DE2055039C2

DE2055039C2 - Arzneimittel, enthaltend ein wasserlösliches Salz eines α-Tocopherol-Derivats

Info

Publication number: DE2055039C2
Application number: DE2055039A
Authority: DE
Inventors: Shizumasa Tokyo Kijima; Norio Minami
Original assignee: EISAI Co Ltd TOKIO / TOKYO JP
Current assignee: EISAI Co Ltd TOKIO / TOKYO JP
Priority date: 1969-11-13
Filing date: 1970-11-09
Publication date: 1984-05-24
Also published as: DE2055039A1; FR2073352A1; CH515233A; US3719690A; FR2073352B1; GB1326269A

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel, enthaltend ein wasserlösliches Salz eines α-Tocopherol-Derlvats, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es Salze von d-a-Tocopherylsuccinat oder dl-a-TocopherylsuccInat mit L-Ornithln, L-Arginln oder L-Lysin enthält.

Es Ist bekannt, daß Tocopherole verschiedene physiologische Wirkungen sowie In lebenden Körpern eine antloxydative bzw. oxydationshemmende Wirkung besitzen. Sie aktivleren die Hypophyse und Nebennieren und fördern deren wohlausgewogene Hormonausscheidung. Sie verbessern die Blutzirkulation und unterstützen die Verteilung verschiedener Nährstoffe und frischen Sauerstoffes durch den Körper. Weiterhin beeinflussen sie die Funktion des vegetativen Nervensystems, das die Blutgefäße, die lokomotorischen Organe, das Wahrnehmungs- bzw. Gefühlssystem, das Verdauungssystem usw. steuern, und aktivieren auch die Sexualfunktion, fördern die Spermlenblldung und steigern die Beweglichkeit der Spermlen. Deshalb werden sie seit kurzem nicht nur in pharmazeutischen Präparaten für Menschen und Tiere, sondern auch als Komponente in verschiedenen Nahrungsmitteln und Tierfutterstoffen verwendet. Weiterhin werden derzeit weitere Anwsndungsmögllchkelten für Tocopherole entwickelt.

Es Ist wohl bekannt, daß Tocopherole llpophile bzw. fettlösliche ölige Stoffe sind und sich in Wasser nicht lösen. Lipoidlösliche Stoffe werden Im lebenden Körper In der Regel weniger stark resorbiert als wasserlösliche Stoffe. Man hat daher mit erheblichem Aufwand versucht. Tocopherole wasserlöslich zu machen.

Bislang sind u. a. folgende wasserlösliche Tocopherolderivate bekannt:

Polyäthylenglycol-a-tocopherylphosphat, das durch Umsetzen von Tocopheryldlhalogenphosphat mit PoIyäthylenglycol hergestellt wird (vgl. japanische Patentveröffentllchung Nr. 35/1958), Tocopherylpolyoxyalkylenäther, die durch Umsetzen von Tocopherol mit Alkylenoxyd (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 1218/1958) hergestellt werden, Tocopherylpolyäthylenglycolsucclnat, das durch Umsetzen von Bernsteinsäuretocopherylestern mit Polyäthylenglycol hergestellt wird (US-PS 26 80 749). In den vorstehend genannten Verbindungen Ist der Anteil des Tocopherols im Verhältnis zur Nlchttocopherolkomponente gering. Überdies Ist die Herstellung dieser Verbindungen nur nach komplizierten Verfahren möglich und außerdem langwierig.

Aus der US-PS 31 51 127 Ist ein weiteres wasserlösliches Tocopherolascorbat bekannt, das jedoch empfindlich gegen Oxidation Ist, so daß es nicht lagerfähig Ist.

In der DE-AS 10 25 892 wird das Problem gelöst. Tocopherole In der Welse zu verestern, daß sie In saurem Milieu beständig und löslich sind. Eine Beständigkeit In bezug auf Lagerfähigkeit wird hler nicht erreicht. Für die Herstellung der Tocopherole der DE-AS 10 25 892 wird des weiteren die giftige Substanz Toluol verwendet.

Es Ist Aufgabe der Erfindung, ein Mittel, enthaltend ein wasserlösliches Salz eines ot-Toeopherol-Derlvats zur Verfügung zu stellen, das gute Lagerfähigkelten aufweist, selbst nicht toxisch Ist und bei deren Herstellung keine toxischen Substanzen verwendet werden; gleichzeitig soll die Vitamln-E-Aktivltät der Im Arzneimittel elngesetzten Tocopherolverbindung voll erhalten bleiben.

