TW202406544A - 哌類化合物和ｐｄ－１抑制劑或ｐｄ－ｌ１抑制劑的組合物以及其在製備抗腫瘤藥物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本發明涉及哌𠯤類化合物和PD-1抑制劑抗體或PD-L1抑制劑抗體的組合以及其在製備抗腫瘤藥物中的用途。
Description
本發明屬於醫藥技術領域，涉及可用於抗腫瘤的藥物組合。具體的，本發明涉及基於哌𠯤類化合物和PD-1抑制劑抗體或PD-L1抑制劑的組合物以及其在製備抗腫瘤藥物中的用途。
計畫性細胞死亡蛋白-1(PD‑1、Pdcd‑1或CD279)是一種與CD28/CTLA4共刺激/抑制受體家族相關的55KD受體蛋白。癌細胞表達PD‑1的配體PD‑L1，它們借此避開宿主免疫系統。已上市的PD‑1抑制劑通過干擾腫瘤免疫抑制機制能夠顯著延長患者的總生存期，然而，該種治療方法只能在部分患者中引起反應，或者某些患者可能在首次用藥時有良好的反應，但用藥一段時間後療效下降或消失。因此，亟待新的和改進的療法以增強現有療法的治療效果。
本發明人的PCT申請PCT/CN2022/094124記載了一種哌𠯤衍生物在製備用於治療癌症的藥物中的用途，其中，說明書中描述的化合物對PARP7具有高度的選擇性和顯著的抑制活性。在後續的研究中意外發現，該哌𠯤衍生物聯合PD-1抑制劑抗體能夠顯著提高PD-1抑制劑抗體或PD-L1抑制劑抗體的抗腫瘤效果。
因此，本發明在於提供一種哌𠯤類化合物和PD-1抑制劑抗體或PD-L1抑制劑抗體的組合物以及其在製備抗腫瘤藥物中的用途。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體或PD-L1抑制劑抗體，組分B為式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
(I)
其中：
X
1為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；
X
2為O或單鍵；
X
3、X
4各自獨立地為C或N；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
1a、R
1b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
2a、R
2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；
R
3為H、D、C
1-6烷基、鹵素或氰基，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
4、R
5與相連的碳原子形成3至5元環烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
6、R
7與相連的碳原子形成C=O；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
8、R
9與相連的碳原子形成C=O；或者R
8與R
9與相連的碳原子形成3至5元環烷基；
R
10各自獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、CONR
10aR
10b、鹵素、氰基、S(O)
2R
10c、SR
10d或3至5元環烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10a、R
10b、R
10c、R
10d各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
A為
，R
a為C
1-6烷基、C
3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；
C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3；
p為0、1、2或3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：
X
1為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；
X
2為O或單鍵；
X
3、X
4各自獨立地為C或N；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
2a、R
2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基；
R
3為H、D、C
1-6烷基、鹵素或氰基，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素所取代；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
4、R
5與相連的碳原子形成3至5元環烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
8、R
9與相連的碳原子形成C=O；
R
10各自獨立地為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、CONR
10aR
10b、鹵素、氰基、S(O)
2R
10c、SR
10d或3至5元環烷基，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10a、R
10b、R
10c、R
10d各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
A為
，R
a為C
1-6烷基、C
3-5環烷基、鹵素或者氰基，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；
C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3；
p為0、1、2或者3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-1)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
(I-1)
其中：
X
1為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；
X
2為O；
X
3、X
4各自獨立地為C或N；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
3為H、D、C
1-6烷基或鹵素，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
8與R
9與相連的碳原子形成C=O；
R
10為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基或SR
10d，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10d為H、D或C
