JPH03188021A - レトロウイルスを撲滅するための医薬品およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、レトロウィルスを撲滅するための特殊な医薬
品およびその製造法に関し、この場合この医薬品は、請
求項１．２または３に記載の作用物質の全く特定の作用
物質含量を有するこの医薬品は、例えばレトロウィルス
（例えば、ＨＩＶウィルス）またはレトロウィルスによ
って惹起される疾病を撲滅するのに適当である。

詳細には、本発明は、次の医薬品およびその製造法に関
する： Ａ　式Ｉ： ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
または０１〜Ｃ６−アルキル基でありかつｎは１〜１０
の数を表わす］で示される、α−リポン酸およびジヒド
ロリポン酸を除く少なくとも１つの化合物またはその治
療に使用可能な塩を含有する医薬品の場合、この医薬品
は、固体もしくは半固体の調剤のための用量単位が全体
量に対して作用物質Ｉを２０ｍｇ〜６ｇ、殊に５０ｍｇ
〜２ｇ１有利に１００ｍｇ〜１ｇまたは４００ｍｇもし
くは５００ｍｇ〜Ｉｇ含有する（エイズに抗して使用す
る場合、特に全体量に対して作用物質Ｉ　　４００ｍｇ
〜４ｇ、殊に１〜３ｇ）か、或いは固体もしくは半固体
の調剤のだめの用量単位が全体量に対して作用物質Ｉま
たはその製薬学的に使用可能な塩を０．２ｍｇ／ｍｌ−
８００ｍｇ／ｍｌ。

特にｌ　Ｏｍｇ／ｍ　Ｉ＝５００ｍｇ／ｍ　！、殊に４
０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜２００　ｍ　ｇ　／　ｍ　＋
含有する溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることによっ
て特徴付けられている。

Ｂα−リポン酸を含有する医薬品の場合、この医薬品は
、固体もしくは半固体の調剤のための用量単位がα−リ
ポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩５１ｍｇ〜６
ｇ、殊に１００ｍｇ　〜２　ｇ　、有利に２００ｍｇ〜
１ｇ、または４００ｍｇもしくは５００ｍｇ〜１ｇを含
有するか、或いは固体もしくは半固体の調剤のための用
量単位がα−リポン酸またはその製薬学的に使用可能な
塩２６　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、特に
５０　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ　〜２００　ｍ　ｇ　／　ｍ
　＋　。

殊にｌｏｏｍｇ／ｍｌを含有する注射溶液の形であるか
、或いは固体もしくは半固体の調剤のための用量単位が
α−リポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩０．２
ｍｇ／ｍ　ｌ　〜５００ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ、特にｌ　
ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜５０　ｍ　ｇ　／　ｍｌ、殊に５
　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｉ　”　ｌ　Ｏｍ　ｇ　／　ｍ　＋
を含有する飲用溶液、飲用懸濁液もしくは飲用乳濁液で
あることによって特徴付けられている。

Ｃジヒドロリポン酸を含有する医薬品の場合この医薬品
は、固体もしくは半固体の調剤のための用量単位がジヒ
ドロリポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩６０１
ｍｇ〜６ｇ、殊に６１０ｍｇ〜２ｇ、有利に６５０ｍｇ
〜１ｇを含有するか、或いは固体もしくは半固体の調剤
のための用量単位がジヒドロリポン酸またはその製薬学
的に使用可能な塩１８２ｍｇ／ｍｌ〜１１３７ｍｇ／ｍ
ｌ、特に２００　ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜１０００ｍｇ／
ｍｌ、殊に３００ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌを含有
する溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることによって特
徴付けられている。

Ｄ　　Ａ）〜Ｃ）に記載の前記した薬剤の１つまたはそ
れ以上の医薬品の場合、この医薬品は、式Ｉの少なくと
も１つの化合物を作用物質として含有する医薬品が付加
的に製薬学的の担持剤、助剤、安定剤、溶解助剤および
／または希釈助剤を含有し、その際溶液の場合には、付
加的に安定剤および／または溶解助剤が存在していても
よいことによって特徴付けられている。この場合、安定
剤もしくは溶解助剤としては、例えば次の物質を使用す
ることができる〜２または３個のヒドロキシル基を有す
る脂肪族０２〜Ｃ４−アルコール、２００〜６００の分
子量を有するポリエチレングリコール；常用の生理的に
認容性の有機アミド、天然のａ−アミノ酸、脂肪族アミ
ン、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタモール、
ジエチレングリコールモノメチルエーテル。

Ｅ　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、式Ｉ：［式中、Ｘは水素原子
であるかまたは２個のＸは２個の硫黄原子の間の単結合
を表わし；Ｙは水素原子であるかまたはＣ１〜Ｃ６−ア
ルキル基でありかつｎは１〜１０の数を表わす］で示さ
れる、α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を除く少な
くとも１つの化合物またはその治療に使用可能な塩を、
常用の製薬学的な担持剤および／または希釈剤もしくは
他の助剤と一緒に加工して製薬学的調剤に変えるかまた
は治療に使用可能な形にもたらすことによって特徴付け
られている。

Ｆ　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、式Ｉ：［式中、Ｘは水素原子
であるかまたは２個のＸは２個の硫黄原子の間の単結合
を表わし；Ｙは水素原子であるかまたはＣ１〜Ｃ６−ア
ルキル基でありかつｎは１〜１ｏの数を表わす］で示さ
れる、α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を除く少な
くとも１つの化合物またはその治療に使用可能な塩を、
常用の製薬学的な担持剤および／または希釈剤もしくは
他の助剤と一緒に加工して製薬学的調剤に変えるかまた
は治療に使用可能な形にもたらし、この場合固体もしく
は半固体の調剤のだめの用量単位は、全体量に対して作
用物質■を２０ｍｇ〜６ｇ、特に５０ｍｇ〜２ｇ、殊に
１００ｍｇ〜１ｇ、または４００ｍｇもしくは５００ｍ
ｇ〜１ｇ含有するか、或いは固体もしくは半固体の調剤
のための用量単位が全体量に対して作用物質Ｉまたはそ
の製薬学的に使用可能な塩を０．２ｍｇ／ｍｌ〜８００
　ｍ　ｇ　／　ｍ　１　、殊に１０　ｍ　ｇ　／　ｍ　
Ｉ　−５００ｍｇ／ｍｌ、有利に４０　ｍ　ｇ　／　ｍ
　１〜２００　ｍｇ　／　ｍ　＋含有する溶液、懸濁液
もしくは乳濁液であることによって特徴付けられている
。

Ｇ　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、α−リポン酸またはジヒドロ
リポン酸を常用の製薬学的な担持剤および／または希釈
剤もしくは他の助剤と一緒に加工して製薬学的調剤に変
えるかまたは治療に使用可能な形にもたらし、この場合
固体もしくは半固体の調剤のための用量単位は、α−リ
ポン酸の場合にα−リポン酸またはその製薬学的に使用
可能な塩５１ｍｇ〜６ｇ、特に１００ｍｇ〜２ｇ、殊に
２００ｍｇ〜１ｇ、または４００ｍｇもしくは５０ｍｇ
〜１ｇを含有するか、或いは固体もしくは半固体の調剤
のための用量単位がα−リポン酸の場合にα−リポン酸
またはその製薬学的に使用可能な塩２６ｍｇ／ｍ　ｌ　
〜５００　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｉ　、特に５　Ｑ　ｍ　ｇ
　／　ｍ　＋＝　２００　ｍ　ｇ　／　ｍ　＋　、殊に
１００ｍｇ／ｍｌを含有する注射溶液であるか、或いは
固体もしくは半固体の調剤のための用量単位がα−リポ
ン酸またはその製薬学的に使用可能な塩０．２ｍｇ　／
　ｍ　１〜５００　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｉ　、特に１　ｍ
　ｇ／　ｍｌ　〜５０　ｍ　ｇ　／　ｍ　＋　１殊に５
　ｍ　ｇ　／　ｍ　＋　−１０ｍｇ／ｍｌを含有する飲
用溶液、飲用懸濁液もしくは飲用乳濁液であり、かつこ
の場合固体もしくは半固体の調剤のための用量単位は、
ジヒドロリポン酸の場合にジヒドロリポン酸またはその
製薬学的に使用可能な塩５０１ｍｇ〜６ｇ、殊に６１０
ｍｇ〜２　ｇ、有利に６５０ｍｇ〜Ｉｇを含有するか、
或いは固体もしくは半固体の調剤のだめの用量単位は、
ジヒドロリポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩１
８２ｍｇ／ｍ　１〜１１３７ｍｇ／ｍ　＋、特に２００
ｍｇ／　ｍ　１　”　Ｉ　Ｏ００ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ　
、殊に３０　Ｑｍｇ／　ｍ　１〜５００　ｍ　ｇ　／　
ｍ　１を含有する溶液、懸濁液もしくは乳濁液であるこ
とによって特徴付けられている。

Ｈレトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する方
法の場合、この方法は、式Ｉの化合物またはその製薬学
的に使用可能な塩を次の物質：澱粉、シクロデキストリ
ン、尿素、セルロ−ス、セルロース誘導体、乳糖、ホル
マリンカゼ、イン、変性澱粉、ステアリン酸マグネシウ
ム、燐酸水素カルシウム、珪酸、タルクの１つまたはそ
れ以上と混合し、得られた混合物を場合によっては、成
分としてゼラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン、ビニ
ルピロリドン共重合体、酢酸ビニル共重合体および／ま
たはポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含
有スることができる水溶液またはアルコール性溶液と一
緒にして造粒するかまたはタブレット化しこの顆粒また
はタブレットを場合によっては上記の助剤の１つまたは
それ以上と一緒にして均質化し、この混合物を圧縮して
錠剤に変えるかまたはカプセルに充填するか、或いは顆
粒またはタブレットを袋中に充填し、この場合錠剤カプ
セル剤または袋は、用量単位で、 ａ）α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を除く式■の
化合物が重要である場合には、全体量に対して作用物質
Ｉまたはその塩２０ｍｇ〜６ｇ１殊に５３ｍｇ〜２ｇ、
有利に１００ｍｇ〜１ｇを含有し： ｂ）α−リポン酸が重要である場合には、α−リポン酸
またはその塩５１ｍｇ〜６ｇ１殊に１００　ｍ　ｇ　〜
２　ｇ　、有利に２００ｍｇ〜１ｇ、または４００ｍｇ
もしくは５００ｍｇ〜１ｇを含有し； Ｃ）ジヒドロリポン酸が重要である場合には、ジヒドロ
リポン酸またはその塩６０１ｍｇ〜６ｇ、殊に６１０ｍ
ｇ〜２ｇｑ有利に６５０ｍｇ〜１ｇを含有することによ
って特徴付けられている。

■　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、式■の化合物またはその製薬
学的に使用可能な塩を２０〜１２０℃の温度で、場合に
よっては１つの乳化剤および／または多数の乳化剤およ
び／または１つの錯形成剤および／または多数の錯形成
剤の存在下に次の物質二本、グリセリン、パラフィン、
ワセリン、１２〜２５個のＣ原子を有する脂肪族アルコ
ール、１５〜２０個のＣ原子を有する脂肪族モノカルボ
ン厳、ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレ
ンポリオール脂肪酸エステル、一価または多価の低分子
量脂肪酸アルコール、脂肪酸グリセリド、ワックスシリ
コーン、ポリエチレングリコールの少なくとも１つと一
緒に均質化しおよび／または乳化して１つの混合物に変
え、この場合このような混合物は、塗布可能な調剤であ
りかつａ）ジヒドロリポン酸を除いて式Ｉの化合物が重
要である場合には、全体量に対して作用物質（α−リポ
ン酸を含む）またはその塩を０．１〜５０重量％、殊に
０．５〜２０重量％、有利に１〜１０重量％を含有し； ｂ）ジヒドロリポン酸が重要である場合には、ジヒドロ
リポン酸またはその塩を２１〜９９重量％、殊に２５〜
７０重量％、有利に３０〜４０重量％を含有することに
よって特徴付けられている。

