DE2615403A1 - Verfahren zur herstellung von stabilen amorpher macrolidantibiotikafeststoffe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von stabilen amorpher macrolidantibiotikafeststoffe

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DE2615403A1 DE19762615403 DE2615403A DE2615403A1 DE 2615403 A1 DE2615403 A1 DE 2615403A1 DE 19762615403 DE19762615403 DE 19762615403 DE 2615403 A DE2615403 A DE 2615403A DE 2615403 A1 DE2615403 A1 DE 2615403A1
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Description

27 914 n/wa
MEIJI SEIKA KAISHA LTD., TOKYO / JAPAN
Verfahren zur Herstellung amorphee-ft fi
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung amorpher, fester Macrolidantibiotika, die über einen langen Zeitraum stabil sind.
Wenig wasserlösliche Substanzen zeigen im allgemeinen die Eigenschaft, dass ihre Kristalle sich von dem amorphen Feststoff in der Löslichkeit unterscheiden, wobei letzterer
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die höhere Löslichkeit aufweist. Dieser Löslichkeitsunterschied ist bei pharmazeutischen Zubereitungen von hoher Bedeutung. Beispielsweise sind Macrolidantibiotika (z.B. Midecamycin, Kitasamycin, Josamycin, Erythromycin, Spiramycin oder deren Derivate) wenig wasserlösliche Substanzen, wobei die Verwendung von deren amorpher fester Form, die eine höhere Löslichkeit aufweist, in oral zu verabreichenden Zubereitungen, wie Tabletten, Kapseln oder trockenen Sirups zur vollen Wirksamkeit dieser Antibiotika führen kann.
Amorphe Feststoffe befinden sich inhärent auf einem höheren Energieniveau, weshalb sie instabil sind und die Neigung aufweisen, sich im Verlauf der Zeit in die Kristallform zu wandeln. Beispielsweise führt die Veröffentlichung in japanischer Sprache mit dem Titel "Verfahren der Zubereitung pharmazeutischer Präparate (2), 1. Teil" (Vorlesungen über die Grundlagen der Entwicklung von Pharmazeutika, Bd. IX, herausgegeben durch Masashi Nogami und Kyosuke Tsuda, veröffentlicht durch Chijin Shokan) folgendes an:
"Amorphe Feststoffe nehmen diesen Zustand häufig durch Gefriertrocknung, rasche Abkühlung einer geschmolzenen Flüssigkeit, oder die gleichzeitige Gegenwart von Verunreinigungen (eine Art Weichmacherwirkung) an, neigen jedoch dazu, in den stabilen kristallinen Zustand übergeführt zu werden"
Versuche, amorphe Feststoffe von Macrolidantibiotika (z.B. Midecamycin, 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin, Kitasamycin, Erythromycin oder Josamycin) durch übliche Techniken zu erhalten (z.B. Gefriertrocknung oder rasche Abkühlung einer geschmolzenen Flüssigkeit) führen zu kristallhaltigen Produkten
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oder Produkten, die rasch zu Kristallen im Verlauf der Zeit umgewandelt werden, wobei es schwierig ist, kristallfreie amorphe Feststoffe zu erhalten, die im Verlauf der Zeit stabil sind.
Herkömmliche Techniken der Sprühtrocknung von Macrolidantibiotika sind beispielsweise in den japanischen Patentpublikationen (OPI) 81526/74, 133513/74 und 132216/74 beschrieben.
Die japanische Patentpublikation (OPi)81526/74 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines überzogenen Antibiotikums für orale Verabreichung, das keinen bitteren Geschmack aufweist und von einer Verringerung seiner effektiven Konzentration im Blut frei ist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Macrolidantibiotikum in einer Lösung oder Dispersion in einem inerten flüchtigen organischen Lösungsmittel eines wandbildenden Polymeren ~ -das unter Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Celluloseacetatdibutylaminohydroxypropyläther, einem Dimethylaminoäthylmethacrylat/Methacrylat-Copolymeren und Äthylcellulose ausgewählt ist, und zumindest einem Material, das unter Wachsen, höheren Fettsäuren und unlöslichen Salzen höherer Fettsäuren, ausgewählt ist, auflöst und die resul- . .. tierende Lösung.sprühtrocknet.
