DE2951077A1 - Suppositorien mit einem gehalt an einer verbindung mit bronchodilatatorischer aktivitaet - Google Patents
Suppositorien mit einem gehalt an einer verbindung mit bronchodilatatorischer aktivitaetInfo
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Description
Suppositorien mit einem Gehalt an einer Verbindung mit bronehodilatatorischer
Aktivität.
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Nr 5-1, Nihonbashi-Honcho
2-chome, Chuo-ku, Tokio (Japan).
Diese Erfindung bezieht sich auf ein stabiles Suppositorium mit einem Gehalt an 3-Formylamino-M-hydroxy-*th[N-(l-methyl-2-p-methoxyphenyläthyl
) aminomethylüJ benzylalkohol · ^. Fumarat-Monohydrat
(nachstehend als BD-MO A bezeichnet).
BD-IO A besitzt eine starke und verlängerte bronchodilatatorische
Aktivität und es ist sehr nützlich als ein antiasthmatisches Mittel (vergl. US-PS 3 99M 97M). Im allgemeinen
ist es häufig sehr schwierig, oral Arzneimittel zu verabreichen, wenn ein Patient einen asthmatischen Anfall hat. Selbst wenn
der Patient ein Arzneimittel einnehmen kann, geschieht es häufig, daß der Patient das Arzneimittel durch die Wirkung des Hustens
ausspeit und dadurch der gewünschte Zweck nicht erreicht werden kann. Auch besteht für asthmatische Patienten die Gefahr, nachts
von einem Anfall belästigt zu werden, und daher wird zur Vorbeugung
häufig vor dem Einschlafen ein Arzneimittel verabreicht oder im Falle von Kindern und dergl. nach dem Einschlafen. Daher besteht für die Entwicklung von Suppositorien mit einem Gehalt
an BD-Mo A, die parenteral verabreicht werden können, ein Bedarf.
Jedoch ist BD-MO A unerwartet unstabil in Form von Suppositorien, obwohl BD-MO A selbst chemisch stabil ist. Die
Zersetzung von BD-MO A tritt ein, wenn die Verbindung in eine übliche Suppositorienbasis, wie z.B. Polyäthylenglycol, Glyceringelatine,
Glycerintriester einer höheren Fettsäure*eingearbeitet
ist. Dieser Triester enthält gewöhnlich eine kleine Menge an Mono- und Di-ester. Als solche Substanz werden z.B. "semisynthetische
Glyceride" (Französiche Pharmakopoe), "Witepsol"
(registriertes Warenzeichen, Hersteller: Dynamit Nobel AG) zur Verdeutlichung genannt, und diese enthalten eine kleine Menge
an Mono- und Di-ester; nachstehend wird der Ausdruck "ein Glycerintriester
einer höheren Fettsäure" in diesem Sinne gebraucht, wie auch, wenn es mit Additiven formuliert wird, wie ober-
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flächenaktivem Mittel, höherem Fettalkohol und dergl. Aus diesem Grunde war es allgemein daher sehr schwierig,BD-40 A für
praktische Zwecke in der Form von Suppositorien zu verwenden.
Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen über die
Stabilisierung von BD-40 A in Form von Suppositorien haben die Erfinder gefunden, daß gute Resultate durch Formulierung von
BD-40 A mit einer üblichen Suppositorienbasis, Polyvinylpyrrolidon
und mindestens einem Bestandteil aus Cyclodextrin, Dextran oder Magnesiummetasilicataluminat erhalten werden.
Dies bedeutet, daß diese Erfindung ein stabiles Suppositorium zur Verfügung stellt, welches BD-40 A, formuliert mit
Polyvinylpyrrolidon und mindestens einem Bestandteil aus Cyclodextrin,
Dextran und Magnesiummetasilicataluminat zusammen mit einer Suppositoriumsbasis, enthält.