1-6烷基；
A為
；
B為5至6元碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；
C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-2)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
(I-2)
其中：
X
1為NH；
X
2為O；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
3為H、D、C
1-6烷基或鹵素，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
8和R
9與其相連的碳原子形成C=O；
R
10為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基或SR
10d，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10d為H、D或C
1-6烷基；
A為
；
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-2)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：
X
1為NH；
X
2為O；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
3為H、D、C
1-6烷基或鹵素，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-6烷基，或者R
8與R
9與相連的碳原子形成C=O；
R
10為C
1-6烷基、氰基或SR
10d，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10d為H、D或C
1-6烷基；
A為
；
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-2)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：
X
1選自NH；
X
2選自O；
R
1a、R
1b各自獨立地選自H、D或C
1-6烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地選自H、D或C
1-6烷基；
R
3為H、D、C
1-6烷基或鹵素，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
4、R
5各自獨立地為H或D；
R
6、R
7各自獨立地為H或D；
R
8、R
9各自獨立地為H或D；
R
10為CF
3或SR
10d；
R
10d為H、D或C
1-6烷基；
A為
；
B為
或
；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-2)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：
X
1選自NH；
X
2選自O；
R
1a、R
1b各自獨立地選自H、D或C
1-3烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地選自H、D或C
1-3烷基；
R
3選自H、D或者CF
3；
R
4、R
5各自獨立地選自H或D；
R
6、R
7各自獨立地選自H或D；
R
8、R
9各自獨立地選自H或D；
R
10為CF
3；
A為
；
B為
或
；
m為1、2或3；
n為0、1或2。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-3)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
(I-3)
其中：
X
1為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；
X
2為O；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-6烷基；或者R
8、R
9與相連的碳原子形成C=O；
R
10為C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、氰基或SR
10d，所述C
1-6烷基、C
1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10d為H、D或C
1-6烷基；
A為
；
B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子；
m為1、2或3；
n為0、1、2或3。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-3)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：
X
1為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子；
X
2為O；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-3烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H、D或C
1-3烷基；
R
4、R
5各自獨立地為H、D或C
1-3烷基；
R
6、R
7各自獨立地為H、D或C
1-3烷基；
R
8、R
9各自獨立地為H、D或C
1-3烷基；或者R
8與R
9與相連的碳原子形成C=O；
R
10為C
1-6烷基、氰基或SR
10d，所述C
1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代；
R
10d為H、D或C
1-6烷基；
A為
；
B為
或
；
m為1、2或3；
n為0、1或2。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B為式(I-3)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中：
X
1為NH；
X
2為O；
R
1a、R
1b各自獨立地為H、D或C
1-3烷基；
R
2a、R
2b各自獨立地為H或D；
R
4、R
5各自獨立地為H或D；
R
6、R
7各自獨立地為H或D；
R
8、R
9各自獨立地為H或D；
R
10為CF
3；
A為
；
B為
或
；
m為1、2或3；
n為0、1或2。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體，組分B選自以下所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
