DE1025892B

DE1025892B - Verfahren zur Herstellung von basischen Estern des ª‡-Tocopherols bzw. deren Salzen

Info

Publication number: DE1025892B
Application number: DEM29524A
Authority: DE
Inventors: Dr Willi Kuessner; Dipl-Chem Hans-Wa Voigtlaender
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1956-02-02
Filing date: 1956-02-02
Publication date: 1958-03-13

Description

Verfahren zur Herstellung von basischen Estern des a-Tocopherols bzw. deren Salzen Freies Tocopherol wird infolge seiner hohen Oxydationsempfindlichkeit als Arzneimittel kaum benutzt. Es wird vielmehr als Ester, bevorzugt als Acetylverbindung, medizinisch verwandt. Die aliphatischen Ester haben jedoch den Nachteil, daß sie wasserunlöslich sind, wodurch ungünstige Resorptionsverhältnisse geschaffen werden. -Man ist diesem Mißstand bisher durch Veresterung mit mehrbasischen Säuren, wie Phosphorsäure oder Bernstein->äure, und Überführung in wasserlösliche estersaure Salze begegnet. Dieses Verfahren hat jedoch wenig Erfolg gehabt, weil die genannten Verbindungen nur in neutraler oder schwach alkalischer Lösung beständig sind. Bei Anwesenheit von Säuren, z. B. im -lagen oder im sauren Zellmilieu, fallen die wasserunlöslichen sauren Ester wieder aus.
Die nach der Erfindung hergestellten neuen basischen Ester des Tocopherols besitzen den Vorteil, auch in saurem Milieu beständig und löslich zu sein.
Die Erfindung besteht in der Herstellung von Estern des Tocopherols mit N-dialkylierter Aminoe»igsäure, die vermöge ihrer basischen Aminogruppe wasserlösliche Salze bilden, welche bei weiterer Verdünnung mit neutralen oder schwach sauren wäßri-;;en Flüssigkeiten (d. h. z. B. im iNlagensaft) gelöst bleiben. Zu diesem Zweck setzt man a-Tocoplierolchloressigsäureester mit Dialkylaminen bei An- oder Abwesenheit eines geeigneten Lösungsmittels um. wobei H Cl abgespalten wird und eine tertiäre Aminogruppe entsteht, die gegebenenfalls nach an sich bekannten Methoden zur Salzbildung herangezogen wird.
f1er als Ausgangsmaterial benutzte x-Tocoplierolcliloressigsäureester kann in an sich bekannter Weise auf folgendem Wege hergestellt werden: Man erwärmt o,-Tocopherol und Chloressigsäurechlorid in einem wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise Toluol oder Xylol, längere Zeit auf dem Wasserbad.
1. 10g a=Tocopherolmonochloracetat "werden mit 15 ccm Diäthylamiri und 2,5 g Natriumbicarbonat 3 Stunden rückfließend gekocht. Nach Zugabe von weiteren 10 ccm Diäthvlamin wird nochmals 2 Stunden gekocht. 'Nach dem Abkühlen wird in Äther aufgenommen und. von überschüssigem Natriumbicarbonat abfiltriert. Das Diäthvlamin wird mit verdünnter Essigsäure herausgewaschen, der Äther entwässert und unter Kohlensäure abdestilliert. Das zurückbleibende rötlichgelbe Öl ist der Diäthvlaminoessigsäureester des x-Tocopherols.
2. 10- a-Tocoplierolmonocliloracetat werden in 40 ccm absolutem Alkohol gelöst, dann «-erden 2,5 g 1, atriunibicarleonat und innerhalb i-on 5 Stunden unter dauerndem Erwärmen 100- Dimethylamin (33o/oig) in vier Portionen zugegeben. Nach 5stündigem Erwärmen wird das überschüssige Dimethylamin abdestilliert, der Rückstand in Äther aufgenommen und mit 2o/oiger Essigsäure mehrmals gewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Äthers hinterbleibt a-Tocopheroldimethy-laminoacetat als gelbliches, zähes Öl.
5 g a-Tocopheroldiätliylaniinoacetat werden in 3 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 2nornialer alkoholischer Salzsäure angesäuert. Nach kurzer Zeit, besonders schnell beim Stehen auf Eis, kristallisiert das Tocoplieroldiäthylaminoacetat-liyclrochlorid. Sehr zweckmäßig läßt sich das Salz auch durch Lösen der Base in Aceton und Neutralisieren mit alkoholischer Salzsäure herstellen. F. 156 bis 157° C.
Beim Versetzen einer absolut alkoholischen Lösung des a-Tocopheroldiätliy-laminoacetats mit wäßriger Bromwasserstoffsäure entsteht sofort eine kristalline Fällung des a-Tocopheroldiäthvlaminoacetat-liydrobromids. F. 170 bis 171' C.
30 g a-Tocopheroldiinetlivlaminoacetat wurden in der 4fachen 'Menge Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure angesäuert, wobei sogleich die Iiristallisations des a-Tocopheroldimethylaminoacetat-hydrochlorids einsetzt. Nach dem Absaugen wird nochmals aus der 30fachen Menge Aceton umgelöst. F. 192 bis 193° C.
a-Tocopheroldimethv laminoacetat-livdrobromid wird analog leergestellt. Die Base wurde mit 66o/oiger wäßriger Bromwasserstoffsäure angesäuert. F. 202 bis 203,5° C. 30 g Base werden in der 4fachen Menge Aceton gelöst und mit alkoholischer Schwefelsäure angesäuert. Das a-Tocopheroldimethylaminoacetat-sulfat scheidet sich sofort kristallin ab. Die wachsartigen Kristalle werden nochmals aus Aceton umgelöst. Die Substanz sintert bei 225° C; bei 240' C zersetzt sie sich unter Blasenbildung.
Der bereits bekannte p-Dimethvlaminobenzoesäureester des x-Tocopherols ist in verdiinnten Säuren unlöslich. Erst durch Ouaternierung kann eine unzulängliche Wasserlöslichkeit erzielt werden, z. B. durch Anwendung von Dimetliylsulfat. Das so erhaltene Salz läßt sich jedoch nur unter Benutzung physiologisch bedenklicher Mengen an Emulgatoren in Wasser verteilen, und die so gewonnene Emulsion zeigt im Tierversuch toxische Eigenschaften.

Claims

PATEN TANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von basischen Estern des a-Tocopherols bzw. deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man x-Tocopherolchloressigsäureester mit Dialkylaminen er%värmt und gegebenenfalls die so erhaltenen basischen Ester in ihre wasserlöslichen Salze iiberfülirt. In Betracht gezogene Druckschriften: US A.-Patentsclirift 1 r. 2393 13-1.