Es wurde nun gefunden, daß die Salze von d-oc-Tocopherylsuccinat oder dl-a-TocopherylsuccInat mit 1-Ornithin, L-Arginin oder L-Lysln in Wasser leicht löslich sind.

ίο Diese wasserlöslichen Bernsteinsäuretocopherylestersalze lassen sich durch Umsetzen von Bernsteinsäure d-Ot- bzw. dl-oc-tocopherylestern mit basischen Aminosäuren den L-Lysin, L-Ornlthin und L-Arginin herstellen, die nicht nur unglftlg sind, sondern sogai selbst einen hohen Nährwert besitzen, so daß sie zur Verwendung als Arzneimittel besonders gut geeignet sind.

In 1 ml Wasser lösen sich unter Bildung eint/ opaleszenten Flüssigkeit jeweils 100 mg des L-Lyslnsalzes, L-Ornithlnsalzes oder L-Arglninsalzes des Bernstelnsäuredl-α-tocophery!esters bzw. des L-Lysinsalzes, L-Omith!nsalzes oder L-Arglnlnsalzes des Bernsteinsäure-d-atocopherylesters.

Es wurde festgestellt, daß diese wäßricen Salzlösungen sich während einer zweimonatigen Lagerung bei Raumtemperatur nicht verändern.

In den auf diese Weise hergestellten Bernsteinsäuretocopherylestersalzen der genannten basischen Aminosäuren beträgt das Gewichtsverhältnis von Bernsteinsäure da- bzw. dl-a-tocopherylester zu basischer Aminosäure 100:27,5 beim Lysinsalz, 100:32,8 beim Arginlnsalz und 100 : 24,9 beim Ornithlnsalz. Aus dem Vorstehenden 1st ohne weiteres ersichtlich, daß diese Bernsteinsäuretocopherylestersalze basischer Aminosäuren im Vergleich zu den bislang bekannten wasserlöslichen Tocopherolderlvaten einen höheren Anteil von Tocopherol abgeleiteten Molekulteilen erhalten. Die beschriebenen Tocopherolderlvate können In Form injizierbarer Lösungen, die durch Lösen von 100 bis 150 mg Tocopherolderivat in 2 ml Kochsalzlösung hergestellt werden, Intramuskulär injiziert werden. Die die beschriebenen Tocopherolderlvate enthaltenden pharmazeutischen Präparate können in Form wäßriger Lösungen, In Tablettenform oder in Form anderer gängiger Arzneipräparatarten hergestellt werden.

Die Umsetzung der Bernstelnsäuretocopherylester mit

■»5 den basischen Aminosäuren wird durchgeführt, indem man den Bernstelnsäuretocopherylester in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, löst u-nd die Lösung mit einer wäßrigen Lösung der entsprechenden basischen Aminosäure versetzt. Die Umsetzung erfordert In der Regel etwa 30 MIn. bis 2 h bei der Rücknußtemperatur des Reaktionsgemisches. Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt nach herkömmlichen Trennverfahren, ζ. B. durch Filtrieren oder Verjagen des Lösungsmittels, Isoliert werden. Erforderlichenfalls wird das Produkt aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umkrlstalllslert.

Wie Vltamln-E-Aktlvltät von Tocopherol bleibt in den erfindungsgemäßen Salzen der Bernstelnsäuretocopherylester mit den basischen Aminosäuren vollständig erhalten, wie durch Tests an Ratten, bei welchen mit Dlalursäure eine Hämolyse Induziert wurde, bestätigt werden konnte.

Weiterhin besitzen die oben beschriebenen Verbindungen eine außerordentlich geringe akute Toxizltät, wie durch den folgenden Versuch gezeigt wird:

Als Versuchstiere werden männliche 1,5 Monate alte Wlster-Ratten mit einem Körpergewicht von 140 bis 160 g sowie männliche, 1,0 Monate alte DDN-Mäuse mit

einem Körpergewicht von 12 bis 16 g In Gruppen von je zehn Tieren verwendet. Den Versuchstieren wird jeweils eine möglichst große Menge (bei den Ratten 4 g/kg, bei den Mäusen 8 g/kg) einer pro ml jeweils 0,4 g des L-Lysln-, L-Ornlthin- bzw. L-Arginlnsalzes von dl-oc-Tocopherylsucclnat enthaftenden wäßrigen Lösung oral verabreicht. Bei diesem Versuch starb keines der Versuchstiere und bei der Autopsie ergab sich keine hlstologische Veränderung.

