JPWO2020128972A5 - - Google Patents
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Description
均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[請求項1]
癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、
(a)式(Ic)の化合物:
(式中、
各R 1 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR 1 は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R 2 は、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 4 で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR 5 で任意選択により置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR 7 で任意選択により置換されており;
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、又は(C 6 ~C 10 )アリールであり;
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 11 で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 7 は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり;
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNから選択され、又は
2つのR 10 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び
(b)第2の治療薬
を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
[請求項2]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項1に記載の方法。
[請求項3]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
[請求項4]
前記化合物及び前記第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
[請求項5]
それを必要とする前記患者に投与される、前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
[請求項6]
それを必要とする前記患者に投与される、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
[請求項7]
前記式(Ic)の化合物は、
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。
[請求項8]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項9]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項10]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項11]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項12]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項13]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項14]
前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
[請求項15]
前記第2の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項14に記載の方法。
[請求項16]
前記第2の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項15に記載の方法。
[請求項17]
前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項16に記載の方法。
[請求項18]
前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項17に記載の方法。
[請求項19]
前記化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
[請求項20]
前記化合物は、経口投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
[請求項21]
前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
[請求項22]
前記第2の治療薬は、約400mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
[請求項23]
前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
[請求項24]
前記化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され;前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で静脈内投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
[請求項25]
癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式(Ic)の化合物:
(式中、
各R 1 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR 1 は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R 2 は、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 4 で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR 5 で任意選択により置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR 7 で任意選択により置換されており;
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、又は(C 6 ~C 10 )アリールであり;
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 11 で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 7 は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり;
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNから選択され、又は
2つのR 10 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み;
前記式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与される、方法。
[請求項26]
前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項25に記載の方法。
[請求項27]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項25又は26に記載の方法。
[請求項28]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。
[請求項29]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。
[請求項30]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項31]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項32]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項33]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項34]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項35]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項36]
第2の治療薬をさらに含む、請求項25~35のいずれか一項に記載の方法。
[請求項37]
前記化合物及び前記第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項36に記載の方法。
[請求項38]
前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項36又は37に記載の方法。
[請求項39]
前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項38に記載の方法。
[請求項40]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、請求項39に記載の方法。
[請求項41]
前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項40に記載の方法。
[請求項42]
前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項41に記載の方法。
[請求項43]
前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項36~42のいずれか一項に記載の方法。
[請求項44]
前記第2の治療薬は、約400mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項36~43のいずれか一項に記載の方法。
[請求項45]
前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項36~44のいずれか一項に記載の方法。
[請求項46]
(a)前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項36~45のいずれか一項に記載の方法。
[請求項47]
(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項36~46のいずれか一項に記載の方法。
[請求項48]
前記方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
[請求項49]
IKZF2の前記レベルは低下される、請求項48に記載の方法。
[請求項50]
前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された、請求項1~49のいずれか一項に記載の方法。
[請求項51]
NSCLC又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
[請求項52]
NPC、mssCRC、若しくはTNBC、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
[請求項53]
