CN110818641A - 哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 - Google Patents

哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及适用于抑制或调控Janus激酶(JAK)、尤其是酪氨酸激酶2(TYK2)的哒嗪‑3‑甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的化合物及其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或其可药用的盐治疗和/或预防由Janus激酶介导的相关性病症、特别是自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的方法以及所述化合物或其可药用的盐的制备方法。其中通式(I)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

哒嗪-3-甲酰胺类化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
技术领域
本发明涉及一种新的调控或抑制Janus激酶(JAK)、尤其是酪氨酸激酶2(TYK2)的活性的哒嗪-3-甲酰胺类化合物或其可药用的盐、含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物、所述化合物或其可药用的盐的制备方法以及所述化合物或其可药用的盐或含有所述化合物或其可药用的盐的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由该激酶介导的相关性病症、特别是自身免疫性疾病、炎性疾病和癌症的药物中的用途和其使用方法。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，由四个家族成员，即，JAK1、JAK2、JAK3和TYK2所组成。JAK在结构上有7个同源结构域(JAK Homology Domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区，JH2结构域为伪激酶区(对JH1的活性起调节作用)，JH6和JH7是受体结合区域。当细胞因子受体(Cytokine Receptor)的细胞表面区域与细胞因子(Cytokine)结合，引起与之细胞内区域相结合的JAK被磷酸化，从而为信号转导和转录激活因子(STAT)蛋白创建停泊位点。STAT蛋白进一步被激活的JAK磷酸化，形成二聚体，进入细胞核，调控相关基因的表达和转录，实现信号从细胞膜至细胞核的转导(Lionard et.al，Ann.Rev.Immunol.1998，16，293-322)。因此，JAK通过JAK-STAT通路转导细胞因子介导的信号，在细胞因子依赖性调节的细胞增殖、分化、凋亡以及免疫反应等许多细胞功能中起重要作用，是治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症的热门靶点之一(Alicea-Velazquezet.al，Curr.Drug Targets 2011，12，546-55)。辉瑞公司的pan-JAK抑制剂托法替尼(Tofacitinib)于2012年被批准用于治疗类风湿性关节炎；美国Incyte公司开发的JAK1/JAK2抑制剂鲁索替尼(Ruxolitinib)于2011年被批准用于治疗骨髓纤维化。
基因敲除研究显示JAKs和STATs对不同免疫应答的控制起高度的特异作用。一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT蛋白却具有一定的选择性，例如白细胞介素(IL)-4激活STAT6、IL-12却特异性激活STAT4。JAK1、JAK2、TYK2广泛存在于各种组织和细胞中，JAK1与IL-6、干扰素(IFN)等炎症因子的激活密切相关，因此JAK1选择性抑制剂被认为对治疗类风湿性关节炎(RA)、银屑病等自身免疫性疾病具有潜在的治疗效果；JAK2可单独介导红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)等细胞因子(Won et.al，BMC Bioinformatics2009，10，S53)，与血液细胞的增殖分化密切相关。JAK3仅存在于骨髓和淋巴系统，介导IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21的信号传导，这些细胞因子对诱导T细胞的增殖分化、激活B细胞产生抗体、活化巨噬细胞、增强自然杀伤细胞(NK细胞)的活性和IFN等其他细胞因子的诱导具有重要作用。因此，JAK3选择性抑制剂有望对器官移植、自身免疫性疾病、炎性肺炎等治疗具有重要作用。
JAK/STAT通路可被自分泌和旁分泌细胞因子，以及一些突变过度激活，而与多种恶性肿瘤相关，例如乳腺癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、膀胱癌和弥漫性大B细胞淋巴瘤等(Tan et.al，Curr.Drug Targets 2014，15，1341-53；Lam et.al，Blood 2008，111，3701-13)。JAK2的突变体JAK2/V617F发生在假性的JH2伪激酶区域，引起JAK2构象改变，造成了不依赖胞外细胞因子信号的JH1激酶区域的持续激活，进而引起细胞增生和血液癌症，与真性红血球增多症(Polycythaemia Vera，PV)、原发性血小板增多症(EssentialThrombocythemia)和骨髓纤维化(Myelofibrosis，MF)密切相关(O’Shea et.al，Ann.Rev.Med.2015，66，311-28)。JAK2抑制剂鲁索利替尼(Ruxolitinib)可以用于这类血液疾病的治疗，但疗效与是否存在JAK2/V617F突变无关，表明抗肿瘤活性并不单是基于抑制JAK2/V617F参与的信号传递，还可能来自对JAK1-STAT的调控。
TYK2涉及炎症细胞因子如干扰素(IFNs)、IL-12和IL-23等的信号转导，在先天免疫和适应性免疫中发挥着关键作用。TYK2剔除小鼠的红细胞数正常，能够存活。但JAK3缺陷的小鼠有严重的免疫缺陷，JAK1或JAK2剔除的小鼠会胚胎致死，但在人体中尚未发现JAK1/2功能缺失相关的疾病，也许间接表明了JAK1/2生理功能的重要性。1例具有TYK2基因无效突变的病人患有高免疫球蛋白E综合征，但是其他七例TYK2同型结合的无效突变并没有高免疫球蛋白E综合征，而是由于对IL-12和INF-α/β的反应减弱增加了对分枝细菌或病毒感染的敏感度。所以，抑制TYK2并不会引起急性毒性。TYK2表达的缺乏体现在多种促炎细胞因子的减弱的信号传递和T辅助细胞分化的严重的不平衡。此外，来自遗传相关研究的证据支持了TYK2是一种共有的自身免疫性疾病易感基因。TYK2调控的通道在疾病治疗上也被抗体疗法进一步证实，例如用于治疗牛皮癣的靶向IL-12/IL-23的优特克单抗(ustekinumab)和针对系统性红斑狼疮在临床试验中有明显疗效的靶向于I型干扰素受体的Anifrolumab。因此TYK2作为自身免疫性疾病的靶点也得到了极大的关注，比如TYK2抑制剂用于治疗牛皮癣、系统性红斑狼疮(SLE)和炎性肠疾病(IBD)等。
TYK2还与一些癌症相关，比如急性淋巴细胞性白血病(T-ALL)细胞的异常生存与TYK2的激活相关。基因敲除实验显示出88％T-ALL细胞系和63％来自病人的T-ALL细胞对TYK2有依赖性，因此，TYK2是T-ALL的致癌基因(Sanda et.al，Cancer Disc.2013，3，564-77)。TYK2选择性抑制剂NDI-031301能够诱导细胞凋亡来抑制人类T-ALL细胞系的生长，在带有KOPT-K1T-ALL肿瘤细胞的小鼠模型上也有很好的安全性和疗效(Akahane et.al，British J.Haematol.2017，177，271-82)，显示出TYK2选择性抑制剂在治疗T-ALL方面的前景。
目前市场上已有几个针对JAK1/2/3的抑制剂药物例如托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞克替尼(Baricitinib)和鲁索利替尼(Ruxolitinib)，还有众多在临床上试验的药物例如乌帕替尼(Upadacitinib)、Filgotinib、Peficitinib等，但目前只有一个TYK2特异性抑制剂BMS-986165报道进入临床试验。由于JAK在JAK-STAT中调控不同的免疫应答，不同JAK激酶选择性的抑制剂具有不同的潜在用途和毒副作用。鲁索利替尼(Ruxolitinib)用于治疗骨髓纤维化，具有良好的安全性，对非靶器官无毒副作用。然而托法替尼(Tofacitinib)由于其抑制JAK2的活性，影响血细胞和淋巴细胞的生成，具有一定的毒副作用，限制了该药在RA临床上的用量。因此开发比JAK2更好选择性的TYK2特异性抑制剂，从而避免由于抑制JAK2的活性而引起的贫血副作用(Vincenti et.al，Am.J.Transplant.2012，12，2446-56；Ghoreschi et.al，Nature Immunol.2009，4，356-360)吸引了制药公司的极大关注。可是由于JAK激酶家族的活性部位的高度序列相似性，研发一个高选择性的TYK2抑制剂是相当困难的。尽管目前已公开了一些TYK2选择性抑制剂的专利申请，其中包括WO2010142752、WO2012062704、WO2013180265、WO2015032423、WO2015131080和WO2017040757等等，基于TYK2特异性抑制剂在治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症等所展示的前景，仍需开发新的化合物，其具有更好成药性，更强的药效及更高的TYK2激酶选择性。经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。
发明内容
本发明提供作为Janus激酶、尤其是TYK2抑制剂的一种通式(I)所示的化合物、其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合物形式：
Figure BDA0001757095880000041
其中：
Z为N或CR1；
环A为任选取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳环稠合；
L为键或任选取代的C1-6亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或两个非相邻的不与R连接的-CH2-任选被选自-N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-和-S(O)m-的基团所代替；
R选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)OR4、-OC(O)R3、-OC(O)NR3R4、-N(R3)C(O)OR4、-N(R3)C(O)R4、-N(R2)C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4、-N(R3)S(O)2R4，或任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、-C(O)NR3R4，或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1选自H、卤素、氰基或任选取代的C1-6烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自H或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环；所述杂环任选被取代；
且m为1或2。
本发明进一步涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物和药学上可接受的载体和赋形剂。
本发明的另一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物、或所述药物组合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗或者预防TYK2介导的疾病，所述疾病包括但不限于自身免疫性疾病、包括肠炎症在内的炎性疾病、癌症、皮肤疾病、糖尿病、眼病、神经退行性疾病、过敏反应、哮喘和其他阻塞性气道疾病、移植排斥等。
本发明的再一方面提供一种治疗或者预防TYK2介导的疾病的方法，所述方法包括给予有需要的患者治疗有效量的通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物、或包含所述化合物的药物组合物，所述疾病包括但不限于自身免疫性疾病、包括肠炎症在内的炎性疾病、癌症、皮肤疾病、糖尿病、眼病、神经退行性疾病、过敏反应、哮喘和其他阻塞性气道疾病、移植排斥等。
本发明的再一方面涉及通式(I)所示的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物，其用于治疗或者预防TYK2介导的疾病，所述疾病包括但不限于自身免疫性疾病、包括肠炎症在内的炎性疾病、肿瘤、皮肤疾病、糖尿病、眼病、神经退行性疾病、过敏反应、哮喘和其他阻塞性气道疾病、移植排斥等。
具体实施方式
定义
除非另有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围，其中x和y均为整数，例如C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包含其中的任意亚范围，例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的饱和的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。所述烷基可以是任选取代的。
“亚烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链的饱和烃的二价基团。亚烷基的非限制性实例包括-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-(CH3)C(CH3)-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-等。所述亚烷基可以是任选取代的。
“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环状烃基取代基。环烷基可以是单碳环，通常含有3至8个、3至7个或3至6个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基可选择地是稠合到一起的双或三环，如十氢萘基。所述环烷基可以是任选取代的。
“杂环基或杂环”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状基团，其包括3至20个环原子，例如可以是3至14个、3至12个、3至10个、3至8个、3至6个或5至6个环原子，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，更优选3至10个环原子，更优选4至7个环原子，更优选4至6个环原子，最优选5或6个环原子，其中1～4个是杂原子，更优选1～3个是杂原子，最优选1～2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包含吡咯烷基、噁丁环基、哌啶基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖丁啶基等。多环杂环基包括稠合、桥接或螺多环杂环基，如八氢环戊二烯并[c]吡咯、八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪、3，8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷等。所述杂环基或杂环可以是任选取代的。
“芳基或芳环”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于任选取代的杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实例包括：
Figure BDA0001757095880000061
Figure BDA0001757095880000062
等。
所述芳基或芳环可以是任选取代的。
“杂芳基或杂芳环”指包含5至14个环原子的杂芳族体系，其中1至4个环原子选自包括氧、硫和氮的杂原子。杂芳基优选为5至10元，更优选杂芳基是5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡啶酮基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基等。所述杂芳基环可以稠合于任选取代的芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实例包括：
Figure BDA0001757095880000063
Figure BDA0001757095880000064
等。
所述杂芳基或杂芳环可以是任选取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氰基”指-CN。
“氧代”指＝O。
“羰基”指-C(＝O)-基团。
“磺酰基”指-S(O)2-基团。
“亚硫酰基”指-S(O)-基团。
“任选”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该表述包括该事件或环境发生或不发生的情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该表述包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“任选取代”指基团中的一个或多个氢原子，优选为5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。所述取代基包括但不限于卤素、氰基、硝基、氧代、-SF5、C1-4烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR′、-NR′R"、-C(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R"、-C(O)N(R′)OR"、-OC(O)R′、-OC(O)NR′R"、-N(R′)C(O)OR"、-N(R′)C(O)R"、-N(R″′)C(O)NR′R"、-N(R′)S(O)2R"、-S(O)mR′(m为1或2)、-S(O)2NR′R"等，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基、5-6元杂芳基、-OR′、-NR′R"、-C(O)R′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R"、-OC(O)NR′R"、-N(R′)C(O)OR"、-N(R′)C(O)R"、-N(R″′)C(O)NR′R"、-N(R′)S(O)2R"、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R"的取代基所取代；R′、R"和R″′各自独立地选自H、任选含有选自N、O和S的杂原子的C1-4烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、-O-C1-4烷基的取代基所取代；在同一个氮原子上的R′和R"任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自O、S和N的杂原子的4-7元杂环。
“异构体”指具有相同分子式但其原子结合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体包括光学异构体、几何异构体和构象异构体。
本发明的化合物可以以光学异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些光学异构体是“R”或“S”构型。光学异构体包括对映异构体和非对映异构体。制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
本发明的化合物也可以存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周围的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型，环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构。
应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物，并且不仅仅限于化合物的命名或化学结构式中所使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
“同位素”包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H(D)、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记化合物通常可通过本领域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描述的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。这样的化合物具有各种潜在用途，例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
本发明的化合物可以以前药的形式给予。“前药”是指在活体内的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自利用酶或在没有酶参与下进行)转化成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的氨基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基氨基、丙氨酰氨基、新戊酰氧基甲基氨基，或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键。这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。
“可药用的盐”或者“药学上可接受的盐”是指由可药用的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的盐。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与氨或有机胺，例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸的盐。含有碱性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成盐的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或内铵盐。各盐可通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换。
“药物组合物”指含有一种或多种本文所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式以及其他组分例如可药用的载体和赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
因此，在本申请中当提及“化合物”、“本发明化合物”或“本发明所述化合物”时，包括所有所述化合物形式，例如其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物。
在本文中，术语“自身免疫性疾病或炎性疾病”包括但不限于关节炎、桥本氏甲状腺炎、自身免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自身免疫性萎缩性胃炎、自身免疫性脑脊髓炎、自身免疫性睾丸炎、古德帕斯丘病、自身免疫性血小板减少症、交感性眼炎、重症肌无力、格雷夫斯病、原发性胆汁性肝硬化、肝炎、原发性硬化性胆管炎、慢性侵袭性肝炎、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、溃疡性结肠炎、膜性肾小球病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、干燥综合征、赖特综合征、多肌炎、皮肌炎、I-型干扰素病包括Aicardi-Goutières综合征和其他过度表达I-型干扰素的系统性硬化症、孟德尔疾病、结节性多动脉炎、多发性硬化症、复发缓解型多发性硬化症、原发性进行性多发性硬化症、继发性进展性多发性硬化症、大疱性类天疱疮；另外基于O-细胞(体液)或T-细胞的自身免疫性疾病，包括科根综合征、强直性脊柱炎、韦格纳肉芽肿病、自身免疫性脱发、I-型或青少年型糖尿病、甲状腺炎。
在本文中，术语“肠炎症”包括但不限于克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、乳糜泻、直肠炎、嗜酸性粒细胞胃肠炎、肥大细胞增多症。
在本文中，术语“癌症/肿瘤”包括但不限于消化道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病(包括急性骨髓性白血病和慢性髓细胞性白血病)、肾癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、黑素瘤(包括口腔和转移性黑素瘤)、卡波西肉瘤(包括多发性骨髓瘤的骨髓瘤)、骨髓增殖性疾病、增殖性糖尿病视网膜病变、血管增生相关病症/肿瘤。
在本文中，术语“皮肤疾病”包括但不限于特应性皮炎、湿疹、牛皮癣、硬皮病、瘙痒症或其他瘙痒症状、白癜风、脱发。
在本文中，术语“糖尿病”包括但不限于I-型糖尿病和糖尿病并发症。
在本文中，术语“眼病”包括但不限于角膜结膜炎、葡萄膜炎(包括与白塞病有关的葡萄膜炎和晶状体引起的葡萄膜炎)、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白细胞减少症、眼球前膜炎、Mooren′s溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、Vogt-Koyanagi-Harada综合征、干燥性角膜结膜炎(干眼)、小水疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病、交感性眼炎、过敏性结膜炎、眼部新生血管。
在本文中，术语“神经退行性疾病”包括但不限于运动神经元病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化症、亨廷顿病、脑缺血；由创伤、损伤、谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经变性疾病；在中风、心肌缺血、肾缺血、心脏病发作、心脏肥大、动脉粥样硬化和动脉硬化、器官缺氧或血小板聚集中的缺血/再灌注损伤。
在本文中，术语“过敏反应”包括但不限于哺乳动物过敏性皮炎(包括马过敏性疾病，如咬过敏症)、夏季湿疹、马蹄痒、痉挛、炎性气道疾病、气道反复阻塞、气道高反应性、慢性阻塞性肺病。
在本文中，术语“哮喘和其他阻塞性气道疾病”包括但不限于慢性或过度哮喘、迟发性哮喘、支气管炎、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、尘埃性哮喘。
在本文中，术语“移植排斥”包括但不限于胰岛移植排斥、骨髓移植排斥、移植物抗宿主病、器官和细胞移植排斥(如骨髓、软骨、角膜、心脏、椎间盘、胰岛、肾、肢体、肝、肺、肌肉、成肌细胞、神经、胰腺、皮肤、小肠或气管)、异种移植。
在本文中，术语“治疗有效量”是指包括可有效抑制TYK2的功能和/或治疗或防止所述疾病的本发明化合物的量。
在本文中，术语“患者”是指哺乳动物，尤其是人类。
化合物
本发明的一个方面是通式(I)所示的化合物、其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合物形式：
Figure BDA0001757095880000101
其中：
Z为N或CR1；
环A为任选取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳环基稠合；
L为键或任选取代的C1-6亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或两个非相邻的不与R连接的-CH2-任选被选自-N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-和-S(O)m-的基团所代替；
R选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)OR4、-OC(O)R3、-OC(O)NR3R4、-N(R3)C(O)OR4、-N(R3)C(O)R4、-N(R2)C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4、-N(R3)S(O)2R4，或任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、-C(O)NR3R4，或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1选自H、卤素、氰基或任选取代的C1-6烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自H或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被取代；
且m为1或2。
在一些实施方案中，Z为CH。
在一些实施方案中，所述通式(I)化合物具有以下通式(II)：
Figure BDA0001757095880000111
其中：
环A为任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选取代的C3-7环烷基或4-7元杂环基稠合；
L为键或任选取代的C1-6亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或两个非相邻的不与R连接的-CH2-任选被选自-N(R2)-、-O-和-C(O)-的基团所代替；
R选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)R3、-S(O)2NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)OR4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4，或任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R2选自H或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自H或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被取代。
在另一些实施方案中，所述化合物为上述通式(II)的化合物、或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合物形式，其中：
环A为任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)OH、-OC1-4烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选被选自氧代和C1-4烷基的取代基取代的4-7元杂环基稠合；
L为键或C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R选自H、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-S(O)2NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4，或任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的C3-7环烷基或4-7元杂环基，或任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的苯基或5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被选自卤素、-OH、氧代和C1-4烷基的取代基取代的C3-7环烷基或4-7元杂环基，或任选被选自卤素、-OH和C1-4烷基的取代基取代的苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、C3-6环烷基或4-6元杂环基的取代基取代。
在再一些实施方案中，所述化合物为上述通式(II)的化合物、或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合物形式，其中：
环A为任选被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、-COOH、-OC1-4烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的苯环或5-6元杂芳环，其中所述苯环任选与任选被选自氧代和C1-4烷基的取代基取代的4-7元杂环基稠合；
L为键或C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R独立地选自H、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2NR3R4、-C(O)OH、-C(0)NR3R4、-C(O)NHS(O)2C1-6烷基，任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的4-7元杂环基，或任选被C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被-OH取代的C3-7环烷基，或任选被氧代或C1-4烷基取代的4-7元杂环基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代。
