏｌ）及び濃硫酸（０．１０４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１０９．１ｍＬ、１９０７．５６ｍｍｏｌ）中の化合物３６ｃ（３．８ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加した。２５℃で２時間撹拌した後、反応混合物を冷水（１００ｍＬ）でクエンチし、２５℃で３０分撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、引き続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３×３００ｍＬ）、食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの、１０ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中の０～１００％のＰＥ）により精製し、黄色の油として化合物３６ｄを得た（３．２ｇ）。^１ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ６．２１～６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８～４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９～２．１９（ｍ、１Ｈ）、２．１２～２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、６Ｈ）．

ステップ４：化合物３６ｅの調製
無水ＣＨ_３ＣＮ（２００ｍＬ）中の５－アミノ－３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｄ］ピリミジン－７（６Ｈ）－オン（２．３７ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＢＳＡ（１１．０４１ｇ、５４．２７３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で１時間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。次いでこれに、無水ＣＨ_３ＣＮ（８０ｍＬ）中の化合物３６ｄ（３．３ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、続いてＳｎＣｌ_４（１０．６ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。２６℃で４８時間撹拌した後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５００ｍＬ）に０℃で滴下した。有機層を食塩水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、適切な圧力下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：１０ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の２～１０％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、黄色の泡状物として化合物３６ｅを得た（６．４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．０８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１～４．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．１、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４～３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．７１～２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．３３～２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３６ｆの調製
ＤＣＭ（４８ｍＬ）中の化合物３６ｅ（４．８ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４．３４ｇ、４２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（５０４．３７ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。５分撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、イソブチリルクロリド（３．０５ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を１０分にて溶液に添加した。２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮し、黄色固体として化合物３６ｆ（４．８ｇ）を得て、これを更に精製することなく次ステップに直接使用した。

ステップ６：化合物３６ｇの調製
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水（２４０／１５０／４５ｍＬ）中の化合物３６ｆ（６．５ｇ）の溶液に、ＮａＯＨ（水中０．５Ｍ、６４．１４ｍＬ）を０℃で添加した。次いで、溶液を０℃で１時間撹拌した。溶液を酢酸（約２ｍＬ）でｐＨ７まで酸性化した。溶液を圧力下で濃縮し、黄色固体を得た（６ｇ）。残分（シリカゲルと合わせたもの：１０ｇ）を、シリカゲル（シリカゲル：４０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０～５／１）により精製し、淡黄色固体として化合物３６ｇを得た（４．５ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ６．２０（ｓ、１Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３～４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．３８～３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．７８～２．６１（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．３、６．０、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）．ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物３６ｈの調製
Ｐｙ（５０ｍＬ）中の化合物３６ｇ（５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡＰ（８４１ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）で、０℃で１０分処理した。１０分後、ＤＭＴｒＣｌ（９．３ｇ、２７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで溶液を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、食塩水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮し、黄色固体を得た（１０ｇ）。黄色固体（シリカゲルと合わせたもの、１５ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥＡ中の０～１００％のＰＥ）により精製し、淡黄色固体として化合物３６ｈを得た（８．０ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ１２．０１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、７．４５～７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．２８～７．２４（ｍ、７Ｈ）、６．７３～６．６６（ｍ、４Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４～４．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８３～３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．４３～３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．２９～３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６８～２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｄｄ、Ｊ＝５．９、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１１．７Ｈｚ、６Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ８：化合物３６ｉの調製
ＥＡ／ＥｔＯＨ（１／１、３５０ｍＬ）中の化合物３６ｈ（８．０ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（４．５ｇ）で処理し；混合物をＨ_２雰囲気（１５ｐｓｉ）下、２時間撹拌した後、溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：１０ｇ）を、シリカゲル（シリカゲル：４０ｇ）でのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ＝１／０～５／１）により精製し、淡黄色固体として化合物３６ｉを得た（６．０ｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６４０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物３６ｊの調製
ＤＣＭ（１３０ｍＬ）中の化合物３６ｉ（６．０ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、４－ニトロフェノール（３．５２ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．１２ｇ、５０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。－７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（６．０２ｇ、２５．３２ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加した。－７８℃で１時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮し、残分を得た（１０ｇ）。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％の酢酸エチル）により精製し、黄色固体として化合物３６ｊを得た（５．９ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δｐｐｍ１２．０７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．２２～８．１７（ｍ、２Ｈ）、７．４０～７．３６（ｍ、４Ｈ）、７．２４～７．１４（ｍ、７Ｈ）、６．７６～６．６６（ｍ、４Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７～４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６８～４．６０（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、６Ｈ）、３．４６～３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．３２～３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｔｄ、Ｊ＝７．０、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４０～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．２２～２．１９（ｍ、１Ｈ）、１．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２１～１．１８（ｍ、３Ｈ）．
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８６３．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ１０：化合物３６ｋの調製
ＤＣＥ（２１ｍＬ）中の化合物３６ｊ（１．１８ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、化合物３５ｈ（０．７３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液及び４ÅＭＳ（１ｇ）を、Ｎ_２下、室温で３０分撹拌し、続いてＤＭＡＰ（６６０．４１ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４５℃（油温度）で１２時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び食塩水（１００ｍＬ）に分液した。有機層を引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た（４ｇ）。残分（シリカゲルと合わせたもの：６ｇ）を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡが１０～１００％、及びＤＣＭ／ＭｅＯＨが０～５％）により精製し、淡黄色固体として化合物３６ｋを得た（１．２ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δ１１．８８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、９．４２（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、９．０９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．９８～７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．７６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７～７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３５～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．０２～６．８６（ｍ、１１Ｈ）、６．７２（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９～６．４０（ｍ、８Ｈ）、６．１３～６．０３（ｍ、１Ｈ）、５．８３（ｂｒ、ｓ、０．５Ｈ）、５．７３～５．６２（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．９９（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．６７～３．３８（ｍ、１１Ｈ）、３．２５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．８９（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５１～２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．１４～２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．７５～１．７２（ｍ、６Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＣＤ_３ＣＮ）δｐｐｍ－２００．０７２（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３７７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１１：化合物３６ｌの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の化合物３６ｋ（１．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を、水（１４１．２５ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（２０２．１９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理し、赤色の溶液を得た。２５℃で１２時間撹拌した後、混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）を透明になるまで添加し、続いてピリジン（６２０．１９ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで圧力下で濃縮し、残分を得た。残分（シリカゲルと合わせたもの：２ｇ）を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ中の０～８％のＤＣＭ）により精製し、白色固体として化合物３６ｉを得た（０．５４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．９２（ｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｂｒ、ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９～７．６３（ｍ、１Ｈ）、７．６０～７．５３（ｍ、２Ｈ）、６．４６（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒ、ｓ、０．５Ｈ）、５．８６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．３７～５．２６（ｍ、２Ｈ）、４．７５（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．６０～４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔｄ、Ｊ＝６．７、１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１９（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝６．３、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－２０２．７８７（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１２：化合物３６ｍの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の化合物３６ｌ（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、４ÅＭＳ（粉末）（１ｇ）で処理し、２０分撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ（２．３ｍＬ）中の１Ｈ－テトラゾールの溶液（０．４５Ｍ）を２５℃で添加した。次いでこれに、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（０．０７８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに希釈）を２５℃で添加し、混合物を１．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（０．１２ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で添加した。１．５時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮し、黄色固体として粗生成物を得た（１．０ｇ）。粗物質（シリカゲルと合わせたもの、２ｇ）をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、淡黄色固体として化合物３６ｍを得た（５０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８８８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１３：化合物３７、ナトリウム塩の調製
ＥｔＯＨ（２．５ｍＬ）中の化合物３６ｍ（５０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を、メチルアミン（２．５ｍＬ、ＥｔＯＨ中３３％）で処理した。２５℃で３時間撹拌した後、溶液を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ １５０×３０、条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＡＣＮ、Ｂ：０、Ｂ３０で終了、勾配時間（分）：７、１００％Ｂの保持時間（分）：１、流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物３７、アンモニウム塩を得た（１２．２ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６（ｓ、１Ｈ）、５．９４～５．７５（ｍ、１Ｈ）、５．５１～５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｂｒ、ｄｄ、Ｊ＝３．７、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０～３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５～２．５５（ｍ、１Ｈ）、^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９９．３５９（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－３．３０７（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（１０ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液の入ったカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物３７、アンモニウム塩（２８ｍｇ）を脱イオン水／ＭｅＣＮ（２０ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物３７、ナトリウム塩を得た（２４．５ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．６３（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）、５．９７～５．７９（ｍ、１Ｈ）、５．５４～５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．６９（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４～３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．２２（ｂｒ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６６（ｂｒ、ｓ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）ｐｐｍ－１９９．４４３（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）－３．２８３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３７）

ステップ１：化合物３７ｂの調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物３７ａ（１０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２．２７ｇ、８４．９１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．７１ｇ、１１３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のヨウ素（２１．５５ｇ、８４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。３５℃で終夜撹拌した後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として化合物３７ｂを得た（６ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２～４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１０．４、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｄｔ、Ｊ＝１３．６、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物３７ｃの調製
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物３７ｂ（６ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、ＮａＮ_３（２．４７ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）で処理した。８０℃で３時間撹拌した後、混合物をＤＣＭ（４００ｍＬ）で希釈し、食塩水で洗浄した（３００ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として化合物３７ｃを得た（４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ１２．１０（ｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６５（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｑ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９～４．１１（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｔ、Ｊ＝７．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６２～３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．５２～３．６０（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｓｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物３７ｄの調製
化合物３７ｃを、使用前にピリジン（８０ｍＬ）と２回共蒸発させた。ピリジン（４０ｍＬ）中の化合物３７ｃ（４ｇ、１０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（６４６ｍｇ、５．２９ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（５．３８ｇ、１５．８８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で終夜撹拌した後、反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル中０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色のものとして粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ－ＲＰ、１０μｍ ２５０×５０ｍｍ；移動相：水－ＡＣＮ、３０％～７０％；流速：１００ｍＬ／分）により精製し、白色固体として化合物３７ｄを得た（４．１５ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１２．０２（ｓ、１Ｈ）、１１．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１～７．２２（ｍ、５Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｄｔ、Ｊ＝７．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．５６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１３．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４～３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１４（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．３Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物３７ｅの調製
ＮａＨ（鉱油中６０％、１８９．５ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の化合物３７ｄ（２．１５ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で添加した。０℃で０．５時間撹拌した後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－メトキシベンジルクロリド（０．５１２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。添加完了後、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、水（８０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分を別のバッチと合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ７μｍ ２５０×５０ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ、５５％～９０％；流速：９０ｍＬ／分）により精製し、白色固体として化合物３７ｅ（１．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及び黄色固体として化合物３７ｄ（２．１６ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１２．０４（ｓ、１Ｈ）、１１．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２～７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０５（ｄ．Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝７．２、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．００（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、７Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．０９～１．１７（ｍ、６Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３７ｆの調製
Ｐｈ_３Ｐ（６７３ｍｇ、２．５６６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の化合物３７ｅ（１．５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に一度に添加した。混合物をＮ_２下、４０℃で２時間撹拌し、続いて水（７．５ｍＬ）を添加した。４０℃で撹拌した後、混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×２）。次いで有機層を合わせ、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物３７ｆを得た（１．２７ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２～７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１３～７．２２（ｍ、５Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．７３～２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物３７ｇの調製
乾燥ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（１．１７ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、乾燥ＤＣＭ（２７ｍＬ）中の化合物３７ｆ（１．２７ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（６８５ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．３７ｍＬ、９．８８ｍｍｏｌ）の混合物に、－７８℃で添加し、次いで、２時間かけて室温まで自然に温めた。反応混合物を別のバッチとともにワークアップし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（１００ｍＬ×５）。有機層を回収し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ中０～９０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物３７ｇを得た（１．５５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δ１２．０５（ｓ、１Ｈ）、１１．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６～８．３１（ｍ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．４７～７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０～７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．１４～７．２０（ｍ、５Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、３．２４～３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．６９～２．７９（ｍ、１Ｈ）、１．１２（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９７６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物３７ｈの調製
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の化合物３７ｇ（７６６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、化合物３５ｈ（１．５５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の懸濁液及びＭＳ（３ｇ）を、Ｎ_２下、室温で３０分撹拌し、続いてＤＭＡＰ（５５４ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＮ_２下、４５℃で撹拌した。反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、黄色の残分を得て；残分をＤＣＭ６０ｍＬに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した（４０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０～０：１）により精製し、黄色固体として化合物３７ｈを得た（３６０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７５７．４［Ｍ／２＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物３７ｉの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の化合物３７ｈ（３６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液を、水（４３ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（６７．５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理し、黄色の溶液を得た。室温で６時間撹拌した後、混合物にＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加し、続いてピリジン（７５．５ｍｇ、４当量）を添加し；得られた溶液を１５分撹拌し、濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として化合物３７ｉを得た（１３０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９０８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物３７ｊの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物３７ｉ（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、凍結乾燥により乾燥）の溶液に、４ÅＭＳ（粉末、８００ｍｇ）を添加し、続いて１Ｈ－テトラゾールの溶液（３．１８ｍＬ、０．４５Ｍ、９４５ｍｇのテトラゾール（凍結乾燥により乾燥）を乾燥ＣＨ_３ＣＮ３０ｍＬに溶解し、続いて１ｇの４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加し；容器をＮ_２で数回パージした後、ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７７．６９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して２５分かけて滴下し、次いで、室温で１．５時間撹拌し、続いてｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（０．２３ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、５Ｍ）を添加した。更に３０分撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製し、白色固体として化合物３７ｊを得た（４６ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０２３．５及び１０２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物３７ｋの調製
化合物３７ｊ（４６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（５ｍＬ）で、４０℃で２．５時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分を、逆相分取逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ １５０×３０：条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ５％で開始、Ｂ２５％で終了；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物３７ｋを得た（１２ｍｇ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝７９６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１１：化合物４８、ナトリウム塩の調製
ＴＦＡ（０．１１３ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）中のアニソール（１５．９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、化合物３７ｋ（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に添加した。０℃で２．５時間撹拌した後、窒素ガス流を０℃で吹き込むことにより、ＴＦＡを除去した。残りの反応混合物を、ＥｔＯＨ中３３％のメチルアミンの溶液（０．１１３ｍＬ）で、０℃でクエンチした。反応混合物を蒸発乾固し、ＤＣＭ及び水（２０ｍＬ×３／１０ｍＬ）に分液した。水層を凍結乾燥し、白色の残分を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：ＷＡＴＥＲＳ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０、条件：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ５％で開始、ｂ３５％で終了；流速（ｍＬ／分）：２５）により精製し、白色固体として化合物４７、アンモニウム塩を得た（７．１ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝１６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．２、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３～４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｂｒ ｄ．Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２．２１（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ２００．３～２００．４（ｍ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（３ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物４７、アンモニウム塩（７．１ｍｇ）を脱イオン水／ＭｅＣＮ（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物４７、ナトリウム塩を得た（３．４ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝１６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．６、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．０、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９～５．４２（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７～４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．８Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２．２６（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２００．３４～２００．４７（ｍ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３８）

ステップ１：化合物３８ａの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＣＨ_３ＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。ＴＨＦ（６ｍＬ）中の化合物３５ｊ（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、凍結乾燥により乾燥）の溶液に、４ÅＭＳ（粉末、８００ｍｇ）及び１Ｈ－テトラゾールの溶液（８．６４ｍＬ、０．４５Ｍ、９４５ｍｇのテトラゾール（凍結乾燥により乾燥）を乾燥ＣＨ_３ＣＮ３０ｍＬに溶解し、続いて１ｇの４ÅＭＳを添加し、次いでＮ_２下、使用前に１時間撹拌することにより調製）を添加し；反応フラスコをＮ_２でパージした後、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２１０．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジを通して２０分かけて滴下し、次いで、室温で１．５時間撹拌した。次いでこれに、ＤＤＴＴ（６３８．５３ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に３０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分を得た。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０～１０：１）により精製し、白色固体として化合物３８ａを得た（３７２ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９０３．２及び９０３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）４６Ａ、ナトリウム塩及び化合物（^＊Ｓ）４６Ｂ、ナトリウム塩の調製
化合物３８ａ（３７２ｇ）を、ＭｅＮＨ_２／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）で、４０℃で２．５時間処理した。４０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、別のバッチと合わせて白色固体を得た。固体を水（４０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×４）で洗浄した。水層を凍結乾燥し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ ５μｍ １５０×２５ｍｍ：条件：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）－ＡＣＮ：ＭｅＣＮ、Ｂ１２％で開始、Ｂ４２％で終了；流速（ｍｌ／分）２５）により精製し、白色固体、すなわち白色固体として化合物（^＊Ｒ）４６Ａ、アンモニウム塩（１８．５ｍｇ）及び白色固体として化合物（^＊Ｓ）４６Ｂ、アンモニウム塩（３５．２ｍｇ）を得た。

