DE3238800A1 - Mit (gamma)-cyclodextrin gebildete einschlusskomplexe von steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese einschlusskomplexe enthaltende arzneimittelpraeparate - Google Patents

Mit (gamma)-cyclodextrin gebildete einschlusskomplexe von steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese einschlusskomplexe enthaltende arzneimittelpraeparate

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DE3238800A1 DE19823238800 DE3238800A DE3238800A1 DE 3238800 A1 DE3238800 A1 DE 3238800A1 DE 19823238800 DE19823238800 DE 19823238800 DE 3238800 A DE3238800 A DE 3238800A DE 3238800 A1 DE3238800 A1 DE 3238800A1
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Gyözö Dr. Hortobágyi
Ilona Budapest Kolbe
geb. Szöke Agnes Dipl.-Ing. Chem. Dr. Stadler
József Dipl.-Ing. Chem. Dr. Szejtli
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa

Description

Kit Jf-Cyclodextrin gebildete Einschiußkomplexe von Steroidverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und )*ie/ diese Einflohlußkomplexe enthaltende^ Arzneimittelpräparate
Die Erfindung betrifft mit Jf-Cyolodextrin gebildete Einachlußkomplexe von in Wasaar sohlecht löslichen Steroidverbindungen, ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung und fe±€( diese Einsohlu£komplex6 als Wirkstoffe enthaltendeX ■Arzneimittelpräparate.
Dia Cyclodextrine entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyolodextrin-transglyoosi^faae auf Stärke· Die Cyclodextrin-MoleMile bauen sich aus 6, 7 oder 8 Gluoopyranose-Einheiten auf; dementsprechend unterscheidet man <£■», ß- und $-Cyclodextrine. Ihre innen einen Hohlraum enthaltenden Koleküle hüben die i'orni eined Ke^ülstumpf es. Die äußere
A 27Ü3-Ü7 Κϊ/tu
BAD ORIGINAL
Fläahe der hohler, kegeistumpfförmigen Struktur ist hydrophil - deswegen sind die Cyclodextrine wasserlöslich -. die Wand des inneren Hohlraumes hingegen hat jäpolaren Charakter - deswegen können die Cyclodextrine mit /!polaren sogenannten Gastnolekülen in wäßrigem Medium Einsohlufikomplexe bildenj die in mikrokristalliner Form auch isoliert werden können.
Die Einsohlußkomplexbildung beeinflußt die physikalische beziehungsweise chemische Stabilität des eingeschlossenen Gastmoleküls, und zahlreiche Pälle wurden beobachtet, in denen dadurch auch die Löslichkeit anstieg.
für doCyclodextrin sind folgende lösliohkeitssteigernde Effekte bekennt geworden:
Naoh Lautsoh, Rauohut, Grimm und Broeser (Z. Naturforsch. 12.b.. 307-314 £957/) steigt die Löslichkeit des Acetylene in wäßriger oc-Cyclodextrinlösung auf das l,2faohe; Cohen und Lach (J. Pharm. Sei., £2., 132-136 ZI963/) beobachteten, daß die Löslichkeit der Hydroxybenzoesäuren und dejt Parabene" in dC-Cyclodextrinlösung auf das l,25-6fache ansteigt; Lach und Cohen (J. Pharo. Sei», £2., 137 /Ϊ9&3Ϊ2) beriohten über dien Löslichkeitsanstieg von 11 Verbindungen unterschiedlichen Typs in «-Cyclodextrinlösung um das l,l-3,4fache; Laoh und Chin (J. Pharm. Sei., ^3_, 69-73 &964J) beobachteten bei substituierten Benzoesäuren einen Löslichkeitsanstieg um das 1,1-lOfaohej nach Uekama, Hirayama, Uatsuo und Koinuma (Chem. Lett., 197Q. 703-706) steigt die Löslichkeit des Tolbutamids in (X-Cyolodextrinlösung auf das 2fache an; Uekama und Hirayama (Chem. Bull.., 26, 119ί>-1200 ΖΪ97θ/) beobachteten einen Anstieg der Löslichkeit von Prostaglandin-!' auf das 2,8faohe; naoh Uekama, Hirayama, Yamada, Inaba und Ikeda (J. Pharm. Soi. 68, 1059 /XS19j) steigt die Löslichkeit der Prostaglandin-ü.-methylester-Derivate duroh <x-Cyclodextrin um das 27,5faohe.
BAD ORIGfNAL
Auch in k-Cyclodextrinlösungen wurden bedeutende Effekte hinaicntlxch der Lüalichkeits3teigerung erreicht. So konnten zum Beispiel Loutsch, Bändel und liroeser (Z. Naturforach., lib, ÜU2-291 /j9'ji>J) die Wasaerlöslichkeit de» als Buttergelb bezeichneten Azofarbstoffes auf das 6fache steigern; Cuhen und Lach (J. Phareu. 3ci. Jj>2_, 132-136 /1963/) berichteten über einen Anstieg der Löslichkeit von Hydroxybensoosüuren und Paraben^if um das l,l-2ischet Lack und Cohen (J. Pharia. Sei. 5_2_, 137 /19637) i°' Alle unterschiedlicher Verbindungen über einen Anstieg der Löslichkeit um das 1,O3-3,6fuche; Lach und Chin (J. Phartu. 3ci., £3_, 69-73 ΖΪ9647) fanden für jjubdtituierte Benzoe3üuren einen Löalichkeitsanatitig um dau 1,1-yfache; ebenfalls Lach und Chin (J. Pnariij. üci., ^1, 924-927 ß.WA7) berichten über den Anstieg der Löslichkeit des Benzocains um das Zweifache; Thakkar, Kuehn, Perrin und Wilham (J. Phartn. Sei., 61. 1841-1B43 /19727) beachi'ieben für Barbitule einen 1,3-3,3-fachen Lü3lichkeitsanstiug; Uekaiua, R'atsuo, Hirayauia, Yamaguohi, Imaraura und lchibagaae (Chcru. Pharm. Bull., 27., 390-402 ΖΪ9727) beobachteten bei Acetohexaüad einen Löslichkeitsanstieg um das Dreifache; Ikeda, Uekaraa und Otagiri (Chem. Pharm. Bull., 2J_, 201-208 ß.915j) einen Lüslichkeitsanstieg der Plufenauiinsaure um das 6,6fache; nach Uekama, Hirayama, tiatsuo und Koinuina (Chera. Lett., 1978, 703-706) steigt die Löslichkeit des TolbutaDiids in C-Cyclodextrin-LÖ3ung auf das 2,75facho an; !'"rank und Oho (J. Hiarra. Sei., 67. I665-I66Ü /Ϊ97ξ7) konnten die Löslichkeit des ProstaglandinS-E2 auf das Vierfache steigern; Uekataa und Hirayama (Chem. Bull., 2j>, 1195-1200 ß.31Qj) berichten über eine Löslichkeitssteigerung deo ProstaglandiKg-i'1-^ auf das 3,üfachp; nach Uekana, Hirayauio, iauiada, Inaba und Ikeda (J. Phart.'i. Sei., 6B, 10!?9 /Ϊ9797) steigt die i/asaerlöaliohkeit der Prostaglandin-K-mcthylester-Üerivate auf das 7,5fache aii; Pauli und Lach (J. Pharm. Sei., Jji, 1745-1750 ßs^l) konnten in ß-Cyolodextrinlösung die Löslichkeit von 7 aromatischen
BAD ORIGfNAL
Carbonsäurederivaten auf das l,05-4,2faohe erhöhen.
