DE2804691C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur enteralen oder parenteralen Ernährung.

Die patenterale Ernährung genießt seit einigen Jahren wach­ sende Bedeutung in der Therapie, was das Ergebnis von Fort­ schritten ist, die bezüglich der Qualität der in injizierba­ rer Form an den Menschen verabreichten Nährlösungen und be­ züglich der Qualität der Methoden von immer kühneren chirur­ gischen Eingriffen erzielt wurden.

In der Tat verträgt der Organismus die durch eine chirurgi­ schen Eingriff erfolgte Belastung um so besser, wenn er vor, während und nach diesem Eingriff in einem zufriedenstellen­ den Stoffwechsel- und Ernäherungszustand gehalten worden ist.

Die "vollständige" parenterale Ernährung wird dann angewandt, wenn der Verdauungstrakt in irgendeinem Bereich eine Schädi­ gung aufweist, die die Ernährung über den Mund verbietet.

Sie ergänzt in gewissen Fällen den natürlichen Weg, indem sie dem Kreislaufsystem direkt Grundnahrungsmittel zuführt, die von dem Organismus assimiliert werden und die für das Er­ nährungsstoffwechselgleichgewicht des Organismus notwendig sind.

Andererseits benötigen auch enterale Ernährungsverfahren, bei denen eine Magensonde oder dergleichen verwendet wird, Nähr­ lösungen, die in besonderer Weise hergestellt sind und die sehr ähnlich sind den injizierbaren Nährlösungen.

Diese sogenannten Nährlösungen enthalten somit Bestandteile, die der Organismus verwerten kann, ohne daß sie den Verände­ rungen des Verdauungstrakts unterworfen werden müssen.

Bei diesen Nährstoffen kann man die folgenden Produkte unter­ scheiden:
Energielieferanten: Lipide, Kohlenhydrate und Eiweißsubstan­ zen,
mineralische Bestandteile: Anionen, Kationen, Wasser etc.
Nährstoffe mit Struktur, die den obigen Klassen ange­ hört, und
Katalysatoren von biologischen Reaktionen: Spurenelemente und Vitamine.

Bezüglich dieser letzteren Verbindungsklasse ist zu sagen, daß ein entsprechendes Reservepotential des Organismus die Injektion dieser Bestandteile überflüssig machen kann, wenn die Behandung von kurzer Dauer ist oder wenn die parentera­ le Ernährung durch eine operale Ernährung ergänzt wird. Wenn der Patient jedoch einer längeren parenteralen Ernährung un­ terworfen wird, ist es erforderlich, ihm diese Bestandteile regelmäßig durch Injektion zu verabreichen.

Die einfachen Lösungen jedes der obengenannten Nährstoffe können leicht stabilisiert und in sterilem Zustand aufbe­ wahrt werden. Es ist jedoch bei einer längeren parenteralen Ernährung erwünscht, sämtliche Bestandteile in Form einer einzigen Mischung zu verabreichen. Bislang besteht jedoch keine stabile Lösung, die die sterile Aufbewahrung der ge­ samten Nährstoffe ermöglichen würde, die für eine längere parenterale Ernährung erforderlich sind, was eine Folge der physiko-chemischen Unverträglichkeit der Bestandteile ist, die in den unterschiedlichen Stabilisierungsbedingungen der einzelnen Bestandteile (pH-Wert, Redox-potential etc.) oder ihrem Verhalten (was zur Folge haben kann, daß eine Ausfäl­ lung die Möglichkeit einer Lösung verhindert) zu suchen ist. Es ist festzuhalten, daß die gewünschte Konzentration, die in der Regel hoch ist, einen weiteren Faktor der Instabilität darstellt.

Im besonderen Fall von Mischungen, die ein lösliches Calcium­ salz und ein Phosphat eines ebenfalls löslichen Kations ent­ halten, ist die Bildung eines unlöslichen Calciumphosphatnie­ derschlages festzustellen, der eine Trübung der Lösung zur Folge hat. Um diesen Niederschlag zu verhindern, wäre es erforderlich, Maßnahmen zu ergreifen, die dem angestrebten Ziel zuwiderlaufen, da sie Eigenschaften zur Folge haben, die mehr oder weniger physiologisch unverträglich sind. Dies trifft insbesondere auf die Zugabe einer starken Säure in größeren Mengen zu, wodurch die Bildung dieses Niederschlags vermieden werden könnte.

Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, ein Verfahren zur Herstellung von sterilen und lagerbeständigen Lösungen anzugeben, die eine Mischung der Bestandteile Calcium und Phosphat enthalten und dennoch in keiner Weise zur Bildung von Niederschlägen neigen, die sie für die parenterale Ernäh­ rung ungeeignet machen würden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man die Bestandteile, die aus physiko-chemischer Sicht theore­ tisch unverträglich sind, in einer chemischen Form verwendet, die ihre Reaktion mit dem anderen Bestandteil verhindert, ohne daß dadurch ihre pharmakologischen und ernäherungstechni­ schen Eigenschaften beeinträchtigt würden.

Im Fall einer Mischung, die Calcium und Phosphor enthält, besteht die Maßnahme nun darin, die Verträglichkeit dieser Bestandteile durch chemisches Maskieren der Phosphate und Einbringen des Bestandteils Calcium in Form eines Komplexes in die Lösung zu bewirken.

Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren gemäß den Patentansprüchen 1 bis 7.