化合物（^＊Ｒ）４６Ａ、アンモニウム塩：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７、８９（ｓ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．２、９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）３．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．８９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）：^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５０．５（ｂｒ ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１９９．８６（ｔｄ、Ｊ＝１９．６、４９．６Ｈｚ、１Ｆ）．

化合物（^＊Ｓ）４６Ｂ、アンモニウム塩：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６、４００ＭＨｚ）δｐｐｍ８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝１７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５４～４．４５（ｍ、２Ｈ）、４．２５～４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１１．２、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｂｒ ｄ．Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．９３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）：^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５２．０２（ｂｒ ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１９９．３０～－１９９．９０（ｍ、１Ｆ）．

化合物（^＊Ｒ）４６Ａ、ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（４ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１５ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物（^＊Ｒ）４６Ａ、アンモニウム塩（１８．５ｍｇ）を脱イオン水／ＭｅＣＮ（８ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯めて凍結乾燥し、白色固体として化合物（^＊Ｒ）４６Ａ、ナトリウム塩を得た（１３．７ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．７０～５．４９（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、４．５９～４．４４（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．６０～３．３８（ｍ、２Ｈ）、２．７１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．２８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ５４．４２（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－２００．４１（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）４６Ｂ、ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（１０ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（２５ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物（^＊Ｓ）４６Ｂ、アンモニウム塩（３５．２ｍｇ）を脱イオン水／ＭｅＣＮ（１０ｍＬ／８ｍＬ）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。
適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、白色固体として化合物（^＊Ｓ）４６Ｂ、ナトリウム塩を得た（３３．１ｍｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．７２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７３～８．６８（ｍ、１Ｈ）、８．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．０７～５．８９（ｍ、１Ｈ）、５．６７～５．５３（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．８２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４～４．０４（ｍ、１Ｈ）３．８２～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、２．３７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５３．５８（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９９．６９（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例３９）

ステップ１：化合物３９ｂの調製
イミダゾール（２．３６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（３．４８ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を、引き続いて乾燥ＤＣＭ（１０１ｍＬ）中の化合物２０ｂ［ＣＡＳ番号１７０８７１－８７－１］（７．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を変換完了まで室温で撹拌（約３時間）した後、反応溶液をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、白色の泡状物として粗化合物３９ｂを得た（９．２ｇ、粗）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ０．２０（ｓ、３Ｈ）、０．２４（ｓ、３Ｈ）、０．９６（ｓ、９Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、６Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、５．４（ｄｄ、Ｊ＝５４．４、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６３（ｄｑ、Ｊ＝２１．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０（ｍ、４Ｈ）、７．４７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｍ、６Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．８３（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．４９（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７９０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物３９ｃの調製
ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の粗化合物３９ｂ（９．２ｇ）の溶液に、水（１ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の溶液の３８ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を添加し、変換完了まで室温で撹拌した（約１時間）。反応混合物をピリジン（４．６ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）及びメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、引き続いて、減圧下で濃縮した。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色の泡状物として化合物３９ｃを得た（４．４ｇ）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．２６（ｓ、３Ｈ）、－０．０６（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｓ、９Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、４．３６（ｄｔ、Ｊ＝２６．６、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｍ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｓ、１Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８、７７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物３９ｄの調製
メシルクロリド（１．０４ｍＬ、１３．５５ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（４４ｍＬ）中の化合物３９ｃ（４．４ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を、変換完了まで０℃で撹拌（約３時間）した後、メタノールでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、メシル化生成物を得た。粗生成物を乾燥ＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、続いてアジ化ナトリウム（４．５１ｇ、６９．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で５時間撹拌した後、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により行い、白色の泡状物として化合物３９ｄを得た（４ｇ、収率：８６．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．２５（ｓ、３Ｈ）、－０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．７２（ｓ、９Ｈ）、３．６５（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５０（ｄｑ、Ｊ＝２５．３、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｄｄ、Ｊ＝５３．７、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５（ｄｑ、Ｊ＝２２．０、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物３９ｅの調製
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の化合物３９ｄ（４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧下、Ｐｄ／Ｃ（炭素上２０％、０．４ｇ）にて、室温で水素添加した。反応混合物を珪藻土で濾過し、珪藻土をＭｅＯＨですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、白色の泡状物として化合物アミンを得た。粗生成物（無水トルエンと共蒸発させることにより乾燥）をＤＣＭ（５９ｍＬ）に溶解し、続いて４－ニトロフェノール（３．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（６．５ｍＬ、４６．８ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを添加した。得られた混合物をＮ_２下、－７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（５．５ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、撹拌を変換完了まで継続した（約３時間）。反応混合物を室温まで加温し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘキサン中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色の泡状物として化合物３９ｅを得た（３．５ｇ、収率：６５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．２８（ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、３Ｈ）、－０．０５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ）、０．７１（ｓ、９Ｈ）、３．６６（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝２６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｍ、２Ｈ）、６．１４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｍ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｍ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８８．２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３９ｇの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（２．５９ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（６０ｍＬ）及び活性化３Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で少なくとも２時間撹拌した。同時に、各々乾燥ＤＣＭ（２×６０ｍＬ）中の、化合物３９ｆ（２．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液及びスルファミン酸塩３９ｅ（３．５ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液（それぞれ化合物３９ｆ及びスルファミン酸塩３９ｅ）を、引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色の泡状物として化合物３９ｇを得た（２．９ｇ、収率：６６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．２６（ｓ、３Ｈ）、－０．０５（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、９Ｈ）、０．７１（ｓ、９Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｔ、Ｊ＝２５．２、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３１（ｍ、２Ｈ）、５．５５（ｄｑ、Ｊ＝１７．９、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９８（ｄｄ、Ｊ＝５１．０、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１８．９、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．９、１．７Ｈｚ、４Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、３Ｈ）、８．８６（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２６（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０３６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物３４ａの調製
ピリジン（５５ｍＬ）中の化合物３９ｇ（２．９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１９．５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（４．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、変換完了まで４５℃で撹拌した（約５時間）。反応混合物を室温まで冷却し、イソプロポキシトリメチルシラン（１９．８ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。減圧下での濃縮後に得られた残分を、ＤＣＭに懸濁し、数滴のメタノールを添加した。懸濁液を２０分撹拌した後、沈殿物を濾過により回収し、高真空下で乾燥させ、灰白色粉末として化合物３４ａを得た（１．８ｇ、収率：７９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ３．５１（ｄｄ、Ｊ＝４６．１、１３．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６５（ｔｄ、Ｊ＝９．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝３．１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄｔ、Ｊ＝２５．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｍ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、２Ｈ）、５．９２（ｄｔ、Ｊ＝５１．２、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．５０（ｄｄ、Ｊ＝１７．２、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、１１．２７（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物３９ｈの調製
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の化合物３４ａ（８９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中３～４％の１２．８６ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間、前処理した。２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（３６５ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１時間振盪した後、追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１６６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。振盪を終夜継続した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いて更に１日の振盪が完全な変換とするのに必要であった。ｔ－ＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の３４１μＬ、１．８７ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を１時間継続した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで十分にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水でそれぞれ洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物３９ｈを得た（１６８ｍｇ、収率：１６．５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９２３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物３５、ナトリウム塩の調製
化合物３９ｈ（１６８ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）：勾配溶出）により精製し、化合物３５、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物３５、ナトリウム塩を得た（２５ｍｇ、収率：２０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、６７℃）δｐｐｍ１０．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝１５．４、４．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．００～６．１４（ｍ、１Ｈ）、５．４８～５．５９（ｍ、２Ｈ）、５．２７（ｄｄ、Ｊ＝５３．０、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６～４．５３（ｍ、１Ｈ）、４．４２～４．４６（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｄｔ、Ｊ＝１１．７、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．７、６．０、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｂｒ ｄ．Ｊ＝１４．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１．３３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４０）

ステップ１：化合物４０ｂの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（１．４３ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（９ｍＬ）及び活性化４Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で３時間撹拌した。同時に、各々乾燥ＤＣＭ（２×９ｍＬ）中の、５’－Ｏ－ＤＭＴｒ－２’－Ｆ－デオキシノイシン（ＣＡＳ番号５１４２４－８３－１］（１．４７ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液及びスルファミン酸塩４０ａ（２．０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化４Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約３時間）。両方の溶液を引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を、４０℃で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで徹底的にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、次いで水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の１～３％のＭｅＯＨ）により精製し、純粋な化合物４０ｂを得た（２．０１ｇ、収率：６５．９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３０３．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４０ｃの調製
化合物４０ｂ（２．０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７７ｍＬ）に溶解し、これに水（１４０μＬ、７．６５ｍｍｏｌ）及びＤＣＡ（４９０μＬ、５．９８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、ピリジン（６２０μＬ、７．６５ｍｍｏｌ）及びいくらかのＭｅＯＨを添加した。得られた混合物を減圧下で部分的に濃縮し、精製用のシリカでのカラム（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１８％のＭｅＯＨ）に移し、化合物４０ｃを得た（０．９２ｇ、８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｂｒ ｔ．Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄｄ、Ｊ＝１６．４、２．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５８～５．８８（ｍ、３Ｈ）、５．３７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８～５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｑ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３～４．３３（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．２０～３．４０（ｍ、２Ｈ）、２．７５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９９．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物４０ｄの調製
乾燥ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の化合物４０ｃ（２００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍの溶液の５．０９ｍＬ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで１時間処理した後、乾燥ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１７３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下した（注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（３００μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分継続した。反応混合物を、珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：０～１０％のＤＣＭ中のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物４０ｄを得た（２０６ｍｇ、７１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物５３、ナトリウム塩の調製
化合物４０ｄ（２０６ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、４０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製した。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａイオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物５３、ナトリウム塩を得た（１３ｍｇ、８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１～５．８４（ｍ、１Ｈ）、５．６６（ｄｄｄ、Ｊ＝４．１、８．７、１９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４～５．４４（ｍ、１Ｈ）、４．７５～４．６９（ｍ、１Ｈ）、４．６６（ｓ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４～４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０３～３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．９１～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２．０２０（ｓ、１Ｐ）；
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６．５ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９８．６３４（ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６９１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４１）

ステップ１：化合物４１ｂの調製
Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（３４．６ｇ、９７．７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１００ｍＬ）を、乾燥ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の４－クロロ－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン［ＣＡＳ番号３６８０－６９－１］（４１ａ、１０．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を変換完了まで７０℃で撹拌した（約１６時間）。室温まで冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、無水トルエンと共蒸発させた。得られた固体をＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）溶媒混合物に溶解し、得られた溶液を、珪藻土パッドを通して濾過し、徹底的に洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色固体として化合物４１ｂを得た（５．２ｇ、収率：４７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．４９（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １６９．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４１ｃの調製
ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（ＢＳＡ、３．１５ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）中の化合物４１ｂ（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。１０分撹拌した後、引き続いて１，２－ジ－Ｏ－アセチル－３－Ｏ－メチル－５－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－リボフラノース（［１０３００－２１－７］、４．５３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ、２．３４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分撹拌し、次いで、８０℃の前加熱した油浴に移し、撹拌を９０分継続した。室温まで冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘキサン中の０～１０％のＥｔＯＡｃ）により行い、灰白色粉末として化合物４１ｃを得た（１．６ｇ、収率：３０％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．６６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５～７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１～４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３５～４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物４１ｄの調製
２ＭのＮａＯＨ水溶液（１６ｍＬ）を、ジオキサン（１６ｍＬ）中の化合物４１ｃ（１．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を変換完了まで１１０℃で撹拌（約３時間）した後、室温まで冷却し、１ＭのＨＣｌ水溶液で中和した。減圧下での濃縮後に得られた残分を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色粉末として化合物４１ｄを得た（０．３２ｇ、収率：４５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．２．１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３～４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９６（ｑ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｄｄ、Ｊ＝５．０、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４９～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２９９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物４１ｅの調製
乾燥ピリジン（８ｍＬ）中の化合物４１ｄ（０．５１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（０．９２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をメタノール（５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色の泡状物として化合物４１ｅを得た（０．７５ｇ、収率：７４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．３５～７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．２６～７．３２（ｍ、２Ｈ）、７．２２～７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３～６．９０（ｍ、４Ｈ）、６．０６（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６０２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物４１ｆの調製
化合物４１ｅ（１．２ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、スルファミン酸塩１７ａ（２．１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．２ｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を、各々別々に乾燥ＤＣＭ（３×３０．０ｍＬ）に溶解した。各溶液を、Ｎ_２下、３Å活性化モレキュラーシーブとともに少なくとも２時間撹拌することにより乾燥させた。ＤＭＡＰ溶液に、ＤＣＭ中の化合物４１ｅの溶液及びＤＣＭ中のスルファミン酸塩１７ａの溶液をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を３６時間撹拌した。
モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物４１ｆを得た（１．３ｇ、収率：４９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３３８．７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物４１ｇの調製
ＤＣＭ（３６．５ｍＬ）中の化合物４１ｆ（１．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の３．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）及び水（９０μＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した。反応混合物を、ピリジン（０．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加することによりクエンチした。減圧下での濃縮後に得られた残分をジクロロメタン中に懸濁し、濾過し、乾燥させ、灰白色粉末として化合物４１ｇ（０．５６ｇ、収率：７８％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５３～７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．２０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３～４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０～３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．５３～３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１１～３．２７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７３４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物４１ｈの調製
乾燥ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（４ｍＬ、１：３）中の化合物４１ｇ（１００ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで２０分処理した後、乾燥ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液の２．４２ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）及び２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（８２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した（注記：ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（１２６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分継続した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、次いで珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮した。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物４１ｈを得た（５０ｍｇ、純度：７７％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８：化合物５４、ナトリウム塩の調製
上記の化合物４１ｈを、エタノール中３０％のメチルアミン溶液（５ｍＬ）中で、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製した。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａイオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物５４、ナトリウム塩を得た（２４ｍｇ、収率：４１ｇからで２５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４６～６．３４（ｍ、２Ｈ）、５．３９（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝４．６、８．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０８～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２～４．２５（ｍ、１Ｈ）、４．２５～４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１６４．５０６（ｓ、１Ｆ）、－１９７．２６２（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δｐｐｍ－１．８５０（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４２）