Von den Steroiden wurden nur das Testosteron beziehungsweise das Cortisoneoetat untersuoht (Lach und Pauli, J. Pharm. Soi., ££, 32-38 fisfäj) . Dabei wurde ein Anstieg der Löslichkeit um das 2,7- beziehungsweise 4,3faohe beobachtet.
Auf das ^-Cyclodextrin ausgedehnte eigene Untersuchungen zeigten überrasohend große lösliohkeitssteigernde Effekte. In verhältnismäßig verdünnten (eine Konzentration von einigen Prozent aufweisenden) p-Cyolodextrinlösungen stieg die Löslichkeit von Steroiden um das 3-lOOfaohe, meistens das 3»4-66faohe an.
Auf diese Weise können wäßrige, injizierbare Steroidlösungen hergestellt werden, zum Beispiel
Methyltestoateron 7,5 mg/ral
Spironolacton 3,0 mg/uil
Hydrooortison . 5,0 mg/ml
Prednisolon 8,2 mg/ml
Dexamethason 6,0 mg/ml
Triamcinolon 14,6 mg/ral usw.
Diese Verbindungen konnten bisher entweder in Form Von öligen Injektionen, intramuskulär oder in Form von mit zweifellos sohädliohen organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösungen angewendet werden, oder aber man mußte ihre wasserlöslichen chemischen Derivate herstellen.
Bin weiterer wiohtiger Aspekt für die Komplexbildung der Steroide mit ^-Cyclodextrin und die Verwendung dieser Komplexe in parenteral anwendbaren Arzneimittelpräparaten hängt damit zusammen, daß <*> und ß-Cyolodextrin enzymatisch nur sehr langsam abgebaut werden und deshalb bei parenteraler Verabreichung eine nephrotoxisohe Wirkung haben. Deshalb könnte man aus <£- und ß-Cyolodextrin auch dann kein injizierbares Stez'oidpräparat herstellen, wenn der Anstieg ihrer
BAD ORIGINAL
3238Ö00
Löslichkeit dies zuließe. Das {"-Cyclodextrin hingegen hat eine derart flexible Molekülstruktur, daß es enzymatisch etwa lOOmal so sohnell abgebaut wird wie ß-Cyolodextrin, d.h. der Cyolodextrinring wird im Organismus sohnell aufgespalten und genau so metabolisiert^, wie die einen großen Teil der menschlichen Nahrung bildende Stärke beziehungsweise die linearen Dextrine. Daher ist bei der Anwendung des p-Cyclodextrins für parenterale Zwecke die Gefahr der Toxizität praktisch vereachlässigbar.
Auoh die Absorption der oral oder lokal angewendeten Steroide kann mit ^-Cyclodextrin.bedeutend beschleunigt werden.
Die mit ^-Cyclodextrin gebildeten Einschlußkomplexe der Steroide haben einen ausgesprochen hydrophilen Charakter; sie werden von Wasser sofort benetzt, das Steroid schwimmt nicht an der Oberfläche. Die Sättigungskonzentration der Lösung kann im allgemeinen in einer um eine Größenordnung kürzeren Zeit erreicht werden, als dies ohne P-Cyolodextrin
betraf der Fall ist, und diese Sättigungskonzentration ßtehtf etwa das 10-lOOfaohe der des ursprünglichen Steroids. Nach den mit ß-Cyolodextrin gemachten Erfahrungen scheint es selbstverständlich, daß - da die sohleoht wasserlöslichen hydrophoben Substanzen durch die Komplexbildung leioht benetzbar und gut löslich gemaoht werden - auoh die biologische Absorption, d.h. die biologische Verwertbarkeit der Verbindung in jedem Falle verbessert wird.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die mit f-Cyolodextrinen gebildeten Komplexe von in Wasser sohleoht lösliohen Steroldverbindungen. Unter dem Ausdruok "in Wasser sohleoht löaliohe Steroide" sind hier die in Wasser nioht lösliohen oder sioh nur in einer für praktische Zweoke ungeeignet geringen Konzentration lösenden Steroide zu verstehen. Infolge der Koniplexbildung nehmen die
BAD ORIGINAL
aohleoht wasserlöslichen, ausgesprochen hydrophoben Steroide einen hydrophilen Charakter an, und dadurch werden sowohl die Lösungsgeschwindigkteit wie auch die Süttigungakonzentration der Lösung um 1-2 Größenordnungen größer, wodurch die biologische Verwertbarkeit der Verbindungen erhöht wird.
Zur Herateilung von Cyclodextrineinschlußkoniplexen sind mehrere Methoden bekannt; zum Beispiel kann in Gegenwart von wenig Wasser das Cyclodextrin mit der einzuschließenden Substanz verknetet werden, oder die mit einem organischen Lösungamittel bereitete Lösung der Substanz wird mit der wä£rigen Cyolodextrinlösung geschüttelt, oder der Komplex wird durch Copritzipitation aus der homogenen Lösung beider Komponenten: gebildet. 1'1Ur die Steroide ist das letztere Vorfahren geeignet.
Die Krfindung erdtreckt 3ich auch auf die Herstellung der mit f-Cyclodextrine^ gebildeten iiinschluß-kouplexe von sohlecht wasserlöslichen Steroiden. Die üinschlußkouplexe v/erden hergestellt, xndera man die mit C ,-Alkanolen, mit
ι» -L-O
Äther oder Aceton bereitete Lösung der Steroide mit der wäßrigen Lösung des ^-Cyclodextrins bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vermisoht, das Gemisch abkühlt und den ausgeschiedenen Steroid- J" -Cyclodextrin-Kouplex in un sich bekannter V/eise abtrennt.
Bevorzugt wird das erf indungiigeiakße Verfahren ausgeführt, indem mtin die Lösung des f -Cyclodextrins bei fjÜ-70 C bereitet, das in den Komplex einzuschließende Steroid in einem identischen Volumen j6-yj-igen Äthanols bei der gleichen Temperatur löst und dann die beiden Komponenten vereinigt. Unter den genannten Bedingungen entsteht bei 50-70 °C eine klare homogene Lösung, die unter intensivem Rühren langsam, innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatür gekühlt wird. Beim Kühlen beginnt die Aussoheidung der Komplexkristallo,
BAD ORIGINAL
die nach Beendigung des Rührens und Kühlens durch Stehenlassen bei etwa O 0C über 12 Stunden hinweg-^vollständigf ■tj wird. Das ausgeschiedene Produkt wird duroh Filtrieren oder Zentrifugieren von der Mutterlauge abgetrennt und unter atmosphärischem Druck bei 60 C oder im Vakuum bei 40 0C getrocknet.
