DE2615336B2 - Verfahren zum Gewinnen von leicht absorbierbarem Steringlykosid - Google Patents

Verfahren zum Gewinnen von leicht absorbierbarem Steringlykosid

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Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Gewinnen von durch den Verdauungskanal leicht absorbierbarem Steringlykosid.
Steringlykosid kommt in seiner eigentlichen Form oder als Fettsäureester weitverbreitet in Pflanzen vor. Es wird aus den natürlichen Quellen, wie Sojabohnen, Baumwollsaat, Kapoksaat, Kichererbsen oder Oenophera erythrosepara-Wurzel, extrahiert, beispielsweise nach dem von T. Kiribuchi et al. (Agr. Biol. Chem, 30, Nr. 8, 770-778, 1960) entwickelten Verfahren, wobei im wesentlichen ein Gemisch aus 0-Sitosterin-0-D-glukosid, Stigmasterinß-D-glukosid, Campersterin-/?-D-glukosid usw. anfällt Inzwischen ist es möglich, ß-Sitosterin-/?-D-glukosid, Stigmasterin-/?-D-glukosid, Campesterin-ß-D-glukosid, Choleserin-/?-D-glukosid usw. nach bekannten Verfahren zu synthetisieren (z. B. Chem. Berichte 105,1097-1121). Jedes dieser Steringlykoside ist wegen seiner hämostatischen Eigenschaften ein wichtiges Arzneimittel.
Steringlykosid ist in bestimmten Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dioxan, Dimethylformamid usw, vergleichsweise gut löslich, jedoch ist es in anderen Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Aceton, Chloroform, Benzol, Hexan, Äther usw, ziemlich schwer löslich, wobei es in Wasser nahezu unlöslich ist Deshalb ist es in reiner eigentlichen Form wegen der geringen Absorptivität durch den Verdauungskanal als Medikament kaum anwendbar, wie nachfolgend noch im einzelnen erläutert werden wird.
Deshalb war man bestrebt, geeignete Darreichungsformen von Steringlykosid zu schaffen und zur Verfügung zu stellen. So sind aus der NL-Patentanmeldung 01 301/1973 (DE-PS 23 03 247) und aus der GB-PS 12 98 047 Verfahren zur Aufbereitung von Steringlyko-
Tabelle 1
sid fOr die perorale Verabreichung bekannt Demgemäß wird ein Steringlykosid in Äthanol gelöst und die Lösung dann mit feinen Teilchen von Talkum, Stärke oder Aerosil versetzt, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird, damit das Steringlykosid an der Oberfläche der feinen Teilchen^ adsorbiert wird; oder es wird ein Steringlykosid in Äthanol gelöst und die Lösung dann mit einer Pflanzenemulsion vermischt, die ein natürliches Emulgiermittel enthält Aber auch bei
ίο solchen Zubereitungen sind die kleinsten effektiven Dosen nicht besser als bei den Suspensionen der pulverförmigen Grundmaterialien, wie nachstehend noch nachgewiesen werden wird, so daß auch durch solche Zubereitungen die Verfügbarkeit von Steringly-
is kosiden nicht verbessert werden konnte. Die Absorptivität dieser Profukte durch den Verdauungskanal kann auch durch bekannte Methoden, wie Pulverisierung zu feinen Teilchen, nicht verbessert werden. Aufgabe der Erfindung war es deshalb, eine gut absorbierbare, peroral verabreichbare Zubereitung von Steringlykosiden zu entwickeln. Es hat sich nun herausgestellt, daß Steringlykoside in hohem Maße in wäßrigen Lösungen von wasserlöslichen Vinyl- oder Acrylpolymeren, von verschiedenen Stärkearten und Cellulosederivaten löslich sind. Ausgehend von diesem Tatbestand ist das Verfahren nach der Erfindung dadurch gekennzeichnet, daß das Steringlykosid unter Erhitzen in einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer Polymerer der Gruppe der wasserlöslichen Vinyl- oder Acrylpolymeren, Stärke, modifizierten Stärke oder wasserlöslichen Stärkederivate oder Cellulosederivate oder Gummi arabicum gelöst oder dispergiert wird und daß das Lösungsmittel entfernt wird. Bei der Untersuchung der pharmakologischen Wirksamkeit dieser erfindungsgemäß hergestellten Produkte hat sich überraschenderweise gezeigt, daß ihre kleinste effektive