ステップ１：化合物４２ｂの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４ｈ（５２０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、化合物４２ａ（３７２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及び活性化４ÅＭＳ（１ｇ）の混合物を、Ｎ_２下、２０℃で１時間撹拌した。次いで、ＤＭＡＰ（４６６ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた黄色の懸濁液をＮ_２下、２０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下、（＜４０℃で）濃縮し、残分をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル１００／０～０／１００、次いでジクロロメタン／メタノール１００／０～１００／１０）により精製し、淡い黄色固体として化合物４２ｂを得た（４６０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）δｐｐｍ８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．０８～８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．６４～７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５４～７．６２（ｍ、２Ｈ）、６．２８（ｄｄ、Ｊ＝１９．０７、１．４７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９４（ｄ、Ｊ＝８．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５７（ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２～５．００（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄｄ、Ｊ＝８．０７、５．３８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．１９、２．８１Ｈｚ、２Ｈ）、４．１３～４．１７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝７．０９、３．１８Ｈｚ、１Ｈ）、３、８４～３．９１（ｍ、２Ｈ）、３、７７～３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄｔ、Ｊ＝１３．６９、６．８５Ｈｚ、１Ｈ）、１．２０（ｔ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８７～０．９６（ｍ、１７Ｈ）、０．１７～０．２１（ｍ、６Ｈ）、０．０８（ｄ、Ｊ＝１１．００Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０３１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４２ｃの調製
ピリジン（２０ｍＬ）中の化合物４２ｂ（６６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６４８．２ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びトリチルアミン三フッ化水素酸塩（５１６．３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、１０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下、３０℃で濃縮し、粗油を得て、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ ５μｍ １５０ｍｍ×２５ｍｍ；移動相：水（１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶出：Ａ（９３％）：Ｂ（７％）～Ａ（６３％）：Ｂ（３７％）、９分；流速２５ｍＬ／分）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥するまで凍結乾燥し、白色固体として化合物４２ｃを得た（２３０ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０８（ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｓ、１Ｈ）、８．６９～８．８１（ｍ、２Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２～７．７１（ｍ、１Ｈ）、７．５０、～７．６１（ｍ、２Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ１９．８３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝６．５３Ｈｚ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６～５．６８（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｔ、Ｊ＝５．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９～４．７９（ｍ、２Ｈ）、４．２１～４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．１３～４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．０３～４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝５．５２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５～３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．７８、２．７６Ｈｚ、５Ｈ）、１．０８～１．１４（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８０１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物４２ｄの調製
ＣＨ_３ＣＮ／ＴＨＦ（１：１、体積／体積、１８ｍＬ）中の化合物４２ｃ（３１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、４Åモレキュラーシーブ（１ｇ）及びＣＨ_３ＣＮ中の１Ｈ－テトラゾール（７ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した後、混合物に、ＣＨ_３ＣＮ中の２－シアノエチルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトライソプロピルホスホロジアミダイト（１９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した後、混合物に、ＣＨ_３ＣＮ中の１Ｈ－テトラゾール（１．８ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍ）を添加した。混合物を３０℃で０．５時間撹拌した後、反応物に、ＴＢＨＰ（０．４ｍＬ、２ｍｍｏｌ、デカン中５Ｍ）を添加した。混合物を３０℃で２時間撹拌した後、反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、粗化合物４２ｄを得た（８５０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝９１７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物５、アンモニウム塩の調製
化合物４２ｄ（１０００ｍｇ、粗）を、ＥｔＯＨ中のメタンアミン（３３％）（１０ｍＬ）で、室温で処理した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残分を水（３０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。水相を乾燥するまで凍結乾燥し、残分を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ ５μｍ １５０ｍｍ×２５ｍｍ；移動相：Ａ：水（０．０４％のＮＨ_３－Ｈ_２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３）－Ｂ：ＭｅＣＮ；勾配溶出：Ａ（１００％）：Ｂ（０％）～Ａ（９０％）：Ｂ（１０％）、１０分；流速２５ｍＬ／分）により精製した。純粋な画分を回収し、乾燥するまで凍結乾燥し、化合物５、アンモニウム塩を得た（１１１ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５６～７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．９２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝９．０５Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８～５．４０（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４～４．５２（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１９（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１１．２５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５～４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、１Ｈ）、３．３４～３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２．３７～－０．０６（ｍ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－２０２．５４（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６８９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４３）

ステップ１：化合物４３ｃの調製
５－［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．２５Ｍ溶液の９．６５ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ、溶液を使用前にモレキュラーシーブで乾燥）を、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）中のＮ－ベンゾイル－２’，３’－ジデオキシ－３’－［（トリフェニルメチル）アミノ］－アデノシン４３ａ［ＣＡＳ番号１９５３７５－６３－４］（７２０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。活性化モレキュラーシーブを添加し、得られた混合物をＮ_２下、１時間撹拌した。次に上記の混合物に、活性化モレキュラーシーブで乾燥させた、ＭｅＣＮ（２５ｍＬ）中の５’－Ｏ－（４，４－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチルグアノシン－２’－（２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホスホロアミダイト）４３ｂ［ＣＡＳ番号１７９４７９－０４－０］（２２０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、移した。得られた反応溶液を室温で１時間撹拌した後、ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の１．１０ｍＬ、６．０３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に１時間継続した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。水及び酢酸エチルを添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により行い、化合物４３ｃを得た（２．３ｇ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３８１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４３ｄの調製
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の上記の化合物４３ｅ（１．３ｇ、不純）の溶液に、ＡｃＯＨ（水中８０％、１５ｍＬ）及びトリエチルシラン（４．８ｍＬ、３０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８、５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物４３ｄ及びそのシアノエチル脱保護化類似体の生成物混合物を得た（２６０ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８３８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋及び７８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋（シアノエチル脱保護化化合物）。

ステップ３：化合物４３ｅの調製
化合物４３ｄ及びそのシアノエチル脱保護化類似体の混合物（４００ｍｇ、約０．４９ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ＤＣＭ（１：１、ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ_３Ｎ（４０３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（３４６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）及び活性化４Åモレキュラーシーブを添加した。得られた溶液を－７８℃まで冷却し、不活性雰囲気下、１時間撹拌した。これに、使用前に活性化４Åモレキュラーシーブで乾燥（１時間）させたＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（５９２ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、室温まで加温し、更に１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。水及び酢酸エチルを添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により行い、不純な化合物４３ｅを得て、更に精製することなくそのまま使用した。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８９９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物４３ｆの調製
ｔｅｒｔ－ブチルアミン（２００μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）を、エタノール（１ｍＬ）中の化合物４３ｅ（１００ｍｇ、不純）の溶液に添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ａｇｅｌａ Ｄｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×２５ｍｍ、移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、純粋な化合物４３ｆを得た（７ｍｇ）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８４６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物２０の調製
化合物４３ｆ（６ｍｇ、７．０９μｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１ｍＬ）中で、室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残分をＭｅＣＮですりつぶし、化合物２０を得た（２ｍｇ、収率：３３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝９．７、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｔｄ、Ｊ＝９．７、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｓ、１Ｈ）、４．１６～４．２２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１１、８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２～３、５７（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．１２～３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４４～２．４９（ｍ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ０．９７（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４４）

ステップ１：化合物４４ａの調製
化合物６ｇ（９５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル（１：１、体積／体積、３×３０ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブ粉末（０．３ｇ）及びＣＨ_３ＣＮ中０．４５Ｍのテトラゾール（２．０ｍＬ、０．９３６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた不均一混合物をアルゴンで４分間バブリングした。この混合物を室温で１０分撹拌した後、ＣＨ_３ＣＮ中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピル－クロロホスホルアミダイト（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、ＣＨ_３ＣＮ中３．０ｍＬ）の溶液を、室温で３０分かけて添加した。反応物を１．５時間撹拌した後、モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、次ステップにて直接使用した。ＤＤＴＴ（１１９ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、５ｍＬのピリジンに溶解）の溶液を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌した後、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×４０ｍＬ）。合わせた有機層を蒸発乾固させ、得られた粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中のＭｅＯＨ：０～１５％、体積／体積）により精製し、化合物４４ａを得た（５８ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）１０Ａ、ナトリウム塩の調製
ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中３３％、１０ｍＬ）中の化合物４４ａ（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、４０℃で２時間３０分撹拌し、減圧下で濃縮した。
得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾別し、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；勾配：３０分の０～４０％のＢ、流速：２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物（^＊Ｒ）１０Ａを得た（１５．９ｍｇ）。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、もたらした。

ステップ３：化合物（^＊Ｒ）１０Ａ、ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ ２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄し、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し；混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％のＨ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ［カラム体積］）で洗浄し、次いでｐＨが中性（試験紙のｐＨ）になるまで、脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、ｐＨが中性になるまで脱イオン水で洗浄した。化合物１６（１５．９ｍｇ）を最小量の脱イオン水に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に（ＵＶ）貯めて凍結乾燥し、化合物（^＊Ｒ）１０Ａ、ナトリウム塩を得た（１５．１ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、６．３０～６．４２（ｍ、２Ｈ）、６．２２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８４～４．９８（ｍ、１Ｈ）、４．６０～４．７０（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０１～４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ５４．０７（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：７１４．７［Ｍ－１］^－。

（実施例４５）

化合物４５ｂの調製
化合物４５ａ（２００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：ＭｅＣＮ（１：１、体積／体積、３×３０ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブ粉末（０．８ｇ）及びＭｅＣＮ中の０．４５Ｍのテトラゾール（３．８ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物をアルゴンで４分バブリングした。この混合物を室温で１０分撹拌した後、これに、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１０５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分かけて添加した。反応物を９０分撹拌した後、濾別し、次いで、ＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物（ＭＳ：ｍ／ｚ：１００７［Ｍ＋Ｈ］^＋）を次ステップにて直接使用した。これに、０．５Ｍのヨウ素（ＴＨＦ：水：Ｐｙ、８：１：１、体積／体積／体積中）を、色が持続するまで添加した。室温で３０分撹拌した後に次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、過剰なヨウ素を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で（変色するまで）クエンチした。相を分離し；有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機相を蒸発乾固させ、得られた粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、４５ｂを得た（１３５ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４５ｃの調製
化合物４５ｂ（１３５ｍｇ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）に室温で供した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾別し、固体として４５ｃを得た（９８ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１７ナトリウム塩の調製
化合物４５ｃ（９８ｍｇ）を、８０％ＴＥＡ水溶液（４ｍＬ）に０℃で供した。０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、無色の油として粗生成物を得た。粗物質を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート、勾配：３０分の０～４０％のＢ、流速２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物１７を得た（２４．２ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：６７４［Ｍ－１］^－。

ナトリウム塩の調製
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。
化合物１７ＴＥＡＡ塩（１：１、体積／体積）を最小量の脱イオン水及びＭｅＣＮ（１：１、体積／体積）に溶解し、カラム上部に添加し、脱イオン水で溶出した。
適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、化合物１７、ナトリウム塩を得た（２２．９ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．３１（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、６．１５～６．２５（ｍ、２Ｈ）、５．４５～５．５５（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、５．１３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、０．５Ｈ）、４．７５～４．９０（ｍ、１Ｈ）４．６５（ｓ、１Ｈ）、４．３５～４．４５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ．Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）４．１０～４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．５５～３．７０（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）．^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１．８９５ｐｐｍ（ｓ、１Ｐ）；^１９Ｆ ＮＭＲ（３７９ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１９６．９１ｐｐｍ（ブロードピーク、１Ｆ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：６５８．５［Ｍ－１］^－。

（実施例４６）

化合物４６ｂの調製
化合物４６ａ（１１０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）を、無水トルエン：アセトニトリル（１：１、体積／体積、３×３０ｍＬ）の混合物と共蒸発させ、次いで無水ＴＨＦ（１４ｍＬ）に溶解し、これに、４Åモレキュラーシーブ粉末（０．５ｇ）及びＭｅＣＮ中０．４５Ｍのテトラゾール（２．１ｍＬ、０．９８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた不均一混合物をアルゴンで４分バブリングした。この混合物を室温で１０分撹拌した後、ＭｅＣＮ（３．０ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（６０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分かけて添加した。室温で９０分撹拌した後、反応混合物を濾別し、次いでＴＨＦ（１５ｍＬ）で洗浄した。得られた混合物（ＭＳ：ｍ／ｚ：９８９［Ｍ＋Ｈ］^＋）を次ステップに直接使用した。これに、０．５Ｍのヨウ素（ＴＨＦ：水：Ｐｙ、８：１：１、体積／体積／体積中）を、色が持続するまで添加した。室温で３０分撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、過剰なヨウ素を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で（変色するまで）クエンチした。相を分離し；有機相を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で（変色するまで）洗浄した。相を分離し；有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１×２０ｍＬ）、飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０ｍＬ）で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃで逆抽出した（１×２０ｍＬ）。合わせた有機相を蒸発乾固させ、得られた粗物質をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン中０～１５％のＭｅＯＨ、体積／体積）により精製し、化合物４６ｂを得た（７７ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １００５．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４６ｃの調製
化合物４６ｂ（７７ｍｇ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（６ｍＬ）に室温で供した。４０℃で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗固体をＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄し、沈殿物を濾別し、化合物４６ｃを得た（４３ｍｇ）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１８、ナトリウム塩の調製
化合物４６ｃ（４３ｍｇ）を、８０％ＴＥＡ水溶液（２ｍＬ）に供した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、無色の油として残分を得た。残分を逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｎｅｒｇｉ ４μｍ、Ｈｙｄｒｏ ＲＰ、２５０ｍｍ×３０ｍｍ、移動相：緩衝液Ａ：水中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート；緩衝液Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ中５０ｍＭのトリエチルアンモニウムアセテート、勾配：３０分の０～４０％のＢ、流速２４ｍＬ／分）により精製し、ＴＥＡＡ塩として化合物１８を得た（６．４ｍｇ）。
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８，２００－４００（５ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオン水（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂に１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオン水溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４で洗浄し（少なくとも４ＣＶ）、次いで、中性になるまで脱イオン水で洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオン水溶液を添加し、混合物を５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％ＮａＯＨ水溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで脱イオン水で中性になるまで洗浄し、化合物１８（６．４ｍｇ）ＴＥＡＡ塩を最小量の脱イオン水及びＭｅＣＮ（１：１、体積／体積）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオン水で溶出した。適切な画分を一緒に貯め、凍結乾燥し、化合物１８、ナトリウム塩を得た（５．９ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．０５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．９２～６．０１（ｍ、１Ｈ）、５．１５～５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０～４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．９０～４．２０（ｍ、３Ｈ）、３．５０～３．５８（ｄｄ、Ｊ＝３．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２０～３、３３（ｄｄ、Ｊ＝２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０～２．７５（ｍ、２Ｈ）．^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－０．８３８（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ：６５６．８［Ｍ－１］^－。

（実施例４７）

ステップ１：化合物４７ｂの調製
クロロトリメチルシラン（２．０８ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥ピリジン（６０ｍＬ）中の化合物４７ａ［ＣＡＳ番号１７４１７１－９７－２］（１ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ベンゾイルクロリド（１．８９ｍＬ、１６．３８ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を室温で３時間継続した。反応溶液を０℃まで冷却し、水（３０ｍＬ）を添加し、続いてアンモニア水溶液（３０ｍＬ、２５％溶液）を添加し、撹拌を０℃で９０分継続した。反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の５０～１００％のＥｔＯＡｃ）により行い、白色固体として化合物４７ｂを得た（１．１ｇ、収率：８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．１７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１～７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．４６～７．５９（ｍ、２Ｈ）、５、０２～５．０９（ｍ、１Ｈ）、４．９０～５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７～２．４１（ｍ、３Ｈ）、１．５０（ｓ、３Ｈ）、１．２５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４７ｃの調製
ＤＭＡＰ（４４８ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）及びトシルクロリド（２．７９ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物４７ｂ（３ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（３．０７ｍＬ、２１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に氷冷下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、トシル化生成物を得た。粗生成物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、続いてアジ化ナトリウム（１．８８ｇ、２８．９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～２５％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物４７ｃを得た（２．１ｇ、収率：６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．２５（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）、２．２４～２．４８（ｍ、３Ｈ）、３．５３（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝７．２、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．９３～５．０３（ｍ、１Ｈ）、５．０３～５．１１（ｍ、１Ｈ）、７．５１～７．５９（ｒｎ、２Ｈ）、７．６０～７．７１（ｍ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８、６４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４３５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物４７ｄの調製
ＴＦＡ（１００ｍＬ、水中７５％）を、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物４７ｃ（３．４７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、得られた残分をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、白色固体として化合物４７ｄ（３．２５ｇ、粗）を得て、これを次ステップにてそのまま使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物４７ｅの調製
化合物４７ｄ（３．２５ｇ）をＤＭＦ（２２ｍＬ）に溶解し、続いてイミダゾール（１．５７ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１．３９ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）を添加した。第２の反応を同じ規模で並行して行った。両方の反応混合物を室温で終夜撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び食塩水を添加した。有機相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗位置異性体混合物を得た。分離を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ １０μｍ Ｍａｘ－ＲＰ、２５０×５０ｍｍ；移動相：水（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により行い、最初の溶出異性体として化合物４７ｅ（２．０ｇ、収率：２４％）及び２番目の溶出異性体として３’－ＴＢＳ保護化位置異性体（４７ｅａ、構造を示さず、２．５ｇ、収率：３１％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．１３（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１～７．６８（ｍ、１Ｈ）、７．５１～７．５８（ｍ、２Ｈ）、４．９１～５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．７８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９～３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５４～３．６４（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｄｔ、Ｊ＝１２．６、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６～２．２８（ｍ、１Ｈ）、１．９４～２．０４（ｍ、１Ｈ）、０．６４（ｓ、９Ｈ）、－０．１６（ｓ、３Ｈ）、－０．３８（ｓ、３Ｈ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物４７ｆの調製
ＤＭＴｒＣｌ（３９４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ_３（４９２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及び２，４，６－コリジン（３５１ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の化合物４７ｅ（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を食塩水でクエンチし、水層を分離し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ）により精製し、黄色固体として化合物４７ｆを得た（４３０ｍｇ、収率：９０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．６８（ｓ、３Ｈ）、－０．２２（ｓ、３Ｈ）、０．６７～０．７５（ｍ、９Ｈ）、０．８０～０．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５４～１．６６（ｍ、１Ｈ）、２．００～２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．２９～２．３９（ｍ、１Ｈ）、３．２１（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、０．００（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝３．９、１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、４．５８（ｄｄ、Ｊ＝９．３、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．８３～６．９６（ｍ、４Ｈ）、７．２０～７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２８～７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３６～７．４４（ｍ、４Ｈ）、７．５０～７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．６１～７．６７（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６２～８．６９（ｍ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８１１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物４７ｇの調製
ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）中の化合物４７ｆ（３．２３ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ_２下（１５ｐｓｉ）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上１０％、３．０ｇ）の存在にて、３０℃で終夜撹拌した。触媒を、珪藻土で濾過することにより除去し、濾液を減圧下で濃縮し、化合物アミンを得て、これを次ステップにてそのまますぐ使用した。粗生成物をＤＣＭ（１１０ｍＬ）に溶解し、続いて４－ニトロフェノール（３．５３ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２．１２ｍＬ、１５．２３ｍｍｏｌ）及び活性化モレキュラーシーブを添加した。得られた混合物を、Ｎ_２雰囲気下、－７８℃まで冷却した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（３．６２ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を室温まで温め、終夜撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土パッドを通して濾過した。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～５０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物４７ｇを得た（２．６ｇ、収率：６７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．６２（ｓ、３Ｈ）、－０．３０（ｓ、３Ｈ）、０．６５（ｓ、９Ｈ）、１．９２～２．１１＝１（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝９．９、３．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０４～３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、４．６８（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝９．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｑ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｓ、３Ｈ）、７．１９～７．２５（ｍ、１Ｈ）、７．２６～７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３５～７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．５１～７．６０（ｍ、３Ｈ）、７．６２～７．７０（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．１５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９８６．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物４７ｈの調製
活性化モレキュラーシーブを、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の化合物４７ｇ（１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－Ｎ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－Ｄ－グアノシン［ＣＡＳ番号１０３２８５－３３－２］（７１７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＤＭＡＰ（６１９ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブの存在下で２時間撹拌することにより前乾燥させ、添加し、反応を開始した。得られた反応混合物を、５０℃で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物４７ｈを得た（８７５ｍｇ、収率：５４％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７５９．２［Ｍ＋２Ｈ］／２^＋。