Lösungen können auch hergestellt werden, indem man das Steroid mit der l-lO~gew.-%igen, vorzugsweise 3-5-gew.-%igen wäßrigen Lösung des ^-Cyclodextrins vermischt. Auf diese Weise erhält man eine injizierbare Lösung. Die Erfindung erstreckt sich auoh auf dieses Verfahren.
Der gewünschte Wirkungsgrad der Komplexbildung wurde im allgemeinen dann erreicht, wenn auf ein Steroidmolekül zwei oder mehr Moleküle ^-Cyclodextrin zur Anwendung kamen. Wird das Steroid in einem größeren Molverhältnis eingesetzt, so wird nur ein Teil in Komplexe eingeschlossen.
Die Vorteile der Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden:
a) die Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen einer bisher nicht erreichbaren Steroidkonzentration wird ermöglicht;
b) das f-Cyolodextrin wird enzymatisch um zwei Größenordnungen schneller metabolisiert als das <x- oder das ß-Cyolodextrin; deshalb sind die Lösungen parenteral injizierbar;
o) die festen p-Cyolodextrinkomplexe der Steroide sind mit Wasser gut und sohnell benetzbar, ihre Lösungsgesohwindigkeit - und häufig auoh ihre Lösliohkeitsgrenze bessern sich um Größenordnungen (es können Pulverampullen, Injektionen hergestellt werden), eine schnellere und vollständigere Aufnahme des Wirkstoffes auo Tabletten beziehungsweise Salben ist zu erwarten.
Die Erfindung erstreckt sich auoh auf die die mit P -Cyclodextrin gebildeten Komplexe von Steroiden enthal-
BAD ORIGINAL
/ir
tenden Arzneimittelpräparate. Diese Arzneimittelpräparate enthalten neben den Einschlußkomplexen die Ubliohen Träger-, Streck- und Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in der Arzneimittelherstellung übliche sonstige Hilfsstoffe. Sie werden auf die zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten übliche Weiae^. in an eioh bekannter Technologie hergestellt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeiepiele näher erläutert, ist jedoch nioht auf diese Beispiele beschränkt.
Beispiel 1
Herstellung wäßriger Steroidlösungen
In p-Cyolodextrinlösungen unterschiedlicher Konzentration werden bei 25 C in der Sohüttelmasohine unterschiedliche Steroide 3 Stunden lang geschüttelt. Die Steroide werden im Überschuß eingesetzt, so daß auoh am Knde des Versuohes noch festes Steroid in der Lösung vorliegt. Dieses wird abfiltriert, danach wird die Menge des in Lösung gegangenen Steroide bestimmt. Wie die Tabellen I-VII zeigen, steigt die Löslichkeit im allgemeinen nioht monoton mit der Konzentration des p-Cyclodextrins en, sondern es kann ein mehr oder weniger scharfes Maximum beobaahtet werden. Abhängend von dem Steroid ist der Konzentrationsbereiah des
f -Cyclodextrins, in dem der größte Steigerungseffekt auf die Löslichkeit beobachtet wird, größer oder kleiner. Nach Überschreiten dieses optimalen Wertes sinkt die Löslichkeit des Steroids wieder ab, ist aber auoh in diesem falle nooh wesentlich größer als ohne Cyclodextrin.
Die Tabellen I-VII zeigen die Waeaerlösliohkeit unterschiedlicher Steroide als funktion der ^-Cyolodextrin-Konzantration. Danaoh kann die größte Löslichkeit im allgemeinen in 3-5-S|eigen |^-Cyclodextrinlösungen erreioht werden· Um die einzelnen Steroide hinsiohtlioh dee lösliohkeits-
BAD ORIGINAL
steigernden Effektes miteinander vergleichen zu können, wurden die Steroide in 10-%iger (d.h.. 7,51 x ΙΟ*"2 Mol/l)
•p-Cyolodextrinlösung bei 25 °C 3 Stunden lang geschüttelt, und dann wurde die in Lösung gegangene Steroidmenge bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII dargestellt.
Tabelle I
Die Löslichkeit von Uethyltestosteron (S) als Funktion der Γ-Cyolodextrin-Konzentration
V^Cyolodextrin-Konz.
f> Mol/l		 0 gelöstea Methyltestosteron S/S
mg^m], Mol/l		 2,35 .10""* ) 1
0 0,0093 (S = 0,070 1.06.10"2 45,7
1,58 0,0186 O
3,2		 1.75.10'2 75,7
3,16 0,0279 5,3 2.48.10""2 107,1
4,74 0,0372 7,5 2,08.10~2 90,0
6,32 0,0465 6,3 1.85.10"2 80,0
7,9 0,0558 5,6 1,24.10"2 53,6
9,48 0,0651 3,75 9,69.1O~3 42,1
11,06 0,0744 2,95 3.31.1O"3 14,3
12,64 0,0837 1,00 3.14.1O"3 13,6
14,22 0,0930 0,95 2,65.1O~3 11,4
15,8 0,80
Löslichkeit ohne f -Cyclodextrin jeweils gemessene Löslichkeit
BAD ORfGINAL
Tabelle II
Die Löslichkeit von Spironolacton als Punktion der
Γ -Cyclodextrinkonzentration
p-Cyclodextrin-Konz.
% Mol/l		 0 gelöstes
tng/ml		 Spironolacton
Mol/l		 s/so
O 0,0104 S =0,06 1,44.10"' 1
1.6 0,0208 1,342 3.23.1Ο"3 22,4
3,2 0,0312 2,288 5,5 .1O~3 38,1
4,8 0,0416 2,816 6.77.1Ο"3 46,9
6.4 0,0520 2,992 7.19.1Ο"3 49.9
8,0 0,0624 2,99 7.19.1Ο"3 49,9
9,6 0,0728 2,73 6.59.1Ο"3 45,5
11,2 0,0832 2,66 6.4Ο.1Ο"3 44,4
12,8 0,0936 2,62 6.29.1Ο"3 43,6
14,4 0,104 2,82 6.77.1Ο"3 46,9
16,0 2,00 4.81.1Ο"3 33,4
Tabelle III
Die Löslichkeit von Pregnen-triolon-triacetat (Proiao) als Jflmktion der ^-Cyolodextrin-Konzentration
IP -Cyolodextrin-Konz.
% Mol/1		 0 gelöstes
cig /ml		 Prolac
Mol/1		 s/so
O 0,00295 S =0,010 2.1.1O""5 1
0,5 0,0059 0,036 7.59.1O"5 3,6
1,0 0,0118 0,047 9.92.1O"5 4,7
2,0 0,0295 0,061 l,29.10"4 6,1
5.0 0,0590 0,154 3.25.1O"4 15,4
10,0 0,0885 0,227 4,79.10"4 22,7
15,0 0,1180 0,291 6.14.1O"4 29,1
20,0 0,280 5,9 .10"4 28,0
BAD ORlGiNAL
Tabelle IV
Die Löslichkeit von Hydrooortison ale Jb\uiktion der J-Cyolodextrin-Konzentration
^-Cyolodextrin-Konz.
