CN111655712B - 作为肿瘤免疫类的化合物及其应用 - Google Patents
作为肿瘤免疫类的化合物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111655712B CN111655712B CN201980009297.9A CN201980009297A CN111655712B CN 111655712 B CN111655712 B CN 111655712B CN 201980009297 A CN201980009297 A CN 201980009297A CN 111655712 B CN111655712 B CN 111655712B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cancer
- compound
- compounds
- pharmaceutically acceptable
- nmr
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 141
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 210000004910 pleural fluid Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010003402 Arthropod sting Diseases 0.000 claims 2
- 208000003014 Bites and Stings Diseases 0.000 claims 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010026673 Malignant Pleural Effusion Diseases 0.000 claims 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- -1 C1-6Alkylthio radical Chemical class 0.000 description 80
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 48
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 45
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 101710196623 Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 15
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000004679 31P NMR spectroscopy Methods 0.000 description 14
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 14
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N deuterated chloroform Substances [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 9
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 8
- 101000643024 Homo sapiens Stimulator of interferon genes protein Proteins 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 102000050022 human STING1 Human genes 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 7
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 7
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 7
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 101001011382 Homo sapiens Interferon regulatory factor 3 Proteins 0.000 description 5
- 102100029843 Interferon regulatory factor 3 Human genes 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- GVZJRBAUSGYWJI-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis(3-dodecylthiophen-2-yl)thiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC(=CC=2)C2=C(C=CS2)CCCCCCCCCCCC)=C1CCCCCCCCCCCC GVZJRBAUSGYWJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 4
- RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 3-bis[di(propan-2-yl)amino]phosphanyloxypropanenitrile Chemical compound CC(C)N(C(C)C)P(N(C(C)C)C(C)C)OCCC#N RKVHNYJPIXOHRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 2'-3'-cGAMP Chemical compound C([C@H]([C@H]1O)O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 241001424413 Lucia Species 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 3
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 3
- UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanamine Chemical compound NC.CCO UESSEMPSSAXQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylaniline Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 MZSAMHOCTRNOIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126253 ADU-S100 Drugs 0.000 description 2
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N [2-pyridin-3-yl-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound FC(C1=CC(=CC(=N1)C=1C=NC=CC=1)CN)(F)F ABRVLXLNVJHDRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- OZCRKDNRAAKDAN-HNQUOIGGSA-N (e)-but-1-ene-1,4-diol Chemical compound OCC\C=C\O OZCRKDNRAAKDAN-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-[(4-fluorophenyl)methyl]benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)F)C=CC=1 GDSLUYKCPYECNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(O)=CC(C)=O POILWHVDKZOXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006164 6-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 108091029865 Exogenous DNA Proteins 0.000 description 1
- PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N Formamidine Chemical compound NC=N PNKUSGQVOMIXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 102000043138 IRF family Human genes 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108020005196 Mitochondrial DNA Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000000850 Proto-Oncogene Proteins c-rel Human genes 0.000 description 1
- 108010001859 Proto-Oncogene Proteins c-rel Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N [2-(3-phenylphenoxy)-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)OC1=NC(=CC(=C1)CN)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 ZEEBGORNQSEQBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(1H-pyrazol-4-yl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound N1N=CC(=C1)C=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 REAYFGLASQTHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N [2-[3-(phenoxymethyl)phenoxy]-6-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]methanamine Chemical compound O(C1=CC=CC=C1)CC=1C=C(OC2=NC(=CC(=C2)CN)C(F)(F)F)C=CC=1 SAHIZENKTPRYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N but-2-yne-1,4-diol Chemical compound OCC#CCO DLDJFQGPPSQZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N c-GMP-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 RFCBNSCSPXMEBK-INFSMZHSSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 206010052015 cytokine release syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005484 neopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004192 tetrahydrofuran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical group C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7084—Compounds having two nucleosides or nucleotides, e.g. nicotinamide-adenine dinucleotide, flavine-adenine dinucleotide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
- C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
- C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
- C07H19/16—Purine radicals
- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
- C07H19/213—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids containing cyclic phosphate
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
公开了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为STING激动剂的应用。
Description
本申请主张如下优先权：
CN201811635979.4，申请日2018年12月29日；
CN201910350752.3，申请日2019年4月28日。
技术领域
本发明涉及式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为STING激动剂的应用。
背景技术
