DE2615336C3 - Verfahren zum Gewinnen von leicht absorbierbarem Steringlykosid - Google Patents
Verfahren zum Gewinnen von leicht absorbierbarem SteringlykosidInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Gewinnen von durch den Verdauungskanal leicht absorbierbarem
Steringlykosid.
Steringlykosid kommt in seiner eigentlichen Form oder als Fettsäureester weitverbreitet in Pflanzen vor.
Es wird aus den naiurlichen Quellen, wie Sojabohnen,
Baumwollsaat, Kapoksaat, Kichererbsen oder Oenophera
erythrosepara-Wurzel, extrahiert, beispielsweise nach dem von T. Kiribuchi et al. (Agr. Biol. Chem, 30, Nr.
8, 770-778, 1960) entwickelten Verfahren, wobei im wesentlichen ein Gemisch aus 0-iiitosterin-ß-D-gIukosid,
Stigmasterin-ß-D-giukosId, Campesterin-jJ-D-glukosid
usw. anfällt. Inzwischen ist es iiöglich, /?-Sitosterin-/?-D-glukosid,
Stigmasterin-jS-D-glukosid, Campesterin-^-D-glukosid
und Choleserin-^-D-glukosid nach bekannten Verfahren zu synthetisieren (z. B. Chem.
Berichte 105, 1097-1121). Jedes dieser Steringlykoside
ist wegen seiner hämostatischen Eigenschaften ein wichtiges Arzneimittel.
Steringlykosid ist in bestimmten Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dioxan und Dimethylformamid, vergleichsweise
gut löslich, jedoch ist es in anderen Lösungsmitteln, wie Wasser, Methanol, Aceton, Chloroform, Benzol,
Hexan und Äther ziemlich schwer löslich, wobei es in Wasser nahezu unlöslich ist. Deshalb ist es in seiner
eigentlichen Form wegen der geringen Absorptivität durch den Verdauungskanal als Medikament kaum
anwendbar, wie nachfolgend noch im einzelnen erläutert werden wird.
Deshalb war man bestrebt, geeignete Darreichungsformen von Steringlykosid zu schaffen und zur
Verfügung zu stellen. So sind aus der DE-PS 23 03 247 und aus der GB-PS 12 98 047 Verfahren zur Aufbereitung
von Steringlykosid für die perorale Verabreichung bekannt Demgemäß wird ein Steringlykosid in Ä;hanol
gelöst und die Lösung dann mit feinen Teilchen von Talkum, Stärke oder Aerosil versetzt, wonach das
ίο Lösungsmittel abdestilliert wird, damit das Steringlykosid
an der Oberfläche der feinen Teilchen adsorbiert wird; oder es wird ein Steringlykosid in Äthanol gelöst
und die Lösung dann mit einer Pflanzenemutsion vermischt, die ein natürliches Emulgiermittel enthälL
Aber auch bei solchen Zubereitungen sind die kleinsten effektiven Dosen nicht besser als bei den Suspensionen
der pulverförmigen Grundmaterialien, wie nachstehend
noch nachgewiesen werden wird, so daß auch durch solche Zubereitungen die Verfügbarkeit von Steringlykosiden
nicht verbessert werden konnte. Die Absorptivität dieser Produkte durch den Verdauungskanal kann
auch durch bekannte Methoden, wie Pulverisierung zu feinen Teilchen, nicht verbessert werden.
Aufgabe der Erfindung war es deshalb, eine gut absorbierbare, peroraWerabreichbare Zubereitung von
Steringlykosiden zu entwickeln. Es hat sich nun herausgestellt, daß Steringlykoside in hohem Maße in
wäßrigen Lösungen von bestimmten wasserlöslichen Polymeren, löslich sind. Die Aufgabe wird somit durch
das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren gelöst.
Bei der Untersuchung der pharmakologischen Wirksamkeit dieser erfindungsgemäß hergestellten Produkte
hat sich überraschenderweise gezeigt, daß ihre kleinste effektive Dosis um ein mehrfaches niedriger ist als die
bekannter Produkte oder der reinen Grundverbindungen.