Die japanische Patentpublikation (OPI) 133513/74 beschreibt andererseits ein Verfahren zur Herstellung eines überzogenen Antibiotikums für orale Verabreichung, welches keinen bitteren Geschmack aufweist und frei von einer Verringerung seiner wirksamen Konzentration im Blut ist, welches eine feine
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Teilchengrösse und eine ausgezeichnete Wasserabstossung aufweist, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man das Macrolidantibiotikum in einer Lösung oder Dispersion des vorstehend genannten organischen Lösungsmittels aus wandbildendem Polymeren und zumindest einem Material auflöst, welches unter höheren Fettsäuren, Wachsen und unlöslichen Salzen höherer Fettsäuren und auch nicht giftigem Mineralöl, Pflanzenöl, tierischem Öl, oberflächenaktiven Stoffen oder Entschäumungsmittel ausgewählt ist, welches in dem vorstehend genannten organischen Lösungsmittel löslich ist und einen HLB-Wert von nicht mehr als etwa 5 aufweist, und die resultierende Lösung" sprühtrocknet.
Darüberhinaus beschreibt die japanische Patentpublikation (OPI) 132216/74 ein Verfahren zur Herstellung eines überzogenen Macrolxdantibiotikums, welches für die orale Verabreichung geeignet ist, und eine gute Form aufweist, nicht bitter ist und keine Verringerung seiner Konzentration im Blut erleidet, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Macrolidantibiotikum in einer Lösung oder Dispersion in einem inerten flüchtigen organischen Lösungsmittel aus wandbildendem Material auflöst, welches unter Styrol/ Maleinsäure-Copolymeren, höheren Fettsäuren, höheren Fettsäurederivaten und wasserunlöslichen Salzen höherer Fettsäuren ausgewählt ist, und die resultierende Lösung sprühtrocknet.
Die in der japanischen Patentpublikation (OPI) 81526/74 beschriebene Erfindung erfordert zumindest eine Überzugssubstanz, die unter wandbildenden Polymeren und zumindest einem Wachs, höherer Fettsäure oder unlöslichen Salzen höherer Fettsäuren ausgewählt ist.
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In der in der japanischen Patentpublikation (OPI) 133513/74 beschriebenen Erfindung wird ein nichttoxisches Mineralöl, Pflanzenöl, tierisches öl, ein oberflächenaktives Mittel oder Entschäumungsmittel, das einen HLB-Wert von nicht mehr als etwa 5 aufweist, weiter als Überzugsmaterial zusätzlich zu dem Überzugsmaterial verwendet, das in der Erfindung der japanischen Patentpublikation (OPI) 81526/74 beschrieben ist.
Die -Erfindung der japanischen Patentpublikation (OPI) 132216/74 ist die gleiche wie die der japanischen Patentpublikation (OPI) 81526/74, mit Ausnahme jedoch, dass ein Styrol/Maleinsäure-Copolymeres als wandbildendes Polymeres verwendet wird. Die Menge derartiger Überzugssubstanzen ist gleich oder grosser als die des Macrolidantibiotikums und es wird angenommen, dass sie die Eigenschaft besitzen, dem Antibiotikum die bittere Wirkung zu nehmen.
Durch intensive Untersuchungen zur Auffindung eines Verfahrens der Erzeugung amorpher Feststoffe, die von Kristallen frei sind, und im Verlauf der Zeit gute Stabilität aufweisen, ist gefunden worden, dass amorphe Feststoffe von Macrolidantibiotika,· die von Kristallen frei sind und eine gute Stabilität im Verlauf der Zeit aufweisen, durch Sprühtrocknung einer Macrolidantxbiotikumlösung in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel und zumindest einem Cellulosepolymer erhalten werden können.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung amorpher Feststoffe aus Macrolidantibiotika zu schaffen, die über lange Zeiträume stabil sind.
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Nachstehend werden die Zeichnungen erläutert.
