DD208549A5 - Verfahren zur herstellung mit gamma-cyclodextrin gebildete einschlusskomplexe von steroidverbindungen - Google Patents

Verfahren zur herstellung mit gamma-cyclodextrin gebildete einschlusskomplexe von steroidverbindungen Download PDF

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DD208549A5
DD208549A5 DD82244272A DD24427282A DD208549A5 DD 208549 A5 DD208549 A5 DD 208549A5 DD 82244272 A DD82244272 A DD 82244272A DD 24427282 A DD24427282 A DD 24427282A DD 208549 A5 DD208549 A5 DD 208549A5
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Agnes Stadler
Jozsef Szejtli
Ilona Habon
Gyoezoe Hortobagyi
Ilona Kolbe
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Richter Gedeon Vegyeszet
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    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von mit Gamma-Cyclodextrin gebildete Einschlusskomplexe von in Wasser schlehct loeslichen Steroidverbindungen,insbesondere von Methylestosteron, Spironolacton, Pregnen-triolontriacetat, Hydrocortison, Prednisolon, Dexamethason und Triamcinolon fuer die Anwendung als Arzneimittel. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung waessriger Injektionsloesungen von bisher nicht erreichter Steroidkonzentration. Erfindungsgemaess nehmen die schlecht wasserloeslichen, hydrophilen Steroide durch die Komplexbildung mit den hohlen, an ihrer Innenflaeche apolaren, an ihrer Aussenflaeche hydrophilen Gamma-Cyclodextrinmolekuelen einen hydrophilen Charakter an. Dadurch werden sowohl die Loesungsgeschwindigkeit wie auch die Loeslichkeit (Saettigungskonzentration) um 1-2 Groessenordnungen groesser. Fuer das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemaessen Einschlusskomplexe ist charakteristisch, dass man die mit C tief 1-3-Alkanolen, Aether oder Aceton bereitete Loesung des in Wasser schlecht loeslichen Steroids mit der waessrigen Loesung des Gamma-Cyclodextrins vermischt, das Gemisch kuehlt und den ausgeschiedenen kristallinen Komplex in an sich bekannter Weise isoliert.

Description

27 2 5 Berlin, des 21.3.1.983
AP C 13 L/244 272/5 (61 525/11.)
Verfahren zur Herstellung von mit /'«Cyclodextrin gebildete Einschiüßkomplexe von Steoridverbindungen
Anwendungsgebiet der* järfindunja; |
Die Erfindung betrifft mit ^-Cyclodextrin, gebildete Einschlußkomplexe von in.Wasser schlecht lösliche Steroid--' verbindungen 9 feigner ein Verfahren zu ihrer Herstellung und die diese Einschlußkomplexe als Wirkstoffe enthaltenden Ar zne i£ait t elpräpärat e *
CharakteristIk der bekannten technischen Lösungen
Es.ist bekannt, daß Steoride» wie beispielsweise Methyl« testosteron, Spironolacton, Hydrocortiaons Prednisolon Dexamethason^ Triamcinolon schlecht wasserlöslich'-'und hydrophil sind. Sie konnten bisher nur in Form öliger Injektionen intramuskulär oder in Form von mit zweifellös schädlichen organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösungen angewendet werden oder aber man mußte ihre wasserlöslichen chemischen Derivate herstellen«
Es ist weiterhin bekannt, daß Cyclodextrine die Löslichkeit zahlreicher Verbindungen verbessern«
Die Cyclodextrine entstehen durch die Einwirkung des Enzyms Cyclodextrin-transglycosilase auf Stärke«, Die Cyclo™ dextrin-Moleküle bauen sich aus 6» 7 oder 8 Glucopyranose-Einheiten auf, dementsprechend unterscheidet man OC «8 ß« und /T-Cyclodextrine· Ihre innen einen Hohlraum enthaltenden Moleküle haben die Form eines Kegelstumpfes® Die äußere
um απ ι ο .χ i\ vrJ '"ι
244 27 2 5
Fläche der bohlen kegelstumpfföruiigen Struktur ist hydrophil - deswegen sind die Cyclodextrine wasserlöslich die Wand des inneren Hohlraumes hingegen hat apolaren Charakter - deswegen können die Cyclodextrine mit apolaren sogenannten Gastmolekülen in wäßrigem Medium Einsohlußkomplexö bildenj die in mikrokristalliner Form auch isoliert werden können»
Die Einsohlußkomplexbildung beeinflußt die physikalische beziehungsweise chemische Stabilität des eingeschlossenen Gestmoleküls, und zahlreiche Pulle wurden beobachtet, in denen dadurch auch die Löslichkeit anstieg.
Für «-Cyclodextrin sind folgende löslichkeitsateigernde Effekte bekannt geworden:
Nach Lautach, Rauchut, Grimm und Broeser (Z. Natitrforsch. 12^bN5., 307-314 /1957/) steigt die Lösliohkeit des Acetylene in wäßriger dc-Cyolodextrinlösung auf das l,2faohej Cohen und Laoh (J. Pharm. Sei., £2, 132-136 /I963/) beobachteten, daß die Löslichkeit der Hydroxybenzoesäuren und der Parabene in öC-Cyolodextrinlösung auf das l,25-6fache ansteigt! Laoh und Cohen (J. Pharm. Sei., $2, 137/1963/) berichten über dien Lösliohkeitsanstieg von 11 Verbindungen unterschiedlichen Typs in uC-Cyclodextrinlösung um das l,l-3»4fachei Lach und Chin (J. Pharm. Sei., ^2, 69-73 /1964/) beobachteten bei substituierten Benzοesäuren einen Lö»lichkeitsanstieg um das 1,1-lOfaohej nach Uekarua. Hirayama, Matsuo und Koinuma (Chem. Lett., 127J3, 703-706) steigt die Löslichkeit des Tolbutamids in cc-Cyclodextrinlösung auf das 2faohe anj Uekama und Hirayama (Chem. Bull.., 26, 119b-12OÜ /1978/) beobachteten einen Anstieg der Lösliohkeit von Prostaglandin-Fg^ auf das 2,8fachejnach Uekama, Hirayama, Yaraada, Inaba und Ikeda (J. Pharm. Sei. j>85 1059 /1979/) s.teigt die Löslichkeit der Prostaglandin-üL-taethylester-Derivate duroh öc-Cyclodextrin um das 27,5faohe.