长久以来，科研人员一直试图通过激活病人的免疫系统，使他们自身的免疫系统能够有效地对抗肿瘤，完全清除肿瘤细胞。但肿瘤自发缓解的概率极低，因此绝大多数病人也无法因此获益。上世纪六七十年代，出现了通过卡介苗注射，非特异性的强化免疫系统功能等治疗方法。八十年代，能够活化T细胞以及NK细胞的干扰素和IL-2也被尝试应用于癌症的治疗，但这些方法依然有非常多的局限性，诸如外源细胞因子在血液中的半寿期非常短，这必须采用频繁给药和高剂量予以补偿。非特异性活化免疫系统导致正常组织的炎症反应，细胞因子风暴等，因此很多疗法的毒副作用非常强。作为在体中触发具有特异性治疗有益性细胞因子产生的免疫调节剂，以STING为靶标的疗法为解决这一困境带来了曙光。
目前已知人STING以三种方式激活：1)通过结合正在侵入的细菌或古细菌释放的外源(3’，3’)环状二核苷酸(c-diGMP、c-diAMP和c-GAMP)激活，这显示了STING具有在抗感染中先天免疫活化的作用；2)通过结合(2’，3’)环状鸟苷单磷酸腺苷单磷酸酯(2’，3’c-GAMP)激活，它是由环状GMP-AMP二核苷酸合成酶(cGAS)在外源双链DNA(例如由正在侵入的细菌、病毒或原虫释放的)或哺乳动物中的自我DNA存在时诱导产生的内源环状二核苷酸，这显示了STING具有受内源或外源DNA诱导活化先天免疫的作用；3)通过结合合成性配体活化。
STING作为细胞质中DNA的感受器，它的活化可导致下游IRF3和NF-κB两条通路的激活以激活免疫系统。NF-κB通路激活导致下游一系列致炎症细胞因子的活化，而IRF3通路的激活，导致了一型干扰素(IFN-α/β)的激活，树突状细胞，细胞毒性细胞，NK细胞等的活化，从而发挥出抗肿瘤作用。
人体内的DNA通常不会激活STING蛋白，因为正常情况下DNA仅能够存在于细胞核之内(线粒体DNA除外)。但如果DNA泄漏到胞浆之中，则会活化STING，引发免疫反应。最近发现放疗以及化疗同样能够激活STING，这可能也是由于死亡的肿瘤细胞内的DNA泄漏导致STING被激活。
发明内容
本发明提供了式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
其中，
L1、L2分别独立地选自-O-、-N(R)-和-C(RR)-；
L3选自
R1、R1a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、N3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R2、R2a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R3、R3a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R4、R4a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C2-6炔基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或C2-6炔基任选被1、2或3个R取代；
R5、R5a分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C3-6环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或C3-6环烷基任选被1、2或3个R取代；
X1选自BH3 -和-S(R6)；
R6选自H、CH2OC(＝O)R7、CH2OC(＝O)OR7、CH2CH2SC(＝O)R7和CH2CH2SSCH2R7；
R7选自C6-10芳基、5～10元杂芳基、C1-6杂环烷基和C1-20烷基，其中所述C1-20烷基任选被1、2、3、4或5个C6-10芳基、C3-10环烷基、OH和F取代；
或者，R1与R4连接在一起形成一个5～6元杂环烷基；
或者，R1a与R4a连接在一起形成一个5～6元杂环烷基；
R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基和C1-6烷基-(C＝O)NH-，其中所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氨基或C1-6烷基-(C＝O)NH-任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2和CH3；
所述5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-(C＝O)NH-和C1-3烷氨基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷基-(C＝O)NH-或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
其中所述Me、
任选被1、2或3个R’取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、Me、
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R1a分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基和C2-3炔基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C2-3炔基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R1a分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、Me和
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5、R5a分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基和C3-6环烷基，其中所述C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3烷氨基或C3-6环烷基任选被1、2或3个R取代，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R5、R5a分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、N3、Me、
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1与R4连接在一起，结构单元
选自
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1a与R4a连接在一起，结构单元
选自
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L1、L2分别独立地选自-O-、-NH-和-CH2-，其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L3选自
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
选自
其它变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
其中，
X1、R1、R1a、R4、R4a、R5、R5a、L1、L2、L3如上述所定义。
本发明提供了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
本发明还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物含有上述化合物或其药学上可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供了上述化合物或其可药用盐或上述的药物组合物在制备预防和/或治疗STING相关疾病的药物中的用途。
本发明的一些方案中，上述的STING相关疾病选自淋巴瘤、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌和神经胶质瘤、膀胱癌、胸水、恶性胸水、头颈癌、纤维肉瘤、肾细胞癌，肺癌、恶性腹水、胃癌、卵巢癌、子宫癌、视神经母细胞瘤、骨癌、横纹肌肉瘤和食道癌。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型，用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
用虚线
表示其待连接位点。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2，4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环戊烷构成
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯环和环戊烷构成
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-6元环”是指环绕排列5-6个原子的“环”。
除非另有规定，“5-6元环”表示由5至6个环原子组成的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所述的环包括单环，也包括螺环、并环和桥环等双环体系。除非另有规定，该环任选地包含1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子。所述5-6元环包括5元、6元环等。“5-6元环”包括例如苯基、吡啶基和哌啶基等；另一方面，术语“5-6元杂环烷基”包括哌啶基等，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“C1-20烷基”用于表示直链或支链的由1至20个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-20烷基包括C1-10、C1-9、C1-8、C1-6、C1-5、C1-14、C1-3、C1-2、C2-16、C2-4、C10、C8、C7、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-20烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)2-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)2N(H)-和-S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH2(CH3)2、-CH2-CH2-O-CH3、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)(CH2CH3)、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(＝O)-CH3、-CH2-CH2-S(＝O)2-CH3、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C3和C2烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-6炔基包括C2-4、C2-3、C4、C3和C2炔基等。其可以是一价、二价或者多价。C2-6炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。
除非另有规定，术语“5-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“5-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烷基包括5元和6元杂环烷基。5-6元杂环烷基的实例包括但不限于吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1，2-噁嗪基、1，2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-6包括C1、C2、C3、C4、C5和C6，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-6包括C1-3、C1-6、C1-4、C3-6、C3-5、C2-5和C1-5等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如5-6元环包括5元环和6元环。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明采用下述缩略词：CDCl3代表氘代氯仿；CD3OD代表氘代甲醇；DMSO-d6代表氘代二甲亚砜；Bz代表苯甲酰基；TBS代表叔丁基二甲基硅基；DMTr代表4，4′-双甲氧基三苯甲基；CE代表氰乙基；BSA代表N，O-双三甲硅基乙酰胺；DMTrCl代表4，4′-双甲氧基三苯甲基氯；DIAD代表偶氮二甲酸二异丙酯；DDTT代表(E)-N，N-二甲基-N′-(3-硫代-3H-1，2，4-二硫唑-5-基)甲脒；ADDP代表偶氮二甲酰二哌啶。
化合物检测：
HPLC：色谱柱：YMC-Pack ODS-A 150*4.6mm，5um，流动相：水(0.06875％三氟乙酸)-乙腈(0.0625％三氟乙酸)；流速：1.0mL/min；检测波长：UV 220nm&215nm&254nm；柱温：40℃。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：化合物1A、1B的制备
步骤1：化合物1-2的制备
0℃条件下，化合物1-1(3g，8.04mmol)溶于吡啶(25mL)中，加入DMTrCl(2.99g，8.84mmol)，反应体系升温至25℃搅拌48h。减压浓缩后得固体，固体溶于水(60mL)中，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～1/9)，得化合物1-2.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝676.2.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，8.74(s，1H)，8.62(s，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.59-7.53(m，2H)，7.32(d，J＝7.2Hz，2H)，7.26-7.18(m，7H)，6.86-6.79(m，4H)，6.43(d，J＝19.2Hz，1H)，5.76(d，J＝6.8Hz，1H)，5.74-5.60(m，1H)，4.92-4.78(m，1H)，4.15-4.13(m，1H)，3.71(s，6H)，3.32-3.31(m，2H).