前記患者は、KZF2標的剤で処置されていない、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。
[請求項54]
前記患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は前記化合物若しくは前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、請求項1~53のいずれか一項に記載の方法。
[請求項55]
前記患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
[請求項56]
前記患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、請求項1~55のいずれか一項に記載の方法。
[請求項57]
前記患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害:
(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;
(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;
(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;
(iv)評価不能なQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか1つを有さない、請求項1~56のいずれか一項に記載の方法。
[請求項58]
前記患者は、HIV感染を有さない、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
[請求項59]
前記患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有さない、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
[請求項60]
前記患者は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さない、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
[請求項61]
前記患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
[請求項62]
前記患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
[請求項63]
前記患者は、
(i)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬;
(ii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内の、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法;
(iii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の放射線療法;又は
(iv)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬;
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
[請求項64]
前記患者は、前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず;又は前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を使用していない、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
[請求項65]
(a)式(Ic)の化合物:
(式中、
各R 1 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR 1 は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R 2 は、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 4 で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR 5 で任意選択により置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR 7 で任意選択により置換されており;
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、又は(C 6 ~C 10 )アリールであり;
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 11 で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 7 は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり;
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNから選択され、又は
2つのR 10 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び
(b)第2の治療薬
を含む薬剤組み合わせ。
[請求項66]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項65に記載の組み合わせ。
[請求項67]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項68]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項69]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項70]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項71]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項72]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項73]
前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項65~72のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項74]
前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項73に記載の組み合わせ。
[請求項75]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、請求項74に記載の組み合わせ。
[請求項76]
前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項75に記載の組み合わせ。
[請求項77]
前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項76に記載の組み合わせ。
[請求項78]
前記組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの前記化合物を含む、請求項65~77のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項79]
前記組み合わせは、約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの前記第2の治療薬を含む、請求項65~78のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項80]
前記組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの前記化合物;及び約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの前記第2の治療薬を含む、請求項65~79のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項81]
癌の処置又は予防における使用のための、請求項65~80のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項82]
癌を処置又は予防するための薬剤の製造のための、請求項65~80のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
[請求項83]
癌の処置又は予防のための、請求項65~80のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
[請求項84]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項81に記載の組み合わせ、又は請求項82若しくは83に記載の使用。
[請求項85]
癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、1つ以上の治療薬と組み合わせて、IKZF2に対する分解活性を有する化合物を投与することを含み、ここで、前記治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法。
[請求項86]
前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される、請求項85に記載の方法。
[請求項87]
前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項85に記載の方法。
[請求項88]
前記1つ以上の治療薬は、LAG-3阻害剤である、請求項85に記載の方法。
[請求項89]
前記1つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項85に記載の方法。
[請求項90]
前記1つ以上の治療薬は、A2Aアンタゴニストである、請求項85に記載の方法。
[請求項91]
前記1つ以上の治療薬は、GITRアゴニストである、請求項85に記載の方法。
[請求項92]
前記1つ以上の治療薬は、TIM-3阻害剤である、請求項85に記載の方法。
[請求項93]
前記1つ以上の治療薬は、STINGアゴニストである、請求項85に記載の方法。
[請求項94]
前記1つ以上の治療薬は、TLR7アゴニストである、請求項85に記載の方法。
当業者は、本明細書に具体的に記載された特定の実施形態に対する多数の均等物を、日常的な実験のみを使用して認識又は確認することができるであろう。そのような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[請求項1]
癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、
(a)式(Ic)の化合物:
各R 1 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR 1 は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R 2 は、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 4 で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR 5 で任意選択により置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR 7 で任意選択により置換されており;
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、又は(C 6 ~C 10 )アリールであり;