Auch in ü-Cyclodextriiilosungen wurden bedeutende Effekte hinsichtlich der Löülichkeitssteigerunc erreicht« So konnten zum Beispiel Lnutsch, Bändel und Broeser (Z„ Hatürforsch., ITb, 2u2-291 /1956/) die Wasaerlöiilichkeit de» als Buttergelb bezeichneten Azufarbstoffes auf das 6fache steigern? Couen und Lach (J. Pharnu Sei. _5J2, 132-136 /1963/) berichteten über einen Anstieg der Löslichkeit von Hydroxybenzoesäuren und Parabenen utu das l,l-2l"achet · Lach und Cohen (J. Phai-ia. Sei. £2, 137 /1963/) im felle unterschiedlichei' Verbindungen '.Iber einen Anstieg der Löslichkeit um das 1,03-3,ufaühe; Lach und Chin (J= Pharm. i>ci„, %J_, 69-73 /1964/) fanden für substituierte Bensoesäuren einen Löslichkeitsanstiiig um das l,l-'jfache; ebenfalls Lach und Chin (J. Puartii. Sei., £J_, 924-927 /1964/) berichten über den Anstieg der Löslichkeit des Benaocains um das Zweifache; Thakkar, Kuehn, Perrin und Wilhani (J. Pharm. Sei., p_l, 1041-184j./1972/) beschrieben für Barbitale einen 1,3-3,3-fachen Lüslichkeitsanstifg; Uekama, IViatsuo, Hirfiyama, Yatiiaguchi, Imataura und Ichibagose (Chem. Pharm» Bull., 27_, 39Ö-4O2 /1972/) beobachteten bei Acetohexat-iid einen Lüslichkeitsanstieg Uta das Dreifache; Ikedo, U^kataa und Otagiri (Chem» . Pharm. Bull., 2J,, 2Ca-200 /197'3/)-.einen LöslichkeitsaxisLieg der Flufenaminsäure um das o.bfache; nach Uekama, Hirayama, iWatsuo und Koinuma (Chem. Lett., i9J7J3» 703-706) steigt die Lösliciakeit des Tolbut.ar.iids in i?-Cyclodextrin-Lösung auf das 2,75iOcho an^ !''rank und Oho (J. Pharm. Sei., 6χ, 166^-1668 /1978/) konnten die Löslichkeit des Prostaglandinü_ auf dos Vierfache rjteig<irn; Uekama und Jlirnyaraa' (Chem. Bull., 26, 119t>-12ÜC) /1976/) berichten über eine Löslichkeitssteigerung des Proataglaudin-i1' auf das 3,Üfach*>; nach Uekama, Hirayama, iamada, Inaba und Ikeda (J. Pharm« Sei., 6ü, 10^9 /1979/) steigt die V/asserlöslichkeit der Prostaglandin-^; -mcthylester-Üerivate auf daa 7j5.fache aixj Pauli und Lach (J- Pharm. Sei., £4., 1745-1750 /1965/) könnt en in ß-Cyclodextrinlösung die Löslichkeit von 7 aromatischen
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Carbonsäurederivaten auf das 1,05 - 4,2fache erhöhen.
Ziel der Erfindung·
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von mit Wasser gut und schnell benetzbaren Steroidverbindungen, die in Form von wäßrigen Injelctionslösungen, Tabletten oder Salben verabreicht werden können.
Darlegung des Wesens der Erfindung;
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die Löslichkeit mittels Cyclodextrin zu verbessern.
Von den Steroiden wurden nur das Testosteron beziehungsweise das Gortisonacetat untersucht (Lach und Pauli,1 J, Pharm« Sei., %%, 32-38 (1966) ). Dabei wurde in ß-Cyclodextrinlösung ein Anstieg der Löslichkeit um das 2,7- beziehungsweise 4»3fache beobachtet.
Auf das /Jf*' -Gyclodextrin ausgedehnte eigene U^ zeigten überraschend große iööliehkeitβsteigernde Effekte; in verhältnismäßig verdünnt eh (eine Konzentration vöh einigen Prozent aufweisenden) jj^Cyclödextriniösuhgen stieg die Löslichkeit von Steroiden um das 3-10Ofache, meistens daa 3f4-66fache ane .:
Auf diese Weise können wäßrige, injizierbare Steroidlösungen hergestellt werden, zum Beispiel
Methyltestoßteron 7»5 mg/ml
Spironolacton 3,0 mg/ml
Hydrocortison 5,0 mg/ml
Prednisolon 8,2 mg/ml
Dexamethason 6,0 mg/ml
Triamcinolen 14,6 mg/ml uswe
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Diese-Verbindungen konnten bisher entweder in Form öliger Injektionen, intramuskulär oder in Form von mit zweifellos schädlichen organischen Lösungsmitteln bereiteten Lösungen angewendet werden, oder aber man maßte ihre wasserlöslichen chemischen Derivate herstellen«
Ein weiterer wichtiger Aspekt für die Koinplexbildung der Steroide mit /^--Gyclodextrin und die Verwendung dieser Komplexe in parenteral anwendbaren Ar2neira.ittelpräparaten hängt damit zusammen, daß 06 - und ß-Cyclodextrin enzymatisch nur sehr langsam abgebaut werden und deshalb bei parenteraler Verabreichung eine nephrotoxische Wirkung haben«, Deshalb könnte man aus ÖL - und ß-Gyclodextrin auch dann kein injizierbares Steroidpräparat herateilen, wenn der Anstieg ihrer
4272 5 -
Löslichkeit dies zuließe. Das f-Cyclodextrin hingegen hat eins derart flexible Molekülstruktur, daß es enzymatisch etwa lOOmal so schnell abgebaut wird wie ß-Cyclodextrin, d.h. der Cyolodextrinring wird im Organismus schnell aufgespalten und genau so metabolisiert, wie die einen großen 3?eil der menschlichen Nahrung bildende Stärke beziehungaweise die linearen Dextrine. Daher ist bei der Anwendung des p-Cyclodextrins für parenterale Zwecke die Gefahr der Toxizität praktisch vermachlässigbar*
Auch die Absorption der oral oder lokal angewendeten Steroide kann mit p-Cyclodextrin bedeutend beschleunigt werden. .
Die mit j^-Cyolodextrin gebildeten Einschlußkomplexe der Steroide haben einen ausgesprochen hydrophilen Charakter; sie werden von Wasser sofort benetzt, das Steroid schwimmt nicht an der Oberfläche* Die Sättigungskonzentration der Lösung kann im allgemeinen in einer um eine Größenordnung kürzeren Zeit erreicht werden, als dies ohne p-Cyolodextrin der Pail ist, und diese Sättigungskonzentration ist etwa das 10-10Ofache der des ursprünglichen Steroids. Nach den mit ß-Cyolodextrin gemachten Erfahrungen soheint es selbst·* verständlich, daß - da die sohleoht wasserlöslichen hydrophoben Substanzen durch die Komplexbildung leioht benetzbar und gut löalioh gemaoht werden - auch die biologische Absorption, d.h. die biologische Verwertbarkeit der Verbindung in jedem Falle verbessert wird.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung die mit -p -Cyolodextrinen gebildeten Komplexe von in Wasser sohleoht lösliohen Steroidverbindungen. Unter dem Ausdruok Min Wasser sohlecht lösliche Steroide" sind hier die in Wasser nioht lösliohen oder sioh nur in einer für praktische Zweoke ungeeignet geringen Konzentration lösenden Steroide zu verstehen. Infolge der Koniplexbildung nehmen die die
/ L- Ό
schlecht wasserlöslichen, ausgesprochen hydrophoben Steroide einen hydrophilen Charakter an, und dadurch werden sowohl die Lösungsgeschvvindigkeit wie auch die üüttigungskonzeritrütion der Lösung um 1-2 Größenordnungen größer, wodurch die biologische Verwertbarkeit der Verbindungen erhöht wird.