步骤2：化合物1-3的制备
5℃条件下，化合物1-2(2g，2.96mmol)、咪唑(302.25mg，4.44mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(669.18mg，4.44mmol)，反应体系升温至25℃搅拌24h。加水(60mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～1/1)，得化合物1-3.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝790.3.
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.27(s，1H)，8.79(s，1H)，8.69(s，1H)，8.03(d，J＝7.2Hz，2H)，7.68-7.62(m，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.22-7.13(m，7H)，6.80(d，J＝8.4Hz，4H)，6.48-6.41(m，1H)，5.88-5.72(m，1H)，5.23-5.12(m，1H)，4.08(brd，J＝7.6Hz，1H)，3.71(s，6H)，3.33-3.23(m，1H)，3.06(dd，J＝4.0，10.8Hz，1H)，0.81(s，9H)，0.11(s，3H)，0.02(s，3H).
步骤3：化合物1-4的制备
0℃，氩气保护条件下，化合物1-3(3.9g，4.94mmol)溶于四氢呋喃(45mL)中，依次加入反式1，4-丁烯二醇(869.94mg，9.87mmol，813.02μL)和三苯基膦(2.59g，9.87mmol)，然后滴加DIAD(2.00g，9.87mmol，1.92mL)，加毕，反应升温至10℃搅拌16h。加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x 2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～1/1)，得化合物1-4.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝860.3.
步骤4：化合物1-5的制备
5℃条件下，化合物1-1(2g，5.36mmol)、咪唑(547.04mg，8.04mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(888.17mg，5.89mmol)，加毕，反应升温至25℃搅拌24h。加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～1/1)，得化合物1-5.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝488.2.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，8.30(s，1H)，7.94-7.91(m，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.44-7.39(m，2H)，6.30(dd，J＝2.4，15.6Hz，1H)，5.38-5.22(m，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.96(dd，J＝2.4，11.8Hz，1H)，3.79(dd，J＝2.8，11.8Hz，1H)，0.80(s，9H)，0.00(s，6H).
步骤5：化合物1-6的制备
0℃，氩气保护条件下，化合物1-4(3g，3.49mmol)、1-5(1.70g，3.49mmol)和三苯基膦(1.83g，6.98mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中，滴加入DIAD(1.41g，6.98mmol，1.36mL)，加毕，反应升温至10℃搅拌16h。加水(300mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～5/3)，得化合物1-6.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1351.7.
步骤6：化合物1-7的制备
10℃条件下，化合物1-6(4.8g，3.61mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入水(650.35mg，36.10mmol，650.35μL)，然后滴加入二氯乙酸(2.47g，10.83mmol)(5％的二氯乙酸溶液)，加毕，反应搅拌30min。加入三乙基硅烷(4.20g，36.10mmol，5.77mL)，继续搅拌反应30min。加二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～5/3)，得化合物1-7.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1027.5.
步骤7：化合物1-8的制备
10℃，氩气保护条件下，化合物1-7(386.30mg，376.04μmol)溶于四氮唑的乙腈溶液(0.45M，25.00mL)中，加入4A分子筛(1g)，然后，滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(226.69mg，752.09μmol，238.87μL)的乙腈(0.5mL)溶液，搅拌反应2h。加入DDTT继续反应1h。加二氯甲烷(100mL)稀释，水(50mL x 2)洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物1-8.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1158.4.
步骤8：化合物1-9的制备
10℃条件下，化合物1-8(450mg，388.48μmol)溶于四氢呋喃(12mL)中，加入醋酸(699.87mg，11.65mmol，666.54μL)和四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，1.17mL)，反应搅拌12h。加二氯甲烷(100mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(30mL x 2)、饱和食盐水(30mLx 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物1-9.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝930.3.