在一些实施方案中，环A为任选被卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)OH、-OC1-4烷基或-SO2C1-4烷基取代的苯环、吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、二氢吲哚环、异二氢吲哚环、1-氧代异二氢吲哚环或吡唑环，优选为苯环和吡啶环。
在一些实施方案中，环A为未取代的苯环；在另一些实施方案中，环A为被一或两个选自卤素、-C(O)OH、-OC1-4烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的苯环；在再一些实施方案中，环A为被一个卤素例如氟取代的苯环。
在一些实施方案中，环A为与任选被选自氧代和C1-4烷基的取代基取代的4-7元杂环基稠合的苯环，例如为二氢吲哚环、异二氢吲哚环或甲基取代的1-氧代异二氢吲哚环。
在一些实施方案中，环A为未取代的吡啶环；在另一些实施方案中，环A为被一或两个选自卤素和C1-4烷基的取代基取代的吡啶环；在另一些实施方案中，环A为被C1-4烷基取代的吡啶酮环。在一些实施方案中，所述吡啶环例如通过2-位连接到母核上。在一些实施方案中，所述吡啶环例如通过3-位连接到母核上。
在一些实施方案中，环A为取代或未取代的嘧啶环。在优选的实施方案中，所述嘧啶环通过2-位连接到母核上。
在一些实施方案中，环A为未取代的吡唑环或被甲基取代的吡唑环。在一些实施方案中，所述吡唑环例如通过4-位连接到母核上。在一些实施方案中，所述吡唑环例如通过3-位连接到母核上。
在一些实施方案中，“L-R”部分连接在环A上-NH-基团的对位。在另一些实施方案中，“L-R”部分连接在环A上-NH-基团的间位。
本发明的再一方面是上述通式(I)或(II)所示的化合物或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合物形式，所述化合物具有通式(IIIa)或(IIIb)：
Figure BDA0001757095880000131
其中：
X1、X2和X3各自独立地选自N或CG1，条件是X1、X2和X3中不超过两个为N；
G1选自H、卤素、C1-4烷基、-COOH、-OC1-4烷基或-SO2C1-4烷基；
L、R、Ra和Re的定义如前所述。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X1、X2和X3都为CH。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X1、X2和X3中的不超过两个为N。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X1为N且X2和X3为CH。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X2为N且X1和X3为CH。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X3为N且X1和X2为CH。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X1和X3为N且X2为CH。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X1和X2为N且X3为CH。
在通式(IIIa)化合物的一些实施方案中，X2和X3为N且X1为CH。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为键。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为C1-6亚烷基，例如-CH2-或-(CH3)C(CH3)-。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为-O-C1-4亚烷基，例如-O-CH2-。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为键，R为-OC1-6烷基或-OC1-6卤代烷基，例如-OCH3、-OC2H5、-OCHF2。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为键，R为-S(O)2C1-6烷基或-S(O)C1-6烷基，例如-S(O)2CH3或-S(O)CH3。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为键，R为氰基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R为5-6元杂芳基，例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡咯基、吡喃基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R为任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的4-7元杂环基，例如任选被-OH、甲基、氧代、甲氧基、异丙氧基、环丙基或噁丁环基取代的吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吖丁啶基、吡咯烷基、噁丁环基、咪唑基或哌啶基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R选自噁丁环基、3-羟基噁丁环基、吗啉代、4-甲基哌嗪基、四氢吡喃基、3-甲氧基噁丁环基、4-甲基-2-氧代哌嗪基、3-氧代吗啉代、1-甲基哌啶基、3-甲基吗啉代、2-甲基吗啉代、4-环丙基-2-氧代哌嗪基、4-(噁丁环-3-基)-2-氧代哌嗪基、1-甲基咪唑基和3-异丙氧基噁丁环基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，L为键，R为-OR3且R3为任选被氧代和C1-4烷基取代的4-7元杂环基。在进一步的实施方案中，R3为四氢噻喃基、氧代四氢噻喃基、哌啶基或1-甲基哌啶基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R为-S(O)2NR3R4或-C(O)NR3R4，其中R3和R4与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，例如吗啉环、哌嗪环、哌啶环、硫代吗啉环、吖丁啶环或吡咯烷环；进一步地，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代，例如所述杂环为吗啉代、4-甲基哌嗪基、4-环丙基哌嗪基、4-(噁丁环-3-基)哌嗪基、氧代硫代吗啉代、3-羟基吖丁啶基、3-甲氧基吡咯烷基、吖丁啶基或甲基吗啉代。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R为-C(O)NR3R4，其中R3和R4中的一个为H且另一个为任选被-OH取代的C1-6烷基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R为-C(O)NR3R4，其中R3和R4中的一个为H且另一个为任选被-OH取代的C3-6环烷基，例如环己基。
在通式(I)、(II)和(IIIa)化合物的一些实施方案中，R为-C(O)NR3R4，其中R3和R4中的一个为H且另一个为4-7元杂环基，例如噁丁环基，哌啶基或四氢吡喃基。
应当理解，本发明中对于通式化合物各基团/取代基的定义可以相互组合，这样的组合所产生的化合物也在本发明的范围内。
本发明的一些实施方案是通式(IIIa)的化合物，其中：
X1、X2和X3都为CH，或X1和X2为CH且X3为N；
G1为H或卤素；
L为键、C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R独立地选自氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2NR3R4、-C(O)OH、-C(O)NR3R4、-C(O)NHS(O)2C1-6烷基，任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的4-7元杂环基，或任选被C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被-OH取代的C3-7环烷基，或任选被氧代或C1-4烷基取代的4-7元杂环基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、C3-6环烷基和4-6元杂环基基的取代基取代。
本发明的一些实施方案是通式(IIIa)的化合物，其中：
X1、X2和X3都为CH；
G1为H或卤素；
L为键或C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R独立地选自氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2NR3R4、-C(O)OH、-C(O)NR3R4、-C(O)NHS(O)2C1-6烷基，任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的4-7元杂环基，或任选被C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被-OH取代的C3-7环烷基，或任选被氧代或C1-4烷基取代的4-7元杂环基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、环丙基和噁丁环基基的取代基取代。
本发明的一些实施方案是通式(IIIa)的化合物，其中：
X1和X2为CH且X3为N；
G1为H或卤素；
L为键、C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R独立地选自氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2NR3R4、-C(O)OH、-C(O)NR3R4、-C(O)NHS(O)2C1-6烷基，任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基或4-6元杂环基的取代基取代的4-7元杂环基，或任选被C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被-OH取代的C3-7环烷基，或任选被氧代或C1-4烷基取代的4-7元杂环基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、环丙基和噁丁环基的取代基取代。
本发明的另一些实施方案是通式(IIIa)的化合物，其中：
X1和X2为CH且X3为N；
G1为H；
L为键或C1-6亚烷基；
R独立地选自-OR3、-S(O)2C1-6烷基、-C(O)OH、-C(O)NR3R4或任选被选自C1-4烷基或氧代的取代基取代的4-7元杂环基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环。
本发明进一步涉及上述通式(I)所示的化合物，其中所述化合物选自：
Figure BDA0001757095880000181
Figure BDA0001757095880000201
Figure BDA0001757095880000211
Figure BDA0001757095880000221
Figure BDA0001757095880000231
Figure BDA0001757095880000251
Figure BDA0001757095880000261
Figure BDA0001757095880000271
Figure BDA0001757095880000291
Figure BDA0001757095880000311
Figure BDA0001757095880000321
Figure BDA0001757095880000331
Figure BDA0001757095880000341
Figure BDA0001757095880000351
Figure BDA0001757095880000361
Figure BDA0001757095880000371
Figure BDA0001757095880000381
或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式。
本发明化合物对Janus激酶、尤其是TYK2的活性具有显著抑制效应。本发明化合物能够有效抑制TYK2的活性，优选其IC50为10至100nM，更优选IC50小于10nM，最优选其IC50小于1nM。本发明化合物对NK92细胞中TYK2生理功能具有显著抑制效应。
根据本发明，所述药物可以是任何药物剂型，包括但不限于片剂、胶囊剂、溶液剂、冻干制剂、注射剂。
本发明的药物制剂可以以每剂量单位包含预定量的活性成分的剂量单位形式给药。这种单位可根据治疗的病症、给药方法和患者的年龄、体重和状况包含例如0.5毫克至1克，优选1毫克至700毫克，特别优选5毫克至300毫克的本发明的化合物。优选剂量单位制剂是包含如上指示的日剂量或分剂量或其相应分数的活性成分的那些。此外，可以使用制药领域中公知的方法制备这种类型的药物制剂。
本发明药物制剂可适于通过任何所需的合适方法给药，例如通过经口(包括口腔或舌下)、直肠、经鼻、局部(包括口腔、舌下或经皮)、阴道或肠道外(包括皮下、肌内、静脉内或皮内)方法给药。可以使用制药领域中已知的所有方法通过例如将活性成分与一种或多种赋形剂或一种或多种辅助剂合并来制备这样的制剂。
合成方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可通过本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述方法。每步反应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需的起始原料和化学试剂可以根据文献(可从SciFinder上查询)常规合成或购买。
本发明通式(I)所述哒嗪类化合物可按照方法A所述路线合成：1)起始物A1与含有官能团的(杂)芳香胺发生取代反应得到A2；2)A2与苯硼酸或硼酸酯通过Suzuki偶联反应生成A3；3)A3的酯基水解成酸、再酰胺化(先转化为酰氯再与氨耦合或直接通过缩合剂与氨耦合)得到A4，也可直接转氨得到A4；4)A4的功能团可根据本领域已知的合成方法进一步衍生化得到一些目标化合物。
方法A：
Figure BDA0001757095880000401
中间体A3也可按照方法B所述路线合成：A1先与苯硼酸或硼酸酯通过Suzuki偶联反应生成B2，再和含有官能团的(杂)芳香胺进行Buchwald偶联反应生成A3。
方法B：
Figure BDA0001757095880000402
中间体A3还可按照方法C所述路线合成：1)起始物A1先与苄胺发生取代反应得到C2；2)C2与苯硼酸或硼酸酯通过Suzuki偶联反应生成C3；3)C3在酸中脱苄得到C4；4)C4经过取代反应或Buchwald偶联反应得到A3。
方法C：
Figure BDA0001757095880000403
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerASCEND-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基甲硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定使用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：安捷伦，型号：6120)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Poroshell120EC-C18，50×3.0mm，2.7μm色谱柱)或Waters Arc高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150×4.6mm，5μm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(AccelaChemBio Inc.)、北京偶合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气气氛或氮气气氛下进行。
氩气气氛或氮气气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-SP型微波反应器。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温，温度范围是20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测使用安捷伦的液质联用仪(1260/6120)。反应进程的监测也可采用薄层色谱法(TLC)，展开剂所使用的体系有A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节，或者采用其它的溶剂体系。纯化化合物还采用Waters的质谱导向自动制备系统(质谱检测器：SQD2)，根据化合物的极性用适当的乙腈/水(含0.1％三氟乙酸或甲酸)或乙腈/水(含0.05％氨水)梯度于20mL/min的流速洗脱反相高压柱(XBridge-C18，19×150mm，5μm)。
实施例1
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000421
第一步
6-氯-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(206mg，1.00mmol)、4-乙氧基苯胺(205mg，1.50mmol)和二异丙基乙基胺(387mg，3.00mmol)溶于乙腈(3mL)，然后在微波反应器中加热到85℃并搅拌2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯1b(240mg，黄色油状物)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：308[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯1b(240mg，0.78mmol)、2，6-二氟苯硼酸(369mg，2.34mmol)、二异丙基乙基胺(403mg，3.12mmol)和四(三苯基膦)钯(90mg，0.078mmol)溶于1，4-二氧六环(9mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至5/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯1c(270mg，黄色油状物)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：386[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯1c(270mg，0.7mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氢氧化锂水溶液(1M，3mL)并搅拌1小时。反应完成后，用稀盐酸(1N)调节至pH＝6-7，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL)洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在减压条件下干燥，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸1d(240mg，黄色油状物)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸1d(240mg，0.64mmol)溶于氯化亚砜(10mL)，然后加热到40℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物溶于无水四氢呋喃(15mL)，然后加入氨水(2mL)并搅拌1小时。反应完成后，减压除去溶剂，残余物用反相高效制备液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺1(66mg，黄色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.53(t，J＝7.3Hz，1H)，7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.12(t，J＝8.1Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.98(d，J＝8.7Hz，2H)，4.04(q，J＝6.9Hz，2H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)。
以下实施例(实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7)均参照实施例1的操作方法合成，但在第一步中用不同的胺代替4-乙氧基苯胺，如下所示：
Figure BDA0001757095880000431
实施例8
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
6-氯-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(206mg，1.00mmol)和4-甲磺酰基苯胺(342mg，2.00mmol)溶于乙醇(3mL)，然后在微波反应器中加热到80℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯8a(220mg，黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI)：342[M+1]
第二步至第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
参照实施例1中第二步至第四步中的步骤合成目标产物，但在第二步中用6-氯-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯8a代替6-氯-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯1b。
MS m/z(ESI)：405[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.6Hz，2H)，7.72-7.48(m，4H)，7.18(t，J＝8.2Hz，2H)，3.14(s，3H)。
实施例9
4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000451
参照实施例8的合成步骤合成实施例9，但在第一步用4-氰基苯胺代替4-甲磺酰基苯胺。
MS m/z(ESI)：352[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.87(s，1H)，8.15(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，2H)，7.67-7.42(m，4H)，7.30(d，J＝7.6Hz，2H)。
实施例10
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000461
第一步
4-((4-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(1.03g，5.00mmol)和4-氨基苯甲酸叔丁酯(1.93g，10.0mmol)溶于乙醇(30mL)，加热回流3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至2/1)纯化，得到目标产物4-((4-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯10a(750mg，淡黄色油状物)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：364[M+1]
第二步至第四步
4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯
参照实施例1中第二步至第四步中的步骤合成目标产物，但在第二步中用4-((4-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯10a代替6-氯-4-((4-乙氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯1b。
MS m/z(ESI)：427[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯10d(40mg，0.094mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)，冷却到0℃后加入甲基锂的四氢呋喃溶液(2M，0.47mL，0.94mmol)。搅拌1小时后，用水淬灭，然后减压除去溶剂，残余物用反相高效制备液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-羟基丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺10(16mg，白色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：385[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.76(s，1H)，8.03(s，1H)，7.59(ddd，J＝15.0，8.4，6.6Hz，1H)，7.51(d，J＝8.5Hz，2H)，7.26(dd，J＝9.0，7.4Hz，5H)，5.02(s，1H)，1.42(s，6H)。
实施例11
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000471
第一步
6-氯-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(206mg，1.00mmol)、3-(4-氨基苯基)噁丁环-3-醇(205mg，1.50mmol)和二异丙基乙基胺(387mg，3.00mmol)溶于乙腈(3mL)，然后在微波反应器中加热到90℃并搅拌2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯11a(260mg，淡黄色油状物)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：308[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯11a(260mg，0.8mmol)、2，6-二氟苯硼酸(380mg，2.4mmol)、二异丙基乙基胺(309mg，2.4mmol)和四(三苯基膦)钯(92mg，0.080mmol)溶于1，4-二氧六环(9mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/2)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯11b(140mg，黄色油状物)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯11b(140mg，0.34mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入氨水(3mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-羟基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺11(75mg，白色固体)，产率56％。
MSm/z(ESI)：398[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60-7.51(m，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19-7.11(m，2H)，4.93-4.86(m，4H)。
实施例12
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000481
第一步
6-氯-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(414mg，2.00mmol)和4-甲硫基苯胺(417mg，3mmol)溶于乙醇(6mL)，用微波反应器加热至90℃并搅拌3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12a(540mg，黄色固体)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：310[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12a(155mg，0.5mmol)、2，6-二氟苯硼酸(237mg，1.5mmol)、二异丙基乙基胺(194mg，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(58mg，0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12b(100mg，黄色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：388[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12b(100mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(20mL)后，加入间氯过氧苯甲酸(60％，58mg，0.22mmol)。室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷(30mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(10mL)和水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后滤液在减压条件下除去溶剂得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12c(130mg，粗品，淡黄色固体)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12c(130mg，粗品)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氨水(3mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基亚硫酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺12(62.5mg，白色固体)，产率：两步54％。
MS m/z(ESI)：389[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85-7.75(m，2H)，7.63-7.53(m，3H)，7.51(s，1H)，7.22-7.12(m，2H)，2.83(s，3H)。
实施例13
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲磺酰)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000491
Figure BDA0001757095880000501
第一步
6-氯-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(100mg，0.483mmol)和6-(甲硫基)吡啶-3-胺(101mg，0.724mmol)溶于乙醇(2mL)，用微波反应器加热至110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯13a(100mg，黄色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯13a(100mg，0.321mmol)、2，6-二氟苯硼酸(101mg，0.642mmol)、二异丙基乙基胺(124mg，0.963mmol)和四(三苯基膦)钯(37mg，0.0321mmol)溶于1，4-二氧六环(5mL)，除氧后在氮气气氛下加热回流18小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯13b(75mg，棕色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：389[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯13b(75mg，0.192mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，然后加入氨水(1mL)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺13c(60mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：374[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲磺酰)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲硫基)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺13c(60mg，粗品)溶于二氯甲烷(2mL)后，加入间氯过氧苯甲酸(60％，125mg，0.48mmol)。室温下搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠(4mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(10mL×2)萃取。有机相合并后，在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-(甲磺酰)吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺13(4.5mg，白色固体)，产率：两步6％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.16(s，1H)，8.71(d，J＝2.3Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.58-7.40(m，2H)，7.08(t，J＝8.2Hz，2H)，5.81(s，1H)，3.24(s，3H)。