H> Mol/l		 O
9,3Θ.1Ο"3 		gelöstes
lüg/ml		 Hydrooortison
Mol/l		 S/S
O
O
1,59		 1,88.ΙΟ"2 S = 0,36
3,25		 9.9.10"4
8.97.10"3 		1
9,06
3,18 2.81.10"2
3,75.1O"2 		5,14 1.42.10"2 14,34
4,77
6,36		 4.7Ο.1Ο"2 4,78
3,65		 1.32.10"2
ι,οι.ιο"2 		13,33
10,20
7,95 5,63.1O"2 3,30 9,1.1O"3 9,19
9.54 6,57.1O~2 4,00 1,1.10"2 11,11
11,13 7.51.1Ο'2 4,20 1,16.1O"*2 11,72
12,72 8.45.10"2 3,20 8.83.10"3 8,92
14,31 9.38.1Ο"2 ?,22 6,12.1O"3 6,18
15,9 2,00 5,52.1O~3 5,59
Tabelle V
Die Löslichkeit von Prednisolon als Funktion der F-Cyolodextrin-Konzentration
f-Cyolodextrin-Konz.
% Mol/l		 0
9.95.1O-3 		gelöstes
mg/ml		 Prednisolon
Mol/l		 S/S
0
0
1,29		 1.98.10"2 S = 0,610
3,18		 1,7 .ΙΟ"3
8,82.10"3 		1
5,19
2,57 2.98.10""2 5,54 1,54.1O-2 9,06
3,86 3,97.10"2 8,23 2.28.10"2 13,41
5,15 4,96.1O~2 5,62 1.56.1Ο"*2 9,18
6,43 5,96.1O"2 5,33 l,48.10"*2 8,71
7,72 6,94.1O~2 5,38 1.49.10"2 8,76
9,00 7,95.1O"2 4,81 1.34.1Ο"2 7,88
10,30 8,94.1O"2 4,45 l,23.10~2 7,24
11,58 9.95.1Ο"2 4,22 l,17.1O"2 6,88
12,9 4,02 1,11.1ο"*2 6,53
BAD ORIGINAL
• ·
• t
Tabelle VI
Die Löalichkeit von Dexamethason als JAinktion der
f-Cyclodextrin-Konzentration
^-Cyclodextrin-Konz.
% Mol/l		 0
9,84		 .ίο"3 gelöstes
uig/ral		 Dexamethason
Mol/l		 S/ S
O
O
1,275		 1,97 .ίο"2 so = ο,ιι
2,88		 3.43.1Ο"4
7.33.1Ο"3 		1
26		 ,2
2,55 2,95 .ίο"2 4,97 1.27.10"2 45 ,2
3,825 4,92 .ίο"2 5,99 1.52.1Ο"2 54 ,5
6,375 5,90 .ίο"2 4,91 1.25.10"2 44 ,6
7,65 6,89 .ιυ~2 4,40 1.12.10"2 40 ,0
8,925 7,87 .ίο"2 5,46 1,39-lü"2 49 ,6
10,20 8,Oi, .ίο"2 b,40 1.63.10"2 58 ,2
11,475 9,84 .1(T* . 6,05 1.54.1O"2 55 ,0
12,75 5,06 1.29.1Ο"2 46 ,0
Tabelle VII
Die Löslichkeit der Triarucinolon-Base ola Punktion der
P-Cyclodextrin-Konzentration
O-Cyclodextrin-Konz· O .ίο"2 gelöste Triaracinolon-Base
mg/ml MoI/1		 4,8.10~4 S/S
0
O 1,02 .10 ά So = 0,21 7 .Id"3 1
1,32 2,04 .ίο"2 3,05 1.20.10"2 14,5
2,6!; 3,06 .ίο"2 5,56 1.9Ο.1Ο"2 26,5
3,97 4,OU .ίο"2 U,2ij 2,3b.lO"2 39,3
5,30 5,10 .10"2 10,25 2,86.10~2 48,8
Ü,b2 b,12 .10"2 12,44 J.09.10"2 59,2
7,94 7,14 .10"2 13,44 3.11.10"2 64,0
9,27 Ii, Ib .ίο"2 13,50 3.15.1Ο"2 64,3
10,59 9,18 .10"1 13,69 3.37.10"2 65,2
11,91 14,6 j 2.78.10"2 69,7
13,2 J 12,06 57,4
BAD ORIGINAL
Tabelle VIII
Die löslichkeit unterschiedlicher Steroide in lO-SSiger {f-Cyolodextrinlosung
Steroid Löslichkeit in dest. H2 0 (SQ) in ^-Cyolodextrinlösung (S) MolA SZS0
mg/αϊ ' Hol A mg/ml 6.5.1Ο"3
Spironolacton 0,06 1,44.10"* 2,7 3,87.ΙΟ"3 45
Hortestosteron 0,31 1.13.1O"3 1,06 4,6.ΙΟ"3 3,4
Eäethyltestosteron 0,07 2.35.10"4 1,4 2,2.10"3 19,7
Andros t-4-en-3,17-dion 0,08 2,86.10~4 0,63 3,0.ΙΟ"4 7,6
Progesteron 0,016 5,1.ΙΟ"5 0,095 5,8.ΙΟ"3 5,9
Reichatein S 0,06 1,7.ΙΟ"4 2,01 6,2.ΙΟ"3 33,5
Reichstein S-17-aoetat 0,11 2,9.ΙΟ"4 2,4 2.ΙΟ"3 21,5
16-dc-Methyl-Reichstein S 0,011 3.1.1Ο"5 0,73 1,2.ΙΟ"2 66,3
Hydrooortison 0,36 9,9.ΙΟ"4 4,3 6.1.10"4 11,9
Mona c 0,008 2.Ο.1Ο"5 0,23 5.3.10"4 28,8
Prolac 0,01 2,1.ΙΟ"5 0,25 1,31.ΙΟ"3 25,0
Östron 0,03 -4
ι,ι.ιο		 0,355 6,6.1ο"4 11,8
liethyl-secodion 0,057 1.-9.1Ο"4 0,2 1.53.1Ο"2 3,5
Dexamethason 0,11 3,43.1ο"4 6,0 1,28.ΙΟ"2 54,5
Prednisolon 0,61 1,7.ΙΟ"3 4,6 3,13.ΙΟ"2 7,54
2riamcinolon-Base 0,21 4,8.1ο"4 13,6 64,8
CO K) CO OO OO O O
Beispiel 2
Herstellung von Spironolaoton- y-Cyolodextrin-Komplex im Molverhältnia 1:2
1531 mg (1.Ο3.1Ο"3 Mol) ![»-Cyclodextrin, das 15 % Einaohluß- und Kristallwasser enthält, werden bei 60 0C in 4 ml Wasser gelöst. 213 mg (5,1.10~ Mol) Spironolaoton werden bei
O ·' H
60 C in 4 ml 96-%igem Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden unter intensivem Rühren miteinander vermischt. Innerhalb kurzer Zeit beginnt der Komplex auszufallen. Unter ständigem, intensivem Rühren wird die Lösung innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und dann 12 Stunden lang bei etwa O C stehengelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. 1476 mg Produkt werden erhalten, dessen Spironolactongehalt 12 % beträgt.