Eine sehr brauchbare Methode zur Ermittlung der hämostatischen Wirksamkeit bestimmter Verbindungen
ist die von Motohashi et al. (Journal of the Jikei University School of Medicine, 75 (5) 1008 (1959))
entwickelte Methode mittels Amputation der Schwanzspitzen von Mäusen. Anhand dieser Methode wurde
zunächst untersucht, innerhalb welcher Zeit nach
•»5 Verabreichung ein Steringlykosid seine optimale hämostatische
Wirksamkeit entfaltet. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle 1 zusammengestellten Ergebnisse
erhalten:
Eintreten der hämostatischen Wirkung von Sojabohnensterin-./?-D-glukosid (Dosis 32 mg/kg)
mit der Zeit nach Verabreichung
Zeit der Hiimostase
Abweichung
Vergleich
1 h nach Verabreichung
2 h nach Verabreichung
3 h nach Verabreichung
4 h nach Verabreichung
14,26 ± 1,47 min
12.60 ± 1,37 min
10,70 ± 1,21 min
10,70 ± 1,21 min
11.61 ± 1,45 min
12,65 ± 1,61 min
12,65 ± 1,61 min
P < 0,05*)
*) P bedeutet einen Risikoff ktor, der sich aus den deutlichen Abweichungen von den Durchschnittswerten
der beiden Versuchsgruppen (Bestimmung durch l-Verleilung) ergibt. P<0,05 bedeutet, daß
bei der behandelten Gruppe bezogen auf die unbehandelte Gruppe eine Zuverlässigkeit von 95%
aufrechterhalten bleiben konnte.
Aus den Werten der vorstehenden Tabelle geht hervor, daß das Steringlykosid etwa zwei Stunden nach
der Verabreichung seine optimale Wirksamkeit entfaltet.
Aus diesem Grunde wurden bei den nachfolgend erläuterten Vergleichsversuchen alle Untersuchungen
der Versuchstiere jeweils zwei Stunden nach der oralen Gabe vorgenommen.
Den Vergleichsversuchen wurden folgende Produktgruppen unterzogen:
A. Suspensionen der pulverförmigen Grundmaterialien
(Produkte Nr. 1 bis 5) bzw. wäßrige Lösung (Produkt Nr. 6),
B. Nach dem Stand der Technik bekannte Produkte (Produkte Nr. 7 bis 9) und
C Erfindungsgemäß hergestellte Produkte (Produkte Nr. 10 bis 23).
Produkt Nr. Steringlykosid (G = Glukosid) | Grundmaterialien: | Cholesterin-jJ-D-G. | Makromolekül | Herstellungsverfahren**) |
A. | jS-Sitosterin-jS-D-G. | SB-Sterin-jS-D-G. | ||
1 | Stigmasterin-jS-D-G. | SB-Sterin->D-G. | ||
2 | Campesterin-jS-D-G. | Stigmasterin-jJ-D-G. | ||
3 | Choiesterin-jS-D-G. | |||
4 | SB-Sterin-jS-D-G.*) | SB-Sterin-^-D-G. | ||
5 | SB-Sterin->D-G.*) | |||
6 | Stand der Technik | ^-Sitosterin-^-D-G. | Lösung a) | |
B. | ./J-Sitosterin-jS-D-G. | Campesterin-jS-D-G. | ||