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、
、
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、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
。
本發明的一個或多個實施方式提供至少兩種組分的藥物組合，組分A為派姆單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、斯魯利單抗(Serplulimab)、皮地利珠單抗(Pidilizumab)、蘭伯麗珠單抗(Lambrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、派安普利單抗(Penpulimab)、賽帕利單抗(Zimberelimab)、恩沃利單抗(Envafolimab)、舒格利單抗(Sugemalimab)、多塔利單抗(Dostarlimab)、卡度尼利單抗(Cadonilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、瑞弗利單抗(Retifanlimab)、BMS-986213、HX-008、傑諾單抗(Geptanolimab)、帕洛利單抗(Prolgolimab)、索卡佐利單抗(Socazolimab)、阿維魯單抗(Avelumab)、阿得貝利單抗(Adebrelimab)或者度伐利尤單抗(Durvalumab)。
本發明的一個或多個實施方式中，該藥物組合包含上述組分A和上述組分B，以及一種或多種藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
本發明的一個或多個實施方式中，所述的組分B的每日總劑量選自50 mg至1500 mg，優選100 mg至1000 mg，更優選400 mg至800 mg，並以游離鹼的量為測量值。
本發明的一個或多個實施方式中，本發明涉及該藥物組合在製備用於治療或預防實體瘤的藥物中的用途。
本發明的一個或多個實施方式中，所述實體瘤選自非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌、食管鱗狀細胞癌、激素受體陽性(HR+)乳腺癌、PARP7擴增的晚期實體瘤、結腸癌或肺癌，優選結腸癌或肺癌，更優選結腸癌。
本發明的一個或多個實施方式中，上述組分A和上述組分B同時給予。
本發明的一個或多個實施方式中，上述組分A和上述組分B依次給予。例如先給予組分A，再給予組分B，或者先給予組分B，再給予組分A。施用間隔可以為數小時，數天，數週或數月。
本發明的一個或多個實施方式中，上述組分A通過靜脈內給藥給予，給藥頻率為每週兩次、每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每3至6個月一次，優選每週兩次、每週一次、每二週一次或每三週一次。
本發明的一個或多個實施方式中，上述組分B口服給予，給藥頻率為每天三次、每天兩次、每天一次、每兩天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每六天一次、每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次，優選每天兩次或每天一次。
本發明的優點
本發明的化合物聯用PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，較PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑單獨使用具有更好的體內抗腫瘤效應，且表現出良好的安全性和耐受性。表明本發明藥物組合具有顯著協同效果。
以下通過具體實施例詳細說明本發明的實施過程和產生的有益效果，旨在幫助閱讀者更好地理解本發明的實質和特點，不作為對本案可實施範圍的限定。
下面結合圖式對本發明做進一步詳細描述：
實施例中化合物(1)為PCT申請PCT/CN2022/094124的化合物1，化合物(1)按照其製備方法製備得到。
CT26小鼠腫瘤模型中的藥效試驗
1、實驗步驟
1.1 細胞培養
結腸癌細胞CT26購自ATCC，培養條件為DMEM培養基中加10%胎牛血清以及1%青鏈黴素，於37℃、含5% CO
2的細胞培養箱中培養。當細胞呈指數生長期時，胰蛋白酶消化、收集細胞，計數，接種。
1.2 分組及給藥
BALB/c小鼠實驗室環境適應後，CT26細胞懸浮液於小鼠右肋部皮下接種，1×10
6細胞/隻，接種體積為0.1 mL。待腫瘤生長至30 mm
3至80 mm
3左右時，篩選32隻動物入組；根據腫瘤體積大小按S形分組法分為4組，每組8隻。分組當天設為實驗第0天(PG-D0)，給藥開始於第1天。分組給藥方案詳見表1。
表1 給藥方案
註：i.g.指灌胃給藥；i.p.指腹腔給藥；BID：指每天兩次給藥；BIW：指每週兩次給藥。
| 組號 | 組別 | 給藥方式 | 動物數量 |
| 1 | 空白組 | - | 8隻 |
| 2 | 化合物(1)組 | 化合物(1) 125mg/kg，BID，i.g | 8隻 |
| 3 | 抗PD-1組 | 抗PD-1 5mg/kg，BIW，i.p | 8隻 |
| 4 | 化合物(1)+ 抗PD-1組 | 化合物(1) 125mg/kg，BID，i.g + 抗PD-1 5mg/kg，BIW，i.p | 8隻 |
2、測定方法
2.1 腫瘤體積
每週2次用遊標卡尺測量腫瘤直徑，計算腫瘤體積，繪製腫瘤生長曲線，腫瘤體積(V)計算公式為：
V＝1/2×a×b
2，其中 a、b分別表示腫瘤長徑、短徑。
2.2小鼠體重
藥物治療週期內，每週至少稱量2次小鼠體重。
3、實驗結果
如圖2、圖3所示，化合物(1)聯用抗PD-1抗體，較抗PD-1抗體單獨使用具有更好的體內抗腫瘤效應，且表現出良好的安全性和耐受性。表明本發明藥物組合具有顯著協同效果。
本發明說明書對具體實施方案進行了詳細描述，所屬技術領域之通常知識者應認識到，上述實施方案是示例性的，不能理解為對本發明的限制，對於所屬技術領域之通常知識者來說，在不脫離本發明原理的前提下，通過對本發明進行若干改進和修飾，這些改進和修飾獲得的技術方案也落在本發明的請求項的保護範圍內。
無
圖1為化合物(1)的結構式。
圖2顯示腫瘤小鼠腫瘤體積生長曲線。
圖3顯示腫瘤小鼠體重變化率。
無
Claims (19)