Thermoanalytische Untersuchungen beweisen, daß das Produkt ein Einschlußkomplex ist. Auch fiöntgendiffraktionsmessungen bestätigen den Komplexoharakter: im Poldiffraktogramm des Komplexes ersoheinen bei einem von dern des physikalischen Gemisches charakteristisch abweichenden Winkelwert intensive Reflexionsspitzen.
Herstellung des gleichen Komplexes im Molverhältnis Ii3 1539 mg (l,O3.1O~3 Mol) des 15 % Feuohte enthaltenden ^-Cyclodextrins werden in 4 ml Wasser kei Tömytiialuif von 60 C gelöst. Ferner werden 140 mg (3,34.10 Mol) Spironolaoton
ο "
bei 60 C in 4 ml 96-"/oigem Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden auf die beschriebene Weise miteinander vereinigt, gerührt; das Produkt wird filtriert und getrocknet. 1342 mg Produkt mit einem Spironolaotongehalt von 8,25 % werden erhalten. Thermoanalytisohe Untersuchungen beweisen den Komplexoharakter. Von dem in das Reaktionsgemisch eingebrachten Steroid sind 79,3 % in dem Komplex gebunden. Der theoretische Spironolactongehalt des ein Molverhältnis von 1:3 aufweisenden Komplexes wäre 9»7 %.
Versuch zur Herstellung eines Komplexes im Molverhältnis 1:1 660 mg (4,43.1O""4 Mol) des 15 % Peuohte enthaltenden
.:: BAD ORIGINAL
^-Cyclodextrins werden bei 60 C in 5 nil Wasser gelöst. 200 mg (4,8,10 Mol) Spironolaoton werden bei 60 0C in
5 ml 96 tigern Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden auf die beschriebene Weise vereinigt^ gerührt, das Produkt wird filtriert und getrocknet. 634,2 mg Produkt werden erhalten, das 22,7 % Spironolacton enthält. Der theoretische Spironolaotongehalt des Komplexes mit dem Molverhältnia lil beträgt 24,3 %· Von dem in das Heaktionsgemisoh eingebrachten Spironolaoton sind jedooh nur 69 % in dem festen Produkt enthalten, und thermoanalytisohe Untersuchungen zeigen, daß eine beträchtliche Menge des Spironolaotons nicht komplex gebunden, sondern als Komponente eines mechanischen Gemisches vorliegt.
Spironolacton-P-Cyolodextrin-Komplex im Molverhältnis 1:2, Herstellung duroh Kneten in 50-%igetn Äthanol
I486 mg (9,8.1ο"4 Mol) des 15 % Feuohte enthaltenden
-4 C-Cyclodextrins und 203 mg (4,9.10 Mol) Spironolacton werden in einem Mörser mit 2 ml 50-%igem Äthanol verknetet.
Der Verdunstungsverlust wird duroh Zusatz von 1 ml 50-$igera
" ο
Äthanol ausgeglichen. Die Masse wird bei 60 C im Trookenschrank getrocknet. Der auf dies© Weise erhaltene Komplex ist homogen, sein Wirkstoffgehalt beträgt 13,55 % (der bereohnete Wert ist 13,85 %). Der Materialverluat während des Verfahrens ist minimal«
Zum Beweis dessen, daß ein Einschlußkomplex mit Cyolodextrin vorliegt, sind in der festen Phase die thermoanalytisohen Methoden im allgemeinen gut anwendbar. Im Falle der Steroide kann das Bestehen des Komplexes jedooh nur in einzelnen .Fällen auf diese Weise nachgewiesen werden, weil die Steroide und das p-Cyolodextrin in dem gleichen Temperaturintervall thermische Zersetzung erleiden. Bei Spironolaoton kann die Komplexbildung duroh die differential soanning-Xalorimetrie bewiesen werden, denn während im Falle des physikalischen Gemisches bei 203 0 die für das Schmelzen des Spironolaotona charakteristische endotherme 3pitze erscheint,
- ■,;■ .BAD ORIGINAL
ist diese bei der Probe des Komplexes nicht zu finden. Deshalb kann bei den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Komplexen des Molverhältnisses 1:2 beziehungsweise 1:3 zwar festgestellt werden, daß freies Spironolacton nicht vorliegt; üb jedoch der Komplex des Molverhältnisaes 1:3 freies Cyclodextrin enthält oder ob sich ein Komplex mit abweichender Kristallstruktur gebildet hat, kann auf Grund der genannten Untersuchungen nicht festgestellt werden.
Duroh die Komplexbildung wird die Auflösung der Steroide wesentlich beschleunigt. Diese Wirkung wird durch die folgenden Versuche veranschaulicht.
Die dynoraiaohe Löaliohkeitauntersuohung des im Molverhältnis 1:2 gebildeten Spironolacton- J*-Cyclodextrin-Komplexes wird folgendermaßen vorgenommen. In 50 ml bei 25,0 C theriitostatisierten destillierten Wassers werden 6 mg Spironolacton beziehungsweise 18,6 mg Komplex mit einem Wirkatoffgehalt von 12 % eingestreut. Unter ständigem Kühren werden Proben genommen^ filtriert, und die Konzentration des gelösten Spironolaotons wird UV-photometrisch geraessen. Bei diesen Messungen wird das freie Steroid in einer größeren Menge zugesetzt, als in Lösung gehen kann. Der Komplex wird in einer Menge zugesetzt, die nach völliger Auflösung des Komplexes in der Lösung die Sättigungskonzentration (den Grenzwert) dea freien Steroid3 ergibt. Die Ergobniase sind In der Tabelle IX zusamuiongestellt.
Beispiel 3
Kinsohlußkomplex au3 Prednisolon und Jp -Cyclodextrin im Molverhaltnls 1:2
1550 mg (1,02.10-^ Mol) 15 # Wasser enthaltendes ^-Cyclodextrin werdert bei 60 C in 5 ml destilliertem Wasser gelöst. Diese Lösung wird mit der bei 60 ü bereiteten Lösung von 185 mg (5,1.10 Mol) Prednisolon in 5 ωΐ
Il
96-%igetn Äthanol vereinigt. Unter ständigem Rühren wird langsam abgekühlt. Um die Kristallisation vollständig zu
BAD ORIGINAL
Tabelle IX
Die Lösllchkeitsgesohwindigkelt des Spironolaotons in
Zeit Konzentration des gelösten Spironolaotons ,ug/ml Min. 2ßi£onoif!2i222S2l£5
1 8
3 14
5 20
10 30
15 35
20 .39
30 42
60 44
30
43 Grenzwert naoh 3 min
43 erreioht
Grenzwert nach 44
3°-60 min 43 erreicht
Tabelle X
Die Iiösliohkeitsgeschwindigkeit des Prednisolone in freier
Form und als Komjjlex^ in Wasser bei 25 °C 350
Zeit
Min.		 Konzentration des gelösten Prednisolone ,ug/ml
Prednisolon Kouiglex		 400 Grenzwert naoh 3-5
λΛ^ Minuten erreicht
413
1 39 410
3
5		 130
170		 407
10 260 414
15 300 410
30 340 414
60 380
90 417 Grenzwert naoh
90 min erreicht
machen, wird das Gemisch tür 12 Stunden in den Kühlschrank gestellt. Das Produkt wird abfiltriert und bei 80 0C im Trockenschrank getrocknet. 1366 mg Komplex werden erhalten, der Wirkstoffgehalt beträgt 11,2 %.(Der berechnete Wirkstoffgehalt des im Molverhältnis 1j2 bereiteten Komplexes ist 12,2 %.) 82,7 % des in das Reaktionsgemisoh eingebrachten Prednisolone wurden in den Komplex eingebeut.
