DE2842822C3 - Arzneistoffzubereitungen schwerlöslicher Arzneistoffe in Form von Brausegranulaten - Google Patents

Description

0,2-1,0 Gew.-Teile
0,0025-0,1 Gew.-Teile

wobei das Verhältnis von makronisiertem zu mikronisiertem Wirkstoff 80 :20 bis 40 :60, insbesondere 50:50 beträgt,

Polyvinylpyrrolidon 25

0,0025-0,1 Gew.-Teile

enthält

2. Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung aus Kaliumzitrat, Natriumzitrat, Zitronensäure, Natriumhydrogencarbonat und dem makronisierten Wirkstoff neben üblichen Hilfs- und Zusatzstoffen mit einer Lösung des mikronisierten Wirkstoffs in einem organischen Lösungsmittel in an sich bekannter Weise feucht granuliert und anschließend trocknet

Die Anmelderin hat sich die Aufgabe gestellt, schwerlösliche Arzneistoffe in einer leicht zugänglichen Zubereitungsform zur Verfügung zu stellen, welche eine rasche Auflösungs- bzw. Freisetzungsgeschwindigkeit besitzt, verbunden mit einer ausreichenden Bioverfügbarkeit über einen längeren Zeitraum.

In den letzten Jahrzehnten hat die pharmazeutische Industrie ein beachtliches Arsenal von Arzneistoffen entwickelt, die zu brauchbaren Arzneimitteln geworden sind. Den gewaltigen Anstrengungen, neue Substanzen zu synthetisieren, stehen jedoch relativ bescheidene Bemühungen gegenüber, mit Hilfe des heute vorhandenen technischen Potentials neue Darreichungsformen zu realisieren. Das Konzept und die Realisierung von kontrollierten Arzneiabgabesystemen gipfelt in der Erkenntnis, daß eine pharmakologisch wirksame Substanz nicht notwendigerweise ein wirksames Arzneimittel ist und es genügt auch nicht mehr, allein die molekulare Struktur eines Arzneistoffes zu kennen, will man eine effektive und sichere medikamentöse Therapie durchführen.

Es wurden daher vielerlei Anstrengungen unternommen, eine pharmakologisch wirksame Substanz auch pharmakokinetisch zu charakterisieren, um die quantitativen Beziehungen zwischen den pharmakologischen Wirkungen eines Arzneistoffes und seiner Konzentration im Körpergewebe herzustellen. Es ist daher vielfach notwendig, konventionelle Darreichungsformen zu verlassen und zu neuen Methoden der Arzneiverabreichung ein und desselben Wirkstoffs zu gelangen.

Bei allen konventionellen Darreichungsformen folgt die Arzneistoffabgabe einer Kinetik erster Ordnung. Es wird dabei ein rasch initial hoher Gewebespiegel aufgebaut, der bis zur nächsten Verabreichung linear abfällt. In Form eines wellenförmigen Konzentrationsmusters im Gewebe wechseln Effekte der Überdosierung mit denen der Unterdosierung ab, so daß meist nur eine Wirkungsdauer von Stunden erreicht werden kann.

Anders verläuft die Arzneistofffreisetzung aus Darreichungsformen mit schwerlöslichen, insbesondere basischen Arzneistoffen, die im Hinblick auf den relativ langsamen Wirkungseintritt: erst nach Stunden nachweisbar sind. Zur Vermeidung schwankender Gewebespiegel ist der Arzt gezwungen, die Applikationsfrequenz zi> erhöhen. Dies ist nicht immer unproblematisch, da durch Überdosierung leicht toxische Wirkun-

jo gen auftreten können.

Es wurden deshalb die verschiedensten Versuche unternommen, wasserunlösliche Arzneistoffe (Löslichkeit unter 1%) in geeignete perorale Darreichungsformen zu bringen, bei welchen die Freisetzungsmechanis-Tien des aktiven Prinzips aus der Arzneiform die lötigen Voraussetzungen bieten, um die Freigabegeschwindigkeit in weiten Grenzen steuern zu können.

Als technische Realisierungsmöglichkeiten stehen dabei zur Verfügung:

a) die Einhüllung der Unterhaltsdosis,

b) die Gerüstbildung oder die Einbettung. Hierbei kommt der Einbettung in einem nach gewissen Gesetzmäßigkeiten löslichen oder verdaulichen Träger die größte Bedeutung zu.