Dosis um ein mehrfaches niedriger ist als die bekannter Produkte oder der reinen Grundverbindungen. Eine sehr brauchbare Methode zur Ermittlung der
hämostatischen Wirksamkeit bestimmter Verbindungen ist die von Motohashi et al. (Journal of the Jikei University School of Medicine, 75 (5) 1008 (1959)) entwickelte Methode mittels Amputation der Schwanzspitzen von Mäusen. Anhand dieser Methode wurde zunächst untersucht, innerhalb welcher Zeit nach Verabreichung ein Steringlykosid seine optimale hämostatische Wirksamkeit entfaltet Dabei wurden die in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse erhalten:
Eintreten der hämostatischen Wirkung von Sojabohnensterin-jS-D-glukosid (Dosis 32 mg/kg) mit der Zeit nach Verabreichung
Zeit der Hämostase
Abweichung
Vergleich
1 h nach Verabreichung
2 h nach Verabreichung
3 h nach Verabreichung
4 h nach Verabreichung
14,26 ± 1,47 min
12.60 ±1,37 min 10,70 ± 1,21 min
11.61 ±1,45 min 12,65 ± 1,61min
P < 0,05*)
*) P bedeutet einen Risikofaktor, der sich aus den deutlichen Abweichungen von den Durchschnittswerten der beiden Versuchsgruppen (Bestimmung durch t-Verteilung) ergibt. P<0,05 bedeutet, daß bei der behandelten Gruppe bezogen auf die unbehandelte Gruppe eine Zuverlässigkeit von 95% aufrechterhalten bleiben konnte.
Aus den Werten der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß das Steringlykosid etwa zwei Stunden nach der Verabreichung seine optimale Wirksamkeit entfaltet Aus diesem Grunde wurden bei den nachfolgend erläuterten Vergleichsversuchen alle Untersuchungen der Versuchstiere jeweils zwei Stunden nach der oralen Gabe vorgenommea
Den Vergleichsversuchen wurden folgende Produktgruppen unterzogen:
Tabelle 2
A. Suspensionen der pulverförmigen Grundmaterialien (Produkte Nr. 1 bis 5) bzw. wäßrige Lösung (Produkt Nr. 6),
B. Nach dem Stand der Technik bekannte Produkte (Produkte Nr. 7 bis 9) und
C. Erfindungsgemäß hergestellte Produkte (Produkte Nr. 10 bis 23).
Produkt Nr. Steringlykosid (G = Glukosid) Makromolekül Herstellungsverfahren**)
A. Grundmaterialien: 1 jS-Sitosterin-jS-D-G.
2 3 4 5 6
Stigmasterin-aS-D-G. Campesterin-^S-D-G. Cholesterin-jS-D-G. SB-Sterin-jS-D-G.*) SB-Sterin-jß-D-G.*) B. Stand der Technik
7 >Sitosterin-j8-D-G.
8 jS-Sitosterin-jS-D-G.
Lösung a)
Talkum (1:9) b) Getreidestärke
9 jß-Sitosterin-jff-D-G. Erfindung Cholesterin-jff-D-G. Getreidestärke Emulsion d)
C. SB-Sterin-jS-D-G. Polyvinylpyrrolidon (PVPK-15, MG 104)
10 SB-Sterin-jS-D-G. Enzymatisch abgebaute Stärke Beispiel 1(1:9)
11 Stigmasterin-jß-D-G. Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat Beispiel 2 (1:9)
12 (AEA®) Beispiel 3 (1:9)
13 SB-Sterin-jS-D-G. Diäthylami nomethylmethacrylat- Beispiel 1 (1:4)
Kopolymerisat (Eudragit®)
14 .jS-Sitosterin-jS-D-G. Polyvinylpyrrolidon (PVPK-15) MG 104 Beispiel 1 (1:4)
Campesterin-jS-D-G. Hydroxypropylcellulose
15 SB-Sterin-jß-D-G. Dextrin J. P. Beispiel 1(1:9)
16 SB-Sterin-jß-D-G. Dünnsiedende Stärke Beispiel 1 (1 :9)
17 jS-Sitosterin-jS-D-G. Natriumstärkephosphat Beispiel 1 (1:9)
18 SB-Sterin-jS-D-G. Lösliche Stärke Beispiel 1 (1:9)
19 SB-Sterin-jS-D-G. Enzymatisch abgebaute Stärke Beispiel 1 (1:9)
20 SB-Sterin-jß-D-G. Methylcellulose Beispiel 1(1:9)
21 SB-Sterin-jS-D-G. Polyvinylalkohol Beispiel 1(1:9)
22 Beispiel 1(1:9)
23 Beispiel 1 (1:9)
Anmerkungen:
*) SB-Sterin: Aus Sojabohnen extrahiertes Steringlykosid, Gemisch aus ca. 55% jS-Sitosterin-^S-D-glukosid, ca. 20% Stig-
masterin-j3-D-glukosid und ca. 25% Campesterin-jS-D-glukosid.
