DE2055039A1 - Wasserlösliche Salze von Bern steinsauretocopherylestern mit basischen Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Wasserlösliche Salze von Bern steinsauretocopherylestern mit basischen Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Her stellung

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DE2055039A1 DE19702055039 DE2055039A DE2055039A1 DE 2055039 A1 DE2055039 A1 DE 2055039A1 DE 19702055039 DE19702055039 DE 19702055039 DE 2055039 A DE2055039 A DE 2055039A DE 2055039 A1 DE2055039 A1 DE 2055039A1
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    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
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Description

Wasserlösliche Salze von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft wasserlösliche Salze von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es ist bekannt, daß !Tocopherole verschiedene physiologische Wirkungen sowie in lebenden Körpern eine antioxydative bzw. oxydationshemmende Wirkung besitzen. Sie aktivieren die Hypophyse und Nebennieren und fördern deren wohl ausgewogene Hormonausscheidung. Sie verbessern die Blutzirkulation und unterstützen die Verteilung verschiedener Nährstoffe und frischen Sauerstoffes durch den Körper. Weiterhin beeinflussen sie die Funktion des vegetativen Nervensystem, das die Blutgefäße, die lokomotorischen Organe, das Wahrnehmungs- bzw. Gefühlssystem, das Verdauungssystem usw. steuern, und gewähren auch die Sexualfunktionen, fördern die Spermienbildung und steigern die Beweglichkeit der Spermien.
I 09821/22 41
M»U*ftt»ni H. AvfUvwr,
Deshalb werden sie seit kurzem nicht nur in pharmazeutischen Präparaten für Menschen und Tiere, sondern auch als Komponente in verschiedenen Nahrungsmitteln und Tierfutterstoffen verwendet. Weiterhin werden derzeit weitere Anwendungsmöglichkeiten für Tocopherole entwickelt.
Es ist wohl bekannt, daß Tocopherole lipophile bzw. fettlösliche ölige Stoffe sind und sich in Wasser nicht lösen. Lipoidlösliche Stoffe werden im lebenden Körper in der Hegel weniger stark resorbiert als wasserlösliche Stoffe. Man hat daher mit erheblichem Aufwand versucht, Tocopherole wasserlöslich zu machen.
Bislang sind u.a. folgende wasserlösliche Tocopherolderivate bekannt.:
Polyäthylenglycol-oC-tocopherylphosphat, das durch Umsetzen von Tocopheryldihalogenphosphat mit Polyäthylenglycol hergestellt wird (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 35/1958)* Tocopherylpolyoxyalkylenäther, die durch Umsetzen von Tocopherol mit Alkylenoxyd (vgl. japanische Patentveröffentlichung Nr. 1218/1958) hergestellt werden, Tocopherylpolyäthylenglycolsuccinat, das durch Umsetzen von Bernsteinsäuretocopherylestern mit Polyäthylenglycol hergestellt wird (vgl. USA-Patentschrift 2 680 74-9)· In den vorstehend genannten Verbindungen ist der Anteil des Tocopherols im Verhältnis zur Nichttoeopherolkomponente gering, überdies ist die Herstellung dieser Verbindungen nur nach komplizierten Verfahren möglich und außerdem langwierig.
Es wurde nun gefunden, daß bestimmte neue Additionssalze von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren in Wasser leicht löslich sind.
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Gegenstand der Erfindung sind somit wasserlösliche Salze von Berasteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren.
Diese neuen wasserlöslichen Bernsteinsäuretocopherylestersalze basischer Aminosäuren lassen sich durch Umsetzen von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren herstellen, die nicht nur ungiftig sind, sondern sogar selbst einen hohen Nährwert besitzen.
In 1 ml Wasser lösen sich unter Bildung einer opaleszenten Flüssigkeit jeweils 100 mg des L-Lysinsalzes, L-Ornithinsalzes oder L-Argininsalzes des Bernsteinsäure-dl-«£- tocopherylesters bzw. des L-Lysinsalzes, L-Omithinsalzes oder L-Argininsalzes des Bernsteinsäure-d-e^-tocopherylesters, die jeweils nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt sind. Es wurde festgestellt, daß diese wäßrigen Salzlösungen sich während einer zweimonatigen Lagerung bei Kaumtemperatur nicht verändern.
In den erfindungsgemäß hergestellten Bernsteinsäuretocopherylestersalzen basischer Aminosäuren beträgt das Gewichtsverhältnis von Bemsteinsäuretocopherylester zu basischer Ami- " nosäure beispielsweise 1OO:27i5 beim Lysinsalz, 100:32,8 beim Argininsalz und 100^:24,9 beim Ornithinsalz. Aus dem Vorstehenden ist ohne weiteres ersichtlich, daß die erfindungsgemäßeaBernsteinsäuretocopherylestersalze basischer Aminosäuren im Vergleich zu den bislang bekannten wasserlöslichen Tocopherolderivaten einen höheren Anteil von Tocopherol abgeleiteten Molekülteilen enthalten. Die erfindungsgemäßen Tocophero!derivate können in Form injizierbarer Lösungen, die durch Lösen von 100 bis 150 mg Tocopherolderivat in 2 ml Kochsalzlösung hergestellt werden, intramuskulär injiziert werden. Die erfindungsgemäße Tocophero!derivate enthaltenden
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pharmazeutischenPräparate können in Form wäßriger Lösungen, in Tablettenform oder in Form anderer gängiger Arzneipräparatarten hergestellt werden.
Zur Herstellung erfindungsgemäßer Tocopherolderivate der vorstehend beschriebenen Art kann man beliebige Arten von Tocopherolen verwenden, z.B. d- oder dl-ct-, $-, 0O- oder O-Tocopherol. Für die Zwecke der Erfindung können außerdem beliebige bekannte basische Aminosäuren verwendet werden. Sowohl natürliche als auch synthetische basische Aminosäuren sind für die Zwecke der Erfindung geeignet, z.B. L-Arginin, L-Lysin, L-Ornithin und die optischen Isomeren dieser Aminosäuren, sowie die Racemate.