ステップ８：化合物４７ｉの調製
ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の化合物４７ｈ（８７５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、水（０．０５ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の存在下、ＤＣＡ（０．１９ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）で１時間処理した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）中のピリジン（０．２３ｍＬ、２．８１ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチし、続いて減圧下で濃縮した。得られた残分をＤＣＭに溶解し、得られた溶液を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物４７ｉを得た（４６５ｍｇ、収率：９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．５８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．４７～７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｄｄ、Ｊ＝６．５、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１（ｑ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝４．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．５４～３．７３（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｄｄ、Ｊ＝１３．４、７．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８１～２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．１８～２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．０２～２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．７４～１．８７（ｍ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｓ、９Ｈ）、－０．１７（ｓ、３Ｈ）、－０．４１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物４７ｊの調製
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１：１、４４ｍＬ、使用前に活性化３Åモレキュラーシーブで前乾燥）中の化合物４７ｉ（２８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の３．５８ｍＬ、使用前に起動３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（９７μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で３時間振盪した。ＰＡＤＳ（０．１９ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を更に１時間継続した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。合わせた濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、単一のジアステレオマーとして化合物４７ｊを得た（９１ｍｇ、収率：２６％）。
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ６６．６５（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０４３．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０：化合物（^＊Ｒ）２１Ａ、ナトリウム塩の調製
化合物４７ｊ（８６ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（４ｍＬ）中で、変換完了まで４５℃で撹拌（約１時間）した後、反応溶液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。残分をピリジン（４ｍＬ）に溶解し、続いてＥｔ_３Ｎ（３２０μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２００μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で１８時間撹拌した。イソプロポキシトリメチルシラン（０．８２ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を室温で１８時間継続した。減圧下での濃縮後に得られた残分を、無水アセトニトリル中ですりつぶし、得られた沈殿物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ、１５０×５０ｍｍ、移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により更に精製し、単一のジアステレオマーとして化合物（^＊Ｒ）２１Ａを得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｒ）２１Ａ、ナトリウム塩を得た（２７ｍｇ、収率：４６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．３６（ｓ、１Ｈ）、８、１８（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄｄ、Ｊ＝８．３、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８３～４．９５（ｍ、２Ｈ）、４．６７～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１１．８、６．５、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｄｄｄ、Ｊ＝１２．２、４．５、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５～２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．９２～２．０３（ｍ、１Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ５４．５５（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０２．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４８）

ステップ１：化合物４８ｂの調製
ＴＩＰＤＳＣｌ_２（７６５μＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（２５ｍＬ）中の化合物４８ａ［ＣＡＳ番号１８３４５００－５０－３］（０．６ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残りの生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物４８ｂを得た（５５０ｍｇ、収率：５４％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．５６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、４．８５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１～４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４～４．２３（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝１１．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｄｄ、Ｊ＝１１．６、８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８（ｓｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０～２．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４２～１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９～１．１０（ｍ、２８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５９４．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物４８ｃの調製
活性化モレキュラーシーブを、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物４８ｂ（３５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びスルファミン酸塩１７ａ（７４５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を、窒素下、室温で２時間撹拌した。次に、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＤＭＡＰ（３４７ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化モレキュラーシーブの存在下で撹拌することにより前乾燥させ、添加し、反応を開始した。反応混合物を、５０℃で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。化合物４８ｃを、シリカでのカラムクロマトグラフィ（１順目：勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ、２順目：石油エーテル中の０～１００％のＥｔＯＡｃ、続いてＥｔＯＡｃ中の０～１０％のＭｅＯＨ）の２順により精製した後、黄色固体として得た（４０１ｍｇ、収率：５１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．００（ｓ、１Ｈ）、１１．４４（ｓ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．６２～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８～７．３９（ｍ、６Ｈ）、７．１８～７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．８４～６．９２（ｍ、４Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１７．９、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９８～５．０４（ｍ、１Ｈ）、４．８４～４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．５６～４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．９３（ｍ、３Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、３Ｈ）、２．８８～３．００（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７～２．６８（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．３４（ｍ、２Ｈ）、１．５４～１．６６（ｍ、１Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．８６～１．０７（ｍ、２８Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３２９．８［Ｍ＋２Ｈ］／２^＋。

ステップ３：化合物４８ｄの調製
乾燥ＭｅＯＨ（５５ｍＬ、モレキュラーシーブで乾燥）中の化合物４８ｃ（１．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＣｌ（Ｅｔ_２Ｏ中２Ｍの０．１９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）で４時間処理した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加することによりクエンチし、続いてＤＣＭで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物４８ｄを得た（６７０ｍｇ、収率：６５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．０１～１．０８（ｍ、２８Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６７～１．７５（ｍ、１Ｈ）、２．２０～２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４３～２．５４（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８５～２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５２～３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．７５～３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．３９～４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｑ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝５２．４、４．４、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄｄ、Ｊ＝１８．５、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１～７．６９（ｍ、１Ｈ）、８．０２～８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、１１．２２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０６０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物４８ｅの調製
乾燥ＴＨＦ（４７．５ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物４８ｄ（６４０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の７．０５ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を３時間振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を終夜継続した。ピリジン（１９．５ｍＬ）及びＰＡＤＳ（４５６ｍｇ、１．５３ｍｍｐｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を食塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物４８ｅを得た（２５０ｍｇ、収率：３５％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１３８．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物（^＊Ｒ）４３Ａ、ナトリウム塩の調製
化合物４８ｅ（２５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌（約４時間）した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＣＮ中ですりつぶした。沈殿物を、ピリジン（１．７ｍＬ）及びＥｔ_３Ｎ（１．５ｍＬ）の混合物に溶解した。
トリエチルアミン三フッ化水素酸塩（１４１μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を変換完了まで室温で撹拌した（注記：所望の生成物の沈殿が観察された。イソプロポキシトリメチルシラン（５９６μＬ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜とした。残分を、減圧下での濃縮後に得て、ＭｅＣＮ中ですりつぶし、得られた沈殿物を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ、移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により更に精製し、単一のＰ－エピマーとして化合物（^＊Ｒ）４３Ａ、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、ふわふわした白色固体として化合物（^＊Ｒ）４３Ａ、ナトリウム塩を得た（５６ｍｇ、収率：３７．５％）。^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、６１℃）δｐｐｍ１０．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、３Ｈ）、６．３４（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．６９（ｄ、Ｊ＝５１．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４～５．５４（ｍ、１Ｈ）、５．３９（ｄｄｄｄ、Ｊ＝１７．３、９．８、７．２、４．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０６（ｑ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０～４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．９９～４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｄｔ、Ｊ＝１１．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．３６（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、３．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｄｔ、Ｊ＝１３．５、１０．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．２０（ｍ、Ｊ＝９．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．８０～１．９１（ｍ、１Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５１．６３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例４９）

ステップ１：化合物４９ａの調製
無水ピリジン（５００ｍＬ）中のＮ２－イソブチリル－３’－Ｏ－メチル－グアノシン３ｊ（５０ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１８．５２ｇ、２７２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５３．５１ｇ、２０４ｍｍｏｌ）及びヨウ素（５１．７８ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＮ_２下、０～５℃で３時間撹拌した。次いで、溶液を蒸発乾固させ、残分をＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、混合物を３０分撹拌した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、白色粉末として化合物４９ａを得た（５６ｇ、収率：８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．９４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．６９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝５．０、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｄｄ、Ｊ＝３．０、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（ｄｄ．Ｊ＝７．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４７（ｄｄ、Ｊ＝７．０、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｓｐｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４７７．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物３ｋの調製
アジ化ナトリウム（２２．４８ｇ、３４５．８ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物４９ａ（５５ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、Ｎ_２下、８５℃で４時間撹拌した。次いで、反応溶液を２５℃まで冷却し、水（２Ｌ）に注ぎ、３０分撹拌した。沈殿物を濾過により回収し、乾燥させ、化合物３Ｋを得た（４１ｇ、収率：９１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、５．８４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、Ｊ＝４．０、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１３（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３９３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物４９ｂの調製
無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の化合物３ｋ（４０．００ｇ、１０１．９４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０．４１ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（１８．４４ｇ、１２２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２下、２５℃で１７時間撹拌した。反応溶液を、減圧下、５５℃で蒸発乾固させた。残分をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させた。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘプタン中の２０～４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、化合物４９ｂを得た（４５ｇ、収率：８７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．５９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、７．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、３．８４～３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝４．５、１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｓｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ１Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、－０．０２（ｓ、３Ｈ）、－０．２３（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５０７．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物４９ｃの調製
トリフェニルホスフィン（３１．０６ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の化合物４９ｂ（４０ｇ、７８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃で１０分撹拌した後、水（５．６８ｇ、３１５．２ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。ＴｓＯＨ（２７．１９ｇ、１５７．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１０分継続した。反応溶液を減圧下で蒸発させた。残分をＤＣＭ（４００ｍＬ）に溶解し、水（３×４００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の１～５％のＭｅＯＨ）により精製し、トシレート塩として化合物４９ｃを得た（３５ｇ、収率：６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ９．３８（ｂｒ ｓ、５Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．０及び７．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝２．０及び４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３１～３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｓｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．７４（ｓ、９Ｈ）、－０．０１（ｓ、３Ｈ）、－０．２５（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８１．６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物４９ｄの調製
化合物４９ｃ（ＴｓＯＨ塩、３４ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）、４－ニトロフェノール（７２．４８ｇ、５２１ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（６３．２１ｇ、６２５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８００ｍＬ）に溶解し、－７８℃まで冷却した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロサルフェート（２４．７６ｇ、１０４．２ｍｍｏｌ）の溶液を３０分かけて滴下した。反応混合物を０℃まで加温し、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で希釈し、１ＭのＮａＨ_２ＰＯ_４水溶液（３×８００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＭＴＢＥ中の１～５％のＤＣＭ）により精製し、化合物４９ｄを得た（１９ｇ、収率：５３．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δｐｐｍ９．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝５．５、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｓ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．１８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、０．７７（ｓ、９Ｈ）、－０．１０（ｓ、３Ｈ）、－０．３１（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８２．７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物４９ｅの調製
化合物４９ｄ（１８ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）、Ｎ６－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－２’－デオキシアデノシン（３４．５６ｇ、５２．５５ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ（１３．３２ｇ、１３１．６ｍｍｏｌ）を、別々に乾燥ＤＣＭ（３×７２ｍＬ）に溶解した。各溶液を、Ｎ_２下、４時間撹拌することにより３Å活性化モレキュラーシーブで乾燥させた。次にＥｔ_３Ｎ溶液を、Ｎ６－ベンゾイル－５’－Ｏ－（４，４’－ジメトキシトリチル）－２’－アデノシン（４９ｄ１）溶液に添加し、続いてスルファミン酸塩４９ｄ溶液を添加した（シリンジを通して移した）。得られた反応混合物を２５℃で１７時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、濾液を減圧下で蒸発させた。粗生成物４９ｅを次ステップにてそのまま使用した。

ステップ７：化合物４９ｆの調製
上記の粗生成物４９ｅをＴＨＦ（１９０ｍＬ）に溶解し、ＴＢＡＦ（１４．５７ｇ、５５．７３ｍｍｏｌ）で、２５℃で１６時間処理した。反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残分をＤＣＭに溶解し、２％酢酸水溶液（３×１９０ｍＬ）で洗浄し、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ（１９０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＡ（１７．９７ｇ、１３９．４ｍｍｏｌ）及び水（２．５ｍＬ、１３８．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を脱保護完了まで２５℃で撹拌し、次いで５％のＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。減圧下で蒸発させた後に得られた残分を、溶出液としてＭｅＯＨ及び水を使用する逆相クロマトグラフィにより精製し、灰白色固体として化合物４９ｆを得た（４ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ（ｐｐｍ）１２．０７（ｓ、１Ｈ）、１１．５９（ｓ、１Ｈ）、１１．１９（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、６．５１（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．６４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．２７～５．２３（ｍ、２Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．４４～３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．７６（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７８４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋）。

ステップ８：化合物４９ｇの調製
乾燥ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１：１、２４ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物４９ｆ（３８７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、反応フラスコに移した。１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中３～４％溶液の４．３２ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）を添加し、続いて２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１７２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を２時間振盪した後、追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７８μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の１６１μＬ、０．８９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を更に９０分撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮した。精製をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７．５％のＭｅＯＨ）により行い、化合物４９ｇを得た（１５８ｍｇ、収率：３１％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８９９．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９：化合物２４、ナトリウム塩の調製
化合物４９ｇ（１５８ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（２ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、１０μｍ、１５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製した。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物２４、ナトリウム塩を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、８１℃）δｐｐｍ１０．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝９．４、５．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７４（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６～５．６０（ｍ、２Ｈ）、４．０５～４．２４（ｍ、３Ｈ）、３．８２（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５３～３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３、２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、３．０１～３．１１（ｍ、１Ｈ、水ピーク下のシグナル）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、５．５Ｈｚ、１Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１２６ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ０．８４（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７２．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５０）