7 | jS-Sitosterin-./8-D-G. | SB-Sterin-jS-D-G. | Talkum (1:9) b) | |
8 | jS-Sitosterin-jS-D-G. | SB-Sterin-jß-D-G. | Getreidestärke (1 -9)c) |
|
9 | Erfindung | jß-Sitosterin-jS-D-G. | Emulsion d) | |
C. | SB-Sterin->D-G. | |||
10 | SB-Sterin-^-D-G. | Getreidestärke | Beispiel 1(1:9) | |
11 | SB-Sterin-^-D-G. | Polyvinylpyrrolidon (PVPK-15, MG 104) | Beispiel 2 (1:9) | |
12 | SB-Sterin-Ä-D-G. | Enzymatisch abgebaute Stärke | Beispiel 3 (1 : 9) | |
13 | Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat | Beispiel 1 (1:4) | ||
(AEAe) | ||||
14 | Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methyl- | Beispiel 1 (1 :4) | ||
methacrylat-Kopolymerisat (Eudragit EiR)) | ||||
15 | Polyvinylpyrrolidon (PVPK-I5) MG 104 | Beispiel 1 (1 : 9) | ||
16 | Hydroxypropylcellulose | Beispiel 1 0 : 9) | ||
17 | Dextrin J. P. | Beispiel 1 (1:9) | ||
18 | Dünnsiedende Stärke | Beispiel 1 (1:9) | ||
19 | Natriumstärkephosphat | Beispiel 1 (1 : 9) | ||
20 | Lösliche Stärke | Beispiel 1(1:9) | ||
21 | Enzymatisch abgebaute Stärke | Beispiel 1(1:9) | ||
22 | Methylcellulose | Beispiel 1 (1 :9) | ||
23 | Polyvinylalkohol | Beispiel 1 (1 : 9) |
Anmerkungen:
·) SB-Sterin: Aus Sojabohnen extrahiertes Sleringlykosid, Gemisch aus ca. 55% ./f-Sitostcrin-jS-D-glukosid, ca. 20% Stia-
·) SB-Sterin: Aus Sojabohnen extrahiertes Sleringlykosid, Gemisch aus ca. 55% ./f-Sitostcrin-jS-D-glukosid, ca. 20% Stia-
masterin-/-D-glukosid und ca. 25% Campesterin-jS-D-glukosid.
**) Die in dieser Spalte in Klammern angegebenen Verhältniszahlen sind Mischungsverhältnisse, d. h. »(1 : 9)« heißt 1 Teil
**) Die in dieser Spalte in Klammern angegebenen Verhältniszahlen sind Mischungsverhältnisse, d. h. »(1 : 9)« heißt 1 Teil
Steringlykosid auf 9 Teile Makromolekülsubstanz.
a) = 20 mg SB-Sl.erin-Z-D-glukosid wurden in 20 ml Äthanol gelöst und mit dem Polyoxyäthylen (60mol)-äther von Rizinusöl
(hydriert) versetzt, wonach bis zu einem Gesamtvolumen von IÖÖ ml heißes Wasser zugesetzt wurde.
b) Gemäß Beispiel 1 der DE-OS 23 03 247.
c) Gemäfl Beispiel 2 der GB-PS 1 298 047.
d) Gemäft Beispiel 1 der GB-PS I 298 047.
Diese Verbindungen bzw. Produkte wurden auf ihre hämostatische Wirksamkeit untersucht, und zwar
zwei Stunden nacii cnler Verabreichung. Dabei wurden die in der folgenden Tabelle 3 zusammengestellten
F.reebniiise
Hämostatische Wirksamkeit, Dosis mg/kg Maus Produkt Mr.