Die erfindungsgemäße Umsetzung von Bernsteinsäuretocopherylester mit einer basischen Aminosäure wird durchgeführt, indem man den Bernsteinsäuretocopherylester in einem niederen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, löst und die Lösung mit einer wäßrigen Lösung der entsprechenden basischen Aminosäure versetzt. Die Umsetzung erfordert in der Hegel etwa 50 Min bis 2 h bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Nach beendeter Umsetzung kann das gewünschte Produkt nach herkömmlichen Trennverfahren, z.B. durbh Filtrieren oder Verjagen des Lösungsmittels, isoliert werden. Erforderlichenfalls wird das Produkt aus einem Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umkristallisiert.
Die Vitamin-E-Aktivität von Tocopherol bleibt in den erfindungsgemäßen Salzen von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren vollständig erhalten, wie durch Tests an Ratten, bei welchen mit Dialursäure eine Hämolyse gesetzt wurde, bestätigt werden konnte.
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Weiterhin besitzen die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eine außerordentlich geringe akute Toxizität, wie durch den. folgenden Versuch gezeigt wird:
Als Versuchstiere werden männliche 1,5 Monate alte Wister-Eatten mit einem Körpergewicht von 140 bis 160 g sowie männliche, 1,0 Monate alte DDN-Mäuse mit einem Körpergewicht von 12 bis 16 g in Gruppen von je zehn Tieren verwendet. Den Versuchstieren wird jeweils eine möglichst große Menge (bei den Ratten 4g/kg, bei den Mausen 8g/kg) einer pro ml jeweils f
0,4 g des L-Lysin-, L-0rnithin- bzw. L-Argininsalzes von dl-^Tocopherylsuccinat enthaltenden wäßrigen Lösung oral verabreicht. Bei diesem Versuch starb keines der Versuchstiere und bei der Autopsie ergab sich keine histologische Verände rung «
Die oben stehenden Versuchsergebnisse zeigen, daß die neuen Salze der Erfindung praktisch völlig ungiftig sind.
Die Beispiele erläutern die Herstellung bevorzugter erfindungsgemäßer wasserlöslicher Salze von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren. ä
Beispiel 1
In 150 ml Methylalkohol werden 12 g d-^-Tocopherylsuccinat gelöst, worauf man diese Lösung mit 2,6 g L-Ornithin, gelöst in 15 al Wasser, versetzt· Dieses Gemisch wird 1 h unter Rückfluß erhitzt. Dann läßt man das Gemisch abkühlen und filtriert die dabei ausgeschiedene Fallung ab, wobei nan 11,7 g rohes L-Ornithinsalz von d-e^-Tocopherylsuccinat in Fora eines weißen Pulvers erhält· Durch Umkristallisieren des rohen Salzes aus Methanol erhält man das reine Salz,
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dae bei 145 bis 146° C schmilzt. In 1 ml destilliertem Wasser lassen sich 100 mg dieses ]>-Ornithinsalzes lösen.
Analyse - C38H66°7N2 (Molgew. 662,96)
0 HN
Ber.: 68,84% 10,03% 4,23%
Gef.: 68,75 % 9,96 % 4,05 %
Beispiel 2
Beispiel 1 wird wiederholt, wobei Jedoch abweichend davon 12,0 g dl-oO-Tocopherylsuccinat verwendet werden und das Heaktionsgemisch nur eine halbe Stunde am Rückfluß erhitzt wird. Man erhält 11,2 g L-Ornithinsalz von dl-t^-Tocopherylsuccinat als weißes Pulver. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das gemnigte Salz bei 142 bis 144° C. In 1 ml destilliertem Wasser lassen sich 100 mg dieses L-Ornithinsalzes lösen.
Analyse - C38H66°7N2 (Molgew. 662,96)
C H N
Ber.: 68,84 % 10,03 % 4,23
Gef.: 68,95% 10,10 % 4,07
Beispiel ? -·■■·:
Eine Lösung von 12 g d-wii'-IPocopherylsuccinat in 150 al Methanol wird mit einer Lösung von 3»5 g L-Arginin in 15 Wasser versetzt, worauf man das Genie eh unter Rückfluß 2 h
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am Sieden hält. Das Reaktionsgemisch wird hierauf unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Das restliche Wasser wird hierauf durch azeotrope Destillation mit Äthanol entfernt.
Ilan erhält 15»4 g rohes L-Argininsalz von d-CK-Tocopherylsuccinat in Form eines blaßgelben Wachses. Fach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gereinigte L-Argininsalz als hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 140° C.
In 1 ml destilliertem Wasser lösen sich 100 mg des L-Argininsalzes.
Analyse - °39Η68°Ά (Molgew. 705,00)
Ber.: Gef.:
C 4 H (d. /0 N 95
66,44 % 9, 95 % 7, 68
66,31 % 9, 7,
Beispiel
Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch dl-oO-Tocopherylsuccinat verwendet. Man erhält 12,9 g rohes L-Argininsalz von dl-oO-Tocopherylsuccinat in Form eines blaßgelben Wachses. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man das gereinigte Salz in Form eines weißen Pulvers, das bei 135 bis 1360C schmilzt.
In 1 ml destilliertem Wasser lassen sich 100 mg dieses L-Argininsalzes lösen.
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Analyse - C39H68°7Ii4 (Molgew.- 705,00)
C HN
Ber.: Gef.:
66,44 % 9, 72 % 7 ,95
66,21 % 9, 95 % 7 ,37
Beispiel 5
Beispiel 3 wird wiederholt, wobei man abweichend davon jedoch an Stelle des L-Arginins 2,9 6 L-Lysin, gelöst in 15 nil Wasser verwendet. Man erhält 14,8 g L-Lysinsalz von d-^Tocopherylsuccinat als blaßgelbes Wachs. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol erhält man ein gereinigtes L-Lysinsalz, das bei 139. his 141° C schmilz-t. In 1 ml destilliertem Wasser lassen sich 100 mg dieses L-Lysinsalzes lösen.
Analyse - C39H6807N2 (Molgew. 676,99)
C H :■; N
Ber.: 69,19 % 10,12 % 4,14 %
Gef.: 69,25 % 10,34 % 4,00 %
- Patentansprüche -
1 0 ü Ϊ ? 1 / 2 2 4 1

