CN113321654A

CN113321654A - 作为激酶抑制剂的稠合吡啶酮类化合物

Info

Publication number: CN113321654A
Application number: CN202110226776.5A
Authority: CN
Inventors: 郭淑春; 范珺; 刘洋; 包方; 彭建彪; 郭海兵
Original assignee: Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd; Jiangxi Jimin Kexin Group Co Ltd
Current assignee: Shanghai Jiyu Pharmaceutical Technology Co ltd; Jiangxi Jimin Kexin Group Co Ltd
Priority date: 2020-02-28
Filing date: 2021-03-01
Publication date: 2021-08-31
Anticipated expiration: 2041-03-01
Also published as: CN113321654B

Abstract

本发明公开了作为激酶抑制剂的稠合吡啶酮类化合物，具体地，本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为KRAS抑制剂的应用。

Description

作为激酶抑制剂的稠合吡啶酮类化合物

技术领域

本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为KRAS 抑制剂的应用。

背景技术

癌症已蝉联31年中国十大死因之首，其中肺癌是发病率最高的肿瘤之一，其非小细胞肺癌占比超过80％，同时肺癌发病率高、突变种类多。为了丰富公司的研发管线，聚焦未被满足的医疗需求，创新药的研发布局癌症治疗，对公司的长远发展非常有必要，同时有重要的经济意义和社会意义。

约3成左右癌症患者有RAS基因突变。在癌症基因的研究中，科学家早在20多年前已发现， RAS基因是包括肺癌、大肠直肠癌与胰腺癌等癌症的关键基因。

在美国，死亡率最高的三种癌症(胰腺癌、结直肠癌和肺癌)也恰好是RAS突变最多见的三种癌症，分别占这三种癌症患者数的95％、52％和31％。在胰腺癌、结直肠癌和肺癌中，KRAS突变占绝对多数，而NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。

KRAS基因在亚洲人群中突变率为10–15％，KRAS在许多癌症中会发生突变，是主要癌基因之一。KRAS突变型肿瘤是最具潜在靶向性的非小细胞肺癌分子亚型(NSCLC)，其突变率在非小细胞肺癌(NSCLC)中约为15％-25％。在NSCLC的病例中，KRAS突变主要发生在12和13号密码子。最常见的密码子变异约占KRAS突变型NSCLCs的39％，是KRAS-G12C突变。

在肺腺癌中，KRAS基因的阳性概率占到了1/5-1/4，仅次于EGFR的阳性突变的概率。靶向抑制剂的缺乏使得KRAS阳性的非小细胞肺癌患者无论是在治疗还是预后都十分困难。《2013年NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》明确指出：肺癌患者在接受EGFR-TKI治疗之前，必须进行KRAS基因检测，根据检测结果来决定是否使用EGFR-TKI靶向药物作为临床治疗措施。如果KRAS基因发生了突变，则不建议病人使用EGFR-TKI进行分子靶向治疗。

据汤森路透竞争情报药物数据库(Cortellis For CI)，目前各种与RAS基因/蛋白直接相关的药物数共有162个(数据查询时间2016年8月18日)，其中KRAS小分子药物有18个，其中包括10个 KRAS GTP酶抑制剂，4个KRAS基因抑制剂，2个KRAS GTP酶调节剂和2个KRAS基因调节剂；目前临床在研的该类药物有1个。另外，中国台湾企业研发的首个KRAS抑制剂安卓健已进入美国FDA 二期临床试验，阿斯利康研发的针对KRAS下游通路MEK的抑制剂司美替尼也在进行二期临床试验。KRAS突变是最重要的肿瘤驱动基因。这一部分突变病例在胰腺癌、肺癌及直肠胃癌中均占有一定比例。目前尚无作用于该靶点的特异性靶向药物。因此，该项目具有重要的医学研究价值和临床应用价值，对国人的医疗价值更大。开发KRAS-G12C小分子药物，其分子机制已基本阐明，药物分子结构和药效作用在现有试验条件下得到验证，具备高活性特征和成药的可能性。

发明内容

本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

其中，

R₁、R₂分别独立地选自H、卤素、3-6元杂环基和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基或3-6元杂环基任选被1、 2或3个R取代；

R₃选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C_3-6环烷基-O-，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C_3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代；

R₄分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

R₅选自H、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、5～10元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、5～10元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6 元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L₁选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-；

L₂选自单键、O、S、NH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基和-NH-C_1-6烷基，所述NH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基或-NH-C_1-6烷基任选被R取代；

且，当L₂选自单键时，R₅不选自H；

Y选自N、C和CH；

X₁、X₂分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O)₂、-N(R₆)-、-C(＝O)-、-C(R₇)₂-和-C(R₇)₂-C(R₇)₂-； R₆选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、3-6元杂环烷基、-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基和-C_1-6烷基CONH₂，所述C_1-6烷基、3-6元杂环烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基或-C_1-6烷基CONH₂，任选被1、2或3个R取代；

R₇分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、-C(＝O)-OH、C_1-6烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH₂、C_1-6烷基和C_1-6杂烷基、-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-C(＝O)-、C_1-6杂烷基或-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

T₁、T₂分别独立地选自N和-C(R₈)-；

R₈选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基和3～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基或3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

R₉选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-6烷基和C_1-6杂烷基，所述C_1-6烷基或C_1-6杂烷基任选被1、2 或3个R取代；

R分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、

C_1-6烷基、C_1-6杂环烷、C_3-6环烷基、4～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-O-和5～6元杂环烷基-O-，所述C_1-6烷基、C_1-6杂环烷、C_3-6环烷基、4～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代；

R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CH₃、CH₂CH₃、CD₃、

环A独立地选自C_6-10芳基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基；

n选自0、1、2、3或4；

m选自0、1、2、3或4；

为

且当

为

时，R₂不存在；

为

且，当

为

时，X₁、X₂分别独立地选自-N＝、-C(R₇)＝和-C(R₇)₂-C(R₇)＝；

且，Y不能同时连接两个

当Y与R₉之间的键为

时，R₉不存在；

上述5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C_1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、- C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和N的杂原子或杂原子团。

本发明提供了式(Ⅰ-A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

其中，

R₁、R₂分别独立地选自H、卤素、3-6元杂环基和C_1-6烷基，所述3-6元杂环基或C_1-6烷基任选被1、 2或3个R取代；

R₄分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、 C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L₁选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-；

L₂选自单键、O、S、NH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基和-NH-C_1-6烷基，所述NH、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基和-NH-C_1-6烷基任选被R取代；

且，当L₂选自单键时，R₅不选自H；

X₁、X₂分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O)₂、-N(R₆)-、-C(＝O)-、-C(R₇)₂-和-C(R₇)₂-C(R₇)₂-； R₆选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、3-6元杂环烷基、-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基和-C_1-6烷基CONH₂，所述C_1-6烷基、3-6元杂环烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)--C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基或-C_1-6烷基CONH₂任选被1、2或3个R取代；

T₁、T₂分别独立地选自N和-C(R₈)-；

R分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、

R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CH₃、CH₂CH₃、CD₃、

n选自0、1、2、3或4；

为

且当

为

时，R₂不存在；

为

且，当

为

本发明的一些方案中，上述式(Ⅰ-A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐选自(ⅠI- A)、(ⅠI-B)、(ⅠI-C)、(ⅠI-D)、(ⅠI-E)和(ⅠI-F)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐。

各R_A1、R_A2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、NH₂、CN，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、