Ｊ　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、式Ｉの化合物またはその製薬
学的に使用可能な塩を２０〜１００℃の温度で、場合に
よっては錯形成剤および／または乳化剤の存在下に水、
生理的に懸念のないアルコール、ジメチルスルホキシド
、ポリエチレンオキシドもしくは油またはこれらの混合
物中に溶解し、かつ場合によってはこうして得られた溶
液を、最終的溶液、最終的懸濁液または最終的乳濁液が ａ）α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を除く式Ｉの
化合物が重要である場合に全体量に対して作用物質Ｉま
たはその塩を０．２ｍｇ／ｍｌ〜８００　ｍ　ｇ　／　
ｍ　１　、殊に１０ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、有
利に４０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜’１００ｍｇ／ｍｌ含
有し； ｂ）α−リポン酸の注射溶液が重要である場合にα−リ
ポン酸またはその塩を２６　ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜５０
０ｍｇ／ｍｌ、殊に５０　ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜２００
　ｍ　ｇ　／　ｍ　１　、有利に１００ｍｇ／ｍｌ含有
し； Ｃ）飲用溶液、飲用懸濁液もしくは飲用乳濁液が重要で
ある場合にα−リポン酸またはその製薬学的に使用可能
な塩を０　、２　ｍ　ｇ　／　ｍ　ｌ〜５００　ｍ　ｇ
　／　ｍ　＋　、特に１　ｍ　ｇ　／　ｍ　１〜５０　
ｍ　ｇ／　ｍ　ｌ　、殊に５　ｍ　ｇ　／　ｍ　Ｉ　−
１０ｍ　ｇ　／　ｍ　＋含有し；かつ ｄ）ジヒドロリポン酸が重要である場合にジヒドロリポ
ン酸またはその製薬学的に使用可能な塩を１８２ｍｇ／
ｍｌ−１１３７ｍｇ／ｍｌ。

特に２００ｍｇ／ｍｌ−１０００ｍｇ／ｍｌ、殊に３０
０ｍｇ／ｍ　Ｉ　−５００ｍｇ／ｍ　＋含有するような
程度に水、アルコール、ジメチルスルホキシド、ポリエ
チレンオキシドまたは油と一緒に充填することによって
特徴付けられている。

Ｋ　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、式Ｉの少なくとも１つの化合
物を作用物質として含有する前記医薬品の製造を付加的
に常用の安定剤および／または溶解助剤の添加下に行な
うことによって特徴付けられている。

Ｌ　レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
方法の場合、この方法は、次の物質＝１．２または３個
のヒドロキシル基を有する脂肪族Ｃ２〜Ｃじアルコール
、２００〜６００の分子量を有するポリエチレングリコ
ール；常用の生理的に認容性の有機アミド、天然のα−
アミノ酸、脂肪族アミン、ヒドロキシエチルテオフィリ
ン、トロメタモール、ジエチレンクリコールモノメチル
エーテルを安定剤もしくは溶解助剤として製造の際に添
加することによって特徴付けられている。

Ｍ　疾病、例えばレトロウィルスによって惹起されるよ
うなものの撲滅に適当である医薬品を製造するための式
Ｉの化合物およびその製薬学的に使用可能な塩の使用。

また、相応する医薬品は、別の薬理学的に活性の物質と
の混合物の形で使用することができる。殊に、式■の作
用物質は、レトロウィルス、殊にＨＩＶに抗して作用す
る別の薬剤、例えばジデスオキシイノシン、ジデスオキ
シシチジン、殊にａ−インターフェロンおよび／または
アジドチミジン（Ａ　Ｚ　Ｔ）と組合せることもできる
。

本発明による医薬品は、それぞれ作用物質として式Ｉの
唯１つの化合物を含有するかまたは式■の２個およびそ
れ以上の化合物を含有することができる。この式Ｉが２
個およびそれ以上の化合物を含有する場合には、記載し
た用量は、常に式Ｉの作用物質、すなわち作用成分子ま
たは成分ａの総和に関連する。同じことは、同様に組合
せ物、例えば別の抗レトロウイルス作用を有する物質（
成分ｂ）との組合せ物の場合にも云えることである。ま
た、本明細書中では、成分ｂ）として２個およびそれ以
上（特に２個）の抗レトロウイルス作用を有する物質の
みを使用することができ、この場合この２個およびそれ
以上（特に２個）の抗レトロウイルス作用を有する物質
のみを使用する場合には、本明細書中でもこのために記
載された用量は、それぞれ存在する抗レトロウイルス作
用を有する物質の総和に常に当てはまる。

“用量単位”の表現は、常に１日当たり数回投与しても
よい単独用量に関連する。

用量が酵素単位の形で記載される場合には、まる１日に
当たる用量が重要であり、この場合このような用量は、
１度で与えられるが、有利には１日Ｉこ亘って分割して
（例えば、注入液の形で）与えられる。酵素単位の場合
の用量の記載は、殊にα−インターフェロンとの組合せ
物について云える。

更に、本発明は、 ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
硫黄草子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
または０１〜Ｃ６−アルキル基でありかつｎは１〜１０
の数を表わす］で示される化合物またはその治療に使用
可能な塩を使用して、レトロウィルス、殊にヒトの免疫
欠乏ウィルスを防除する方法、ならびに式Ｉの化合物ま
たはその治療に使用可能な塩を作用物質として含有する
、レトロウィルスによって惹起されるかもしくは惹起さ
れている疾病を治療するための薬剤に関する。

このような医薬品は、常用の製薬学的な担持剤、助剤お
よび／または希釈剤を含有することができる。従って、
本発明は、レトロウィルスによって惹起される疾病を治
療するための医薬に対して、式Ｉの作用物質を常用の製
薬学的な担持剤、助剤および／または希釈剤と一緒にし
て調製する方法にも関する。

レトロウィルスを撲滅するための薬剤は、式Ｉの作用物
質を、一日１回または数回の投与の際に体内で体重１ｋ
ｇ当たり３．５〜２００ｍｇの作用濃度が存在するよう
な量で含有する。

更に、本発明は、レトロウィルスを撲滅するための医薬
品にも関連し、この医薬品は、常用の製薬学的な担持剤
および／または希釈剤もしくは助剤とともに、 ａ）式■： ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
または０１〜Ｃ６−アルキル基でありかつｎは１〜１０
の数を表わす］で示される化合物および ｂ）別の抗レトロウイルス作用物質 またはそれぞれ双方の作用物質の生理的に懸念のない塩
を、相乗作用を生じるような量で含有し、かつ双方の作
用物質の共通の治療的使用ならびに別個の治療的使用を
可能にする形で存在することによって特徴付けられてい
る。

レトロウィルスに抗する作用を有する別の物質は、例え
ば次のものであることができるニアシトチミジン（ＡＺ
Ｔ）、ジデスオキシイノシン（ＤＤＩ）、α−インター
フェロンまたはジデスオキシシチジン（ＤＤＣ）。

前記の医薬品は、例えば組合せ物の場合に式Ｉの化合物
（作用成分Ｉもしくは成分ａ）の重量部対してｂ）によ
る別の成分それぞれ０．０１〜１００重量部を生じるか
または作用成分Ｉ（成分ａ））に対してｂ）による別の
成分の酵素単位それぞれ２０〜２０００００を生じるか
ないしは用量単位の場合に組合せ物が作用成分Ｉ　　５
０ｍｇ〜６ｇ、特に２００ｍｇ〜２ｇ及びｂ）による別
の成分１０〜３００ｍｇ、特に５０〜２００ｍｇもしく
は別の成分の酵素単位（ユニット）５ｘ１０５〜酵素単
位８×１０６、特に酵素単位ｌＸ１０６〜酵素単位４　
Ｘ　ｌ　０６を含有することによって特徴付けられてい
る。

付加的にこのような薬剤／医薬品は、ビタミン、特にビ
タミンＢｌおよび／またはビタミンＥを含有することも
できる。

同様に、本発明は、前記に記載した医薬品を製造する方
法にも関連し、この方法は、作用成分ＩＩ重量部および
ｂ）による別の成分０゜０１〜１００重量部もしくは酵
素単位２０〜２０００００　（但し、作用物質はその塩
の形で存在することもできる）を、常用の担持剤および
／または希釈剤もしくは助剤と一緒に、場合によっては
ビタミンの添加下に加工して医薬品に変え、この医薬品
は、用量単位の形で作用成分５０ｍｇ〜６ｇおよびｂ）
による別の成分酵素単位１０〜３００ｍｇもしくは５Ｘ
１０５〜８×　Ｉ　０６を含有することによって特徴付
けられている。

α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を含めて式Ｉの化
合物は、光学的異性体（Ｒ（＋）形および５−（−）形
、通常化合物■がラセミ化合物として存在する）の形も
しくはジアステレオマーの形で製薬学的組成物の製造お
よび調剤ならびに記載した使用に使用することもできる
。

特に、式■の化合物としては、α−リポン酸およびジヒ
ドロリポン酸（ラセミ化合物および相応するエナンチオ
マー）がこれに該当する。

α−リポン酸は、ラセミ化合物の形（チオクト酸Ｔｈ１
ｏｃｔｓａｕｅｒｅ・）で植物および動物に十分に投与
され；このα−リポン酸は、数多くの酵素反応の際に共
酵素として作用し、多くの細菌類および原生動物に対す
る成長因子を表わし、かつたまごてんぐだけ等の猛毒茸
の毒化の際に使用される。更に、α−リポン酸−ラセミ
化合物は、抗フロギスティック作用、鎮痛作用および細
胞保護作用を有する。

チオク酸（Ｔｈ　１ｏｃｓａｅｕｒｅ）は、次の症状に
対する医薬品として市販されている： 脂肪肝および脂肪硬変、特にアルコールによる慢性肝臓
疾患、茸の毒化によって惹起された肝臓損傷、糖尿病性
神経症、アルコール性神経症ジヒドロリポン酸は、６，
８−ジメルカプトオクタン酸である。

動物試験から、ジヒドロリポン酸は蛇毒を不活性化する
ことは、知られている。この試験は、例えばラットおよ
びマウスを用いて行なわれこの場合溶液は、蛇毒および
ジヒドロリポン酸を含有する水中でかまたは生理的食塩
水中で使用された。

これまでに公知の調剤の場合には、α−リポン酸および
ジヒドロリポン酸は、比較的に低い量で存在している。

α−リポン酸もしくはジヒドロリポン酸の高い量を有す
る本発明による医薬品は、新規のものであり；かつ更に
この作用物質が、より高い用量で、例えばエイズの治療
の際に好ましい製薬学的作用を示すことは、容易に推考
できることではない。