Fig. 1 stellt eine Mikrofotografie der Kristalle von 9-Acetyl-3"-acetylmidecainycin (10 χ 10) dar.
Fig. 2 stellt eine Mikrofotografie eines amorphen Feststoffes (10 χ 10) von 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin dar, welches nach dem erfindungsgemässen Verfahren unter Verwendung von Äthylcellulose als Stabilisierungsmittel erhalten worden ist.
Fig. 3 stellt ein Röntgendiffraktionsmuster der Kristalle von 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin dar.
Fig. 4 stellt ein Röntgendiffraktionsmuster des amorphen Feststoffes von 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin unmittelbar nach Herstellung durch das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung von Äthylcellulose als Stabilisierungsmittel dar.
Fig. 5 stellt ein Röntgendiffraktionsmuster des amorphen Feststoffes dar,der in Fig. 4 gezeigt ist, nach Lagerung während 5 Wochen bei 6O C.
Fig. 6 stellt ein Röntgendiffraktionsmuster eines amorphen Feststoffes aus 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin unmittelbar nach der Herstellung ohne die Verwendung des Stabilisierungsmittels gemäss der Erfindung, dar.
Fig. 7 stellt ein Röntgendifraktionsmuster des amorphen Feststoffes dar, der in Fig. 6 gezeigt ist, nach Lagerung während 5 Wochen bei 6O°C.
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Durch die Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung amorpher Feststoffe aus Macrolxdantibxotika geschaffen, die eine gute Zeitstabilität, d.h. die Fähigkeit aufweisen, sich im Verlauf der Zeit nicht in die kristalline Form umzuwandeln, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Lösung eines Macrolidantibiotikums in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel und zumindest einem Cellulosepolymeren sprühtrocknet.
Das erfindungsgemässe Verfahren unterscheidet sich grundsätzlich von den drei vorstehend genannten Patentpublikationen dadurch, dass es kein Wachs, keine höheren Fettsäuren, unlöslichen Salze höherer Fettsäuren, Mineralöl, pflanzliches öl, tierisches öl, oberflächenaktive Stoffe oder Entschäumungsmittel, die dort notwendig sind, erfordert.
Beispielsweise enthält eine amorphe Lösung, die durch Sprühtrocknung einer Lösung von 10 g 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin und 2 g Äthylcellulose in 100 g Dichlormethan nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten worden ist, keine Kristalle und hält diesen Zustand selbst nach Lagerung bei 60 C während 5 Wochen bei. Im Gegensatz hierzu enthält ein durch Sprühtrocknung einer Lösung aus nur dem Antibiotikum in dem Lösungsmittel erhaltenes Produkt eine, kleine Menge an Kristallen selbst unmittelbar nach der Zubereitung, und ist nahezu vollständig nach Lagerung bei 60 C während 5 Wochen kristallisiert. Das Vorliegen von Kristallen wurde durch die Anwesenheit oder Abwesenheit polarisierten Lichtes durch ein Mikroskop und durch Röntgendiffraktion festgestellt. Die Ergebnisse der obigen Analyse sind in den Fig. 1 bis der beigefügten Zeichnungen dargestellt.
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Unter Heranziehung eines Versuchstieres (eines Hauskaninchens mit einem Körpergewicht von 3,3 bis 3,6 kg) wurde die Konzentration von amorphem, festen 9-Acetyl-3"-acetyl-midecamycin, das durch das erfindungsgemässe Verfahren unter Verwendung von Äthylcellulose als Stabilisierungsmittel erhalten worden ist, im Vergleich zu der von kristallinem 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin im Blut des Kaninchens gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 1 wiedergegeben.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Konzentration im Blut
des amorphen Feststoffs (welcher im Verlauf der Zeit stabil ist und durch das erfindungsgemässe Verfahren erhalten
worden ist) bei seinem Maximalwert etwa zweimal so hoch ist wie ein Wert, der bei kristallinem 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin erhalten wird, was eine sehr gute Absorption bedeutet.