步骤9：化合物1-10的制备
18℃，氩气保护条件下，化合物1-9(300mg，322.64μmol)溶于乙腈(3mL)中，依次加入4A分子筛(500mg)、四氮唑(0.45M的乙腈溶液，14.03mL)，然后滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(145.87mg，483.95μmol，153.71μL)的乙腈(0.5mL)溶液，搅拌反应1h。加乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液用水(30mL)、饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物1-10，产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1029.1.
31P NMR(162MHz，CD3CN)δ139.77，136.11，63.77，63.36.
步骤10：化合物1-11的制备
0℃，氩气保护条件下，化合物1-10(350mg，340.18μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，依次加入4A分子筛(500mg)、硼烷二甲硫醚络合物(2M的二氯甲烷溶液，680.36μL)，搅拌反应10min。加水(0.5mL)淬灭反应，二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，滤液用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品1-11，产物不经进一步纯化，直接用于下一步反应.
步骤10：化合物1A和1B的制备
化合物1-11(340mg，326.07μmol)溶于甲胺(30.69mg，326.07μmol，10mL，33％的乙醇溶液)中，25℃下搅拌反应48h。减压浓缩，残渣溶于水(20mL)中，乙酸乙酯(30mL)反萃，水相冻干得粗品，粗品经过高效制备液相分离(分离条件：色谱柱：Xbridge Prep OBD C18150*30mm 10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：0％-30％，流速：25mL/min，11min)。得化合物1A(HPLC保留时间6.51min)和化合物1B(HPLC保留时间7.29min)，。
1A：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝729.3.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.39-7.57(m，4H)，6.23(br s，2H)，6.04-5.23(m，3H)，5.20-4.74(m，1H)，4.56-4.03(m，8H)，3.99-3.10(m，4H)，0.61--0.49(m，3H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ94.06-92.76，55.53-53.99.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-202.19--205.59.
1B：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝729.1.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.56-7.59(m，4H)，6.17(br s，2H)，5.83-5.37(m，1H)，5.36-5.09(m，2H)，5.05-4.66(m，2H)，4.56-4.11(m，7H)，4.05-3.40(m，4H)，0.60--0.24(m，3H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ96.36-95.15，55.61-54.04.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-203.13--206.29.
实施例2：化合物2A、2B、2C和2D的制备
步骤1：化合物2-1的制备
0℃，氩气保护条件下，化合物1-3(7g，8.86mmol)溶于四氢呋喃(70mL)中，依次加入1，4-丁炔二醇(1.53g，17.72mmol)和ADDP(4.47g，17.72mmol)，加毕，滴加入三叔丁基膦(3.59g，17.72mmol，4.37mL)，升温至30℃反应20h。滤除固体，滤液加乙酸乙酯(300mL)稀释，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL x 2)、饱和食盐水(150mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～3/1)，得化合物2-1.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝858.4.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，8.15(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.27-7.16(m，8H)，7.11-6.98(m，2H)，6.76(d，J＝8.8Hz，4H)，6.26-6.14(m，1H)，5.75-5.50(m，1H)，4.15(s，1H)，4.02(br d，J＝6.0Hz，2H)，3.86-3.74(m，6H)，2.05(s，2H)，0.94-0.79(m，9H)，0.17-0.06(m，6H).
步骤2：化合物2-2的制备
10℃，氩气保护条件下，化合物2-1(4.8g，5.59mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，依次加入化合物1-5(3.55g，7.27mmol)和三苯基膦(4.40g，16.78mmol)，加毕，滴加入DIAD(3.39g，16.78mmol，3.26mL)，该温度下反应16h。反应液加乙酸乙酯(300mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL x 3)、饱和食盐水(100mL x 3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品用石油醚/乙酸乙酯(100mL/30mL)打浆除去大量三苯基氧膦，母液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～2/3)，得化合物2-2.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1327.6.
步骤3：化合物2-3的制备
10℃条件下，化合物2-2(3.5g，2.64mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入二氯乙酸(1.81g，7.91mmol，5％的二氯甲烷溶液)，反应液搅拌1h后，加入三乙基硅烷(3.07g，26.36mmol，4.21mL)，反应体系继续搅拌反应15min。加入乙酸乙酯(200mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(100mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/0～2/3)，得化合物2-3。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1025.6.
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.31(s，1H)，8.24(s，1H)，7.96(s，1H)，7.52-7.42(m，5H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.31-7.21(m，5H)，7.20-7.10(m，2H)，6.34(dd，J＝2.4，15.6Hz，1H)，6.10(dd，J＝6.8，11.6Hz，1H)，5.85-5.61(m，1H)，5.31(s，1H)，5.08(s，2H)，4.99-4.92(m，2H)，4.65(br d，J＝3.2Hz，2H)，4.27(s，1H)，4.19(brd，J＝5.2Hz，1H)，4.05(dd，J＝2.4，11.6Hz，1H)，3.97(brd，J＝12.8Hz，1H)，3.90(dd，J＝2.8，11.6Hz，1H)，3.75(s，1H)，0.93(d，J＝16.8Hz，18H)，0.20-0.04(m，12H).
步骤4：化合物2-4的制备
氩气保护，15℃条件下，化合物2-3(1.6g，1.56mmol)、4A分子筛(2g)和四氮唑(0.45M的乙腈溶液，52.02mL)分散在乙腈(5mL)中，滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(940mg，3.12mmol，991μL)，该温度下反应体系搅拌反应2h。加入DDTT(961mg，4.68mmol)继续搅拌反应1h。反应液用二氯甲烷(200mL)稀释，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(100mL x 2)和饱和食盐水(100mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物2-4.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1156.5.
