DE2534744A1 - Verfahren zur stabilisierung von pfanzlichen oelen, tierischen fetten und arzneimitteln auf der basis von fettloeslichen vitaminen gegen oxydativen abbau - Google Patents

Verfahren zur stabilisierung von pfanzlichen oelen, tierischen fetten und arzneimitteln auf der basis von fettloeslichen vitaminen gegen oxydativen abbau

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DE2534744A1 DE19752534744 DE2534744A DE2534744A1 DE 2534744 A1 DE2534744 A1 DE 2534744A1 DE 19752534744 DE19752534744 DE 19752534744 DE 2534744 A DE2534744 A DE 2534744A DE 2534744 A1 DE2534744 A1 DE 2534744A1
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Nikita Alexejevit Bogoslovskij
Gunar Janovitsch Dubur
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Geb Osadtschaja Raisa Ivanova
Viktor Andrejevitsch Jakovlev
Ernest Ivanovitsch Koslow
Gunar Dschimovitsch Tirzitis
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Description

  • VERFAHREN ZUR STABILISIERUNG VON PFLANZLICHEN ÖLEN, TIERISCHEN FETTEN UND ARZNEIMITTELN AUF DER BASIS VON FETTLÖSUNGLICHEN VITAMINEN GEGEN OXYDATIVEN ABBAU Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Stabilisierung von pflanzlichen Ölen, tierischen Fetten und Arzneimitteln auf der Basis von fettlöslichen Vitaminen gegen oxydativen Abbau. Der Stabilisierung können Arzneixiifttel in Form von Lösungen der genannten Vitemine in pflanzlichen Ölen oder in fester Form unterzogen werden, die aus den genannten Vitaminen in Verbindung mit trockenen Füllmitteln besteht.
  • Die Notwendigkeit der Ausarbeftung der Stabilisierungsverfahren ist dadurch bedingt, daß pflanzliche Öle, tierische Fette, fettlösliche Vitamine, die in der Regel eine komplizierte Polyenstruktur besitzen, in reinem Zustand und in fertiger Arzneiform während der Aufbewahrung der oxydativen Destruktion unterliegen, wobei sie dabei ihren Nährwert oder die biologische irksamkeit verlieren, und zur Verwendung ungeeignet werden.
  • Es sind Verfahren zur Stabilisierung der oben genannten Objekte durch die Zugabe von kleinen Mengen der Substanzen, die Antioxydantien genannt werden, bekannt. Im Laufe der letzten 20 Jahre wurde eine große Anzahl von natürlichen und synthetischen Substanzen als Antioxydantion geprüft, die in der Nahrungsmittelindustrie Verwenaung finden können.
  • Aber nur wenige davon fanden eine praktische Verwendung.
  • Die Ifompliziertheit besteht darin, daß die Effektivität des Antioxydans in großem Maße von der Natur des .u stabilisierenden Objekts beinflußt wird. So sind Fälle bekannt, wo eine und dieselbe Verbindung ein effektives Antioxydans in einem System, ein wenig effektives und sogar ein Prooxydans im anderen sein kann (C.A. Brownley, L. Lachnan, J. Pharm.
  • Science, 5i, 1480, 1965; N.A., 38 (3), 4583, 1968).
  • Heutzutage wird der Bedarf der Beoensmittel- und der pharmazeutischen Industrie sowie der Landwirtschaft an Antioxydantien praktisch mit einigen besonders eflektiven Verbindungen, darunter 3,5-ditert. Butyl-4-hydroxytoluol (BHT), 2(3)-tert.-Butyl-4-oxyanisol (BHA), 2,2,4-Trimethyl--6-äthoxy.1,2-dihydrochinolin (Äthoxychin), Gallussäureester, Tokopherole befriedigt, die individuell oder in Verbindung miteinander oder mit anderen hntioxydantien verwendet werden.
  • Bo ist bekannt, daß die Zugabe von 0,02 Gew.% BHA zum Knochenfett dessen Haltbarkeit um das 1,7 bis 1,9fache erhöht und die Oxydantionsgeschwindigkeit des Schweinefetts in Anwesenheit von 0,01 Gew.7o BHA um einige Male sinkt (N.Emanuel, D. Knorre, Ju. Lyaskovskaya, V. Piulskaya "Myasnaya industriya", Nr. 2, 52, 1958; Nr. 6, 47, 1955).
  • BHA stabilisiert verschiedene pflanzliche Öle gut, ist aber im Falle des Sonnenblumenöls praktisch unwirksam (E.R. Sherwin, B.M. Luckadoo, J.Am.Oil chem.Soc., 47, 19, 1970; M.R. Sahasraubudhe, J.Scient. and Ind.Res., 1213, 63, 1953; Z.K. Lebedeva "Masloboino-zhirovaya promyshlennost, Nr. 7, 24, 1959; C.R. List, G.D. ans, J.Am.Oil Chem. Soc., 49, 187, 1972).