609844/1 052
Tabelle 1
mg (Titer)/kg Orale Verabreichung
Probe: Sarcina lutea ATCC 9341 Zylinder-Platten-Methodik Kristallines 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin
Kaninchen Nr. 0,5 Zeit
1		 (Std)
2		 4 5
1 1,6 2,8 3,2 1,5 0
2 3,6 4,9 3,8 2,8 0
3 3,3 4,2 6,2 2,0 0
X 2,8 4,0 4,4 2,1 O
Amorphes festes 9-Acetyl-3"-acetylmidecainycin unter Verwendung von Äthylcellulose als Stabilisierungsmittel
Kaninchen Nr. 0,5 Zeit (Std)
1 2		 6,9 4 8
1 12,2 14,5 4,8 2,5 0
2 4,0 6,6 8,4 2,0 0
3 5,8 6,6 6,7 2,4 0
X 7,3 9,2 .ug (Titer) /ml 2,3 0
Einheiten der Werte:
- 10 -
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Das Cellulosepolymere, welches als Stabilisierungssubstanz verwendet wird, kann eines darstellen, welches üblicherweise auf dem pharmazeutischen Gebiet verwendet wird und umfasst in geeigneter Weise beispielsweise Äthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat. Die Menge des hinzugefügten Cellulosepolymeren ist nicht besonders begrenzt, wenngleich sie etwa 5 bis etwa 40 % und vorzugsweise etwa 10 bis 30 % (Gew.%), bezogen auf Macrolidantibiotikum, üblicherweise beträgt. Das Molekulargewicht der Cellulosepolymeren liegt vorzugsweise im Bereich oberhalb etwa 1000.
Das in der Erfindung verwendete Lösungsmittel kann ein beliebiges flüchtiges organisches Lösungsmittel darstellen, das das vorstehend erwähnte Polymere und die Macrolidantibiotika lösen und während der Sprühtrocknung verflüchtigt werden kann, z.B. Chloroform, Dichloräthan, 1,1,1-Trichloräthan. Besonders bevorzugt sind Dichlormethan und Trichloräthan.
Es ist bekannt, dass ein Macrolidantibiotikum ein Antibiotikum darstellt, welches einen macrozyklischen Lactonring und einen Aminozucker und eine hieran durch eine Glykosidbindung gebundene Carbonylgruppe als Grundstruktur aufweist. Somit können alle Antibiotika, die durch das vorstehende Konzept umfasst und in den beschriebenen flüchtigen organischen Lösungsmitteln löslich sind, in dem erfindungsgemässen Verfahren Verwendung finden. Beispiele für Macrolidantibiotika sind Midecamycin, Kitasamycin, Josamycin, Erythromycin, Malidemycin, Spriamycin und deren Derivate.
- 11 -
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26 1 5Λ03
Die Konzentration des Macrolxdantibiotikums in dem flüchtigen organischen Lösungsmittel ist nicht besonders beschränkt. Überlicherweise betragen geeignete Konzentrationen etwa 5 bis etwa 50 %, vorzugsweise etwa 10 bis etwa 30 %.
Die Sprühtrocknung gemäss der Erfindung kann unter Verwendung herkömmlicher Sprühtrockner (z.B. des Düsen-, Scheiben- oder Sprühtypus) durch die Techniken erfolgen, die bei der Anwendung dieser Vorrichtungen üblich sind.
In diesem Zusammenhang wird darauf hingewiesen, dass die Dosismenge etc. der Wirkstoffe der Zubereitung gemäss der Erfindung identisch mit derjenigen für herkömmliche Macrolidantibiotika sein kann.
Die Sprühtrocknung einer Lösung der Macrolidantibiotika und des Cellulosepolymeren als Stabilisierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel ergibt einen amorphen Feststoff des Antibiotikums, der von Kristallen frei und über lange Zeit stabil ist.
Es ist ersichtlich, dass der Druck der Sprühtrocknung mit denjenigen übereinstimmt, der bei herkömmlichen Sprühtechniken auf diesem Gebiet üblich ist. Im allgemeinen beträgt der Druck der Sprühtrocknung bei technischer Fertigung Atmosphärendruck und die Temperatur liegt oberhalb etwa 60°C, aber naturgemäss unterhalb derjenigen Temperatur, die eines der Materialien, die sprühgetrocknet werden, zersetzen oder zerstören würde. Die Sprühtrocknungszeit ist sehr kurz und entspricht im übrigen der, die auf diesem Gebiet für Sprühtrocknungsmaterialien sich ergibt:...