BAD ORIGINAL
An der differential-thermogravimetrisohen Kurve des Produktes ist bei 278 0C nur ein kleine/» Peak (geringer Masseverlust) zu beobaohten , während ein mechanisches Gemisch des gleichen Wirkstoffgehaltes bei dieser Temperatur ein ausgeprägte^, auf die Zersetzung dos Steroids hinweisende* Peak zeigt. Auf das Gleiche lassen auoh die Kurven des thermal evolution analyser (TBA) schließen: aus dem Komplex tritt bei 285 °C nur eine geringe Menge organischer Zersetzungsprodukte aus, während im Falle des Gemisches die Kurve bei dieser Temperatur ein großejl Peak aufweist. Die differentials soanning-kalorimetrisohe (OSC) Kurve des mechanischen Gemisches zeigt bei 243 °C ein großejn*\ exotherme^ Peak, was mit der Oxydation des Prednisolone erklärt werden kann. Die DSC-Kurve des Komplexes zeigt an dieser Stelle nur einen geringen Effekt. Der Komplex-Charakter des kristallinen Produktes wird auch durch Röntgendiffraktionauntersuohungen bewiesen«
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lösungsgesohwindigkeit des Prednisolone (30 mg) und die des im Molverhältnis 1:2 bereiteten Prednisolon-p-Cyolodextrin-Komplexes (188 mg, 11,2 % Wirkstoffgehalt) gemessen· Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt.
Beispiel 4
Komplex aus Dexamethason und f -Cyclodextrin im MoI-verhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1496 mg (9f8.10 Mol) 15 # Wasser enthaltenden F-Cyolodextrins und 196 mg (4,9.10" Mol) Dexamethason 1388 mg eines 10,6 $ Wirkstoff enthaltenden Komplexes hergestellt. (FUr den Komplex des Molverhältnisses 1:2 beträgt der berechnete Wert 13,1 %). Die auf Dexamethason bezogene Ausbeute beträgt 75 %·
Der Komplex obiger Zusammensetzung kann auoh durch Lyophilisieren hergestellt werden. 104 mg (2,65.10" Mol)
BAD-.'ORIGINAL
Dexamethason und 912 ms (6,1.10~ Mol) γ-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %) werden bei Kaumtemperatur in 40 ml
ti
50 %igem Äthanol gelöst. Die opalisierende Lösung wird durch ein Glasfilter filtriert und dann lyophilisiert. Das Produkt hat einen Wirkstoffgehalt von 11,5 #, die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Bei Erhitzen des Produktes tritt bei 250-290 C wesentlich weniger organische Substanz aus als im Falle des mechanischen Geraisohes. ο er es reinen Dexamethasone. Das lilßt darauf schließen, daß der überwiegende Teil des Dexamethasone in komplex gebundener .Fortn vorliegt.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lö'sungsgesohwindigkeit von 7,6 mg Dexamethason, 47,3 mg 10,6 % Wirkstoff enthaltendem Komplex und 43,3 mg 11,5 % Wirkstoff enthaltendem lyophilisiertem Komplex bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefaßt.
Tabelle XI
Die Lösliohkeitsgesohwindigkeit von Dexamethason in freier gelösten Dexamethasone ,ug/ml
Komplex ly_ophilisierter Komplex
form und als KoDIpIeX1 in Wasser bei 25 C 107 Grenz- 103 Grenzwert in
111 wert 100 "*" rain erre:l·0*1*
1 min
105 105
Zeit
Min.		 Konzentration des
Dexamethason		 108 103
1
3
5		 21
44
52		 106 106
IO 83 105 103
20 85 IO9 104
30 95 103 105
45 99
90 104 Grenzwert
nach 90 min
Beispiel 5
Komplex aus Methyltestosteron und ^-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1497 mg (IO"3 Mol) p-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %)
BAD ORIGINAL
und 160 mg (5,3.1O~4 Mol) Methylteatosteron 1270 mg Komplex hergestellt. Der Wirkstoffgehelt beträgt 10,1 % (theoretischer Wert ι 10,45 %)· Auf Methyltestosteron bezogen beträgt die Ausbeute 81 %.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird die Lö'sliohkeitsgesohwindigkeit von 7 ag MethyJ.estosteron und von 35»2 mg des obigen Komplexes untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle ZII gezeigt.
Tabelle XII
Die Lösliohkeitagesohwindigkeit des Methyltestosterone
Zeit
Min.		 Konzentration des gelösten
yUg/ml
Methjrltestosteron		 Methyltestosterone
Komplex
1 9 52
3
5		 15
20		 70 Grenzwert naoh 3
ca Minuten erreicht
10 25 72
20 40 71
30 51 72
45 65 69
60 71 Grenzwert naoh 60
Minuten erreioht		 71
Beispiel 6
Komplex aus Hydrocortison und f -Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1514 mg (l,01.10"3 Mol) 13,6 f> Wasser enthaltenden f> -Cyclodextrins und 185 mg (5,1.10 Mol) Hydrooortison"1311 mg Komplex mit einem Wirkstoff gehalt von 11,8 % (theoretisoher Wert: 12,3 %) hergestellt. Die auf Hydrooortison bezogene Ausbeute beträgt 83,7 %·
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird die Lösliohkeitsgesohwindigkeit von 28 mg Hydrooortison beziehungsweise 151 mg des obigen Komplexes bestimmt. Die
BAD: ORIGiNAL
Ergebnisse sind in der Tabelle XIII enthalten.