32
16 Vergleich
A. Grundmaterialien:
1 | 8,1 ±1,1 | 9,1 ± 1,3 | 11,1 ± 1.4 |
(min)**) | (min)*) | (min) | |
2 | 9,0 ± 0,8 | 9,8 ± 0,9 | 12,3 ± 1,1 |
**) | *) | ||
3 | 8,9 ± 1,0 | 9,4 ± 1,2 | 11.9 ± 1,3 |
4 | 8,7 ± 1,0 | 9,7 ± 1,1 | 12,0 ±0,9 |
**) | *) | ||
5 | 8,9 ± 0,9 | t\ S ι Il | 12,6 ± 1,2 |
**) | *) | ||
6 | |||
B. | Stand der Technik: | ||
7 | 13,1 ± 1,7 | 14,8 ± 1,0 | |
8 | 10,1 ± 1,4 | 12,2 ±2,0 | |
9 | 12,4 ± 1,1 | 13,2 ± 1,6 | |
C. | Erfindung: | ||
10 | 9.6 ± 0,8 |
ι -»
J i-13 14 15 16 17 18
19 20 21 22 23
Anmerkungen: *)=P<:0,05. '-) =
Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, unterscheiden sich die
Produkte Nr. 1 bis 4 in ihrer hämostatischen Wirksamkeit nicht sonderlich voneinander. Auch
7,9 ± 0,7 | > | 13,5 ± 1,0 | |
(min)**) | (min) | ||
13,5 ± 1,0 | |||
(min) | |||
13,5 ± 1,0 | |||
9,3 ± 0,9 | (min) | ||
(min)*) | 13,5 ± 1,0 | ||
(min) | |||
13,5 ± 1,0 | |||
(min) | |||
13,5 ± 1,0 | |||
(min) | |||
12,2 ± 1,5 | 13,9 ± 1,7 | ||
11,4 ±1,5 | 13,9 ±1,7 | ||
11,0 ±1,4 11,9 ±1,1
13,6 ± 1,0
9,6 ± 0,8 | 10,7 ±1,1 | 12,9 ± 1,1 | 11,7 | ± | 1,2 | 14,7 ± 1,3 |
·*) | *) | |||||
10,3 ± 1,2 | 10,6 ± 1,0 | 12,3 ± 1,4 | 13,4 ±0,6 | |||
*) | *) | |||||
QS +0S | 10.2 ± 1.2 | 1L3± 1,1 | 11,5 | + | 1,2 | 14,7 ± 1,2 |
**) | *) | |||||
9,0 ±1,0 | 9,9 ±1,1 | 10,5 ±0,8 | 99,9 | 1,0 | 14,7 ± 1,2 | |
**) | *) | *) | 11,5 | ± | 1,2 | |
9,2 ± 1,2 | 10,3 ± 1,2 | 12,0 ± 1,1 | 14,7 ± 1,2 | |||
**) | ·)■ | 11,4 | + | 1,2 | ||
9,4 ± 1,1 | 10,6 ±1,1 | 14,7 ± 1,2 | ||||
··) | *) | 11,5 | + | 1,3 | ||
8,6 ± 0,9 | 9,3 ±0,7 | 12,6 ±0,7 | ||||
9,0 ± 0,8 | 10,5 ± 0,9 | 12,4 ±1,0 | ||||
**) | ||||||
9,1 ± 1.0 | 10,0 ±0,8 | 12,4 ± 1,0 | ||||
**) | ||||||
8,9 ± 0.9 | 10,0 ± 0,7 | 12,4 ± 1,0 | ||||
**) | ||||||
8,5 ± 0,6 | 9,6 ± 1,0 | 10,3 ± 0,9 | 11,6 | ± | 0,9 | 12,4 ± 1,0 |
**) | *) | |||||
9,6 ± 0,6 | 10,4 ± 1,0 | 12,8 ± 1,1 | 14,7 ± 1,2 | |||
**) | *) | |||||
9,7 ± 0,7 | 10.9 ± 1,1 | 12,0 ± U | 14,7 ± 1,2 | |||
**) | *) | |||||
9,3 ± 0,3 | 10,1 ± 0,7 | 12,4 ±1,0 | ||||
SB-Sterin-0-D-glukosid unterscheidet sich in seiner
Wirksamkeit nicht von der der Einzelkomponenten (Produkt Nr. 5). Wenn unter Verwendung eines;
Lösevermittlers eine wäßrige Lösung bereitet wird (Produkt Nr. 6), beträgt deren kleinste effektive Dosis
2 mg/kg (P < 0,05). während dieselbe Substanz, wenn sie lediglich suspendiert wird, eine kleinste effektive Dosis
von 32 mg/kg ergibt (Produkt Nr. 5). Dies bedeutet, daß das pulverförmige Grundmaterial wegen seiner nahezu
vollständigen Unlöslichkeit in Wasser als Medikament kaum anwendbar ist.