31P NMR(162MHz，D2O)δ67.67，65.17.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-201.34--202.18.
步骤5：化合物2-5的制备
15℃条件下，化合物2-4(1.2g，1.04mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，加入乙酸(1.87g，31.13mmol，1.78mL)，然后滴加入四丁基氟化铵(1M的四氢呋喃溶液，4.15mL)，反应液搅拌24h后，加入二氯甲烷(50mL)稀释，有机相用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝1/0～25/1)，得化合物2-5。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝928.2.
31P NMR(162MHz，D2O)δ65.63，64.96.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-200.71--200.85.
步骤6：化合物2-6的制备
氩气保护，15℃条件下，化合物2-5(530mg，571.23μmol)、4A分子筛(1g)和四氮唑(0.45M的乙腈溶液，25.39mL)分散在乙腈(2mL)中，滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(344mg，1.14mmol，362.85μL)，反应体系搅拌反应1h。反应液用乙酸乙酯(60mL)稀释，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(20mL x 2)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层层析色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)分离纯化，得化合物2-6。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1027.2.
步骤7：化合物2-7的制备
0℃条件下，硼烷二甲硫醚络合物(2M的二氯甲烷溶液，555μL)滴加入化合物2-6(380mg，370.06μmol)和4A分子筛(0.5g)的二氯甲烷(25mL)溶液中，加毕反应体系在0℃条件下搅拌15min。反应液过滤除去分子筛，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL x 3)、饱和食盐水(50mL x 3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品2-7，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤8：化合物2A，2B，2C和2D的制备
将化合物2-7(380mg，365.14μmol)溶于30％的甲胺乙醇溶液(6mL)中，反应15℃条件下搅拌反应16h。反应体系减压浓缩，残渣复溶于30％的甲胺乙醇溶液(6mL)中，40℃条件下搅拌10h，反应体系减压浓缩，残渣溶于水(30mL)中，用乙酸乙酯(10mL x 3)反萃，水相浓缩，所得粗品经两次高效制备液相分离{分离条件：1)色谱柱：Xbridge Prep OBD C18 150*40mm 10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：0％-25％，流速：25mL/min，20min)；2)色谱柱：Xbridge Prep OBD C18 150*40mm 10μm；流动相：[水(0.05％氢氧化铵)-乙腈]；乙腈％：0％-10％，流速：25mL/min，12min)。得：
化合物2A(HPLC保留时间6.13min)
化合物2B(HPLC保留时间6.51min)
化合物2C(HPLC保留时间6.41min)
化合物2D(HPLC保留时间6.95min)
化合物2A：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝726.9.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.33(s，1H)，8.25(s，1H)，7.64(br s，1H)，7.54(br s，1H)，6.25(dd，J＝12.8，15.2Hz，2H)，6.12-5.80(m，1H)，5.75-5.49(m，1H)，4.94-4.75(m，2H)，4.48-4.07(m，6H)，4.01-3.68(m，4H)，0.70--0.46(m，3H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ95.01-94.02，53.70.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-203.04--203.76.
化合物2B：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝726.9.
1H NMR(400MHz，D2O)δ＝8.37-8.09(m，2H)，7.72(br s，1H)，7.48(br s，1H)，6.24(br d，J＝14.8Hz，2H)，5.93-5.29(m，2H)，4.81(br s，2H)，4.52-4.29(m，3H)，4.18(br d，J＝12.0Hz，3H)，4.03-3.63(m，4H)，0.23(br s，3H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ93.40-92.15，53.62.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-201.91，-204.18.
化合物2C：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝726.9.
1H NMR(400MHz，D2O)δ＝8.29(s，1H)，8.24(s，1H)，7.91(s，1H)，7.43(s，1H)，6.43-6.16(m，2H)，6.12-5.78(m，1H)，5.59-5.28(m，1H)，4.88(br s，2H)，4.45-4.08(m，6H)，3.85(dt，J＝5.6，12.4Hz，3H)，0.78--0.28(m，3H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ95.26-91.70，53.63.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-202.19--202.37，-202.37--204.53；
化合物2D：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝727.1.
1H NMR(400MHz，D2O)δ＝8.46-8.05(m，2H)，7.94-7.32(m，2H)，6.17(br d，J＝10.4Hz，2H)，5.69-5.17(m，2H)，4.81-4.68(m，2H)，4.38-4.11(m，6H)，3.79(br s，4H)，2.41(br s，5H)，0.17(br s，3H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ94.26-92.86，57.11-53.23.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-203.10--203.50；
实施例3：化合物3A和3B的制备
步骤1：化合物3-1的制备
氩气保护，18℃条件下，化合物1-7(1.8g，1.75mmol)、4A分子筛(1g)和四氮唑(0.45M的乙腈溶液，60mL)分散在乙腈(5mL)中，滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(759.20mg，2.52mmol，0.8mL)，该温度下反应体系搅拌反应1h。反应液用乙酸乙酯(80mL)稀释，过滤，滤液依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品3-1，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1126.5.
步骤2：化合物3-2的制备
氩气保护，0℃条件下，硼烷二甲硫醚络合物(2M的二氯甲烷溶液，2.8mL)滴加入化合物3-1(1.8g，1.60mmol)和4A分子筛(2g)的二氯甲烷(50mL)溶液中，加毕反应体系在0℃条件下搅拌10min。反应液过滤除去分子筛，滤液依次用水(50mL)、饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品3-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1141.4.