ステップ１：化合物５０ａの調製
乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の４９ｆ（１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（０．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を、３Åモレキュラーシーブで３時間前処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（０．４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。キサンタンヒドリド（０．２２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を３０分継続した。反応溶液をＤＣＭで希釈し、食塩水、５％のＮａＨＣＯ_３水溶液、及び水で洗浄した。有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液を、減圧下で蒸発乾固させた。粗物質をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の５～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５０ａ及びそのシアノエチル脱保護生成物の６００ｍｇの混合物を得た。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物（^＊Ｒ）１９Ａ、ナトリウム塩及び化合物（^＊Ｓ）１９Ｂ、ナトリウム塩の調製
上記の生成物５０ａを、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１３ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ及び水を移動相として使用する逆相Ｃ１８カラムにより精製し、Ｐ－エピマー混合物を得た（６０ｍｇ、収率：化合物５０ａからで７％）。両方の異性体を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、ＯＢＤ １０μｍ、２５０×５０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＯＨ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、最初の溶出異性体として化合物（^＊Ｒ）１９Ａ、アンモニウム塩及び２番目の溶出異性体として化合物（^＊Ｓ）１９Ｂ、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行った。

化合物（^＊Ｒ）１９Ａ、ナトリウム塩。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、８１℃）δｐｐｍ９．１７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．１、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４４～４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．１８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６～３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｓ、３Ｈ）、３．２０～３．５０（ｍ、３Ｈ）、２．９０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物（^＊Ｓ）１９Ｂ、ナトリウム塩。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、８１℃）δｐｐｍ１０．０３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝９．４、５．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、５．７８（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２２～４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０～３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．４１～３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．３４～３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２３～３、３４（ｍ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、５．４Ｈｚ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ５５．５０（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７８．１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５１）

ステップ１：化合物５１ａの調製
イミダゾール（３．９４ｇ、５７ｍｍｏｌ）及びＴＢＳＣｌ（７．１８ｇ、４７０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０５ｍＬ）中のＮ６－ベンゾイル－２’－デオキシ－２’－フルオロアデノシン１ａ［ＣＡＳ番号１３６８３４－２０－３］（１２．７ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。反応混合物を変換完了まで室温で撹拌した（２時間）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水ＮＨ_４Ｃｌ溶液及び水で洗浄した。有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により行い、白色固体として化合物５１ａを得た（１２ｇ、収率：７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．０４（ｓ、３Ｈ）、－０．０２（ｓ、３Ｈ）、０．８２（ｓ、９Ｈ）、３．８１（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｄｄｄ、Ｊ＝２１．７、１１．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｄｑ、Ｊ＝５２．８、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７７（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ４８８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５１ｃの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（２．０３ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（４０ｍＬ）及び活性化３Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で少なくとも２時間撹拌した。同時に、各々乾燥ＤＣＭ（２×４０ｍＬ）中の、化合物５１ａ（１．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液及びサルファメート５１ｂ（２．５ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液（それぞれ化合物５１ａ及びサルファメート５１ｂ）を、引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を３６時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水、及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色の泡状物として化合物５１ｃを得た（１．８ｇ、収率：５３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－０．２５（ｓ、３Ｈ）、－０．０５０（ｓ、３Ｈ）、－０．０１５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、６Ｈ）、０．７３（ｓ、９Ｈ）、０．７９（ｓ、９Ｈ）、１．１１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、１．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、３．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｔ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｄｄ、Ｊ＝６．９、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｄｑ、Ｊ＝１７．６、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄｄ、Ｊ＝１８．６、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．６５（ｓ、１Ｈ）、１２．０８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０３０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物３３ａの調製
Ｅｔ_３Ｎ（１２．１ｍＬ、８７．３７ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（２．８４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３４ｍＬ）中の化合物５１ｃ（１．８ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を変換完了まで４５℃で撹拌（約５時間）し、次いで室温まで冷却した。イソプロポキシトリメチルシラン（１２．４ｍＬ、６９．９ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。減圧下での濃縮後に得られた粗生成物を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色の泡状物として化合物３３ａを得た（１．２ｇ、収率：８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１．１１（ｑ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、６Ｈ）、２．７５（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｍ、１Ｈ）、４．３２（ｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｑ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｔｄ、Ｊ＝１０．７、４．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．６６（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｍ、２Ｈ）、６．４９（ｄｄ、Ｊ＝１６．５、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ．１Ｈ）、８．７４（ｄ．Ｊ＝３２．４Ｈｚ、２Ｈ）、１１．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｓ、１Ｈ）、１２．０８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８０２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物５１ｄの調製
乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物３３ａ（５００ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の５．４６ｍＬ、使用前に３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２０６ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を終夜振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（９４ｍｇ＋３８ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ＋０．１２５ｍｍｏｌ）を２つに分けて５時間の間隔で添加し、振盪を更に１日継続し、完全な変換とした。ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の２２７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで十分にすすいだ。濾液を濃縮し、得られた残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７．５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５１ｄを得た（１１０ｍｇ、収率：１９％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物２２、ナトリウム塩の調製
化合物５１ｄ（１１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物２２、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物２２、ナトリウム塩を得た（５２ｍｇ、収率：６０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６、６０℃）δｐｐｍ１０．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３３（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、５．９５（ｂｒｄ、Ｊ＝５０．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７６（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｂｒｓ、１Ｈ）、５．１８～５．２５（ｍ、１Ｈ）、４．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．２０（ｄｔ、Ｊ＝１１．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９４（ｂｒｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５～３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４７～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｓ、１Ｈ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）：δｐｐｍ－１．２８（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９０．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５２）

ステップ１：化合物５２ａの調製
炭酸カリウム（０．３２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（６ｍＬ）中の化合物４１ｄ（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた懸濁液を０℃まで冷却した後、ヨードメタン（０．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、変換完了まで撹拌した（約２．５時間）。減圧下での濃縮後に得られた残分を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～４％のＭｅＯＨ）により精製し、白色粉末として化合物５２ａを得た（０．４５ｇ、収率：７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、６．０２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４３（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３～３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．５７～３．６４（ｍ、１Ｈ）、３．５０～３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５２ｂの調製
乾燥ピリジン（１２．７ｍＬ）中の化合物５２ａ（０．８５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．１６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（１．４６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を（小分けして）添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（９ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～０．２％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色の泡状物として化合物５２ｂを得た（１．４ｇ、収率：８５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、６Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．１Ｈｚ、４Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｑ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６３８．２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

ステップ３：化合物５２ｃの調製
化合物５２ｂ（０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、スルファミン酸塩１７ａ（１．５３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．９ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を、各々別々に乾燥ＤＣＭ（３×２５．０ｍＬ）に溶解した。各溶液を、Ｎ_２下、３Å活性化モレキュラーシーブとともに少なくとも２時間撹拌することにより乾燥させた。ＤＭＡＰ溶液に、ＤＣＭ中の化合物５２ｂの溶液及びＤＣＭ中のスルファミン酸塩１７ａの溶液をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を３６時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機相をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～０．４％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５２ｃ（０．３８ｇ、収率：１９％）並びにモノ及びジＤＭＴｒ－脱保護化生成物を含有するより極性の画分（０．８ｇ）を得た。

ステップ４：化合物５２ｄの調製
ＤＣＭ（１０．６ｍＬ）中の化合物５２ｃ（０．３８ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の０．９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び水（３０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した。反応混合物を、ピリジン（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加することによりクエンチし、減圧下で濃縮した。同様の反応プロトコルを、上記の０．８ｇの極性の画分に適用した。両方の反応の残分を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～６％のＭｅＯＨ）により精製し、白色粉末として化合物５２ｄを得た（０．４ｇ、収率：６２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１１．２７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｄ．Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４～７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５２～７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄｄ、Ｊ＝１９．３、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２８（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．５８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．２２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２～４．６４（ｍ、１Ｈ）、４．０７～４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９５～４．０１（ｍ、１Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｄｄ、Ｊ＝１１．７、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．１２～３．２４（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７４８．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物５２ｅの調製
乾燥ＭｅＣＮ／ＤＭＦ（５ｍＬ、４：１）混合物中の化合物５２ｄ（１００ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液の２．３８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで１０分処理した後、乾燥ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した（注記：ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（デカン中５～６Ｍの１２６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分継続した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮した。残分をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５２ｅを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８６３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物５５、ナトリウム塩の調製
上記の化合物５２ｅを、エタノール中３０％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を水／ＭｅＣＮ（４：１）混合物に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、濃縮した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物５５、アンモニウム塩を得た（２５ｍｇ、収率：５２ｄからで２６％）。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ８ Ｎａイオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行った。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ８．１３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒ ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．４２～６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．４１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．３５～５．１６（ｍ、１Ｈ）、５．０５～４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．５３～４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．３３～４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８８～３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、４Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）．
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１６５．０９０（ｓ、１Ｆ）、－１９６．６０５（ｓ、１Ｆ）；^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δ－１．８９９（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５３）

ステップ１：化合物５３ｂの調製
メチル５－（ジエトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－カルボキシレート５３ａ［ＣＡＳ番号８５１０９－９９－５］（３．２４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）及び乾燥ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）の入っている反応フラスコを、氷浴にて冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液の１．２３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で４５分撹拌した。
別個のフラスコにて、ヨードトリメチルシラン（３．２３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の１，２－ジ－Ｏ－アセチル－３－Ｏ－メチル－５－Ｏ－ベンゾイル－Ｄ－リボフラノース（［１０３００－２１－７］、５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた溶液を室温で２０分撹拌した後、氷浴にて冷却した上記の反応フラスコにゆっくりと移した。得られた反応混合物を変換完了まで５０℃で撹拌した（約３．５時間）。室温まで冷却した後、ＥｔＯＡｃを添加した。有機相を水及び食塩水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘキサン中の０～４０％のＥｔＯＡｃ）により行い、無色のガムとして化合物５３ｂを得た（４．３ｇ、収率：５８％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．０（ｍ、３Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、）、７．５６（ｍ、２Ｈ）、６．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、５．４９（ｄｄ、Ｊ＝４．１、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｍ、２Ｈ）、４．２６（ｍ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．４７（ｍ、１Ｈ）２．１１（ｓ、２Ｈ）１．１１（ｍ、６Ｈ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５３ｃの調製
８０％ＡｃＯＨ水溶液中の化合物５３ｂ（４．３ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の溶液（５０ｍＬ）を、室温で１６時間撹拌した。次に反応溶液を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ヘキサン中の０～３０％のＥｔＯＡｃ）により行い、白色固体として化合物５８ｃを得た（１．７ｇ、収率：５２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－１０．２７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｑ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１９（ｄｄ、Ｊ＝７．９、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．８７（ｓ、１Ｈ）．

ステップ３：化合物５３ｄの調製
ヒドラジン（ＴＨＦ中１Ｍ、３６２ｍＬ、３６２ｍｍｏｌ）を、無水ＥｔＯＨ（２００ｍＬ）中の化合物５３ｃ（８．１ｇ、１８．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を還流温度で撹拌し、ＴＨＦを完全に蒸発させた（反応は、ＴＨＦの存在下では非常に遅かった）。反応を完了（約７２時間）した後、溶媒を減圧下で除去した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～１０％のＭｅＯＨ）により精製した。得られた生成物を水に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（登録商標）ＩＲ１２０水素形態の添加によりｐＨを５に調整した。樹脂を濾過により除去し、水ですすぎ、濾液を蒸発させ、高真空下で乾燥させ、淡い黄色固体として化合物５３ｄを得た（３．５ｇ、６８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）４．３９（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３（ｑ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．６９（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｄｄ、Ｊ＝１２．１、３．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ２８３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物５３ｅの調製
ＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（６．６ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）（小分けしたもの）を、乾燥ピリジン（５２ｍＬ）中の化合物５３ｄ（３．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ、無水トルエン及び乾燥ピリジンと共蒸発させることにより乾燥）の溶液に添加した。得られた反応混合物を４時間撹拌した後、これを、メタノール（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、淡いピンク色の泡状物として化合物５３ｅを得た（４．８ｇ、収率：６７％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．７６（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝１６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．２０（ｍ、５Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．９９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．６７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）４．１９（ｑ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．９４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、２Ｈ）：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物５３ｆの調製
化合物５３ｅ（０．５３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）、スルファミン酸塩１７ａ（０．８７６ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、別々に乾燥ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）に溶解した。各溶液を、Ｎ_２下、３Å活性化モレキュラーシーブとともに少なくとも２時間撹拌することにより乾燥させた。ＤＭＡＰ溶液に、化合物５３ｅの溶液及びスルファミン酸塩１７ａの溶液をそれぞれ添加した。得られた反応混合物を３６時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭで徹底的にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、淡い黄色の泡状物として化合物５３ｆを得た（０．４５ｇ、収率：３８％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３２１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物５３ｇの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物５３ｆ（０．７５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の１．７５ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及び水（４７μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を、ピリジン（０．２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加することによりクエンチし、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～７％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色粉末として化合物５３ｇを得た（０．３３ｇ、収率：８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．７７（ｓ、１Ｈ）、１１．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６０～８．６４（ｍ、３Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３～７．６７（ｍ、１Ｈ）、７．５３～７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３７（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄｄ、Ｊ＝５２．３、４．８、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６～４．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１３～４．１８（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｔｄ、Ｊ＝７．４、３．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６（ｓ、１Ｈ）、３．６０～３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．２６～３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．１５～３．２３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７１７．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物５３ｈの調製
注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した。
乾燥ＤＭＦ（７ｍＬ）中の化合物５３ｇ（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液の２．４８ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで３０分処理した。次いでこれに、乾燥ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌した後、乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の追加の溶液を添加した。得られた懸濁液を１６時間更に撹拌した。ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５～６Ｍの１４０μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に３０分撹拌した。混合物を減圧下で部分的に濃縮した。残分を濾過し、濾液を撹拌下でＨ_２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、懸濁液を得た。固体を回収し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、分取薄層クロマトグラフィ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ－８：１）により精製した。所望の画分を回収し、ＭｅＣＮ／ＤＭＳＯ（１０ｍＬ／２ｍＬ）中で２時間かけてすりつぶし、懸濁液を得た。濾過後、濾液を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の溶液として粗化合物５３ｈを得て、次のステップに直接使用した。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７：化合物２７、ナトリウム塩の調製
ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の化合物５３ｈの前の溶液を、ＭｅＮＨ_２（ＥｔＯＨ中３０％、３ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、別のバッチと合わせ、逆相分取ＨＰＬＣ（カラムＷａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ ５μｍ Ｃ１８ １５０×３０；条件 水（１０ｍＭのＮＨ_４ＣＯ_３）（Ａ）－ＡＣＮ（Ｂ）、Ｂ０で開始、Ｂ３０で終了；勾配時間（分）７、１００％Ｂの保持時間（分））１、流速（ｍＬ／分２５）により精製し、凍結乾燥後、白色固体として化合物２７、アンモニウム塩を得た（５ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．２４～６．３３（ｍ、２Ｈ）、５．１１～５．３４（ｍ、３Ｈ）、４．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．２８～４．４２（ｍ、２Ｈ）、４．２３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．０８～４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．９６Ｈｚ、１Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．６９Ｈｚ、１Ｈ）、
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ－１９８．２９～－１９７．４４（ｍ、１Ｆ）、
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－２．３４（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６７５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ナトリウム塩への変換
Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ×８、２００－４００（１０ｍＬ、Ｈ形態）をビーカーに添加し、脱イオンＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで樹脂に、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオンＨ_２Ｏ溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分撹拌し、デカントした（３０ｍＬ）。樹脂を、１５％Ｈ_２ＳＯ_４脱イオンＨ_２Ｏ溶液を含むカラムに移し、１５％Ｈ_２ＳＯ_４（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで中性になるまで脱イオンＨ_２Ｏで洗浄した。樹脂をビーカーに戻し、１５％ＮａＯＨ脱イオンＨ_２Ｏ溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１５分穏やかに撹拌し、デカントした（１回）。樹脂をカラムに移し、１５％のＮａＯＨのＨ_２Ｏ溶液（少なくとも４ＣＶ）で洗浄し、次いで脱イオンＨ_２Ｏで中性になるまで洗浄し、化合物２７、アンモニウム塩（５ｍｇ）を最小量の脱イオンＨ_２Ｏ（３ｍＬ）に溶解し、カラムの上部に添加し、脱イオンＨ_２Ｏで溶出した。所望の画分を一緒に貯めて凍結乾燥し、白色固体として化合物２７、ナトリウム塩を得た（２．１ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８４～８．３６（ｍ、１Ｈ）、６．６５～７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．３８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１９．０７Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８～５．４６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝８．５３、４．７７Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１～４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．４２（ｂｒ ｄｄ、Ｊ＝１０．５４、７．７８Ｈｚ、２Ｈ）、４．１９～４．３４（ｍ、２Ｈ）、３．５８～３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３０～３．４８（ｍ、１Ｈ）、
^１９Ｆ ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－１９７．７５（ｂｒ ｓ、１Ｆ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－２．１５（ｓ、１Ｐ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５４）