  • In einigen zu stabilisierenden Systemen weisen Antioxydantien den maximalen Schutzeffekt bei bestimmten (optimalen) Konzentrationen auf. So erreicht bei der Stabilisierung des Schweinefetts die BHA-Effektivität den maximalen Wert bei dessen Konzentration von ca. 0,01 Gew.%; BHT erhöht die aktivität fast proportionell der Konzentra-tion, und Fropylgallat erreicht die maximale Effektivität bei eine Konzentration von ca. 0,02 Gew.%, wonach seine antioxydative Aktivität sinkt. Propylgallat ist viel effektiter als BHT und BHA bei niedriger* Konzentrationen (W.M.
  • Gearhart, B,N. Stuckey, J. Am. Oil Chem.Soc., 32, 386, 1955).
  • Die hohe Effektivftät von BHT und Propylgallat wurde bei der Stabilisierung des Baumwollfetts festgestellt (R.N. Moore, W.G. Bickford, J.Am.Oil Chem.Soc., 29, 1, 1952; B. Polister, J. Mead, J. Agr. Food Chem., 2, 1520, 1954).
  • Propylgallat in einer menge von 0,05 Gew.% erhöht die Vitamin-A-Haltbarkeit im Arachisöl fast um das Doppelte, die Erhöhung der Propylgallat-Konzentration auf 0,1 Gew.% ergibt jedoch keinen zusätzlichen Effekt (J-.P. Basu, S.Bhattacharya, J.Ind.Chem.Soc., 26 , 419, 1949).
  • Antioxydatien natürlicher Herkunft - Tokopherole -sind in pflanzlichen Ölen, in vielen davon fast in optinalen Konzentrationen enthalten. Die genannten Antioxydantien werden zur Stabilisierung von tierischen Fetten erfolgreich verwendet und liefern keine bedeutenden Ergebnisse mit pflanzlichen Ölen (R.Kh.Khafisov, Isvestiya vycshikh uchebnykh zavedeny, pischevykh tekhnikumov, 5, 30, 1970).
  • In einer Konzentration von 0,1 Gew.% stabilisert α-Tokopherol Vitamin A im Oliven- und Arachisöl praktisch nicht (S.Bhattacharya, N.K. Chowdhury, U.P. Basu, J.Ind.Chem.Soc., 31, 231, 1954).
  • Äthoxychin ist als Futtermittelantioxydans zwn Schutz derfettlöslichen Vitamine in Futter für lliere bekannt (L.J.
  • Machein, R.S. Gordon, H.H. Meisky, J. Nutrition, 67, 333, 1959).
  • Der Nachteil der bekannten Verfahren zur Stabilisierung unter Verwendung der oben genannten Antioxydatien besteht vor allem in ihrer bestimmter Toxizität. So betragt z.B.
  • LD50 für BHT 2450, für BHA - 2900, für Propylgallat 2600 mg/kg Körpergewicht der Ratte. In Zusammenhang damit ist die Verwendung der genannten Verbindungen als Antioxydanlaien für Lebensmittel und Arzneimittel streng genormt; in einer Reihe der Länder ist die Verwendung der genannten Antioxydantien in einer Menge von höchstens 0,02 bis 0,5 Gew.% erlaubt (C. Raffaello, Tec. Molitora, 23, 44, 1972; Fette, Seilen, Anstr., 73, 443, 1971). Jedoch erweist sich die Zugabe von Antioxydantien in solchen Mengen nicht selten als wenig effektiv.
  • Natürliche untoxische Antioxydantien - Tokopherole -finden keine breite.Ausnutzung wegen ihrer niedrigen Wirksamkeit (W. Heimnnn, H. von Pazold, Fette, Seifen, Anstr., 59, 330, 1957) und dem hohen Preis.
  • Der Nachteil von Äthoxychin besteht darin, daß es während der Aufbewahrung unstabil ist, eine für die Verwendung unbequeme Form (Öl) und eine hohe Toxizität hat, die nicht gestattet, dieses als Nahrungsmittelantioxydans auszunutzen.
  • Zweck der vorliegenden Erfindung ist der die genannten Nachteile zu vermeiden.
  • Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, im Verfahren zur Stabilisierung von pflanzlichen Ölen, tierischen Fetten und Arzneimitteln auf der 3asis der fettlöslichen Vitamine vor der oxydativen Destruktion unter der Ausnutzung von Antioxydantien in einer menge von mindestens 0,02% vom Gewicht der zu stabilisierenden Produktion solche Antioxydantien auszuwählen, die eine hohe Effektivität, eine niedrige Toxizität besitzen und für die breite Verwendung zugänglich sind.
  • Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe dadurch gelöst, daß als Antioxydantien 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen Formel verwendet werden, worin R1 Methyl, Phenyl, Alkyloxy C1-C12, Phenloxy, Benzyloxy, 3-Phenyl-2-propenyloxy, Zyklohexyloxy R2 Methyl, R1 + R2 2,2-Dimethyltrimethylen R3 H, Carboxypropyl bedeuten.