Der Versuch zeigte auch, daß die Produkte Nr. 7, 8 und 9, die zum Stand der Technik gehören, in ihren
kleinsten effektiven Dosen denen von Suspensionen der pulverförmigen Grundmaterialien äquivalent waren und
daß mit diesen Dosen keine pharmakologischen Effekte erzielbar waren.
Überraschend ist dagegen die Überlegenheit der erfindungsgemäß hergestellten Produkte Nr. 10 bis 23,
bei denen die kleinste effektive Dosis 4 bis 8 mg/kg (P < 0,05) beträgt, was bedeutet, daß durch dasVerfahren
nach der Erfindung die Absorbierbarkeit söicher
Produkte erheblich verbessert werden kann. Dies ist auf die grundlegende Verschiedenheit der physikalischchemischen
Eigenschaften und des Aufbaus der jeweiligen Produkte zurückzuführen. So sind die bekannten
Stoffgemische entweder adsorbierte Produkte, wobei Steringlykosid an die Oberfläche von Feinteilchen
adsorbiert ist, oder dispergierte Produkte von Sterin-Glykosid, das in einer Öl-in-Wasser-Emulsion dispergiert
ist. Dagegen ist bei dem erfindungsgemäßen Produkt das Steringlykosid in der makromolekularen
Substanz in festem Zustand entweder gelöst oder dispe, giert. Allein auf diesen Umstand ist es zurückzuführen,
daß die kleinste effektive Dosis bei den erfindungsgemäßen Produkten so deutlich niedriger
sein kann als bei den bekannten Produkten.
Erfindungsgemäß verwendbare Polymere sind Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetst
(AEA'R). Sankyo K.K.): Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methylmethacrylat-Kopolymerisat
(Eudragit E<R>, Rohm & Haas). Als Stärke oder modifizierte Stärke sind aus Getreide, Kartoffeln oder Pfeilwurz erhaltene natürliche Stärke, enzymatisch abgebaute Stärke (Amycol<R>, Nichi-Den Kagaku). Dextrin, dünnsiedende Stärke (Lustergen (R>, NSPR, Nichi-Den Kagaku) und lösliche Stärke verwendbar. Weiterhin können Natriumstärkephosphat, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose verwendet werden.
(Eudragit E<R>, Rohm & Haas). Als Stärke oder modifizierte Stärke sind aus Getreide, Kartoffeln oder Pfeilwurz erhaltene natürliche Stärke, enzymatisch abgebaute Stärke (Amycol<R>, Nichi-Den Kagaku). Dextrin, dünnsiedende Stärke (Lustergen (R>, NSPR, Nichi-Den Kagaku) und lösliche Stärke verwendbar. Weiterhin können Natriumstärkephosphat, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose verwendet werden.
Die Stoffe aus den vorstehenden Gruppen von Polymeren werden zu einer wäßrigen Lösung verarbeitet,
denen das Steringlykosid zugesetzt und das Ganze auf 40° C oder mehr, vorzugsweise 50 bis 80° C, erhitzt
wird, wonach zur Entfernung des Wassers mit einem Homogenisator dispergiert wird. Während dieser
Dispergierung kann eine kleine Menge eines oberflächenaktiven Mittels zugesetzt werden, um eine bessere
Benetzbarkeit des Steringlykosids herbeizuführen, so daß das Dispergieren erleichtert wird. Es können auch
zwei oder mehrere Polymere im Gemisch verwendet werden, wenn dies infolge ihrer Dispergierfähigkeit und
Viskosität ratsam erscheint Das Mischungsverhältnis von Steringlykosid zu Polymer liegt im Bereich von 1 :2
bis 1:10. Das Lösungsmittel wird unter Erhitzen in einem Trommelverdampfer, durch Gefriertrocknung
oder durch Sprühtrocknung unter vermindertem Druck entfernt. Sowohl das Polymere als auch das Steringlykosid
zeigen eine Wechselwirkung in wäßriger Lösung an. Die wäßrige Polymerlösung wird in verschiedenen
Konzentrationen mit einem Überschuß an SB-Sterin-/?- D-glukosid versetzt, 24 Stunden bei 25°C geschüttelt,
durch ein Membranfilter filtriert, und dann wird die Menge des SB-Sterin-/?-D-glukosids in dem Filtrat
durch die Liebermann-Burchard-Probe bestimmt, während die durch die Analyse beeinflußten Polymeren
nach Abtrennen durch eine Siliciumdioxidsäule untersucht
werden. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den beigefügten Fig. 1 und 2 enthalten. Natriumcarboxymethylcellulose
oder verätherte Stärke (Piostarch<R>,
Nichi-Den Kagaku), führten, wie aus den Figuren hervorgeht, zu derselben Wirksamkeit wie das pulverförmige
Grundmaterial, so daß deutlich wird, daß das offensichtliche Anwachsen der Löslichkeit die Absorption
durch den Verdauungskanal beschleunigt.