本発明による医薬品の製造は、公知方法で行なわれ、こ
の場合には、公知の常用の製薬学的助剤ならびに他の常
用の担持剤および希釈剤を使用することができる。この
種の担持剤および助剤としては、例えば次の刊行物中で
製薬学、化粧術および限定された分野にとって推奨され
ているかないしは該刊行物に記載されている物質がこれ
に該当する：　Ｕｌｌｍａｎｎｓ　Ｅｎｚｙｋｌｏｐａ
ｅｄｉｅｄｅｒ　ｔｅｃｈｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉ
ｅ１第４巻（１９５３）、第１頁〜第３９頁；　Ｊｏｕ
ｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃ、ｅｕｔｉｃａｌ　５
ｃｉｅｎｃｅｓ、第５２巻（１９６３）、第９１８頁以
降、Ｈ，ｖ、Ｃｚｅｔｓｃｈ−Ｌｉｎｄｅｎｗａｌｄ、
Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　　ｆｕｅｒ　　Ｐｈａｒ＋＋
＋ａｚｉｅ　　ｕｎｄ　　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　　
Ｇｅｂｉｅｔ；　Ｐｈａｒｍ、ｌｎｄ、、第２号（１９
６１）、第７２頁以降；　Ｄｒ、Ｈ，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅ
ｒ、Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ
　　ｆｕｅｒ　　Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、Ｋｏｓｍｅｔｉ
ｋ　　ｕｎｄ　　ａｎｇｒｅｎｄｅｎｄｅＧｅｂｊｅＬ
ｅ、Ｃａｎｔｏｒ社、Ｗｕｅｒｔｔｅｍｂｅｒｇ近郊Ａ
ｕ１ｅｎｄ。

百（１９８９）。

式■の化合物の製薬学的取扱いおよび生薬学的取扱いは
、常用の標準法により行なわれる。

例えば、作用物質および助剤もしくは担持剤は、撹拌ま
たは均質化（例えば、常用の混合装置を用いる）によっ
て十分に混合され、この場合には、一般に２０〜５０℃
、特に２０〜４０℃の温度、殊に室温で作業される。更
に、次の標準の刊行物が指摘される：　５ｕｃｋ、Ｆｕ
ｃｈｓ、５ｐｅｉｓｅｒ、Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃ
ｈｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌ
ａｇＳｔｕｔｔｇａｒｔ、　ｌ　９７８゜ 前記の医薬品は、皮膚もしくは粘膜上または体内に、例
えば経口、経腸、経肺、経鼻、経舌、静脈内、動脈内、
心臓内、筋肉内、腹腔内、皮肉、皮下により投与するこ
とができる。

非経口的調剤形は、殊に滅菌医薬品もしくは滅菌された
医薬品である。

また、式Ｉの化合物は、治療に使用可能な塩の形で使用
することもできる。このような塩の製造は、このために
知られた方法で行なわれる塩形成剤としては、例えば塩
の形で認容性である常用の塩基もしくは陽イオンがこれ
に該当する。このための例は、次のものである：アルカ
リ金属またはアルカリ土類金属、水酸化アンモニウム、
塩基性アミノ酸、例えばアルギニンおよびリシン、式：
　ＮＲＩＲ２Ｒ３［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれ
ぞれ同一かまたは異なり、水素原子、ｃ　１〜　ｃ　４
−アルキル基またはＣＩ−Ｃ４−オキシアルキル基を表
わす１で示されるアミン、例えばモノエタノールアミン
およびジェタノールアミン、ｌ−アミノ−２−プロパツ
ール、３−アミノ用−プロバノール；２〜６個のｃＨ子
からなるアルキレン鎖を有するアルキレンジアミン、例
えばエチレンジアミンまたはヘキサメチレンテトラミン
、４〜６個の環炭素原子を有する飽和環式アミノ化合物
、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルボ
リン；Ｎ−メチルグルカミン、クレアチン、トロメタモ
ル。

式Ｉの化合物を塩の形で使用する場合、塩形成物は過剰
量で、つまり等モル量よりも高い量で使用してもよい。

担体物質および助剤の例は、ゼラチン、天然の糖、例え
ば粗糖または乳糖、レクチン、ペクチン、でんぷん（例
えばコーンスターチまたはアミロース）、シクロデキス
トリンおよびシクロデキストリン誘導体、デキストラン
、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアセテート、アラ
ビアゴム、アルギン酸、チロース（Ｔｙｌｏｓｅ）、タ
ルク、リコポジウム（Ｌｙｃｏｐｏｄｉｕｍ　）　、ケ
イ酸（例えばコロイド状）セルロース、セルロース誘導
体（例えばセルロースヒドロキシ基を部分的に低級飽和
脂肪族アルコールおよび／または低級飽和脂肪族オキシ
アルコールでエステル化したセルロースエーテル、例え
ばメチルオキシプロピルセルロース、メチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート）；脂肪酸の、なら
びに１２〜２２個のＣ原子を有する脂肪酸、特に飽和脂
肪酸のマグネシウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩
（ステアリン酸塩）乳化剤、油および脂肪、特に植物性
油（落花生油、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、綿実油
、コーン油、麦芽油、ひまわり実油、タラ肝油、それぞ
れの水素化したもの）；　Ｃ，、Ｈ，４０２からＣ＋ｓ
ＨｓｍＯｘまでの飽和脂肪酸からのグリセリンエステル
およびポリグリセリンエステルおよびそれらの混合物（
その際グリセリン−ヒドロキシ基は完全にまたは部分的
にエステル化されている）　（例えばモノ−、ジーおよ
びトリグリセリド）；薬理的に認容性の一価または多価
のアルコールおよびポリグリコール、例えばポリエチレ
ングリコールならびにそれらの誘導体、飽和または不飽
和の脂肪族脂肪酸（２〜２２個のＣ原子、とくにｔｏ−
ｔｏ個のＣ原子）と、一価の脂肪族アルコール（１〜２
０個のＣ原子）または多価アルコール、例えばグリコー
ル、グリセリン、ジエチレングリコール、ペンタエリト
リット、ソルビット、マンニットなどとのエステル（場
合によりエーテル化してあってもよい）、クエン酸と第
一級アルコールとのエステル、酢酸、尿素、ベンジルベ
ンゾエート、ジオキソラン、グリセリンホルメート、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、Ｃ，−Ｃ，、アルコ
ールとのポリグリコールエーテル、ジメチルアセトアミ
ド、ラクタミド、ラクテート、エチルカーボネート、シ
リコーン（特に中程度の粘度のポリジメチルシロキサン
）、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウ
ム、リン酸ナトリウム、炭酸マグネシウムなどである。

そのほかの助剤として、次のような崩壊を引き起こす物
質（いわゆる崩壊剤）も挙げられる。

交差重合したポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボ
キシメチルデンプン、ナトリウムカルボキシメチルセル
ロースまたは微結晶セルロース。同様に、公知の被覆剤
を使用してもよい。

このようなものとしてたとえば次のようなものが挙げら
れる。アクリル酸および／またはメタクリル酸および／
またはこれらのエステルのポリマーならびにコポリマー
；わずかな含量のアンモニウム基を有するアクリル酸エ
ステルおよびメタクリル酸エステルからなるコポリマー
（たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）　Ｒ５）　　；アク
リル酸二。ステルと、メタクリル酸エステルと、トリメ
チルアンモニウムメタクリレートとからなるコポリマー
（たとえばＥｕｄｒａｇｉｔ（Ｒ）　ＲＬ）　　；ポリ
ビニルアセテート；脂肪、油、ろう、脂肪アルコール；
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートまたは
一アセテートスクシネート；セルロース−アセトフタレ
ート；デンプン−アセトフタレートならびにポリビニル
アセテートフタレート；カルボキシメチルセルロース；
メチルセルロースフタレート、メチルセルローススクシ
ネート、−フタレートスクシネートならびにメチルセル
ロース−フタル酸半エステル；ゼイン：エチルセルロー
スならびにエチルセルローススクシネート；セラック、
グルテン；エチルカルボキシエチルセルロース；エタク
リレートーマレイン酸無水物コポリマー；マレイン酸無
水物−ビニルメチルエーテルコポリマー；スチロール−
マレイン酸コポリマー；２−エチル−へキシル−アクリ
レートマレイン酸無水物；クロトン酸−ビニルアセテー
トコポリマー；グルタミン酸／グルタミン酸エステルコ
ポリマー；カルボキシメチルエチル−セルロースグリセ
リンモノオクタノエート；セルロースアセテートスクシ
ネート；ポリアルギニン。

被覆剤のための可塑剤として次のものが挙げられる。

クエン酸エステルおよび酒石酸エステル（アセチルトリ
エチルシトレート、アセチルトリブチルシトレート、ト
リブチルシトレート、トリエチルシトレート）：グリセ
リンおよびグリセリンエステル（グリセリンジアセテー
ト、グリセリントリアセテート、アセチル化したモノグ
リセリド、ヒマシ油）；フタル酸エステル（ジブチルツ
クレート、シアミルフタレート、ジエチルフタレート、
ジメチルフタレート、ジプロピルフタレート）、ジー（
２−メトキシ−または２−エトキシエチル）−フタレー
ト、エチルフタルグリコレート、ブチルフタリルエチル
グリコレート、ブチルフタリルエチルグリコレートおよ
びブチルグリコレート；アルコール（プロピレングリコ
ール、異なる鎖長のポリエチレングリコール）、アジペ
ート（ジエチル−アジペート、ジ（２−メトキシ−また
は２−エトキシエチル）−アジペート）；ベンゾフェノ
ン；ジエチル−およびジブチルセパセード、ジブチルス
クシネート、ジブチルタルトレート；ジエチレングリコ
ールジプロピオネート、−ジブチレート、−ジブａビオ
ネート；トリブチルホスフェート、トリブチリン；ポリ
エチレングリコールソルビタンモノオレエート（ポリソ
ルベート、たとえばＰｏ１ｙｓｏｒｂａｔ　８０）　　
；ソルビタンモノオレエート。

溶液または懸濁液を製造するため、たとえば水または生
理学的に認容性の有機溶剤が挙げられる。たとえばアル
コール（エタノール、プロパツール、イソプロパツール
、１．２−プロピレンゲリコール、ポリグリコールおよ
びこれらの誘導体、脂肪アルコール、グリセリンの部分
エステル）、油（たとえば落花生油、オリーブ油、ごま
油、扁桃油、ひまわり油、大豆油、ヒマシ油、牛脚油ン
、パラフィン、ジメチルスルホキシド、トリグリセリド
など。

注入可能な溶液または懸濁液にたいして、たとえば非毒
性の腸管外認容性の希釈剤または溶剤が挙げられる。た
とえば水、１．３−ブタンジオール、エタノール、１，
２−プロピレングリコール、水と混合したポリグリコー
ル、グリセａ−ル、リンガ−溶液、とくに食塩水または
合成モノ−またはジグリセリドまたは脂肪酸、たとえば
オレイン酸を含めた硬化油。

調製剤を製造する際に、公知のまたは常用の溶解助剤、
もしくは乳化剤を使用してもよい。

溶解助剤および乳化剤としてたとえば次のものが挙げら
れる。ポリビニルピロリドン、ソルビタン脂肪酸エステ
ル、たとえばソルビタントリオレエート、ホスファチド
、たとえばレシチン、アラビアゴム、トラガカントゴム
、ポリオキシエチル化したソルビタンモノオレエートお
よびソルビタンのその他のエトキシ化した脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチル化した脂肪、ポリオキシエチル化
したオレオトリグリセリド、リノール化したオレオトリ
グリセリド、脂肪アルコール、アルキルフェノールまた
は脂肪酸のポリエチレンオキシド−縮合生成物、または
１〜メチル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリ
ジドンー（２）。ポリオキシエチル化とは、該当する物
質が、一般に重合度２〜４０、特に１０〜２０であるポ
リオキシエチレン鎖を有する場合を意味する。