  • Die Antioxydatien der Dihydropyridinreihe zeichnen sich durch eine hohe antioxydative Effektivität aus, die mit der von den bekannten Antioxydantion (BHT, Äthoxyxchin) vergliche werden kann und in einzelnen Fällen diese bedeutend übertrifft. So erhöht z.B. die Zugabe des Antioxydans 2,6-Dimethyl-3,5-diäthyloxycarbonyl-1,4-dihydropyridin der Formel die Stabilität des Maisöls fast um das Dreifache und die des Vitamin-A-azotats im Sojaöl um das 1,5 bis 2,5 fache, was die BHT-Effektivität fast um das Zweifache übertrifft.
  • Der andere wichtige Vorteil der genannten Antioxydantien ist ihre äußerst niedrige Toxizität. So ist z.B. das Antioxydans der Formel II bei der Einführung weißen Mäusen in einer Menge von 32000 mg/kg Körpergewicht (einmalige perorale Gabe) untoxisch. In chronischen Versuchen an weißen Ratten unter der Ausnutzung derselben Verbindung während 6 Monate (Dosen von 2 und 20 mg/kg Körpergewicht täglich) wurden keine wesentlichen Abweichungen von der Norm im Zustand der Tiere nachgewiesen.
  • Die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Antioxydantien stellen kristalline Stoffe dar, die längere Zeit ohne Veränderung und Verlust an entioxydativen Eigenschaften aufbewahrt werden können. Es ist ein einfaches und vom produktionstechnischen Standpunkt aus gutes Verfahren zur Herstellung dieser Antioxydantien ausgearbeitet. (SU-PS 300 465, Bulletin für Erfindungen und Entdeckungen der UdSSR, ifr. 13 vom 7.4.71).
  • Es wird empfohlen, die Antioxydantien in einer menge von 0,02 bis 1%, bezogen auf das Gewicht der zu stabilisierenden Produkte, einzusetzen.
  • Die genannten Antioxydantien können sowohl in kristalliner Form als auch in Form ihrer Lösungen in Äthanol, Isopropylalkohol oder im pflanzlichen Öl verwendet werden.
  • Die 1,4-i)ihydropyridinderivate der oben genannten allgemeinen Formel I können zur Stabilisierung von verschiedenen pflanzlichen Ölen (z.B. des Soa-, Mais-, Senföls), tierischen Fetten (z.B. des Schweinefetts, des Rindertalgs) und Arzneimitteln auf der Basis der fettlöslichen Vitamine (z.B. Vitamine A und D) erfolgreich eingesetzt werden.
  • Der Stabilisierung können Arzneimittel in Form von Lösungen der genannten Vitamine in pflanzlichen Ölen oder in fester Borm unterzogen werden, die aus den genannten Vitaminen in Verbindung mit verschiedenen trockenen Füllmitteln, z.B. Kasein, Silikagel, Stärke, saures Salziumphosphat besteht.
  • Die Effektivität der stabilisierenden Wirkung von Antioxydantien der allgemeinen Formel 1 steigt in der Regel proportionell ihrer Konzentration in den zu stabilisierenden Produkten.
  • Die genannten Antioxydantien können ebenso wie bekannte Antioxydantien den zu stabilisierenden Produkten während deren Herstellung und/oder zur fertigen Produktion zugegeben werden. Dabei kann das Antioxydans in Form seiner Lösungen oder in fester Form zugegeben werden. Es empfiehlt sich die Verwendung von der Alkohollösungen (in Äthanol oder Isopropylalkohol) der genannten Antioxydantien durch die Auflösung der genannten Antioxydantien im Alkohol bei einer Temperatur von 40 bis 780C , und die Herstellung der Antioxydantienlösungen in pflanzlichen Ölen bei einer Temperatur von 60 bis 110°C.
  • Bei der Zugabe von wenig löslichen 1,4-Dihydropyridinderivaten in fester Form zu pflanzlichen Ölen oder Arzneimitteln in Form von öligen Lösungen der fettlöslichen Vitamine wird die ständige minimale und effektive Konzentration der Antioxydantien in der zu stabilisierenden Produktion wahrend einer längeren Aufbewahrung gesichert.
  • Vor den Dosieren von pflanzlichen Ölen und Arzneimitteln in Form von öligen Vitaminlösunge wird der vorhandene Antioxydansniederschlag abgetrennt.
  • Es ist zu bemerken, daß es zweckmäßig ist, die Stabilisierung von Arzneimittelnauf der Basis der fettlöslichen Vitamine in Verbindung mit trockenen Füllmitteln durch die Zugabe des Antioxydans während der Herstellung der fertigen Arzneiform, z.B. bei der Fällung vom Antioxydans und Vitamin auf dem Träger, durchzuführen. Solch eine Variante der Stabilisierung wird z.B. bei der Herstellung der festen Arzneiform auf der Basis des Vitamins D unter der Verwendung von Kasein (Herstellung des komplexes Vitalin D - Kasein) oder Silikagel als Träger ausgenutzt.
  • Zum besseren Verstehen der vorliegenden erfindung werden folgende Beispiele zur Stabilisierung von pflanzlichen Ölen, tierischen Fetten und Arzneimitteln auf der Basis der fettlöslichen Vitamine angeführt.
