DE2804691A1

DE2804691A1 - Verfahren zur herstellung einer loesung zur enteralen oder parenteralen ernaehrung

Info

Publication number: DE2804691A1
Application number: DE19782804691
Authority: DE
Inventors: Pierre Baltassat; Jean-Marie Cotte
Original assignee: Laboratoire Aguettant SAS
Current assignee: Laboratoire Aguettant SAS
Priority date: 1977-02-10
Filing date: 1978-02-03
Publication date: 1978-08-17
Also published as: FR2380028B1; ES466076A1; DE2804691C2; FR2380028A1; BE863685A

Description

2804631

Patentanwälte Dipl.-Ing. H.¥eickmann, Dipl.-Phys. Dr.K.Fincke

Dipl.-Ing. F. A.¥eickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Sr.-Ing. H, Liska

8 MÜNCHEN 86, DEN „

POSTFACH 860 S20 ~>%%--^ "'

MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 9S 3921/22

HtM/cb

LABORATOIRE AGUETTANT
1, Avenue Jules Carteret
Lyon 7ome, Rhone, Frankreich

Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur enteralen oder

parenteralen Ernährung.

09 833/081?

280469t

— /Γ —

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur enteralen oder parenteralen Ernährung.

Die parenterale Ernährung genießt seit einigen Jahren wachsende Bedeutung in der Therapie, was das Ergebnis von Fortschritten ist, die bezüglich der Qualität der in injizierbarer Form an den Menschen verabreichten Nährlösungen und bezüglich der Qualität der Methoden von immer kühneren chirurgischen Eingriffen erzielt wurden.

In der Tat verträgt der Organismus die durch einen chirurgischen Eingriff erfolgte Belastung um so besser, wenn er vor, während und nach diesem Eingriff in einem zufriedenstellenden Stoffwechsel- und Ernährungszustand gehalten worden ist.

Die "vollständige" parenterale Ernährung wird dann angewandt, wenn der Verdauungstrakt in irgendeinem Bereich eine Schädigung aufweist, die die Ernährung über den Mund verbietet.

Sie ergänzt in gewissen Fällen den natürlichen Weg, indem sie dem Kreislaufsystem direkt Grundnahrungsmittel zuführt, die von dem Organismus assimiliert werden und die für das.Ernährungsstoffwechselgleichgewicht des Organismus notwendig sind.

Andererseits benötigen auch enterale Ernährungsverfahren, bei denen eine Magensonde oder dergleichen verwendet wird, Nährlösungen, die in besonderer Weise hergestellt sind und die sehr ähnlich sind den injizierbaren Nährlösungen.

Diese sogenannten Nährlösungen enthalten somit Bestandteile, die der Organismus verwerten kann, ohne daß sie den Veränderungen des Verdauungstrakts unterworfen werden müssen.

Bei diesen Nährstoffen kann man die folgenden Produkte unter-

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-r-

scheiden:

Kalorienlieferanten: Lipide, Kohlenhydrate und Eiweißsubstanzen,

mineralische Bestandteile: Anionen,Kationen, Wasser etc.

Nährstoffe mit einer Struktur, die den obigen Klassen angehört, und

Katalysatoren von biologischen Reaktionen: Spurenelemente und Vitamine.

Bezüglich dieser letzteren Verbindungsklasse ist zu sagen, daß ein entsprechendes Reservepotential des Organismus die Injektion dieser Bestandteile überflüssig machen kann, wenn die Behandlung von kurzer Dauer ist oder wenn die parentera-Ie Ernährung durch eine orale Ernährung ergänzt wird. Wenn der Patient jedoch einer längeren parenteralen Ernährung unterworfen wird, ist es erforderlich, ihm diese Bestandteile regelmäßig durch Injektion zu verabreichen.

Die einfachen Lösungen jedes der oben genannten Nährstoffe können leicht stabilisiert und in sterilem Zustand aufbewahrt werden. Es ist jedoch bei einer längeren parenteralen Ernährung erwünscht, sämtliche Bestandteile in Form einer einzigen Mischung zu verabreichen. Bisläng besteht jedoch keine stabile Lösung, die die sterile Aufbewahrung der gesamten Nährstoffe ermöglichen würde, die für eine längere parenterale Ernährung erforderlich sind, was eine Folge der physiko-chemischen Unverträglichkeit der Bestandteile ist, die in den unterschiedlichen Stabilisierungsbedingungen der einzelnen Bestandteile (pH-Wert, Redox-potential etc.) oder ihrem Verhalten (was zur Folge haben kann, daß eine Ausfällung die Möglichkeit einer Lösung verhindert) zu suchen ist. Es ist festzuhalten, daß die gewünschte Konzentration, die in der Regel hoch ist, einen weiteren Faktor der Instabilität

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darstellt.