Tabelle XIII Die Lösliohkeitsgeachwindigkeit des Hydrocortisona in
Zeit
Min.		 Konzentration des gelösten Hydrocortisons
,ug/uil
Hy_dro cortison Komplex		 304
1 33 352 Grenzwert naoh
-t-q 3 min erreicht
3
5		 80
123		 360
10 197 355
20 264 358
30 305 354
45 331 min 359
60 357 Grenzwert nach 60
erreicht
Zum Beweis der Komplexbildung kann auch eine einfache qualitative Methode herangezogen werden. Je 50 ml destilliertes Wasser enthaltende Bechergläser von 100 ml Volumen werden auf eine schwarze Papierunterlage gestellt. Auf die Wasseroberfläche werden etwa 3 mg Steroid beziehungsweise etwa 30 mg Steroid- Jf -Cyclodextrin-Komplex beziehungsweise ein physikalisches Gemisch des gleichen Wirkstoffgehaltes gestreut. Das Steroid schwimmt in Form hydrophober Klümpohen auf der Wasseroberfläche und bleibt auch naoh starkem Schütteln als weißer Belag auf der Oberfläche des Wassers. Das physikalische Gemisch weicht in seinem Verhalten kaum von dem freien Steroid ab. Der auf die Wasseroberfläche gestreute Komplex sinkt jedoch in 3-5 Sekunden auf den Boden des Gefäßes und zerfällt, oder der Zerfall tritt noch auf der Oberfläche des V/assers ein. Zum Beschleunigen und Voll3tändigmaohen des Lösungsvorganges reicht es aus, das Gefäß schwach zu bewegen. Mit dieser Methode konnten an den gemäß den Beispielen 2-11 hergestellten Komplexen ohne Ausnahme die beschriebenen Unterschiede beobachtet werden«
Beispiel 7
Komplex au3 Progesteron und to. -Cyclodextrin im IiIoI-verhältnis 1:2 ^
- BAP-QRIGINAL
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus
1532 mg Cl.02.10"3 Mol) ^Cyclodextrin und 159 mg
—4
(5,04.10 Hol) Progesteron 1220 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 10,2 % (theoretischer Wert: 10,82 %) hergestellt. Die auf Progesteron bezogene Ausbeute beträgt 78,7 /ό.
Beispiel 8
(i/o
Komplex aus Nortejsteron und (»-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1493 mg (9,95.1O~4 Mol) Jp-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 ^) und 136 mg (4,95.1O~4 Mol) Hortestosteron 1307 mg
Komplex mit 9,2 % V/irkstoffgehalt hergestellt (theoretical0 scher Wert: 9,57 %)· Die auf Norfe)3teron bezogene Ausbeute
betrügt 88,4 %.
Beispiel 9
Komplex aus Östx'on und Jf-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene V/eise werden aus 1504 mg (10~3 Mol) r>-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %) und 130 mg (4,8.10 Mol) Ostron II90 mg Komplex mit 9,25 /6 Wirkstoff gehalt (theoretischer Wert: 9,45 %) hergestellt. Die auf Östron bezogene Ausbeute beträgt 84,7 %·
Beiapiel 10
Komplex aus Triamcinolon-Base und f-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus
—4
1498 mg (9,97.10 Mol) f-Cyclodextrin (Wassergehalt
-4
13,6 #) und 213 mg (4,9.10 Mol) Triarnoinolon-Base 1247 mg Komplex mit 13,9 0A Wirkstoff gehalt (theoretischer Wert: 14,39 %) hergestellt. Die auf Triamoinolon-Base bezogene Ausbeute beträgt 81,4 %.
Beispiel 11
Komplex aus Pregnentriolon-triaoetat und J*-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene V/eise, jedoch
BAD .ORIGINAL.
£5
unter Verwendung von 8 ral destilllertoni Wagner und O ml 96-%igem Äthanol werden aus 1520 mg (1,01.10/ Mol) κ-Cyclodextrin und 232 mg (4,9·1Ο~ Mol) Pregnentriolontriaoetat 1173 mg Komplex mit 15,1 % Wirkstoffgehalt (theoretisoher V/ert: 15»46 %) hergestellt. Die auf das Steroid bezogene Ausbeute betrügt 76,3 '#·
Beispiel 12
Vergleich der steroidlösenden Wirkung von «~ und Γ-Cyclodextrin bei gleiohen Cyclodextrinkonzentrationen
In ac- und p-Cyolodextrinlöaungen gleicher Molarität wird in groi3em Überschuß Steroid gegeben. Bei Zimmertemperatur wurde nach dem Einstellen des Lösungsgleiohgewiohtes die Gesamtsteroldkonzentration der Lösungsphase bestimmt. Aus ß-Cyclodextrin läßt sioh eine Lösung der genannten Konzentration (10 %) nioht bereiten, deshalb sind für ß-Cyclodextrin keine Vergleiohsdaten vorhanden. Die untersuchten Steroide zeigten in der f^-Cyclodextrinlösung eine wesentlich besserο Löslichkeit. Die Ergebnisse sind in der Tabelle XIV zusammengefaßt.
Beispiel 13
Vergleichende Lösliohkeitsuntersuchungen an mit
verschiedenen Cyclodextrinen bereiteten Komplexen ein und desselben Steroids
Auf die in der vorliegenden .Anmeldung beschriebene Weise wurden aus Progesteron, Methyltestosteron und Triamcinolon-aoetonid mit λ-, ß- und p-Cyclodextrin Komplexe hergestellt. Die sich aus der mit 50-%igem Äthanol bereiteten, warmen, homogenen Lösung ausscheidenden Komplexe wurden abfiltriert und getrocknet; Wirkstoffgehalt und Zusammensetzung wurden bestimmt. Die Löslichkeit der Komplexe wurde bei 37 °c in destilliertem Wasser untersuoht (Tabelle XV). Das Lößungsgleiohgewicht stellte sich innerhalb von 2-5 Minuten ein. Zur Peststellung des Lösliohkeitsgrenzwertes wurde einheitlich von einer Einwaage von 10 mg Wirkstoff/ml nusgoßongon. Bei ollen Steroiden war die Löslichkeit dos Jp-Cyolodextrinkomplexes am größten.
BAD ORIGINAL
Beiapiel 14
Die Anwendung der rait f-Cyclodextrin gebildeten Einschlußkomplexe der Steroide in pharmazeutischen Präparaten
Die |tada beschriebenen Einsohlußkoraplexe können mit den in der Arzneimittelherstellung übliohen Technologien unter Verwendung inerter, fester oder flüssiger Trägerstoffe und gewün3chtenfalls unter Verwendung sonatiger Hilfsstoffe zu Arzneimittelpräparaten formuliert v/erden. Dafür werden im folgenden einige Beispiele gegeben.
a) Spironolaoton-Tablette mit 25 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
200 mg Spironolaoton-^-Cyclodextrin-Komplex 60 mg Laotose 29 mg Kartoffelstärke 9 mg Talkum
2 mg Magnesium3tearat
Die angegebene Menge Komplex bezieht sioh auf 12,5 # Wirkstoffgehalt. Die Tabletten werden in an sioh bekannter Weise mit der Teohnologie des trockenen Granulierens hergestellt. Eine Tablette wiegt 300 mg
b) Hydrocortison-Tablette mit 10 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
85 mg Hydrocorti3on-)p -Cyclodextrin-Komplex 20 mg -Carboxymethylstärke 135 mg mikrokristalline Cellulose
3 mg Stearinsäure 7 mg Talkum
Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 11,8 % Wirkstoffgehalt. Eine Tablette wiegt 250 mg.
o) Östron-Tablette mit 1,5 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
16 mg Östron-y»-Cyolodextrin-Komplex mg mikrokristalline Cellulose 34 r;tg Stärke •3 mg Stearinsäure 2 mg kolloide Kieselsäure
5 mg Vinylpy^ol^idin-jand
ΡΛΓ\
Tabelle XIV 071 j 0,430 .10 " Mol/l. ·» a > i 6 η
/8o		 I
I
I
-j.-		 ,9 5 3238800 ,400 ' s /s
O		 h 197 ß-CD (•-CD
Steroid Löslichkeit
Wasser I oc-CD-Lsg.