このようなポリオキシエチル化した物質は、たとえばヒ
ドロキシ基含有化合物（たとえばモノ−またはジグリセ
リドまたは不飽和化合物、たとえば油隙エステルを含有
するようなもの）を、エチレンオキシドと反応させるこ
とによりえられる（たとえばグリセリド１モルあたりエ
チレンオキシド４０モル）。

オレオトリグリセリドの例はオリーブ油、落花生油、ヒ
マシ油、ごま油、綿実油、コーン油である。（Ｄｒ、Ｈ
，Ｐ、Ｆｉｅｄｌｅｒ″Ｌｅｘｉｋｏｎ　ｄｅｒ　Ｈｉ
ｌｆｓｓｔｏｆｆｅ　ｆｕｅｒ　ＰｈａｒｍａｚｉｅＪ
ｏｓ＋ｎｅｔｉｋ　ｕｎｄ　ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ　
Ｇｅｂｉｅｔｅ”　１９７１．１９１〜１９５頁）注射
用水溶液および飲用水溶液にたいして、安定剤または溶
解助剤として、特に次の物質が使用される。２〜４個の
Ｃ原子を有する一価または多価のアルコール、たとえば
エタノール、ｎ−プロパツール、グリセリン、２００〜
６００の分子量を有するポリエチレングリコール（たと
えば１〜４０％の水溶液）、ジエチレングリコールモノ
エチルエーテル、１．２−プロピレングリコール、有機
アミド、たとえば脂肪族０１〜Ｃ６カルポン酸と、アン
モニアまたは第一級、第二級または第三級Ｃ，−Ｃ，ア
ミンまたは０１〜Ｃ４ヒドロキシアミン、たとえば尿素
、ウレタン、アセトアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ、Ｎジメチルアセト
アミド、低級脂肪族アミンおよび２〜６個のＣ原子を有
するジアミン、たとえばエチレンジアミン、ヒドロキシ
エチルテオフィリン、トロメタモール（たとえば０．１
〜２０％の水溶液として）、脂肪族アミノ酸。

アミノ酸は、たとえば次の構造のアミノ酸である： Ｒ’−ＣＨ−Ｇｏ、Ｈ ＮＨ。

［式中、Ｒ１は水素、フェニル基、インドイル−（３）
−メチル基、イミダゾリル−（４）−メチル基、０１〜
ＣＩｌ＋アルキル基またはヒドロキシ基、カルボキシ基
、０１〜Ｃ，アルコキシ基、メルカプト基、Ｃ，−Ｃ，
アルキルチオ基、アミノ基、フェニル基、ヒドロキシフ
ェニル基、０１〜Ｃ６アルカノイルアミノ基またはＣ，
−Ｃ。

アルコキシカルボニル基により置換されたＣ〜Ｃ１゜ア
ルキル基を表す。

たとえば、飲用溶液または注射用溶液として次の調合が
挙げられる。

α−リポン酸 Ｌ−リジン エチレンジアミン 水 α−リポン酸 Ｌ−リシン トロメタノール 水 ｌ　０％ ７、６６％ ０、２７％ ８２、　０７％ ｌ　０％ ７、６６％ １％ ８１、　３４％ ジヒドロリポン酸　　　　　１％ トロメタノール　　　　　　０．９％ エチレンジアミン　　　　　０．３８％水　　　　　　
　　　　　　　　　　　９７．７２％ジヒドロリポン酸
　　　　　１％ トロメタノール　　　　　　１．５％ １．２−プロピレングリコール ニコチン酸アミド　　　　　１０％ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　６７、５％２０
％ さらに、保存剤、安定剤、緩衝剤、矯味剤、甘味剤、着
色剤、酸化防止剤および錯形成剤などを添加してもよい
。錯形成剤として次のようなものが挙げられる。キレー
ト形成剤、たとえばエチレンジアミノ−テトラ酢酸、ニ
トリロトリ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸なら
びにその塩。

さらに、錯形成剤として次のようなものが挙げられる。

内部空間にＲ−またはＳ−α−リポン酸を内包するよう
なもの。たとえば、尿素、チオ尿素、シクロデキストリ
ン、アミロースである。場合により、作用物質分子の安
定化のために、生理学的に認容性の塩基または緩衝剤で
ｐＨ値範囲を約６〜９に調節する。一般にできるかぎり
中性から弱塩基性（ｐＨ８まで）のｐＩＪ値が有利であ
る。

酸化防止剤として、たとえば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸
水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、アスコルビン
酸、アスコルビルパルミテート、−ミリステート、−ス
テアレート、没食子酸、没食子酸−アルキルエステル、
ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドロガヤレット
酸（Ｎｏｒｄｉｈｙｄｏｒｏｇｕａｊａｒｅｔｓａｅｕ
ｒｅ）　、ｌコフエロールならびに相乗剤（Ｎ形成によ
り重金属と結合する物質、たとえばレシチン、アスコル
ビン酸、リン酸、エチレンジアミノテトラ酢酸、クエン
酸塩、酒石酸塩）が使用される。相乗剤の添加は、たと
えば酸化防止剤のアンチオキシゲン作用を著しく高める
。

保存剤として、たとえばソルビン酸、ｐ−ヒドロキシ安
息香酸エステル（たとえば低級アルキルエステル）、安
息香酸、安息香酸ナトリウム、トリクロロイソブチルア
ルコール、フェノール、クレゾール、塩化ベンゼトニウ
ム、クロロへキシジンおよびホルマリン誘導体が挙げら
れる。

一数式■の本発明による化合物は、特にレトロウィルス
に対する成長阻止作用、特にヒト免疫不全ウィルス（旧
Ｖ、たとえばＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２）および末端の単
核性血液細胞に関する活性化作用および成長促進作用を
示す。たとえばこの化合物はウィルスの増加を長期化さ
せるか、もしくは阻止する。

本発明による化合物／医薬品が有効であるレトロウィル
スとして、たとえば次のものが挙げられる。旧Ｖ−ウィ
ルス、オンコルナウイルス、スブマウイルス（Ｓｐｕｍ
ａｖｉｒｅｎ　）。

たとえば式Ｉの化合物は、旧■（タイプ１および２）に
関する良好な成長阻止作用を有し、これは試験管内で、
たとえば次のウィルス学的細胞生物学的テスト方法によ
り示すことができる： １、溶菌斑−減少テスト ２、ＣＰＥ−減少テスト ３、培養上澄中での逆転写酵素の測定 ４、培養上澄中のｐ２４抗原の測定 たとえば、化合物■（たとえばα−リポン酸、ラセミ体
）０．０３５ｍｇ／ｍ　Ｉの１回の添加で、細胞培養上
澄中の感染ウィルス（たとえばＨＩＶ−１）の数は、陽
性の対照において１００％から０％に減少した。ウィル
ス阻止効果は、このテスト方法においてすでに著しく低
い投与量で、たとえば０．００１ｍｇ／ｍｌで検出する
ことができる。

作用にたいする一般の投与範囲（前記したような試験）
として、たとえば０．００３５〜０゜０９１ｍｇ／ｍｌ
、特に０．０３５〜０．０７０ｍｇ／ｍｌが挙げられる
。

試験管内試験にたいして、式■の作用物質は、たとえは
溶剤としてベンジルアルコール中に装入する。

レトロウィルス、特に旧Ｖの複製挙動の試験管内の試験
にたいして、たとえば次の基質を使用することができる
。

１．２Ｘ１０”〜Ｉ　Ｘ　１０’感染単位（ＰＦＵ）　
／ｍ１の濃度を有するウィルス含有ＲＰＭＩ　１６４０
培地、たとえばＩＸ　　液体　０４１〜０１８７５　（
ムーア（Ｍｏｏｒｅ　）によるギベオ（Ｇｉｂｅｏ）の
合成培養基、Ｇｅｒｎｅｒ　ｕｎｄ　Ｆｒａｎｋｌｉｎ
、Ｈ，Ａ、（１９６７）、Ｊ。

Ａ、Ｍ、Ａ、　１９９．５１９）。

２、細胞系統Ｊｕｒｋａｔ　Ｃ１ｏｎｅ　Ｅ６−１．Ｓ
ｕｐ　Ｔｌ　およびＨｅＬａ　ＣＴ４゜ 細胞系統　Ｊｕｒｋａｔ　Ｋｌｏｎ　Ｅ６−１細胞タイ
プ：ヒトＴ細胞白血病。増殖培地：ＲＰＭｌ　１６４０
９０％；胎児のウシ血清１０％。

凍結培地：培養基９０％；ジメチルスルホキシド１０％
。生きている細胞の割合：８０％。

増殖特性：細胞は２〜３日ごとに継代する。

細胞数は１０’−１０’細胞／ｍｌに保つ。モルホロジ
ー：リンパ球。カリオロジー：生じない。無菌：バクテ
リアおよびマイコプラズ陰性。逆転写酵素：陰性。特別
な特性：　Ｊｕｒｋａｔ−Ｆｌ（ＣＲＣ（Ｄｒ、Ｋｅｎ
ｄａｌｌ　Ｓｍ１ｔｈ、Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ）のこのク
ローンは適当な刺激により多量のインターロイキン−２
（ＩＬ−２＞を製造する。

この細胞はγ−インターフェロンを分泌することにより
誘導され、ＣＤ４＋である。出典：Ｄｒ、Ａｒｔｈｕｒ
　Ｗａｉｓｓ、によるＡＴＣＣ，文献：Ｊｏｕｒｎａｌ
　　ｏｆ　　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１３３：１２３．
１９８４゜細胞系統　５ｕｐ−ＴＩ 細胞タイプ：　Ｈａｍ−Ｈｏｄｇｋｉｎ’ｓ　Ｔ−Ｚｅ
ｌｌｌｙｍｐｈｏｍ。

増殖培地：ＭｃＣｏｙ’ｓ　５Ａ培養基８５％；胎児の
ウシ血清１５％。細胞は支持細胞層上で洗浄する（正常
なヒト血清１０％と寒天０．５％を有する完全培養基）
。凍結培地９０％；ジメチルスルホキシド１０％。生き
ている細胞の割合８０％。増殖特性：この細胞は、細胞
濃度が５×１０″／ｍｌよりも高くなった場合に継代す
る。継代のために、培養基は新しい増殖培地で１：１０
〜ｌ：２０に希釈する。

モルホロジー：成熟したリンパ球。カリオロジー：生じ
ない。無菌：バクテリアおよびマイコプラズマ陰性。逆
転写酵素：陰性。特別な特性：この細胞は、ＴｄＴ陽性
、ＣＡＬＬＡ陰性、ＤＲ陰性である。この細胞はパンニ
ー抗原（ｐａｎ　Ｔ−Ａｎｔｉｇｅｎｎ　）を表し、羊
赤血球受容体を含有せず、表面−ＣＤ４＋の高い血中濃
度を表す。出典：　Ｊａｍｅｓ　Ｈｏｘｉｅ、文献二Ｃ
ａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　４４：５６５７，１９
８４゜細胞系統ＨｅＬａＴ４＋ 細胞タイプ：ヒト上皮状。増殖培地：多様なアミノ酸と
、電解質とからなる培養基（たとえばＤｕｌｂｅｃｃｏ
’ｓ　ｍｉｎｉｍａｌ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｍｅｄｉ
ｕｍ。