Im besonderen Fall von Mischungen, die ein lösliches Calciumsalz und ein Phosphat eines ebenfalls löslichen Kations enthalten, ist die Bildung eines unlöslichen Calciumphosphatniederschlags festzustellen, der eine Trübung der Lösung zur Folge hat. Um diesen Niederschlag zu verhindern, wäre es erforderlich. Maßnahmen zu ergreifen, die dem angestrebten Ziel zuwiderlaufen, da sie Eigenschaften zur Folge haben, die mehr oder weniger physiologisch unverträglich sind. Dies trifft insbesondere auf die Zugabe einer starken Säure in größeren Mengen zu, wodurch die Bildung dieses Niederschlags vermieden werden könnte.

Die Aufgabe der Erfindung besteht nun darin, ein Verfahren zur Herstellung von sterilen und lagerbeständigen Lösungen anzugeben, die eine Mischung der Bestandteile Calcium und
Phosphat enthalten und dennoch in keiner Weise zur Bildung von Niederschlagen neigen, die sie für die parenterale Ernährung ungeeignet machen würden.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man einen der Bestandteile, der aus physiko-chemischer Sicht
theoretisch unverträglich ist, in einer chemischen Form verwendet, die seine Reaktion mit dem anderen Bestandteil verhindert, ohne daß dadurch seine pharmakologischen und ernährungstechnischen Eigenschaften beeinträchtigt wurden.

Im Fall einer Mischung, die Calcium und Phosphor enthält,
besteht die Maßnahme nun darin, die Verträglichkeit dieser Bestandteile durch chemisches Maskieren der Phosphate zu
bewirken.

Gegenstand der Erfindung ist daher das Verfahren gemäß den Patentansprüchen 1 bis 9.

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-sr

Die Tatsache, daß es möglich ist, Lösungen herzustellen, die gleichzeitig Calcium und Phosphor enthalten, ohne daß eine Ausfällung von Calciumphosphat erfolgt, hat zur Folge, daß diese Bestandteile dem Organismus in starkem Maße zur Verfugung gestellt werden, ohne daß andere Bestandteile der Lösung beeinträchtigt werden.

Dieses Ergebnis wird erfindungsgemäß dadurch erreicht, daß man phosphorhaltige Moleküle verwendet, in denen das Phosphation über eine osidische Bindung (glycosidische Bindung) oder eine Phosphorsäureesterbindung (Phosphatesterbindung) (Glucosephosphat, Glycerophosphate,Zuckerphosphate (Osenphosphate)) gebunden ist, wodurch das phosphorhaltige Molekül einen großen Teil seiner Unverträglichkeit mit Erdalkalimetallionen verliert.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung verwendet man Natrium-glucose-1-phosphat der Formel CgH₁₁OqPNa^ · 4H₂O.

Vorzugsweise verwendet man das Calcium in Form von Ionensalzen oder Komplexen. Die beiden Bestandteile Phosphat und Calcium können in ihrer oben definierten Form mit Vorteil mit anderen Molekülen, die ionisiert sind oder nicht, vermischt werden, welche Bestandteile im folgenden angegeben sind, ohne daß diese Aufzählung abschließend wäre:

I. Natrium-, Kalium-, Lithium-salze, Magnesium- und Strontium-salze,

Salze von Metallen, die im allgemeinen als Spurenelemente bezeichnet werden.

II. Chloride, Jodide und Bromide,

Sulfate, Carbonate und Hydrogencarbonate, Citrate, Isocitrate und Cis-aconitate, Lactate und Pyruvate,

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Gluconate.

III. Aminosäuren

Polypeptide, die durch enzymatische oder chemische Hydrolyse von Proteinen gebildet worden sind.

IV. Kohlenhydrate (Glucose, Fructose, Maltose, Peptose, Sorbit, Mannit, Glycerin und Äthylalkohol).

V. Lipide: Triglyceride oder freie oder veresterte Fettsäure mit kurzer, mittlerer oder langer Kohlenstoffkette, die gesättigt oder ungesättigt sein können (wobei diese Lipide auch in emulgierter Form vorliegen können, in die sie mit Hilfe verschiedener Emulgierverfahren unter Verwendung von Emulgiermitteln gebracht werden können).