  • In den angeführten Beispielen wurde die Effektivität der stabilisierenden Wirkung von Antioxydantien sowohl nach beschleunigten Methoden (unter Ausnutzung erhöhter Temperaturen, Oxydation in dünner Schicht) als auch unter den Bedingungen der gewöhnlichen Aufbewahrung bestimmt.
  • Beispiel 1 Zu aisöl-, Schweiaefett- und Rindertalgproben wird in fester Form das Antioxydans der Formel II in den in Tabellen 1 und 2 genannten Mengen gegeben, danach wird das Gemisch bei einer Temperatur von 1000C unter Rühren bis zum vollen Auflösen des Antioxydans erwärmt. Parallel werden analoge mit BHT stabilisierte Proben bereitgestellt.
  • Zur Bestimmung der Effektivität der Antioxydantien werden stabilisierte Proben zusammen mit ensprechenden Kontrollproben (unstabilisierten) in einer Kammer mit konstanter Temperatur untergebracht und der thermischen Autooxydation bei einer Temperatur von 100°C unterzogen. In bestimmten Zeitabständen werden Peroxydmengen jodometrisch bestimmt, welche den oxydativen Destruktionsgrad des Öls oder des Fetts kennzeichnen. Als Maß der Öl- oder Fetthaltbarkeit wurde die Zeit (# 0,1) genommen, wo die Öl - oder Fettperoxydzahl den Wert von 0,1 in % Jod erreicht (Handbuch für Untersuchungsmethoden, technologische Kontrolle und Produktionsberechnung in der Olfettindustrie, Leningrad, 1967, Band 1, buch 2, S. 993). Für das L.aß der relativen Effekttivität von Antioxydantien wurde der Wert des Verhältnisses genommen, worin #0,1 die Zeit der Erreichung der Peroxydzahl, die 0,1 in % Jod beträgt, für die stabilisierte Probe, und #°0,1 die Zeit der Erreichung der Peroxydzahl, die 0,1 in % Jod beträgt, für die unstabilisierte Probe bedeuten.
  • Die Prüfergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 dargestellt.
  • Tabelle 1
    Die zu stabili- Antioxydan- Äntioxydans- 0.
    sierende Produk tien menge in %, ru,1 Lo
    tion bezogen auf h h
    das weicht
    der zu sta- Zx
    bilisiren-
    den Produk-
    tion
    ilaisöl Kontroll- - 5,7 -
    probe
    Maisöl BHT 0,03 7,4 - 1,3
    Maisöl Antioxydans
    der Formel I3: 0,03 16,5 - 2,9
    Schweinfett Nontroll- - 8,0 O
    probe
    Schweinfett Antioxydans
    der Formel II 0,03 17,0 - 2,1
    Rindertalg Kontrollprobe - 25,0 O
    Rindertalg Antioydans 0,03 31,5 - 1>3
    der formel II
    Tabelle 2 Dauer der ther- Kontroll- Antioxydans der Formel II BHT mischen Auto- probe -oxydation von (unstabi- Antioxydansmenge in , bezogen Maisölproben lisierte) auf das Gewicht des Maisöls bei 1000, h 0,01 0,03 0,09 0,15 0,02 Peroxydzahl in % Jod 2 0,03 0,04 0,04 0,03 0,04 0,03 4 0,06 0,05 0,04 0,03 0,03 0,04 8 0,19 0,07 0,06 0,04 0,04 0112 12 0,51 0,15 0,07 0,06 0,05 0,30 16 0,81 0,17 0,08 0,06 0,05 0,50 20 1,30 0,62 0,16 0,09 0,07 0,91 24 1,48 0,69 0,21 0,12 0,08 0,96 28 1,51 0,85 0,24 0,12 0,08 1,09 36 2,01 1,20 0,70 0,12 0,10 1,23 48 2,20 1,72 1,11 0,21 0,13 1,90 68 5,52 5,6\2 2,72 1,32 0,26 6,15 Aus den in Tabellen angeführten Angaben folgt, daß das Antioxydans der Formel II das Maisöl gut stabilisiert, indem es unter Versuchsbedingungen einen etwas stärkeren antioxydativen (stabilisierenden) Effekt als BHT aufweist. Der stabilisierende Effekt des Antioxydans der Formel II wird auch im Falle der thermischen Autooxydation des Schweinefetts und des Rindertalgs nachgewiesen.
  • Beispiel 2 Zu Soäaölproben (Säurezahl 0,49 mg KOH/g, Peroxydzahl 0,01 in % Jod) wird das Antioxydans der Formel II in fester Form in den in Tabelle 3 angeführten L.engen gegeben. Das zugegebene Antioxydans schlägt nieder und löst sich nach Verbrauch auf.
  • Die stabilisierten Proben werden in Flaschen aus dunklem Glas bei einer Temperatur von 10 bis 1500 aufbewahrt.
  • Die Angaben über die Veränderung der Ölkennziffern nach 1 und 2,5 Jahren sind in Tabelle 3 dargestellt.
  • Wie aus Tabelle folgt, sind sogar 0,05% Antioxydans fahig, die Entwicklung des oxydativen Abbaus von Sojaöl effektiv zu hemmen.