45 Die Einbettung erfolgt zur Zeit meist mit Hilfe von hydrophilen, makromolekularen Träg^rstoffen (wie Pektin, Gelatine, Cellulosederivate, Dextran, PVP etc.). Der Wirkungsmechanismus dieser Zusätze ist nicht immer restlos geklärt und gesichert Er kann einerseits auf einer Hemmung der Löslichkeit und Verdaulichkeit beruhen, andererseits auf der beim Lösen auftretenden erhöhten Viskosität, welche den sogenannten »spreading effect« reduziert, d. h. eine Hemmung der Diffusion und Verteilung in den Gewebeflüssigkeiten verursacht. Als weiterer Mechanismus besteht zudem die Möglichkeit einer Einbettung des Pharmakons in das viskose, kolloidale Netzwerk eines Stoffes (z. B. Dextran) oder aber einer Micellenbildung oder Komplexbildung mit

Polyvinylpyrrolidon. Über die Verwendung derartiger wasserlöslicher Polymere zur Herstellung fester Dispersionen von an sich unlöslichen Arzneistoffen in löslichen Matrices wurde bereits 1973 in »Angewandte Biopharmazie«, W. A. Ritschel, S. 284, berichtet Danach erhöht sich die Lösungsgeschwindigkeit des unlöslichen Arzneistoffs in l%iger Lösung in Chloroform, enthaltend 10% und 20% Polyvinylpyrrolidon, mit zunehmendem Gehalt an Polyvinylpyrrolidon. .

Der Einfluß von Zusatzstoffen auf die Absorption von Arzneistoffen, der sich in erster Linie auf die Lösungsgeschwindigkeit bezieht kann aber auch u. a. durch Zusatz stark hydroxylgruppenhaltiger Stoffe wie Mannit, Sorbit Glukose, Fruktose oder Saccharose bewirkt werden, nämlich die schwer wasserlöslichen Arzneistoffe unter Hydratisierung und Bildung von Assoziaien mit den schwerlöslicnen Stoffen diese löslicher zu machen (vgl. »Galenisches Praktikum«, Münzel, Büchi, Schultz, Stuttgart, 1959, S. 154 und 156).

Zudem ist es ferner bekannt daß die Partikelgröße des Arzneistoffes um so wichtiger ist, je geringer seine Löslichkeit in Wasser oder Körperflüseigkeiten ist da damit die Absorption, der Wirkungseintritt und die Dauer der Wirkung beeinflußt werden können. So wird bekanntlich mit abnehmender Partikelgröße die Oberfläche vergrößert und die Lösungsgeschwindigkeit erhöht Trotzdem ist die Verwendung sehr feiner Partikel in der Präparatherstellung nicht immer erfolgreich, da die Möglichkeit der Agglomeration unter Aggregation besteht. Außerdem muß berücksichtigt werden, daß mit abnehmender Partikelgröße die Toxizität des Arzneistoffs ansteigen kann (vgl. »Angewandte Biopharmazie«, W. A. Ritschel, Stuttgart, 1973, S. 294, Ii. Sp.).

Außerdem ist es bekannt, daß die Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen Arzneistoffen beschleunigt werden kann, wenn der Arzneistoff in Form einer Brausezubereitung zur Verabreichung gelangt. Zu diesem Zweck hat man den Einfluß der Löslichkeit auf die gastrointestinale Absorptionsgeschwindigkeit von schwerlöslichen Arzneistoffen wie Phenacetin, Acetylsalicylsäure in Form verschiedener Applikationsformen miteinander verglichen und dabei festgestellt, daß beispielsweise Acetylsalicylsäure u·. Form von Brausetabletten bessere Plasma-Salicylatspiegel (μξ/τηϊ) ergeben als übliche Acetylsalicylsäuretabletten. Die bessere Löslichkeit und erhöhte Auflösungsgeschwindigkeit des Arzneistoffs in Form von Brausetabletten konnte durch eine bessere Verteilung des gelösten Wirkstoffs erklärt werden.

Demgegenüber hat die Anmelderin in überraschender Weise ein Brausegranulat gefunden, das die Forderungen nach einer geeigneten Zubereitungsform von schwerlöslichen Arzneistotfen in vollem Maß erfüllt.