VI. Wasserlösliche oder fettlösliche Vitamine.

VII. Zugelassene Stabilisatoren und Konservierungsmittelt: Ascorbinsäure, Tocopherol etc..

Das Natrium- oder Kalium-glucose-1-phosphat kann in Pulverform oder als Lösung verwendet werden. Wenn die letztendlich erhaltene Lösung weniger als 400 mg Calcium/1 enthält, kann die zur Zuführung des Phosphors erforderliche Menge Glucose-1-phosphat zugesetzt werden, nachdem die anderen Bestandteile aufgelöst worden sind, jedoch bevor das Endvolumen eingestellt worden ist.

Im folgenden sei ein Beispiel der Zusammensetzung einer erfindungsgemäß bevorzugten Lösung angegeben:

Glucose 200 g

Natriumchlorid 2,9 g

Kaliumchlorid 4,1 g

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Natrium-glucose-1-phosphat 3,64 g

Calciumgluconat - 1 H₂O 3,36 g

Magnesiumsulfat · 7 H„0 0,50 g

Wasser für Injektionszwecke ad 1000 ml

Wenn die Calciumkonzentration oberhalb 400 mg/1 liegt, muß
der pH-Wert der Lösung unterhalb 6,5 gehalten werden und die
zur Zuführung des Phosphorbestandteils erforderliche Menge
Glucose-1-phosphat muß zugesetzt werden, bevor das Endvolumen eingestellt wird.

Im folgenden sei als Beispiel die Zusammensetzung einer Lösung der letzteren Art angegeben:

Natriumchlorid 43,248 g

Kaliumchlorid 119,360 g

Natriumacetat · 3 H₃O 114,240 g

Natriumlactat (6O % Gew./Gew.) 44,800 g

Wasserfreies Natriumsulfat 5,680 g

Magnesiumlactat · 3 H₃O 71,816 g

Dinatrium-glucose-1-phosphat 100,300 g

Calciumglucoheptonat 78, 400 g

Wasser für Injektionszwecke ad 1000 ml

Im letzteren Fall ermöglichen die Absenkung des pH-Werts und
das Erhitzen während der Herstellung die Bilduncj von wäßrigen Lösungen, die Phosphor und Calcium in hohen Konzentrationen enthalten (in mehreren zig g/l).

Wie aus den obigen Formulierungen hervorgeht, werden durch
das Natrium- oder Kalium-glucose-1-phosphat erhebliche Natrium- oder Kalium-mengen zugeführt, die jedoch leicht zu
berechnen sind. Die Erfahrung zeigt, daß Natrium- oder Kalium-glucose-1-phosphat in der Lösung stabil ist und daß
die osidische Bindung zwischen Glucose und Phosphat während
der Sterilisation der Lösung durch Erhitzen unter Anwendung

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der üblichen Bedingungen nicht hydrolysiert wird. Die in dieser Weise bereiteten Lösungen bleiben klar und stabil.

Im Organismus wird die Ose-phosphat-bindung durch die Stoffwechselrealctionen schnell im Serum und in der Leber hydrolysiert, was zur Folge hat, daß das in dieser Weise sehr schnell freigesetzte Phosphation im Organismus unmittelbar zur Verfügung steht.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung einer Lösung zur enteralen oder parenteralen Ernährung, die gleichzeitig die Bestandteile Calcium und Phosphat enthält, dadurch gekennzeichnet , daß man die Verträglichkeit dieser Bestandteile durch chemisches Maskieren der Phosphate bewirkt,

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man phosphorhaltige Moleküle verwendet, bei denen des Phosphation über eine osidische Bindung gebunden ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man phosphorhaltige Moleküle verwendet, bei denen des Phosphation über eine Phosphorsäureesterbindung gebunden ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 und 3, dadurch gekennzeichnet , daß man als phosphorhaltige Moleküle Phosphorsäureester von Ösen verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Natrium-glucose-1-phosphat verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man den Bestandteil Calcium in Form eines ionisierten Salzes in die Lösung einbringt .

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß man den Bestandteil Calcium in Form eines Komplexes in die Lösung einbringt.

ÖUSÖ33/0817 ORlGlWAL INSPECTED

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis I₁ dadurch gekennzeichnet , daß man sämtliche anderen Bestandteile der Lösung vermischt und löst, bevor man die phosphorhaltigen Moleküle zugibt und das Endvolumen einstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß man bei einem Calcxumgehalt der Lösung von mehr als 400 mg/1 die Lösung bei einem pH-Wert von weniger als 6,5 hält.

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