Zur Herstellung von Cyclodextrineinschlußkomplexen sind mehrere Methoden bekannt; zum Beispiel kann in Gegenwart von wenig Wasser das Cyclodextrin mit der einzuschließenden Substanz verknetet werden, oder die mit einem organischen Lösungsmittel bereitete Lösung der Substanz wird mit der wa£rigen Cyclodextrinlösung geschüttelt, oder der Komplex wird durch Copriiüipitation aua der homogenen Lösung beider Komponenten: gebildet. Für die Steroide ist das letztere Verfahren geeignet.
Die Erfindung erstreckt sich auch auf die Herstellung der mit f-Cy clod ex tr inen gebildeten iSinschluLkomplexe von schlecht wasserlöslichen' steroiden. Die Einschlußkouplexe werden hergestellt, xndem man die mit C ,-Alkanolen, mit •ι l-o
Athor oder Aceton bereitete Lösung der steroide mit der wülrigen Lösung des Jf-Cyclodextrins bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels vermischt, das Gemisch abkühlt und den ausgeschiedenen Steroid- j"-Cyclodextrin-Kouiplex in an sich bekannter V/eise abtrennt. '
Bevorzugt wird das erfindungsgemäke Verfahren ausgeführt, indem man die Lösung des ^-Cyclodextrins bei 1JO-JO C bereitet, das in den Komplex einzuachliefiende Steroid in einem identischen Volumen jG yi-igen Äthanols bei der gleichen Temperatur löst und dann die beiden Komponenten vereinigt. Unter den genannten Bedingungen entsteht bei 50-70 °C eine klare homogene Lösung, die unter intensivem Kühren langsam, innerhalb von J Stunden auf Kaumtemperatur gekühlt wird. Beim Kühlen beginnt die Ausscheidung der Komplexkristalle,
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die .nach Beendigung das Rührens und Kühlens durch Stehen lassen bei etwa O °ü über 12 Stunden hinweg vollständig gemacht wird. Das ausgeschiedene Produkt wird durch Filtrieren oder Zentrifugieren von der Mutterlauge abgetrennt und unter atmosphärischem 'Brück bei 80 C oder im Vakuum bei 4-0 0G getrocknet.
Lösungen können auch hergestellt-werden, indem man das Steroid mit der 1-10 gew.-%igens vorzugsweise 3-*5 gew)„« $igen wäßrigen Lösung des P-Cyclodextrins vermischt» Auf diese Weise orhält man eine injizierbare Lösung. Die Erfindung erstreckt sich auch auf dieses Verfahrene
Der gewinachte Wirkungsgrad der Komplexbildung wurde im allgemeinen dann erreicht, wenn auf ein Steroidtnolekül swei oder mehr Moleküle ^-Cyclodextrin zur Anwendung kamen. Wird das Steroid in einem größeren Molverhältnis eingesetzt, so wird nur ein Teil in Komplexe eingeschlossen«
Die Vorteile der Erfindung können wie folgt zusammengefaßt werden:
a) die Herstellung von wäßrigen Injektionslösungen einer bisher nicht erreichbaren Steroidkonzentration wird ermöglicht|
b) das p-Cyolodextrin wird enzymatisch um zwei Größenordnungen schneller metabolisiert als das uc~ oder das B-Cyclodextrin, deshalb sind die Lösungen parenteral injizierbar;
c) die festen p-Cyolodextrinkomplexe der Steroide sind mit Wasser gut und sohneil benetzbar, ihra Lösuiiga» geschwindigkeit - und häufig auch ihre Lösliohkeitsgrenze bessern sich üb* Größenordnungen (es können Pulverampullen, Injektionen hergestellt werden)9 eine schnellere und vollständigere Aufnahme des Wirkstoffes aus Tabletten beziehungsweise Salben ist zu erwarten.
Die Erfindung erstreokt sich auoh auf. die die mit ^-Cyclodextrin gebildeten Komplexe von Steroiden enthal·*
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tenden Arzneimittelpräparate« Diese Arzneimittelpräparate enthalten neben den Eins chi ußkomplexen die üblichen Träger-, Streck- und Verdünnungsmittel und gegebenenfalls in der Arzneimittelherstellung übliche sonstige Hilfsstoffe, Sie werden auf die zur Herstellung von Arzneimittelpräparaten übliche Weisen in an sich bekannter Technologie hergestellt«
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt»
Beispiel 1
Herstellung wäßriger Steroidlösungen
In )r -Cyclodextrinlösungen unterschiedlicher Konzentration werden bei 25 °0 in der Schuttelmaechine unterschiedliche Steroide 3 Stunden lang geschüttelt, Die Steroide werden im Überschuß eingesetzt, so daß auch am Ende des Versuches noch festes Steroid in der Lösung vorliegt. Dieses wird abfiltriert, danach wird die Menge des in Lösung gegangenen Steroids bestimmt. Wie die Tabellen I-VII zeigen, steigt die Löslichkeit im allgemeinen nicht monoton mit der Konzentration des -Cyclodextrins an, sondern es kann ein mehr oder weniger scharfes Maximum beobachtet werden» Abhängend von dem Steroid ist der Konzentrationsbereich des /* -Cyclodextrins, in dem der größte Steigerutigseffekt auf die Löslichkeit beobachtet wird., größer oder kleber* !lach Überschreiben dieses optimalen Wertes sinkt die Löslichkeiii dea Steroids wieder ab, ist^atiorV^ucliViti^^^iesem/Falle noch wesentlich größer als ohne Cyclodextrin*
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AP C 13 L/244 272/5 (61 525/11)
Die Tabellen I-YII aeigen die W'aBHerlöslichkeit unterschiedlicher Steroide als Punktion der $ -GyclodextriniCon2entratione Danach kann die größte Löslichkeit im. allgemeinen in 3-5%igen i^-Gycloaextrinlösungen erreicht werden» 'Um die ei.aael.aen Steroide hinsichtlich des löslich keit s-
steigernden Effektes miteinander vergleichen zu können, wurden die Steroide in 10 ftlger (d.h.. 7,51 x 10"2 liol/1)
if-Gvclodextrinlöaung bei 25 °C 3 Stunden lang geschüttelt, und dann wurde die in Lösung gegangene Steroidruenge bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle VIII dargestellt.