Das erfindungsgemäße Brausegranulat, welches den schwerlöslichen Wirkstoff teils makronisiert, teils mikronisiert zusammen mit Polyvinylpyrrolidon 25 als Bindemittel in bestimmter Zusammensetzung enthält, ist dadurch gekennzeichnet, daß es

a) Kaliumzitrat

b) Natriumzitrat

c) Zitronensäure

d) Natriumhydrogencarbonat

e) schwerlöslicher
Wirkstoff

0,5-2,0Gew.-Teile
0,25-1,0 Gew.-Teile
0,25-1,2 Gew.-Teile

0,2-1,0 Gew.-Teile
0,0025-0,1 Gew.-Teile

wobei das Verhältnis von makronisiertem zu mikronisiertem Wirkstoff 80 :20 bis 40 :60, besonders 50 :50 beträgt,

Polyvinylpyrrolidon 25

0,0025-0,1 Gew.-Teile

enthält

Für die Bestimmung der Wirkstofffreisetzung wurden die in der USP XIX und NF XIV angegebenen Anforderungen als Richtwerte bei der Beurteilung der untersuchten Präparate zugrunde gelegt da das DAB 7 keine entsprechenden Angaben macht Nach dieser Methodik entsprechen die Tabletten den Anforderungen, wenn innerhalb von 20—60 Minuten 50 — 60% an Wirkstoff in Lösung gegangen sind.
Darüber hinaus lassen Vergleichsversuche, in denen

ίο der Anmeldungsgegenstand gegenüber einem bekannten Handelspräparat, bei welchem der schwerlösliche Wirkstoff in der Arzneitablette ausschließlich in mikronisierter Form vorliegt, verglichen wurde, erkennen, daß beim Anmeldungsgegenstand eine überrasehend höhere Freisetzungsrate vorliegt Gegenüber dem Vergleichspräparat mit einer Freisetzungsrate im Mittel zwischen 42 und 79% ergibt sich beim erfindungsgemäßen Brausegranulat nämlich ein Wert von etwa 95%. Dieser war nicht vorhersehbar, zumal der Wirkstoff im Vergieichspräparat ausschließlich in mikronisierier Form, während bei der erfindungsgemäßen Brausezubereitung der schwerlösliche Wirkstoff teilweise makronisiert vorliegt und somit eine weitaus höhere Freisetzungsrate beim Vergleichspräparat zu erwarten war.

Der erzielte überraschende Effekt kann somit nur der Tatsache zugeschrieben werden, daß der Anmeldungsgegenstand sowohl als Brausegranulat und der Wirkstoff teils makronisiert, teils mikronisiert vorliegt. Durch

M) die erfindungsgemäße Arzneiform in Form eines Brausegranulats, enthaltend makronisierten als auch mikronisierten schwerlöslichen Wirkstoff, wird in überraschender Weise die Freisetzungsrate in synergistischer Weise erhöht

j-, Die ermittelte größere pharmazeutische Verfügbarkeit von schwerlöslichen Wirkstoffen in Form des erfindungsgemäßen Brausegranulats steht im Einklang mit ersten humanpharmakokinetischen Untersuchungen, die auch in vivo eine bessere Bioverfügbarkeit

M) gegenüber den Tablettenzubereitungen erkennen lassen.

Aufgrund der erzielten Ergebnisse kann die zur Erzielung des gewünschten therapeutischen Effekts erforderliche Wirkstoffmenge auf die Hälfte pro die

4-, reduziert werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Granulatkörner erfolgt nach der für Brausegranulat üblichen Granuliermethode, vorzugsweise nach dem Wurster-Prozeß. Bei der Granulierung nach diesem Luft-Suspensionsprozeß des Coatings werden die in Schwebe befindlichen Partikel der Brausemischung aus Natrium- und Kaliumzitrat, Zitronensäure, Natriumbicarbonat und makronisierter Wirkstoff und üblichen Zusatzstoffen mit der Granulierlösung aus dem restlichen Wirkstoff und dem organischen Lösungsmittel besprüht.

Das Lösungsmittel verdunstet und der darin gelöste Wirkstoff setzt sich auf den in Schwebe befindlichen Partikeln in mikronisierter Form ab.