  • Tabelle 3 Antioxydansmen- Nach 1 Jahr Nach 2,5 Jahren ge in %, bezogen auf das Sojaöl- Säurezahl, Peroxydzahl Säurezahl, Peroxyd gewicht mg KOH/g in % Jod mg K0H/g zahl in % Jod - 0,75 0,04 0,7 0,16 0,05 0,70 0,02 0,6 0,08 0,5 0,70 0,02 0,6 0a06 1,0 0,70 0,02 0,7 0,06 Beispiel 3 Proben eines Arzneimittels, das die Lösung des Vitamin -A-azetats (die Aktivität beträgt 100000 IE/g) im Sojaöl (Säurezahl 1,1 mg KOH/g, Peroxydzahl 0,05 in % Jod) darstellt, werden mit verschiedenen Antioxydatien der allgemeinen Formel 1 in Form ihrer Lösungen in Äthanol oder Isopropylalkohol (in einer menge von 0,02% Antioxydans5 bezogen auf das Ar zneimitt elgewicht) stabilisiert. Nach innigem Rühren wird der Alkohol unter Vakuum abgetrieben. Parallel wird die analoge mit BHT stabilisierte Anzneimittelprobe bereitgestellt.
  • Zur Bestimmung der Effektivität von Antioxydantien werden Arzneimittelproben, darunter auch die unstabilisierte Probe, in Petrischalen untergebracht, so daß die Schichtdicke des Präparats 2,4 bis 2,5 mm beträgt, und der thermischen Autooxydation unterzogen, inden die Proben in der Dunkelheit bei einer Temperatur von 3700 stehengelassen werden (Khimiko-farmatsevtichesky zhurnal Nr. 10, 24, 1971).
  • Die Autooxydationsgeschwindigkeit vird durch die herabsetzung der Konzentration des Vitamin-A-azetats bestimmt.
  • Für das Stabilitätsmaß des Arzneimittels wird die Halbwertszeit (#50) des Vitamin-A-azetats genommen. Für das ;.:aß der relativen Effektivität des Antioxydans wird der Wert des Verhältnisses genommen, worin #50 die Halbwertszeit des stabilisierten Vitamin-A-azetats #°50 die Halbwertszeit des unstabilisierten Vitamin-A-azetats bedeuten.
  • In den Arzneimittelprüfproben prüfte man den Wirkstofgehalt periodisch, bestimmte #50 und #°50 und berechnete dann den #2 - Wert. 50 Die Prüfergebnisse sind in Tabelle 4 dargestellt.
  • Tabelle 4
    fo
    Antioxydantien (0,02%, bezogen auf 2 g
    das Arzneirittelgewicht) 24 h z
    rt
    Ohne Antioxydans 27 - 10,0
    BHT 12,2 1,22
    R1 = R2 = Ob3; R3 = H 20,7 2,07
    R1 = 0Oll; R2 = OH3; R3 = H 17,5 1,75
    3L/
    Ri = 032E5; R2 = OH3; R3 = H 2lot,3 2,43
    R1 = °C12H25i R2 = Cd3; R3 K H 17,2 1,73
    1 5 11 t ; R2 = CH3; R3=H 23,? 2,37
    1 = 0C6E11-«247 ; R2 = CH3; R3tI 18,3 183
    1 = 0CH2C6E5; R2 Cfl,; R3 = H 18,6 1,86
    R1 = °C6H5; R2 = Sei3; R3 = Er 19,1 1,91
    21 06115 ; R2 = CH3 R3 ~ 11 22,2 2,22
    R1 = OCH2CH = CXC6H5i R2-CH39 R3J-i 21,6 2,16
    R1 + 22 = CH2G(CX)ClIp; R3=(Cli2)3 16,2 1,62
    Wie aus den angeführten Angaben zu ersehen ist, erhöhen die Antixydantien der allgemeinen Formel I die Stabilität von Arzneimittelproben um das 1,5 bis 2,5fache.
  • Beispiel 4 Analog zu Beispiel 3 werden stabilisierte Arzneimittelproben bereitgestellt, welche Lösungen des Vitamin-A-azetats (die Aktivität beträgt 100000 IE/g, 200000 IE/g und 300000 IE/g) im Sojaöl (Säurezahl 0,62 mg KOH/g, Peroxydzahl 0,01 in F Jod) darstellen. Als Antioxydantien werden das Antioxydans der Formel II und BHT in den in Tabelle 5 angeführten L;engen benutzt.
  • Die bereitgestellten Proben werden nach der im Beispiel 3 beschriebenen beschleunigten methode geprüft. In Tabelle 5 sind Angaben über die vergleichende Effektivität des Antioxydans der Formel II und BHT, die durch den TZ-Jert des Verhältnisses ausgedrückt sind, bei der Stabilisierung von der Aktivität nach verschiedenen Lösungen des Vitamin-A-azetats im Sojaöl angeführt.