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 11 で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 7 は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり;
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNから選択され、又は
2つのR 10 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び
(b)第2の治療薬
を含む組み合わせを投与することを含む、方法。
[請求項2]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項1に記載の方法。
[請求項3]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、請求項1又は2に記載の方法。
[請求項4]
前記化合物及び前記第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
[請求項5]
それを必要とする前記患者に投与される、前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
[請求項6]
それを必要とする前記患者に投与される、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
[請求項7]
前記式(Ic)の化合物は、
[請求項8]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項9]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項10]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項11]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項12]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項13]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
[請求項14]
前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項1~13のいずれか一項に記載の方法。
[請求項15]
前記第2の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項14に記載の方法。
[請求項16]
前記第2の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項15に記載の方法。
[請求項17]
前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項16に記載の方法。
[請求項18]
前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項17に記載の方法。
[請求項19]
前記化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の方法。
[請求項20]
前記化合物は、経口投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の方法。
[請求項21]
前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の方法。
[請求項22]
前記第2の治療薬は、約400mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項1~21のいずれか一項に記載の方法。
[請求項23]
前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項1~22のいずれか一項に記載の方法。
[請求項24]
前記化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され;前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で静脈内投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の方法。
[請求項25]
癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、式(Ic)の化合物:
各R 1 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR 1 は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R 2 は、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 4 で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR 5 で任意選択により置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR 7 で任意選択により置換されており;
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、又は(C 6 ~C 10 )アリールであり;
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 11 で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 7 は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり;
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNから選択され、又は
2つのR 10 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み;
前記式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与される、方法。
[請求項26]
前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項25に記載の方法。
[請求項27]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項25又は26に記載の方法。
[請求項28]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、請求項25~27のいずれか一項に記載の方法。
[請求項29]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項25~28のいずれか一項に記載の方法。
[請求項30]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項31]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項32]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項33]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項34]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項35]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項25~29のいずれか一項に記載の方法。
[請求項36]
第2の治療薬をさらに含む、請求項25~35のいずれか一項に記載の方法。
[請求項37]
前記化合物及び前記第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項36に記載の方法。
[請求項38]
前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項36又は37に記載の方法。
[請求項39]
前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項38に記載の方法。
[請求項40]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、請求項39に記載の方法。
[請求項41]
前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項40に記載の方法。
[請求項42]
前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項41に記載の方法。
[請求項43]
前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項36~42のいずれか一項に記載の方法。
[請求項44]
前記第2の治療薬は、約400mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項36~43のいずれか一項に記載の方法。
[請求項45]
前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項36~44のいずれか一項に記載の方法。
[請求項46]
(a)前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項36~45のいずれか一項に記載の方法。
[請求項47]
(a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項36~46のいずれか一項に記載の方法。
[請求項48]
前記方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項1~47のいずれか一項に記載の方法。
[請求項49]
IKZF2の前記レベルは低下される、請求項48に記載の方法。
[請求項50]
前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された、請求項1~49のいずれか一項に記載の方法。
[請求項51]
NSCLC又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
[請求項52]
NPC、mssCRC、若しくはTNBC、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない、請求項1~50のいずれか一項に記載の方法。
[請求項53]
前記患者は、KZF2標的剤で処置されていない、請求項1~52のいずれか一項に記載の方法。
[請求項54]
前記患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は前記化合物若しくは前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、請求項1~53のいずれか一項に記載の方法。
[請求項55]
前記患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、請求項1~54のいずれか一項に記載の方法。
[請求項56]
前記患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、請求項1~55のいずれか一項に記載の方法。
[請求項57]
前記患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害:
(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;
(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;