ステップ１：化合物５４ｂの調製
化合物５４ａ（１ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びサルファメート３ｏ（１．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（１０ｍＬ）に溶解した。４Åモレキュラーシーブ（粉末）を添加し、反応混合物をＮ_２下、室温で２時間撹拌した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中のＤＭＡＰ（９１３ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）及び４Åモレキュラーシーブ粉末（０．５ｇ）の混合物を、Ｎ_２下、室温で６時間撹拌し、次いで上記の混合物に添加した。（注記：ＤＣＥを使用前に活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた）。反応混合物を、５０℃で終夜撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ＤＣＭですすいだ。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の１～２％のＭｅＯＨ）により精製し、１．８ｇ（収率：８３％）の、化合物５４ｂ及びその２’結合位置異性体（構造を示さず）の混合物を得て、後者は、化合物５４ａが部分的に２’→３’ＴＢＳシフトした成績体であった。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １０９７．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５４ｃの調製
上記の生成物混合物（２．６ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、これに、ＤＣＡ（６１０μＬ、７．４０ｍｍｏｌ）及び水（３３０μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、脱保護完了まで室温で撹拌（約１時間）した後、これを、メタノール（４ｍＬ）中のピリジン（１．５ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を添加することによりクエンチし、続いて水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：Ｈ_２Ｏ（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、白色固体として純粋な化合物５４ｃを得た（６００ｍｇ、収率：４０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．０９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．６２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、９．２６（ｓ、１Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．９１～５．００（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｑ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９～４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．０３～４．１２（ｍ、１Ｈ）、３．８７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０～３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．４４（ｓ、３Ｈ）、３．３５～３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝１４．１、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｓｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、０．６３（ｓ、９Ｈ）、－０．０８（ｓ、３Ｈ）、－０．３４（ｓ、３Ｈ）；
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７９５．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物５４ｄの調製
乾燥ＴＨＦ（４８ｍＬ）及び乾燥ＤＭＦ（４ｍＬ）の混合物中の、化合物５４ｃ（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍ溶液の８．９ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで３０分処理した後、乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２７３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下した（注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ｔＢｕＯＯＨの溶液（デカン中５～６Ｍ溶液の５００μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分継続した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残分をＤＣＭに溶解し、水で洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の１～１０％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物５４ｄを得た（１３０ｍｇ、収率２３％）。
ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ９１０．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物３、アンモニウム塩の調製
化合物５４ｄ（５８ｍｇ）を、エタノール中３０％のメチルアミン溶液（２ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分をピリジン（２ｍＬ）に溶解した後、Ｅｔ_３Ｎ（３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン三フッ化水素酸塩（２１．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５０℃で１日間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却し、イソプロポキシトリエチルシラン（０．１ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。減圧下での濃縮後に得られた残分を、分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ ５μｍ、１５０×２５ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物３、アンモニウム塩を得た（４ｍｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ９．２６（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｓ、１Ｈ）、８．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．０１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３９（ｔｄ、Ｊ＝９．１、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．２５（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６～５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０９～４．１８（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δｐｐｍ－２．２２（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６７３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５５）

ステップ１：化合物５５ｂの調製
乾燥ピリジン（３３ｍＬ）中の３’－デオキシ－３’－フルオロイノシン５５ａ［ＣＡＳ番号１１７５１７－２０－１］（２．２ｇ、８．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（４．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）（小分けしたもの）を添加し、変換完了まで室温で撹拌（約２．５時間）した。反応混合物をメタノール（１０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により行い、灰白色の泡状物として化合物５５ｂを得た（３．３ｇ、収率：７１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．２２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、５Ｈ）、６．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．３、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、５．９２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．１４（ｄｄ、Ｊ＝５４．１、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．０２（ｄｑ、Ｊ＝２３．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｄｔ、Ｊ＝２５．９、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、６Ｈ）、３．２９（ｄｑ、Ｊ＝３７．５、５．２Ｈｚ、２Ｈ）：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５５ｃの調製
化合物５５ｂ（０．６６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、サルファメート１７ａ（１．２１ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．７０４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を、各々別個に乾燥ＤＣＭ（３×２０．０ｍＬ）に溶解し、不活性雰囲気下、活性化３Åモレキュラーシーブで少なくとも２時間乾燥させた。次に、化合物５５ｂ及びサルファメート１７ａの溶液を、引き続いてＤＭＡＰ溶液の入っている反応フラスコに移した。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、引き続いて飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、灰白色の泡状物として化合物５５ｃを得た（０．４７５ｇ、収率：３１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．４７（ｓ、１Ｈ）、１１．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｈ１）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｑ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、４Ｈ）、７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７、１９（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、５Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．９Ｈｚ、４Ｈ）、６、８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、６．２Ｈｚ、４Ｈ）、６．３４（ｍ、１Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．７８（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝５３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝２４．１Ｈｚ、１Ｈ）４．０１（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１２Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝１０．７、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．９９（ｄ、Ｊ１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２、７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．５９．０Ｈｚ、１Ｈ）、ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １３１０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物５５ｄの調製
ＤＣＭ（１２．６ｍＬ）中の化合物５５ｃ（０．４５３ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＡ（ＤＣＭ中１０％の１．１４ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）及び水（３１μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を添加し、脱保護化完了まで室温で撹拌した（約２時間）。反応混合物を、ピリジン（０．１４ｍＬ、１．７２ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールを添加することによりクエンチした。得られた懸濁液を２０分撹拌し、濾過し、乾燥させ、化合物５５ｄを得た（０．２１ｇ、収率：８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．５（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、６．３２（ｄｄ、Ｊ＝２０．０、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８５（ｄ．Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．６０（ｍ、１Ｈ）、５．４９（ｍ、３Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｄｔ、Ｊ＝２６．９、３．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９２（ｑ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ７０６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物５５ｅの調製
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：２、３０ｍＬ、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥）中の化合物５５ｄ（２６０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾ－ル（ＭｅＣＮ中３～４％の２．１５ｍＬ、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、不活性雰囲気下、３Åモレキュラーシーブで２時間処理した後、２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１２９μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた反応混合物を室温で終夜振盪した。追加量の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（２３μＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を添加し、振盪を更に１日継続し、完全な変換とした。ｔＢｕＯＯＨ（デカン中５．５Ｍ溶液の１３４μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１時間振盪した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を水で十分に洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～５％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５５ｅを得た（２０ｍｇ、収率：７％）。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ８２０．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物３９、ナトリウム塩の調製
化合物５５ｅ（２０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、エタノール中３３％のメチルアミン溶液（１０ｍＬ）中で、変換完了まで室温で撹拌した（約１時間）。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をＭｅＣＮ中ですりつぶし、続いて分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：０．２５％炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製し、化合物３９、アンモニウム塩を得た。ナトリウム塩への最終的な変換を、Ｎａ陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物３９、ナトリウム塩を得た（１３．５ｍｇ、収率：８０％）。
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ－２．０６（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６６３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

（実施例５６）

ステップ１：化合物５６ｂの調製
乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の３’－（Ｏ－メチル）イノシン（５６ａ、１．５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ番号７５４７９－６４－０）の溶液に、ＤＭＡＰ（０．３２ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＤＭＴｒＣｌ（２．６９ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）（小分けしたもの）を添加し、変換完了まで室温で撹拌した。反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残分を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。精製を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２．５％のＭｅＯＨ）により行い、淡い褐色の泡状物として化合物５６ｂを得た（２．１９ｇ、収率：７１％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｍ、５Ｈ）、６．８４（ｍ、４Ｈ）、５．８９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．６２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｑ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｑ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．９９（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、６Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．２２（ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、２Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ５８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物５６ｄの調製
反応フラスコに、ＤＭＡＰ（０．７６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、乾燥ＤＣＭ（２５ｍＬ）及び活性化３Åモレキュラーシーブを入れた。得られた混合物を不活性雰囲気下、室温で少なくとも２時間撹拌した。同時に、各々乾燥ＤＣＭ（２×２５ｍＬ）中の、化合物５６ｂ（０．７３ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液及び化合物５６ｃ（１．０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液を、活性化３Åモレキュラーシーブで乾燥させた（約２時間）。両方の溶液（それぞれ化合物５６ｂ及び化合物５６ｃ）を、引き続いて反応フラスコに移した。得られた反応混合物を２４時間撹拌した。モレキュラーシーブを濾過により除去し、ジクロロメタンで徹底的にすすいだ。濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、食塩水、及び飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残分をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～２％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５６ｄを得た（０．５４ｇ、収率：３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｍ、１Ｈ）、８．０５（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．８１（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．１Ｈｚ、４Ｈ）、６．４６（ｍ、１Ｈ）、６．２４（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．６６（ｍ、１Ｈ）、４．６３（ｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５４（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、６Ｈ）、３．３２（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１３Ｈ）、３．２６（ｍ、３Ｈ）、３．１９（ｍ、３Ｈ）、２．９９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｓ、９Ｈ）、０．１１（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ １１１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物５６ｅの調製
Ｅｔ_３Ｎ（２．６５ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ_３Ｎ．３ＨＦ（０．３１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ピリジン（９．５ｍＬ）中の化合物５６ｄ（０．５３ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。反応混合物を変換完了まで４５℃で撹拌（約５時間）し、次いで室温まで冷却した。イソプロポキシトリメチルシラン（１．３４ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を終夜継続した。減圧下で濃縮し、粗５’脱保護化化合物を得て、これをＤＣＭ（１３．３ｍＬ）に再溶解した。水（４０μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）及びジクロロ酢酸（ＤＣＭ中１０％の１．５７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１時間撹拌した（完全変換）後、これを、ピリジン（２００μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）及び数滴のメタノールの添加によりクエンチした。減圧下での濃縮後に得られた残分を、シリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～９％のＭｅＯＨ）により精製し、化合物５６ｅを得た（２２０ｍｇ、収率：２ステップで６６．６％）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δｐｐｍ１２．４３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１１．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｂｒ ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｍ、３Ｈ）、７．６５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、６．４３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．１７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．４５（ｍ、２Ｈ）、５．２６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）：ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ ６９９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物５６ｆの調製
乾燥ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１：２、９ｍＬ）中の化合物５６ｅ（２００ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）及び１Ｈ－テトラゾール（ＭｅＣＮ中０．４５Ｍの溶液の５．０９ｍＬ、０．９９ｍｍｏｌ、使用前に４Åモレキュラーシーブで乾燥）の溶液を、Ｎ_２下、４Åモレキュラーシーブで３０分処理した後、乾燥ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の２－シアノエチル－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラ（イソプロピル）ホスホロジアミダイト（１５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、１０分かけて滴下した（注記：ＴＨＦをＮａ／ベンゾフェノンにてフレッシュとして蒸留し、ＭｅＣＮを使用前にＣａＨ_２にてフレッシュとして蒸留した）。得られた反応混合物を室温で３０分撹拌した。ｔＢｕＯＯＨの溶液（デカン中５～６Ｍの溶液の２８６μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を更に３０分継続した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土パッドを通して濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのカラムクロマトグラフィ（勾配溶出：ＤＣＭ中の０～８％のＭｅＯＨ）により精製し、白色固体として化合物５６ｆを得た（１３０ｍｇ、収率：４４％（純度：約８０％ＬＣＵＶ））。ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝８１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物４０、ナトリウム塩の調製
上記の化合物２２ｆ（１３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を、エタノール中３０％のメチルアミン溶液（１５ｍＬ）中で、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残分を水に溶解し、ＤＣＭで洗浄し、凍結乾燥した。粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣ（固定相：ＸＢｒｉｄｇｅ ＯＢＤ Ｃ１８ ５μｍ、１５０×３０ｍｍ；移動相：１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液（Ａ）－ＭｅＣＮ（Ｂ）；勾配溶出）により精製した。ナトリウム塩への最終的な変換を、ナトリウム陽イオン交換樹脂で充填したカラムで水溶液を溶出することにより行い、凍結乾燥後、ふわふわした白色固体として化合物４０、ナトリウム塩を得た（５．８ｍｇ、収率：２２ｆからで３％）。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）δｐｐｍ８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．２６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．８７～５．０６（ｍ、１Ｈ）、４．５１（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、３．４２（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．５３～２．７５（ｍ、２Ｈ）；
^３１Ｐ ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）ｐｐｍ－１．２３（ｓ、１Ｐ）；ＥＳＩ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝６５７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的実施例
インビトロ・アッセイ
実施例１
ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイは、トリチウム標識された２’，３’ｃＧＡＭＰ（環状（グアノシン－（２’→５’）－モノホスフェート－アデノシン－（３’→５’）－モノホスフェート）の、ビオチン化ＳＴＩＮＧタンパク質への置換を測定する。４つの膜貫通ドメインを欠いており、２３２位にＲを有する（Ｈ２３２Ｒ）Ｑ８６ＷＶ６の残基１３９－３７９を含む可溶化態様の組み替えＳＴＩＮＧを、Ｅ．ｃｏｌｉで発現させた。集団について対立遺伝子頻度が５８％であることに基づき、Ｈ２３２Ｒは、野生型であると考えられる（Ｙｉ，ｅｔ．ａｌ．，「Ｓｉｎｇｌｅ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＳＴＩＮＧ ｃａｎ ａｆｆｅｃｔ ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｃｙｃｌｉｃ ｄｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ」 ＰＬＯＳ ＯＮＥ．２０１３，８（１０），ｅ７７８４６）。ＳＴＩＮＧコンストラクトは、Ｎ末端にＨＩＳタグを有しており、それに続き、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位及びＡＶＩタグを有しており、ＢｉｒＡビオチンリガーゼによる直接ビオチン化を可能にする（Ｂｅｃｋｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ａ ｍｉｎｉｍａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ ｉｎ ｂｉｏｔｉｎ ｈｏｌｏｅｎｚｙｍｅ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ－ｃａｔａｌｙｚｅｄ ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｉｏｎ．（１９９９）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ８，９２１－９２９）。精製後、かつビオチン化の前に、ＨＩＳタグを切断させる。

８ｎＭの［^３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰ及び４０ｎＭのビオチン－ＳＴＩＮＧタンパク質をアッセイバッファー［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｃｏｒｎｉｎｇ ２５－０６０－Ｃ１）ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ（Ｓｉｇｍａ Ｓ５１５０）、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ（Ｇｉｂｃｏ １５２６０－０３７）、０．００１％Ｔｗｅｅｎ－２０（Ｓｉｇｍａ Ｐ７９４９）、分子生物学グレードの水（Ｃｏｒｎｉｎｇ ４６－０００－ＣＭ）］に添加することにより、ウェルあたりの合計体積８μＬで、１５３６ウェルプレートでアッセイを行った。試験化合物（８０ｎＬ）を、アコースティックディスペンサー（ＥＤＣ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて１００％ＤＭＳＯに添加し、最終アッセイ濃度を１％ＤＭＳＯとした。プレートを１分間遠心分離し、室温で６０分間インキュベートした。最後に、（２μＬ）ポリスチレンストレプトアビジンＳＰＡビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ＲＰＮＱ０３０６）を添加し、プレートを密封し、室温で１分間遠心分離した。プレートを２時間暗所で適応させ、プレート当たり１２分間ＶｉｅｗＬｕｘ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。［^３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰに関する飽和結合曲線は、ＳＴＩＮＧに対する結合について、天然リガンドについて報告されている値に匹敵する３．６±０．３ｎＭのＫ_Ｄを示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ－ＡＭＰ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｍｉｘｅｄ ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ ｌｉｎｋａｇｅｓ ｉｓ ａｎ ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ ｈｉｇｈ－ａｆｆｉｎｉｔｙ ｌｉｇａｎｄ ｆｏｒ ＳＴＩＮＧ。