Tabelle I
Die Löslichkeit von Methyltestosteron (S) als Punktion der JP-Cyolodextrin-Konzentration
"Cyolodextrin-Konz. % Mol/l O gelöstes Methyltestosteron mg/ml Mol/l 2.35.1O"4) s/so
0 0,0093 (S = 0,070 l,O6.1O"2 1
1,58 0,0186 3,2 1,75.1ο"2 45,7
3,16 0,0279 0,0372 5,3 2,48.10"2 2,08.10"*2 75,7
4,74 6,32 0,0465 7,5 6,3 1.85.10"2 107,1 90,0
7,9 0,0558 5,6 1,24.10~2 80,0
9,48 0,0651 3,75 9,69.1ο"3 53,6
11,06 0,0744 2,95 3.3I.1O"3 42,1
12,64 0,0837 1,00 3.14.10"3 14,3
14,22 0,0930 0,95 2.65.10"3 13,6
15,8 0,80 11,4
S = Löslichkeit ohne jp -Cyclodextrin S = jeweils gemessene Löslichkeit
I D -w-
Tabelle II
Die Löslichkeit von Spironolacton ala .L^inktion der & — Cyclodextrinkonzentration
^-Cyclodextrin-Konz. • % Mol/l 0 0,0104 gelöstes mg/ml Spironolacton Mol/l S/S 0
0 1,6 0,0208 S =0,06 1,342 3.23.1O"3 1 22,4
3,2 0,0312 2,288 5,5 .10~3 38,1
4,8 0,0416 2,816 6.77.1Ο"3 46,9
6,4 0,0520 2,992 7,19.10"3 49,9
8,0 O80624 , 2,99 7.19.1Ο"3 49,9
9,6 0,0728 2,73 6.59.1O"3 45,5
11,2 0,0832 2,66 6.4Ο.1Ο"3 44,4
12,8 0,0936 2,62 6,29.10"3 43,6
14,4 0,104 , 2,82 6,77.1O"3 46,9
16,0 2,00 4,81.10~3 33,4
Tabelle III
Die Löslichkeit von Pregnen-triolon-triacetat (Prolac) als .Punktion der f~Gyolpdextrin-Konzentration
y-Cyolodextrin-Konz. % Mol/l 0 0,00295 gelöstes Prolac Mol/l S/S 0
0 0,5 0,0059 S =0,010 0,036 2,1.1O"5 7,59 .Ip"5 1 3,6
1,0 0,0118 0,047 9,92.1O"5 4,7
2,0 0,0295 0,061 l,29.10"4 6,1
5,0 0,0590 0,154 3,25.io"4 15,4
10,0 0,0885 0,227 4,79.1O"4 22,7
15,0 0,1180 0,291 6.14.1Ο"4 29,1
20,0 0,280 5,9 .1O~4 28,0
L i £
Tabelle IV
Die IiöaliGlikeit von Hydrocortison als i\mktion der ^-Cyclodextrin-Konzentration
J>-»Cyoloäextrin~Konz. % Mol/l 0 gelöstes Uig/ial Hydrecortison Mol/l s/so
0 9,38»1Ö~3 So -- 0,36 9,9«1O~4 1
1S59 1988.1O"2 3 „25 8;97.10"3 9,06
3,18 2.81.10"2 5,14 ls42«10"2 14-, 34
4,7? 3,75.1O"2 4,78 1.32.10"2 13,33
6,36 4,7O.1O"2 3,65 ι,οι.ιο"2 10,20
7,95 5.63.1O"2 3,30 9.1.1Ο"3 9,19
9,54 6f57.1O~2 4,00 ι,ι.ιο"2 11,11
11,13 7,51.1O"2 4,20 1,16.ΙΟ"2 11,72
12972 8945.1O"2 3,20 8.83.10"3 8,92
14,31 9.38.10"2 ?,22 6f12.ΙΟ"3 6,18
'l5,9 2,00 5a52.10"*3 5,59
Tabelle V
Dia Löslichkeit von Prednisolon als Punktion der IP -Cyclodextrin-Koftzentration
ί-Cyolodextrin-Konz. % ' Mol/l 0 gelöstes Predniaolon mg/ml Mol/l 1,7 .1O"3 s/s O
0 9.95.1O"3 S0 = 0p6l0 8.82.10"3 1
1,29 lt98.10"2 3,18 1854.1O"2 5,19
2,57 2.98.1Ο"2 5,54 2.28.10"2 9,06
3,86 3.97.1Ο"2 8,23- 1956.1O"2 13,41
5,15 4,96.10"2 5,62 1,48.1O""Z 9,18
6,43 5.-96.1Ο"2 5S33 l,49.10"2 8,71
7,72 0,94.1O*2 5,38 1.34.10"2 8,76
?,oo 7,95.10"2 4,01 1923.1O°2 7,88
10,30 8.94.10"2 4S45 1,17.1O*"2 7,24
11,58 9,95.H'"2 4,22 ι,ιι.ιο"2. 6,88
12,9 4,02 6,53
H L ί L· Ό
Tabelle VI
Die Löslichkeit von Dexamethason als !'"unktion der
f-Cyclodextrin-Konzentration
Jv-Cyclodextrin-Konz. % Mol/l 0 gelöstes mg/ml Dexamethason Mol/l 3/ΰ ο
0 9,84. Hf3 SQ «= 0,11 3.43.1O"4 1
1,275 l,97.10~2 2,88 7,33.1O"3 26,2
2,55 2.95.1Ο"2 4,97 1.27.10"2 45,2
3,825 4.92.10""2 5.9O.10"2 5,99 1S52.1O""2 54,5
6,375 7,65 6,89 ao"2 4,91 4,40 1.25.10"2 1.12.10"2 44,6 40,0
8,925 7.87.10"2 5,46 l,39.1O"2 49t6
10,20 8.85.10"2 6,40 1.63.1Ο"2 58,2
11,475 9.84.10"2 6,05 1.54.1Ο"2 .55,0
12,75 5,06 l,29.1ü~2 46,0
Tabelle VII
Die Löslichkeit der Triatucinolon-Baae ola Puxiktion der
Γ-Cyclodextrin-Konsentration
f-Gyclodextrin-Künz. ii. Iviol/l 0 l,02,lü"2 gelöste Tr i si mc in ο lon-Base ing/iiil LIol/l -4 4,8.10 ^ 7 .1Ü~3 S/S Ü
0 1,32 2,O4.1O~2 3 = 0,21 0 ' 3,05 1.28.10"2 1 14,5
2,65 3,06.10~2 5,56 1.9Ο.1Ο"2 26,5
3,97 4.08.10"2 8,25 2.36.10"2 39,3
5,30 5,10.1ü~2 10,25 2,86.10~2 48,8
6,62 b,12.10~2 12,44 3,O9.1O~2 59,2
7,94 7,14.1C~2 13,44 3,11.10~2 64,0
9,27 Ü,16.1O"2 13,50 3.15.1Ο"2 64,3
10,59 9,1Ü.1O~2- 13,6y 3.37.1O"2 65,2
11,91 1,02.1ο"1 14,63 2,78.10"2 69,7
13,2 J 12,06 57,4
Tabelle 7HI
Die Löslichkeit unterschiedlicher Steroide in 10 %xger jf-Cyclodextrinlösung
Steroid Löslichkeit in dest. HpO (S ) in -Cyclodextrinlösung (S) Mol/l SZs0
mg/ml Mol/1 mg/ml 6,5.10--*
Spironolacton 0,06 1544.1O"? 2S? 3,87.10"3 45