实施例14
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲磺酰)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000511
第一步
6-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(414mg，2.00mmol)和5-(甲硫基)吡啶-2-胺(280mg，2mmol)溶于乙醇(3mL)，用微波反应器加热120℃并搅拌3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯14a(120mg，黄色油状物)，产率：19％。
MS m/z(ESI)：311[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯14a(120mg，0.38mmol)、2，6-二氟苯硼酸(182mg，1.14mm0l)、二异丙基乙基胺(147mg，1.14mmol)和四(三苯基膦)钯(44mg，0.038mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至3/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯14b(110mg，黄色油状物)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：389[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲磺酰)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲硫基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯14b(110mg，0.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，加入间氯过氧苯甲酸(60％，177mg，0.68mmol)。室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(10mL)和水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后滤液在减压条件下除去溶剂得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲磺酰)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯14c(110mg，粗品，淡黄色油状物)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：421[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲磺酰)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲磺酰)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯14c(110mg，粗品)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氨水(3mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(甲磺酰)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺14(7.4mg，近白色固体)，产率：两步7％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.40(s，1H)，9.16(s，1H)，9.04(s，1H)，8.79(s，1H)，8.29(s，1H)，8.19(s，1H)，7.67(dt，J＝14.8，7.5Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，3.26(s，3H)。
实施例15
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000521
第一步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯12a(155mg，0.5mmol)、2-氯-6-氟苯硼酸(262mg，1.5mmol)、二异丙基乙基胺(194mg，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(57mg，0.05mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到100℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯15a(80mg，黄色油状物)，产率：39％。
MS m/z(ESI)：404[M+1]
第二步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯15a(80mg，0.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)后，加入间氯过氧苯甲酸(60％，125mg，0.48mmol)。室温下搅拌2小时后，用二氯甲烷(40mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠(10mL)和水(10mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后滤液在减压条件下除去溶剂得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯15b(75mg，淡黄色固体)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：436[M+1]
第三步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯15b(75mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氨水(3mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺15(5mg，白色固体)，产率：两步7％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.64-7.50(m，4H)，7.46(d，J＝8.2Hz，1H)，7.30(t，J＝8.7Hz，1H)，3.14(s，3H)。
实施例16
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
6-氯-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(519mg，2.51mmol)和4-(五氟硫烷基)苯胺(500mg，2.28mmol)溶于乙醇(5mL)，加热至70℃并搅拌24小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，得到目标产物6-氯-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯16a(1.37g，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：390[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯16a(1.37g，粗品)、2，6-二氟苯硼酸(1.4g，6.85mmol)、二异丙基乙基胺(2.36g，18.26mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(80mg，0.11mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，除氧后在氮气气氛下加热回流18小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至3/2)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯16b(53mg，黄色固体)，产率：两步5％。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯16b(53mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，然后加入氨水(2mL)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺16(4.4mg，白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.97-8.00(m，2H)，7.74-7.75(m，1H)，7.70-7.72(m，1H)，7.63(d，J＝8Hz，2H)，7.26(t，J＝8Hz，2H)。
实施例17
4-((4-(1H-四唑-5-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000551
将化合物4-((4-氰基苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺9(100mg，0.285mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入叠氮钠(185mg，2.85mmol)和氯化铵(302mg，5.7mmol)，加热到140℃并搅拌1小时。冷却到室温后，用水(30mL)淬灭，然后用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物4-((4-(1H-四唑-5-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺17(16mg，白色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.81(s，1H)，8.09(s，1H)，8.06-7.99(m，2H)，7.65-7.55(m，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.27(t，J＝8.2Hz，2H)。
实施例18
3-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸
Figure BDA0001757095880000552
Figure BDA0001757095880000561
第一步
4-((3-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(353mg，1.71mmol)和3-氨基苯甲酸叔丁酯(300mg，1.55mmol)溶于乙醇(6mL)，加热至65℃并搅拌过夜。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至14/1)纯化，得到目标产物4-((3-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯18a(153mg，无色油状物)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：364[M+1]
第二步
4-((3-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((3-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯18a(100mg，0.27mmol)、2，6-二氟苯硼酸(130mg，0.82mmol)、二异丙基乙基胺(249mg，1.92mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(4mg，0.005mmol)溶于1，4-二氧六环(4mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至24/1)纯化，得到目标产物4-((3-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯18b(49mg，黄色油状物)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：442[M+1]
第三步
3-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯
将化合物4-((3-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯18b(76mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，然后加入氨水(2.5mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，得到目标产物3-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯18c(59mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：427[M+1]
第四步
3-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸
将化合物3-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯18c(59mg，粗品)溶于三氟乙酸(3mL)并搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物3-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸18(23mg，黄色固体)，产率：两步36％。
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，8.78(s，1H)，8.17(s，2H)，7.84-7.28(m，8H)。
实施例19
4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸
Figure BDA0001757095880000571
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯10d(205mg，0.48mmol)溶于三氟乙酸(5mL)并搅拌1小时。减压除去溶剂，得到一粗品(180mg，黄色固体)。从该粗品中取出60mg粗品用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸19(20mg，白色固体)。
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.88(s，1H)，11.19(s，1H)，8.85(s，1H)，8.13(s，1H)，7.96(d，J＝8.5Hz，2H)，7.67-7.55(m，2H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.27(dd，J＝14.0，5.8Hz，2H)。
实施例20
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基氨基甲酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000572
Figure BDA0001757095880000581
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸19(60mg，0.16mmol)与二氯亚砜(5mL)混合，然后加热至40℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂。残余物溶于无水四氢呋喃(5mL)中，然后加入甲胺的四氢呋喃溶液(1M，2mL，2mmol)并搅拌1小时。在减压条件下除去溶剂后，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(甲基氨基甲酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺20(25.3mg，白色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：384[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.94-7.87(m，2H)，7.58(ddd，J＝14.9，8.5，6.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.17(t，J＝8.2Hz，2H)，2.93(s，3H)。
实施例22
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000582
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸19(60mg，0.16mmol)、四氢-2H-吡喃-4-胺22a(32mg，0.32mmol)、二异丙基乙基胺(42mg，0.32mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)混合，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(121mg，0.32mmol)。室温下搅拌1小时后，用水淬灭，然后在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基甲酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺22(27.9mg，白色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：454[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58(ddd，J＝14.9，8.4，6.4Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.44(d，J＝8.6Hz，2H)，7.25-7.08(m，2H)，4.19-4.06(m，1H)，4.00(dd，J＝11.9，2.4Hz，2H)，3.54(dd，J＝11.9，10.0Hz，2H)，1.92(dd，J＝12.6，2.3Hz，2H)，1.72-1.66(m，2H)。
以下实施例(实施例21、实施例23、实施例24、实施例25、实施例27、实施例28、实施例29、实施例30)均参照实施例22的操作方法合成，但在第一步中用不同的胺代替四氢-2H-吡喃-4-胺22a，如下表所示：
Figure BDA0001757095880000591
Figure BDA0001757095880000601
实施例26
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000602
第一步
4-(4-(3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酰氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸19(60mg，0.16mmol)、4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.32mmol)、二异丙基乙基胺(62mg，0.48mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(121mg，0.32mmol)。室温下搅拌1小时后，用水淬灭，然后在减压条件下除去溶剂，得到目标产物4-(4-(3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酰氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯26a(280mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：553[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物4-(4-(3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酰氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯26a(280mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入三氟乙酸(3mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺26(22.1mg，白色固体)，产率：两步30％。
MS m/z(ESI)：453[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(d，J＝8.4Hz，2H)，7.46(ddd，J＝14.8，8.4，6.5Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.05(t，J＝8.2Hz，2H)，3.88(ddd，J＝15.2，11.2，3.9Hz，1H)，3.01(d，J＝12.8Hz，2H)，2.63(dd，J＝17.5，7.2Hz，2H)，1.85(d，J＝13.3Hz，2H)，1.46(qd，J＝12.3，3.9Hz，2H)。
实施例31
6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸
Figure BDA0001757095880000611
Figure BDA0001757095880000621
第一步
6-氯-4-((2，4-二甲氧苄基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(20.7g，100mmol)、2，4-二甲氧基苄胺(17.5g，105mmol)和二异丙基乙基胺(25.84g，200mmol)溶于乙腈(800mL)。室温搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物分散至水(1L)中。搅拌30分钟后过滤，滤出的固体依次用水(300mL)和冷乙腈(300mL)洗涤，得到目标产物6-氯-4-((2，4-二甲氧苄基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯31a(26g，白色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：338[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((2，4-二甲氧苄基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯31a(2g，6mmol)、2，6-二氟苯硼酸(2.84g，18mmol)、二异丙基乙基胺(2.34g，18mmol)和四(三苯基膦)钯(346mg，0.3mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌30分钟。以上操作步骤重复10次，将10份反应液合并，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯31b(20g，淡黄色固体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：416[M+1]
第三步
4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((2，4-二甲氧基苄基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯31b(20g，48.2mmol)溶于三氟乙酸(100mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(7g，白色固体)，产率：70％。
MS m/z(ESI)：266[M+1]
第四步
4-((5-(叔丁氧羰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(200mg，0.751mmol)、6-氯烟酸叔丁酯(160mg，0.751mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(69mg，0.0752mmol)、2-二环己基磷-2，4，6-三异丙基联苯(62mg，0.15mmol)、碳酸铯(487mg，1.5mmol)和1，4-二氧六环(10mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到90℃并搅拌1小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝3/1)纯化，得到目标产物4-((5-(叔丁氧羰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸31d(100mg，黄色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
第五步
6-((3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸叔丁酯
将化合物4-((5-(叔丁氧羰基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸31d(100mg，0.233mmol)和二氯亚砜(10mL)混合，室温下搅拌10分钟后在减压条件下除去溶剂。残余物溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入氨水(1mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，得到目标产物6-((3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸叔丁酯31e(102mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
第六步
6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸
将化合物6-((3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸叔丁酯31e(102mg，粗品)和三氟乙酸(10mL)混合，室温下搅拌10分钟，然后减压除去溶剂。残余物与氨水(5mL)混合，然后搅拌2小时。减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸31(30mg，白色固体)，产率：两步34％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.27(s，1H)，9.17(s，1H)，8.99(s，1H)，8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.19(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.71-7.62(m，1H)，7.35(t，J＝8.1Hz，2H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)。
实施例32和33
4-((5-氨基甲酰吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺32和6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺33
Figure BDA0001757095880000641
将化合物6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)烟酸31(100mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后依次加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(123mg，0.323mmol)、二异丙基乙基胺(70mg，0.54mmol)和吗啉(28mg，0.323mmol)。室温下搅拌1小时后，用水淬灭，然后在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱(流动相：水(含0.5％氨水)和乙腈)纯化，得到目标产物4-((5-氨基甲酰吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺32(15mg，白色固体，转氨反应副产物)，产率：15％；以及6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺33(20mg，白色固体)，产率：17％。
4-((5-氨基甲酰吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺32
MS m/z(ESI)：371[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，9.18(s，1H)，8.98(s，1H)，8.84(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30-8.15(m，2H)，7.98(s，1H)，7.67(t，J＝7.4Hz，1H)，7.37(dd，J＝24.6，16.5Hz，3H)，7.19(d，J＝8.6Hz，1H)。
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺33
MS m/z(ESI)：441[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ12.17(s，1H)，9.13(s，1H)，8.98(s，1H)，8.43(s，1H)，8.25(s，1H)，7.85(d，J＝8.1Hz，1H)，7.74-7.61(m，1H)，7.34(t，J＝8.0Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，3.60(brs，4H)，3.51(brs，4H)。
实施例34
5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)邻吡啶甲酸
Figure BDA0001757095880000642
Figure BDA0001757095880000651
第一步
4-((6-(叔-丁氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物5-氨基吡啶-2-甲酸叔丁酯(300mg，1.54mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)，然后依次加入氢化钠(60％，618mg，15.4mmol)和4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(959mg，4.63mmol)。室温下搅拌3天后，用甲醇(5mL)淬灭反应，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物4-((6-(叔-丁氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯34a(75mg，黄色油状物)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：365[M+1]
第二步