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Die Erfindung ist durch die nachfolgenden Beispiele veranschaulicht. Der für die Sprühtrocknung angewandte Druck ist Atmosphärendruck.
Beispiel 1
10 g 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin wurden in 200 ml einer Chloroformlösung aufgelöst, die 4 g Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) als Stabilisierungssubstanz enthielt. Die resultierende Lösung wurde bei 100°C und bei Atmosphärendruck unter Verwendung eines Sprühtrockners des Scheibentypus während etwa 10 Minuten getrocknet. Es wurde ein stabiler amorpher Feststoff erhalten.
Bei Lagerung dieses Produktes bei 60°C während 6 Wochen verblieb es als amorpher Feststoff.
Ein amorpher Feststoff des gleichen Antibiotikums, der durch Sprühtrocknung in der vorstehend angegebenen Weise jedoch mit der Ausnahme, dass die Stabilisierungssubstanz nicht angewandt wurde, hergestellt worden war, wurde nach Lagerung bei 600C während 2 Wochen nahezu vollständig in die kristalline Form umgewandelt.
Die Bewertung der Kristalle wurde durch Vorliegen oder Abwesenheit polarisierten Lichtes mittels eines Mikroskopes festgestellt. Die gleiche Bewertungsmethodik wurde in den folgenden Beispielen angewandt.
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Beispiel 2
10 g 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin und 1 g Hydroxypropylmethylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) und 1 g Äthylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) als Stabilisierungssubstanz wurden in 250 ml 1,1,1-Trichloräthan aufgelöst. Die resultierende Lösung wurde bei etwa 130°C während etwa 10 Minuten unter Verwendung eines Sprühtrockners des Düsentypus unter Erhalt eines stabilen amorphen Feststoffes sprühgetrocknet. Bei Lagerung dieses Produktes bei 600C während 2 Monaten verblieb es noch immer als amorpher Feststoff. Ein in der vorstehend angegebenen Weise erhaltener amorpher Feststoff, jedoch mit der Ausnahme, dass die Stabilisierungsmittel: nicht angewandt wurden, wurde nach Lagerung bei 60°C während 1 Woche nahezu vollständig kristallin.
Beispiel 3
5 g Kitasamycin wurden in 150 ml einer Chloroformlösung aufgelöst, die 0,3 g Hydroxypropylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) als Stabilisierungssubstanz enthielt. Die resultierende Lösung wurde bei etwa 100 C während etwa 10 Minuten unter Verwendung eines Sprühtrockners des Scheibentypus unter Erhalt eines stabilen amorphen Feststoffes sprühgetrocknet. Bei Lagerung dieses Produktes bei 60°C während 4 Monaten verblieb dieses noch immer als amorpher Feststoff.
Ein amorpher Feststoff, der in der vorstehenden Weise,
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jedoch ohne Verwendung einer Stabilisierungssubstanz erhalten wurde, wurde nach Lagerung während eines Monats bei 6O°C teilweise kristallin.
Beispiel 4
3 g «Iosamycin wurden in 300 ml Chloroform aufgelöst, welches 0,1 g Äthylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) und 0,05 g Hydroxypropylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) enthielt. Die resultierende Lösung wurde bei etwa 130°C während etwa 10 Minuten unter Verwendung eines Sprühtrockners des Düsentypus unter Erhalt eines stabilen amorphen Feststoffes sprühgetrocknet. Bei Lagerung dieses Produktes bei 60 C während eines Monats verblieb dieses noch immer als amorpher Feststoff.
Ein in der vorstehenden Weise erhaltener amorpher Feststoff, dem jedoch keine Stabilisierungssubstanz zugefügt worden war, wurde nach Lagerung bei 6O0C während 2 Wochen kristallin.