Claims (11)

— 9 — Patentansprüche
1. Wasserlösliche Salze von Bernsteinsäuretocopherylestern mit basischen Aminosäuren.
2. Wasserlösliche Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es Salze von dl-oO-Toco pherylsuccinat oder d-oO-Tocopherylsuccinat sind·
3. Wasserlösliche Salze nach Anspruch Λ oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß es Salze von Diaminomonocarbonsäuren sind.
4-. Wasserlösliche Salze nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 3> dadurch gekennzeichnet, daß es Salze von Arginin, Lysin oder Ornithin sind.
5. Wasserlösliche Salze nach Anspruch 2 und 4, dadurch gekennzei chnet , daß es Salze des L-Ornithins oder L-Arginins sind.
6. Wasserlösliches Salz nach Anspuch 4, dadurch gekennzeichnet , daß es das L-Lysinsalz von d.-oo -To copheryl sue cinat ist.
7· Verfahren zur Herstellung wasserlöslicher Salze nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Bernsteinsäuretocopherylester mit einer basischen Aminosäure umsetzt.
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- ίο -
8. Verfahren nach Anspruch 7T dadurch gekennzeichnet , daß man als basische Aminosäure Arginin, Lysin oder Ornithin verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man den Bernsteinsäure tocopherylester in einem niederen Alkohol diese Lösung mit der in Wasser gelösten basischen Aminosäure versetzt und das Gemisch zur Bildung des Salzes unter Rückfluß erhitzt, worauf man es abkühlen läßt und das ausgefallene Salz in an sich bekannter Weise isoliert.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederen Alkohol Methanol oder Xthanol verwendet.
11. Verwendung von wasserlöslichen Salzen basischer Ami-
■ nosäuren mit Bernsteinsäuretocopherylestern nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 als Wirkstoffkomponente in Arzneipräparaten in Form wäßriger Lösungen oder Tablettenform.
10 9 8 2 1/2241
DE2055039A 1969-11-13 1970-11-09 Arzneimittel, enthaltend ein wasserlösliches Salz eines α-Tocopherol-Derivats Expired DE2055039C2 (de)

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CH515233A (fr) 1971-11-15
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