步骤3：化合物3-3的制备
10℃条件下，化合物3-2(1.5g，1.32mmol)溶于吡啶(30mL)中，加入三乙胺三氢氟酸盐(2.12g，13.16mmol，2.14mL)，反应液搅拌8h后，加入乙酸乙酯(40mL)稀释，有机相依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经制备薄层层析色谱(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝12/1)分离纯化，得化合物3-3。
MS(ESI)m/z(M+H)+＝913.0.
步骤4：化合物3-4的制备
氩气保护，18℃条件下，化合物3-3(350mg，383.93μmol)、4A分子筛(1g)和四氮唑(0.45M的乙腈溶液，14.00mL)分散在乙腈(5mL)和四氢呋喃(1mL)混合溶液中，滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(189.80mg，629.71umol，0.2mL)的乙腈(0.5mL)溶液，反应体系搅拌反应1h。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品3-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤5：化合物3-5的制备
0℃条件下，硼烷二甲硫醚络合物(2M的二氯甲烷溶液，272.73μL)滴加入化合物3-4(150mg，148.42μmol)和4A分子筛(0.2g)的二氯甲烷(4mL)溶液中，加毕反应体系在0℃条件下搅拌10min。反应液用二氯甲烷(20mL)稀释，过滤除去分子筛，滤液用水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得粗品3-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤6：化合物3A和3B的制备
将化合物3-5(150mg，146.42μmol)溶于30％的甲胺乙醇溶液(5mL)中，反应于25℃条件下搅拌40h。升温至40℃继续搅拌12h，反应体系减压浓缩，残渣溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯(30mL)反萃，水相冻干，所得粗品经两次高效制备液相分离{分离条件：1)色谱柱：Xbridge Prep OBD C18 150*40mm 10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：0％-40％，流速：25mL/min，25min)；2)色谱柱：Xbridge Prep OBD C18 150*40mm 10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：0％-50％，流速：25mL/min，30min)}。得：
化合物3A(HPLC保留时间6.02min)
化合物3B(HPLC保留时间7.47min)
化合物3A：
MS(ESI)m/z(M-H)+＝708.7.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.51-7.85(m，4H)，6.29(br s，2H)，6.12-5.21(m，4H)，4.67-4.17(m，8H)，3.91(br s，2H)，3.83-3.50(m，2H)，0.11(br s，6H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ94.64-92.92.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-202.49--209.11.
化合物3B：
MS(ESI)m/z(M-H)+＝708.7.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.52-7.83(m，4H)，6.28(br s，2H)，5.83-5.29(m，3H)，5.00-4.71(m，3H)，4.35(br s，6H)，4.01-3.54(m，4H)，0.25(br s，6H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ97.52-96.14.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-203.02--206.23.
对照例4：化合物4A，4B和4C的制备
步骤1：化合物4-1的制备
10℃，氩气保护条件下，化合物1-9(400mg，430.18umol)加入到4A分子筛(500mg)、四氮唑(0.45M的乙腈溶液，9.56mL)的混合溶液中，然后滴加入2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺(259.32mg，860.36umol.273.26uL)的乙腈(2.0mL)溶液，搅拌反应2h。加入DDTT(264.98mg，1.29mmol)继续搅拌反应1h。反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，然后用水(50mL x 2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，粗品经经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得化合物4-1.
MS(ESI)m/z(M+H)+＝1061.3
步骤2：化合物4A，4B和4C的制备
将化合物4-1(300mg，282.77umol)溶于甲醇(6mL)中，加入氨水(5.46g，40.51mmol，6mL，26％的水溶液)，反应于50℃条件下搅拌8h。反应体系减压浓缩，残渣溶于水(10mL)中，用乙酸乙酯(5mL x 3)反萃，水相冻干，所得粗品经两次高效制备液相分离{分离条件：1)色谱柱：Xbridge Prep OBD C18 150*40mm 10μm；流动相：[水(0.04％氨水+10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：0％-30％，流速：25mL/min，15min)；2)色谱柱：YMC-ActusTriart C18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.05％氨水)-乙腈]；乙腈％：5％-25％，流速：25mL/min，15min)}。得：
化合物4A(HPLC保留时间6.03min)
化合物4B(HPLC保留时间6.28min)
化合物4C(HPLC保留时间6.76min)
化合物4A：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝747.2.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.53-8.11(m，2H)，8.02(br，s，2H)，6.28(br，s，2H)，6.15-5.77(m，1H)，5.45(br s，2H)，4.37(br s，7H)，4.04-3.50(m，2H)，3.79-3.35(br s，2H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ53.78，53.63.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-203.49--204.35，-204.53--207.74.
化合物4B：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝747.2.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.49-7.52(m，4H)，6.22(br d，J＝11.2Hz，2H)，5.74-5.17(m，3H)，4.38(br s，8H)，4.13-3.44(m，1H).
31P NMR(162MHz，MeOD)δ55.57，55.14.
19F NMR(376MHz，MeOD)δ-203.86--204.04，-206.05--206.18.
化合物4C：
MS(ESI)m/z(M+H)+＝747.1.
1H NMR(400MHz，D2O)δ8.31-7.65(m，4H)，6.21(br s，2H)，5.77-5.23(m，3H)，5.01-4.68(m，2H)，4.53-4.18(m，7H)，3.94-3.49(m，4H).
31P NMR(162MHz，D2O)δ55.60，55.36.
19F NMR(376MHz，D2O)δ-201.63--201.75，-206.08--206.19.
