DE1617740B1 - Verfahren zum Stabilisieren von Alfa-Liponsäure - Google Patents
Verfahren zum Stabilisieren von Alfa-LiponsäureInfo
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Description
Die Erfindung befaßt sich mit dem Problem der substanz die Bildung von Schwefelwasserstoff prak-Stabih'sierung
von α-Liponsäure in pharmazeutischen tisch verhindert und eine ausreichende Stabilität
Lösungen, insbesondere in Infusionslösungen. gewährleistet.
Es sind bereits Verfahren zur Herstellung stabiler Es konnte weiter nachgewiesen werden, daß das bei
Injektionslösungen der a-Liponsäure entwickelt wor- 5 Belichtung der «-Liponsäure auftretende Reaktions-
den. Man bedient sich hierbei verschiedener Puffer- produkt physiologisch unwirksam ist, so daß auch aus
lösungen und zwar Phosphatpuffer oder Glykokoll- diesem Grunde nur eine stabile α-Liponsäure pharma-
puffer. Eine Lichtstabilität der Lösung läßt sich auf zeutisch verwendbar ist. Durch den Zusatz von Schutz-
diese Weise jedoch nicht erreichen, demzufolge die substanzen der oben beschriebenen Art und Menge
Aufbewahrung in Ampullen aus gefärbtem Glas io bleibt nun die α-Liponsäure auch in ihrer vollen
erforderlich ist. Diese Maßnahme verbietet sich aller- biologischen Aktivität und damit in ihrer thera-
dings wiederum bei Infusionslösungen, da gefärbte · peutischen Wirksamkeit erhalten. Die Erhaltung der
Gläser die notwendige Beobachtung des Inhalts vollen biologischen Aktivität über einen ausreichenden
behindern. Andererseits-schützt die Anwendung von Zeitraum in belichteter stabilisierter Lösung ist mit
Behältern aus gefärbtem Material nicht vor der inten- 15 Streptococc. faec. ATCC 8043 nachgewiesen,
siven Lichteinwirkung beim Durchgang der Infusions- Da die α-Liponsäure bekanntlich in kaltem Wasser
lösung durch das Infusionsgerät, wobei die Lösung schwer löslich ist, andererseits aber das Vorlösen in
längere Zeit in dünner Schichtdicke gehalten wird. einer Base verfahrensmäßig unpraktisch ist, wird
Die Frage einer ausreichenden Lichtstabilität der daher die α-Liponsäure in Alkohol vorgelöst und so
«-Liponsäure verlangt heute eine verstärkte Be- 20 der Lösung zugesetzt.
achtung, da die α-Liponsäure in der Lebertherapie Es wurde ohne jeden Zusammenhang mit der dieser
eine beachtliche Bedeutung erlangt hat (unter anderem Erfindung zugrunde hegenden Aufgabe das bis dahin
F.Rausch, Arzneimittefforschung, 5, S. 32, 1955, unbekannte Lipoylpyridoxamin als therapeutisch wert-Klin.
Wschr., 34, S. 737, 1956). Außerdem wird von volle Substanz gefunden und seine höhere Aktivität
medizinischer Seite aus therapeutischen Erwägungen 25 als die der Liponsäure selbst festgestellt, ohne daß
heraus in verstärktem Umfang der Einsatz der in diesem Zusammenhang die Frage der Stabilisierung
α-Liponsäure in höheren Dosierungen (100 mg/die eine Rolle spielt. Vergleichsversuche mit dieser Sub-
und mehr) gefordert (unter anderem E.Möller, stanz sind, da sie nicht erhältlich ist, nicht möglich.
W.Brinkmann, O.Weber, E. Wildhirt, Die Wirkungsweise der erfindungsgemäßen Maß-Med.,
Klin., 62, S. 380 bis 384, 1967). 30 nähme ergibt sich aus der Darstellung der Abhängig-Derartige
Lösungen sind wegen der an sich bekann- keit zwischen der Schutzsubstanzmenge und der freiten
Lichtinsiabilität (A. Wagner, E. Walton, gesetzten Schwefelwasserstoffmenge (aus 200 mg a-Li-G.Boxer,
M.Pruss, F.Holly und K.Fol- ponsäure) gemäß Fig.2.