C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷氨基、C_3-6环烷基、4～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-O-和-5～6元杂环烷基-O-，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷氨基、C_3-6环烷基、4～6元杂环烷基、 C_3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R分别独立地选自环丙基、H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、 CH₂CH₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₁、R₂分别独立地选自H、F、Me、CF₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C_3-6环烷基-O-，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C_3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₃选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述环A选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H- 苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基和苯并[d]噻唑基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉 -1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基或苯并[d]噻唑基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述L₂选自单键、O、NH、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自NH₂、C_1-3烷基、C_1-3烷氨基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吗啉基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、噻吩基、吡啶酮基、六氢-1H-吡咯嗪基、二氢-1H,3H,5H-恶唑[3,4-c]恶唑基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和双环[1.1.1]戊烷基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氨基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吗啉基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、噻吩基、吡啶酮基、六氢-1H-吡咯嗪基、二氢-1H,3H,5H-恶唑[3,4-c]恶唑基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和双环 [1.1.1]戊烷基任选被1、2、或3个R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₅选自NH₂、Me、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自NH₂、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₇分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷基- O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH₂、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基和-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH₂、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基或-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₇分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆分别独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3烷基-S(＝O)₂-、3～6元杂环烷基、-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-3烷基COOH、-C_1-3烷基COOC_1-3烷基和- C_1-3烷基CONH₂，所述C_1-3烷基、C_1-3烷基-S(＝O)₂-、3～6元杂环烷基、-C_1-3烷基3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-3烷基COOH、-C_1-3烷基COOC_1-3烷基或-C_1-3烷基CONH₂任选被1、2或3个 R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₆分别独立地选自H、CN、Me、CF₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述X₂选自O、S、NH、N(CH₃)、S(＝O)、S(＝O)₂、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₈选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基和C_1-3烷硫基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基和C_1-3烷硫基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述R₈选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

其余变量如本发明所定义。

本发明的一些方案中，上述结构单元

选自

其余变量如本发明所定义。

本发明还提供了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

在本发明的另一方面，本发明还提出了一种药物组合物，所述的药物组合物含有如前面所述化合物或其药学上可药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

在本发明的另一方面，本发明还提出了前面所述化合物或其可药用盐或前面所述药物组合物在制备预防和/或治疗用作KRAS-G12C相关疾病的药物中的用途。

本发明的一些方案中，上述KRAS-G12C相关疾病选自非小细胞肺癌，结肠癌，胰腺癌。

定义和说明

除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。

这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。

术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。

本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。

本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。

除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。

除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。

除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。

除非另有说明，用楔形实线键

和楔形虚线键

表示一个立体中心的绝对构型。

本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。

本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(³H)，碘-125(¹²⁵I)或C-14(¹⁴C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。

术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。

当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，

可以选自

等。

不在两个字母或符号之间的短横(“-”)表示取代基的连接位点。例如，C_1-6烷基羰基-指通过羰基与分子的其余部分连接的C_1-6烷基。然而，当取代基的连接位点对本领域技术人员来说是显而易见的时候，例如，卤素取代基，“-”可以被省略。

除非另有说明，当基团价键上带有虚线

时，例如在

中，虚线表示该基团与分子其它部分的连接点。例外，在本发明中，

基团中价键

代表三键

或双键“＝”，

基团中价键

代表双键“＝”或单键

中代表基团中价键

代表双键“＝”或单键

当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。

当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如

中L₃代表单键时表示该结构实际上是

当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，

中连接基团L为

此时

既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯环和环己烷构成

也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯环和环己烷构成

所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。

除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。

除非另有规定，术语“C_1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C_1-6烷基包括C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆和C₅烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C_1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基，异戊基和新戊基)、己基等。

除非另有规定，术语“C_1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C_1-3烷基包括C_1-2和C_2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C_1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。

术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合，表示由一定数目碳原子和至少一个杂原子或杂原子团组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一些实施方案中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。在另一些实施方案中，杂原子团选自- C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O)₂-、-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O)₂N(H)-和- S(＝O)N(H)-。在一些实施方案中，所述杂烷基为C_1-6杂烷基；在另一些实施方案中，所述杂烷基为C_1-3杂烷基。杂原子或杂原子团可以位于杂烷基的任何内部位置，包括该烷基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。杂烷基的实例包括但不限于-OCH₃、- OCH₂CH₃、-OCH₂CH₂CH₃、-OCH₂(CH₃)₂、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、- N(CH₃)(CH₂CH₃)、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、 -SCH₂(CH₃)₂、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(＝O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(＝O)₂-CH₃、和。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH₂-NH-OCH₃。

除非另有规定，术语“C_1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6 个碳原子的烷基基团。所述C_1-6烷氧基包括C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆、C₅、C₄和C₃烷氧基等。 C_1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括 n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。

除非另有规定，术语“C_1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3 个碳原子的烷基基团。所述C_1-3烷氧基包括C_1-2、C_2-3、C₃和C₂烷氧基等。C_1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。

除非另有规定，术语“C_1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C_1-6烷氨基包括C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆、C₅、C₄、C₃和C₂烷氨基等。 C_1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH₃、-N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、- N(CH₂CH₃)(CH₂CH₃)、-NHCH₂CH₂CH₃、-NHCH₂(CH₃)₂、-NHCH₂CH₂CH₂CH₃等。

除非另有规定，术语“C_1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C_1-3烷氨基包括C_1-2、C₃和C₂烷氨基等。C_1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH₃、 -N(CH₃)₂、-NHCH₂CH₃、-N(CH₃)CH₂CH₃、-NHCH₂CH₂CH₃、-NHCH₂(CH₃)₂等。

除非另有规定，术语“C_1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C_1-6烷硫基包括C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-4、C₆、C₅、C₄、C₃和C₂烷硫基等。 C_1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、-SCH₂(CH₃)₂等等。

除非另有规定，术语“C_1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C_1-3烷硫基包括C_1-3、C_1-2和C₃烷硫基等。C_1-3烷硫基的实例包括但不限于- SCH₃、-SCH₂CH₃、-SCH₂CH₂CH₃、-SCH₂(CH₃)₂等

除非另有规定，“C_3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C_3-6环烷基包括C_3-5、C_4-5和C_5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C_3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

除非另有规定，术语“3-8元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至8个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-8元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-8元杂环烷基包括3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4 元、5元和6元杂环烷基等。3-8元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基 (包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。

除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃- 2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2- 哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、 1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。

除非另有规定，本发明术语“C_6-10芳环”和“C_6-10芳基”可以互换使用，术语“C_6-10芳环”或“C_6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C_6-10芳基包括C_6-9、C₉、 C₁₀和C₆芳基等。C_6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。

除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)_p，p是1或 2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5- 7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、 2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、 4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6- 喹啉基等)。

除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自 O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即 NO和S(O)_p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4- 咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、 2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3- 呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。

除非另有规定，“苯并5～6元杂环烷基”表示由苯基和杂环和5～6元杂环烷基并合形成的双并环结构，该取代基可通过苯环或5～6元杂环烷基环与其它结构相连接。所述苯并5～6元杂环烷基的实施例包括并不限于

等。

除非另有规定，“5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基”表示由5～6元杂芳基和杂环和5～6元杂环烷基并合形成的双并环结构，该取代基可通过5～6元杂芳基或5～6元杂环烷基环与其它结构相连接。所述苯并5～6元杂环烷基的实施例包括并不限于

等。

除非另有规定，C_n-n+m或C_n-C_n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C_1-12包括C₁、 C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、和C₁₂，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C_1-12包括C_1-3、C_1-6、C_1-9、C_3-6、C_3-9、C_3-12、C_6-9、C_6-12、和C_9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、 10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、 3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。

本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。

本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：CDCl₃代表氘代氯仿；CD₃OD代表氘代甲醇；DMSO-d₆代表氘代二甲亚砜；TBS代表叔丁基二甲基硅基。

化合物依据本领域常规命名原则或者使用

软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。

具体实施方式

下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。

实施例1：化合物1的制备

步骤1：化合物1-2的制备

将原料水合氯醛(22g,133.01mmol,17.32mL)及硫酸钠(168.20g,1.18mol,120.14mL)溶于水(360mL)，将体系加热至35℃，向其中依次加入原料1-1(25g,131.57mmol)的水溶液(120mL), 盐酸(12M,14.80mL)及羟胺盐酸盐(29.26g,421.02mmol)。加毕，将体系加热至90℃反应16h。体系出现黄色沉淀，将体系冷却至室温，过滤得滤饼，将滤饼水洗后用乙酸乙酯(300mL)溶解，过滤，滤液浓缩得化合物1-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝262.9.