**) Die in dieser Spalte in Klammern angegebenen Verhältniszahlen sind Mischungsverhältnisse, d.h. »(1 :9)« heißt 1 Teil Steringlykosid auf 9 Teile Makrcmolekülsubstanz.
a) = 20 mg SB-Sterin-jS-D-glukosid wurden in 20 ml Äthanol gelöst und mit dem Polyoxyäthylen (60 mol)-äther von Rizinusöl (hydriert) versetzt, wonach bis zu einem Gesamtvolumen von 100 ml heißes Wasser zugesetzt wurde.
b) Gemäß Beispiel 1 der NL-Patentanmeldung 7 301 301.
c) Gemäß Beispiel 2 der GB-PS 1 298 047.
d) Gemäß Beispiel 1 der GB-PS 1 298 047.
Diese Verbindungen bzw. Produkte wurden auf ihre hämostatische Wirksamkeit untersucht, und zwar zwei Stunden nach oraler Verabreichung. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellten Ergebnisse erhalten:
Tabelle 3
Hämostatische Wirksamkeit, Dosis mg/kg Maus
Produkt Nr. 64 Gründmaterialien: 32 16 8 4 2 Vergleich
A. 8,1 ± 1,1
1 (min)**) 9,1 ± 1,3 11,1 ±1,4 13,5 ± 1,0
9,0 ± 0,8 (min)*) (min) (min)
2 **) 9,8 ± 0,9 12,3 ± 1,1 13,5 ± 1,0
8,9 ± 1,0 *) (min)
3 **) 9,4 ± 1,2 11,9 ±1,3 13,5 ± 1,0
8,7 ± 1,0 *) (min)
4 **) 9,7 ± 1,1 12,0 ±0,9 13,5 ± 1,0
8,9 ± 0,9 *) (min)
5 **) 9,6 ± 1,1 12,6 ± 1,2 13,5 ± 1,0
*) (min)
6 7,9 ±0,7 9,3 ±0,9 13,5 ±1,0
Stand der Technik: (min)**) (min)*) (min)
B.
7 13,1 ± 1,7 14,8 ± 1,0 12,2 ± 1,5 13,9 ±1,7
8 10,1 ± 1,4 12,2 ±2,0 11,4 ±1,5 13,9 ±1,7
*)
9 Erfindung: 12,4 ± 1,1 13,2 ± 1,6 11,0 ±1,4 11,9 ±1,1 13,6 ±1,0
C.
10 9,6 ± 0,8 10,7 ± 1,1 12,9 ± 1,1 14,7 ± 1,3
**) *)
11 10,3 ± 1,2 10,6 ± 1,0 12,3 ± 1,4 13,4+0,6
*) *)
12 9,5 ± 0,8 10,2 ± 1,2 11,3 ± 1,1 14,7 ±1,2
**) *)
13 9,0 ± 1,0 9,9 ± 1,1 10,5 ± 0,8 11,7 ±1,2 14,7 ± 1,2
**) *) *)
14 9,2 ±1,2 10,3 ± 1,2 12,0 ± 1,1 14,7 ± 1,2
**) *)
15 9,4 ± 1,1 10,6 ± 1,1 11,5 ±1,2 14,7 ± 1,2
**) *)
16 8,6 ±0,9 9,3 ± 0,7 99,9 ± 1,0 12,6 ±0,7
**) *)
17 9,0+0,8
**\		 10,5 ± 0,9 11,5 ±1,2 12,4 ±1,0
18 J
9,1 ± 1,0
**\ 		10,0 ± 0,8 11,4 ±1,2 12,4 ±1,0
19 J
8,9 ± 0,9		 10,0 ± 0,7 11,5 ±1,3 12,4 ± 1,0
**)
20 8,5 ± 0,6 9,6 ± 1,0 10,3 ± 0,9 12,4 ±1,0
**) *)
21 9,6 ± 0,6 10,4 ± 1,0 12,8 ± 1,1 14,7 ± 1,2
**) *)
22 9,7 ± 0,7 10,9 ±1,1 12,0 ± 1,2 14,7 ± 1,2
**) *)
23 9,3 ± 0,3 10,1 ±0,7 11,6 ±0,9 12,4 ± 1,0
**)
Anmerkungen:
*) = P < 0,05. *♦) = P < 0,01.
Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, unterscheiden sich die Produkte Nr. 1 bis 4 in ihrer hämostatischen Wirksamkeit nicht sonderlich voneinander. Auch
SB-Sterin-ß-D-glukosid unterscheidet sich in seiner Wirksamkeit nicht von der der Einzelkomponenten (Produkt Nr. 5). Wenn unter Verwendung eines
Lösevermittlers eine wäßrige Lösung bereitet wird (Produkt Nr. 6), beträgt deren kleinste effektive Dosis 2 mg/kg (P < 0,05), während dieselbe Substanz, wenn sie lediglich suspendiert wird, eine kleinste effektive Dosis von 32 mg/kg ergibt (Produkt Nr. 5). Dies bedeutet, daß das pulverförmise Grundmaterial wegen seiner nahezu vollständigen Unlöslichkeit in Wasser als Medikament kaum anwendbar ist
Der Versuch zeigte auch, daß die Produkte Nr. 7, 8 und 9, die zum Stand der Technik gehören, in ihren kleinsten effektiven Dosen denen von Suspensionen der pulverförmigen Grundmaterialien äquivalent waren und daß mit diesen Dosen keine pharmakologischen Effekte erzielbar waren.
Überraschend ist dagegen die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten Produkte Nr. 10 bis 23, bei denen die kleinste effektive Dosis 4 bis 8 mg/kg (P < 0,05) beträgt, was bedeutet, daß durch das Verahren nach der Erfindung die Absorbierbarkeit solcher Produkte erheblich verbessert werden kann. Dies ist auf die grundlegende Verschiedenheit der physikalischchemischen Eigenschaften und des Aufbaus der jeweiligen Produkte zurückzuführen. So sind die bekannten Stoffgemische entweder adsorbierte Produkte, wobei Steringlykosid an die Oberfläche von Feinteilchen adsorbiert ist, oder dispergierte Produkte von Sterin-Glykosid, das in einer Öl-in-Wasser-Emulsion dispergiert ist Dagegen ist bei dem erfindungsgemäßen Produkt das Steringlykosid in der makromolekularen Substanz in festem Zustand entweder gelöst oder dispergiert Allein auf diesen Umstand ist es zurückzuführen, daß die kleinste effektive Dosis bei den erfindungsgemäßen Produkten so deutlich niedriger sein kann als bei den bekannten Produkten.
Erfindungsgemäß verwendbare Vinylpolymere sind Polyvinylpyrrodidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat (AEAC), Sankyo K. K.); Acrylpolymere sind Diäthylaminoäthylmethacrylat-Methyl- -methacrylat-Kopolymerisat (Eudragit E<R>,
Rohm & Haas). Als Stärke oder modifizierte Stärke sind aus Getreide, Kartoffeln oder Pfeilwurz erhaltene natürliche Stärke, enzymatisch abgebaute Stärke (AmycolCi, Nichi-Den Kagaku), Dextrin, dünnsiedende (thinboiling) Stärke (Lustergen (R>, NSPW, Nichi-Den-Kagaku) und lösliche Stärke verwendbar. Weiterhin können als wasserlösliche Stärke oder Cellulosederivate veresterte Stärke (Natriumstärkephosphat), Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose usw. verwendet werden.