kers, I. Amer. Chem. Soc, 78, S. 5079 [1956]; Eine der Erfindung entsprechende Lösung hat
R ö m ρ p, Chemielexikon, 1966, S. 3714, 3715, 35 beispielsweise folgende Zusammensetzung:
Frank'sche Verlagshandlung, Stuttgart) insbesondere
Frank'sche Verlagshandlung, Stuttgart) insbesondere
für die Anwendung im pharmazeutischen Bereich KH2PO4
1,36 g/l
bisher nicht ausreichend stabil zu erhalten. Dagegen Na2SO4-10 H2O 0,64 g/l
kommt der Frage der Stabilisierung der Lösung bei Na-Azetat · 3 H2O
1,36 g/l
vergleichsweise geringem Gehalt an α-Liponsäure nur 40 Na2CO3 ..,— . — 1,64 g/l
eine völlig untergeordnete Bedeutung zu. L-Apfelsäure 2,5 g/l
Es wurde nun gefunden, daß bei derbekannten Auf- . · Sorbit .. 50,0 g/l
spaltung des Dithiolanringes unter Einfluß von Licht- Xylit 50,0 g/l
quanten neben der Bildung von Sulfhydrylgruppen im Cholinchlorid
4,0 g/l
weiteren Reaktionsablauf Schwefelwasserstoff frei- 45 Methionin ., 2,0g/l
gesetzt wird. Die bei verschiedenen unstabilisierten Arginin. .,.. 3,5g/l
Liponsäurekonzentrationen entwickelten Schwefel- Glyzin 1,0 g/l
wasserstoffmengen sind aus F i g. 1 ersichtlich. Weiter Orotsäure , 0,2 g/l
wurde ermittelt, daß die Zerfallreaktionen ihr Opti- Inosin 0,05 g/l
mum bei der Einstrahlung von Licht der Wellenlänge'50 ■" Adenin ..
0,01 g/l
333 mm, dem Absorptionsmaximum der a-Liponsäure, '. a-Liponsäure
0,20 g/l
erreichen. Nicotinsäureamid 0,20 g/l
Erfindungsgemäß hat sich nun zur Stabilisierung und Pyridoxin · HCL 0,20 g/l
damit auch zur Ausschaltung der Lichtinstabilität Inosit
0,20g/l
der α-Liponsäure -die; 'Verwendung mindestens eines 55 .."·".■■.' .
Vitamins B6 (Pyridoxin, Pyridoxamin, Pyridoxal) in Diese Infusionslösung kann wie folgt bereitet
einer Menge von mehr als 70 mg/1 oder eine dieser werden: Das Na2CO3 wird in etwa 500 ml Aqua puriss.
Menge moläquivalente Menge der Salze oder Phos- gelöst. Dann wird die Temperatur auf etwa 60° C
phorsäureester des Vitamins B6 oder der Salze dieser gebracht und unter Rühren die Apfelsäure, die Orot-
Phosphorsäureester als Schutzsubstanz besonders 60 säure und das KH2PO4 zugegeben. Nach 5 Minuten
vorteilhaft gezeigt. intensiven Rührens werden alle anderen Substanzen,
Es hat sich ergeben, daß, wie die Abhängigkeit der bis auf die α-Liponsäure, zugesetzt. Die angegebene
freigesetzten Sehwefelwasserstoffmenge (aus 200 mg Menge α-Liponsäure wird in etwa 0,5 ml Äthanol
α-Liponsäure) zur Schutzsubstanzmenge gemäß Fig. 2 vorgelöst und dann unter weiterem Rühren in die
zeigt, der Zusatz von mehr als 70 mg/1 eines Vitamins 65 etwa 60°C heiße Lösung eingebracht. Die so erhaltene
B6 oder eine dieser Menge moläquivalente Menge der Lösung wird mit Auqa puriss, auf 11 aufgefüllt, wie
Salze oder Phosphorsäurester des Vitamins B6 oder üblich filtriert, unter Vakuum abgefüllt und sterilisiert,
der Salze dieser Phosphorsäureester als Schutz- Die Lösung zeigt einen pH-Wert von etwa 7,5.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zum Stabilisieren von «-Liponsäure in pharmazeutischen Lösungen, insbesondere in Infusionslösungen, gekennzeichnet durch die Verwendung mindestens eines Vitamins B6 in einer Menge von mehr als 70 mg/1 oder eine dieser Menge moläquivalente Menge der Salze oder Phosphorsäureester des Vitamins B8 oder der Salze dieser Phosphorsäureester als Schutzsubstanz.Hierzu 1 Blatt Zeichnungen
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0318891A1 (de) * | 1987-12-04 | 1989-06-07 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Injizierbare Lösung des Thioctsäuresalzes mit Trometamol und/oder basischen Aminosäuren |
| GB2239797A (en) * | 1989-11-09 | 1991-07-17 | Asta Pharma Ag | Medicaments containing anti-retroviral sulphur-containing carboxylic acids |
| GB2239797B (en) * | 1989-11-09 | 1994-06-15 | Asta Pharma Ag | Medicaments containing as active substance sulphur-containing carboxylic acids and their use in combatting retroviruses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR1605097A (en) | 1973-01-12 |
| ES357954A1 (es) | 1970-04-01 |
| AT275737B (de) | 1969-11-10 |
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