Die Tatsache, daß es möglich ist, Lösungen herzustellen, die gleichzeitig Calcium und Phosphor enthalten, ohne daß eine Ausfällung von Calciumphosphat erfolgt, hat zur Folge, daß diese Bestandteile dem Organismus in starkem Maße zur Verfü­ gung gestellt werden, ohne daß andere Bestandteile der Lösung beeinträchtigt werden.

Dieses Ergebnis wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man phosphorhaltige Moleküle verwendet, in denen das Phos­ phation über eine osidische Bildung (glycosidische Bindung) oder eine Phosphorsäureesterbindung (Phosphatesterbindung) (Glucosephosphat, Glycerophosphate, Zuckerphosphate (Osen­ phosphate)) gebunden ist, wodurch das phosphorhaltige Molekül einen großen Teil seiner Unverträglichkeit mit Erdalkalime­ tallionen verliert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwen­ det man Natrium-glucose-1-phosphat der Formel C₆H₁₁O₉PNa₂ · 4 H₂O.

Das Calcium verwendet man erfindungsgemäß in Form von Komple­ xen. Die beiden Bestandteile Phosphat und Calcium können in ihrer oberen definierten Form mit Vorteil mit anderen Molekü­ len, die ionisiert sind oder nicht, vermischt werden, welche Bestandteile im folgenden angegeben sind, ohne daß diese Aufzählung abschließend wäre:

• I. Natrium-, Kalium-, Lithium-salze, Magnesium- und Strontium-salze, Salze von Metallen, die im allgemeinen als Spurenelemen­ te bezeichnet werden.
• II. Chloride, Jodide und Bromide, Sulfate, Carbonate und Hydrogencarbonate, Citrate, Isocitrate und Cis-aconitate, Lactate und Pyruvate, Gluconate.
• III. Aminosäuren, Polypeptide, die durch enzymatische oder chemische Hy­ drolyse von Proteinen gebildet worden sind.
• IV. Kohlenhydrate (Glucose, Fructose, Maltose, Peptose, Sorbit, Mannit, Glycerin und Äthylalkohol).
• V. Lipide: Triglyceride oder freie oder veresterte Fettsäu­ re mit kurzer, mittlerer oder langer Kohlenstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt sein können (wobei diese Lipide auch in emulgierter Form vorliegen können, in die sie mit Hilfe verschiedener Emulgierverfahren unter Verwendung von Emulgiermitteln gebracht werden können).
• VI. Wasserlösliche oder fettlösliche Vitamine.
• VII. Zugelassene Stabilisatoren und Konservierungsmittel:
  Ascorbinsäure, Tocopherol etc.

Das Natrium- oder Kalium-glucose-1-phosphat kann in Pulver­ form oder als Lösung verwendet werden. Wenn die letztendlich erhaltene Lösung weniger als 400 mg Calcium/l enthält, kann die zur Zuführung des Phosphors erforderliche Menge Glucose- 1-phosphat zugesetzt werden, nachdem die anderen Bestandteile aufgelöst worden sind, jedoch bevor das Endvolumen einge­ stellt worden ist.

Wenn die Calciumkonzentration oberhalb 400 mg/l liegt, muß der pH-Wert der Lösung unterhalb 6,5 gehalten werden, und die zur Zuführung des Phosphorbestandteils erforderliche Menge Glucose-1-phosphat muß zugesetzt werden, bevor das Endvolumen eingestellt wird.

Im letzteren Fall ermöglichen die Absenkung des pH-Werts und das Erhitzen während der Herstellung die Bildung von wäßrigen Lösungen, die Phosphor und Calcium in hohen Konzentrationen enthalten (in mehreren -zig g/l).

Durch das Natrium- oder Kalium-glucose-1-phosphat werden erhebliche Natrium- oder Kaliummengen zugeführ die jedoch leicht zu berechnen sind. Die Erfahrung zeigt, daß Natrium- oder Kalium-glucose-1-phosphat in der Lösung stabil ist und daß die osidische Bindung zwichen Glucose und Phosphat wäh­ ren der Sterilisation der Lösung durch Erhitzen unter Anwen­ dung der üblichen Bedingungen nicht hydrolysiert wird. Die in die­ ser Weise bereiteten Lösungen bleiben klar und stabil.

Im Organismus wird die Ose-phosphat-bindung durch die Stoff­ wechselreaktionen schnell in Serum und in der Leber hydroly­ siert, was zur Folge hat, daß das in dieser Weise sehr schnell freigesetzte Phosphation im Organismus unmittelbar zur Ver­ fügung steht.

Claims (7)

1. Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur enteralen oder parenteralen Ernährung, die gleichzeitig die Be­ standteile Calcium und Phosphat enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verträglichkeit dieser Bestandteile durch chemisches Maskieren der Phosphate und Einbringen des Bestandteils Calcium in Form eines Komplexes in die Lösung bewirkt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man phosphorhaltige Moleküle verwendet, bei denen das Phosphation über eine osidische Bindung gebunden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man phosphorhaltige Moleküle verwendet, bei denen das Phosphation über eine Phosphorsäureesterbindung gebunden ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als phopsphorhaltige Moleküle Phosphorsäureester von Osen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-glucose-1-phosphat verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man sämtliche anderen Bestandteile der Lösung ver­ mischt und löst, bevor man die phosphorhaltigen Moleküle zugibt und das Endvolumen einstellt.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einem Calciumgehalt der Lösung von mehr als 400 mg/l die Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 6,5 hält.