ＤＭＥ）９０％；生まれたての羊の血清１０％。

凍結培地：培養基９５％；グリセリン５％；抗生物質な
し。生きている細胞の割合８０％。

増殖特性は元の系統と同じ。モルホロジー：元の系統と
類似。カリオロジー：生しない。

無菌：バクテリアおよびマイコプラズマ陰性。

逆転写酵素：陰性。特別な特性：ＣＤ４ｃＤＮＡを用い
たレトロウィルスが媒介する遺伝子移動の前に、この細
胞は表面−ＣＤ４＋を表さず、ＡＩＤＳウィルス感染に
たいして応答しない。トランスフェクションの後にＣＤ
４十−細胞はＡＩＤＳウィルスにより感染することがで
き、融合細胞を誘導することができる。原典：　Ｄｒ、
Ｒｉｃｈａｒｄ　Ａｘｅｌ。文献：Ｃｅ１１４７：３３
３，１９８６゜ 試験管内でα−リポン酸によるＨＩＶ複製のためのその
ほかの方法。

阻止作用は、ＨＩ　Ｖ−１で持続的に感染した細胞系統
に関して示される。

ＨＩ　Ｖ−１による持続的に感染した細胞系統の製造： １、陰性の（感染していない）細胞（たとえばＭｏ１ｔ
　４を、培養基ＲＰＭＩ　１６４０を有する培養フラス
コから取り出し、適当な容器で下方へ遠心分離した。陰
性の細胞として、原則としてそれぞれＣＤ４−受容体陽
性のＴ細胞系統からの細胞を使用することができる。た
とえば、次の市販の細胞系統があげられる。Ｈ９、Ｈｕ
　ｔ７８．５ｕｐＴ１．　Ｊｕｒｋａｔ、　Ｍｏ１ｔ４
゜ＭＯＩｔ４はたとえば、癌患者の末梢血液からの単り
ローン性Ｔ細胞系統である。Ｔ細胞系統はヒトの腫瘍、
たとえば一定の白血病型から由来する。この種の細胞系
統は、相応する培養基中の細胞系統および３７℃で恒温
保持機中でＣＯ７濃度を保持するかぎり増殖する。この
系統は、いわゆるアメリカンタイプカルチャーコレクシ
ョン（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｔｙｐｅ　Ｃｕ１ｔｕｒｅ　
Ｃｏ１１ｅｃｔｉｏｎ）　　（ＡＴＣＣ）から得ること
ができる。

２．このＭｏ１ｔ４細胞を高いウィルス含有の培養基（
ＲＰＭＩ　　１６４０＋１０％胎児のウシ血清）中に再
懸濁（収容）し、培養フラスコ中に注ぎ込み、約１２時
間恒温保持機で３７℃でおよび５％ＣＯ２にインキュベ
ート（培養）した。これにより、細胞の一部は（感染ウ
ィルスの濃度に応じて）感染する。

３．１２時間後に細胞を新たに遠心分離で除去し、新鮮
な培地（ＲＰＭＩ　　１６４０．ウィルス不合）に再懸
濁し、恒温保持機中で約４週間培養した。

４、この場合、１週間ごとに培地を完全に交換（遠心分
離により除去し、再懸濁する等）し、陰性の感染してい
ない細胞を添加した。

５．４週間後に細胞の８０〜１００％が感染していた。

＝完全に感染した細胞系統。感染はたとえば免疫蛍光法
で測定した。このように感染した細胞は、約１０６〜１
０６感染単位（ＰＦＵ）の滴定濃度範囲でｆ（ＩＶを製
造した。このように完全に感染した腫瘍細胞系統（Ｍｏ
ｌｔ４）は３週間、α−リポン酸７０μｇ　／　ｍ　Ｉ
で処理した。この場合、３日おきに培養基およびα−リ
ポン酸を新たにし、ウィルスの活性を逆転写酵素ならび
に溶菌層テストで測定した。逆転写酵素テストは、生じ
たウィルスの相対的な量を測定するが、溶菌層テストは
感染ウィルス単位を測定できるにすぎない。選択した７
０μｇ　／　ｍ　Ｉの濃度領域は、通常の経口の副作用
のない投与の際に測定される血中濃度のほぼ１０〜２０
倍にある。この増殖速度もしくは末梢血液リンパ球の致
死率は、この投与量において、著しい影響を受けない。

第１図による曲線が示すように、感染ウィルス単位の数
はすでに３日後にほぼ０近くまで低下し、これはほぼ１
００％の減少率に相当する。製造したウィルス単位の数
は、６日後に初めて減少し、３週間後に９０％の減少率
に達した。この結果は、α−リポン酸の著しい抗ウイル
ス性能を表す。第２に重要な結果として、７０μｇ　／
　ｍ　ｌの濃度領域中で、３週間後に許容増殖を示さな
いかまたは兆候がないことが示された。このことは特に
感染した患者の長時間治療にとって重要である。

ＡＩＤＳ疾患の治療においてすでに成果を納めた他の薬
剤と、α−リポン酸の試験管内の作用を比較したい場合
に、α−インターフェロンが提供される。この物質の抗
ウイルス性作用は翻訳後の水準に関することが予想され
、つまりいわゆるウィルスの出芽工程またはゲーティン
グ工程（＾ｕｓｓｃｈ　Ｉｅｕｓｐｒｏｚｅｓｓ　）に
ついての阻止作用についてである。従って、α−リポン
酸と同じように、α−インターフェロンはすでに感染し
た細胞に作用する。双方の化合物を比較するために、粉
砕したてのＪｕｒｋａｔ細胞をＨＩＶで感染させ（８×
１０ｓＰＦＵ）、引き続き組換えしたα−インターフェ
ロン（ｒｌＦ）（７０単位／　ｍ　１　）もしくはα−
リポン酸３５ｎｇ／ｍｌをピペットで添加した。特に最
初のウィルス世代の増殖を評価するために、この試験は
７日後に期限を限った。双方の物質は、感染した未処理
の細胞において、ウィルスの複製の比較可能な阻止を示
す（第２図および第３図）。もちろんｒＩＦは、逆転写
酵素テストにおいてより強い阻止作用を示す（製造した
ピリオンの相対的量を測定、第２図）が、溶菌層テスト
においての阻止は、α−リポン酸のほうが顕著である（
感染ピリオンの正確な数を表示）。

双方の物質の組合せは相加作用を示す。

本発明のほう法は、エイズの治療において、特にＡＺＴ
と組み合わせることができる。それというのもＡＺＴは
異なる作用メカニズムを示しているためである。ＡＺＴ
は逆転写酵素を阻害し、従って、主に感染していない細
胞に作用する。細胞が一度感染すると、ＡＺＴはα−リ
ポン酸とは反対にウィルスの増殖をもはや阻害すること
はできない。

感染しだての細胞の製造 １．ＨＩＶ−１により持続的に感染した細胞系統の製造
の際に記載したと同様（２，を含めて）。

２、細胞を新しい培地に収容することで、感染したでの
細胞として表すことができる。持続的に感染した細胞と
の差異においてかなり少ない細胞がウィルスキャリアー
であり、そのため同時に処理する、つまり最初と２番目
のウィルス世代は比較的同時に約３日日および７日目に
培養上澄に与えられる。このウィルス世代はこの日に定
量しく溶菌斑−および逆転写酵素テスト）、比較する。

この関係については”ｓｉｎｇｌ　ｈｉｔ　Ｋｉｎｅｔ
ｉｋ”にも述べられている。

３、α−リポン酸をピペットで添加する。

４、細胞を７日間恒温保持機で培養する。

５．４かおよび７日目に、溶菌斑アッセイおよびＲＴア
ッセイのために試料を培養からとる。

生体内でのα−リポン酸によるＨＩＶ複製の阻止 方法 市販のＥＬ　Ｉ　ＳＡを用いた血漿ｐ２４抗原血中濃度
の測定。

ｐ２４はＨＩＶウィルスの構造タンパク質を表す。

Ｅ　Ｌ　Ｉ　Ｓ　Ａ　（ｅｎｚｙｍｅ　１ｉｎｋｅｄ　
ｉｍｍｕｎｏ　５ｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙの略）は、ウ
ィルス学においてタンパク質、抗原等の測定のために頻
繁に使用されるテスト技術である。

共培養を行ったウィルスの単離： 患者のリンパ球をドナーのリンパ球と共培養する。この
細胞から製造したウィルス（ｐ２４）を２１日後にＥＬ
　Ｉ　ＳＡで測定した（標準方法）。

共培養なしのウィルスの単離：ｌＸ１０’の患者のリン
パ球からのウィルス（ｐ２４）の製造を１１日後にＥＬ
ＩＳＡで定量的に測定する。この標準方法の場合、ドナ
ーのリンパ球は添加しなかった。ウィルス製造はｐｇに
おいてｐ　２４　／　ｍ　ｌ　／　２０００００細胞で
表した。（新規に開発された方法、ｐｇ＝ピコグラム）
。

細胞滴定：患者のリンパ球の減少（たとえば１０’　　
１０’、１０４）から出発してウィルスの単離を実施す
る。

血漿中の感染ウィルスの数を表す血漿滴定量の測定。

結果 次の結果は、４人の患者につき、Ｗａｉｔｅｒ−Ｒｅｅ
ｄ段階６において得られたものである。α−リポン酸の
適用は、次の組成のα−リポン酸溶液の注射により行っ
た。α−リポン酸２５０ｍｇをエチレンジアミン塩の形
で（＝３２３ｍｇの塩）と、１．２−プロピレングリコ
ール１ｇと、ベンジルアルコール１００ｍｇとを含有す
る水溶液１０　ｍ　ｌ　。

Ｗａｌｔｅｒ−Ｒｅｅｄ段階：　ＨＩＶ−感染した患者
の臨床的表現形の等級による分類。段階０では旧■−ウ
ィルスは検出されない。段階６は最終のエイズ段階を意
味する。

患者１　（Ｋ、　Ｍ、　、　６４　ｋ　ｇ　；ｆａｌｔ
ｅｒ−Ｒｅｅｄ段階６） 治療期間５８日、その際休暇で２×３６時間中断。総投
与量は２５８．３ｇであり、これは１日平均４．７ｇ／
日の投与量に相当した。１９日に、６ｇより少なく３ｇ
の投与量を投与し、１８日に６〜８ｇ／日の投与量を投
与した。

α−リポン酸の注射は中心静脈カテーテルで２４時間に
わたり行った。まず第一に、ゾビラックス（Ｚｏｖｉｒ
ａｘ）での相互作用を排除できないために（ｌｆＦ状庖
疹のため）、α−リポン酸注射をＺｏｖｉｒａｘ投与の
間中断した（１日１〜２時間につき３回）。

血漿ｐ２４抗原血中濃度を測定し、ウィルス単離を実施
した。

血漿ｐ２４抗原血中濃度は、０．３５０日ｇ／ｍｌの領
域で、治療の開始から数か月で変動した。治療の開始後
１４日目にこの値は０．０５　ｎ　ｇ　／　ｍ　ｌに低
下し、次いで２９日目までにさらに低下しく０．０２５
日ｇ／ｍｌ）、次いで治療の終了までに０．２５日ｇ／
ｍｌの値に再度上昇した。ウィルスの単離（Ｊｌｌｌ準
方法）は全治療の間隔性であった。

患者２　（Ｒｏ、　、　５０ｋｇ　；Ｗａｌｔｅｒ−Ｒ
ｅｅｄ段階６） 治療期間は２１日間続け、その際合わせて１７日医薬を
投与した。総投与量は２３ｇであった。投与量は２日に
Ｉｇ、８日に３ｇ、１日に４ｇであった。

