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Octotiamin enthaltende Präparate
Beschreibung Octotiamin,
ein £ettlöslicwhes Vitamin B1-Derivat mit der chemischen Bezeichnung Thiamin-(3'-acetylmercapto-7'-methoxycarbonylheptyl-disulfid),
dessen Herstellung u,a.
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in der DE-PS 1 210 863 beschrieben ist, wird als Antineuralgikwa in
oralen Präparaten mit analgetischer und antirheumatischer Wirkung verwendet.
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Es ist bekannt, dass Octotiamin nur eine relativ kurze Stabilität
in oraler Anwendungsform bei Normaltemperatur aufweist, vor allem in Kombination
mit anderen Wirkstoffen, z.B.
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mit Phenylbutazon.
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Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung von stabilisierten
Octotiamin enthaltenden Präparaten, die beispielsweise für pharmazeutische. Zwecke
geeignet sind.
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Diese Aufgabe wird durch die in den Patentansprüchen beschriebenen
Präparate gelöst, die den Gegenstand der Erfindung darstellen.
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Es hat sich nämlich gezeigt, dass Antioxidantlen, wie sie beispielsweise
als Lebensmittelzusätze bekannt sind, eine stabilisierende Wirkung auf Octotiamin
ausüben. So ergeben beispielsweise die bekannten Antioxidantien, wie Ascorbinsäure,
Ascorbylpalmitat, Butylhydroxyanisol = BNA, Butylhydroxytoluol = BHT und Propylgallat
= PG eine tabilitätserhöhung des Octotiamins nach Belastungstests bei Temperaturen
zwischen 210 und 61 °C, was beispielsweise aus der Tabelle 1 der nachstehenden Vergleichsversuche
ersichtlich ist.
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Besonders überraschend ist die überragende stabilisierende Wirkung
von Gemischen aus 2 oder mehreren Antioxidantien.
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Beispielsweise erhielt man mit Gemischen von Ascorbinsäure-fettsäure-estern
mit anderen Antioxidantien, wie z.B. BHA und/oder PG mit Octotiamin sehr gute bis
ausgezeichnete Stabilitäten des Octotiamins, wie beispielsweise die Kombinationen
der Tazelle 2 der nachstehenden Vergleichsversuche zeigen.
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Fur die Erfindung geeignete Antioxidantien sind beispielsweise solche,
die als Zusätze für Lebensmittel üblich sind.
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Beispiele für geeignete Antioxidantien als Octotiamin-Stabilisatoren
sind: A) Ein- oder mehrbasische Säuren, insbesondere organische Sauren,und/ oder
Ester davon, die pharmakologisch unbedenklich sind, wie z.B. Ascorbinsäure und AscQrbinsäure-fettsäure-ester,
z.B. Ascorbylpalmitat, -stearat, Citronensäure, Weinsäure.
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Diese Säuren haben vor allem synergistische Effekte.
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B) Nordihydroguaj aretsäure, 4,4-(2,3-Dimethyltetramethylenkbisbenzol-1,2-diol.
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C) Primäre Phenol-Derivate: z.B. Butylhydroxyanisol (BHA), ein Gemisch
aus 2- bzw. 3-tert.-Butyl-4-methoxyphenol, Butylhydroxytoluol (BHT) = 2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol.
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D) Gallussäure und deren Alkylester, z.B. Athyl-, Propyl-, Octyl-,
Cetyl- und Laurylgallat, besonders Propylgallat (PG) Als besonders geeignet erwiesen
haben sich Gemische von einen oder mehreren Antioxidantien der vorstehenden Gruppen;
beispielsweise
der Art A,B; A,B C und/oder Ds A,C und/oder D; B,C und/oder D; und C,D.
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Bevorzugte Beispiele sind Gemische aus einem oder mehreren Ascorbinsäure-fettsäureestern
der vorstehenden Gruppe A) mit einem oder mehreren Antioxidantien der Gruppen C)
und/oder D).
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Die Antioxidantien werden beispielsweise in Mengen bis zu etwa 20
oder 21 Gew.-%, bevorzug; in Mengen von 0,01 bis 12 Gew.-% und insbesondere von
0,02 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des zu stabilisierenden Octotiamins
zugesetzt.
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Liegen Gemische vor, so kann beispielsweise ein Antioxidans oder eine
Antioxidansgruppe in einer grösseren Menge von 5 bis 20 Gew.-%, beispielsweise von
5 bis 15 Gew.-% und bevorzugt von 10 bis 12 Gew.-%, bezogen auf das Octotiamin,
vorliegen, wohingegen die damit in Kombination eingesetzten weiteren Antioxidantien,
insbesondere für Lebensmittel geeignete Antioxidantien, in Mengen von jeweils Q,005
bis 0,025 Gew.-%, bevorzugt von etwa 0,009 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Octotiamins
in dem Präparat, vorliegen.
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Beispielsweise kann das Antioxidans oder das Gemisch aus Antioxidantien
der vorstehenden Gruppe A) zu 5 bis 20 Gew.-%, z.B. 5 bis 15 Gew.-% und vorzugsweise
von 10 bis 12 Gew.-%, neben jeweils 0,005 bis 0,025 Gew.-%, bevorzugt jeweils etwa
0,009 Gew.-% eines oder mehrerer der Antioxidantien der Gruppen C) und/oder D) vorliegen.