Nortestosteron 0,31 1513,1O"3 1,06 4,6.1O-3 3,4
Methyltestosteron O5O? 2935.1O-4 1,4 2,2.1ο""9 19,7
Androat-4»en»3»17~dion 0,08 2,86.10-4 0,63 3, CMO"4 7,6
Progesteron O9 016 5,1.1O"5 0,095 5,8·1Ο"3 5,9
Reichstem S 0,06 l,7,10-4 2,01 6,2.ΙΟ"3 33,5
Reichsteia S»17»acetat O9H 2.9.10"4 2,4 2,ΙΟ"3 21,5
16^-Methyl.Beiohetein S 0,011 3,i.io"5. 0,73 1,2«ΙΟ™2 66,3-
Hydrocortisoa Os36 9,9clO"4 4,3 β,Ι.10"4 11,9
Mona c 0,008 2.0.10"5 0,23 '5,3.ΙΟ"4 28,8
Prolac osoi 2,le10"5 0,25 1,31.10"3- 25,0
Östron 0,03 ι,.ι.ιο"4 0,355 696.1Ο°4 11,8
Methyl-secodion 0,057 1/9.1Ο"4 0,2 1,53.1Ο-?- 3,5
Dexamethason 0,11' 3,43.10-1 6,0 1928,10"2 54*5
ί "" itednisolon 0,61 1,7.1O"3 456 3,13.ΙΟ"2 7,54
Triamcinolon-Base 0,21 4,8,1ο"4 13.S 64,8
LI L Ό
Beispiel. 2
·.· -^ Herstellung von Spironolaoton- yim Mo!verhältnis 1:2 .· .-.
1531 mg (1,03.Kf3 Mol) ^-Cyclodextrin» das 15 % Einschluß- und Kristallwasser enthält, werden bei 60 C in 4 ml
-4 · . Wasser gelöst. 213 mg (5i1.10 Mol) Spironolaoton werden bei 60 C in 4 ml 96 i&igem Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden uater intensivem Rühren miteinander vermischt'. Innerhalb kurzer Zeit baginnt der Komplex auszufallen<> Unter ständigem intensivem Rühren wird die Lösung innerhalb von 3 Stunden auf Raumtemperatur gekühlt und dann 12 Stunden lang bei etwa OC stehen gelassen. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und getrocknet. 1476 tag Produkt werden erhalten, dessen Spirpnolactongehalt 12 % beträgt.
Thermoanalytische Untersuchungen beweisen, daß das Produkt ein EinschlußkoQäplex iat. Auch röntgendiffraktionsinessungen bestätigen den Komplexcharakter: im Poldiffraktogramra des Komplexes ersoheinen bei einem von dem des physikalischen Gemisches charakteristisch abweichenden Winkelwert intensive Reflexionsspitzen.
Herstellung des gleichen Komplexes im Molverhältnis Ii3 1539 mg (1,03.ΙΟ""3 Mol) des 15 % Feuchte enthaltenden If-Cyciodextrins werden in 4 ml V/asser der Temperatur von 60 G gelöst. Ferner werden 140 mg (3,34.10 Mol) Spironolacton
O η
bei 60 G in 4 ml 96 tigern Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen werden auf die beschriebene Weise miteinander vereinigt„ gerührt, das Produkt wird filtriert und getrocknet. 1342 mg Produkt mit einem Spironolactongehalt von 8,25 % werden erhalten. Thermoanalytische Untersuchungen beweisen den Komplexcharakter. Von dem in das Reaktionsgemisch eingebrachten Steroid sind 79,3 % in dem Komplex gebunden. Der theoretische Spironolactongehalt des ein Molverhältnis von 1;3 aufweisenden Komplexes wäre 9»7 %·
Versuch zur Herstellung eines Komplexes im Molverhältnis I 660 mg (4,43.1O~4 Mol) des 15 % Feuchte enthaltenden
^«»Cyclodextrins werden bei 60 C in 5 ml V/aaser gelöst« 200 tag (4,8.10 Mol) Spiro.no la ο ton werden bsi 60 °C in 5 βϊΙ 9δ tigern Äthanol gelöst. Die beiden Lösungen herden auf die beschriebene Weise vereinigt, gerührt, das Produkt wird filtriert und getrocknet» 634,2 mg Produkt werden erhalten, das 22 t 7 % Spironolacton enthält. Der theoretisohe Spironolaotongehalt des Komplexes mit dem Molverhältnis 111 beträgt 24,3 '#. Von dem in das Reaktionsgemisoh eingebrachten Spironolecton sind jedoch nur 69 % in dem festen Produkt enthalten, und thertaoanslytisohe Untersuchungen zeigen, daß eine beträchtliche Menge des Spironolactons nicht komplex gebunden, sondern als Komponente eines mechanischen Gemisches vorliegte
Spironolaoton-p-Cyalodextrin-Komplex im Molverhältnis Ii2, Herstellung durch Kneten in 50 %igem Äthanol ; I486 mg (9t8ol0""4 Mol) des 15 % Feuchte enthaltenden $· ^Cyclodextrins und 203 mg (4t9.10 Mol) Spironolaoton werden in einem Mörser mit 2 ml 50 %igem Äthanol verknetet. Der Verdunstungsverlust wird duroh Zusatz von 1 ml 50 %igera
" ο
Äthanol ausgeglichen. Die Masse wird bei 60 G im Trookensohrank getrocknet. Der auf diese Weise erhaltene Komplex ist homogen, sein Wirkstoffgehalt beträgt 13»55 % (der berechnete Wert ist 13,85 %). Der Materialverlust während des Verfahrens ist minimal.