血漿ｐ２４抗原血中血中側定、細胞滴定を用いたウィル
ス単離および血漿滴定をこの患者に実施した。

血漿ｐ２４抗原血中濃度は、治療前に一定で０．４日ｇ
／ｍｇであフた。この値はまずちょうど１０分の１に減
少した。細胞滴定濃度は治療の前に１０００であり、つ
まり細胞１０３から、ウィルスを単離することができた
にすぎなかった（標準方法）、、治療の進行において、
この値は対数段階で２だけ増加する、つまり、ウィルス
は細胞１０＠からなお栽培できた。治療の前に、血漿滴
定は１００であった。この値は治療開始の直後に０に減
少した。

治療の終了あたりおよび治療の終了後にあらゆるウィル
スマーカーが激減した。ウィルス単離でさえも陰性が繰
り返された。

患者３　（Ｐ　ａ　Ｉ　、　　；　Ｗａｌｔｅｒ−Ｒｅ
ｅｄ段階６）α−リポン酸の総投与量は２７日の治療期
間の間に２６日で１０４ｇであった。２日に２ｇ７日、
２日に３ｇ／日、１日に４ｇ／日、２日に５ｇ／日、３
日に６ｇ／日を投与した。治療をしなかった休暇１日の
後に、２日に６ｇ／日を投与し、次に血小板の増加のた
めに、４日にわたり投与量をＩｇづつ減らした。その後
、１日３ｇ、６日６ｇ／日、次に新たな血小板減少（ダ
ラブリム（Ｄｉｒａｐｒｉｍ）副作用）のため、３日に
わたり１ｇの投与量を減らし、１日２ｇ／日を投与した
。その後計画通りに治療を終えた。

合計で１１日に最多の投与量を投与した。この患者にお
いて、血漿ｐ２４抗原血中濃度（常に陰性）を測定し、
ウィルス単離ならびに血漿滴定（常に陰性）を実施した
。

治療の開始の前にｐ２４抗原の生成物を、ｐｇ　／　ｍ
　ｌ　／　２０００００細胞で、約１０にした。

この値は治療の５日目で２倍になり、次いで２８日目に
は連続的に０に減少した。治療後に、その値は再度ゆっ
くりと増加した。

患者４　（Ｐ　ａ　ｇ　、　、　７５　ｇ　；　Ｗａｉ
ｔｅｒ−Ｒｅｅｄ段階６） 治療期間１９日、α−リポン酸の全投与量二８２．７５
ｇ、１９９０年５月２２日から、α−リポン酸持続注入
で２０〜２４時間／日で治療した。投与量＝２日２ｇ、
９日４ｇ、１日３ｇ、１日２．７５ｇ、３日６ｇ、１日
７ｇ、２日６ｇ、１／２日の１回の休息で、２０〜２４
時間の持続注入で投与した。

全パラメーター（血漿ｐ２４抗原血中濃度）、細胞滴定
（血漿滴定）でのウィルス単離はこの患者において陽性
であり、これらは治療の経過中に測定した。

治療の直前および開始において、約０．０７０　ｎ　ｇ
　／　ｍ　ｇの値を変動する血漿ｐ２４抗原血中濃度は
、治療口の１８日目に０．００５日ｇ／ｍｇに減少した
。治療後に、血中濃度は再び最初の値に上昇した。ｐ２
４生成物／　ｍ　１　／　２ｏｏｏｏｏ細胞は治療の直
前に８ｐｇ／ｍｌであった。治療の終わりまでに、この
値は７５％だけ減少し、治療の後にも本質的に上昇しな
かった。この時点で患者に付加的にＡＺＴ治療を行った
。治療の前に１０であった血漿滴定濃度は、治療の間に
Ｏに減少し、治療の終わりおよび治療後に１に落ち着い
た。治療の開始前に、２Ｘ１０’の細胞から明らかにウ
ィルスが検出された。治療の終わりにウィルスはほとん
ど検出されなかった（現在の範囲内で）。治療の終了後
に、結果は再び悪化した。

総括して、次の結果が生じた。チオクト酸療法で、陽性
の血漿ｐ２４抗原血中濃度は、短い期間（約１４日）で
、出発値の少なくとも１／１０に減少した（ケースｌお
よび３）。

患者のリンパ球からのウィルスの単離は３つの場合（ケ
ース２．３および４）、治療の経過において明らかに少
ないウィルス生成物を検出することができた。さらに、
２患者において（ケース２および３）まったく陰性であ
った。

陽性の血漿滴定濃度はいずれも治療の経過において０に
低下した（ケース２および４）。

この結果は、明らかに測定可能な生物学的マーカーを示
す患者の場合、チオクト酸療法において、このパラメー
ターの優れた改善が行われ、従ってリボン酸を用いた長
期的治療において、総合疾患像に関する有効な効果が予
想される。

抗レトロウイルス作用に関する本発明の化合物Ｉの作用
経路は、公知の医薬作用物質のイムチオール（ナトリウ
ム−ジエチル−ジチオカーボネート）と最も容易に比較
可能であるが、これにたいして異なるのは、たとえば細
胞病理学的効果（ＣＰＥ）は、特にこの物質を細胞の感
染後に添加した場合、作用物質Ｉにより本質的に著しく
抑制することができる。

化合物Ｉについての指欅として、たとえば次のものがあ
げられる：国際的に常用の等級による後天性免疫不全症
（ＡＩＤＳ）の全段階の、ＨＩＶ感染した、無症状なら
びに症状を示す患者の治療。禁忌は生じなかった。

すでに記載したもののほかに、特にレトロウィルス（特
にエイズ）の撲滅のために使用するために問題となる投
与量および投与形態：薬理学的な調製剤は、この適用に
たいして、一般に単一の投与量として、式Ｉの本発明に
よる活性成分（有利にチオクト酸またはジヒドロリポン
酸）５０ｍｇ〜３ｇ、有利に１００ｍｇ〜１ｇ、特に４
００ｍｇおよび５００　ｍ　ｇ　−１ｇを含有する。体
重１ｋｇあたり達成された作用血中濃度は３．５〜２０
０ｍｇ、有利に７〜１００ｍｇ、特に３５〜２００　ｍ
　ｇ　／　ｋ　ｇ体重である。作用物質重（つまり式Ｉ
の化合物）は調製剤からゆつ（りと放出されるのが有利
である。これは組合せ物の際の成分すにも通用する。

この投与はたとえば錠剤、カプセル剤、火剤、被服錠剤
、エアゾールまたは液体の形で行うことができる。

液体の適用形態として、たとえば次のものが挙げられる
。アルコール性または水性溶液、ならびに懸濁液及びエ
マルション。

有利な適用形態はたとえば活性成分１００ｍｇ〜２ｇを
含有する錠剤、液体１ｍｌあたり活性物質１０ｍｇ〜０
．２ｇを含有する液体である。

式Ｉの作用物質の単一投与量は次のようである。

ａ）経口医薬形において、１００ｍｇ〜３ｇ、有利に２
００ｍｇ〜１ｇ、特に４００　ｍ　ｇ　−１ｇである。

ｂ）腸管外の医薬形（たとえば静脈内、筋肉内）におい
て、１００ｍｇ〜１２ｇ、有利に２００ｍｇ〜６ｇ、特
に５００ｍｇ〜６ｇである。

Ｃ）吸入用の医薬形（溶液またはエアゾール）において
、１００ｍｇ〜２ｇ、有利に２００ｍｇからＩｇである
。

ａ）からＣ）による投与は、たとえば毎日１回から６回
、有利に毎日１回から４回、または持続注入として、た
とえばインフソニエート（Ｉｎｆｕｓｏｎｉａｔ）　（
溶解した作用物質を正確な時間で投与するための注入機
）を用いて投与した。

ヒトにおいての式ｌの作用物質の毎日の投与量は、たと
えば腸管外適用で体重１ｋｇあたり４０〜８０ｍｇ、有
利に４０〜６０ｍｇの範囲内である（たとえば静脈内の
持続注入は２４時間にわたる）。より長い適用の場合に
、場合により投与量をたとえば２４時間内に体重１ｋｇ
あたり１６０ｍｇまで高めることができる。経口適用の
場合に、毎日の投与量はたとえば体重Ｉｋｇあたり４０
〜１２０ｍｇである（より長い適用の場合に、同様に体
重１ｋｇあたり１６０ｍｇまで高めることができ、さら
に２００ｍｇであってもよい）、単一投与量は、たとえ
ば体重１ｋｇあたり１６〜２０ｍｇであり、その際この
投与量は有利に１日あたり４回である。

式Ｉの作用物質の１日の投与量は４〜６ｇが有利である
。従ってこの医薬は、化合物１ｆ−１゜５ｇを薬学的調
製在中に含有するのが有利であり、その際この投与量は
４回投与される。

この治療のために、たとえば１日３回、作用物質５０ｍ
ｇ〜２ｇ、有利に４００ｍｇまたは５００ｍｇ〜２ｇの
含量を有する錠剤１〜４錠または静脈注射において１日
１回〜４回、作用物質２００　ｍ　ｇ　〜６　ｇ　、特
に５００ｍｇ〜６ｇを含有する１〜５００ｍ１の内容の
ｌアンプル／注射用類が推奨される。経口投与の場合に
、１日あたりの最小の投与量は、たとえば３００ｍｇで
あり、経口投与において１日あたりの最大の投与量は１
２ｇを超えないのが好ましい。

記載した投与量は常に式Ｉの遊離酸に関する。

塩の形で化合物Ｉを使用する場合、記載した投与量／投
与量範囲は高められたモル重量に相応して高めなければ
ならない。

式Ｉの作用物質（たとえばα−リポン酸）と成分ｂ（た
とえばＡＺＴ）との組合せのために、双方の成分はそれ
ぞれ、たとえば有効物質の当モル成分のｌ：Ｉ００〜１
００：Ｉの割合で、有利に成分の１：１０〜１０：ｌの
割合で、特にｌ：３〜３：ｌの割合で混合した。

式Ｉの作用物質（たとえばα−リポン酸）とα−インタ
ーフェロンとを組み合わせる場合に、双方の成分はたと
えば次の割合で存在する：化合物ｌ（成分ａ）５０ｍｇ
　〜６ｇ：α−インターフェロン８ｘ１０’酵素単位〜
１×１０″酵素単位、特に成分ａＯ０５〜３ｇ：α−イ
ンターフェロン１〜４Ｘ１０’酵素単位。

作用物質Ｉと、ｂ）によるその他の成分との組合せ物中
に、双方の成分は混合物として存在することができる。

しかし、一般にこれらの成分は薬学的調製剤中に別個に
存在し、この場合これに対して公知の薬学的調製剤が問
題となる。

たとえば一方の成分は錠剤またはラッカー被覆錠剤とし
て、他方の成分は粉末剤として、双方とも一つのカプセ
ル中で、およびその逆−一方の成分はベレットの形で、
他方の成分は粉末剤、糖衣錠剤または錠剤として、およ
びその逆、およびその際双方の形状物はたとえば一つの
カプセル中に存在する；または多層錠剤または包被錠剤
（Ｍａｎｔｅｌｔａｂｌｅｔｔ　）の形である。これは
たとえば、Ｋａｒｌ　Ｔｈｏｍａの書籍、Ａｒｚｎｅｉ
ｍｉｔｔｅｌｓｔａｂｉｌｉｔａｅｔ、Ｆｒａｎｋｆｕ
ｒｔ　１９７８．たとえば２０７頁以降を参照。

本発明による組合せ物はそれぞれ一つの医薬品として存
在してもよく、この場合それぞれ双方の個々の作用物質
は完全に相互に別々の調製在中に存在し、この場合双方
の成分（ａおよびｂ）とも、特に成分すはアンプルおよ
び／または注射瓶中に含有され、その結果、別個の投与
または時間的に隔てられた投与が可能となる。