Von Polyvinylpyrrolidon, Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilicataluminat
(nachstehend werden sie als Stabilisierungskomponenten bezeichnet) wird nicht eines üblicherweise
als Bindemittel für Suppositorien verwendet. Daher war es völlig unerwartet, daß Stabilisierung von BD-40 A in Form von Suppositorien
durch Formulierung mit diesen Stabilisierungskomponenten erreicht werden konnte.
Die mittleren Molekulargewichte von Polyvinylpyrrolidon für die Verwendung als eine Stabilisierungskomponente in dieser
Erfindung betragen 10 000 bis 700 000, vorzugsweise 25 000 bis 160 000. Als Cyclodextrin können<C-,ß- und ^--Cyclodextrine verwendet
werden, aber ß-Cyclodextrin wird gewöhnlich verwendet. Das mittlere Molekulargewicht von bei dieser Erfindung verwendetem
Dextran beträgt gewöhnlich weniger als etwa 4003 000, vorzugsweise 20 000 bis 100 000. Die Verhältnisse von diesen Stabilisierungskomponenten
zu dem Gewicht von BD-40 A betragen das 1-200 fache, vorzugsweise 10-50 fache für Polyvinylpyrrolidon
und das 20-500 fache, vorzugsweise 50-200 fache für Cyclodextrin, Dextran und/oder Magnesiummetasilicataluminat.
Das Suppositorium der Erfindung wird gewöhnlich durch Vermischen von BD-40 A und den Stabilisierungskomponenten in einem
geeigneten Lösungsmittel hergestellt, falls erforderlich, unter Rühren und Erhitzen, und dann wird das Lösungsmittel bis zur
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Trockene abdestilliert. Jegliche Lösungsmittel, die BD-MO A und
Polyvinylpyrrolidon auflösen können, können ohne besondere Beschränkung verwendet werden. Gewöhnlich werden Wasser, Methanol,
Äthanol oder andere organische Lösungsmittel, die mit Wasser leicht mischbar sind, allein oder in einer geeigneten Mischung
derselben verwendet.
Das feste Gemisch aus BD-MO A und den Stabilisierungskomponenten, welches nach Entfernung des Lösungsmittels erhalten
wird, wird gemahlen und mit einer Suppositoriumbasis vermischt. Danach wird ein Suppositorium durch Eingießen des Gemisches in
eine Suppositoriumform oder durch Einfüllen in eine Gelatinerektalkapsel gemäß den üblichen Suppositoriums-Herstellverfahren angefertigt. In diesem Falle können als Suppositoriumbasis
Polyäthylenglycol, Glyceringelatine oder ein Glycerinester einer
höheren Fettsäure verwendet werden, jedoch wird die Verwendung eines Glycerinesters einer höheren Fettsäure besonders bevorzugt.
In den Suppositorien dieser Erfindung, hergestellt wie vorstehend beschrieben, ist BD-MO A sehr stabil. Der verbleibende
BD-MO A Gehalt in % in den Suppositorien dieser Erfindung nach Lagerung für einen Monat in einem Gefäß bei einer Lagerungstemperatur von 50° C oder 60° C ist in der folgenden Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen von Vergleichssuppositorien wiedergegeben.
| Zusammensetzung | C-I C-2 | - | C-3 | E-I | E-2 | E-3 |
| BD-MO A | 0,01g 0,01g | - | 0,01g | 0,01g | 0,01g | 0,01g |
| Witepsol* (Basis) | 100g 100g | - | 100g | 100g | 100c | lOOf?; |
|
Polyvinylpyrrolidon
(mittleres Molgewicht MO-000) |
0,2g | 0,2g | 0,2g | 0,2p; | ||
|
Dextran (mittleres
Molgewicht MO.000) |
0,8g | 0,8g | - | - | ||
| ß-Cyclodextrin | - | - | 0,8pr | - | ||
|
Magnesiumme^sili-
cataluminat |
- | - | - | 0,8* |
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- 6 Tabelle I (Fortsetzung)
| Zusammensetzung | C-I | C-2 | C-3 | E-I | E-2 | E-3 |
| Verbliebenes BD-4O A in % zur Null-Zeit |
100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| Nach 1 Monat boi 500C | 82,9 | 90,6 | 58,7 | 92,0 | 96,9 | 95,3 |
| Nach 1 Monat bei 600C | 66,9 | 78,2 | *»2,3 | 90,7 | 94,1» | 89,3 |
(+): Registriertes Warenzeichen für Clycerintriester einer höheren Fettsäure, Hersteller: Dynamit Nobel AG.