Zum Beweis dessen, daß ein Einschlußkomplex mit dextrin vorliegt, sind in der festen Phase die thermoanal^"* tisohen Methoden im allgemeinen gut anwendbar. Im J?alle der Steroide kann das Bestehen des Komplexes jedoch nur in einzelnen Fällen auf diese Weise naohgewiesen werden^ weil die Steroide und das Jp-Cyolodextrin in dem gleiche» Temperatur» intervall thermische Zersetzung erleiden. Bei Spironolaoton kann die Komplexbildung durch die differentiale scanning Kalorimetrie bewiesen werden, denn wahrend im Falle des physikalischen Gemisches bei 203 G die für das .Schmelzen des Spironolactons charakteristische endotherme Spitze erscheint,
- 16 -
ist diese bei der Probe des Komplexes nicht zu findene Deshalb kann bei den in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Koinplexen des Molverhältnisseß Ii2 beziehungsweise 1j3 zwar festgestellt werden, daß freies Spironolacton nicht vorliegt» ob jedoch der Komplex des lolverhaltnisses 1:3 freies Cyclodextrin enthält oder ob sioh ein Komplex mit abweichender Kristallstruktur gebildet hat„ kann auf Grund der genannten Untersuchungen nicht festgestellt werden ο :..' ·
Durch die Kornplexbildung wird die Auflösung der Steroide wesentlich beschleunigt. Diese Wirkung wird durch die folgenden Versuche -veranschaulicht.
Die dynaraisöho Löslichkeitauntersuchung des im Mol™ verhältnis 1:2 gebildeten Spironolacton- j^-Oyclodextrin-Komplexes wird folgendermaßen vorgenommen. In 50 ml bei 25j0 C therinostatiaierten destillierten Wassers werden 6 mg Spironolaoton beziehungsweise 18,6 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 12 % eingestreut. Unter ständigem Mühren werden Proben genotamen, filtriert, und die Konzentration des gelösten üpironolaotons wird UV-photometrisch gemessen» Bei diesen Messungen wird das freie Steroid in einer größeren Menge zugesetzt, als in Lösung gehen kann. Der Komplex wird in einer Menge zugesetzt, die nach völliger Auflösung des Komplexes in der Lösung die Sättigungskonzentration (den Grenzwert) des fi'eien Steroids ergibt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle IX zusammengestellt.
Beispiel 3
Einsohlußkomplex aus Prednisolon und fr -Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
1550 mg (1,02.10-3 Mplj 15 # Wasaer enthaltendes Ip"Cyclodextrin werden bei 60 °C in 5 ml destilliertem Wasser gelbst. Diese Lösung wird mit der bei 60 0O bereiteten Lösung von 185 mg (5,1.10 Mol) Prednisolon in 5 ml 96 %igein Äthanol vereinigt. Unter ständigem Rühren wird langsam abgekühlt. Urn die Kristallisation vollständig zu
- 17
Tabelle H
Di© Löislißhkeitsgesch^ijxdig&eit des Spironolaotons in freier Foria üHa^als^Komglex^^in^Wasser^bei^g^^C^^^^^^ __ _ m Zeit Konzentration des gelösten Spironolaotons Mg/ml
ston ^ n „»„„. ^SßiSS«.»«»'«.«-.»™»«-.«,«,—.«
30
43 Grenzwert nach 3 min ., erreicht
44 43 44
Grenzwert nach 44 30-60 min »-. erreicht
1 8
3 14
5 20
10 30
15 35
20 .39
30 42
60 44
Tabelle X Die Lösliohkeitsgeschwindigkeit des Prednisolone m freier
Form und als Komplex, in V/asser bei 25 C
Zeit Konzentration des gelösten PredsisolonsyUg/ml Min. . Prednisolon Komplex
3 13Ο 400 Grenzwert naoh 3-5
c ,„Λ Λ,-, Minuten erreicht
39 Grenzwert nach 9Ö min erreicht 350
130 400
170 413
260 410
300 407
340 414
380 410
417 414
machen, wird das Gemisch für 12 Stunden in den Kühlschrank gestellt« Das Produkt wird abfiltriert und. bei 80 C ita Trockenaelirank getrocknet« 1366 mg Komplex werden erhalten^ der Wirkstoffgehalt beträgt 11,2 %o(Der berecimete Wirkstoffgehalt des im Molverhältnis 1?2 bereiteten Komplexes ist 12,2 Ji,) 82S7 % des in das Heaktionageroisoh eingebrachten Prsdniaolons wurden in den Komplex eingebaut.
Z y ι r>
-18 -
An der differential-thermogravimetrischen Kurve des Produktes ist b©i 278 0C nur ein kleines Peak (geringer Masseverlust) zu beobachten , während ein mechanisches Gewisoh des gleichen Wirkstoffgehaltes bei dieser Temperatur ©in ausgeprägtes„ auf die Sersetzung des Steroids hinweisendes Peak aeigt. Auf das Gleiche lassen auch die Kurven des thermal evolution analyser (TEA) schließen: aus dem Komplex tritt bei 285 °C nur eine geringe Menge organischer ZersetsuiJgaproaukte aus, während im Falle des Gemisches die Kurve bei dieser Temperatur ein großes Peak aufweist. Die differentiale soanning-kalorimetrische (DSC) Kurve des mechanischen Gemisches zeigt bei 243 C ein großes exothermes Peak, was mit der Oxydation des Prednisolone erklärt werden kann. Die DSC-Kurve des Komplexes zeigt an dieser Stelle nur einen geringen Effekt. Der Komplexoharakter des kristallinen Produktes wird auoh durch Röntgendiffraktionsuntersuchungen bewiesen.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lösungsgesohwindigkeit des Prednisolone (30 mg) und die des im Molverhältnis 1:2 bereiteten Prednisolon- J^ -Cyclodextrin-Komplexes (188 tag, llf2 % Wirkst off gehalt) gemessen« Die Ergebnisse sind in der Tabelle X zusammengestellt»
Komplex aus Dexamethason und X -Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus
1496 mg (9,8.10"4 Mol) 15 % Wasser enthaltenden Jr-Cyolo-' · ' ' —4 · dextrins und 196 mg (4,9»10 Mol) Dexamethason 1388 mg eines 10,6 % Wirkstoff enthaltenden Komplexes hergestellt. (FUr den Komplex des Molverhältnisses Ii2 beträgt der berechnete Wert 13,1 %). Die auf Dexamethason bezogene Ausbeute betrügt 75 %«
Der Komplex obiger Zusammensetzung kann auoh durch Itfophilisieren hergestellt werden. 104 mg (2,65.10 Mol)
- 19 -
Dexamethason und 912 mg (6fle10 r KoI) ^-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %) vserden bei Raumtemperatur-in 40 sal 50 %igöia Äthanol gelöst« Die opalisierende Lösung -wird durch ein Glasfilter filtriert und daxin lyophilisiert» Das Produkt hat einen Wirkstoffgehalt von 11„5 %, die Ausbeute ist praktisch quantitativ. Sei Erhitzen des Px*oduktes tritt bsi 250-290 C wesentlich weniger organische Substanz eus als im -Falle des mechanischen Gemisches, 6 e* reinen Dexamethasone» Das läßt darauf 'schließen, daß der überwiegende Teil des Dexamethasone in komplex gebundener form vorliegt.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wurde die Lösungsgesohwindigkeit von 7t6 mg Dexamethason, 47,3 rag 10,6 % Wirkstoff enthaltendem Kojaplex und 43*3 mg 11,5 % Wirkstoff enthaltendem lyophilisiertem Komplex bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle XI zusammengefaßt.