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Beispiele Beispiel 1 Herstellung einer stabilisierten Octotiamin-Mischung
1,0 g Octotiamin und 0,12 g Ascorbylpalmitat werden durch ein 0-,8 mm-Sieb qesiebt
und homogen vermischt Diese Mischn,Ag wird mit einer Lösung von 0,0001 g Butylhydroxyanisol
und 0,0001 g Propylgallat in vergälltem Alkohol (Verhältnis: ür 10 000 Presslinge
bzw. Kapseln 62,5 ml A;kohot) angefeuchtet, durch Kneten homogen vermischt, dann
durch ein 2 mm-Sieb zerteilt und bei 3-5 °C getrocknet. Die getrocknete Masse wird
durch Siebung auf eine Korngrösse von etwa 0,8 mm gebracht.
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Die Masse muss vor Feuchtigkeit, Licht und Temperaturen höher als
20 °C geschützt werden.
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Beispiel 2 Tabletten 75 mg Phenylbutazon werden mit Maisstärke durch
ein 0,8 mm-Sieb gesiebt und gut vermischt Die Mischung wird mit einer wässrigen
Gelatine-Lösung angefeuchtet und durch ein 2 mm-Sieb granuliert. Das Granulat wird
bei 60 0c getrocknet und durch ein 0,8 mm-Sieb gesiebt.
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Zu dem gesiebten Granulat wird eine 15 mg Octotiamin entsprechende
Menge nach Beispiel 1 stabilisierte Octotiamin-Masse gegeben.
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Als Füllstoffe dient ein Gelatine-Granulat aus Milchzucker und Maisstärke.
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Als Gleitmittel wird eine geeignete Menge Mg-Stearat zugesetzt, gut
vermischt und die Mischung zu Tabletten verpresst.
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Beispiel 3 Dragees Die nach dem Beispiel 2 hergestellten Presslinge
werden nach üblichen Verfahren dragiert.
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Beispiel 4 Kapseln Eine 15 mg Octotiamin entsprechende Menge nach
Beispiel 1 stabilisierte Octotiamin-Masse wird mit einer Lösung von 0,1 mg Polymeri-R
sat aus Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester (EUDRAGIT L 12,5 P) in Isopropanol
(auf 10 000 Kapseln 16 ml) angefeuchtet, durch ein 2 mm-Sieb granuliert und bei
35 OC getrocknet. Das Granulat wird durch-ein 0,8 mm-Sieb gesiebt.
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100 mg Phenylbutazon und 100 mg o-Xthoxybenzamid werden durch ein
0,8--Sieb gesiebt und gut vermischt. Die Mischung wird mit einer wässrigen Isopropanol-Lösung
(1:1) von Polyvinylpyrrolidon (MG 25 000) angefeuchtet und durch ein 2 mm-Sieb granuliert.
Das Granulat wird bei 50 OC getrocknet und durch ein 0,8 mm-Sieb gesiebt.
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Das Octotiamin-Granulat und das Granulat mit den übrigen Wirkstoffen
werden homogen vermischt und in Kapseln abgefüllt.
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Vergleichsversuche: Wirkstoffverlust eines Kombinationspräparats ohne
Antioxidantien: Phenylbutazon 100 mg o-Xthoxybenzamid 100 mg Octotiamin 15 mg Nach
Hochrechnung ist der Wirkstoff Octotiamin auf 90 % abgefallen bei 210 nach 0,5 Jahren
bei 310 nach 0,12 Jahren Aus der folgenden Tabelle 1 ist ersichtlich, dass bekannte
Antioxidantien, die z.B. für Lebensmittel geeignet sind, allein bereits eine Stabilitätsverbesserung
von Octotiamin ergeben.
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Tabelle 1 Stabilität von Octotiamin mit Zusätzen je eines Antioxidationsmittels:
Es wurde die Zeit berechnet, nach der der Octotiamin-Gehalt auf 90 % abgefallen
ist.
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Der Antioxidans-Zusatz in % wird immer auf die Menge Octotiamin bezogen.
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Antioxidans Zusatz Temp. Zeit (%) (°C) (Jahre) Ascorbylpalmitat 1O,7
21 2,25 31 0,8 19,35 21 0,8 31 - - o,3 BHA o,o2 21 o,9 31 0,3 PG 0,02 21 2,45 31
0,75 BHT 0,02 21 0,75 31 0,3 Tabelle 2 Aus diesen Versuchen ist die besonders überragende
Stabilisatorwirkung von Gemischen von Antioxidantien ersichtlich Es wird wieder
die Zeit berechnet, nach der der Octotiamingehalt auf 9o % abgefallen ist: Antioxidantien
Zusatz Temp. Zeit (%) (°C) (Jahre) Ascorbylpalmitat BHA PG 9,09 0,018 --- 21 1,5
31 0,6 10,7 0,024 --- 21 4,75 31 1,6 10,7 0,012 --- 21 2,6 31 0,95 10,7 --- 0,018
21 >5 31 1,85 10,7 0,009 0,009 21 5,0 97,5% Octo tiamin 31 4,35 10,7 0,006 0,012
21 2,0 31 0,85 10,7 o,o12 o,oo6 21 2,25 31 0,9
Aus dieser Tabelle
ist ersichtlich, dass durch eine Kombination von Ascorbylpalmitat mit BHA und PG
Stabilitäten erreicht werden, die z.B. nach einer Lagerzeit von 5 Jahren bei 21
oC noch 97,5 % Octotiamin und nach 4,35 Jahren bei 31 °C noch 90 % Octotiamin verweisen
Berechnung der Stabilitäten: Gemische aus Octotiamin, Stabilisatoren und galenischen
Zusätzen wurden 40 Tage lang bei 6 verschiedenen Temperaturen zwischen 310 und 61
oC gelagert und dann die Octotiamin-Konzentrationen bestimmt. Aus diesen Octotiamin-Werten
würden die Lagerzeiten hochgerechnet, nach denen der Octotiamin-Wert bei 210 und
310C auf genau 90 % abfällt.
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Ende der Beschreibung