このように完全に別個の調製剤である場合、これらは相
互に調整され、投与単位中のそれぞれの作用物質は、組
み合わせた混合物中に存在可能であると同様の量および
相応する重量比で含有する。

別個の適用のための医薬品の場合、双方の組合せ相手は
同時に投与しないことも可能である。

このような場合、たとえば作用物質Ｉは持続注入として
投与することができ（たとえば１日あたり２〜５ｇの投
与量）、その他の成分すは同時に（たとえば５０〜８０
０ｍｇまたは１〜８×１０６酵素単位の投与量、有利に
筋肉内）または１日あたりの連続注入で投与することが
でき、または作用物質Ｉはたとえば１日あたり４回（た
とえば個々の投与量０．５〜２ｇ）投与され、その他の
成分すは同時に（たとえば５０〜２００ｍｇもしくは０
．５〜３Ｘ１０’酵素単位の投与量）投与することがで
きる。次いでたとえば成分すの１〜３のその他の投与量
はぐたとえば５０〜２００ｍｇもしくは０．５〜３　Ｘ
　１０’酵素単位）それぞれ６および／または１２時間
の間隔で行うことができる。

本発明による調製剤／医薬品は付加的なビタミン、特に
ビタミンＢ、および／またはビタミンＥを含有すること
ができる。

α−リポン酸のマウスに関する急性の毒性は（ＬＤ５０
ｍｇ／ｋｇにより表す；　Ｍｉｌｌｅｒ　ｕｎｄＴａｉ
ｎｔｅｒによる方法：Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐｅ
ｒ、　Ｂｉｏｌ、ａ、Ｍｅｄ、５７（１９４４）２６１
）たとえば経口投与の場合、体重１ｋｇあたり４００ｍ
ｇより上、ジヒドロリポン酸についてもマウスの体重１
ｋｇあたり２００ｍｇより上にある。

［実施例］ 例１ Ｓ−もしくはＲ−αリボン酸５０ｍｇを含有する錠剤 Ｓ−α−リポン酸２５０ｇを、微結晶セルロース７５０
ｇと均質にすりつぶした。この混合物を篩別した後に、
でんぷん２５０　ｇ　（Ｓｔａｒｃｈ１５００／Ｃｏ１
ｏｒｃｏｎ）、ラクトース７３２．５ｇ、ステアリン酸
マグネシウム１５ｇ、および高分散性二酸化珪素２．５
ｇを混合し、この混合物を４００．０ｍｌの錠剤にプレ
ス成形した。

一つの錠剤はＳ−α−リポン酸５０ｍｇを含有した。

同様に、Ｓ−α−リポン酸２５０ｇの代わりにＲ−α−
リポン酸を使用すると、Ｒ−α−リポン酸５０ｍｇを含
有する錠剤を製造することができた。

場合によりこの錠剤は、通常の方法により、胃酸に溶解
するまたは胃酸浸透性の被膜による被覆を備えていても
よい。

例２ ２ｍ１中のトロメタノール塩としてのＳ−もしくはＲ−
αリボン酸５０ｍｇを含有するアンプル剤 Ｓ−α−リポン酸２５０ｇをトロメタノール（２−アミ
ノ−２−（ヒドロキシメチル）−１゜３−プロパンジオ
ール）３５２．３ｇと一緒に、注射用水９Ｉと１．２−
プロピレングリコール２００ｇとからなる混合物に撹拌
しながら溶かした。この溶液を注射用水で１０１まで希
釈し、引き続きガラス繊維前フィルターを備えた孔径０
．２μｍの膜フィルターで濾過した。この濾液を無菌条
件下で、滅菌した２ｍｌアンプルに２ｍｌずつ充填した
。

アンプルは注射用液２ｍｌ中にトロメタノール塩として
Ｓ−α−リポン酸５０ｍｇを含有していた。

同様に、Ｓ−α−リポン酸２５０ｇの代わりにＲ−α−
リポン酸を使用すると、同量のＲ−α−リポン酸を含有
するアンプルを製造することができた。

例３ 注射用液１０ｍ１中のジヒドロリポン酸２５Ｏｍ　ｇを
含有するアンプル トロメタノール６０ｇと、エチレンジアミンテトラ酢酸
１ｇとを、注射用水１．８１に溶かした。この溶液を３
０分間窒素で処理した。さらに窒素でガス処理しながら
、この混合物に、二亜硫酸ナトリウム２ｇを溶かし、引
き続きジヒドロリポン酸５０ｇを溶かした。この溶液を
、窒素でガス処理した注射用水で２１の容量にした。十
分に混合した後に、この溶液を孔径０゜２μｍの膜フィ
ルターで濾過し、この濾液を無菌条件下で、窒素で前−
および後ガス処理しながら、滅菌したアンプルに充填容
量１０ｍ１ずつ充填した。