Tabelle XI Die Löaliohkeitsgeschwindigkeit von Dexamethason in freier
jPoroi und als KomglexA in Wasser bei 25 C 103 Grenzwert in «0(1 1 rain erreicht 105
Zeit Bun. Konzentra t ion Dexamethason des gelösten Dexamethason yUg/inl Komplex lyophilisierter Komplex 103
1 3 5 21 44 52 107 Grenz™ 111 "er* 1 mxn 105 106
10 83 108 103
20 85 106 104
30 95 105 105
45 99 109
90 104 Grenzwert 103
Komplex aus Methyltestosteron und ^-Cyclodextrin im Molverhältnis Is2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1497 mg (IO"3 Mol) f-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %)
24427 2 5
-20 -
und 160 mg (5,3.ItT* Mol) Methyltestosteron 1270 mg Komplex hergestellt. Der Wirkstoffgehalt beträgt 10,1 % (theoretischer Wert ι 10,45 %). Auf Methyltestosteron bezogen beträgt die Ausbeute 81/6.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird die lao'sliohkeitsgesohwindigkeit von 7 mg Methyleatosteron und von 35»2 rag des obigen Kompexes untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle XII gezeigt„
Die Tabelle XII Lö'sliohkeitagesohwindigkeit des Methyltestosterons
Zeit Min. Konzentration des gelösten Methyltestosterons
1 9 52
3 5 15 20 70 Grenzwert naoh 3 ca Minuten erreicht
10 25 72
20 40 71
30 51 , , 72
45 65 69
60 71 Grenzwert naoh 60 71
Beispiel 6
Komplex aus Hydrocortison und ^-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1514 mg (l,01.10~3 Mol) 13,6 % Wasser enthaltenden f-Cyclodextrins und 185 mg (5,1.10 Mol) Hydrocortison"1311 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 11,8 % (theoretiaoher Wert? 12,3 %) hergestellt. Die auf Hydrooortison bezogene Ausbeute beträgt 83,7 %.
Auf die im Beispiel 2 beschriebene Weise wird die Lö'sliohkeitsgesohwindigkeit von 28 mg Hydrocortison beziehungsweise 151 mg des obigen Komplexes bestimmt. Die
L ί £ O - 2ΐ -
Ergebnisse sind in der Tabelle ΧΪΙΪ enthalten.
Tabelle XIII Die Löslichkeitsgeschwindigkeit des Hydrocortisons in
^ ixwiiHWUl mm Seit Min. Konzentration des gelo /ugAüi Hy_dro cortison ' sten Hydrocortisons Komplex
1 33 304
3 5 80 123 352 Grenzwert naoh _rr> 3 min. erreicht 359
10 197 360
20 264 355
30 305 358
45 331 354
60 357 Grenswert nach erreicht 60 min 359
Zum Beweis der Komplexbildung kann auch eine ein~ fache qualitative Methode herangezogen werden« Je 50 ral destilliertes Wasser enthaltende Bechergläser von 100 ml Volumen werden auf eine schwarze Papierunterlage gestellt. Auf die Wasseroberfläche werden etwa 3 mg Steroid beziehungsweise etwa 30 rag Steroid-]f-Cyclodextrin-Komplex beziehungsweise ein physikalisches Gemisch des gleichen Wirkstoffgehaltes gestreut. Das Steroid schwimmt in Form hydrophober Klümpchen auf der Wasseroberfläche und bleibt auch naoh starkem Schütteln als weißer Belag auf der Oberfläche des V/assers. Das physikalische Gemisch weicht in seinem Verhalten kaum von dem freien Steroid ab. Der auf die Wasseroberfläche gestreute Komplex sinkt jedoch in 3-5 Sekunden auf den Boden des Gefäßes und zerfällt., oder der Zerfall tritt noch auf der Oberfläche des V/assers ein. Zum Beschleunigen und Vollständigmaohen des Löaungsvor·» ganges reicht es aus, das Gefäß schwach zu bewegen« Mit dieser Methode konnten an den gemäß den Beispielen 2-11 hergestellten Koaipiexen ohne Ausnahme die beschriebenen Unterschiede beobaohtet werden.
Beispiel 7
Komplex aus Progesteron und h~Oyclodextx5ixi im MoI-verhältnis 1:2
- 22 -
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1532 mg (1,02.1(T3 Mol) ^Cyclodextrin und 158 mg (5,04»10 Mol) Progesteron 1220 mg Komplex mit einem Wirkstoffgehalt von 10,2 % (theoretischer Werts 10,82 %) hergestellt. Die auf Erogesteron bezogene Ausbeute beträgt 78,7 %.
Beis£iel_8,
Komplex aus Nortesteron und f-Cyclodextrin im MoI-verhältois Is2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1493 rag (9,95.10 Mol) Ip-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 i>) und 136 mg (4,95.10 Mol) Nortestosteron 1307 rag Komplex mit 9»2 i« Wirkstoffgehalt hergestellt (theoretischer Wert: 9,57 %). Die auf Nortesteron bezogene Ausbeute beträgt 88,4 %.'"'.
Komplex aus Östron und Jf-Cyclodextrin im Molverhältnis 152
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus 1504 rag (1O~3 Mol) f-Cyclodextrin (Wassergehalt 13,6 %). und 130 mg (4,8.10~4 Mol) Östron 1190 mg Komplex mit 9„25 i° Wirkstoffg ehalt (theoretischer Wert: 9,45 $>) hergestellt. Die auf Östron bezogene Ausbeute betragt 84,7 %.
Beispiel 10
Komplex aus Triamcinolon-Base und (*-Cyclodextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene Weise werden aus
1498 mg (9,97.10 Mol) J-Cyclodextrin (Wassergehalt
-4 13,6 %) und 213 mg (4,9.10 ^ Mol) Triarnoinolon-Base 1247 mg
Komplex mit 13,9 % Wirkstoffgehalt (theoretischer Werts 14,39 %) hergestellt. Die auf Triamcinolon-Base bezogene Ausbeute beträgt 01,4 %.