步骤2：化合物1-3的制备

60℃条件下，将化合物1-2(30.8g,117.99mmol)加入浓硫酸(460.00g,4.60mol,250mL,纯度 98％)。加毕，将体系升温至90℃搅拌3h。将体系冷却至室温，倒入冰水中，析出黄色沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得化合物1-3，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤3：化合物1-4的制备

将化合物1-3(22g,90.16mmol)溶于氢氧化钠水溶液(2M,225.39mL)，0℃条件下，向其中滴加过氧化氢(51.11g,450.79mmol,43.31mL,纯度30％)。滴加完毕后，将体系在0℃搅拌0.5h，然后升至室温(20℃)搅拌16h。将体系倒入冰水(400mL)，用浓盐酸调节pH至6，体系析出沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得化合物1-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤4：化合物1-5的制备

将化合物1-4(20.5g,87.60mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL),室温(20℃)条件下，向其中加N-氯代丁二酰亚胺(11.70g,87.60mmol)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至70℃搅拌16h。将体系冷却至室温后倒入冰水，体系析出沉淀，过滤得滤饼，滤饼水洗后干燥得化合物1-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤5：化合物1-6的制备

将化合物1-5(15g,55.87mmol)溶于甲醇(100mL)，向其中滴加二氯亚砜(67.50g,567.37mmol, 41.16mL)，氮气氛围下，将体系升温至75℃搅拌16h。将体系浓缩，所得粗品用乙酸乙酯(200mL) 溶解，有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)及饱和食盐水(80mL)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物1- 6。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.68(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(s,2H),3.83(s,3H).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝283.8.

步骤6：化合物1-7的制备

将化合物1-7A(2g,11.77mmol)溶于甲醇(3mL)，向其中加入二氟氢化钾(4.5M的水溶液,8 mL)，体系出现白色沉淀。加毕，将该浑浊体系室温(20℃)搅拌2h。体系过滤，滤饼依次用水(5 mL x 2)洗，乙腈(5mL)洗。所得粗品经真空干燥得化合物1-7。

步骤7：化合物1-8的制备

将化合物1-6(6g,21.24mmol),化合物1-7(10g,43.10mmol),Pd(dba)₂(840mg,1.46mmol),XPhos (2.03g,4.25mmol),及碳酸钾(7.34g,53.10mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至100℃搅拌反应16h。体系浓缩后用乙酸乙酯(50mL x 2)及水(80 mL)分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～10％)得化合物1-8。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.83-7.77(m,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H), 6.96(t,J＝8.7Hz,1H),6.73(s,2H),3.86(s,3H),3.77(s,3H).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝328.0.

步骤8：化合物1-9的制备

将化合物1-8(4.8g,14.65mmol)溶于冰醋酸(50mL),0℃条件下，向其中滴加乙酸酐(4.49g, 43.94mmol,4.12mL)，将体系升温至室温(20℃)反应36h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物1-9。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.05(s,1H),7.71(s,1H),7.54(q,J＝8.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.5 Hz,1H),6.99(t,J＝8.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.77(s,3H),2.03(s,3H).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝370.0.

步骤9：化合物1-10的制备

将化合物1-9(3.5g,9.47mmol),PMBCl(2.96g,18.93mmol,2.58mL)及碳酸钾(3.92g,28.40mmol) 溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL),将体系升温至70℃反应6h。向体系加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(50mL x 2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物1-10。

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝512.2.

步骤10：化合物1-11的制备

室温(20℃)条件下，将化合物1-10(4.4g,8.98mmol)溶于甲苯(80mL),向其中加入叔丁醇钾 (1M,17.96mL)。加毕，氮气氛围下，将体系室温(20℃)反应4h。向体系加入1N盐酸淬灭反应，体系浓缩后冻干得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％)得化合物1-11。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)12.04(br s,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.03-6.79 (m,6H),6.07(s,1H),5.38(br s,2H),3.71-3.59(m,6H).

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝480.1.

步骤11：化合物1-12的制备

将化合物1-11(3.6g,7.86mmol)溶于冰醋酸(30mL)，室温(20℃)条件下，向体系滴加硝酸 (4.20g,66.65mmol,3mL)。滴加完毕后，氮气氛围下，将体系升温至40℃搅拌1h。将体系降至室温后，浓缩除去大部分冰醋酸，剩余物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得化合物1-12，不经进一步纯化直接用于下一步。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)11.98(br s,1H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.52-7.43(m,1H),7.05-6.89 (m,4H),6.83(d,J＝8.5Hz,2H),5.69-5.06(m,2H),3.72-3.63(m,6H).

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝524.9.

步骤12：化合物1-13的制备

将化合物1-12(2.94g,5.85mmol)及N,N-二异丙基乙胺(3.78g,29.23mmol,5.09mL)溶于乙腈 (30mL)，室温条件下，向其中加入三氯氧磷(3.59g,23.39mmol,2.17mL)。加毕，将体系升温至80℃搅拌1h。将体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物1- 13。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)8.18(d,J＝1.4Hz,1H),7.58-7.53(m,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,2H), 7.07-6.95(m,2H),6.90-6.84(m,2H),5.61-5.40(m,2H),3.72-3.66(m,6H).

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝542.9.

步骤13：化合物1-15的制备

将化合物1-13(1.6g,3.07mmol)，1-14(1.06g,4.60mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.19g,9.21mmol, 1.60mL)溶于乙腈(30mL)中，氮气氛围下，将体系升温至80℃搅拌3h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)得化合物1-15。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.87(br s,1H),7.58-7.49(m,1H),7.09-6.94(m,4H),6.91-6.83(m, 2H),5.58-5.31(m,2H),4.88-4.76(m,1H),4.29(br s,1H),4.09-3.96(m,1H),3.75-3.68(m,6H),3.64 (s,2H),3.61-3.50(m,2H),3.41(br s,1H),2.99(br s,1H),1.46-1.42(m,9H),1.25(d,J＝6.8Hz,3H).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝715.2.

步骤14：化合物1-16的制备

将化合物1-15(1.56g,2.18mmol)及

分子筛(0.6g)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，室温条件下，向其中加入LiHMDS的四氢呋喃溶液(1M,4.36mL)。加毕，氮气氛围下，将体系升温至 130℃搅拌12h。将体系冷却到室温，过滤，滤液用乙酸乙酯稀释(40mL)后，用饱和食盐水(30mL x 2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～60％)得化合物1-16。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝668.1.

步骤15：化合物1-17的制备

将化合物1-16(0.56g,838.17μmol)溶于三氟乙酸(7.70g,67.53mmol,5mL)及茴香醚(2mL)的混合溶液中，向其中加入三氟甲磺酸(1.70g,11.33mmol,1mL)。加毕，将体系于室温(20℃)搅拌12 h。体系浓缩，剧烈搅拌下，将残余物倒入饱和碳酸氢钠与冰水的混合溶液中。向体系加入乙酸乙酯分液萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～30％)得化合物1-17。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝448.0.