生物活性测试实验
实验例1：STING体外结合测试实验
荧光偏振测试法(fluorescence polarization assay，FP assay)被用于检测化合物对人STING蛋白的亲和力。反应体系中有一定量的荧光素标记的c-di-GMP和不同浓度的待测化合物，当加入重组人STING的C端蛋白，两种小分子与蛋白竞争性结合。结合态的荧光素标记的c-di-GMP在液相中转动较慢，此时检测到的荧光偏振程度也较高。荧光偏振程度与待测化合物浓度，亲和力呈反比关系。我们通过检测反应系中偏振光的大小，就可以精确地得知待测化合物对人STING的亲和力。
实验中用到的可溶性人STING蛋白序列是截取自人野生型内质网结合蛋白STING的C端部分，从140氨基酸至379氨基酸。人STING蛋白有多种序列差异的等位基因，不同等位基因对CDN亲和力不同(Yi，et.al.，“Single Nucleotide Polymorphisms of Human STINGcan affect innate immune response to cyclic dinucleotides″PLOS ONE.2013，8(10)，e77846)。野生型STING序列(G230，R232，R293)约占了总体的57.9％。重组STING蛋白的N端是6His-SUMO序列，以利于蛋白正确折叠及纯化，经蛋白酶切除，C端STING用于FP测试。
FP测试使用384孔板，在每孔10μl反应体系中加有终浓度30nM的荧光素标记的c-di-GMP，10μM的人STING蛋白，和不同浓度的参照化合物或待测化合物。1000g离心1分钟，室温避光孵育30分钟，用Envision读板。
如上所述的STING体外结合测定实验结果如表1所示。
表1
| 化合物编号 | FP亲和力测试IC50(μM) |
| 2’，3’-cGAMP | 6.7 |
| 1A | 3.1 |
| 1B | 1.7 |
| 2A | 5.7 |
| 2B | 1.9 |
| 2C | 3.7 |
| 2D | 1.9 |
| 3A | 3.3 |
| 3B | 1.8 |
结论：在FP亲和力测试中，本发明化合物显示了对人野生型STING蛋白的高亲和力。
实验例2：THP1-dual报告基因活性测试实验
测试所用THP1-DualTM细胞(InvivoGen目录代码：thpd-nfis)，是通过在人单核细胞系THP1中稳定整合两个诱导型报告基因构建。分泌型胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因的启动子序列组成包括一个IFN-β的基本启动子和上游的5个拷贝的NF-κB共表达转录应笞元件(NF-κB consensus transcriptional response element)和3个拷贝的c-Rel结合位点。分泌性萤光素酶(Lucia)报告基因由5个干扰素刺激反应元件(interferon(IFN)-stimulated response elements)和一个ISG54的基本启动子驱动。从而使得同时研究STING的两个主要下游信号传导途径成为可能：通过检测SEAP活性研究NFκB途径：和通过评估Lucia荧光素酶的活性研究IRF途径。
用PB buffer(50mM HEPES，100mM KCl，3mM MgCl2，0.1mM DTT，85mM Sucrose，1mMATP，0.1mMGTP，0.2％BSA)稀释好化合物。向96孔板中每孔添加20μL参照或待测化合物，随后添加180μL用PB buffer悬浮的THP1-Dual细胞(大约100,000个细胞/孔)。将平板在37℃，5％CO2条件下孵育30分钟后，1000rpm离心10分钟，弃上清，用200μL/孔RPMI-1640洗两次，添加200μL每孔的RPMI-1640培养18小时。收集上清，根据制造商的说明使用QUANTI-LucTM定量IRF3途径的激活。
如上所述的THP1-dual体外结合测定结果如表2所示。
表2
| 化合物编号 | EC<sub>50</sub>(μM) |
| 2’，3’-cGAMP | 20.19 |
| ADU-S100 | 23.39 |
| 1A | 6.2 |
| 1B | 7.0 |
| 2A | 41.9 |
| 2B | 6.5 |
| 2C | 10.5 |
| 2D | 11.8 |
| 3A | 7.4 |
| 3B | 5.1 |
| 4A | 30.4 |
| 4B | 35.3 |
| 4C | 30.2 |
结论：在人单核细胞系THP1中，本发明化合物能激活STING，促进β干扰素的产生。
实验例3：Raw-Dual报告基因活性测试实验
测试所用RAW-DualTM细胞(InvivoGen目录代码：rawd-ismip)，是通过在小鼠巨噬细胞系RAW264.7中稳定整合两个诱导型报告基因构建：通过检测SEAP活性研究NF-KB途径，和通过评估Lucia荧光素酶的活性研究IRF3途径。按每孔200μL将细胞(每孔50000细胞)悬液加入96孔板(康宁3599平底板)，37℃培养箱中培养18～24小时。第二天弃去培液，每孔加入200μL预先用培养基配置好的化合物溶液，室温孵育30分钟，吸去处理液，用无血清培养液洗两次，然后每孔加入200μL培养液，37℃培养箱中培养18～24小时。第三天每孔取20μL上清液，根据制造商的说明使用QUANTI-LucTM定量IRF3途径的激活。
如上所述的RAW细胞活性测定的结果如表3所示。
表3
| 化合物编号 | Raw，EC50(μM) |
| ADU-S100 | 47.08 |
| 1A | 28.3 |
| 1B | 25.0 |
| 2A | ＞100 |
| 2B | 39.0 |
| 2C | 41.7 |
| 2D | 70.0 |
| 3A | 28.4 |
| 3B | 27.0 |
结论：测试中发现，在小鼠巨噬细胞系RAW报告基因测试实验中，本发明化合物能激活STING。
Claims (6)
1.一种化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
其中，
X1选自BH3 -和-S(R6)；
R6选自H；
R1、R1a分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2、CN、Me和
R4、R4a分别独立地选自H；
R5、R5a分别独立地选自H、F、Cl、Br、OH、NH2和Me；
2.下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自:
3.一种药物组合物，其中，所述的药物组合物含有如权利要求1和2任意一项所述化合物或其药学上可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
4.根据权利要求1和2任意一项所述化合物或其可药用盐或根据权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗STING相关疾病的药物中的用途。
5.根据权利要求4所述的用途，其中，所述的STING相关疾病选自淋巴瘤、黑色素瘤、结直肠癌、乳腺癌、急性髓性白血病、结肠癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、肾癌和神经胶质瘤、膀胱癌、胸水、头颈癌、纤维肉瘤、肾细胞癌、肺癌、恶性腹水、胃癌、卵巢癌、子宫癌、视神经母细胞瘤、骨癌、横纹肌肉瘤和食道癌。
6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述的胸水为恶性胸水。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2018116359794 | 2018-12-29 | ||