- 至少兩種組分的藥物組合，組分A為PD-1抑制劑抗體或PD-L1抑制劑抗體，組分B為式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物： (I) 其中： X 1為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子； X 2為O或單鍵； X 3、X 4各自獨立地為C或N； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R 3為H、D、C 1-6烷基、鹵素或氰基，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 6、R 7與相連的碳原子形成C=O； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9與相連的碳原子形成C=O；或者R 8與R 9與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R 10各自獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、鹵素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元環烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代； R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； A為 ，R a為C 1-6烷基、C 3-5環烷基、鹵素或氰基，所述C 1-6烷 基任選地被1至3個鹵素取代； B為5至10元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； C為5至6元雜環，所述雜環包含1至3個N雜原子； m為1、2或3； n為0、1、2或3； p為0、1、2或3。
- 如請求項1所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I)的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： X 1為NH、O或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子； X 2為O或單鍵； X 3、X 4各自獨立地為C或N； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R 3為H、D、C 1-6烷基、鹵素或氰基，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素所取代； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5與相連的碳原子形成3至5元環烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9與相連的碳原子形成C=O； R 10各自獨立地為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、鹵素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元環烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代； R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； A為 ，R a為C 1-6烷基、C 3-5環烷基、鹵素或者氰基，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子； m為1、2或3； n為0、1、2或3； p為0、1、2或者3。
- 如請求項2所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-1)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： (I-1) 其中： X 1為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子； X 2為O； X 3、X 4各自獨立地為C或N； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 3為H、D、C 1-6烷基或鹵素，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 8與R 9與相連的碳原子形成C=O； R 10為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代； R 10d為H、D或C 1-6烷基； A為 ； B為5至6元碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； C為5至6元雜環，所述5至6元雜環包含1至3個N雜原子； m為1、2或3； n為0、1、2或3。
- 如請求項3所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-2)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： (I-2) 其中： X 1為NH； X 2為O； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 3為H、D、C 1-6烷基或鹵素，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 8和R 9與其相連的碳原子形成C=O； R 10為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代； R 10d為H、D或C 1-6烷基； A為 ； B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； m為1、2或3； n為0、1、2或3。
- 如請求項4所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-2)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： X 1為NH； X 2為O； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 3為H、D、C 1-6烷基或鹵素，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-6烷基，或者R 8與R 9與相連的碳原子形成C=O； R 10為C 1-6烷基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 10d為H、D或C 1-6烷基； A為 ； B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； m為1、2或3； n為0、1、2或3。