步骤16：化合物1-18的制备

将化合物1-17(0.35g,781.49μmol)及三乙胺(158.16mg,1.56mmol,217.55μL)溶于二氯甲烷(5 mL)，0℃条件下，向其中加入Boc₂O(341.12mg,1.56mmol,359.07μL)。加毕，将体系于室温(20℃) 搅拌12h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～70％)得化合物1-18。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)12.00(s,1H),7.58-7.47(m,2H),7.08-6.95(m,2H),4.37-4.18(m, 3H),3.95(br d,J＝14.9Hz,1H),3.77(d,J＝4.8Hz,3H),3.61(br s,2H),3.21(br s,1H),2.93(br d,J＝12.8 Hz,1H),1.48(br d,J＝6.7Hz,3H),1.46-1.43(m,1H),1.44(s,8H).

MS(ESI)m/z(M+Na)⁺＝570.0.

步骤17：化合物1-19的制备

加化合物1-19A(6g,52.10mmol,6.19mL)溶于氯仿(60mL)，0℃条件下，向其中滴加二氯亚砜 (32.80g,275.70mmol,20.00mL)。滴加完毕后，氮气氛围下，将体系升温至65℃搅拌12h。体系浓缩得化合物1-19，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

步骤18：化合物1-20的制备

将化合物1-18(120mg,218.99μmol)，1-19(74.49mg,437.97μmol,HCl)及碳酸钾(60.53mg, 437.97μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。将体系升温至70℃搅拌8h。体系浓缩，向其中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～20％)后再经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱: Xtimate C18 100*30mm*3um；流动相:[水(0.225％甲酸水溶液)-乙腈]；乙腈％:34％-54％8min)，得化合物1-20。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝645.3.

步骤19：化合物1-21的制备

将化合物1-20(40mg,62.00μmol)溶于无水二氯甲烷(1mL)，0℃条件下，向其中加入三溴化硼 (182mg,726.49μmol,70.00μL)的二氯甲烷(0.3mL)溶液。加毕，氮气氛围下，体系升温至室温(20℃) 搅拌4h。向体系加入甲醇(5mL)并搅拌10min。体系浓缩得化合物1-21(HBr盐)，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝531.1.

步骤20：化合物1A,1B的制备

将化合物1-21(40mg,65.37μmol,HBr盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和NaHCO₃水溶液(2.50g, 29.75mmol,1.16mL)，室温(20℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐(11.54mg,91.52μmol)的四氢呋喃 (0.3mL)溶液。加毕，体系于室温(20℃)搅拌2h。向体系中加入甲醇(1mL)及碳酸钾(2M,467.33 μL)，继续室温(20℃)搅拌1.5h。体系用水稀释后，用1N盐酸调节pH至～6，用乙酸乙酯萃取 (20mL x 2),有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:44％-74％9min)，得化合物1A及1B。

化合物1A:

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ7.78(br s,1H),7.33-7.22(m,1H),6.87-6.64(m,3H),6.25(dd,J ＝1.7,16.6Hz,1H),5.79(br d,J＝9.5Hz,1H),4.71-4.59(m,2H),4.52(brdd,J＝6.4,11.7Hz,1H),4.48- 4.00(m,3H),3.70(br d,J＝14.6Hz,1H),3.55(br d,J＝12.6Hz,1H),3.47(br s,1H),3.24(br s,1H),3.17 -3.04(m,2H),2.69(s,3H),2.60(br d,J＝7.7Hz,1H),2.23-2.12(m,1H),2.00-1.58(m,6H).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝585.3.

HPLC保留时间4.619min

分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5um,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L 氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。

化合物1B:

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ＝7.78(br s,1H),7.36-7.22(m,1H),6.87-6.65(m,3H),6.25(dd, J＝1.8,16.8Hz,1H),5.80(br s,1H),4.71-4.59(m,2H),4.53(br dd,J＝6.6,11.5Hz,1H),4.48-3.94(m,3H), 3.70(br s,1H),3.55(br d,J＝12.6Hz,1H),3.46(br d,J＝10.8Hz,1H),3.24(br s,1H),3.11(br d,J＝6.4Hz, 2H),2.69(s,3H),2.61(brs,1H),2.17(br d,J＝13.0Hz,1H),1.97-1.56(m,6H).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝585.3.

HPLC保留时间4.675min

实施例2：化合物2的制备

步骤1：化合物2-2的制备

将化合物1-13(500mg，0.96mmol)，2-1(323.0mg，1.252mmol)，N,N-二异丙基乙胺(246.0mg， 1.926mmol)溶于乙腈(4mL)中，加毕，将体系升温至110℃搅拌10h。将体系冷却后，将体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～25％)得化合物2-2。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝743.2

步骤2：化合物2-3的制备

将化合物2-2(115mg，0.155mmol)及铁粉(30.0mg，0.5414mmol)溶于醋酸(3.0mL)，将体系升温至80℃搅拌2h。将体系冷却后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v) ＝0～50％)，得到目标化合物2-3。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝681.2.

步骤3：化合物2-4的制备

将化合物2-3(600mg，0.882mmol),碘甲烷(250.0mg，1.764mmol)及碳酸钾(243.0mg， 1.764mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(7.0mL)。将体系于室温(25℃)搅拌1h。用水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～50％)，得到目标化合物2-4。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝695.2.

步骤4：化合物2-6的制备

将化合物2-4(400mg)溶解于三氟乙酸(2mL)，三氟甲磺酸(0.5mL)及苯甲醚(2.0mL)的混合溶剂中，将体系升温至60℃搅拌2h。将体系冷却后浓缩，剩余物溶于乙酸乙酯(10mL)，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得化合物2-5(260mg)。将化合物2-5(260mg)溶解于二氯甲烷(5mL)，向其中加入三乙胺(55.0mg，0.548mmol)和二碳酸二叔丁酯(139.0mg，0.648mmol)，加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。将体系用水淬灭，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚 (v/v)＝0～50％)，得到目标化合物2-6。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝575.2.

步骤5：化合物2-8的制备

将化合物2-6(50mg，0.087mmol)，化合物2-7(50.0mg，0.289mmol)，((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(75.0mg，0.17mmol)及1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(55.0 mg，0.36mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，将体系升温至100℃搅拌2h。将体系冷却后，用水淬灭反应，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～10％)，得到目标化合物2-8。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝657.2.

步骤6：化合物2-9的制备

将化合物2-8(25mg，0.038mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，0℃条件下，向其中加入三溴化硼(0.3mL，1N)。加毕，将体系于0℃搅拌2h。向体系中加入甲醇(0.5mL)淬灭反应，将体系浓缩得化合物2-9，不经进一步纯化直接进行下一步反应。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝540.2。

步骤7：化合物2A及2B的制备

将化合物2-9(88mg，0.162mmol)及三乙胺(50.0mg，0.487mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)， 0℃条件下，向其中滴加丙烯酰氯(11.7mg，0.130mmol)，加毕，将体系于0℃搅拌1h。向体系加水淬灭反应，用二氯甲烷(3mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高压制备柱纯化(制备条件：分离条件：色谱柱：Welch

C18 21.2x250mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:40％-60％12min；流速30mL/min)，得化合物2A及2B。

化合物2A:

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.06(s,1H),7.77–7.56(m,1H),7.26(dd,J＝15.2Hz,1H),6.94 (dd,J＝16.8Hz,1H),6.85–6.62(m,2H),6.14-6.01(m,1H),5.74-5.60(m,1H),4.78–4.65(m,1H),4.46 (d,J＝12.0Hz,1H),4.20-4.11(m,1H),4.00–3.81(m,3H),3.75–3.57(m,2H),3.24-3.18(m,1H),3.15 (s,3H),3.09-3.00(m,1H),2.55-2.67(m,1H),2.01(s,6H),1.53-1.41(m,3H).