(++):Neusilin; registriertes Warenzeichen, Hersteller: Fuji Kagaku Kogyo K.K.
C-I, C-2 und C-3 zeigen die Vergleiche 1, 2 und 3 an. E-I,
E-2 und E-3 stellen die Beispiele 1, 2 und 3 dar.
Zusätzlich wird die Bestimmungsmethode für die BD-40 A-Konzentration
und das Herstellungsverfahren für die Vergleichs-Suppositorien kurz nachstehend angegeben.
Etwa 2 g des Suppositoriums wird nach genauem Einwägen in
einem ml Chloroform aufgelöst. Nach Zugabe von genau 20 ml 0,02 M Citratpufferlösung (pH 5,0) zu der Lösung wird das Gemisch auf
etwa 50° C für 2 Minuten erhitzt und 20 Minuten durchgeschüttelt. Dann wird das Gemisch einer Zentrifugentrennung unterworfen und
ein Aliquotes des überstehenden wird zur Bestimmung mittels Höchgeschwindigkeitsflüssigkeitschromatographie
unter Verwendung einer Säule, gefüllt mit LiChrosorb RP-I8}(registriertes Warenzeichen;
Hersteller: Merck & Co.^Tnc.) untersucht.
Nach dem Schmelzen von 100 g Witepsol wird 0,01 g BD-MO A
zu der Schmelze unter Rühren mittels eines Homogenisators hinzugefügt. Nach gutem Durchrühren des Gemisches wird das Gemisch in
eine Suppositoriumsform gegossen, um 100 Suppositorien herzustellen.
In 50 ml Äthanol werden 0,1 g BD-1JO A und 2 g Polyvinyl-
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pyrrolidon aufgelöst. Das Lösungsmittel wird durch Rotations-Verdampfunp;
entfernt. Der gebildete Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Das gebildete feste Gemisch wird in einem Mörser zerrieben.
Von der getrockneten Zubereitung wird eine solche Menp;e
entnommen, so daß diese 0,01 g BD-MO A entspricht. Diese Menne
wird zu loo g geschmolzenem Witepsol unter Rühren mittels eines
Homogenisators hinzugefügt. Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch
in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien herzustellen.
In 5 ml Äthanol wird 0,01 g BD-UO A aufgelöst. Dann wird
0,8 g Dextran zu der Lösung hinzugefügt. Nach gutem Durchschütteln
wird das Lösungsmittel durch Rotations-Verdampfung entfernt. Der gebildete Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene
feste Produkt wird in einem Mörser zerkleinert, und das gebildete Pulver wird zu 100 g geschmolzenem Witepsol unter Rühren
mit einem Homogenisator hinzugegeben. Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien
zu bilden.
Nun werden die Suppositorien dieser Erfindung weiter durch die folgenden Beispiele verdeutlicht.
In 5 ml Äthanol werden 0,01 g BD-MO A aufgelöst. Zu der
Lösung werden 0,2 g Polyvinylpyrrolidon und dann 0,8 g Dextran hinzugefügt. Nach gutem Durchschütteln des Gemisches wird das
Lösungsmittel durch Rotations-Verdampfung entfernt und der pebildete
Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene feste Produkt wird in einem Mörser zerrieben. Das gebildete Pulver
wird zu 100 g geschmolzenem Witepsol unter Rühren mit einem Homoßenisator hinzugefügt. Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch
in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien, jeweils mit einem Gehalt an 100 /<g BD-MO A, herzustellen.