| CN201811635979 | 2018-12-29 | ||
| CN201910350752 | 2019-04-28 | ||
| CN2019103507523 | 2019-04-28 | ||
| PCT/CN2019/129201 WO2020135715A1 (zh) | 2018-12-29 | 2019-12-27 | 作为肿瘤免疫类的化合物及其应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111655712A CN111655712A (zh) | 2020-09-11 |
| CN111655712B true CN111655712B (zh) | 2021-02-05 |
Family
ID=71128636
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980009297.9A Active CN111655712B (zh) | 2018-12-29 | 2019-12-27 | 作为肿瘤免疫类的化合物及其应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111655712B (zh) |
| WO (1) | WO2020135715A1 (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2021206158A1 (ja) | 2020-04-10 | 2021-10-14 | 小野薬品工業株式会社 | がん治療方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3334745B1 (en) * | 2015-08-13 | 2024-05-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists |
| JOP20170188A1 (ar) * | 2016-11-25 | 2019-01-30 | Janssen Biotech Inc | ثنائي النوكليوتيدات الحلقية كمنبهات ستينغ (sting) |
| US20200055883A1 (en) * | 2017-02-17 | 2020-02-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cyclic di-nucleotides derivative for the treatment of cancer |
-
2019
- 2019-12-27 CN CN201980009297.9A patent/CN111655712B/zh active Active
- 2019-12-27 WO PCT/CN2019/129201 patent/WO2020135715A1/zh active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111655712A (zh) | 2020-09-11 |
| WO2020135715A1 (zh) | 2020-07-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN112867727B (zh) | 环二核苷酸类化合物及其应用 | |
| CN104910161B (zh) | 作为jak抑制剂的吡唑并嘧啶化合物和方法 | |
| CN114174285B (zh) | 杂环酰胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN103180310B (zh) | 作为hcv抑制剂的杂二环衍生物 | |
| CN113321654A (zh) | 作为激酶抑制剂的稠合吡啶酮类化合物 | |
| WO2020259626A1 (zh) | 作为irak4抑制剂的咪唑并吡啶类化合物 | |
| WO2022063308A1 (zh) | 一类1,7-萘啶类化合物及其应用 | |
| CN111655712B (zh) | 作为肿瘤免疫类的化合物及其应用 | |
| CN114450289A (zh) | 作为选择性btk激酶抑制剂的吡唑并吡啶类化合物 | |
| US11358950B2 (en) | SMAC mimetics used as IAP inhibitors and use thereof | |
| CN115724844A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的杂环化合物及其用途 | |
| CN112839929A (zh) | Tlr8 激动剂 | |
| CN108314676B (zh) | 含异羟肟酸片段的氨基吡啶类衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| CN114685532A (zh) | 大环类化合物及其医药用途 | |
| WO2021197467A1 (zh) | 多靶点的抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111349132B (zh) | 肿瘤免疫类化合物及其应用 | |
| TWI827720B (zh) | 環二核苷酸化合物及其應用 | |
| CN111971285A (zh) | 咪唑并吡咯酮化合物及其应用 | |
| WO2024051666A1 (zh) | 二苄基丁内酯糖苷类化合物、其制备方法和应用 | |
| WO2023207991A1 (zh) | 稠合喹唑啉类化合物及其应用 | |
| WO2024067744A1 (zh) | 杂环取代喹唑啉及其制备方法和应用 | |
| CN115677601A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途 | |
| WO2024104455A1 (zh) | Cdk2抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN113662945A (zh) | 用于治疗乙型肝炎的组合 | |
| TW201927777A (zh) | Ido抑制劑 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20240508 Address after: 211200 No. 18, Jichang Road, Lishui Economic Development Zone, Nanjing, Jiangsu Patentee after: NANJING HENCER PHARMACY Co.,Ltd. Country or region after: China Patentee after: Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: JIANGXI JEMINCARE GROUP Co.,Ltd. Address before: 201203 1st floor, building 1, No. 1118, Halley Road, Pudong New Area pilot Free Trade Zone, Shanghai Patentee before: Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Country or region before: China Patentee before: JIANGXI JEMINCARE GROUP Co.,Ltd. |