Die obenstehenden Versuchsergebnisse zeigen, daß die für die Erfindung verwendeten Salze praktisch völlig ungiftig sind. Sie sind somit hervorragend für das erfindungsgemäße Arzneimittel geeignet.

Die Beispiele erläutern die Herstellung bevorzugter wasserlöslicher Salze von Bernstelnsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren zur Verwendung in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel.

Beispiel 1

In 150 ml Methylalkohol werden 12 g d-a-Tocopherylsuccinat gelöst, worauf man diese Lösung mit 2,6 g L-Ornlthin, gelöst In 15 ml Wasser, versetzt. Dieses Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Gemisch abkühlen und filtriert die dabei ausgeschiedene Fällung ab, wobei man 11,7g rohes L-Ornlthinsalz von d-oc-Tocopherylsucchiat In Form eines weißen Pulvers erhält. Durch Umkristallisieren des rohen Salzes aus Methanol erhält man das reine Salz, das bei 145 bis 146° C schmilzt. In 1 ml destilliertem Wasser lösen sich 100 mg dieses L-Ornithlnsalzes.

Gewichts-Analyse in %.<Tir C₃₈
(Molgew. 662,96)

	C	H	N
Berechnet:	68,84	10,03	4,23
Gefunden:	68,75	9,96	4,05

Beispiel 2

Beispiel 1 wird wiederholt, wobei jedoch abweichend davon 12,0 g dl-oc-Tocopherylsucclnat verwendet werden und das Reaktionsgemisch nur eine halbe Stunde unter Rückfluß erhitzt wird. Man erhält 11,2g L-Ornlthlnsalz von dl-a-Tocopherylsucclnat als weißes Pulver. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das gereinigte Salz bei 142 bis 144° C. In 1 ml destilliertem Wasser lösen sich 100 mg dieses L-Ornlthlnsalzes.

Gewichts-Analyse in % für C₃₈H₆₆O₇N₂
(Molgew. 662,96)

	C	H	N
Berechnet:	68,84	10,03	4,23
Gefunden:	68,95	10,10	4,07

Beispiel 3
Eine Lösung von 12 g d-oc-Tocopherylsuccinat In

150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 3,5 g L-Arginin In 15 ml Wasser versetzt, worauf man das Gemisch unter Rückfluß zwei Stunden am Sieden hält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das restliche Wasser wird hierauf durch azeotrope Destillation mit Äthanol entfernt. Man erhält 15,4 g rohes L-Argininsalz von d-a-Tocopherylsucclnat in Form «:Ines blaßgelben Wachses. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gereinigte L-Arglninsalz von d-a-Tocopherylsuccinat als hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C.

In 1 ml destilliertem Wasser lösen sich 100 mg des L-Arginlnsalzes.

Gewichts-Analyse in % für C₃₉H₆₈O₇N₄
(Molgew. 705,00)

Berechnet: 66,44
Gefunden: 66,31

9,72
9,95

7,95
7,68

Beispiel 4

Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch dl-a-Tocooherylsuccinat verwendet. Man erhält 12,9 g rohes L-Arglnlnsalz von dl-a-Tocopherylsucclnat In Form eines blaßgelben Wachses. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gereinigte Salz In Form eines weißen Pulvers, das bei 135 bis 136° C schmilzt.

In 1 ml destilliertem Wasser lösen sich 100 mg dieses L-Arglninsalzes.

Gewichts-Analyse in % für C₃₉H₆₈O₇N₄
(Molgew. 705,00)

Berechnet: 66,44
Gefunden: 66,21

9,72

9,95

7,9-j
7,87

Beispiel 5

Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch an Steile des L-Arglnlns 2,9 g L-Lysln, gelöst In 15 ml Wasser verwendet. Man erhält 14,8 g L-Lyslnsalz von d-a-Tocopherylsucclnat als blaßgelbes Wachs. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanoj erhält man ein gereinigtes L-Lysinsalz, das bei 139 bis 141⁰C schmilzt. In 1 ml destilliertem Wasser lösen sich 100 mg dieses L-Lyslnsalzes.

Gewichts-Analyse in
(Molgew. 676,99)

1 für C₃₉H₆₈O₇N₂

55 CHN

Berechnet: 6?,19 10,12 4,14
Gefunden: 69,25 10,34 4,00

Claims

Patentanspruch:

Arzneimittel, enthaltend ein wasserlösliches Salz eines oc-Tocopherol-Derivats, dadurch gekennzeichnet, daß es Salze von d-a-Tocopherylsucclnat oder dl-oc-Tocopherylsuccinat mit L-Omithln, L-Arginin oder L-Lysin enthält.