Beispiel 5
10 g Midecamycin wurden in 300 ml Benzol aufgelöst und 0,5 g Hydroxypropylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) wurden der Lösung hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei etwa 150 C während 10 Minuten unter Verwendung eines Sprühtrockners des Düsentypus unter Erhalt eines stabilen amorphen Feststoffes sprühgetrocknet.
- 15 -
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Bei Lagerung dieses Produktes bei 6O0C während 2 Monaten verblieb es noch immer als amorpher Feststoff.
Ein amorpher Feststoff, der in der vorstehenden Weise, jedoch ohne Verwendung einer Stabilisierungssubstanz erhalten worden war, wurde nach Lagerung bei 6O0C während 2 Wochen teilweise kristallin.
Beispiel 6
10 g 9-Acetyl-3"-acetylmidecamycin wurden in 200 ml Dichlormethan aufgelöst, welches 1,5 g Äthylcellulose (mittleres Molekulargewicht: etwa 1000) enthielt. Die resultierende Lösung wurde bei etwa 100°C während etwa 10 Minuten unter Verwendung eines Sprühtrockners des Düsentypus sprühgetrocknet. Bei Lagerung dieses Produktes bei 6O0C während 7 Monaten verblieb dieses noch immer als amorpher Feststoff.
Ein in der vorstehenden Weise erhaltener amorpher Feststoff, jedoch mit der Ausnahme, dass keine Stabilisierungssubstanz zugefügt worden war, wurde nach Lagerung bei 6O0C während 2 Wochen nahezu vollständig kristallin.
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Claims (9)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    Verfahren zur Herstellung amorpher Macrolidantibiotikafeststoffe, die den amorphen Zustand über grosse Zeiträume beibehalten, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung eines Macrolidantibiotikums und zumindest eines Cellulosepolymeren in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel sprühtrocknet.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch- gekennzeichnet , dass man das Cellulosepolymere unter Äthylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxy propylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulosephthalat auswählt.
  3. 3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass man als Lösungsmittel Dichlormethan, Trichloräthan oder Chloroform verwendet.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel Dichlormethan, Trichlormethan oder Chloroform verwendet.
  5. 5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass man das Cellulosepolymere in einer Menge von etwa 5 bis etwa
    - 17 -
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    40 Gew. %, bezogen auf Macrolidantibiotikum,. verwendet .
  6. 6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass die Konzentration des Macrolidantibiotikums in dem Lösungsmittel etwa 5 bis etwa 50 Gew.% beträgt.
  7. 7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Cellulosepolymeres mit einem Molekulargewicht von oberhalb etwa 1000 verwendet.
  8. 8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet , dass man die Sprühtrocknung bei Atmosphärendruck und bei einer Temperatur von oberhalb etwa 60°C durchführt.
  9. 9. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch zumindest ein amorphes festes Macrolidantibiotikum und ein Cellulosepolymeres, welche nach einem der vorhergehenden Ansprüche hergestellt ist.
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NL (1) NL176270C (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5819844B2 (ja) * 1978-07-13 1983-04-20 三菱自動車工業株式会社 機関用燃料供給装置
CA1146866A (en) * 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
JPS56103109A (en) * 1979-08-31 1981-08-18 Eisai Co Ltd Ubidecarenone-containing composition having improved dispersion properties
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4767789A (en) * 1986-10-21 1988-08-30 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB9713730D0 (en) * 1997-06-30 1997-09-03 Ciba Geigy Ag Organic compounds
US6350786B1 (en) * 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NICHTS-ERMITTELT *

Also Published As

Publication number Publication date
DE2615403C2 (de) 1982-07-15
NL176270B (nl) 1984-10-16
ES446801A1 (es) 1977-06-01
NL7603635A (nl) 1976-10-12
FR2306705A1 (fr) 1976-11-05
MX3401E (es) 1980-10-30
FR2306705B1 (de) 1980-07-18
JPS51118816A (en) 1976-10-19
JPS5545042B2 (de) 1980-11-15
GB1534070A (en) 1978-11-29
NL176270C (nl) 1985-03-18
CA1063936A (en) 1979-10-09

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