- 如請求項5所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-2)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： X 1選自NH； X 2選自O； R 1a、R 1b各自獨立地選自H、D或C 1-6烷基； R 2a、R 2b各自獨立地選自H、D或C 1-6烷基； R 3為H、D、C 1-6烷基或鹵素，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 4、R 5各自獨立地為H或D； R 6、R 7各自獨立地為H或D； R 8、R 9各自獨立地為H或D； R 10為CF 3或SR 10d； R 10d為H、D或C 1-6烷基； A為 ； B為 或 ； m為1、2或3； n為0、1、2或3。
- 如請求項6所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-2)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： X 1選自NH； X 2選自O； R 1a、R 1b各自獨立地選自H、D或C 1-3烷基； R 2a、R 2b各自獨立地選自H、D或C 1-3烷基； R 3選自H、D或者CF 3； R 4、R 5各自獨立地選自H或D； R 6、R 7各自獨立地選自H或D； R 8、R 9各自獨立地選自H或D； R 10為CF 3； A為 ； B為 或 ； m為1、2或3； n為0、1或2。
- 如請求項1所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-3)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： (I-3) 其中： X 1為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子； X 2為O； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-6烷基； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9與相連的碳原子形成C=O； R 10為C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任選地被1至3個鹵素取代； R 10d為H、D或C 1-6烷基； A為 ； B為5至6元的碳環或雜環，所述雜環包含1至3個選自N、O和S的雜原子； m為1、2或3； n為0、1、2或3。
- 如請求項8所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-3)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： X 1為NH或4至6元雜環，所述4至6元雜環包含1至3個選自N和O的雜原子； X 2為O； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-3烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H、D或C 1-3烷基； R 4、R 5各自獨立地為H、D或C 1-3烷基； R 6、R 7各自獨立地為H、D或C 1-3烷基； R 8、R 9各自獨立地為H、D或C 1-3烷基；或者R 8與R 9與相連的碳原子形成C=O； R 10為C 1-6烷基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基任選地被1至3個鹵素取代； R 10d為H、D或C 1-6烷基； A為 ； B為 或 ； m為1、2或3； n為0、1或2。
- 如請求項9所述之藥物組合，其中所述組分B為式(I-3)所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物，其中： X 1為NH； X 2為O； R 1a、R 1b各自獨立地為H、D或C 1-3烷基； R 2a、R 2b各自獨立地為H或D； R 4、R 5各自獨立地為H或D； R 6、R 7各自獨立地為H或D； R 8、R 9各自獨立地為H或D； R 10為CF 3； A為 ； B為 或 ； m為1、2或3； n為0、1或2。
- 如請求項1至10中任一項所述之藥物组合，其中所述组分B選自以下所示的化合物或者其藥學上可接受的鹽、立體異構物或氘代物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
- 如請求項1所述之藥物組合，其中所述組分A為派姆單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、斯魯利單抗(Serplulimab)、皮地利珠單抗(Pidilizumab)、蘭伯麗珠單抗(Lambrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Sintilimab)、替雷利珠單抗(Tislelizumab)、卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)、派安普利單抗(Penpulimab)、賽帕利單抗(Zimberelimab)、恩沃利單抗(Envafolimab)、舒格利單抗(Sugemalimab)、多塔利單抗(Dostarlimab)、卡度尼利單抗(Cadonilimab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、瑞弗利單抗(Retifanlimab)、BMS-986213、HX-008、傑諾單抗(Geptanolimab)、帕洛利單抗(Prolgolimab)、索卡佐利單抗(Socazolimab)、阿維魯單抗(Avelumab)、阿得貝利單抗(Adebrelimab)或者度伐利尤單抗(Durvalumab)。
- 如請求項1至12中任一項所述之至少兩種組分的藥物組合，包含如請求項12所述的組分A和如請求項1至11中任一項所述的組分B，以及一種或多種藥用的賦形劑、稀釋劑或載體。
- 如請求項1至13中任一項所述之藥物組合，其中所述的組分B的每日總劑量選自50 mg至1500 mg，優選100 mg至1000 mg，更優選400 mg至800 mg，並以游離鹼的量為測量值。
- 如請求項1至14中任一項所述之藥物組合在製備用於治療或預防實體瘤的藥物中的用途。
- 如請求項15所述之用途，其特徵在於，如請求項12所述的組分A和如請求項1至11中任一項所述的組分B同時給予。
- 如請求項15所述之用途，其特徵在於，如請求項12所述的組分A和如請求項1至11中任一項所述的組分B依次給予。
- 如請求項15至17中任一項所述之用途，其特徵在於，如請求項12所述的組分A通過靜脈內給藥給予，給藥頻率為每週兩次、每週一次、每二週一次、每三週一次、每四週一次、每月一次、每3至6個月一次，優選每週兩次、每週一次、每二週一次或每三週一次。
- 如請求項15至17中任一項所述之用途，其特徵在於，如請求項1至11中任一項所述的組分B口服給予，給藥頻率為每天兩次或每天一次。
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