環状－ジ－ＧＭＰを含む他の天然リガンドもまた、予想される範囲内で、このアッセイにおいて値を返した。参照化合物はｃＧＡＭＰであり、結果は、阻害率及びＩＣ_５０値として報告される。マウスＳＴＩＮＧに対する結合は、Ｑ３ＴＢＴ３の残基１３８－３７８を含有する上述のものと類似のコンストラクトを使用した。

完全長ヒトＳＴＩＮＧ結合アッセイ
２３２位にＲを有し（Ｈ２３２Ｒ）、Ｎ末端に６ＨＩＳタグを有し、それに続きＦＬＡＧタグ、ＴＥＶプロテアーゼ開裂部位及びビオチン化のためのＡＶＩタグを有する、Ｑ８６ＷＶ６の残基１－３７９由来のヒトＳＴＩＮＧを、ＨＥＫ２９３－ＥＸＰＩ細胞内で組換え発現した。精製膜をこれらの細胞から調製し、ＳＴＩＮＧ発現を確認し、イムノブロットにより定量化した。Ｇｒｅｉｎｅｒ ３８４ウェルアッセイプレート中でＳＴＩＮＧ含有膜を試験化合物と合わせ、ＳＴＩＮＧ ＳＰＡ結合アッセイに使用したのと同じアッセイバッファー中、室温で１時間インキュベートした。次に、［^３Ｈ］－２’３’－ｃＧＡＭＰを添加し、プレートを室温で３０分間インキュベートした。反応物を予め洗浄したＰａｌｌ ５０７３フィルタープレートに移し、各ウェルを５０μＬのアッセイバッファーで３回洗浄した。フィルタープレートを５０℃で１時間乾燥させた。各ウェルに、１０μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔシンチレーション流体を添加し、プレートを密封し、ウェル当たり１分間ＴｏｐＣｏｕｎｔ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。

ＳＴＩＮＧ ＳＰＲ結合アッセイ
化合物を、Ｓ２００ ｂｉａｃｏｒｅ ＳＰＲ装置（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で分析した。Ｅ．ｃｏｌｉで産生した切断型ＳＴＩＮＧタンパク質を、ビオチン捕捉（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ＃ＢＲ１００５３１）を介して、一連のＳストレプトアビジンチップ上に固定した。化合物を、実施バッファー（１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．００５％Ｐ２０、１ｍＭ ＴＥＣＥＰ）中、１００ｕＭ～０．１９５ｕＭまで１：２希釈でスクリーニングした。１：１結合モデルを用いて定常状態の親和性及び動態評価を行った（ＳＴＩＮＧはダイマーとして処理した）。実験パラメータは以下のとおりであった。ＩＦＭ化合物については６０秒オン、３００秒オフ、環状ジ－ＧＭＰ（６０秒オン／６０秒オフ）、チオール異性体１（６０秒オン／３００秒オフ）、及びｃＧＡＭＰ（６０秒オン／１２００ｓｅｃオフ）、流速５０μＬ／ｍｉｎ及び２５℃、４０Ｈｚでのデータ収集。

ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、インターフェロン調節因子（ＩＲＦ）により誘導可能なＳＥＡＰレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、ヒトＴＨＰ１単球細胞株由来のＴＨＰ１－ＩＳＧ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｔｈｐ－ｉｓｇ）において評価される。ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞は、５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型胚性アルカリホスファターゼ（ＳＥＡＰ）レポーター遺伝子を発現する。結果として、ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞により、ＳＥＡＰ活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導性ＳＥＡＰのレベルは、アルカリホスファターゼ検出培地、ＳＥＡＰ検出試薬によって容易に評価される。これらの細胞は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用した。アッセイを行なうために、６０，０００個の細胞を、白色で底が不透明の組織培養処理された３８４ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで分配した。

試験化合物を１０μＬの体積で添加した（最終濃度１％ＤＭＳＯ）。初めに化合物を１００％ＤＭＳＯ中で調製し、化合物希釈プレート上にスポットし、その後、移す前に培地で希釈した。アッセイを３７℃、５％ＣＯ_２で２４時間インキュベートした後、プレートを１２００ｒｐｍ（１２０ｘｇ）で５分間遠心分離した。最後のインキュベートの後、９０μＬのアルカリホスファターゼ検出培地基質を新しい３８４ウェル透明プレートの各ウェルに加え、Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸを使用して、１０μＬの細胞上清をアッセイプレートから新しいアルカリホスファターゼ検出培地プレートに移し、４回混合した。プレートを室温で２０分間インキュベートした後、６５５ｎｍでの吸光度をＴｅｃａｎ Ｓａｆｉｒｅ ２で測定した。

ＳＴＩＮＧマウス細胞レポーターアッセイ
マウスＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、インターフェロン誘導性Ｌｕｃｉａルシフェラーゼレポーターコンストラクトの安定な組み込みによって、マウスＲＡＷ－２６４．７マクロファージ細胞株由来のＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ、カタログ番号ｒａｗｌ－ｉｓｇ）において評価される。ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞は、５つのインターフェロン（ＩＦＮ）刺激応答配列と共に、ＩＳＧ５４ミニマルプロモーターの制御下で、分泌型ルシフェラーゼレポーター遺伝子を発現する。結果として、ＲＡＷ Ｌｕｃｉａ細胞により、ルシフェラーゼの活性を測定してＩＲＦ活性化をモニタリングすることが可能になる。細胞培養上清中のＩＲＦ誘導によるルシフェラーゼのレベルは、ルシフェラーゼ検出試薬ＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ（商標）を用いて容易に評価される。これらの細胞は、ゼオシン耐性である。このアッセイにおいて、陽性対照として２’３’ｃＧＡＭＰを使用する。アッセイを行うために、１００，０００個の細胞を、組織培養処理された透明で底が平らな９６ウェルプレートに９０μＬ／ウェルで分配した。試験化合物を１０μＬの体積で添加した。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ２で、２４時間及び４８時間インキュベートした。インキュベート後、アッセイプレートから２０μＬの細胞上清を新しい９６ウェル白色プレートに移し、５０ｕＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｌｕｃ基質を加えた。プレートをインキュベートし、室温で５分間振盪した後、０．１秒の積分時間で発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４で読み取った。

ヒトインターフェロン－β誘導アッセイ
ＴＨＰ１－Ｂｌｕｅ ＩＳＧ細胞を使用して、ＳＴＩＮＧ経路活性化後の培養上清へのＩＦＮ－βの分泌を測定する。アッセイを行うために、抗ＩＮＦ－β捕捉抗体を９６ウェルＭｕｌｔｉＡｒｒａｙプレート（Ｍｅｓｏｓｃａｌｅ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）上にコーティングした。１時間のインキュベート後、プレートを洗浄し、このコーティングされたプレート内で、ＳＴＩＮＧヒト細胞レポーターアッセイプレート由来の５０μＬの上清又はＩＦＮ－β標準を、Ｓｕｌｆｏｔａｇを付加した２０μＬの共役検出抗体と混合した。プレートをインキュベートし、２時間振盪し、洗浄し、読み取りバッファーを加えた。電気化学発光をＳｅｃｔｏｒＩｍａｇｅｒで測定した。

ＳＴＩＮＧ細胞シグナル伝達経路の評価
ＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、ホスホ－ＳＴＩＮＧ（Ｓ３６６）、ホスホ－ＴＢＫ１（Ｓ１７２）及びホスホ－ＩＲＦ３（Ｓ３９６）のウェスタンブロットによって、ＴＨＰ１ ＢＬＵＥ ＩＳＧ細胞において測定された。簡潔に述べると、９０μＬの核酸注入バファー中の５百万の細胞を、１０μＬの試験化合物と混合した。これらの混合物を、Ａｍａｘａ Ｎｕｃｌｅｏｆｅｃｔｏｒ（Ｌｏｎｚａ）上でプログラムＶ－００１を用いてエレクトロポレーションした。細胞を新鮮な培地を入れた１２ウェルプレートに移し、３７℃、５％ＣＯ_２で１時間回復させた。次いで、細胞を冷ＨＢＳＳで洗浄し、ＲＩＰＡバッファーに溶解させた。サンプルは、総タンパク質を正規化し、ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅサンプルバッファー又はＬＤＳローディングバッファーのいずれかで希釈した。サンプルを９５℃で５分間加熱変性した後、ＰｅｇｇｙＳｕｅ（ＰｒｏｔｅｉｎＳｉｍｐｌｅ）を使用してホスホ－及び総ＳＴＩＮＧ及びＩＲＦ３を測定し、一方、ＮｕＰＡＧＥ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）システムを使用してＴＢＫ１を測定した。データを、Ｃｏｍｐａｓｓ又はＬｉｃｏｒ Ｏｄｙｇｓｅｙソフトウェアを使用してそれぞれ分析した。

ＳＴＩＮＧインビボ活性
全ての試験において、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスはＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｓ（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）から得て、６～８週齢になり、体重が約２０ｇになったときに使用した。全ての動物を、実験での使用前に最低５日間、あらゆる輸送関連ストレスから順応及び回復させた。逆浸透処理し塩素を添加した水及び食品照射された餌（Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｕｔｏｃｌａｖａｂｌｅ Ｒｏｄｅｎｔ Ｄｉｅｔ ５０１０、Ｌａｂ Ｄｉｅｔ）を不断給餌で与え、動物を１２時間の明暗サイクルに維持した。使用前にケージ及び床敷きをオートクレーブ処理し、毎週交換した。全ての実験は、Ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓに従って行い、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｊａｎｓｓｅｎ Ｒ＆Ｄ（Ｓｐｒｉｎｇ Ｈｏｕｓｅ，ＰＡ）により承認された。各実験群には、８匹のマウスが含まれていた。５００，０００個のＣＴ２６結腸癌腫瘍細胞をＢａｌｂ／ｃマウスに皮下移植し、腫瘍を１００～３００ｍｍ^３に成長させることによって、マウスＣＴ２６腫瘍モデルにおけるインビボ有効性を決定した。

化合物を、リン酸緩衝生理食塩水中で、１回の注入当たり０．１ｍＬの体積で配合し、腫瘍内注射した。約３日おきに０．０５ｍｇ、合計３回用量をマウスに投与した。次式：（（Ｃ－Ｔ）／（Ｃ））^＊１００（全ての対照動物が試験下にある場合）により、対照腫瘍体積（Ｃ）に対する、治療した腫瘍体積（Ｔ）のサイズの減少によって計算される腫瘍増殖阻害率（ＴＧＩ）として、有効性を評価した。治癒は、最後の用量を投与した後に、１０腫瘍体積倍加時間（ＴＶＤＴ）を測定可能な腫瘍が検出されなかった動物の数であると定義された。

得られたデータを表２に示す。

ヒトＩＦＮ－β等級付け値を、ＴＨＰ－１細胞における試験用量範囲（０．７８～５０μＭ）にわたって、２４時間曝露後のｐｇ／ｍＬ単位での総累積ＩＦＮ－β誘導により求めた。
^＊ＩＣ_５０及びＥＣ_５０は、少なくとも３つの値の平均である。
^＊＊群当たり８匹のマウス
（－）実施せず。

生物学的実施例２：
ＳＴＩＮＧ初代ヒトＰＢＭＣサイトカイン誘導アッセイ
ヒトＳＴＩＮＧ経路のアゴニズムは、ヒト全血由来の初代ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）において評価される。１パイント（約４２０ｍＬ）のドナー新鮮血（ＡｌｉＣｅｌｌｓ Ｉｎｃ，（Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ））を、リンパ球分離培地（１．０７７－１．０８０ｇ／ｍＬ（Ｃｏｒｎｉｎｇ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）））の上に層状化し、次いで５００ｇにて室温で２０分間中断することなく遠心分離する。血清とリンパ球分離培地との界面で回収されたＰＢＭＣを、採取し、洗浄し、次いで計数する。ＰＢＭＣは、Ｂ細胞、Ｔ細胞などのリンパ球及び単球のサブタイプから構成され、文献において、これらのサブタイプは、異なるレベルのＳＴＩＮＧタンパク質を発現するとして特徴付けられている。２’３’－ｃＧＡＭＰなどのＳＴＩＮＧアゴニストに応答して、これらの細胞が活性化され、様々な炎症性及び抗ウイルス性サイトカインの発現が誘導される。また、ＳＴＩＮＧアゴニストで刺激すると、これらの細胞は、活性化マーカーを上方調節する。サイトカイン誘導レベルは、ＥＬＩＳＡ、Ｌｕｍｉｎｅｘ及びＭＳＤを含む様々な方法によって測定することができる。活性化マーカーのアップレギュレーションのレベルは、フローサイトメトリーによって測定することができる。

アッセイを行うために、１，０００，０００個の細胞を、組織培養処理された底が平らな９６ウェルプレートに２２５μＬ／ウェルで分配し得る。試験化合物を、１０倍濃度で、２５μＬの体積で添加し得る。一部の化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解し得、これらの化合物を投与する培養物におけるＤＭＳＯの最終濃度は１％とし得る。このアッセイを、３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートし得る。２００μＬの上清を、プレートの底面上の細胞を乱すことなく採取し、次いでＬｕｍｉｎｅｘ測定まで－２０℃で凍結し得る。ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ－Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｕｌｔｉｐｌｅｘ Ａｓｓａｙ ｋｉｔからのＧ－ＣＳＦ、ＩＦＮα２、ＩＦＮγ、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２（ｐ４０）、ＩＬ－１２（ｐ７０）、ＴＮＦα、及びＭＩＬＬＩＰＬＥＸ ＭＡＰ Ｈｕｍａｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ／Ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｂｅａｄ Ｐａｎｅｌ ＩＶキット（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ビレリカ、ＭＡ）からのＩＦＮβ１検体を用い、製造業者のプロトコルに従って、Ｌｕｍｉｎｅｘアッセイを行った。サイトカイン誘導を、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＦｌｅｘＭＡＰ ３Ｄ（登録商標）装置（Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（ラドノール、ＰＡ））を使用して測定し得る。収集されたＬｕｍｉｎｅｘデータの分析を、ＭＩＬＬＩＰＬＥＸ Ａｎａｌｙｓｔソフトウェア（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して行い得る。

ＳＴＩＮＧ活性化された初代ヒトＰＢＭＣからの馴化培地を使用したＰＨＨ細胞におけるＨＢＶウイルスの抑制
初代ヒト肝細胞は、Ｂ型肝炎ウイルスに感染し得、確定された感染中に、ウイルスタンパク質、例えばＨＢｓＡｇ及びＨＢｅＡｇを産生し、これについてＥＬＩＳＡにより検出し得る。エンテカビルなどの化合物を用いる療法的治療により、ＨＢＶ再生を抑制し得、これについてウイルスタンパク質の産生減少により測定し得る。（細胞数）４ｘ１０^５個／ウェルの初代ヒト肝細胞（ＢｉｏＲｅｃｌａｍａｔｉｏｎ、ウェストベリー、ＮＹ）を、５００μＬ／ウェルの組織培養処理された底が平らな２４ウェルプレートに分配し得る。２４時間後、細胞を３０～７５ｍｏｉのＨＢＶに感染させ得る。翌日、ＰＨＨを３回洗浄し得、新鮮な維持培地を細胞に添加し得る。同時に、ＰＢＭＣを、上述のとおり単離し得る。ＰＢＭＣを刺激するために、１０，０００，０００個の細胞を、組織培養物処理された底が平らな２４ウェルプレートに４００μＬ／ウェルで分配し得る。試験化合物を体積１００μＬで添加し得、次いで培養物を３７℃、５％ＣＯ_２で４８時間インキュベートし得る。上清を採取し得る。フローサイトメトリーを使用して、活性化マーカーのアップレギュレーションについて細胞を測定し得る。簡潔に述べると、細胞を、ＣＤ５６、ＣＤ１９、ＣＤ３、ＣＤ８ａ、ＣＤ１４、ＣＤ６９、ＣＤ５４、ＣＤ１６１、ＣＤ４及びＣＤ８０を対象とする蛍光標識抗体で染色し得る。Ａｔｔｕｎｅ ＮｘＴフローサイトメーター（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ、カールスバッド、ＣＡ）でサンプルを分析し得る。