  • Tabelle 5
    Aktivität der Lö- Antioxydans-
    so
    sung, IS/g menge in %, Ss ZJso 6%ft
    bezogen auf 24 h 24 h
    das Arzueiit- C 5(3
    telgewicht
    1 2 3 4 5
    100000 0,02 15,5 28,0 1,80
    0,05 19,0 41,5 2,18
    1 2 3 4 5 0,10 25,8 61,2 2,18 200000 0,02 7,2 14,5 2,01 0,05 9,0 21,5 2,38 0,10 12,4 29,0 2,25 300000 0,02 5,5 10,4 1,89 0,05 6,4 15,5 2,42 0,10 8,7 20,4 2,34 Nach den Angaben der Tabelle 5 ist das Antioxydans der Formel II ungefähr um das Zweifache effektiver als BHT.
  • In Tabelle 6 sind die Mengen vom BHT und Antioxydans der Formel II dargestellt, die die gleiche Stabilität = 15 Tage) von der Aktivität nach verschiedenen Lösungen des Vitamin-A-azetats im Sojaöl sichern. Wief aus Tabelle zu ersehen ist, wird die gleiche Stabilität der Lösungen von 100, 200 und 300 T IE/g Aktivität durch die Zugabe von bedeutend kleineren (un das 5 bis 10fache) Mengen des Antioxydans der Formel II im Vergleich zu BHT erreicht.
  • Tabelle 6 Aktivität der Lö- Antioxydansmenge Verhältnis der Lösung IE/g in %, bezogen auf BHT zur Menge das Arzneimittel- des Antioxydans gewicht der Formel II Antioxydans BHT der Formel II 100000 0,002 0,02 10 200000 0,023 0,14 6,0 300000 0,047 0,24 5,1 Beispiel 5 Es werden stabilisierte Proben eines Arzneimittels hergestellt, das die Lösung des Vitamin-A-azetats (von 100000 IE/g Aktivität) im Sojaöl darstellt. Als Antioxydantien wrden BHT und die Verbindung 2,6-Dimethyl-3,5-diisoamyloxykarbonyl-1,4-dihydropyridin der Formel in Mengen von 0,02, 0,05, 0,1, 0,3, 0,5, 0,7 und 1,0%, bezogen auf das Arzneimittelgewicht verwendet.
  • Die Herstellung der mit dem Antioxydans der Formel III stabilisierten Arzneimittelproben wird folgenderweise durchgeführt. Eine entsprechende Antioxydansmenge löst man in Sojaöl bei einer Temperatur von 60 bis 650C unter Rühren auf, kühlt dann die Lösung auf 40 bis 450C ab und löst darin die nötige Menge des Vitamin-A-azetats.
  • Parallel werden analoge Proben, die mit BHT stabilisiert sind, durch das gleichzeitige Auflösen entsprechender menge von BHT und Vitamin-A-azetat im SojaöL bei einer Temperatur von 40 bis 45°C hergestellt.
  • Zur Bestimmung der Effektivität der Antioxydantien wurden die hergestellten Proben der thermischen Autooxydation nach der im Beispiel 3 beschriebenen beschleunigten Ilethode unterzogen. Fur das Stabilitätsmaß des Arzneimittels wird die Zeit der Aufrechterhaltung der Konzentration des Vitamin-A-azetats um 90% von der anfänglichen ( #90) genommen. Für jede Probe bestimmt man #90 (in 24 h) und trägt die auf der beigelegten Zeichnung dargestellte Kurve der Abhängigkeit von #90 von der Konzentration C des zugegebenen Antioxydans auf, die in %, bezogen aul. das Arzneimittelgewicht ausgedrückt wird. Wie aus dem Diagramm ersichtlich ist, ist das Antioxydans der Formel III mehr als um das 2 ache effektiver als BHT.
  • Beispiel 6 Analog zu Beispiel 5 werden stabilisierte Arzneimittelproben in Form von Lösungen des Vitamin-A-azetats (von 100000 IE/g Aktivität) im SoJa-, Mais-, Senf- und Sonnenblumenöl hergestellt. Als Antioxydantien kommen BIST und das Antioxydans der Formel II zum Einsatz, aabei wird jedes Antioxydans in einer menge von 0,02%, bezogen auf das Gewicht der zu stabilisierenden Probe genommen.
  • Die so hergestellten Proben, darunter auch die unstabilisierten, werden der thermischen Autooxydation unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen unterzogen.
  • Die Prüfergebnisse sind in Tabelle 7 dargestellt.
  • Tabelle 7 Pflanzenöl #°50 Antioxydans der BHT (ohne Anti- Formel II oxydans) #50 #2 #50 #2 Sojaöl 12,5 28,0 2,2 15,5 1,2 maisöl 19,2 21,4 1,1 21,6 1,1 Senföl 7,6 20,6 2,7 13,2 1,7 Sonnenblumenöl 3,7 5,1 1,3 6,9 1,8 Wie aus der angeführten Tabelle zu ersehen ist, ist das Antioxydans der Formel II viel effektiver als ist in bezug auf Arzneimittel in Form von Lösungen im Soja- und Senf öl, hat die gleiche Aktivität in bezug auf Arzneimittel in Form von Lösung im maisöl und ist etwas weniger effektiv im Vergleich zu BHT im Falle der Stabilisierung der Arzneimittel in Form von Lösung im Sonnenblumenöl.