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝597.2。

HPLC保留时间5.272min。

分离条件：色谱柱：Waters XBridge 4.6*100mm,3.5um；柱温：40℃；流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:5％-95％7min，95％8min；流速：1.2mL/min.

化合物2B:

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.09(s,1H),7.70-7.62(m,1H),7.26(dd,J＝15.6Hz,1H),6.94 (dd,J＝16.8,1H),6.83–6.67(m,2H),6.13-6.04(m,1H),5.73-5.61(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.46(d,J ＝14.0Hz,1H),4.21-4.12(m,1H),4.00–3.79(m,3H),3.74-3.56(m,2H),3.21-3.18(m,1H),3.15(s,3H), 3.10-3.01(m,1H),2.54-2.46(m,1H),2.01(s,6H),1.58-1.38(m,3H).

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝597.2。

HPLC保留时间5.017min。

实施例3：化合物3的制备

步骤1：化合物3-1的制备

将化合物2-6(50mg，0.087mmol)，((1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(V)(42.0mg，0.0957mmol)及1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(55.0mg，0.36mmol)溶于N,N- 二甲基甲酰胺(2.0mL)，将体系升温至100℃搅拌1h。将体系冷却后加水淬灭，用乙酸乙酯(5mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压制备柱纯化(甲醇 /二氯甲烷(v/v)＝0～10％)，得到目标化合物3-1。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝692.2

步骤2：化合物3-2的制备

将化合物1-19A(45mg，0.39mmol)及氢化钠(15.6mg，0.39mmol，60％纯度)溶于N，N- 二甲基甲酰胺(2.0mL)，将体系于室温(25℃)搅拌10min，向其中滴加化合物3-1(90mg，0.13 mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)溶液。滴加完毕，将体系升温至100℃搅拌1h。将体系冷却后，向其中加水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压制备柱纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～10％)，得到目标化合物3-2。 MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝672.3.

步骤3：化合物3-3的制备

将化合物3-2(30mg，0.044mmol)溶于二氯甲烷(1.0mL)，0℃条件下，向其中加入三溴化硼(0.3mL，1N)。加毕，将体系于0℃搅拌2h。向体系中加入甲醇(0.5mL)淬灭反应，将体系浓缩得化合物3-3，不经进一步纯化直接进行下一步反应。

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝558.2.

步骤4：化合物3A及3B的制备

将化合物3-3(100mg，0.18mmol)及三乙胺(54.3mg，0.54mmol)溶于二氯甲烷(3.0mL)， 0℃条件下，向其中滴加丙烯酰氯(16.24mg，0.180mmol)，加毕，将体系于0℃搅拌1h。向体系加水淬灭反应，用二氯甲烷(4mL x 2)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经高压制备柱纯化(制备条件：分离条件：色谱柱：Welch

C18 21.2x250mm；柱温：25℃；流动相：水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈:50％-70％12min；流速30mL/min)，得化合物3A及3B。

化合物3A:

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.14(s,1H),7.78(m,1H),7.28(dd,J＝15.6Hz,1H),6.95(dd,J＝16.4Hz,1H),6.83–6.79(m,2H),6.14-6.03(m,1H),5.78-5.60(m,1H),4.77-4.64(m,1H),4.53(d,J＝14,1H), 4.44-4.28(m,2H),3.91-3.75(m,1H),3.74-3.62(m,1H),3.33(s,3H),3.18-3.08(m,1H),2.97-2.85(m, 1H),2.70–2.53(m,2H),2.30(s,3H),2.20-2.09(m,1H),2.03–1.87(m,1H),1.73-1.57(m,3H),1.54-1.40 (m,3H).

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝612.2。

HPLC保留时间5.531min。

化合物3B:

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.15(s,1H),7.83-7.75(m,1H),7.28(dd,J＝15.2Hz,1H),6.95 (dd,J＝16.8Hz,1H),6.83–6.68(m,2H),6.14-6.03(m,1H),5.78-5.60(m,1H),4.77-4.67(m,1H),4.54- 4.46(d,J＝14,1H),4.44-4.29(m,2H),3.90-3.77(m,1H),3.71-3.62(m,1H),3.18-3.06(m,1H),2.98-2.88(m, 1H),2.72–2.53(m,2H),2.30(s,3H),2.20-2.09(m,1H),2.01–1.87(m,1H),1.75-1.58(m,3H),1.54-1.40 (m,3H).

MS(ESI)m/z:(M+H)⁺＝612.2。

HPLC保留时间5.891min。

实施例4：化合物4的制备

步骤1：化合物4-10的制备

类似于实施例2中化合物2-6的合成，合成中间体4-10。

步骤2：化合物4-11的制备

将化合物4-10(800mg,1.51mmol)及吡啶(238.89mg,3.02mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，室温条件(25℃)下，向其中加入三氟甲磺酸酐(639.06mg,2.27mmol,373.72uL)。加毕，将体系于室温(25℃)搅拌1h。将体系浓缩得化合物4-11，不经进一步纯化直接下一步反应。

MS(ESI)m/z(M+1-100)⁺＝562.9

步骤3：化合物4-12的制备

将化合物4-11(900mg,1.36mmol)溶于无水乙腈(8mL)，室温条件(25℃)下，向其中滴加N,N- 二异丙基乙胺(1.76g,13.60mmol,2.37mL)及化合物2-7(706.09mg,4.08mmol,HCl盐)的乙腈溶液(7 mL)。加毕，将体系于40℃搅拌1h。向体系中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(甲醇/乙酸乙酯(v/v) ＝0～10％)得化合物4-12。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.70(s,1H),4.54-4.37(m,2H),4.22(br s,1H),4.11-3.89(m,3H),3.70 -3.55(m,2H),3.16(br d,J＝3.3Hz,3H),3.12-3.08(m,2H),2.06(br,6H),1.51-1.35(m,9H),1.24-1.21 (m,3H)

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝613.0

步骤4：化合物4-15的制备

将化合物4-14(23.12g,141.70mmol,19.11mL)溶于四氢呋喃(200mL)，5℃条件下，向其中加入化合物4-13(20g,141.70mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，加毕，将体系于室温(25℃)反应30 min。向体系加入氢氧化钠水溶液(2M,85.02mL)，加毕，将体系升温至80℃反应3h。向体系加入水(200mL)及甲基叔丁基醚(500mL)，用1N HCl调节pH至5。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经石油醚打浆(100mL)，0℃条件下过滤，滤饼经石油醚洗涤(2x 10 mL)后，真空干燥得化合物4-15，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.16(s,1H),8.16(br d,J＝10.8Hz,1H),8.01-7.37(br,2H),7.03(dd, J＝5.3,9.0Hz,1H),6.91(dt,J＝3.0,8.5Hz,1H),3.83(s,3H).

步骤5：化合物4-16的制备

将化合物4-15(26g,12.85mmol)溶于氯仿(500mL),0～5℃条件下，向其中加入液溴(21.17g, 132.45mmol,6.83mL),将体系于0℃反应30min后，升温至70℃反应2h。将体系冷却至室温后，过滤，滤饼经氯仿洗涤(3x10mL)后，干燥得化合物4-16。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.42(br s,1H),7.06-6.87(m,2H),3.87(s,3H).