(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;
(iv)評価不能なQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか1つを有さない、請求項1~56のいずれか一項に記載の方法。
[請求項58]
前記患者は、HIV感染を有さない、請求項1~57のいずれか一項に記載の方法。
[請求項59]
前記患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有さない、請求項1~58のいずれか一項に記載の方法。
[請求項60]
前記患者は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さない、請求項1~59のいずれか一項に記載の方法。
[請求項61]
前記患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、請求項1~60のいずれか一項に記載の方法。
[請求項62]
前記患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、請求項1~61のいずれか一項に記載の方法。
[請求項63]
前記患者は、
(i)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬;
(ii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内の、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法;
(iii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の放射線療法;又は
(iv)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬;
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、請求項1~62のいずれか一項に記載の方法。
[請求項64]
前記患者は、前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず;又は前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を使用していない、請求項1~63のいずれか一項に記載の方法。
[請求項65]
(a)式(Ic)の化合物:
各R 1 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR 1 は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR 1 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R 2 は、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(C 1 ~C 6 )アルキル、-C(O)(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、-C(O)O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 4 で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR 5 で任意選択により置換されているか、又は
R 1 及びR 2 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R 4 は、独立して、-C(O)OR 6 、-C(O)NR 6 R 6’ 、-NR 6 C(O)R 6’ 、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 3 ~C 8 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR 7 で任意選択により置換されており;
各R 5 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、CN、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 5 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 6 及びR 6’ は、それぞれ独立して、H、(C 1 ~C 6 )アルキル、又は(C 6 ~C 10 )アリールであり;
各R 7 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 2 ~C 6 )アルケニル、(C 2 ~C 6 )アルキニル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、-C(O)R 8 、-(CH 2 ) 0~3 C(O)OR 8 、-C(O)NR 8 R 9 、-NR 8 C(O)R 9 、-NR 8 C(O)OR 9 、-S(O) p NR 8 R 9 、-S(O) p R 12 、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH 2 ) 1~3 CN、-NH 2 、CN、-O(CH 2 ) 0~3 (C 6 ~C 10 )アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH 2 ) 0~3 -5員若しくは6員ヘテロアリール、(C 6 ~C 10 )アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C 3 ~C 7 )シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR 11 で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、及び(C 1 ~C 6 )アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR 7 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR 7 は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 6 ~C 10 )アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR 7 は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR 10 で任意選択により置換されている、(C 5 ~C 7 )シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R 8 及びR 9 は、それぞれ独立して、H又は(C 1 ~C 6 )アルキルであり;
各R 10 は、独立して、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNから選択され、又は
2つのR 10 は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R 11 は、独立して、CN、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 6 ~C 10 )アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )アルコキシ、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルコキシ、(C 1 ~C 6 )ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH 2 、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R 12 は、(C 1 ~C 6 )アルキル、(C 1 ~C 6 )ハロアルキル、(C 6 ~C 10 )アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び
(b)第2の治療薬
を含む薬剤組み合わせ。
[請求項66]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項65に記載の組み合わせ。
[請求項67]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項68]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項69]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項70]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項71]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項72]
前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項65又は66に記載の組み合わせ。
[請求項73]
前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項65~72のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項74]
前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項73に記載の組み合わせ。
[請求項75]
前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、請求項74に記載の組み合わせ。
[請求項76]
前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項75に記載の組み合わせ。
[請求項77]
前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項76に記載の組み合わせ。
[請求項78]
前記組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの前記化合物を含む、請求項65~77のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項79]
前記組み合わせは、約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの前記第2の治療薬を含む、請求項65~78のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項80]
前記組み合わせは、約2mg、又は約10mg、又は約20mg、又は約40mg、又は約80mg、又は約160mg、又は約320mgの前記化合物;及び約100mg、又は約200mg、又は約300mg、又は約400mg、又は約500mgの前記第2の治療薬を含む、請求項65~79のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項81]
癌の処置又は予防における使用のための、請求項65~80のいずれか一項に記載の組み合わせ。
[請求項82]
癌を処置又は予防するための薬剤の製造のための、請求項65~80のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
[請求項83]
癌の処置又は予防のための、請求項65~80のいずれか一項に記載の組み合わせの使用。
[請求項84]
前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項81に記載の組み合わせ、又は請求項82若しくは83に記載の使用。
[請求項85]
癌を処置又は予防する方法であって、それを必要とする患者に、1つ以上の治療薬と組み合わせて、IKZF2に対する分解活性を有する化合物を投与することを含み、ここで、前記治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、方法。