4-((6-(叔-丁氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((6-(叔-丁氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯34a(75mg，0.21mmol)、2，6-二氟苯硼酸(97mg，0.62mmol)、二异丙基乙基胺(186mg，1.44mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(3mg，0.004mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物4-((6-(叔-丁氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯34b(57mg，黄色油状物)，产率：63％。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
第三步
5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲酸叔丁酯
将化合物4-((6-(叔-丁氧基羰基)吡啶-3-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯34b(49mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入氨水(2.5mL)。然后加热到70℃并搅拌24小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，得到目标产物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲酸叔丁酯34c(42mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
第四步
5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)邻吡啶甲酸
将化合物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-2-甲酸叔丁酯34c(42mg，粗品)溶于三氟乙酸(3mL)并搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)邻吡啶甲酸34(5.1mg，白色固体)，产率：两步11％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.43(s，1H)，9.22(s，1H)，8.47-8.50(m，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.59-7.65(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.15(s，1H)。
实施例35
6-(2，6-二氟苯基)-4-(二氢吲哚-5-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000661
第一步
5-((6-氯-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯
将化合物5-氨基二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.77mmol)和4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(200mg，0.97mmol)溶于乙醇(10mL)，然后在密封管中加热到90℃并搅拌12小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物5-((6-氯-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯35a(200mg，白色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：405[M+1]
第二步
5-((6-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯
将化合物5-((6-氯-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯35a(100mg，0.247mmol)、2，6-二氟苯硼酸(47mg，0.30mmol)、二异丙基乙基胺(63mg，0.49mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg，0.0247mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，过滤并在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化，得到目标产物5-((6-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯35b(144mg，黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：483[M+1]
第三步
4-((1-(叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-5-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸
将化合物5-((6-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯35b(100mg，0.247mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氢氧化锂水溶液(15％，10mL)并搅拌过夜。反应完成后，用稀盐酸(1N)调节至pH＝6-7，然后用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水(20mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在减压条件下干燥，得到目标产物4-((1-(叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-5-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸35c(100mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：469[M+1]
第四步
5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((1-(叔-丁氧基羰基)二氢吲哚-5-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸35c(100mg，粗品)溶于氯化亚砜(10mL)并搅拌10分钟，然后在减压条件下除去溶剂。残余物溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氨水(10mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，得到目标产物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯35d(100mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-(二氢吲哚-5-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯35d(100mg，粗品)溶于三氟乙酸(10mL)并搅拌1小时。减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-(二氢吲哚-5-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺35(72mg，白色固体)，产率：三步92％。
MS m/z(ESI)：368[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，8.80(s，1H)，8.12(s，1H)，7.68-7.57(m，1H)，7.43(s，1H)，7.37(d，J＝4.1Hz，2H)，7.31(d，J＝3.2Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.24(s，1H)，7.11(s，1H)，3.70(t，J＝7.9Hz，2H)，3.18(t，J＝7.8Hz，2H)。
实施例36
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000681
第一步
6-氯-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(1g，4.83mmol)、6-吗啉代吡啶-3-胺(870mg，4.83mmol)、二异丙基乙基胺(1.24g，9.66mmol)和乙醇(20mL)混合，加热到80℃并搅拌18小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯36a(1.5g，黄色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：350[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯36a(1.5g，4.29mmol)、2，6-二氟苯硼酸(2.03g，12.9mmol)、二异丙基乙基胺(1.66g，12.9mmol)和四(三苯基膦)钯(498mg，0.429mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到100℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯36b(1.2g，黄色固体)，产率：65％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯36b(1.2g，2.81mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入氨水(5mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((6-吗啉代吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺36(495.7mg，黄色固体)，产率：43％。
MS m/z(ESI)：413[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝2.7Hz，1H)，7.59-7.50(m，2H)，7.14(t，J＝8.1Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.91(d，J＝9.0Hz，1H)，3.84-3.76(m，4H)，3.55-3.48(m，4H)。
以下实施例(实施例37、实施例40、实施例47、实施例48、实施例66、实施例76、实施例80、实施例81、实施例82、实施例83、实施例84、实施例88、实施例90、实施例94)均参照实施例36的操作方法合成，但在第一步中用不同的胺代替6-吗啉代吡啶-3-胺，如下所示：
Figure BDA0001757095880000691
Figure BDA0001757095880000701
Figure BDA0001757095880000711
实施例38
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000721
第一步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(800mg，3.0mmol)、4-(6-氯吡啶-3-基)吗啉(700mg，3.5mmol)、碳酸铯(1.46g，4.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(274mg，0.3mmol)、2-(二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(160mg，0.3mmol)和1，4-二氧六环(15mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热到90℃并搅拌15小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸38a(700mg，黄色固体)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸38a(700mg，1.69mmol)、二异丙基乙基胺(654mg，5.07mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(963mg，2.53mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，室温下搅拌5分钟后加入氨水(5mL)，然后继续搅拌15小时。在减压条件下除去溶剂后，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺38(213mg，黄色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：413[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.88(d，J＝7.6Hz，2H)，8.13(s，1H)，8.04(d，J＝2.9Hz，1H)，7.70-7.58(m，1H)，7.48(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，7.37-7.26(m，2H)，7.07(d，J＝8.9Hz，1H)，3.82-3.62(m，4H)，3.18-3.04(m，4H)。
以下实施例(实施例39、实施例43、实施例44、实施例71、实施例78)均参照实施例38的操作方法合成，但在第一步中用不同的卤代物代替4-(6-氯吡啶-3-基)吗啉，如下所示：
Figure BDA0001757095880000731
实施例41
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000741
第一步
4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(206mg，1mmol)、1H-吡唑-4-胺(83mg，1mmol)、二异丙基乙基胺(258mg，2mmol)和乙醇(20mL)混合，加热到80℃并搅拌2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯41a(150mg，黄色固体)，产率：59％。
MS m/z(ESI)：254[M+1]
第二步
4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯41a(150mg，4.29mmol)、2，6-二氟苯硼酸(281mg，1.78mmol)、二异丙基乙基胺(229mg，1.78mmol)和四(三苯基膦)钯(68mg，0.059mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到100℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯41b(120mg，黄色固体)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：332[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯41b(120mg，0.36mmol)、1-氯-2-甲氧基乙烷(41mg，0.43mmol)、碳酸钾(74.5mg，0.54mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(30mL)混合，加热到80℃并搅拌3小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯41c(100mg，黄色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：390[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯41c(100mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶剂，然后加入氢氧化锂一水合物(24mg，1mmol)并搅拌2小时。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸41d(80mg，黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：376[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸41d(80mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入草酰氯(37mg，0.29mmol)。室温下搅拌30分钟后，减压除去溶剂，残余物溶于无水四氢呋喃(15mL)，然后加入氨水(1mL)并搅拌30分钟。反应完成后，减压除去溶剂，残余物用反相高效制备液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺41(16mg，黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：375[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.83(d，J＝0.7Hz，1H)，7.61-7.51(m，2H)，7.19-7.12(m，2H)，7.11(t，J＝0.9Hz，1H)，4.34-4.28(m，2H)，3.77-3.71(m，2H)，3.30(s，3H)。
实施例42
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000761
第一步
4-((1-((1-(叔-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物三苯基膦(288mg，1.1mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(222mg，1.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后依次加入4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯41b(331mg，1mmol)和3-(羟甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(187mg，1mmol)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，得到目标产物4-((1-((1-(叔-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯42a(300mg，黄色固体)，产率：60％。
MS m/z(ESI)：501[M+1]
第二步
3-((4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((1-((1-(叔-丁氧基羰基)吖丁啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯42a(300mg，0.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氨水(2mL)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，得到目标产物3-((4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯42b(200mg，黄色固体)，产率：68％。
MS m/z(ESI)：486[M+1]
第三步
4-((1-(吖丁啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物3-((4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)甲基)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯42b(200mg，0.41mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入氯化氢的乙醇溶液(33％，1mL)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，得到目标产物4-((1-(吖丁啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺42c(150mg，黄色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：386[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物4-((1-(吖丁啶-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺42c(150mg，0.39mmol)、多聚甲醛(23mg，0.78mmol)和甲醇(10mL)混合，然后加入氰基硼氢化钠(54mg，0.86mmol)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-((1-甲基吖丁啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺42(8mg，黄色固体)，产率：5％。
MS m/z(ESI)：400[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝0.5Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.19-7.13(m，2H)，7.09(s，1H)，4.33(d，J＝7.1Hz，2H)，3.51-3.44(m，2H)，3.17-3.11(m，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.34(s，3H)。
实施例45和46
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(45)和6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(46)
Figure BDA0001757095880000771
Figure BDA0001757095880000781
第一步
4-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-噻喃
将化合物4-硝基苯酚45a(1g，7.19mmol)、四氢-2H-噻喃-4-醇(1g，8.63mmol)和三苯基膦(5.6g，21.6mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后加入偶氮二甲酸二异丙酯(5g，24.7mmol)。室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至1/1)纯化，得到目标产物4-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-噻喃45b(1g，黄色固体)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：240[M+1]
第二步
4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯胺
将化合物4-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-噻喃45b(1g，4.18mmol)溶于乙醇(10mL)，然后加入10％钯炭(200mg)并在氢气气氛下搅拌过夜。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯胺45c(500mg，白色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：210[M+1]
第三步
6-氯-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯胺45c(200mg，0.955mmol)和4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(200mg，0.97mmol)溶于乙醇(10mL)，在封管中加热到90℃并搅拌12小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯45d(240mg，黄色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：380[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯45d(100mg，0.263mmol)、2，6-二氟苯硼酸(47mg，0.297mmol)、二异丙基乙基胺(64mg，0.496mmol)和四(三苯基膦)钯(30mg，0.026mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯45e(86mg，黄色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯45e(86mg，0.189mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氨水(10mL)。室温下搅拌12小时后，减压除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺45f(100mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
第六步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(45)和6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺(46)
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺45f(100mg，粗品)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入间氯过氧苯甲酸(纯度80％，84mg，0.389mmol)。室温下搅拌1小时后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺45(4.8mg，白色固体)，产率：4％；6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺46(35.4mg，白色固体)，产率：33％。
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1-氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺45
MS m/z(ESI)：459[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.73(s，1H)，8.00(s，1H)，7.75-7.51(m，2H)，7.26-7.24(m，3H)，7.16-6.91(m，2H)，4.68(brs，1H)，2.98-2.66(m，4H)，2.24-1.94(m，4H)。
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化四氢-2H-噻喃-4-基)氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺46
MS m/z(ESI)：475[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.74(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.30-7.22(m，3H)，7.13-7.07(m，3H)，4.70(dd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，3.4-3.17(m，4H)，2.28-2.10(m，4H)。
实施例49
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000801
第一步
6-氯-4-((4-(羟甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(800mg，3.88mmol)、4-氨基苄醇(477mg，3.88mmol)、二异丙基乙基胺(500mg，3.88mmol)和乙醇(20mL)混合，加热到90℃并搅拌18小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(羟甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯49a(500mg，黄色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：294[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(羟甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯49a(450mg，1.54mmol)、2，6-二氟苯硼酸(728mg，4.61mmol)、二异丙基乙基胺(595mg，4.61mmol)和四(三苯基膦)钯(177mg，0.153mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到100℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯49b(300mg，黄色固体)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：372[M+1]
第三步
4-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(羟甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯49b(300mg，0.81mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入二氯亚砜(1mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，得到目标产物4-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯49c(300mg，0.78mmol)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：390[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((4-(氯甲基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯49c(100mg，0.26mmol)、硫代吗啉-1，1-二氧化物(35mg，0.26mmol)、二异丙基乙基胺(34mg，0.26mmol)和四氢呋喃(10mL)混合，室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝9/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯49c(130mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：489[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯49c(130mg，粗品)溶于四氢呋喃(15mL)，加入氨水(1mL)。室温下搅拌12小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((1，1-二氧化硫代吗啉代)甲基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺49(43mg，黄色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：474[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.84(d，J＝8.3Hz，2H)，7.81-7.75(m，1H)，7.73(s，1H)，7.62(d，J＝8.3Hz，2H)，7.31(t，J＝8.6Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.89-3.77(m，4H)，3.72-3.54(m，4H)。
以下实施例(实施例50、实施例51)均参照实施例49的操作方法合成，但在第四步中用不同的脂肪胺代替硫代吗啉-1，1-二氧化物。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880000821
实施例52
6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000822
第一步
2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯
将化合物2-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯52a(5g，25.6mmol)溶于四氯化碳(150mL)，然后加入N-溴代丁二酰亚胺(5.02g，28.2mmol)和偶氮二异丁腈(419mg，2.56mmol)，加热至80℃并搅拌15小时。反应完成后减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化，得到目标产物2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯52b(3.7g，白色固体)，产率：53％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝2.3Hz，1H)，8.20(dd，J＝8.6，2.3Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.01(s，3H)。
第二步
2-甲基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮
将化合物2-(溴甲基)-4-硝基苯甲酸甲酯52b(1.2g，4.4mmol)溶于甲醇，然后加入甲胺的四氢呋喃溶液(2M，5mL，10mmol)。室温下搅拌12小时后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化，得到目标产物2-甲基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮52c(845mg，近白色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：193[M+1]
第三步
5-氨基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮
将化合物2-甲基-5-硝基异二氢吲哚-1-酮52c(920mg，4.8mmol)溶于乙酸乙酯(50mL)，然后加入10％钯炭(400mg)，在氢气气氛下室温搅拌2小时。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物5-氨基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮52d(630mg，近白色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：163[M+1]
第四步
6-氯-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(310mg，1.50mmol)和5-氨基-2-甲基异二氢吲哚-1-酮52d(267mg，1.65mmol)溶于乙醇(20mL)，然后在微波反应器中加热到90℃并搅拌3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯52e(120mg，淡黄色固体)，产率：24％。
MS m/z(ESI)：333[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯52e(120mg，0.36mmol)、2，6-二氟苯硼酸(171mg，1.08mmol)、二异丙基乙基胺(140mg，1.08mmol)和四(三苯基膦)钯(41mg，0.036mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至1/2)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯52d(90mg，黄色油状物)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：411[M+1]
第六步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯52d(90mg，0.22mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入氨水(1mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基-1-氧代异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺52(50mg，黄色固体)，产率52％。
MS m/z(ESI)：396[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80-7.67(m，3H)，7.58(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.29(t，J＝8.5Hz，2H)，4.57(s，2H)，3.22(s，3H)。
以下实施例(实施例53、实施例54)均参照实施例52的操作方法合成，但在第一步中用不同的脂肪胺代替N-溴代丁二酰亚胺。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880000841
实施例55
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸
Figure BDA0001757095880000851
第一步
2-(4-硝基苯基)乙酸叔丁酯
将化合物2-(4-硝基苯基)乙酸55a(4.5g，20mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，然后依次加入叔丁醇(20mL)、吡啶(10mL)和三氯氧磷(3mL)。室温下搅拌12小时后，加入水(150mL)，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。有机相合并后，用饱和食盐水(50mL×2)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至4/1)纯化，得到目标产物2-(4-硝基苯基)乙酸叔丁酯55b(5.5g，无色油状物)，产率：93％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22-8.15(m，2H)，7.48-7.40(m，2H)，3.64(s，2H)，1.44(s，9H)。
第二步
2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯
将化合物2-(4-硝基苯基)乙酸叔丁酯55b(5g，21mmol)溶于甲醇(30mL)，然后加入10％钯炭(1g)并在氢气气氛下搅拌3小时。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯55c(2.25g，黄色油状物)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：208[M+1]
第三步
4-((4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(1g，5mmol)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯55c(1g，5mmol)溶于乙醇(10mL)，加热至90℃并搅拌5小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至7/3)纯化，得到目标产物4-((4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯55d(540mg，无色油状物).产率：28％。
MS m/z(ESI)：378[M+1]
第四步
4-((4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((4-(2-(叔-丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯55d(540mg，1.43mmol)、2，6-二氟苯硼酸(680mg，4.3mmol)、二异丙基乙基胺(0.9mL)和四(三苯基膦)钯(330mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环(7mL)和水(1mL)的混合溶剂，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物4-((4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯55e(170mg，棕色油状物)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：456[M+1]
第五步
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸叔丁酯
将化合物4-((4-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯55e(170mg，0.373mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，然后加入氨水(2mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸叔丁酯55f(140mg，棕色油状物)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：441[M+1]
第六步
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸叔丁酯55f(100mg，0.227mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，加热至80℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸55(41mg，黄色固体)，产率：两步36％。
MS m/z(ESI)：385[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.77(s，1H)，8.22(s，1H)，7.74-7.58(m，1H)，7.48-7.21(m，7H)，3.61(s，2H)。
实施例56
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸55(137mg，0.356mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(175mg，0.462mmol)和二异丙基乙基胺(230mg，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入吗啉(100mg，1.07mmol)。室温下搅拌1小时后，直接将反应混合物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-吗啉代-2-氧代乙基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺56(21.6mg，黄色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：454[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，8.77(s，1H)，8.17(s，1H)，7.72-7.56(m，1H)，7.46-7.09(m，7H)，3.74(brs，2H)，3.57-3.37(m，8H)。
以下实施例(实施例57、实施例58、实施例59、实施例60)均参照实施例56的操作方法合成，但在第一步中用不同的脂肪胺代替吗啉。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880000872
Figure BDA0001757095880000881
实施例61
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001757095880000882
第一步
2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯
将化合物2-(4-硝基苯基)乙酸叔丁酯55b(2g，8.43mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，冷却到0℃后加入氢化钠(60％，840mg，21mmol)。搅拌30分钟后，加入碘甲烷(5g，33.7mmol)，然后逐渐升到室温并搅拌12小时。反应完成后后加入水(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤(100mL×2)，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯61a(2.5g，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.21-8.15(m，2H)，7.53-7.47(m，2H)，1.57(s，6H)，1.38(s，9H)。
第二步
2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯
将化合物2-甲基-2-(4-硝基苯基)丙酸叔丁酯61a(2.5g，粗品)溶于乙醇(30mL)，然后加入10％钯炭(1g)并在氢气气氛下搅拌3小时。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯61b(1.9g，黄色油状物)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：236[M+1]
第三步
4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(1.1g，5.31mmol)、2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯61b(1.25g，5.31mmol)和二异丙基乙基胺(2g，16mmol)溶于乙腈(10mL)，加热至90℃并搅拌15小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至7/3)纯化，得到目标产物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯61c(1.9g，黄色油状物)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：406[M+1]
第四步
4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯61c(1.2g，2.96mmol)、2，6-二氟苯硼酸(1.4g，8.88mmol)、二异丙基乙基胺(1.5g，11.84mmol)和四(三苯基膦)钯(330mg，0.28mmol)溶于1，4-二氧六环(15mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到105℃并搅拌2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯61d(520mg，棕色油状物)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：484[M+1]
第五步
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯
将化合物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯61d(440mg，0.91mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后加入氨水(4mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯61e(440mg，棕色油状物)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：469[M+1]
第六步
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯61e(100mg，0.227mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，加热至80℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸61(23mg，黄色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：413[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.78(s，1H)，8.14(s，1H)，7.74-7.54(m，1H)，7.50-7.16(m，7H)，1.48(s，6H)。
实施例62
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸61(200mg，0.485mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(240mg，0.63mmol)和二异丙基乙基胺(230mg，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入1-甲基哌嗪(150mg，1.45mmol)。室温下搅拌1小时后，直接将反应混合物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲基-1-(4-甲基哌嗪-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺62(42mg，黄色固体)，产率：17％。
MS m/z(ESI)：495[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(brs，1H)，11.40(s，1H)，8.79(s，1H)，8.25(s，1H)，7.76-7.59(m，1H)，7.56-7.23(m，6H)，3.51-2.67(m，8H)，2.62(d，J＝4.3Hz，3H)，1.45(s，6H)。
以下实施例(实施例63、实施例64、实施例65)均参照实施例62的操作方法合成，但在第一步中用不同的脂肪胺代替1-甲基哌嗪。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880000911
实施例67
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000921
第一步
4-氯-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(600mg，2.90mmol)、2，6-二氟苯硼酸(1.37g，8.70mmol)，二异丙基乙基胺(3g，23.2mmol)、[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(118mg，0.145mmol)和1，4-二氧六环(15mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至17/3)纯化，得到目标产物4-氯-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯67a(223mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：285[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-氯-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯67a(200mg，0.702mmol)、5-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(87mg，0.703mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(32mg，0.035mmol)、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(32mg，0.056mmol)、碳酸铯(298mg，0.913mmol)和甲苯(15mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯67b(107mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：373[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯67b(107mg，0.287mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入氨水(3mL)。室温搅拌5小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺67(3.3mg，白色固体)，产率：3％。
MS m/z(ESI)：358[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06(s，1H)，7.89(d，J＝4Hz，1H)，7.77-7.84(m，1H)，7.34(t，J＝8Hz，2H)，6.69(s，1H)，6.57-6.58(d，J＝4Hz，1H)，3.64(s，3H)。
实施例68
6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000931
第一步
5-((6-氯-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(300mg，1.45mmol)、5-氨基异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯(340mg，1.45mmol)、二异丙基乙基胺(375mg，2.91mmol)和乙醇(20mL)混合，加热到80℃并搅拌2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物5-((6-氯-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯68a(500mg，黄色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：405[M+1]
第二步
5-((6-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯
将化合物5-((6-氯-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯68a(500mg，1.24mmol)、2，6-二氟苯硼酸(587mg，3.72mmol)、二异丙基乙基胺(480mg，3.72mmol)和四(三苯基膦)钯(144mg，0.124mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到100℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物5-((6-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯68b(300mg，黄色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：483[M+1]
第三步
5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯
将化合物5-((6-(2，6-二氟苯基)-3-(甲氧羰基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯68b(300mg，0.62mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入氨水(2mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯68c(300mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-(异二氢吲哚-5-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物5-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯68c(300mg，粗品)溶于甲醇(10mL)，加入氯化氢的乙醇溶液(33％，2mL)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-(异二氢吲哚-5-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺68d(240mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：368[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-(异二氢吲哚-5-基氨基)哒嗪-3-甲酰胺68d(240mg，粗品)、多聚甲醛(39mg，1.3mmol)和甲醇(10mL)混合，然后加入氰基硼氢化钠(82mg，1.3mmol)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((2-甲基异二氢吲哚-5-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺68(123mg，白色固体)，产率：52％。
MS m/z(ESI)：382[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.51(m，1H)，7.35(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.22-7.10(m，4H)，3.95(brs，4H)，2.60(s，3H)。
实施例69
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000951
第一步
N，N-二苯甲基-4-溴苯胺
将化合物4-溴苯胺69a(3.4g，20mmol)、苄溴(8.5g，50mmol)、碳酸钾(8.3g，60mmol)和乙腈(8mL)混合，加热到80℃并搅拌15小时。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物在硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝300/1至50/1)纯化，得到目标产物N，N-二苯甲基-4-溴苯胺69b(6g，白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：352[M+1]
第二步
3-(4-(二苯甲基氨基)苯基)噁丁环-3-醇
将化合物N，N-二苯甲基-4-溴苯胺69b(3g，8.5mmol)溶于无水四氢呋喃(3g，8.5mmol)，除氧后冷却到-78℃，加入正丁基锂的己烷溶液(2.4M，4.6mL，11mmol)。在此温度下搅拌1小时后，加入噁丁环-3-酮(795mg，11mmol)。逐渐升温到室温后继续搅拌30分钟，用水(5mL)淬灭反应，然后在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物3-(4-(二苯甲基氨基)苯基)噁丁环-3-醇69c(2.4g，黄色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：346[M+1]
第三步
N，N-二苯甲基-4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯胺
将化合物3-(4-(二苯甲基氨基)苯基)噁丁环-3-醇69c(1.5g，4.35mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，冷却到0℃后加入氢化钠(60％，260mg，6.5mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，加入碘甲烷(1.5mL)并逐渐升温到室温。搅拌15小时后，用水(1mL)淬灭反应，然后在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化，得到目标产物N，N-二苯甲基-4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯胺69d(1.45g，白色固体)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：360[M+1]
第四步
4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯胺
将化合物N，N-二苯甲基-4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯胺69d(1.45g，4mmol)，10％钯炭(600mg)和乙醇(50mL)混合，然后在氢气气氛下室温搅拌5小时。用甲醇(50mL)稀释后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯胺69e(760mg，黄色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：180[M+1]
第五步
6-氯-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(1.22g，5.95mmol)、4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯胺69e(760mg，4.25mmol)、二异丙基乙基胺(1.65g，12.75mmol)和乙腈(15mL)混合，在微波反应器中加热到90℃并搅拌3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯69f(850mg，黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：350[M+1]
第六步
6-(2，6-二氟苯基)-44(4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯69f(850mg，2.43mmol)、2，6-二氟苯硼酸(1.15g，7.29mmol)、二异丙基乙基胺(940mg，7.29mmol)和四(三苯基膦)钯(231mg，0.2mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/5)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯69g(670mg，黄色油状物)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
第七步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯69g(670mg，1.56mmol)溶于四氢呋喃(25mL)，加入氨水(10mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯69g(500mg，白色固体)，产率96％。
MS m/z(ESI)：413[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62-7.51(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.37(s，1H)，7.16(t，J＝8.2Hz，2H)，4.89(dd，J＝14.4，7.0Hz，4H)，3.13(s，3H)。
实施例70
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880000971
第一步
4-(6-氯吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.04g，5.2mmol)、2-氯-5-溴吡啶70a(1.00g，5.2mmol)、叔丁醇钾(1.17g，10.4mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(476mg，0.52mmol)、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(495mg，1.04mmol)和1，4-二氧六环(5mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热到90℃并搅拌15小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物4-(6-氯吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯70b(1.40g，黄色固体)，产率：86％。
MS m/z(ESI)：312[M+1]
第二步
4-((5-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(1g，4.85mmol)、4-(6-氯吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯70b(1.5g，4.85mmol)、碳酸铯(3.08g，9.5mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(444mg，0.485mmol)、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(452mg，0.95mmol)和1，4-二氧六环(5mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热到90℃并搅拌15小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物4-((5-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸70c(400mg，黄色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：527[M+1]