Die auf diese Weise hergestellten Produkte können zu Pulvern, Kapseln, Tabletten u. dgl. verarbeitet
werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von
Beispielen iiVi einzelnen ci'iäüicf i.
3,6 g Getreidestärke wurden in etwa 200 ml Wasser gelöst und erhitzt, wonach 0,4 g Cholesterin-ß-D-glukosid
zugesetzt wurden. Es wurde eine Stunde mit einem Homogenisator bei 60°C dispergiert. Dann wurde das
Wasser mittels eines Trommelverdampfers entfernt. Es wurden etwa 4 g Produkt erhalten.
4,5 g Polyvinylpyrrolidon (PVPK-15, Molekulargewicht
104) wurden in etwa 50 ml Wasser gelöst. Dann
wruden 0,5 g SB-Sterin-glukosid zugesetzt und 15 Minuten in einem Ultraschallhomogenisator bei etwa
50°C dispergiert und dann gefriergetrocknet. Auf diese Weise wurden etwa 5 g des Produktes erhalten.
Zu 10 1 einer Lösung von 2,7 kg Stärke (0,1 % HCOeo),
die enzymatisch abgebaut war (Amycol No. 1<R>,
Nichi-Den Kagaku) wurden 300 g SB-Steringlukosid zugesetzt und etwa 20 Minuten mit einem Ultraschallhomogenisator
(Ultra Sonic Co.) dispergiert. Danach wurde mit einem atomisierenden Sprühtrockner getrocknet.
Auf diese Weise wurden etwa 3 kg des feinpulvrigen Produktes erhalten.
Auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise wurden Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat (AEA(R>), Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methylmethacrylat-Kopolyme-
risat (Eudragit E(R)), Polyvinylpyrrolidon. Hydroxypropylrellulose,
Dextrin, dünnsiedende Stärke, Natriumstärkephosphat, lösliche Stärke, enzymatisch abgebaute
Stärke, Methylcellulose und Polyvinylalkohol mit demselben guten Erfolg verarbeitet.
Die F i g. 1 und 2 der beigefügten Zeichnung zeigen die Löslichkeit von SB-Sterin-^-D-glukosid nach
24stündigem Schütteln bei 25° C bei unterschiedlichen Polymerkonzentrationen.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zum Gewinnen von du«ch den Verdauungskanal leicht absorbierbarem Steringlykosid, dadurch gekennzeichnet, daß das Steringlykosid unter Erhitzen in einer wäßrigen Lösung eines oder mehrerer Polymerer aus der Gruppe von Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetaldiäthylaminoacetat, Dimethylaminoäthylmethacrylat-Methylmethacrylat-Kopolymerisat, Stärke, enzymatisch abgebaute Stärke, Dextrin, dünnsiedende Stärke, lösliche Stärke, Natriumstärkephosphat, Hydroxypropylcellulose oder Methylcellulose, in einem Mischungsverhältnis von Steringlykosid zu Polymer im Bereich von 1 :2 bis 1 :10 gelöst oder dispergiert wird und daß das Lösungsmittel entfernt wird.
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