步骤6：化合物4-17的制备

将化合物4-16(36g,128.97mmol,HBr盐)溶于二氯甲烷(500mL),0～10℃条件下，向其中滴加三溴化硼(96.93g,386.92mmol,37.28mL)。滴加完毕后，将体系升温至室温(20℃)反应20h。将体系冷却至0℃，向其中滴加甲醇(10mL)淬灭反应，体系过滤，滤饼经二氯甲烷洗涤(10mL x 2) 后，干燥得化合物4-17。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.13-8.32(br s,4H),6.89(t,J＝9.0Hz,1H),6.74(dd,J＝4.4,8.8Hz, 1H)

步骤7：化合物4-18的制备

将化合物4-17(15g,52.76mmol)溶于二氧六环(150mL),10～15℃条件下，向其中加入二碳酸二叔丁酯(26.48g,121.35mmol,27.88mL),4-二甲氨基吡啶(322.28mg,2.64mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(14.32g,110.80mmol,19.30mL)。加毕，将体系升温至室温(20℃)反应20h。将体系浓缩，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物4-18。

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝685.0

步骤8：化合物4-19的制备

将化合物4-18(20g,52.03mmol)溶于甲醇(15mL),10～15℃条件下，向其中加入甲醇钠(4.22 g,78.04mmol)。加毕，将体系升温至室温(20℃)反应20h。将体系浓缩，向其中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(3x100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～30％)得化合物4-19。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.98-6.72(m,2H),1.55(s,9H).

步骤9：化合物4-20的制备

将化合物4-19(14g,49.24mmol)溶于吡啶(200mL),10℃条件下，向其中加入三氟甲磺酸酐 (16.67g,59.09mmol,9.75mL)。加毕，将体系升温至室温(20℃)反应2h。向体系中加入水(200mL) 及10％柠檬酸(100mL)，用二氯甲烷萃取(3x100mL)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～15％)得化合物4-20。

¹H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.99(br s,1H),7.26-7.22(m,1H),6.98(t,J＝8.6Hz, 1H),1.54(s,9H)。

步骤10：化合物4-21的制备

将化合物4-20(18g,43.23mmol),联硼酸频那醇酯(65.87g,259.39mmol)，四三苯基膦钯(5.00 g,4.32mmol),醋酸钾(12.73g,129.69mmol)溶于二氧六环(200mL)。氮气氛围下，将体系升温至 100℃搅拌反应20h。体系浓缩，残余物用乙酸乙酯(200mL x 3)及水(100mL)分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，向其中加入丙酮(500mL)，水(500mL)，醋酸铵(105 g)及高碘酸钠(250g)，将体系于室温(20℃)反应16h。向体系加入乙酸乙酯(500mL)，过滤，滤液分液萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经石油醚(100mL)打浆，过滤得化合物4-21。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.78-7.74(m,1H),7.17-7.11(m,1H),1.51(s,9H),1.32(s,12H).

MS(ESI)m/z(M+1-82)⁺＝313.1.

HPLC保留时间4.95min。

分离条件：色谱柱：Ultimate C18 3.0*50mm,3um；柱温：40℃；流动相:水(0.0688％三氟乙酸溶液)-乙腈(0.0625％三氟乙酸溶液)；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：1.2mL/min

步骤11：化合物4-22的制备

将化合物4-12(100mg,163.42umol),化合物4-21(76.51mg,245.12umol)，甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13.67mg,16.34umol),碳酸钾(45.17mg, 326.83umol)及2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(7.63mg,16.34umol)溶于二氧六环(2mL) 和水(0.2mL)的混合溶液中。氮气氛围下，将体系升温至110℃搅拌反应6h。体系浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～100％，甲醇/乙酸乙酯(v/v)＝1～6％)后，再经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；流动相:水(10mM/L碳酸氢铵)-乙腈；乙腈64％-94％9min)得化合物4-22A及4-22B。

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝699.2.

步骤12：化合物4-23A的制备

将化合物4-22A(6mg,7.51umol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，室温条件(25℃)下，向其中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(4M,2mL)。加毕，将体系于室温(25℃)搅拌2h。体系浓缩得化合物4-23A，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝448.0.

步骤13：化合物4A的制备

将化合物4-23A(5.5mg,8.65umol,HCl盐)溶于四氢呋喃(2mL)及饱和NaHCO₃水溶液(14.54 mg,173.08umol)及水(2mL)的混合溶液，室温(25℃)条件下，向其中加入丙烯酸酐的四氢呋喃溶液 (0.1M,129.81uL)。加毕，体系于室温(25℃)搅拌1h。向体系中加入甲醇(0.1mL)及乙酸乙酯(5 mL)。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品。粗品经高效制备液相纯化(分离条件:色谱柱:Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um；流动相:[水(10mM碳酸氢铵溶液)-乙腈]；乙腈％:33％-63％9min)，得化合物4A。

¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝7.92-7.83(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.16-7.05(m,1H), 7.04-6.96(m,1H),6.31-6.21(m,1H),5.85-5.76(m,1H),4.78-4.65(m,2H),4.43-4.35(m,1H),4.24-4.15 (m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.76-3.67(m,1H),3.56-3.41(m,1H),3.37(s,3H),3.31 -3.26(m,1H),2.83-2.64(m,1H),2.23(s,6H),1.77-1.65(m,3H)

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝653.2。

HPLC保留时间3.963min

分离条件：色谱柱：XBridge C18 3.5um 2.1*30mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％0.5min；流速：0.8mL/min。

步骤14：化合物4B的制备

类似于化合物4A的合成，合成化合物4B。

¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝7.92-7.83(m,1H),7.28-7.23(m,1H),7.16-7.05(m,1H), 7.04-6.96(m,1H),6.31-6.21(m,1H),5.85-5.76(m,1H),4.78-4.65(m,2H),4.43-4.35(m,1H),4.24-4.15 (m,1H),4.11-4.00(m,1H),3.98-3.85(m,2H),3.77-3.72(m,1H),3.55-3.41(m,1H),3.37(s,3H),3.31 -3.26(m,1H),2.85-2.68(m,1H),2.23(s,6H),1.77-1.65(m,3H)

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝653.2

HPLC保留时间4.095min

实施例5：化合物5的制备

步骤1：化合物5-2的制备

类似于实施例4中化合物4-22的合成，合成中间体5-2。

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝663.2

步骤2：化合物5-3的制备

将化合物5-2(90mg,135.71umol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，室温(25℃)条件下，向其中加入碘单质(68.89mg,271.42umol)及氢氧化钾(38.07mg,678.55umol)。加毕，将体系于40℃搅拌2h。向体系加入水(20mL)及饱和硫代硫酸钠水溶液(0.2mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v) ＝0～100％)得化合物5-3。

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝789.2

步骤3：化合物5-4的制备

将化合物5-3(70mg,88.71umol),环丙基硼酸(76.20mg,887.11umol)及磷酸钾(131.81mg, 620.98umol)溶于甲苯(2mL)及水(0.4mL)的混合溶剂，氮气氛围下，向其中加入四三苯基膦钯 (10.25mg,8.87umol)。加毕，将体系升温至100℃搅拌16h。体系浓缩得粗品。粗品经中压柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝0～5％)后再经高效制备液相纯化(分离条件：色谱柱Phenomenex Gemini-NX 80*30mm*3um，流动相:水(10mM碳酸氢铵)-乙腈；乙腈48％-78％9min)得化合物5-4。

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝703.5。

步骤4：化合物5-5的制备

将化合物5-4(11mg,15.64umol)溶于甲醇(0.5mL)，室温条件下(25℃)，向其中加入盐酸的二氧六环溶液(4M,1.83mL)。加毕，将反应于室温(25℃)搅拌4h。体系浓缩得化合物5-5，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝603.3

步骤5：化合物5A及5B的制备

类似于化合物4A的合成，合成化合物5A及5B。

化合物5A:

¹H NMR(400MHz,METHANOL-d₄)δ＝7.99-7.90(m,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.44-7.34(m, 1H),7.20-6.80(m,1H),6.34-6.21(m,1H),5.83(br d,J＝12.5Hz,1H),4.71(brd,J＝13.8Hz,1H),4.76- 4.66(m,1H),4.63(s,1H),4.51-4.33(m,1H),4.28-4.16(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.99-3.87(m,2H), 3.77-3.67(m,1H),3.51-3.39(m,2H),3.39-3.36(m,3H),2.76(br d,J＝9.0Hz,1H),2.25(s,6H),2.18(s, 3H),1.75-1.67(m,3H),1.24(br d,J＝3.8Hz,1H),0.83-0.62(m,2H),0.45-0.22(m,2H)

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝657.4。

LCMS保留时间3.609min。

化合物5B:

MS(ESI)m/z(M+1)⁺＝657.4。

LCMS保留时间3.867min。

实施例6：化合物6的制备

步骤1：化合物6-2的制备

30℃条件下，将化合物6-1(67.0g,322.0mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(80.0g,354mmol)溶于醋酸，向其中加入浓硫酸(460.00g,4.60mol,250mL,纯度98％)。加毕，将体系升温至90℃搅拌3 h。将体系冷却至室温，倒入冰水中，析出黄色沉淀，过滤得滤饼，滤饼干燥得到化合物6-2，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝334.0。

步骤2：化合物6-3的制备

将化合物6-2(104.5g,312.87mmol),氰化锌(18.37g,156.43mmol)和四三苯基膦钯(18.07g,15.64 mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(600.0mL)，将体系升温至90℃，反应过夜(16h)。将体系浓缩得到粗品，粗品经中压柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝0～15％)得到化合物6-3。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.52(s,1H),6.37(s,2H).

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δ-121.38(s,1F),-124.09(s,1F).

MS(ESI)m/z(M-H)⁺＝231.0.

步骤3：化合物6-4的制备

将化合物6-3(72g,310.0mmol)和碘化钠(12.0g)及氢氧化钾(480.0g)溶于水(1.2L)，将体系升温至回流搅拌3.0h。反应完毕后，用二氯甲烷(600.0mL)萃取，水相过滤后，用硫酸调节滤液 pH至3-4，产物析出，过滤得滤饼，滤饼经水洗后干燥得到化合物6-4，不经进一步纯化直接用于下一步反应。

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.45(dd,J＝9.5,2.1Hz,1H).

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δ-124.39(d,J＝5.1Hz,1F),-126.43(d,J＝4.8Hz,1F).

MS(ESI)m/z(M-H)⁺＝250.0.

步骤3：化合物6A及6B的制备

类似于实施例1中化合物1-12的合成，合成中间体6-11。

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝505.06.

类似于实施例2A及2B的合成，合成化合物6A及6B。

化合物6A:

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.19(s,1H),7.29(m,2H),6.95(dd,J＝16.8,10.6Hz,1H),6.83– 6.66(m,2H),6.08(dt,J＝16.9,3.1Hz,1H),5.73–5.54(m,1H),4.69(s,1H),4.46(d,J＝14.1Hz,1H),4.14 (t,J＝7.5Hz,1H),4.01–3.80(m,3H),3.68(dd,J＝14.4,4.3Hz,1H),3.56(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),3.22(s, 1H),3.16(s,3H),3.07(t,J＝6.2Hz,1H),2.01(s,6H),1.48(m,3H),1.17(s,1H).

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δ-113.56(s,1F),-116.24(s,1F),-120.83(d,J＝22.5Hz,1F).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝581.21.

HPLC保留时间4.859min

化合物6B:

¹H NMR(400MHz,Methanol-d₄)δ10.17(s,1H),7.29(m,2H),6.95(dd,J＝16.8,10.5Hz,1H),6.76 (dd,J＝20.7,8.5Hz,2H),6.08(d,J＝20.0Hz,1H),5.66(m,1H),4.70(d,J＝7.7Hz,1H),4.46(d,J＝14.1 Hz,1H),4.15(q,J＝7.7,7.3Hz,1H),4.04–3.78(m,3H),3.67(dd,J＝14.3,4.3Hz,1H),3.57(dd,J＝8.6, 5.2Hz,1H),3.21(s,1H),3.16(s,3H),3.06(t,J＝6.3Hz,1H),2.60(m,1H),2.01(s,6H),1.48(dd,J＝12.3, 6.7Hz,3H).

¹⁹F NMR(377MHz,DMSO-d₆)δ-113.37(d,J＝5.5Hz,1F),-116.11(s,1F),-121.24(s,1F).

MS(ESI)m/z(M+H)⁺＝581.2.

HPLC保留时间5.083min

分离条件：色谱柱：Xbridge Shield RP-18,5um,2.1*50mm；柱温：50℃；流动相:水(0.2mL/1L氨水溶液)-乙腈；乙腈:10％-80％6min，80％2min；流速：0.8mL/min。

实验例1：RAS介导的信号转导的抑制

如下评定并证明本文所公开的化合物抑制RAS介导的信号传导的能力。表达突变型RAS(G12C) 的细胞NCI-H358(ATCC目录号CRL-5807)利用含10％的胎牛血清，盘尼西林/链霉素双抗的RPMI 培养基培养。细胞按每孔40,000个细胞铺于96孔板(Corning目录号3699)中，静置过夜使其附着于板底上。用本发明化合物或不用本发明化合物(二甲基亚砜，DMSO)对细胞进行处理，并保证DMSO 的终浓度为0.5％。2小时处理后，去除培养基，加入4％多聚甲醛(Beyotime目录号E672002-0100)，静置20分钟。细胞固定后使用PBS清洗，用预冷的甲醇孵育10分钟以通透细胞膜。加入1X封闭缓冲液(Thermo目录号37520)孵育1小时阻断非特异性抗体的结合。

磷酸化ERK水平的检测使用酶联免疫吸附(ELISA)方法。磷酸化ERK抗体(CellSignal Technology 目录号4370)用含0.05％吐温20的1X封闭液按1：400稀释，加入96孔板并在4℃孵育过夜。用含 0.05％吐温20的PBS将板子洗5遍。偶联HRP的二抗(Thermo目录号31460)用含0.05％吐温20的 1X封闭液按1：10,000稀释，加入96孔板并在室温孵育2小时。用含0.05％吐温的PBS将板子洗5 遍，加入TMB(Thermo目录号4816)并在室温孵育15分钟。加入1mol/L H2SO4中止反应，使用 EnVision(PerkinElmer)在450nm波长处读OD值。

每孔细胞总数的检测使用健那绿染色法。检测完磷酸化ERK水平的96孔板用PBS清洗至无色，加入0.1％健那绿(Abcam目录号ab111622)孵育10分钟。用双蒸水清洗后加入0.1mol/L HCl振荡孵育10分钟。使用EnVision(PerkinElmer)在595nm波长处读OD值。

pERK(Thr202/Tyr204)的信号使用健那绿的信号值进行归一，并计算药物处理后相对于DMSO 参照的抑制百分比。百分比数值通过四参数的剂量反应曲线拟合并生成IC50值。实验结果如表1所示。

表1

本发明化合物表现出优异的抑制RAS介导的信号传导的能力。

实验例2：如下评定证明本发明化合物抑制表达KRAS-G12C肿瘤细胞系的生长能力。

通过测定细胞活率并计算GI50值来评价本发明化合物对表达KRAS-G12C细胞的生长抑制能力。

肿瘤细胞系NCI-H358(ATCC目录号CRL-5807)表达KRAS-G12C，使用添加有10％胎牛血清 (fetal bovine serum)和盘尼西林/链霉素双抗(penicillin/streptomycin)的RPMI培养基培养；肿瘤细胞系MIA PaCa2(ATCC CRL-1420)表达KRAS-G12C，使用添加有10％胎牛血清(fetal bovine serum)、 2.5％马血清(horse serum)和盘尼西林/链霉素双抗(penicillin/streptomycin)的DMEM培养基培养。