[請求項86]
前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される、請求項85に記載の方法。
[請求項87]
前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項85に記載の方法。
[請求項88]
前記1つ以上の治療薬は、LAG-3阻害剤である、請求項85に記載の方法。
[請求項89]
前記1つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項85に記載の方法。
[請求項90]
前記1つ以上の治療薬は、A2Aアンタゴニストである、請求項85に記載の方法。
[請求項91]
前記1つ以上の治療薬は、GITRアゴニストである、請求項85に記載の方法。
[請求項92]
前記1つ以上の治療薬は、TIM-3阻害剤である、請求項85に記載の方法。
[請求項93]
前記1つ以上の治療薬は、STINGアゴニストである、請求項85に記載の方法。
[請求項94]
前記1つ以上の治療薬は、TLR7アゴニストである、請求項85に記載の方法。
Claims (74)
- 癌を処置又は予防する方法において使用される医薬組成物であって、
(a)式(Ic)の化合物:
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR4で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR5で任意選択により置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR7で任意選択により置換されており;
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり;
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR11で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR7は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり;
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、又は
2つのR10は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含み、
前記方法は、それを必要とする患者に、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)第2の治療薬を含む組み合わせを投与することを含む、医薬組成物。 - 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 前記化合物及び前記第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とする前記患者に投与される、前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- それを必要とする前記患者に投与される、(a)式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項1~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項15に記載の医薬組成物。
- 前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で投与される、請求項1~18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、経口投与される、請求項1~19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項1~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、約400mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項1~21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項1~22のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与され;前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で静脈内投与される、請求項1~23のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌を処置又は予防するための医薬組成物であって、式(Ic)の化合物:
各R1は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、又はハロゲンであるか、又は
2つのR1は、それらが結合する炭素原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、又は
2つのR1は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し;
R2は、H、(C1~C6)アルキル、-C(O)(C1~C6)アルキル、-C(O)(CH2)0~3(C6~C10)アリール、-C(O)O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR4で任意選択により置換されており;前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、1つ以上のR5で任意選択により置換されているか、又は
R1及びR2は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、5員若しくは6員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
各R4は、独立して、-C(O)OR6、-C(O)NR6R6’、-NR6C(O)R6’、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~4個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール、(C3~C8)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環から選択され、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基は、1つ以上のR7で任意選択により置換されており;
各R5は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、CN、(C3~C7)シクロアルキル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリールから選択され、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR5は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R6及びR6’は、それぞれ独立して、H、(C1~C6)アルキル、又は(C6~C10)アリールであり;
各R7は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C2~C6)アルケニル、(C2~C6)アルキニル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、-C(O)R8、-(CH2)0~3C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)OR9、-S(O)pNR8R9、-S(O)pR12、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-O(CH2)1~3CN、-NH2、CN、-O(CH2)0~3(C6~C10)アリール、アダマンチル、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む-O(CH2)0~3-5員若しくは6員ヘテロアリール、(C6~C10)アリール、O、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む単環式若しくは二環式5~10員ヘテロアリール、(C3~C7)シクロアルキル、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルは、1つ以上のR11で任意選択により置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、及び(C1~C6)アルコキシからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されているか、又は
2つのR7は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し、又は
2つのR7は、隣接する原子上にある場合、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C6~C10)アリール環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロアリール環を形成し、又は
2つのR7は、それらが結合する原子と共に、1つ以上のR10で任意選択により置換されている、(C5~C7)シクロアルキル環又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキル環を形成し;
R8及びR9は、それぞれ独立して、H又は(C1~C6)アルキルであり;
各R10は、独立して、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNから選択され、又は
2つのR10は、それらが結合する炭素原子と共に、=(O)を形成し;
各R11は、独立して、CN、(C1~C6)アルコキシ、(C6~C10)アリール、及びO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記アリール及びヘテロシクロアルキルは、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)アルコキシ、(C1~C6)ハロアルキル、(C1~C6)ハロアルコキシ、(C1~C6)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、-OH、-NH2、及びCNからそれぞれ独立して選択される1つ以上の置換基で任意選択により置換されており;
R12は、(C1~C6)アルキル、(C1~C6)ハロアルキル、(C6~C10)アリール、又はO、N、及びSから選択される1~3個のヘテロ原子を含む5~7員ヘテロシクロアルキルであり;
qは、0、1、2、3、又は4である)
又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を含み;
前記方法は、それを必要とする患者に、式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体を投与することを含み、
前記式(Ic)の化合物は、約2mg/日、又は約4mg/日、又は約10mg/日、又は約20mg/日、又は約40mg/日、又は約80mg/日、又は約160mg/日、又は約320mg/日の用量で経口投与される、医薬組成物。 - 前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)、胸腺腫、カルチノイド、急性骨髄性白血病、及び消化管間質腫瘍(GIST)から選択される、請求項25又は26に記載の医薬組成物。