第三步
4-(6-(3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将化合物4-((5-(4-(叔丁氧羰基)-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸70c(400mg，0.76mmol)、二异丙基乙基胺(103mg，0.8mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(304mg，0.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，室温下搅拌5分钟后加入氨水(5mL)，然后继续搅拌15小时。在减压条件下除去溶剂后，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到目标产物4-(6-(3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯70d(350mg，黄色固体)，产率：87％。
MS m/z(ESI)：526[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物4-(6-(3-氨基甲酰基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基吡啶-3-基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯70d(350mg，0.66mmol)和氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2M，10mL)混合，搅拌1小时，然后减压除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺70e(250mg，黄色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：426[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺70e(250mg，0.587mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入氰基硼氢化钠(68mg，1.08mmol)。室温搅拌1小时后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺70(2.3mg，黄色固体)，产率：0.9％。
MS m/z(ESI)：440[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO)δ12.03(s，1H)，9.00(d，J＝48.8Hz，2H)，8.28(d，J＝56.6Hz，2H)，7.73(d，J＝60.7Hz，2H)，7.27(d，J＝56.2Hz，3H)，3.69(s，2H)，3.16(brs，2H)，2.75(brs，2H)，2.31(s，3H)。
实施例72
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001757095880000991
第一步
4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-氯哒嗪-3-羧酸甲酯61c(202mg，0.5mmol)、(2-氯-6-氟苯基)硼酸(261mg，1.5mmol)、二异丙基乙基胺(194mg，1.5mmol)和四(三苯基膦)钯(35mg，0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到100℃并搅拌8小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化，得到目标产物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯72a(260mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：500[M+1]
第二步
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯
将化合物4-((4-(1-(叔-丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯72a(260mg，粗品)溶于四氢呋喃(4mL)，加入氨水(4mL)，加热并回流2小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯72b(260mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：485[M+1]
第三步
2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸叔丁酯72b(260mg，粗品)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入三氟乙酸(4mL)。室温下搅拌16小时后，用20％氢氧化钠溶液调节至pH＝12，然后用乙酸乙酯洗涤(20mL×2)。水相用1N盐酸调节至pH＝4，有固体析出。将此固体滤出后，用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸73(11mg，淡黄色固体)，产率：三步5％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.63-7.52(m，3H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.39-7.28(m，4H)，1.60(s，6H)。
实施例73
2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸
Figure BDA0001757095880001001
第一步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(2.50g，9.45mmol)、2-(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.14g，9.45mmol)、醋酸钯(215mg，0.95mmol)、2-二环己基膦-2，4，6-三异丙基联苯(820mg，1.4mmol)、碳酸铯(4.0g，12.2mmol)和1，4-二氧六环(50mL)混合，除氧后在氮气气氛下于微波反应器中加热至110℃并搅拌1小时。冷却到室温后过滤待用，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸73a(2.63g，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
第二步
2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(1-乙氧基-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸73a(2.63g，粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(7.20g，18.9mmol)。室温下搅拌过夜后，加入氨水(20mL)。继续搅拌5小时后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷)纯化，得到目标产物2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯73b(1.76g，近白色固体)，产率：两步42％。
MS m/z(ESI)：442[M+1]
第三步
2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸
将化合物2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸乙酯73b(1.76g，3.99mmol)溶于乙醇(110mL)，然后加入氢氧化钾(5.30g，94.4mmol)。室温下搅拌过夜后，用醋酸调节至pH＝7后过滤。滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0至83/17)纯化，得到的粗品再用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸73(133mg，淡黄色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.51(s，1H)，11.96(s，1H)，9.12(s，1H)，8.92(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H)，7.76(dd，J＝8Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.10(d，J＝8Hz，1H)，1.49(s，6H)。
实施例74
4-((5-(1-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001021
将化合物2-(6-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2-甲基丙酸73(70mg，0.17mmol)、二异丙基乙基胺(109mg，0.85mmol)和吖丁啶(29mg，0.51mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(97mg，0.25mmol)。室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物4-((5-(1-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺74(5.3mg，近白色固体)，产率：7％。
MS m/z(ESB：453[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.22(s，1H)，8.21(s，1H)，7.69(dd，J＝8Hz，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.10(t，J＝8Hz，2H)，6.99(d，J＝8Hz，1H)，3.85-3.89(m，2H)，3.50-3.54(m，2H)，1.95-2.03(m，2H)，1.42(s，6H)。
实施例75
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(3-氧代吗啉代)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
4-(6-氯吡啶-3-基)吗啉-3-酮
将化合物2-氯-5-碘吡啶75a(1g，4.18mmol)、吗啉-3-酮(422mg，4.17mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(220mg，2.50mmol)、碘化亚铜(318mg，0.67mmol)、碳酸钾(1.154g，8.35mmol)和1，4-二氧六环(15mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热至110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/0至19/1)纯化，得到目标产物4-(6-氯吡啶-3-基)吗啉-3-酮75b(363mg，橙色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI)：213[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(3-氧代吗啉代)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(366mg，1.38mmol)、4-(6-氯吡啶-3-基)吗啉-3-酮75b(293mg，1.38mmol)、碳酸钾(381mg，2.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(126mg，0.14mmol)、2-(二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(121mg，0.21mmol)和甲苯(15mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至0/100)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(3-氧代吗啉代)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯75c(159mg，黄色油状物)，产率：26％。
MS m/z(ESI)：442[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(3-氧代吗啉代)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(3-氧代吗啉代)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯75c(159mg，0.36mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入氨水(5mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((5-(3-氧代吗啉代)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺75(34.6mg，白色固体)，产率23％。
MS m/z(ESI)：427[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.04(s，1H)，9.07(s，1H)，8.94(s，1H)，8.41(d，J＝4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.87(dd，J＝12Hz，1H)，7.62-7.70(m，1H)，7.33(t，J＝8Hz，2H)，7.21(d，J＝12Hz，1H)，4.22(s，2H)，3.98(t，J＝4Hz，2H)，3.76(t，J＝4Hz，2H)。
实施例77
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001041
第一步
4-((1-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸
将化合物4-((1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯41b(331mg，1mmol)、4-碘哌啶-1-羧酸叔丁酯(940mg，3.02mmol)、碳酸钾(625mg，4.53mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(20mL)混合，加热至100℃搅拌24小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝19/1)纯化，得到目标产物4-((1-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸77a(100mg，黄色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)：501[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((1-(1-(叔-丁氧基羰基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸77a(100mg，0.2mmol)溶于甲醇(10mL)，然后加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4M，2mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯77b(80mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：415[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯77b(80mg，粗品)、碳酸钾(39mg，0.285mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)混合，然后加入碘甲烷(32mg，0.228mmol)，加热到95℃并搅拌3小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯77c(80mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯77c(80mg，粗品)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氨水(2mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺77(6.5mg，白色固体)，产率：三步7％。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06-7.96(m，1H)，7.71-7.61(m，2H)，7.56-7.49(m，1H)，7.20(t，J＝8.7Hz，2H)，4.61-4.47(m，1H)，3.58(d，J＝11.4Hz，2H)，3.42-3.33(m，1H)，3.18-3.10(m，1H)，2.83(s，3H)，2.47-2.22(m，4H)。
实施例79
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲基-1-(甲基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001051
Figure BDA0001757095880001061
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸61(50mg，0.121mmol)、甲基磺酰胺(23mg，0.242mmol)、二环己基碳二亚胺(50mg，0.242mmol)、4-二甲氨基吡啶(30mg，0.242mmol)和二氯甲烷(2mL)混合。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲基-1-(甲基磺酰氨基)-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺79(24mg，白色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：490[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(brs，1H)，10.90(s，1H)，8.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.69-7.50(m，1H)，7.44-7.17(m，5H)，3.14(s，3H)，1.47(s，6H)。
实施例85
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
1-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪
将化合物5-溴-2-氯-3-氟吡啶85a(1g，4.76mmol)、1-甲基哌嗪(480mg，4.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(130mg，0.143mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(110mg，0.191mmol)、叔丁醇钠(600mg，6.19mmol)和甲苯(10mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热至80℃并搅拌1小时，冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至3/7)纯化，得到目标产物1-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪85b(850mg，白色固体)，产率：77％。
MS m/z(ESI)：230[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(100mg，0.375mmol)、1-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)-4-甲基哌嗪85b(172mg，0.751mmol)、碳酸铯(245mg，0.751mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg，0.0375mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.075mmol)和1，4-二氧六环(3mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到90℃并搅拌1小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸85c(30mg，黄色固体)，产率：18％。
MS m/z(ESI)：445[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸85c(30mg，0.067mmol)溶于甲醇(4mL)，然后加入氯化亚砜(0.5mL)，加热到90℃并搅拌12小时。冷却到室温后，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯85d(30mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：459[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯85d(30mg，粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入氨水(1mL)。室温下搅拌12小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐85(15.7mg，白色固体)，产率：两步52％。
MS m/z(ESI)：444[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.17(d，J＝1.8Hz，1H)，10.20(brs，1H)，9.00(s，1H)，8.94(s，1H)，8.19(s，1H)，8.01-7.94(m，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.27-6.99(m，1H)，3.89(d，J＝11.0Hz，3H)，3.22-3.02(m，5H)，2.81(d，J＝4.6Hz，3H)。
以下实施例(实施例86、实施例87)均参照实施例85的操作方法合成，但在第一步中用不同的脂肪胺代替1-甲基哌嗪。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880001081
实施例89
6-(2，6-二氟苯基)-4-(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-甲酰胺
第一步
5-溴-N，N-二(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺
将化合物5-溴嘧啶-2-胺89a(2.6g，15mmol)溶于无水四氢呋喃(50mL)，冷却到0℃后加入氢化钠(纯度60％，1.32g，33mmol)。在此温度下搅拌30分钟后，加入对甲氧基苄氯(5.17g，33mmol)并逐渐升温到室温。搅拌15小时后，用水(2mL)淬灭反应，在减压条件下除去溶剂，残余物在硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至2/1)纯化，得到目标产物5-溴-N，N-二(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺89b(5.5g，淡黄色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
第二步
N，N-二(4-甲氧基苯甲基)-5-吗啉代嘧啶-2-胺
将化合物5-溴-N，N-二(4-甲氧基苯甲基)嘧啶-2-胺89b(5.5g，13.3mmol)、吗啉(2.3g，26.6mmol)、叔丁醇钠(2.55g，26.6mmol)、1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(828mg，1.33mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(609mg，0.67mmol)和甲苯(50mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热到100℃并搅拌15小时。冷却到室温后，用乙酸乙酯(50mL)稀释，然后过滤。滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至2/1)纯化，得到目标产物N，N-二(4-甲氧基苯甲基)-5-吗啉代嘧啶-2-胺89c(5.3g，棕色固体)，产率：95％。
MS m/z(ESI)：421[M+1]
第三步
5-吗啉代嘧啶-2-胺
将化合物N，N-二(4-甲氧基苯甲基)-5-吗啉代嘧啶-2-胺89c(5.3g，12.6mmol)溶于三氟乙酸(50mL)，加热到50℃并搅拌3小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物溶于甲醇(50mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝8，然后在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化，得到目标产物5-吗啉代嘧啶-2-胺89d(1.5g，黄色固体)，产率：66％。
MS m/z(ESI)：181[M+1]
第四步
6-氯-4-((5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(1.37g，6.66mmol)、5-吗啉代嘧啶-2-胺89d(1.2g，6.67mmol)和乙醇(80mL)混合，加热回流并搅拌4天。冷却到室温后，加入二异丙基乙基胺(1mL)，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化，得到目标产物6-氯-4-((5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯89e(220mg，黄色油状物)，产率：9％。
MS m/z(ESI)：351[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯89e(220mg，0.63mmol)、2，6-二氟苯硼酸(298mg，1.89mmol)、二异丙基乙基胺(244mg，1.89mmol)和四(三苯基膦)钯(69mg，0.2mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-(5-吗啉代吡啶-2-基)氨基吡啶-3-羧酸甲酯89f(60mg，黄色油状物)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
第六步
6-(2，6-二氟苯基)-4-(5-吗啉代嘧啶-2-基)氨基吡啶-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-(5-吗啉代吡啶-2-基)氨基吡啶-3-羧酸甲酯89f(60mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氨水(3mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-(5-吗啉代吡啶-2-基)氨基吡啶-3-甲酰胺89(22mg，白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.04(s，1H)，9.24(s，1H)，8.27(s，3H)，7.47(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，7.10(t，J＝8.0Hz，2H)，5.74(s，1H)，3.95-3.83(m，4H)，3.21-3.09(m，4H)。
实施例91
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-氟-5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001111
第一步
4-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吗啉
将化合物2-氯-4-氟-5-碘吡啶91a(1g，3.88mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(355mg，0.388mmol)、4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(450mg，0.777mmol)、叔丁醇钾(566mg，5.04mmol)、吗啉(338mg，3.88mmol)和甲苯(10mL)混合，除氧后用微波反应器加热到70℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物4-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吗啉91b(402mg，白色固体)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：217[M+1]
第二步
6-(2，6-二氟苯基)-2-((4-氟-5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-氨基-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯31c(132mg，0.5mmol)、4-(6-氯-4-氟吡啶-3-基)吗啉91b(293mg，1.38mmol)、碳酸铯(240mg，0.74mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(42mg，0.037mmol)、2-(二环己基膦)-3，6-二甲氧基-2′，4′，6′-三异丙基-1，1′-联苯(40mg，0.074mmol)和1，4-二氧六环(10mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热到95℃并搅拌1小时。冷却到室温后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-2-((4-氟-5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯91c(25mg，近白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI)：446[M+1]
第三步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-氟-5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-2-((4-氟-5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯91c(25mg，0.056mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入氨水(3mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-氟-5-吗啉代吡啶-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺91(8mg，白色固体)，产率23％。
MS m/z(ESI)：431[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.21(s，1H)，8.08(d，J＝11.0Hz，1H)，7.67-7.56(m，1H)，7.21(t，J＝8.0Hz，2H)，6.94(d，J＝13.1Hz，1H)，3.88-3.81(m，2H)，3.14-3.07(m，2H)。
实施例92
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001121
第一步
4-(4-硝基苯基)吗啉
将化合物对氟硝基苯92a(1.0g，7.09mmol)溶于乙腈(20mL)，然后加入吗啉(1.24g，14.17mmol)，在封管中加热至90℃并搅拌15小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到目标产物4-(4-硝基苯基)吗啉92b(1.35g，黄色固体)，产率：91％.