Die erfindungsgemäßen Granulate können auf jede

bo gewünschte Korngröße eingestellt werden; bevorzugt wird jedoch ein Granulat mit einem Korndurchmesser von 0,15 bis 0,3 mm. Das erfindungsgemäße Brausegranulat löst sich innerhalb von ca. 90 Sekunden in Wasser rasch auf und ist auch mit den bei Verwendung hoher Qüellstoffmengen verbundenen bekannten Nachteilen nicht behaftet.

Als wasserunlösliche Wirkstoffe kommen alle wasserunlöslichen Wirkstoffe wie Sulfadiazin. Theobromim.

insbesondere Benzbromaron etc. in Betracht.

Unter den Begriff »malcronisierter Wirkstoff« fallen Teilchengrößen, deren Durchmesser im Bereich zwischen 100 und 300 μπι, insbesondere 100 und 200 μΐη liegt, während mikronisierte Wirkstoffteilchen einen geringeren Durchmesser, insbesondere zwischen 10 und 100 μπι besitzen.

Als Zusatzstoffe kommen sämtliche Aroma-, Farb- und Süßstoffe in Betracht wie sie in Brausezubereitungen üblich sind.

Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern:

Beispie!

21,402 kg Kaliumzitrat, 9,702 kg Natriumzitrat, 12,204 kg Zitronensäure und 8,316 kg Natriumhydrogencarbonat werden über eine Alexander Siebmaschine RSA in den Behälter des WSG 30 gesiebt. Dann werden 0,450 kg Benzbromaron mit der Korngröße 100-200 μ, 0,990 kg PVP 25 sowie 0,180 kg Natriumzyklamat, 0,018 kg Saccharinnatrium und 0,0072 kg Farbstoff Eigelb zugegeben und das ganze 3 min lang im WSG 30 gemischt.

Nun wird ein Gemisch aus 3 kg Aceton und 9 kg lsopropanol auf ca. 35-4O⁰C erhitzt und unter Rühren portionsweise 0,450 kg mikronisiertes Benzbromaron zugegeben, bis eine klare Lösung entstanden ist. Diese Benzbromaron-Lösung wird im WSG 30 mit einer Schlauchpumpe mit ca. 60 U/min auf die Pulvermischung aufgesprüht. Die Sprühzeit beträgt ca. 20 min, die Zulufttemperatur ca. 28 —3O⁰C. Das entstandene noch feuchte Granulat wird nun 25 min lang im WSG 30 bei ca. 60⁰C getrocknet und danach 5 min abgekühlt. Nach Zugabe von 0,216 kg Grapefruilaroma und 0,216 kg Tetrarom-Zitrone wird nochmals 3 min lang gemischt. Anschließend wird das fertige Granulat über eine Alexander Siebmaschine RSA gegeben.

Der technische Fortschritt des erfindungsgemäßen Brausegranulats gegenüber den bekannten Arzneimittelformuüerungen mit schwerlöslichen Wirkstoffen liegt vor allem in der raschen Liberation des Wirkstoffs aus dem erfindungsgemäßen Brausegranulat, d. h. in der schnelleren Freigabe und Auflösung des schwerlöslichen Wirkstoffs am Absorptionsort, welcher die Voraussetzung für eine Absorption und damit Resorption ist. Außerdem kann die Tagesdosis des Arzneistoffs im Hinblick auf seine rasche Bioverfügbarkeit, verbunden mit der lang anhaltenden, über Stunden dauernde Wirkung, auf die Hälfte reduziert werden, was einen wesentlichen Vorteil in der Arzneiverabreichung darstellt.

Tabelle 1

Auflösungsgeschwindigkeitenvon Benzbromaron-Brausezubereitung und Benzbromaron (mikronisiert) in Tablette η form

Zubereitung	1	Zeit (min)	%	20	%	40	%	60	%
	2	10	90,8	mg	91,1	mg	91,2	mg	99,9
	3	mg	76,2	72,88	80.9	72,96	80,9	97,92	80,9
Benzbromaron	X	76,62	100	64,72	104	64,72	106	64,72	106
Brausegranulat	1	60,96	89,0	83,20	92,0	84,80	92,7	84,80	95,6
(80 mg Benzbromaron)	2	80,1	37,1	-	77,6	-	84,3	-	91,1
	-> j	-	13,5	62,1	23,8	67,5	77,6	72,9	77,6
Vergleichspräparat	29,7	31,5	D019,0	ZC 1	62,1	77,6	62,1	77,6
	10,8		45,0		62,1		£.1 1

χ -

27,3

52,5

79,8

Wie der Tabelle 1 ohne weiteres zu entnehmen ist, ergibt sich für die Brausezubereitung nach 60 Min. eine mittlere Freisetzungsrate von 95,6% für Benzbromaron. Dagegen beträgt diese für das Vergleichspräparat nur 793%. Dies ist insofern überraschend, als erwartet werden konnte, daß aufgrund der Kenntnisse fiber die Freigabegeschwindigkeit anderer mikronisierter schwerlöslicher Wirkstoffe in Tablettenform eine gegenüber der erfmdungsgemäßen Zubereitung weitaus höhere Auflösungsgeschwindigkeit resultieren würde.