- 前記癌は、非小細胞肺癌(NSCLC)、黒色腫、トリプルネガティブ乳癌(TNBC)、上咽頭癌(NPC)、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌(mssCRC)から選択される、請求項25~27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、及び化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体から選択される、請求項25~28のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-156である、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-57である、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-87である、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-88である、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-265である、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記式(Ic)の化合物は、化合物I-112である、請求項25~29のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法は、第2の治療薬を投与することをさらに含む、請求項25~35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記化合物及び前記第2の薬剤は、同時に、個別に、又はある期間にわたって投与される、請求項36に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、免疫調節物質である、請求項36又は37に記載の医薬組成物。
- 前記免疫調節物質は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1阻害剤である、請求項39に記載の医薬組成物。
- 前記PD-1阻害剤は、PDR001、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、MEDI0680、REGN2810、TSR-042、PF-06801591、BGB-A317、BGB-108、INCSHR1210、又はAMP-224である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 前記PD-1阻害剤は、PDR001である、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、約100mgを4週間に1回、又は約200mgを4週間に1回、又は約300mgを4週間に1回、又は約400mgを4週間に1回、又は約500mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項36~42のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、約400mgを4週間に1回の用量で投与される、請求項36~43のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記第2の治療薬は、静脈内投与される、請求項36~44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (a)前記式(Ic)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項36~45のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- (a)化合物I-156、化合物I-57、化合物I-87、化合物I-88、化合物I-265、若しくは化合物I-112、又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、若しくは互変異性体;及び(b)前記第2の治療薬の量は、前記癌を処置又は予防するのに有効である、請求項36~46のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記方法は、IKZF2、PD-L1、CD8、及びFOXP3から選択される少なくとも1つのバイオマーカーのレベルを測定することをさらに含む、請求項1~47のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- IKZF2の前記レベルは低下される、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療で以前に処置された、請求項1~49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- NSCLC又は黒色腫、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療剤に対して原発性不応性であり、疾患進行前の6か月未満、抗PD-1/PD-L1剤による治療中に顕著な放射線反応を示さない、請求項1~50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- NPC、mssCRC、若しくはTNBC、又はそれらの組み合わせについて処置される前記患者は、抗PD-1/PD-L1治療を受けていない、請求項1~50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、KZF2標的剤で処置されていない、請求項1~52のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、症候性中枢神経系(CNS)転移、又は局所CNS指向性治療(放射線療法若しくは手術など)を必要とするCNS転移、又は前記化合物若しくは前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の増加する用量のコルチコステロイドの存在を示さない、請求項1~53のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、試験薬のいずれかの成分及び他のmAb及び/又はそれらの賦形剤に対する重篤な過敏性反応の病歴を有さない、請求項1~54のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、臨床的に重大な心疾患又は心機能障害を有さない、請求項1~55のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、以下の臨床的に重大な心疾患又は心機能障害:
(i)2以上のNYHAグレードを有する、治療を必要とする鬱血性心不全などの、臨床的に重大な及び/又は制御できない心疾患;
(ii)制御できない高血圧症又は臨床的に重大な不整脈;
(iii)男性患者で450msec超、又は女性患者で460msec超の、Fridericia補正式(QTcF)によって補正されるQT間隔;
(iv)評価不能なQTc;
(v)先天性QT延長症候群;
(vi)家族性QT延長症候群の病歴又はトルサード・ド・ポワントの既知の家族歴;及び
(vii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3か月以内の、急性心筋梗塞又は不安定狭心症
のいずれか1つを有さない、請求項1~56のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記患者は、HIV感染を有さない、請求項1~57のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、B型肝炎ウイルス(HBV)感染を有さない、請求項1~58のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、C型肝炎ウイルス(HCV)感染を有さない、請求項1~59のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、活動性、既知、又は疑われる自己免疫疾患を有さない、請求項1~60のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、臨床的に重大な放射線又は薬物誘発性肺炎を含む間質性肺疾患又は間質性肺炎の存在又は病歴を有さない、請求項1~61のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者は、
(i)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の3週間以内の、細胞傷害性又は標的化抗腫瘍薬;
(ii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の7日以内の、全身性長期ステロイド療法(10mg/日超のプレドニゾン又は同等物)又は任意の他の免疫抑制療法;
(iii)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内の放射線療法;又は
(iv)前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの作用を妨げ得る任意の免疫抑制薬;
又はそれらの組み合わせ
で処置されていない、請求項1~62のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 前記患者は、前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の4週間以内に、感染症に対する何らかの生ワクチンを使用しておらず;又は前記化合物又は前記化合物及び第2の薬剤を含む組み合わせの最初の投与時の前の2週間以内に、造血コロニー刺激増殖因子トロンボポエチン模倣薬又は赤血球生成刺激剤を使用していない、請求項1~63のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 癌を処置又は予防する方法において使用される医薬組成物であって、前記医薬組成物は1つ以上の治療薬を含み、前記方法は、それを必要とする患者に、1つ以上の治療薬と組み合わせて、IKZF2に対する分解活性を有する化合物を投与することを含み、ここで、前記治療薬は、阻害分子の阻害剤、共刺激分子の活性化因子、化学療法剤、標的化された抗癌治療薬、腫瘍溶解薬、細胞毒性剤、又はそれらの組み合わせから選択される、医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤、LAG-3阻害剤、サイトカイン、A2Aアンタゴニスト、GITRアゴニスト、TIM-3阻害剤、STINGアゴニスト、及びTLR7アゴニストから選択される、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、PD-1阻害剤である、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、LAG-3阻害剤である、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、サイトカインである、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、A2Aアンタゴニストである、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、GITRアゴニストである、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、TIM-3阻害剤である、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、STINGアゴニストである、請求項65に記載の医薬組成物。
- 前記1つ以上の治療薬は、TLR7アゴニストである、請求項65に記載の医薬組成物。
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