MS m/z(ESI)：209[M+1]
第二步
4-吗啉代苯胺
将化合物4-(4-硝基苯基)吗啉92b(1.01g，4.86mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入10％钯炭(517mg)，然后在氢气气氛下搅拌2小时。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物4-吗啉代苯胺92c(860mg，白色固体)，产率：99％。
MS m/z(ESI)：179[M+1]
第三步
6-氯-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(581mg，2.81mmol)、4-吗啉代苯胺92c(500mg，2.81mmol)、二异丙基乙基胺(3.63g，28mmol)和乙腈(10mL)混合，加热到90℃并搅拌18小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/4)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯92d(768mg，棕色固体)，产率：78％。
MS m/z(ESI)：349[M+l]
第四步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯92d(300mg，0.86mmol)、2-氟-6-氯苯硼酸(450mg，2.58mmol)、二异丙基乙基胺(1.12g，8.60mmol)和四(三苯基膦)钯(100mg，0.086mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯92e(76mg，黄色固体)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
第五步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯92e(76mg，0.17mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入氨水(2mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-吗啉代苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺92(28mg，黄色固体)，产率：38％。
MS m/z(ESI)：428[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.11(s，1H)，8.76(s，1H)，8.19(s，1H)，8.00-6.70(m，8H)，4.14(m，4H)，3.18(s，4H)。
以下实施例(实施例96、实施例97、实施例98、实施例102)均参照实施例92的操作方法合成，但在第一步中用不同的脂肪胺代替吗啉。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880001131
Figure BDA0001757095880001141
实施例93
6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001142
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2，6-二氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸19(400mg，1.08mmol)、甲基磺酰胺(103mg，1.08mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(310mg，1.62mmol)和二氯甲烷(10mL)混合。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((4-((甲基磺酰基)氨基甲酰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺93(140.1mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：448[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，7.79-7.73(m，2H)，7.63(d，J＝8.6Hz，2H)，7.30(t，J＝8.6Hz，2H)，3.39(s，3H)。
实施例95
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯胺
将化合物3-氟-4-溴苯胺95a(500mg，2.38mmol)、2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷(452mg，2.38mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(167mg，0.24mmol)、碳酸铯(1.55g，4.76mmol)和1，4-二氧六环(4mL)混合，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热至110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯胺95b(143mg，白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：194[M+1]
第二步
3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺
将化合物4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-氟苯胺95b(143mg，0.74mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入10％钯炭(78mg)，然后在氢气气氛下搅拌15小时。反应完成后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺95c(103mg，白色固体)，产率：71％。
MS m/z(ESI)：196[M+1]
第三步
6-氯-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(109mg，0.53mmol)、3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯胺95c(103mg，0.53mmol)、二异丙基乙基胺(682mg，5.28mmol)和乙腈(4mL)混合，加热到90℃并搅拌18小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至3/7)纯化，得到目标产物6-氯-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯95d(67mg，橙色油状物)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：366[M+1]
第四步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯95d(67mg，0.18mmol)、2，6-二氟苯硼酸(88mg，0.55mmol)、二异丙基乙基胺(237mg，1.83mmol)和二(三苯基膦)二氯化钯(13mg，0.03mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/4)纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯95e(47mg，黄色油状物)，产率：58％。
MS m/z(ESI)：444[M+1]
第五步
6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯95e(47mg，0.11mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入氨水(2mL)。室温下搅拌15小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2，6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺95(10mg，黄色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)：429[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.79(s，1H)，8.11(s，1H)，7.62(s，1H)，7.18-7.46(m，6H)，3.97-3.95(m，4H)，3.07-3.02(m，1H)，1.71-1.68(m，4H)。
实施例99
4-((4-(2-(吖丁啶基-1-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001171
第一步
4-((4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-((4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-6-氯吡啶-3-羧酸甲酯55d(500mg，1.33mmol)、2-氟-6-氯苯硼酸(923mg，5.3mmol)、二异丙基乙基胺(862mg，6.63mmol)和四(三苯基膦)钯(500mg，0.4mmol)溶于1，4-二氧六环(20mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到110℃并搅拌30分钟。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至3/7)纯化，得到目标产物4-((4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯99a(264mg，白色固体)，产率：42％。
MS m/z(ESI)：472[M+1]
第二步
2-(4-(3-氨基甲酰基-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基乙酸叔丁酯
将化合物4-((4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯99a(264mg，0.56mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，加入氨水(3mL)。室温下搅拌5小时后，减压除去溶剂，得到目标产物2-(4-(3-氨基甲酰基-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基乙酸叔丁酯99b(260mg，粗品)。
MS m/z(ESI)：457[M+1]
第三步
2-(4-((3-氨基甲酰基-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸
将化合物2-(4-(3-氨基甲酰基-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基乙酸叔丁酯99b(260mg，粗品)溶于四氢呋喃(4mL)，然后加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(2M，10mL，20mmol)。室温下搅拌2小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物2-(4-((3-氨基甲酰基-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸99c(265mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：401[M+1]
第四步
4-((4-(2-(吖丁啶基-1-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰基-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)乙酸99c(265mg，粗品)、二异丙基乙基胺(450mg，3.3mmol)和吖丁啶(200mg，3.3mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(250mg，0.66mmol)。室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物4-((4-(2-(吖丁啶-1-基)-2-氧代乙基)苯基)氨基)-2-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺99(8.9mg，近白色固体)，产率：三步3％。
MS m/z(ESI)：440[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.78(s，1H)，8.05(s，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.30-7.21(m，4H)，4.20-4.12(m，2H)，3.87-3.78(m，2H)，3.38(s，2H)，2.22-2.11(m，2H)。
实施例100参照实施例99的操作方法合成，但在第四步中用3-氯-1-丙胺代替吖丁啶。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880001181
实施例101
4-(4-(1-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001191
将化合物2-(4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸72(170mg，0.397mmol)、二异丙基乙基胺(260mg，1.99mmol)和吖丁啶(70mg，1.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(200mg，0.51mmol)。室温下搅拌过夜后，减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物4-(4-(1-(吖丁啶-1-基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-甲酰胺101(58.8mg，近白色固体)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：468[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.80(s，1H)，8.07(s，1H)，7.61-7.24(m，7H)，3.86-3.71(m，2H)，3.44-3.34(m，2H)，1.99-1.86(m，2H)，1.39(s，6H)。
实施例123参照实施例101的操作方法合成，但在第一步中用吗啉代替吖丁啶。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880001192
实施例103
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
6-氯-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(199mg，0.96mmol)、1-(4-氨基苯基)-4-甲基哌嗪-2-酮(197mg，0.96mmol)、二异丙基乙基胺(1.24g，9.60mmol)和乙腈(5mL)混合，加热到90℃并搅拌6小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯103a(97mg，黄色油状物)，产率：27％。
MS m/z(ESI)：376[M+1]
第二步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯103a(387mg，0.82mmol)、2-氟-6-氯苯硼酸(574mg，3.29mmol)、二异丙基乙基胺(1.06g，8.24mmol)和四(三苯基膦)钯(238mg，0.21mmol)溶于1，4-二氧六环(6mL)，除氧后在氮气气氛下用微波反应器加热到115℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至0/100)纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯103b(182mg，黄色油状物)，产率：47％。
MS m/z(ESI)：470[M+1]
第三步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯103b(182mg，0.39mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入氨水(5mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺103(28.5mg，黄色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI)：455[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.39-7.68(m，8H)，4.17(brs，4H)，3.85(brs，2H)，3.12(s，3H)。
实施例104
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001211
第一步
5-(2-氯-6-氟苯基)-5-羟基-3-氧代戊甲酸甲酯
在氮气气氛下将氢化钠(纯度60％，720mg，18mmol)和无水四氢呋喃(10mL)混合，冷却到0℃后，加入乙酰乙酸甲酯104a(1.74g，15mmol)。逐渐升温到室温后继续搅拌30分钟，然后冷却到-15℃。逐滴加入丁基锂的正己烷溶液(2.5M，7.2mL，18mmol)并继续搅拌30分钟后，加入2-氟-6-氯苯甲醛(2.85g，18mmol，溶于3mL四氢呋喃)，然后逐渐升温至室温。搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/2)纯化，得到目标产物5-(2-氯-6-氟苯基)-5-羟基-3-氧代戊甲酸甲酯104b(3.08g，黄色油状物)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：297[M+Na]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.16(m，2H)，7.04-6.98(m，1H)，5.78(ddd，J＝9.7，3.3，0.9Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.55(s，2H)，3.46(ddd，J＝17.4，9.7，0.7Hz，1H)，2.96(dd，J＝17.5，3.3Hz，1H)。
第二步
5-(2-氯-6-氟苯基)-2-重氮-5-羟基-3-氧代戊甲酸甲酯
将化合物5-(2-氯-6-氟苯基)-5-羟基-3-氧代戊甲酸甲酯104b(3.08g，11.23mmol)溶于乙腈(50mL)，然后依次加入三乙胺(2.275g，22.46mmol)和4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(2.698g，11.23mmol)。室温下搅拌1小时后，加入饱和氯化铵水溶液(100mL)，然后用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至3/2)纯化，得到目标产物5-(2-氯-6-氟苯基)-2-重氮-5-羟基-3-氧代戊甲酸甲酯104c(2.99g，黄色油状物)，产率：88％。
MS m/z(ESI)：323[M+Na]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24-7.13(m，2H)，7.01(ddd，J＝10.7，7.5，2.0Hz，1H)，5.78(ddd，J＝10.0，3.2，0.9Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.80(ddd，J＝16.8，10.0，0.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝16.8，3.3Hz，1H)。
第三步
5-(2-氯-6-氟苯基)-2-重氮-3，5-二氧代戊甲酸甲酯
将化合物5-(2-氯-6-氟苯基)-2-重氮-5-羟基-3-氧代戊甲酸甲酯104c(2.71g，9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，冷却到0℃后，加入戴斯-马丁氧化剂(5.73g，13.52mmol)。室温下搅拌3小时后，用饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)淬灭反应，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到目标产物5-(2-氯-6-氟苯基)-2-重氮-3，5-二氧代戊甲酸甲酯104d(1.3g，近白色固体)，产率：48％。
MS m/z(ESI)：299[M+1]
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.96(s，1H)，7.33(td，J＝8.2，5.8Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.0，4.1Hz，1H)，7.09-7.03(m，1H)，6.74(s，1H)，3.84(s，3H)。
第四步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物5-(2-氯-6-氟苯基)-2-重氮-3，5-二氧代戊甲酸甲酯104d(505mg，1.69mmol)溶于异丙醚(20mL)，然后在氮气气氛下加入三丁基膦(342mg，1.69mmol)。室温下搅拌30分钟后，将析出的固体滤出，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯104e(192mg，黄色固体)，产率：40％。
MS m/z(ESI)：283[M+1]
第五步
4-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-羟基哒嗪-3-羧酸甲酯104e(192mg，0.679mmol)与三氯氧磷(5mL)混合，加热到100℃并搅拌1小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)。搅拌10分钟后，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。有机相合并后，用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到目标产物4-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯104f(187mg，黄色油状物)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：301[M+1]
第六步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯104f(1.5g，5mmol)、(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮(1.24g，6mmol)，对甲基苯磺酸(95mg，0.1mmol)和甲醇(50mL)混合，加热回流并搅拌2.5小时。冷却到室温后，加入饱和碳酸氢钠溶液(100mL)，然后用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至94/6)纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯104g(1.09g，黄色固体)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：471[M+1]
第七步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯104g(1.09g，2.31mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，然后加入氨水(8mL)，加热到40℃并搅拌1小时。冷却到室温后，加入水(50mL)，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水(100mL)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至49/1)纯化，得到的产物与稀盐酸(1N，3mL)混合并冻干后，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐104(603.5mg，黄色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：456[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ11.36(s，1H)，9.83(s，1H)，8.84(s，1H)，8.22(s，1H)，7.69-7.27(m，8H)，3.59(brs，4H)，3.50(brs，4H)。
以下实施例(实施例109、实施例113、实施例114、实施例115、实施例126、实施例127)均参照实施例104的操作方法合成，但在第六步中用不同的胺代替(4-氨基苯基)(吗啉代)甲酮。表征数据如下表所示：
实施例105
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001252
Figure BDA0001757095880001261
第一步
4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将化合物对硝基溴苯105a(1.0g，4.95mmol)、3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)、N1，N2-二甲基-1，2-乙二胺(88mg，1.0mmol)、碘化亚铜(190mg，1.0mmol)和甲苯(20mL)混合，除氧后在氮气气氛下加热回流15小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化，得到目标产物4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯105b(550mg，黄色固体)，产率：34％。
MS m/z(ESI)：344[M+Na]
第二步
1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮
将化合物4-(4-硝基苯基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯105b(550mg，1.7mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，然后加入三氟乙酸(3mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物溶于甲醇(20mL)，然后用饱和碳酸氢钠溶液调节至pH＝8～9。减压除去溶剂后，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，得到目标产物1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮105c(320mg，近白色固体)，产率：85％。
MS m/z(ESI)：222[M+1]
第三步
4-环丙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮
将化合物1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮105c(442mg，2.0mmol)、乙酸(1.2g，20mmol)、(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(2.09g，12mmol)和甲醇(20mL)混合，然后加入氰基硼氢化钠(629mg，10mmol)。室温下搅拌6小时后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至10/1)纯化，得到目标产物4-环丙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮105d(530mg，黄色固体)，产率：100％。
MS m/z(ESI)：262[M+1]
第四步
1-(4-氨基苯基)-4-环丙基哌嗪-2-酮
将化合物4-环丙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮105d(530mg，2.0mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入10％钯炭(200mg)，然后在氢气气氛下搅拌15小时。反应完成后用甲醇(50mL)稀释，然后过滤。滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物1-(4-氨基苯基)-4-环丙基哌嗪-2-酮105e(450mg，淡黄色固体)，产率：97％。
MS m/z(ESI)：232[M+1]
第五步
6-氯-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4，6-二氯哒嗪-3-羧酸甲酯1a(621mg，3.0mmol)、1-(4-氨基苯基)-4-环丙基哌嗪-2-酮105e(347mg，1.5mmol)、二异丙基乙基胺(580mg，4.5mmol)和乙腈(l5mL)混合，加热到100℃并搅拌15小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/5)纯化，得到目标产物6-氯-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯105f(220mg，黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)：402[M+1]
第六步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物6-氯-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯105f(220mg，0.55mmol)、2-氟-6-氯苯硼酸(287mg，1.65mmol)、二异丙基乙基胺(212mg，1.65mmol)和四(三苯基膦)钯(63mg，0.055mmol)溶于1，4-二氧六环(8mL)，除氧后在氮气气氛下加热到110℃并搅拌15小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/5)纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯105g(200mg，黄色油状物)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：496[M+1]
第七步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯105g(200mg，0.40mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入氨水(5mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺105(47mg，黄色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)：481[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(td，J＝8.4，6.1Hz，1H)，7.65-7.53(m，6H)，7.41(t，J＝8.9Hz，1H)，4.28(s，2H)，4.14(s，2H)，3.96(t，J＝5.4Hz，2H)，3.17-3.06(m，1H)，1.30(q，J＝6.4Hz，2H)，1.08(t，J＝6.7Hz，2H)。
实施例106
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-(噁丁环-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
第一步
1-(4-硝基苯基)-4-(噁丁环-3-基)哌嗪-2-酮
将化合物1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮105c(442mg，2.0mmol)、噁丁环-3-酮(293mg，4.08mmol)、乙酸(1mL)和二氯甲烷(20mL)混合，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.88g，13.6mmol)。室温下搅拌1小时后，用二氯甲烷(100mL)稀释，然后依次用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液在减压条件下除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1至20/1)纯化，得到目标产物1-(4-硝基苯基)-4-(噁丁环-3-基)哌嗪-2-酮106a(340mg，黄色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：278[M+1]
第二步至第五步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-(噁丁环-3-基)-2-氧代哌嗪-1-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
参照实施例105中第四步至第七步的合成步骤合成106，但在操作中用1-(4-硝基苯基)-4-(噁丁环-3-基)哌嗪-2-酮106a代替4-环丙基-1-(4-硝基苯基)哌嗪-2-酮105d。
MS m/z(ESI)：497[M+1]
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.72(td，J＝8.4，6.1Hz，1H)，7.60(dt，J＝15.4，6.8Hz，6H)，7.41(t，J＝8.8Hz，1H)，4.40(d，J＝7.8Hz，2H)，4.29-3.99(m，8H)，3.97-3.91(m，1H)。
实施例107
6-(2-氟-6-氯苯基)-4-((4-(噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001291
第一步
N，N-二苯甲基-4-(噁丁环-3-基)苯胺