  • Beispiel 7 Es werden stabilisierte Proben vonArzneimitteln hergestellt, welche Lösungen des Vitamin-A-azetats (von 100000 IE/g, 200000 IE/g und 300000 IE/g Aktivität) im Sojaöl derstellen. Als Antioxydantien werden Verbindungen der Formel 1 und BHT in den in Tabelle 8 gezeigten Mengen verwendet.
  • Die Herstellung von mit dem Antioxydans der allgemeinen Formel I stabilisierten Arzneimittelproben wird folgenderweise durchgeführt. Eine entsprechende Antioxydansmenge löst man im Sojaöl bei einer Temperatur von 100 bis 11000 unter Rühren auf, kühlt dann die Lösung auf 40 bis 4500 ab und löst darin die nötige Menge des Vitamin-A-azetats.
  • Parallel werden analoge Proben, die mit BHT stabilisiert sind, durch das gleichzeitige Auflösen entsprechender menge von B11T und Vitamin-A-azetat im Sojaöl bei einer i'enperatur von 40 bis 45°C hergestellt Zur Bestimmung der Effektivität von Antioxydantien werden die hergestellten Proben, oai-unter auch die unstabilisierten, in Flaschen aus dunklem Glas abgefüllt und bei einer temperatur von 8 bis 10°C aufbewahrt, wobei der Wirkstoffgehalt jeden konat kontrolliert wird. Die Prüfergebnisse sind in Tabelle 8 angeführt.
  • Tabelle 8 Aktivität der Antioxydans-Lösung, IE/g Antioxydantien menge in %, #90, bezogen auf Monate das Arzneimittelgewicht 1 2 3 4 300000 ohne Antioxydans - 12 BHT 0,02 14 0,02 20 R1=R2=CH3; R3 =R E 0,02 21 R1 = OC2H5; R2 = CH3; R3 = H 0,08 36 R1=OC12H25; R2=CH3; R3=H 0,02 28 200000 ohne Antioxydans - 11 BHT 0,02 12 0,02 17 R1=OC2H5; R2=CH3; R3=H 0,05 26 0,08 38 R1 = R2 = CH3; R3 = H 0,05 27 1 2 3 4 100000 ohne Antioxydans - 9 0,02 12 0,02 22 R1=OC2H5; R2=CH3; R3=H 0,05 36 0,08 42 Wie aus Tabelle 8 ersichtlich ist, sichern die Antioxydantien der allgemeinen Formel I eine hohe Stabilität der Arzneimittel bei deren längerer Aufbewahrung.
  • Beispiel 8 Analog zu Beispiel 7 wird die stabilisierte Probe eines Arzneimittels hergestellt, das die Lösung des Vitamin-A-azetats (von 100000 IE/g Aktivität) im Sojaöl darstellt. Die Stabilisierung wird mit dem Antioxydans der Formel II in einer menge von 0,1 S0, bezogen auf das Arzneimittelgewicht durchgeführt.
  • Zur Bestimmung der Antioxydanseffektivität wird die bereitgestellte Probe in Flaschen von duklem Glas bei Zimmertemperatur während 2 Monate stehengelassen, dann wird das niedergeschlagene Antioxydans abfiltriert. Bei der Bestimmung von #50 des Vitamin-A-azetats wurde festgestellt, daß die Lösung 0,07% Antioxydans enthält. Man füllt das Piltrat in Flaschen aus dunklem Glas ab und bewährt bei einer temperatur von 15 bis 200C während 2 Jahre auf.
  • Während dieser Zeit wurde keine Aktivitätssenkung des Vitamin-A-azetats in der Lösung nachgewiesen.
  • Beispiel 9 Im gegebenen Beispiel wird das mit dem Antioxydans der Formel III stabilisierte Arzneimittel auf aer Basis von Vitamin D2 in Verbindung mit dem trockenen Füllmittel - La.-sein - hergestellt. Dazu werden 11,0 g Kasein in 170 ml 0,2%iger wäßriger Natronlauge gelöst, und zur erhaltenen Lösung wird unter intensivem Rühren die Lösung von G,05 g Vitamin D2 und 0,02 g Antioxydans der Formel III in 5 ml Äthanol gegossen. Dem Gemisch wird Essigsäure bis pH 4,3 zugegeben. Der ausgefallene Niederschlage von Kasein Lift dem adsorbierten Vitamin D2 und dem genannten Antioxydan wird abfiltriert, mit destilliertem Wasser waschen und unter Vakuum (20 mm Torr) bei einer Temperatur von höchstens 40°C bis zur Gewichstkonstanz getrocknet.. das Präparat wird zermahlen und durch ein Sieb m-t 300 µ k großen Maschen durchgesiebt. Die Ausbeute am Präparat beträgt 10,4 , der Gehalt an Vitamin D2 in 1 g Präparat 0,0490 £.
  • Nach der Aufbewahrung während 14 Tage in der Dunkelheit bei 3700 unter Luftzutritt betrug der Gehalt an Vitamin D2 in 1 g Präparat 0,0412 g oder 84,0 %, bezogen auf die AusgangsmenSe.