In 15 ml eines Gemisches aus Wasser und Äthanol (1:1 im Volumenverhältnis) werden 0,01 /* BD-MO A, 0,2 g Polyvinylpyrrolidon
und 0,8 g ß-Cyclodextrin aufgelöst. Dann wird das Lösungs-
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mittel durch Rotations-Verdampfunr entfernt. Der gebildete Rückstand
wird im Vakuum getrocknet. Das so erhaltene feste Produkt
wird mittels eines Mörsers zerrieben, und das gebildete Pulver wird zu 100 g geschmolzenem Witepsol unter Rühren mit einem Ilomogenisator
durchgerührt. Nach gutem Durchrühren wird das Gemisch in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien, jedes
mit einem Gehalt an 100/U.F- BD-^O A, herzustellen.
In 5 ml Rthanol werden 0,01 g BD-40 A und 0,2 g Polyvinylpyrrolidon
aufgelöst und dann 0,8 g Magnesiummetasilicataluminat zu der Lösung hinzugefügt. Nach gutem Durchschütteln des Gemisches
wird das Lösungsmittel durch Rotations-Verdampfung entfernt. Der gebildete Rückstand wird im Vakuum getrocknet. Das
so gebildete feste Produkt wird in einem Mörser zerkleinert. Das gebildete Pulver wird zu 100 g geschmolzenem Witepsol hinzugegeben
unter Rühren mit einem Homogenisator. Nach gutem Durchrühren
wird das Gemisch in eine Suppositorienform gegossen, um 100 Suppositorien, jedes mit 10Oy^g BD-JJO A, herzustellen.
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Claims (8)
1. Stabiles Suppositorium, bestehend aus 3-Formylaniino-4-hydroxy-•^
- CN-(l-methyl-2-p-niethoxyphenyl?ithyl ) aminomethyll benzylalkohol
· ^. Fumarat-Monohydrat (BD-1IOA), vermischt mit Polyvinylpyrrolidon
und mindestens einemder Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilicataluminat zusammen mit einer
Suppositoriumbasis.
2. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Suppositoriumbasis aus einem Glycerintriester einer höheren
Fettsäure besteht.
3. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
es aus BD-MO A, Polyvinylpyrrolidon, ß-Cyclodextrin und einem
Glycerintriester einer höheren Fettsäure besteht.
M. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 1-200 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von BD-40 A, beträgt und das Verhältnis von
mindestens einen der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilicataluminat 20-500 Gewichtsteile, bezogen auf das
Gewicht von BD-40 A, beträgt.
5. Suppositorium nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 1-200 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von BD-40 A, beträgt und das Verhältnis
von ß-Cyclodextrin 20-500 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von BD-MO A, beträgt.
6. Suppositorium nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 10-50 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von BD-40 A, beträgt und das Verhältnis
von mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran und Magnesiummetasilicataluminat 50-200 Gewichtsteile, bezogen auf
das Gewicht von BD-40 A, beträgt.
7. Suppositorium nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Polyvinylpyrrolidon 10-50 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht von BD-40 A, beträgt und das Verhältnis
von ß-Cyclodextrin 50-200 Gewichtsteile, bezogen auf das Gewicht
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von BD-ΊΟ Α, beträgt.
8. Verfahren zur Herstellung des Suppositoriums nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß BD-1IO A und Polyvinylpyrrolidon in
einem geeigneten Lösungsmittel gelöst werden und mit mindestens einem der Bestandteile Cyclodextrin, Dextran oder Magnesiummetasilicataluminat
vermischt werden, danach das Lösungsmittel abdestilliert wird, der erhaltene Rückstand zerkleinert und mit
einer Suppositoriumbasis vermischt und zum Suppositorium geformt wird.
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