アンプルは溶液１０ｍ１中に、トロメタノール塩として
、ジヒドロリポン酸２５０ｍｇを含有していた。

【図面の簡単な説明】

第１図は持続感染したＭｏ　ｌ　ｔ−４細胞に関するα
−リポン酸（７０μｍ／ｍｌ）の影響をグラフで示す図
であり、その際逆転写酵素総数および調査した溶菌斑の
減少は、陽性の対照の％で表し、第２図は感染したでの
Ｊｕｒｋａｔ−細胞に関して、組換えしたα−インター
フェロン（７０酵素単位／ｍ１）と組み合わせたα−リ
ポン酸（３５μｍ／ｍｌ）の影響をグラフで示す図であ
り、その際逆転写酵素総数の減少は陽性の対照の％で表
し、第３図は、感染したてのＪｕｒｋａｔ−細胞に関し
て、組換えしたα−インターフェロン（７０酵素単位／
　ｍ　Ｉ　）と組み合わせたα−リポン酸（３５μｍ／
ｍｌ）の影響をグラフで示す図であり、その際調査した
溶菌斑の減少は陽性の対照の％で表した。 溶菌前および逆転写酵素の減少率 （チ） 第１図 ＼ 溶菌前の減少率 陽圧の対照の％）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
   硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基でありかつｎは１〜
   １０の数を表わす］で示される、α−リポン酸およびジ
   ヒドロリポン酸を除く少なくとも１つの化合物またはそ
   の治療に使用可能な塩を含有する医薬品において、固体
   もしくは半固体の調剤のための用量単位が全体量に対し
   て作用物質Ｉを２０ｍｇ〜６ｇ、殊に５０ｍｇ〜２ｇ、
   有利に１００ｍｇ〜１ｇ含有するか、或いは固体もしく
   は半固体の調剤のための用量単位が全体量に対して作用
   物質Ｉまたはその製薬学的に使用可能な塩を０．２ｍｇ
   ／ｍｌ〜８００ｍｇ／ｍｌ、特に１０ｍｇ／ｍｌ〜５０
   ０ｍｇ／ｍｌ、殊に４０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ
   含有する溶液、懸濁液もしくは乳濁液であることを特徴
   とする医薬品。 ２、α−リポン酸を含有する医薬品において、固体もし
   くは半固体の調剤のための用量単位がα−リポン酸また
   はその製薬学的に使用可能な塩５１ｍｇ〜６ｇ、殊に１
   ００ｍｇ〜２ｇ、有利に２００ｍｇ〜１ｇを含有するか
   、或いは固体もしくは半固体の調剤のための用量単位が
   α−リポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩２６ｍ
   ｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、特に５０ｍｇ／ｍｌ〜２
   ００ｍｇ／ｍｌ、殊に１００ｍｇ／ｍｌを含有する注射
   溶液であるか、或いは固体もしくは半固体の調剤のため
   の用量単位がα−リポン酸またはその製薬学的に使用可
   能な塩０．２ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、特に１ｍ
   ｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、殊に５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍ
   ｇ／ｍｌを含有する飲用溶液、飲用懸濁液もしくは飲用
   乳濁液であることを特徴とする医薬品。 ３、ジヒドロリポン酸を含有する医薬品において、固体
   もしくは半固体の調剤のための用量単位がジヒドロリポ
   ン酸またはその製薬学的に使用可能な塩６０１ｍｇ〜６
   ｇ、殊に６１０ｍｇ〜２ｇ、有利に６５０ｍｇ〜１ｇを
   含有するか、或いは固体もしくは半固体の調剤のための
   用量単位がジヒドロリポン酸またはその製薬学的に使用
   可能な塩１８２ｍｇ／ｍｌ〜１１３７ｍｇ／ｍｌ、特に
   ２００ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｍｇ／ｍｌ、殊に３００ｍ
   ｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌを含有する溶液、懸濁液も
   しくは乳濁液であることを特徴とする医薬品。 ４、式 I の少なくとも１つの化合物を作用物質として
   含有する医薬品が付加的に常用の製薬学的な担持剤、助
   剤、安定剤、溶解助剤および／または希釈剤を含有する
   、請求項１から３までのいずれか１項に記載の医薬品。 ５、式 I の少なくとも１つの化合物を作用物質として
   含有する溶液が安定剤および／または溶解助剤を含有す
   る、請求項４記載の医薬品。 ６、次の物質：２または３個のヒドロキシル基を有する
   脂肪族Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルコール、２００〜６００の
   分子量を有するポリエチレングリコール；常用の生理的
   に認容性の有機アミド、天然のα−アミノ酸、脂肪族ア
   ミン、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタモール
   、ジエチレングリコールモノメチルエーテルを安定剤も
   しくは溶解助剤として使用する、請求項５記載の医薬品
   。 ７、レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
   方法において、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
   硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基でありかつｎは１〜
   １０の数を表わす］で示される、α−リポン酸およびジ
   ヒドロリポン酸を除く少なくとも１つの化合物またはそ
   の治療に使用可能な塩を、常用の製薬学的な担持剤およ
   び／または希釈剤もしくは他の助剤と一緒に加工して製
   薬学的調剤に変えるかまたは治療に使用可能な形にもた
   らすことを特徴とする、医薬品の製造法。 ８、レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
   方法において、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
   硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基でありかつｎは１〜
   １０の数を表わす］で示される、α−リポン酸およびジ
   ヒドロリポン酸を除く少なくとも１つの化合物またはそ
   の治療に使用可能な塩を、常用の製薬学的な担持剤およ
   び／または希釈剤もしくは他の助剤と一緒に加工して製
   薬学的調剤に変えるかまたは治療に使用可能な形にもた
   らし、この場合固体もしくは半固体の調剤のための用量
   単位は、全体量に対して作用物質Ｉを２０ｍｇ〜６ｇ、
   特に５０ｍｇ〜２ｇ、殊に１００ｍｇ〜１ｇ含有するか
   、或いは固体もしくは半固体の調剤のための用量単位が
   全体量に対して作用物質Ｉまたはその製薬学的に使用可
   能な塩を０．２ｍｇ／ｍｌ〜８００ｍｇ／ｍｌ、殊に１
   ０ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、有利に１００ｍｇ／
   ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ含有する溶液、懸濁液もしくは
   乳濁液であることを特徴とする、医薬品の製造法。 ９、レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造する
   方法において、α−リポン酸またはジヒドロリポン酸を
   常用の製薬学的な担持剤および／または希釈剤もしくは
   他の助剤と一緒に加工して製薬学的調剤に変えるかまた
   は治療に使用可能な形にもたらし、この場合固体もしく
   は半固体の調剤のための用量単位は、α−リポン酸の場
   合にα−リポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩５
   １ｍｇ〜６ｇ、特に１００ｍｇ〜２ｇ、殊に２００ｍｇ
   〜１ｇを含有するか、或いは固体もしくは半固体の調剤
   のための用量単位がα−リポン酸の場合にα−リポン酸
   またはその製薬学的に使用可能な塩２６ｍｇ／ｍｌ〜５
   ００ｍｇ／ｍｌ、特に５０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍ
   ｌ、殊に１００ｍｇ／ｍｌを含有する注射溶液であるか
   、或いは固体もしくは半固体の調剤のための用量単位が
   α−リポン酸またはその製薬学的に使用可能な塩０．２
   ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、特に１ｍｇ／ｍｌ〜５
   ０ｍｇ／ｍｌ、殊に５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍｇ／ｍｌを含
   有する飲用溶液、飲用懸濁液もしくは飲用乳濁液であり
   、かつこの場合固体もしくは半固体の調剤のための用量
   単位は、ジヒドロリポン酸の場合にジヒドロリポン酸ま
   たはその製薬学的に使用可能な塩６０１ｍｇ〜６ｇ、殊
   に６１０ｍｇ〜２ｇ、有利に６５０ｍｇ〜１ｇを含有す
   るか、或いは固体もしくは半固体の調剤のための用量単
   位は、ジヒドロリポン酸またはその製薬学的に使用可能
   な塩１８２ｍｇ／ｍｌ〜１１３７ｍｇ／ｍｌ、特に２０
   ０ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｍｇ／ｍｌ、殊に３００ｍｇ／
   ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌを含有する溶液、懸濁液もしく
   は乳濁液であることを特徴とする、医薬品の製造法。 １０、レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造す
   る方法において、式 I の化合物またはその製薬学的に
   使用可能な塩を次の物質：澱粉、シクロデキストリン、
   尿素、セルロース、セルロース誘導体、乳糖、ホルマリ
   ンカゼイン、変性澱粉、ステアリン酸マグネシウム、燐
   酸水素カルシウム、珪酸、タルクの１つまたはそれ以上
   と混合し、得られた混合物を場合によっては、成分とし
   てゼラチン、澱粉、ポリビニルピロリドン、ビニルピロ
   リドン共重合体、酢酸ビニル共重合体および／またはポ
   リオキシエチレンソルビタンモノオレエートを含有する
   ことができる水溶液またはアルコール性溶液と一緒にし
   て造粒するかまたはタブレット化し、この顆粒またはタ
   ブレットを場合によっては上記の助剤の１つまたはそれ
   以上と一緒にして均質化し、この混合物を圧縮して錠剤
   に変えるかまたはカプセルに充填するか、或いは顆粒ま
   たはタブレットを袋中に充填し、この場合錠剤、カプセ
   ル剤または袋は、用量単位で、 ａ）α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を除く式 I
   の化合物が重要である場合には、全体量に対して作用物
   質Ｉまたはその塩２０ｍｇ〜６ｇ、殊に５０ｍｇ〜２ｇ
   、有利に１００ｍｇ〜１ｇを含有し； ｂ）α−リポン酸が重要である場合には、α−リポン酸
   またはその塩５１ｍｇ〜６ｇ、殊に１００ｍｇ〜２ｇ、
   有利に２００ｍｇ〜１ｇを含有し； ｃ）ジヒドロリポン酸が重要である場合には、ジヒドロ
   リポン酸またはその塩６０１ｍｇ〜６ｇ、殊に６１０ｍ
   ｇ〜２ｇ、有利に６５０ｍｇ〜１ｇを含有することを特
   徴とする、医薬品の製造法。 １１、レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造す
   る方法において、式 I の化合物またはその製薬学的に
   使用可能な塩を２０〜１２０℃の温度で、場合によって
   は１つの乳化剤および／または多数の乳化剤および／ま
   たは１つの錯形成剤および／または多数の錯形成剤の存
   在下に次の物質：水、グリセリン、パラフィン、ワセリ
   ン、１２〜２５個のＣ原子を有する脂肪族アルコール、
   １５〜２０個のＣ原子を有する脂肪族モノカルボン酸、
   ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンポリ
   オール脂肪酸エステル、一価または多価の低分子量脂肪
   酸アルコール、脂肪酸グリセリド、ワックス、シリコー
   ン、ポリエチレングリコールの少なくとも１つと一緒に
   均質化しおよび／または乳化して１つの混合物に変え、
   この場合このような混合物は、塗布可能な調剤でありか
   つ ａ）ジヒドロリポン酸を除いて式 I の化合物が重要で
   ある場合には、全体量に対して作用物質（α−リポン酸
   を含む）またはその塩を０．１〜５０重量％、殊に０．
   ５〜２０重量％、有利に１〜１０重量％を含有し； ｂ）ジヒドロリポン酸が重要である場合には、ジヒドロ
   リポン酸またはその塩を２１〜９９重量％、殊に２５〜
   ７０重量％、有利に３０〜４０重量％を含有することを
   特徴とする、医薬品の製造法。 １２、レトロウィルスを撲滅するための医薬品を製造す
   る方法において、式 I の化合物またはその製薬学的に
   使用可能な塩を２０〜１００℃の温度で、場合によって
   は錯形成剤および／または乳化剤の存在下に水、生理的
   に懸念のないアルコール、ジメチルスルホキシド、ポリ
   エチレンオキシドもしくは油またはこれらの混合物中に
   溶解し、かつ場合によってはこうして得られた溶液を、
   最終的溶液、最終的懸濁液または最終的乳濁液が ａ）α−リポン酸およびジヒドロリポン酸を除く式 I
   の化合物が重要である場合に全体量に対して作用物質Ｉ
   またはその塩を０．２ｍｇ／ｍｌ〜８００ｍｇ／ｍｌ、
   殊に１０ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、有利に１００
   ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ含有し； ｂ）α−リポン酸の注射溶液が重要である場合にα−リ
   ポン酸またはその塩を２６ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍ
   ｌ、殊に５０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌ、有利に１
   ００ｍｇ／ｍｌ含有し； ｃ）飲用溶液、飲用懸濁液もしくは飲用乳濁液が重要で
   ある場合にα−リポン酸またはその製薬学的に使用可能
   な塩を０．２ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ／ｍｌ、特に１ｍ
   ｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌ、殊に５ｍｇ／ｍｌ〜１０ｍ
   ｇ／ｍｌ含有し；かつ ｄ）ジヒドロリポン酸が重要である場合にジヒドロリポ
   ン酸またはその製薬学的に使用可能な塩を１８２ｍｇ／
   ｍｌ〜１１３７ｍｇ／ｍｌ、特に２００ｍｇ／ｍｌ〜１
   ０００ｍｇ／ｍｌ、殊に３００ｍｇ／ｍｌ〜５００ｍｇ
   ／ｍｌ含有するような程度に水、アルコール、ジメチル
   スルホキシド、ポリエチレンオキシドまたは油と一緒に
   充填することを特徴とする、医薬品の製造法。 １３、式 I の少なくとも１つの化合物を作用物質とし
   て含有する前記医薬品の製造を付加的に常用の安定剤お
   よび／または溶解助剤の添加下に行なう、請求項７から
   １２までのいずれか１項に記載の方法。 １４、次の物質：１、２または３個のヒドロキシル基を
   有する脂肪族Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アルコール、２００〜６
   ００の分子量を有するポリエチレングリコール；常用の
   生理的に認容性の有機アミド、天然のα−アミノ酸、脂
   肪族アミン、ヒドロキシエチルテオフィリン、トロメタ
   モール、ジエチレングリコールモノメチルエーテルを安
   定剤もしくは溶解助剤として製造の際に添加する、請求
   項７から１２までのいずれか１項に記載の方法。 １５、レトロウィルスによって惹起される疾病を治療す
   るための薬剤において、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
   硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基でありかつｎは１〜
   １０の数を表わす］で示される化合物またはその治療に
   使用可能な塩を作用物質として含有する、レトロウィル
   スによって惹起される疾病を治療するための薬剤。 １６、常用の製薬学的担持剤、助剤および／または希釈
   剤を含有する、請求項１５記載の薬剤。 １７、式 I の作用物質を、一日１回または数回の投与
   の際に体内で体重１ｋｇ当たり３．５〜２００ｍｇの作
   用濃度が存在するような量で含有する、請求項１５また
   は１６に記載の薬剤。 １８、レトロウィルスによって惹起される疾病を治療す
   るための薬剤を製造する方法において、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
   硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基でありかつｎは１〜
   １０の数を表わす］で示される化合物またはその治療に
   使用可能な塩を、常用の製薬学的担持剤、製薬学的助剤
   および／または製薬学的希釈剤と一緒にして調製し、レ
   トロウィルスによって惹起される疾病を治療するための
   医薬品に変えることを特徴とする、レトロウィルスによ
   って惹起される疾病を治療するための薬剤を製造する方
   法。 １９、レトロウィルスを撲滅するための医薬品において
   、常用の製薬学的な担持剤および／または希釈剤もしく
   は助剤とともに、 ａ）式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子であるかまたは２個のＸは２個の
   硫黄原子の間の単結合を表わし；Ｙは水素原子であるか
   またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルキル基でありかつｎは１〜
   １０の数を表わす］で示される化合物および ｂ）別の抗レトロウィルス作用物質 またはそれぞれ双方の作用物質の生理的に懸念のない塩
   を、相乗作用を生じるような量で含有し、かつ双方の共
   通の治療的使用ならびに別個の治療的使用を可能にする
   形で存在することを特徴とする、レトロウィルスを撲滅
   するための医薬品。 ２０、レトロウィルスに抗して作用する別の物質がアジ
   ドチミゾン（ＡＺＴ）、ジデスオキシイノシン（ＤＤＩ
   ）、α−インターフェロンまたはジデスオキシシチジン
   （ＤＤＣ）である、請求項２０記載の医薬品。 ２１、組合せ物の場合に式 I の化合物（作用成分Ｉも
   しくは成分ａ）の重量部対してｂ）による別の成分それ
   ぞれ０．０１〜１００重量部を生じるかまたは作用成分
   Ｉ（成分ａ）に対してｂ）による別の成分の酵素単位そ
   れぞれ２０〜２０００００を生じる、請求項１９または
   ２０に記載の医薬品。 ２２、用量単位の場合に組合せ物が作用成分Ｉ５０ｍｇ
   〜６ｇ、特に２００ｍｇ〜２ｇ及びｂ）による別の成分
   １０〜３００ｍｇ、特に５０〜２００ｍｇもしくは別の
   成分の酵素単位（ユニット）５×１０＾５〜酵素単位８
   ×１０＾６、特に酵素単位１×１０＾６〜酵素単位４×
   １０＾６を含有する、請求項１９から２１までのいずれ
   か１項に記載の医薬品。 ２３、付加的にビタミン、特にビタミンＢおよび／また
   はビタミンＥを含有する、請求項１５から２２のいずれ
   か１項に記載の薬剤／医薬品。 ２４、請求項１９から２３までのいずれか１項に記載の
   医薬品を製造する方法において、作用成分Ｉ１重量部お
   よびｂ）による別の成分 ０．０１〜１００重量都もしくは酵素単位２０〜２００
   ０００（但し、作用物質はその塩の形で存在することも
   できる）を、常用の担持剤および／または希釈剤もしく
   は助剤と一緒に、場合によってはビタミンの添加下に加
   工して医薬品に変え、この医薬品は、用量単位の形で作
   用成分５０ｍｇ〜６ｇおよびｂ）による別の成分酵素単
   位置０〜３００ｍｇもしくは５×１０＾５〜８×１０＾
   ６を含有することを特徴とする、請求項１９から２３ま
   でのいずれか１項に記載の医薬品を製造する方法。