  • Aus 11,0 g Kasein, 0,05 g Vitamin D2 und 0,02 g Antioxydans Äthoxychin erhält man auf ähnliche Weise 9,9 g Arzneimittel mit dem Gehalt an Vitamin D2 von 0,0501 g in 1 g Präparat. ifach 14 Tagen Aufbewahrung an der Luft in der Dunkelheit bei 370C betrug der Gehalt an Vitamin D2 0,0417 g in 1 g Präparat oder 83,2%, bezogen auf die Ausgangsmenge.
  • Aus 11,0 g Kasein und 0,05 g Vitamin D2 werden auf ähnliche Weise 9,8 g unstabilisiertes Arzneimittel mit dem Gehalt an Vitamin D2 von 0,0433 g in 1 g Präparat erhalten. Nach 14 Tagen Aufbewahrung unter denselben Bedingungen betrug der Gehalt an Vitamin D2 0,0149 g in 1 g Präparat oder 34,6,%, bezogen auf die Ausgangsmenge.
  • Auf solche Weise weist das Antioxydans der formel III bei der Stabilisierung des Arzneimittels auf der Basis von Vitamin D2 ungefähr die gleiche Aktivität wie Äthoxychin aus.
  • Beispiel 10 Wach aer im Beispiel 9 beschriebenen Methodik wird aus 0,05 g Vitamin D3, 11 g Kasein und 0,02 g Antioxydans der Formel III das stabilisierte Arzneimittel erhalten, zermahlen und durch ein Sieb mit 150 k großen Maschen durchgesiebt. Die Ausbeute am Präparat beträgt 10,1 g, der Gehalt an Vitamin D3 0,0484 g in 1 g Präparat. Nach 14 Tagen Aufbewahrung an der Luft in der Dunkelheit bei 37°C betrug der Gehalt an Vitamin D3 0,0388 g in 1 g Präparat oder 82,2%, bezogen auf die Ausgangsmenge.
  • Aus 11,0 g Kasein und 0,05 g Vitamin D3 erhält man auf ähnliche Weise 9,9 g unstabilisiertes Arzneimittel mit dem Gehalt an Vitamin DZ von 0,0424 g in 1 g Präparat. Nach 14 Tagen Aufbewahrung unter denselben Bedingungen betrug der Gehalt an Vitamin D3 0,0120 g in 1 g Präparat oder bezogen auf die Ausgangsmenge.
  • Auf solche Weise führt die Zugabe des Antioxydans der Formel III zur Verminderung der Vitamin-D3-Verluste unter den Versuchbedingungen fast um das 4 fache.
  • Beispiel 11 Im gegebenen Beispiel wird das mit dem Antioxydans der Formel III stabilisierte Arzneimittel auf der Basis des Vitamins D2 in Verbindung mit dem trockenen Füllmittel-SiliZagel- hergestellt. Dazu werden 80 mg Vitamin D2 und o0 ag Antioxydans der Formel III in 40 ml Äthylalkohol aufgelöst, das 0,4 ml Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 300) enthält Die erhaltene Lösung wird mit 20 g zerkleinert cm grobporösem Silikagel gemischt, und die erhaltene Suspension wird unter Vakuum bei einer Temperatur von 40°C getrocknet. Das trockene Pulver enthält 151000 IE/g Vitamrn D2.
  • Analog wird die Kontrollprobe ohne Antioxydans bezeitgestellt.
  • Beide hergestellten Proben werden an der Luft in der Dunkelheit bei einer Temperatur von 3700 während eines Monats aufbewahrt. Da i sank der Gehalt an Vitamin D2 in der stabilisierten Probe auf 108000 IE/g, in der Kontrollprobe auf 77000 IE/g, was 72% bzw. 51%, bezogen auf die Ausgangsmenge, beträgt.

Claims (3)

  1. P A T E N T A N S P R Ü C H E :
    1; Verfahren zur Stabilisierung von pflanzlichen Ölen, tierischen Fetten und Arzneimitteln auf der Basis der fettlöslichen Vitamine in Form von Lösungen der genannten Vitaw mine in pflanzlichen Ölen oder in fester Form, die aus den genannten Vitaminen in Verbindung mit trockenen Füllmitteln besteht, vor oxydativem Abbau unter der Verwenaung von Antioxydantien in einer menge von mindestens 0,02%, bezogen auf das Gewicht der zu stabilisierenden Produkte, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß als Antioxydantien 1,4-Dihydropyridinderivate der allgemeinen verwendet werden, worin R1 Methyl, Phenyl, Alkoxy C1 - C12, Phenyloxy, Benzyloxy, 1-Phenylpropylenoxy, Zyklohexyloxy, Rα + 2 R2 1,1-»imethylropylen, R3 H, Karboxypropyl bedeuten.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß die Antioxydantien in einer Menge von 0,02 - 1%, bezogen auf das Gewicht der zu stabilisierenden Produktion verwendet werden.
  3. 3. Verfahren nach AnsEruch 1 bis 2, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß Antioxydantien in Form ihrer Lösungen in Äthanol, Isopropylalkohol oder im pflanzlichen Öl zum Einsatz gelangen.
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