将细胞NCI-H358、MIA-Paca2分别以1000、800个的细胞密度接种于黑色透明底384孔板 (PerkinElmer目录号6007460)中，并允许细胞贴壁过夜(8-12小时)。细胞贴壁后，实验组加入稀释后的5倍于工作液浓度的本发明化合物(终浓度含0.1％二甲基亚砜，即DMSO)；对照组加入与实验组相同的稀释液(终浓度含0.1％DMSO)。72小时后，使用CellTiter Glo试剂(Promega目录号 G7572)按说明书方法检测ATP含量来测定细胞增殖量。简要操作步骤为：将细胞板取出并置于常温平衡30分钟；加入与培养物等体积的Cell TiterGlo试剂；将培养板置于摇床上震荡裂解2分钟；将培养板在常温静置10分钟；利用酶标仪EnVision(PerkinElmer)读取光信号值。

所有实验组数据利用DMSO组计算各自抑制百分率，利用数据处理软件GraphPad分析9个按 1/3倍比稀释的化合物剂量浓度产生的抑制率计算出GI₅₀，其结果如表2所示。

表2

化合物编号	GI<sub>50</sub>(NCI-H358,μM)	GI<sub>50</sub>(MIA-Paca2,μM)
			ARS-1620	0.510	1.209
化合物1A	0.069	0.096
			化合物3A	0.209	0.326
化合物4A	0.014	0.043
			化合物4B	0.028	0.079

Claims

1.式(Ⅰ)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

其中，

R₁、R₂分别独立地选自H、卤素、3-6元杂环基和C_1-6烷基，所述C_1-6烷基或3-6元杂环基任选被1、2或3个R取代；

R₅选自H、NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、5～10元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、5～10元杂环烷基、苯基、萘基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L₁选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-；

L₂选自单键、O、S、NH、-O-C_1-6烷基-、-S-C_1-6烷基-和-NH-C_1-6烷基-，所述NH、-O-C_1-6烷基-、-S-C_1-6烷基-或-NH-C_1-6烷基-任选被R取代；

且，当L₂选自单键时，R₅不选自H；

Y选自N、C和CH；

X₁、X₂分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O)₂、-N(R₆)-、-C(＝O)-、-C(R₇)₂-和-C(R₇)₂-C(R₇)₂-；

R₆选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、3-6元杂环烷基、-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基和-C_1-6烷基CONH₂，所述C_1-6烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、3-6元杂环烷基、-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基或-C_1-6烷基CONH₂任选被1、2或3个R取代；

T₁、T₂分别独立地选自N和-C(R₈)-；

R₉选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-6烷基和C_1-6杂烷基，所述C_1-6烷基或C_1-6杂烷基任选被1、2或3个R取代；

R分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、

R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CH₃、CH₂CH₃、CD₃、

n选自0、1、2、3或4；

m选自0、1、2、3或4；

为

或

且当

为

时，R₂不存在；

为

或

且，当

为

且，Y不能同时连接两个

当Y与R₉之间的键为

时，R₉不存在；

上述5～6元杂环烷基、5～10元杂芳基或C_1-6杂环烷基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和N的杂原子或杂原子团。

2.式(Ⅰ-A)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，

其中，

R₁、R₂分别独立地选自H、卤素、3-6元杂环基和C_1-6烷基，所述3-6元杂环基或C_1-6烷基任选被1、2或3个R取代；

R₄分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基和5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、5～10元杂芳基、苯基并5～6元杂环烷基或5～6元杂芳基并5～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

L₁选自-C(＝O)-、-S(＝O)-和-S(＝O)₂-；

且，当L₂选自单键时，R₅不选自H；

X₁、X₂分别独立地选自单键、-O-、-S-、S(＝O)、S(＝O)₂、-N(R₆)-、-C(＝O)-、-C(R₇)₂-和-C(R₇)₂-C(R₇)₂-；R₆选自H、CN、C_1-6烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、3-6元杂环烷基、-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基和-C_1-6烷基CONH₂，所述C_1-6烷基、C_1-6烷基-S(＝O)₂-、3-6元杂环烷基、-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-6烷基COOH、-C_1-6烷基COOC_1-6烷基或-C_1-6烷基CONH₂任选被1、2或3个R取代；

R₇分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、-C(＝O)-OH、C_1-6烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH₂、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基和-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基，所述C_1-6烷基、C_1-3烷基-O-C(＝O)-、C_1-6杂烷基或-C_1-6烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

T₁、T₂分别独立地选自N和-C(R₈)-；

R分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、

R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CH₃、CH₂CH₃、CD₃、

n选自0、1、2、3或4；

为

或

且当

为

时，R₂不存在；

为

或

且，当

为

3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、

C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷氨基、C_3-6环烷基、4～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-O-和-5～6元杂环烷基-O-，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3烷氨基、C_3-6环烷基、4～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-O-或5～6元杂环烷基-O-任选被1、2或3个R’取代。

4.根据权利要求3所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R分别独立地选自环丙基、H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CH₂CH₃、

5.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₁、R₂分别独立地选自H、F、Me、CF₃、

6.根据权利要求5所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元

选自

7.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₃选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-和C_3-6环烷基-O-，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基-O-或C_3-6环烷基-O-任选被1、2或3个R取代。

8.根据权利要求7所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₃选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

9.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₄分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲哚基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基、C_3-6环烷基、3～6元杂环烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基任选被1、2或3个R取代。

10.根据权利要求9所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₄选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

11.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基和苯并[d]噻唑基，所述苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、1H-苯并[d]咪唑基、苯并吡唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、异喹啉-1(2H)-酮基、异吲哚啉-1-酮基、苯并[d]恶唑-2(H)-酮基、苯并[d]恶唑-2(3H)-酮基、H-苯并[d][1,2,3]三唑基、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶基、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮基或苯并[d]噻唑基任选被1、2或3个R取代。

12.根据权利要求11所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元

选自

13.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L₂选自单键、O、NH、

14.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₅选自NH₂、C_1-3烷基、C_1-3烷氨基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吗啉基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、噻吩基、吡啶酮基、六氢-1H-吡咯嗪基、二氢-1H,3H,5H-恶唑[3,4-c]恶唑基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基和双环[1.1.1]戊烷基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷氨基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷-2-酮基、吗啉基、哌啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、噻吩基、吡啶酮基、六氢-1H-吡咯嗪基、二氢-1H,3H,5H-恶唑[3,4-c]恶唑基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基或双环[1.1.1]戊烷基任选被1、2、或3个R取代。

15.根据权利要求14所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₅选自NH₂、Me、

16.根据权利要求15所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元

选自NH₂、

17.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₇分别独立地选自H、卤素、OH、NH₂、CN、C_1-3烷基、C_1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH₂、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基和-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基，所述C_1-3烷基、C_1-3烷基-O-C(＝O)-、-C(＝O)-NH₂、C_1-3烷氧基、C_1-3烷氨基、C_1-3烷硫基或-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代。

18.根据权利要求17所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₇分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN、Me、CF₃、

19.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₆分别独立地选自H、C_1-3烷基、C_1-3烷基-S(＝O)₂-、3～6元杂环烷基、-C_1-3烷基-3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-3烷基COOH、-C_1-3烷基COOC_1-3烷基和-C_1-3烷基CONH₂，所述C_1-3烷基、C_1-3烷基-S(＝O)₂-、3～6元杂环烷基、-C_1-3烷基3～6元杂环烷基、C_3-6环烷基-C(＝O)-、-C_1-3烷基COOH、-C_1-3烷基COOC_1-3烷基或-C_1-3烷基CONH₂任选被1、2或3个R取代。

20.根据权利要求19所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R₆分别独立地选自H、CN、Me、CF₃、