In Abb. 1 ist die im Mittel gelöste Menge an Benzbromaron für die Brausezubereitung im Vergleich zu Benzbromaron-Tabletten (Benzbromaron mikronisiert) in Abhängigkeit von der Zeit dargestellt Dabei zeigt sich sowohl für die Freisetzungsgeschwmdigkeit wie für die insgesamt freigesetzte Menge Benzbroma-' ron die Überlegenheit des Benzbromaron-Brausegranulats.

Tabelle 2

Aufiösungsgeschwindigkeit (in %) von Benzbromaron-Zubereitungen in Abhängigkeit von der Teilchengröße des Benzbromarons

Zusammensetzung der errindungsgemäßen Brause-Zubereitung

Kalziumzitrat

Natriumzitrat

Zitronensäure

Natrium hydrogencarbonat

Benzbromaron

(wobei das Verhältnis von makronisiertem zu mikronisiertem

Benzbromaron 50: 50 = 50 μτη : 200 jjjti beträgt)

Polyvinylpyrrolidon 25

0,5 Gew.-Teile
0,25 Gew.-Teile
0,25 Gew.-Teile
0,2 Gew.-Teile
0,08 Gew.-Teile

0,0025 Gevv.-Teile

Zubereitung

10 Min.

20 Min.

40 Min.

60 Min.

Benzbromaron
Brausegranulat
makr. : mikr.
90 : 10

Benzbromaron
Brausegranulat
mikr. : makr.
90 : 10

18,41%

48,0%

48,1%

61,0%

60,3%

62,5%

Die Zusammensetzung der Zubereitung ist dieselbe wie in Tabelle 1 mit Ausnahme des Teilchenverhältnisses.

Der Tabelle ist zu entnehmen, daß bei Erhöhung des Anteils an makronisiertem bzw. mikronisiertem Benzbromaron in der Brausezubereitung keine brauchbaren therapeutischen Werte erzielt werden können, diese vielmehr nur bei der erfindungsgemäßen Zusammensetzung auftraten. Dies wiederum hatte zur Folge, daß eine Reduzierung der Dosis bei der Verarbeitung von schwerlöslichen Wirkstoffen nur mit der erfindungsgemäßen Brausezubereitung erzielbar ist.

Die ermittelte größere pharmazeutische Verfügbarkeit von Benzbromaron in Form des Brausegranulats steht im Einklang mit humanpharmakokinetischen Untersuchungen, wodurch auch in vivo eine bessere Bioverfügbarkeit gegenüber den bekannten Tablettenzubereitungen erreicht wird.

j5 In der Abbildung ist als Diagramm die Auflösungsrate von Benzbromaron-Brausegranulat (ausgezogene Kurve mit Kreispunkten; /Zugegen ein Handelspräparat aus mikronisiertem Benzbromaron in Tablettenform (gestrichelte Kurve mit vollen Punkten; ^dargestellt.

Die Auflösungsrate ist in % gegen die Zeit t [min] angegeben. Dabei handelt es sich bei den mittleren Werten um jeweilige Mittelangaben aus 3 Bestimmungen. Die senkrechten Linien der eingetragenen Meßpunkte stellen den Streubereich zwischen dem jeweils 5 kleinsten und größten ermittelten Wert der Proben dar.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Arzneimittelzubereitung schwerlöslicher Arzneistoffe in Form von Brausegranulat, dadurch gekennzeichnet, daß es

a) Kaliumzitrat

b) Natriumzitrat

c) Zitronensäure

d) Natriumhydrogencarbonat

e) schwerlöslicher
Wirkstoff

0,5-2,0Gew.-Teile
0,25-1,0 Gew.-Teile
0,25-1,2 Gew.-Teile