刺激したＰＢＭＣ培養物から、上述のとおり、Ｌｕｍｉｎｅｘによるサイトカイン検出のために上清の一部を確保し得る。残りの上清を半分に分割し得、アッセイのｄ８で使用するために１つのアリコートを４℃で保存し得る。上清の他のアリコートを２ＸＰＨＨ培地で１：１に希釈し得、次いでｄ４感染したＰＨＨ細胞に添加し得る。９６時間後、使用済み培地を交換し得、上清に、２ＸＰＨＨ培地を添加し１：１希釈し得る。この時点で、ＨＢｓＡｇ ＥＬＩＳＡキット（Ｗａｎｔａｉ Ｂｉｏ ｐｈａｒｍ、北京、中国）を使用してＨＢｓＡｇの仮測定を行い得る。９６時間後、培地を回収し得、ＨＢｓＡｇを測定し得る。

上記の明細書は、説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲内に含まれる通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点が理解されるであろう。

以下の態様を包含し得る。
［１］ 式（Ｉ）の化合物

（式中、
Ｂ _１ 及びＢ _２ は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５、ｂ２６、ｂ２７、ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０、ｂ３１、ｂ３２、及びｂ３３からなる群から選択され；

Ｒ _１ａ は、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ _１～３ アルコキシ；Ｃ _３～６ アルケニルオキシ；Ｃ _２～６ アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ _１～３ ）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ _１～３ アルキルから選択され；
Ｒ _１ｂ は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ _１ｂ がフルオロのとき、Ｒ _１ａ は水素又はフルオロであり；
Ｒ _１ｃ は、独立して、水素又はメチルから選択され；
Ｒ _２ａ は、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ _１～３ アルコキシ；Ｃ _３～６ アルケニルオキシ；Ｃ _２～６ アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ _１～３ ）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ _１～３ アルキルから選択され；Ｒ _３ は、水素であり；
又は、Ｒ _２ａ は－Ｏ－であり、Ｒ _２ｃ は－ＣＨ _２ －であり、これにより、Ｒ _２ａ と、Ｒ _２ｃ と、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
Ｒ _２ｂ は、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ _２ｂ がフルオロのとき、Ｒ _２ａ は水素又はフルオロであり；
Ｒ _２ｃ は、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ _３ 、又はＣＨ _２ Ｆから選択され；
Ｘ _１ 及びＸ _２ は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ _２ からなる群から選択され；
Ｙ及びＹ _１ は、各々独立して、存在しない、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され；
Ｚ及びＺ _１ は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され；
Ｍ及びＭ _１ のうちの一方は、

であり、Ｍ及びＭ _１ のうちの他方は、独立して、

から選択され、
これにより、Ｍが

であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
またこれにより、Ｍ _１ は、

であり、Ｙ _１ 及びＺ _１ のうちの一方はＮＨであり、Ｙ _１ 及びＺ _１ のうちの他方はＯであり；
Ｒ _４ は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ _３ 、及び－ＳＲ _５ からなる群から選択され；Ｒ _５ は、独立して、水素、－ＣＨ _２ Ｏ（Ｏ）Ｒ _６ 、－ＣＨ _２ ＯＣ（Ｏ）ＯＲ _６ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _２ ＳＣ（Ｏ）Ｒ _６ 、及び－ＣＨ _２ ＣＨ _２ Ｓ－ＳＣＨ _２ Ｒ _６ からなる群から選択され；
Ｒ _６ は、独立して、１～５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ _１～６ アルキル、Ｃ _６～１０ アリール、又はＣ _３～１２ シクロアルキルで任意選択で独立して置換されるＣ _６～１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ _３～１２ シクロアルキル、及びＣ _１～２０ アルキルからなる群から選択される）
若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態
（ただし、Ｂ _１ 及びＢ _２ が各々ｂ６であり、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ _２ ）ＮＨであり、Ｙ _１ －Ｍ _１ －Ｚ _１ がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであるとき、Ｒ _１ａ はＯＨ以外であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ _２ がｂ６、Ｘ _２ がＯ、Ｒ _２ａ がＯＣＨ _３ 、Ｒ _２ｂ がＨ、Ｒ _２ｃ がＨ、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ） _２ ＮＨ、Ｙ _１ －Ｍ _１ －Ｚ _１ がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｂ _１ がｂ７、Ｘ _１ がＯ、Ｒ _１ａ がＯＣＨ _３ 、Ｒ _１ｂ がＨ、及びＲ _１ｃ がＨである、化合物以外であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ _２ がｂ６、Ｘ _２ がＯ、Ｒ _２ａ がＦ、Ｒ _２ｂ がＨ、Ｒ _２ｃ がＨ、Ｚ－Ｍ－Ｙが（ ^＊ Ｒ）ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ、Ｙ _１ －Ｍ _１ －Ｚ _１ がＮＨＳ（Ｏ） _２ Ｏ、Ｂ _１ がｂ２１、Ｘ _１ がＯ、Ｒ _１ａ がＯＨ、Ｒ _１ｂ がＨ、及びＲ _１ｃ がＨである、化合物以外であり；
ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ _２ がｂ３０、Ｘ _２ がＯ、Ｒ _２ａ がＨ、Ｒ _２ｂ がＨ、Ｒ _２ｃ がＨ、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ） _２ ＮＨ、Ｙ _１ －Ｍ _１ －Ｚ _１ がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｂ _１ がｂ７、Ｘ _１ がＯ、Ｒ _１ａ がＯＣＨ _３ 、Ｒ _１ｂ がＨ、及びＲ _１ｃ がＨである、化合物以外である）。
［２］ Ｒ _１ａ が、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；メトキシ；ヒドロキシ（Ｃ _１～３ ）アルコキシ；又は１～７個のフルオロ置換基で任意選択で独立して置換されるＣ _１～３ アルキルから選択される、
上記［１］に記載の化合物。
［３］ Ｂ _１ 及びＢ _２ が、各々ｂ６である、上記［１］に記載の化合物。

［４］ Ｂ _１ がｂ６、Ｂ _２ がｂ７である、上記［１］に記載の化合物。
［５］ Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳＯ _２ ＮＨ、Ｙ _１ －Ｍ _１ －Ｚ _１ がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏである、上記［１］に記載の化合物。
［６］ Ｚ－Ｍ－ＹがＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであり、Ｙ _１ －Ｍ _１ －Ｚ _１ がＮＨＳＯ _２ Ｏである、上記［１］に記載の化合物。
［７］ 化合物１～５５。

からなる群から選択される、上記［１］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
［８］ 以下

からなる群から選択される、上記［７］に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
［９］ 上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の化合物、並びに医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つを含む、医薬組成物。
［１０］ 前記組成物が、固体経口投与形態である、上記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］ 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、上記［９］に記載の医薬組成物。
［１２］ 上記［７］に記載の化合物、並びに医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つを含む、医薬組成物。
［１３］ ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１４］ 疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治療有効量の上記［１］に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［１５］ 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、上記［１４］に記載の方法。
［１６］ 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、上記［１５］に記載の方法。
［１７］ 前記疾患、症候群、又は状態が、ウイルス感染である、上記［１４］に記載の方法。
［１８］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［１７］に記載の方法。
［１９］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態を治療する方法であって、前記治療を必要とする対象に、治療有効量の上記［９］に記載の組成物を投与することを含む、方法。
［２０］ 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、上記［１９］に記載の方法。
［２１］ 疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害がＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、前記治療を必要とする対象に治療有効量の（ａ）式（Ｉ）に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩形態及び（ｂ）腫瘍溶解性ウイルス又は抗癌ワクチンを投与することを含む、方法。
［２２］ 前記抗癌ワクチンが、独立して、抗原ワクチン、全細胞ワクチン、樹状細胞活性化ワクチン、ＤＮＡワクチン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｔ－Ｖｅｃ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（商標））、腫瘍溶解性ウイルス系ワクチン、及びアデノウイルス系ワクチンからなる群から選択される、上記［２１］に記載の方法。
［２３］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療するための薬剤を調製するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［２４］ ウイルス感染、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される疾患、症候群又は状態の治療を必要とする対象において前記疾患、症候群又は状態を治療する方法において使用するための、上記［１］に記載の化合物の使用。
［２５］ 式（Ｉ）の特定の化合物の調製に有用な、化合物１７ａ。

Claims (20)

1. 式（Ｉ）の化合物
   

   

   （式中、
   Ｂ_１及びＢ_２は、独立して、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、ｂ１１、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、ｂ２５、ｂ２６、ｂ２７、ｂ２８、ｂ２９、ｂ３０、ｂ３１、ｂ３２、及びｂ３３からなる群から選択され；
   

   

   Ｒ_１ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルコキシ；Ｃ_３～６アルケニルオキシ；Ｃ_２～６アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択され；
   Ｒ_１ｂは、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ_１ｂがフルオロのとき、Ｒ_１ａは水素又はフルオロであり；
   Ｒ_１ｃは、独立して、水素又はメチルから選択され；
   Ｒ_２ａは、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；１～７個のハロゲン置換基又はメトキシで任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルコキシ；Ｃ_３～６アルケニルオキシ；Ｃ_２～６アルキニルオキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又はフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、若しくはヒドロキシから選択される１～３個の置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択され；Ｒ_３は、水素であり；
   又は、Ｒ_２ａは－Ｏ－であり、Ｒ_２ｃは－ＣＨ_２－であり、これにより、Ｒ_２ａと、Ｒ_２ｃと、これらが結合する原子とが、５員環を形成し；
   Ｒ_２ｂは、独立して、水素、フルオロ、又はヒドロキシから選択され；ただし、Ｒ_２ｂがフルオロのとき、Ｒ_２ａは水素又はフルオロであり；
   Ｒ_２ｃは、独立して、水素、フルオロ、ＣＨ_３、又はＣＨ_２Ｆから選択され；
   Ｘ_１及びＸ_２は、独立して、Ｏ、Ｓ、及びＣＨ_２からなる群から選択され；
   Ｙ及びＹ_１は、各々独立して、存在しない、又はＯ若しくはＮＨからなる群から選択され；
   Ｚ及びＺ_１は、独立して、Ｏ及びＮＨからなる群から選択され；
   Ｍ及びＭ_１のうちの一方は、
   

   

   であり、Ｍ及びＭ_１のうちの他方は、独立して、
   

   

   から選択され、
   ここで、
   （ｉ）Ｍが
   

   

   であるとき、Ｙ及びＺのうちの一方はＮＨであり、Ｙ及びＺのうちの他方はＯであり、
   （ｉｉ）Ｍ_１ が
   

   

   であるとき、Ｙ_１及びＺ_１のうちの一方はＮＨであり、Ｙ_１及びＺ_１のうちの他方はＯであり；
   Ｒ_４は、独立して、ヒドロキシ、メチル、ＢＨ_３、及び－ＳＲ_５からなる群から選択され；Ｒ_５は、独立して、水素、－ＣＨ_２Ｏ（Ｏ）Ｒ_６、－ＣＨ_２ＯＣ（Ｏ）ＯＲ_６、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＣ（Ｏ）Ｒ_６、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｓ－ＳＣＨ_２Ｒ_６からなる群から選択され；
   Ｒ_６は、独立して、１～５個のフルオロ若しくはヒドロキシ置換基、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_６～１０アリール、又はＣ_３～１２シクロアルキルで任意選択で独立して置換されるＣ_６～１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～１２シクロアルキル、及びＣ_１～２０アルキルからなる群から選択される）
   若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態
   （ただし、Ｂ_１及びＢ_２が各々ｂ６であり、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ_２）ＮＨであり、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであるとき、Ｒ_１ａはＯＨ以外であり；
   ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ_２がｂ６、Ｘ_２がＯ、Ｒ_２ａがＯＣＨ_３、Ｒ_２ｂがＨ、Ｒ_２ｃがＨ、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｂ_１がｂ７、Ｘ_１がＯ、Ｒ_１ａがＯＣＨ_３、Ｒ_１ｂがＨ、及びＲ_１ｃがＨである、化合物以外であり；
   ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ_２がｂ６、Ｘ_２がＯ、Ｒ_２ａがＦ、Ｒ_２ｂがＨ、Ｒ_２ｃがＨ、Ｚ－Ｍ－Ｙが（^＊Ｒ）ＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＮＨＳ（Ｏ）_２Ｏ、Ｂ_１がｂ２１、Ｘ_１がＯ、Ｒ_１ａがＯＨ、Ｒ_１ｂがＨ、及びＲ_１ｃがＨである、化合物以外であり；
   ただし、式（Ｉ）の化合物は、Ｂ_２がｂ３０、Ｘ_２がＯ、Ｒ_２ａがＨ、Ｒ_２ｂがＨ、Ｒ_２ｃがＨ、Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳ（Ｏ）_２ＮＨ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ、Ｂ_１がｂ７、Ｘ_１がＯ、Ｒ_１ａがＯＣＨ_３、Ｒ_１ｂがＨ、及びＲ_１ｃがＨである、化合物以外である）。
2. Ｒ_１ａが、独立して、水素；ヒドロキシ；フルオロ；メトキシ；ヒドロキシ（Ｃ_１～３）アルコキシ；又は１～７個のフルオロ置換基で任意選択で独立して置換されるＣ_１～３アルキルから選択される、
   請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態。
3. Ｂ_１及びＢ_２が、各々ｂ６である、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態。
   

   
4. Ｂ_１がｂ６、Ｂ_２がｂ７である、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態。
5. Ｚ－Ｍ－ＹがＯＳＯ_２ＮＨ、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏである、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態。
6. Ｚ－Ｍ－ＹがＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ又はＯＰ（Ｏ）（ＳＨ）Ｏであり、Ｙ_１－Ｍ_１－Ｚ_１がＮＨＳＯ_２Ｏである、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態。
7. 化合物１～５５
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   からなる群から選択される、化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
8. 以下
   

   

   

   

   

   

   からなる群から選択される、請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態。
9. 請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態、並びに医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つを含む、医薬組成物。
10. 前記組成物が、固体経口投与形態である、請求項９に記載の医薬組成物。
11. 前記組成物が、シロップ剤、エリキシル剤又は懸濁剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
12. 請求項７に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩形態、並びに医薬的に許容される担体、医薬的に許容される賦形剤及び医薬的に許容される希釈剤のうち少なくとも１つを含む、医薬組成物。
13. ＳＴＩＮＧによって調節される疾患、症候群又は状態を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態を含み、前記方法が、前記治療を必要とする対象に治療有効量の前記化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態を投与することを含む、医薬組成物。
14. 疾患、症候群又は状態を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、前記疾患、症候群又は状態が、ＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、前記医薬組成物が、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態を含み、前記方法が、前記治療を必要とする対象に治療有効量の前記化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態を投与することを含む、医薬組成物。
15. 前記疾患、症候群又は状態が、癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
16. 前記癌が、黒色腫、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肺癌及び線維肉腫からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
17. 前記疾患、症候群、又は状態が、ウイルス感染である、請求項１４に記載の医薬組成物。
18. 前記ウイルス感染が、Ｂ型肝炎である、請求項１７に記載の医薬組成物。
19. 疾患、症候群、状態、又は障害を治療する方法に用いるための医薬組成物であって、前記疾患、症候群、状態、又は障害がＳＴＩＮＧのアゴニズムによって影響を受けるものであり、前記医薬組成物が、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、又は医薬的に許容される塩形態を含み、前記方法が、前記治療を必要とする対象に治療有効量の（ａ）前記化合物又はその医薬的に許容される塩形態及び（ｂ）腫瘍溶解性ウイルス又は抗癌ワクチンを投与することを含む、医薬組成物。
20. 前記抗癌ワクチンが、独立して、抗原ワクチン、全細胞ワクチン、樹状細胞活性化ワクチン、ＤＮＡワクチン、Ｂａｃｉｌｌｕｓ Ｃａｌｍｅｔｔｅ－Ｇｕｅｒｉｎ（ＢＣＧ）ワクチン、Ｓｉｐｕｌｅｕｃｅｌ－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ）、Ｔａｌｉｍｏｇｅｎｅ ｌａｈｅｒｐａｒｅｐｖｅｃ（Ｔ－Ｖｅｃ；Ｉｍｌｙｇｉｃ（商標））、腫瘍溶解性ウイルス系ワクチン、及びアデノウイルス系ワクチンからなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。