将化合物3-(4-(二苯甲基氨基)苯基)噁丁环-3-醇69c(400mg，1.156mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却到0℃后依次加入三乙基甲硅烷(148mg，1.27mmol)和三氟乙酸(396mg，3.47mmol)。逐渐升至室温后，继续搅拌16小时后，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)。有机相合并后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)纯化，得到目标产物N，N-二苯甲基-4-(噁丁环-3-基)苯胺107a(300mg，黄色固体)，产率：79％。
MS m/z(ESI)：330[M+1]
第二步
4-(噁丁环-3-基)苯胺
将化合物N，N-二苯甲基-4-(噁丁环-3-基)苯胺107a(300mg，0.91mmol)，10％钯炭(200mg)和乙醇(10mL)混合，然后在氢气气氛下室温搅拌5小时。用甲醇(50mL)稀释后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物4-(噁丁环-3-基)苯胺107b(110mg，黄色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)：150[M+1]
第三步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-(噁丁环-3-基)苯胺107b(70mg，0.469mmol)、4-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯104f(104mg，0.469mmol)、对甲苯磺酸(8mg，0.0469mmol)和乙醇(10mL)混合，加热到70℃并搅拌4小时。冷却到室温后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯107c(100mg，白色固体)，产率：51％。
MS m/z(ESI)：414[M+1]
第四步
6-(2-氟-6-氯苯基)-4-((4-(噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯107c(100mg，0.242mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，加入氨水(2mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氟-6-氯苯基)-4-((4-(噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺107(43.8mg，白色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)：399[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.79(s，1H)，8.05(s，1H)，7.60-7.53(m，1H)，7.51-7.43(m，3H)，7.42-7.30(m，3H)，7.24(s，1H)，4.92(dd，J＝8.3，5.9Hz，2H)，4.60(t，J＝6.3Hz，2H)，4.25(t，J＝7.5Hz，1H)。
实施例108
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001301
第一步
4-((4-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯104f(800mg，2.66mmol)、对氨基苯甲酸叔丁酯(667mg，3.46mmol)、对甲苯磺酸(54mg，0.27mmol)和异丙醇(50mL)混合，加热至80℃并搅拌5小时。冷却到室温后，加入三乙胺(2mL)，然后在减压条件下除去溶剂。残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物4-((4-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯108a(1g，黄色油状物)，产率：82％。
MS m/z(ESI)：458[M+1]
第二步
4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯
将化合物4-((4-(叔-丁氧基羰基)苯基)氨基)-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯108a(1g，2.18mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入氨水(15mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)纯化，得到目标产物4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯108b(930mg，黄色油状物)，产率：96％。
MS m/z(ESI)：443[M+1]
第三步
4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸叔丁酯108b(930mg，2.1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，然后加入三氟乙酸(15mL)。室温下搅拌3小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备液相色谱纯化，得到目标产物4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸108c(620mg，黄色固体)，产率：76％。
MS m/z(ESI)：387[M+1]
第四步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物4-((3-氨基甲酰-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-4-基)氨基)苯甲酸108c(520mg，1.35mmol)、1-环丙基哌嗪盐酸盐(328mg，2.02mmol)和二异丙基乙基胺(782mg，6.06mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，然后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(760mg，2mmol)。室温下搅拌30分钟后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(4-环丙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐108(537mg，淡黄色固体)，产率：75％。
MS m/z(ESI)：495[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，11.20(s，1H)，8.85(s，1H)，8.15(d，J＝4.0Hz，1H)，7.64-7.48(m，5H)，7.47-7.37(m，3H)，4.71-3.10(m，8H)，2.81(brs，1H)，1.16(s，2H)，0.80(d，J＝7.1Hz，2H)。
以下实施例(实施例116、实施例117、实施例118、实施例119、实施例120、实施例121)均参照实施例108的操作方法合成，但在第四步中用不同的胺代替1-环丙基哌嗪盐酸盐。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880001331
实施例110
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001332
第一步
1-环丙基-4-((4-硝基苯基)磺酰)哌嗪
将化合物4-硝基苯磺酰氯110a(1g，4.42mmol)溶于二氯甲烷，然后依次加入1-环丙基哌嗪(610mg，4.86mmol)和三乙胺(3mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100/0至1/1)纯化，得到目标产物1-环丙基-4-((4-硝基苯基)磺酰)哌嗪110b(1.5g，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：312[M+1]
第二步
4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯胺
将化合物1-环丙基-4-((4-硝基苯基)磺酰)哌嗪110b(1.5g，粗品)溶于乙醇(15mL)，然后加入10％钯炭(500mg)。在氢气气氛下搅拌12小时后过滤，滤液在减压条件下除去溶剂，得到目标产物4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯胺110c(1g，黄色固体)，产率：两步80％。
MS m/z(ESI)：282[M+1]
第三步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯
将化合物4-氯-6-(2-氯-6-氟苯基)哒嗪-3-羧酸甲酯104f(120mg，0.39mmol)、对甲苯磺酸(85mg，0.49mmol)，4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯胺110c(100mg，0.35m mol)和异丙醇(2mL)混合，加热至80℃并搅拌12小时。冷却到室温后，在减压条件下除去溶剂，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯110c(330mg，粗品)。该产品未经进一步纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：546[M+1]
第四步
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
将化合物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸甲酯110c(330mg，粗品)溶于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，然后加入氨水(2mL)。室温下搅拌1小时后，减压除去溶剂，残余物用反相制备高效液相色谱纯化，得到目标产物6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-((4-环丙基哌嗪-1-基)磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺盐酸盐110(44.6mg，白色固体)，产率：两步11％。
MS m/z(ESI)：531[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，11.02(brs，1H)，8.90(s，1H)，8.20(s，1H)，7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.65-7.56(m，3H)，7.52(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46-7.39(m，1H)，3.76-3.64(m，2H)，3.58-3.22(m，4H)，2.92-2.71(m，3H)，1.11-0.95(m，2H)，0.82-0.69(m，2H)。
以下实施例(实施例111、实施例112)均参照实施例110的操作方法合成，但在第一步中用不同的胺代替1-环丙基哌嗪。表征数据如下表所示：
Figure BDA0001757095880001341
实施例125
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(3-异丙氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0001757095880001352
6-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(3-异丙氧基噁丁环-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺125是实施例124合成过程中发现的副产物，其表征数据如下：
MS m/z(ESI)：457[M+1]
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，8.82(s，1H)，8.08(s，1H)，7.53(ddd，J＝20.0，9.9，7.1Hz，4H)，7.42-7.35(m，4H)，4.81-4.74(m，4H)，3.51-3.43(m，1H)，0.93(d，J＝6.1Hz，6H)。
生物学实验
JAK1的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对JAK1活性的影响
实验方法概述如下：
使用均相时间分辨荧光(HTRF)激酶检测试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定JAK1的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液(1×)、5mM mgCl2、1mM DTT、60nM SEB(试剂盒自带)、0.625mM EGTA和0.01％Brij35；人源重组JAK1蛋白(Carna Biosciences，08-144)用反应缓冲液稀释成0.25ng/μL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成1.5μM的生物素标记的酪氨酸激酶底物和25μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μL的Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，61T66KLB)和100nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，610SAXLB)。
将化合物在100％DMSO中溶解稀释至10μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.61nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板(Corning，3674)中添加4μL化合物溶液和2μLJAK1激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育60分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在620nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度620nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出JAK1激酶的活性。该实验中，未加JAK1激酶蛋白组作为100％抑制组，加JAK1激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。化合物对JAK1活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
JAK2的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对JAK2活性的影响
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定JAK2的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液(1×)、5mM mgCl2、1mM DTT和0.01％Brij35；人源重组JAK2蛋白(Carna Biosciences，08-045)用反应缓冲液稀释成0.03ng/μL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.1μM的生物素标记的酪氨酸激酶底物和1μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μL的Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，61T66KLB)和6.25nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，610SAXLB)。
将化合物在100％DMSO中溶解稀释至10μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.61nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板(Corning，3674)中添加4μL化合物溶液和2μLJAK2激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育40分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在620nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度620nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出JAK2激酶的活性。该实验中，未加JAK2激酶蛋白组作为100％抑制组，加JAK2激酶蛋白但是未加化合物组作为％抑制组。化合物对JAK2活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
JAK3的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对JAK3活性的影响
实验方法概述如下：
使用均相时间分辨荧光(HTRF)激酶检测试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定JAK3的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液(1×)、5mM mgCl2、1mM DTT和0.01％Brij35；人源重组JAK3蛋白(CarnaBiosCiences，08-046)用反应缓冲液稀释成0.05ng/μL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.2μM的生物素标记的酪氨酸激酶底物和1μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μL的Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，61T66KLB)和12.5nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，610SAXLB)。
将化合物在100％DMSO中溶解稀释至10μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.61nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板(Corning，3674)中添加4μl化合物溶液和2uL JAK3激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育30分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在620nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度620nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出JAK3激酶的活性。该实验中，未加JAK3激酶蛋白组作为100％抑制组，加JAK3激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。化合物对JAK3活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
TYK2的活性抑制测试
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对TYK2活性的影响
实验方法概述如下：
使用HTRF激酶检测试剂盒(Cisbio，62TK0PEC)，通过检测激酶反应中底物的磷酸化水平来测定TYK2的体外活性。反应缓冲液包含以下组分：试剂盒自带酶反应缓冲液(1×)、5mM mgCl2、1mM DTT和0.01％Brij35；人源重组TYK2蛋白(Carna Biosciences，08-147)用反应缓冲液稀释成0.03ng/μL的激酶溶液；底物反应溶液包括用反应缓冲液稀释成0.1μM的生物素标记的酪氨酸激酶底物和1μM ATP；检测缓冲液包括用反应缓冲液稀释成0.1ng/μL的Eu3+标记的笼状抗体(Cisbio，61T66KLB)和6.25nM链霉亲和素标记的XL665(Cisbio，610SAXLB)。
将化合物在100％DMSO中溶解稀释至1μM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为0.061nM，每个浓度点再使用反应缓冲液稀释40倍。
向384孔检测板(Corning，3674)中添加4μL化合物溶液和2μL TYK2激酶溶液，混合均匀后室温孵育15分钟。随后加入4μL底物反应溶液，将反应混合物在室温孵育40分钟。随后加入与反应等体积的10μL检测缓冲液，混合均匀并在室温条件下静置30分钟后，用Envision读板机(Perkin Elmer)在620nm和665nm波长下检测反应进程。信号值(吸光度665nm/吸光度620nm)与底物的磷酸化程度呈正相关性，从而检测出TYK2激酶的活性。该实验中，未加TYK2激酶蛋白组作为100％抑制组，加TYK2激酶蛋白但是未加化合物组作为0％抑制组。化合物对TYK2活性抑制百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(待测化合物特定浓度下信号值-100％抑制组信号值)/(0％抑制组信号值-100％抑制组信号值)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((logIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，X为待测化合物浓度的对数值，Bottom为最大抑制百分比，Top为最小抑制百分比，slope factor为曲线斜率系数。
Figure BDA0001757095880001391
Figure BDA0001757095880001401
Figure BDA0001757095880001411
本发明的实施例化合物对TYK2的活性具有显著抑制效应，优选IC50为10至100nM，更优选IC50小于10nM，最优选IC50小于1nM。
NK92细胞中IL-12诱导的IFN-γ分泌量抑制的测定
通过酶联免疫吸附(ELISA)方法评估本发明的化合物对IL-12诱导的NK92细胞中IFN-γ分泌量的影响。
实验原理概述如下：IL-12R主要由活化的T细胞、NK细胞(NK92是一株NK细胞株)、DC细胞和B细胞表达，与IL-12结合，激活NK细胞和活化的T淋巴细胞中的JAK2/TYK2信号转导通路，从而诱导INF-γ的产生。
实验方法概述如下：
将化合物用DMSO(Sigma，D5879)溶解稀释至10mM，然后用DMSO进行4倍的系列稀释至最低浓度为1.22μM，每个浓度点再使用不含FBS的MEMα培养基(Thermofisher，12561-056)稀释50倍。
NK92细胞(南京科佰，CBP60980)在含有12.5％FBS(Ausbian，VS500T)、12.5％马血清(Thermofisher，16050-122)、0.02mM叶酸(Sigma，F8758)、0.2mM肌醇(Sigma，17850)、0.55mM β-巯基乙醇(Thermofish，21985-023)、200U/mL IL-2(R&D Systems，202-1L)和100U/mL青链霉素混合液(Thermofisher，15140122)的MEMα完全培养基中培养，当细胞在培养容器中覆盖率达80-90％时，将细胞吹散后种植于96孔板(Thermofish，167425)，每孔100000细胞(80μL不含IL-2的MEMα完全培养基)，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养过夜。
过夜后每孔加入10μL稀释后的化合物，以及10μL20ng/mL的IL-12(R&D Systems，219-1L)，轻轻混匀，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中继续培养。24小时后取出于室温800rpm离心10分钟，将50μL上清液转移至已包被了抗IFN-γ的抗体的96孔板(Sigma，CLS3695)，按照Human IFN-gamma DuoSet ELISA检测试剂盒(R&D Systems，DY285B)的方法检测IFN-γ的分泌量。其中，无刺激对照组不加IL-12和测试的化合物，用MEMα培养基替代(100％抑制)；刺激对照组加IL-12和0.2％DMSO(0％抑制)。
化合物对NK92细胞中IL-12诱导的IFN-γ分泌量抑制的百分比可以用以下公式计算：
抑制百分比＝100-100*(信号值化合物-信号值无刺激对照)/(信号值刺激对照-信号值无刺激对照)
化合物IC50值由8个浓度点用XLfit(ID Business Solutions Ltd.，UK)软件通过以下公式计算：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×slope factor))
其中Y为抑制百分比，Bottom为S型曲线的底部平台值，Top S为型曲线的顶部平台值，X为待测化合物浓度的对数值，slope factor为曲线斜率系数。
Figure BDA0001757095880001421
Figure BDA0001757095880001431
本发明的实施例化合物对NK92细胞中IL-12诱导的IFN-γ分泌量具有抑制效应。

Claims (10)

1.一种通式(I)所示的化合物：
Figure FDA0001757095870000011
或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
Z为N或CR1；
环A为任选取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基或5-6元杂芳环基稠合；
L为键或任选取代的C1-6亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或两个非相邻的不与R连接的-CH2-任选被选自-N(R2)-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-S(O)2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-和-S(O)m-的基团所代替；
R选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-SR3、-NR3R4、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、-C(O)R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)OR4、-OC(O)R3、-OC(O)NR3R4、-N(R3)C(O)OR4、-N(R3)C(O)R4、-N(R2)C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4、-N(R3)S(O)2R4，或任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)mR3、-S(O)2NR3R4、-C(O)NR3R4，或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1选自H、卤素、氰基或任选取代的C1-6烷基；
R2、R3和R4各自独立地选自H或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被取代；且
m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中Z为CH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其为以下通式(II)的化合物：
Figure FDA0001757095870000021
其中：
环A为任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-C(O)OR3、-OC1-4烷基、-OC1-4卤代烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选取代的C3-7环烷基或4-7元杂环基稠合；
L为键或任选取代的C1-6亚烷基，其中所述亚烷基中的一个或两个非相邻的不与R连接的-CH2-任选被选自-N(R2)-、-O-和-C(O)-的基团所代替；
R选自H、卤素、氰基、-SF5、-OR3、-NR3R4、-S(O)2R3、-S(O)R3、-S(O)2NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR3R4、-N(R3)C(O)OR4、-N(R3)C(O)R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4，或任选取代的C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R2选自H或C1-6烷基；
R3和R4各自独立地选自H或任选取代的C1-6烷基、C3-7环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被取代。
4.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
环A为任选被一个或两个选自卤素、氰基、C1-4烷基、-C(O)OH、-OC1-4烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的C6-10芳环或5-10元杂芳环，其中所述C6-10芳环任选与任选被选自氧代和C1-4烷基的取代基取代的4-7元杂环基稠合；
L为键或C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R选自H、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2R3、-S(O)R3、-S(O)2NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)NR3R4、-C(O)N(R3)S(O)2R4，任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的C3-7环烷基或4-7元杂环基，或任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的苯基或5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被选自卤素、-OH、氧代和C1-4烷基的取代基取代的C3-7环烷基或4-7元杂环基，或任选被选自卤素、-OH和C1-4烷基的取代基取代的苯基或5-6元杂芳基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代。
5.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中：
环A为任选被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、-COOH、-OC1-4烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的苯环或5-6元杂芳环，其中所述苯环任选与任选被选自氧代和C1-4烷基的取代基取代的4-7元杂环基稠合；
L为键或C1-6亚烷基或-O-C1-4亚烷基；
R独立地选自H、氰基、-SF5、-OR3、-S(O)2C1-6烷基、-S(O)C1-6烷基、-S(O)2NR3R4、-C(O)OH、-C(O)NR3R4、-C(O)NHS(O)2C1-6烷基，任选被选自-OH、C1-4烷基、氧代、-O-C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代的4-7元杂环基，或任选被C1-4烷基取代的5-6元杂芳基；
Ra和Re各自独立地选自卤素；
R3和R4各自独立地选自H，任选被卤素或-OH取代的C1-6烷基，任选被-OH取代的C3-7环烷基，或任选被氧代或C1-4烷基取代的4-7元杂环基；或者，在同一个氮原子上的R3和R4任选与它们连接的氮原子共同形成一任选含有另外的选自N、O和S的杂原子的4-7元杂环，所述杂环任选被选自-OH、C1-4烷基、-O-C1-4烷基、氧代、C3-6环烷基和4-6元杂环基的取代基取代。
6.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其中环A为任选被一个或两个选自卤素、C1-4烷基、-COOH、-OC1-4烷基和-SO2C1-4烷基的取代基取代的苯环、吡啶环、吡啶酮环、嘧啶环、二氢吲哚环、异二氢吲哚环、1-氧代异二氢吲哚环或吡唑环，优选为苯环或吡啶环。
7.根据前述权利要求1-5任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，其为以下通式(IIIa)或(IIIb)的化合物：
Figure FDA0001757095870000041
其中：
X1、X2和X3各自独立地选自N或CG1，条件是X1、X2和X3中不超过两个为N；
G1选自H、卤素、C1-4烷基、-COOH、-OC1-4烷基或-SO2C1-4烷基；
L、R、Ra和Re的定义如前述权利要求中所述。
8.根据前述权利要求任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式，所述化合物选自：
Figure FDA0001757095870000042
Figure FDA0001757095870000051
Figure FDA0001757095870000061
Figure FDA0001757095870000071
9.药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式和药学上可接受的载体和赋形剂。
10.根据权利要求1-8任一项所述的化合物或其可药用的盐、前药、稳定同位素衍生物、异构体及其混合物形式或根据权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防TYK2介导的相关性疾病的药物中的用途，其中所述疾病选自自身免疫性疾病、炎性疾病、癌症、皮肤疾病、糖尿病、眼病、神经退行性疾病、过敏反应、哮喘和其他阻塞性气道疾病、移植排斥。
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