Die vorstehenden Stoffe der Gruppe der Polymeren, Stärke, modifizierten Stärke, wasserlöslichen Stärke und Cellulosederivate, wie Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylakohol usw, werden zu einer wäßrigen Lösung verarbeitet, denen das Steringlykosid zugesetzt und das Ganze auf 400C oder mehr, vorzugsweise 50 bis 800C, erhitzt wird, wonach zur Entfernung des Wassers mit einem Homogenisator dispergiert wird. Während dieser Dispergierung kann eine kleine Menge eines oberflächenaktiven Mittels zugesetzt werden, um eine bessere Benetzbarkeit des Steringlykosids herbeizuführen, so daß das Dispergieren erleichtert wird Es können auch zwei oder mehrere Polymere im Gemisch verwendet werden, wenn dies infolge ihrer Dispergierfähigkeit und Viskosität ratsam erscheint Das Mischungsverhältnis von Steringlykosid zu Polymer sollte vorzugsweie im Bereich von 1:2 bis 1 :10 liegen. Das Lösungsmittel wird unter Erhitzen in einem Trommelverdampfer, durch Gefriertrocknung, durch Sprühtrocknung od. dgl. unter vermindertem Druck entfernt Sowohl das Polymere als auch das Steringlykosid zeigen eine r) Wechselwirkung in wäßriger Lösung an. Die wäßrige Polymerlösung wird in verschiedenen Konzentrationen mit einem Überschuß an SB-Sterin-0-D-glukosid versetzt, 24 Stunden bei 25° C geschüttelt, durch ein Membranfilter filtriert und dann wird die Menge des
ίο SB-Sterin-/J-D-glukosids in dem Filtrat durch die Liebermann-Burchard-Probe bestimmt, während die durch die Analyse beeinflußten Polymeren nach Abtrennen durch eine Siliciumdioxidsäule untersucht werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den beigefügten F i g. 1 und 2 enthalten. Die nicht von der Löslichkeit beeinflußten, wie Natriumcarboxyrr.ethylcellulose oder verätherte Stärke (Piostarch<R>, Nichi-Den Kagaku), führten, wie aus Tabelle 2, Nr. 24 und 25, hervorgeht zu derselben Wirksamkeit wie das pulverförmige Grundmaterial, so daß deutlich wird, daß das offensichtliche Anwachsen der Löslichkeit die Absorption durch den Verdauungskanal beschleunigt.
Die auf diese Weise hergestellten Produkte können zu Pulvern, Kapseln, Tabletten u.dgl. verarbeitet werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen im einzelnen erläutert
Beispiel 1
jo 3,6 g Getreidestärke wurden in etwa 200 ml Wasser gelöst und erhitzt wonach 0,4 g Cholesterin-/?-D-glukosid zugesetzt wurden. Es wurde eine Stunde mit einem Homogenisator bei 600C dispergiert Dann wurde das Wasser mittels eines Trommelverdampfers entfernt. Es wurden etwa 4 g Produkt erhalten.
Beispiel 2
4,5 g Polyvinylpyrrolidon (PVPK-15, Molekularge-4(i wicht 104) wurden in etwa 50 ml Wasser gelöst Dann wruden 0,5 g SB-Sterin-glukosid zugesetzt und 15 Minuten in einem Ultraschallhomogenisator bei etwa 500C dispergiert und dann gefriergetrocknet Auf diese Weise wurden etwa 5 g des Produktes erhalten.
Beispiel 3
Zu 101 einer Lösung von 2,7 kg Stärke (0,1% HCO60), die enzymatisch abgebaut war (Amycol No. 1<R), Nichi-Den Kagaku) wurden 300 g SB-Steringlukosid zugesetzt und etwa 20 Minuten mit einem Ultraschallhomogenisator (Ultra Sonic Co.) dispergiert Danach wurde mit einem atomisierenden Sprühtrockner getrocknet Auf diese Weise wurden etwa 3 kg des feinpulvrigen Produktes erhalten.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat (AEAW), Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methylmetnacrylat-Kopolymerisat (Eudragit E<R'), Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylcellulose, Dextrin, dünnsiedende Stärke, Natrium-Stärkephosphat lösliche Stärke, enzymatisch abgebaute Stärke, Methylcellulose, Polyvinylalkohol usw. mit demselben guten Erfolg verarbeitet
Die Fig. 1 und 2 der beigefügten Zeichnung zeigen die Löslichkeit von SB-Sterin-0-D-glukosid nach 24stündigem Schütteln bei 25°C bei unterschiedlichen Polymerkonzentrationen.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zum Gewinnen von durch den Verdauungskanal leicht absorbisrbarem Steringlykosid, dadurch gekennzeichnet, daß das Steringlykosid unter Erhitzen in einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer Polymerer der Gruppe der wasserlöslichen Vinyl- oder Acrylpolymeren, Stärke, modifizierten Stärke oder wasserlöslichen Stärkederivate oder Cellulosederivate gelöst oder dispergiert wird und daß das Lösungsmittel entfernt wird.
DE2615336A 1975-04-08 1976-04-08 Verfahren zum Gewinnen von leicht absorbierbarem Steringlykosid Expired DE2615336C3 (de)

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