iiig/ml J mg/ml		 060 . 0,675 Tabelle XV I
1
I		 11 ,06 I JT-CD-Lsg. ι
(s ) I
_mg/ml _ i		 ,010 I 19,7 1,58 ,46 10,62 % 12,22 %
Methyltestosteron o, 111 ' 0,930 0C I
I Komplex-
eigen-		 I 8 ,2 I 1 I
,400 ,		 33,5 08 1:2,08 1:1,51
Reichstein S o, I
Oil I 0,330		 I
I 		30 ,4 I
I		 2 ,730 21,5 ,8 < 0,051 0,473
R eichst ein S-
17-aoetat		 0, 008 I 0,076 I
I		 9 I
I		 2 ,230 I 66,3 IH,64
0,156		 9,42 % 7,8 %
I6dc-Methyl-
Reiohstein S		 o, 010 I 0,080 I
I		 8 ,5 I 0 ,250 · 28,8 1:2,25 1:2,28
Monac o, 030 ' 0,065 I 2 I 0 ,355 I 25,0 1:2,32 0,129 1,16
Proiao o, 057 ' 0,114 Wirkstoffgehalt I 2 ,2 I 0 ,200 I 11,8 o, 13,93 % 10,76 %
Ostron 0, Die Cyclodextrinlösungen hatten in Molverhältnis I jedem ,0 I
I		 0 3,5 19 1:2,10
0,962		 1:2,26
4,174
Methylseoosion o, tion von 7,5 Löslichkeit
(mg Steroid/ml)		 I
JL		 Falle 0
Wirkstoffgehalt
Molverhältnis
uc-CD
Löslichkeit
(mg Steroid/ml)		 14
Wirkstoffgehalt 1:
ι Molverhältnis'
Löslichkeit
f(mg Steroid/ml)		 o,
12 eine Konzentra-
Steroid und seine
Löslichkeit bei 37
Progesteron
0,025 mg/ml
Methyltestosteron
0,074 mg/rnl
Triamoinolon-
aoetonid
0,034 mg/ml
BAD ORfGiNAL
Das Natriumchlorid und der Dexamethason- ff -Cyclodextrin-Komplex werden in dem für Injektionszwecke geeigneten, frisch destillierten Wasser gelöst. Das Volumen der Lösung wird mit destilliertem Wasser aufgefüllt, und die Lösung wird filtriert und in Ampullen gefüllt. Die gefüllten Ampullen werden im Autoklav bei 120 C 20 Minuten lang sterilisiert.
BAD
Die angegebene Menge Komplex bezieht sioh auf 9,3 % Wirkstoffgehalt. Die Tabletten werden in an sioh bekannter Weise durch Pressen hergestellt. Eine Tablette wiegt 180 mg.
d) Prednisolon-Tablette mit 5 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
45 mg Prednisolon- jp-Cyclodextrin-Komplex 120 mg mikrokristalline Cellulose 31,5 mg Stärke
1,5 mg kolloide Kieselsäure 2 mg Magnesiumstearat
Die angegebene Menge Komplex bezieht sioh auf 11,2 % Wirkstoffgehalt. Die Tabletten werden in an sioh bekannter Weise hergestellt. Eine Tablette wiegt 200 mg.
β) 0,5-#ige Prednisolon-Salbe
Zu 4,777 g Grundsalbe'Unguentum simplex (enthält 6 # Lanalkohol, 3 % Cetylstearylalkohol und 12 % weiße Vaseline) «erden 223 mg Prednisolon-P-Cyolodextrin-Koinplex gemisoht. Die angegebene Menge bezieht sioh auf einen Wirkstoffgehalt des Komplexes von 11,2 %.
f) l-#ige Hydrooortison-Salbe
4,576 g Unguentum simplex werden mit 424 mg Hydrooortison- ^-Cyolodextrin-Komplex (Wirkstoffgehalt 11,8 %) vermisoht,
g) 0,5-%ige Hydrooortison-Augensalbe
4,773 g Ooulentum simplex (Zusammensetzungt 5 % Lanalkohol, 25 % flüssiges Paraffin und 70 % augenärztliohe Vaseline) werden mit 10 mg Chloramphenicol und 212 mg Hydrocortison-p-Cyolodextrin-Komplex vermisoht. Die angege-
4/HntY\
bene Menge bezieht sioh auf Komplex mit 11,6 % Hydrooortison.
h) Wäßrige Injektion mit 5 mg Dexamethason Zusammensetzung:
Dexamethason-p -Cyolodextrin-Komplex 47,2 mg
Natriumchlorid 21 mg
dest. Wasser für Injektionen ad 3 ml Dexamethasongehalt des Komplexes: 10,6 %.
BAD ORIGINAL

Claims (9)

  1. Patentansprüche
    Die rait {P-Cyclodextrin gebildeten ISinschlußkomplexe von in Wasser schlecht löslichen Steroid-Verbindungen.
  2. 2. Einschlußkomplexe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Steroid
    Methy!testosteron,
    S pironolac t on,
    Pregnen-triolon-triacetat,
    Hydrocortisün,
    Prednisolon,
    Dexamethason oder
    Triaracinolon enthalten.
  3. 3· ISinschlußkomplexe nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von Steroidverbindung und p-Cyclodextrin zwischen Is2 und 1:3 liegt.
  4. 4. Der im Molverhältnis 1j2 gebildete Einsohlußkomplex von Spironolacton und f-Cyclodextrin.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung der mit p-Cyclodextrin gebildeten Kinsohlußkomplexe von in Wasser schlecht löslichen Steroid-Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man die
    ti
    mit C --Alkanolen, Äther oder Aceton bereitete Lösung des in Wasser sohlecht lösliohen Steroids bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt de3 Lösungsmittels mit der wäOrigen Lösung des f1 -Cyclodextrins vermischt, das Gemisch kühlt und den ausgeschiedenen Steroid-ψ -Cyolodextrin-Komplex in an sich bekannter V/eiae isoliert.
  6. 6. Verfahren nach Anspruoh 5.» dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid und das $ -Cyclodextrin in einem Molverhältnis -von lsi - IsIO, vorzugsvjeise 1?2 - 1:3» einsetzt.
  7. 7. Steroidhaltige Arsneiraittelprüparate, daduroh gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff den mit Jp-Cyclodextrin gebildeten Einaohlußkoraplex einus Steroids enthalten, vermischt
    BAD ORIGINAL
    mit den übliohen inerten Träger- und Streokmitteln und gewünscht enf alls sonstigen Üblichen Fortnulierungshilfsstoffen.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung stabiler Steroid-Injektionslösungen, dadurch gekennzeichnet, daß man in Wasser schlecht lösliche Steroide in der l-10-gev».-%igen wäßrigen Lösung von Ϋ-Cyclodextrin löst.
  9. 9. Verfahren naoh Anspruoh 8, daduroh gekennzeichnet, daß man zum Auflösen der Steroide eine 3-5-gew.-%ige wäßrige Lösung von {*-Cyclodextrin vorwendet.
    BAD
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