Komplex aus Pregnentriolon-tx'iacetat und $* "»Cyclo dextrin im Molverhältnis 1:2
Auf die im Beispiel 3 beschriebene V/eise, jedoch
lkkTI I 5 -»-
unter Verwendung von 8 ml destilliertem Wasser und 8 ml 96 %igem Äthanol werden aus 1520 mg (!„Ol.lCf·3 Mol) κ-Cyclodextrin und 232 mg (4*9*iO~ Mol) Pregnentriolontriaoetat 1173 mg Komplex mit 15,1 % Wirkstoffgehalt (.theoretischer Wert 5 15»46 %) hergestellt. Die auf das Steroid bezogene Ausbeute beträgt 76,3 '/>«
Beispiel 12
Vergleich der steroidlösenden Wirkfang von <x~ und Γ-Cyclodextrin bei gleichen Cyclodextrinkonzentrationen
In cc- und f-Cyclodextrinlösungen gleicher Molaritat wird in großem Überschuß Steroid gegeben. Bei Zimmertemperatur wurde nach dem Einstellen des Löaungsgleichge-Wichtes die Gesamtsteroidkonzentration dex1 Lösungsphase bestimmt. Aus ß-Cyclodextrin läßt sich eine Lösung der genannten Konzentration (10 %) nicht bereiten, deshalb sind für ß-Cyclodextrin keine Vergleichsdaten vorhanden« Die untersuchten Steroide zeigten in der ^»Cyclodextrin« lösung eine wesentlich besser-.; Löslichkeit. Die Ergebnißse sind in der Tabelle XIV zusammengefaßt«
Vergleichende LösliohkeitsuntersuGhungen an mit verschiedenen Cyclodextrinen bereiteten Komplexen ein und desselben Steroids
Auf die in der vorliegenden Anmeldung beschriebene Weise wurden aus Progesteron, Methyltestosteron und Triamcinolon-acetonid mit <£-, ß- und ^-Cyclodextrin Komplexe
•t
hergestellt« Die sich aus der mit 50 tigern Äthanol bereiteten, warmen, homogenen Lösung ausscheidenden Komplexe wurden abfiltriert und getrocknet f Wirkstoffgehalt und Zusammensetzung wurden bestimmt. Die Löslichkeit aer Komplexe wurde bei 37 °c in destilliertem Wasser untersucht (Tabelle XV). Das Lo; ungsgleiohgewxcht stellte «ich innerhalb von 2-5 Minuten ein. Zur Peststellung des Löslichkeitsgrenzwertet wurde einheitlich von einer Einwaage von 10 mg .Wirkstoff/ml ausgegangen. Bei allen Steroiden war die Löslichkeit des |p -Cyclodextrinkotnplexes am größten«,
LI I
- 24 -
Lös V/asser USg^DlI Tabelle XIV c h k e i U^-CD-Lsg mg/ml t • ! I i ά sJ8o i if-CD-Lag (a ) . 9 ί 3 /s
Steroid 1 i I I T j
,0,071 I 0,430 J 6,06 1 1,400 ι 19,7
Methyltestosteroa 0,060 B j 0,675 I I 11,2 I 2,010 \ 33,5
Reichstein S 0,111 8 0,930 I i s 8,4 I I 2,400 S I 21,5
Reichstein S- 17-acetat O9OIl B I 0,330 * I I 30 I I 0,730 i 66,3
I6cs-Methyl- Reiohstein S 0,008 I i 0,076 I 9,5 i 0,230 I 28,8
Monac , 0,010 I 0,080 I 8 I 0,250 I 25„O
Prolac 0,030 I 0,065 I 2,2 I 0,355 I li, a
Östron 0,057 ! 0,114 I I, 2,0 I ί 0,200 ί ,Λ 3,5
Methylsecosioaa I -J--
Die C^clodextrinlösungen hatten in jedem Falle eine Konzentration von 7,5 .10"2Mol/l.
Tabelle XV
Steroid und seine Löslichkeit bei
Progesteron 0,025
Me'ihy !testosteron 0,074 ..mg/ml
Triamoinolon» aoetonid 0,034 mg/ml
Komplexeigen-
Wirkstoffgehalt Molverhältnis
Löslichkeit (mg Steröid/ml)
Wirkstoffgehalt Molverhältnis
Löslichkeit (mg Steroid/ml)
ι Wirkstoffgehalt j Molverhältnis
Löslichkeit ((rag Steroid/ml)
JaMWMMW MWH^MM OB* «ft *» WB Cl
U&-CD
0,08
\ *"Q ~" »"- * '-jk.vw.f MtA- / Vf1A,,/ I
B-GD
14,9 % 10,62 % 12,22 lsi,58 112,OB 1:1,51
0s051
12,8 % 9,42 1:2,32 1:2,25
0,197 0,129
0,156 0,962
0,473
7,8 % 1:2,28
1,16.
19,46 % 13,93 % 10,76 % 1*1,64 · ls2,10 Is2s26
4,174
LIL ϊ> -»-
Beispiel 14
Die Anwendung der mit γ*-Cyclodextrin gebildeten Ein« sohlußkomplexe der Steroide in pharmazeutischen Präparaten
Die in der vorliegenden Anmeldung beschriebenen Ein» sohlußkomplexe können mit den in der Arzneimiitelnerstellung üblichen Technologien unter Verwendung inerter fester oder flüssiger Trägerstoffe und gewünschtenfalls unter Verwendung sonstiger Hilfsstoffe zu -Arsneimittelpräparaten formuliert werden. Dafür werden im folgenden einige Beispiele gegeben«
a) Spironolacton-Tablette mit 25 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
200 mg Spironolaoton-|*-Cyclodextrin~KompIex 60 nig Lactose 29 mg Kartoffelstärke 9 mg Talkum
2 mg Magnesiumstearat
Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 12,5 .$ Wirkstoffgehalt. Die Tabletten werden in an sich bekannter Weise mit der Technologie des trockenen Granulierens hergestellt. Eine Tablette wiegt 300 mg
b) Hydrocortison-Tablette mit 10 rag Wirkstoff Zusammensetzung:
85 mg Hydrocortison-^p-Cyclodextrin-Komplex 20 mg -Carboxymethylstärke 135 mg mikrokristalline Cellulose
3 mg Stearinsäure 7 mg Talkum
Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 11s8 $ Wirk» stoffgehalt. Eine Tablette wiegt 250 mg.
c) Östron-Tablette mit 1,5 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
16 mg Östron»^ -Cyolodextrin-Komplex mg mikrokristalline Cellulose 34 mg Stärke •3 mg Stearinsäure 2 mg kolloide Kieselsäure
5 Big Vinylpyrollidin und Vinylacetat Copolymerisat
-26 -
Die angegebene Menge Komplex bezieht sich auf 9,3 # Wlrk-'8 t off ig ehalt. Die Tabletten werden in an sich bekannter
ieis© duroh Pressen hergestellt« Eine Tablette wiegt 180 mg«
d) Prednisolon-Tablette mit 5 mg Wirkstoff Zusammensetzung:
45 mg Prednisolon-p-Cyclodextrin-Kotuplex 120 mg mikrokristalline Cellulose 31,5 mg Stärke 1,5 «ng kolloide Kieselsäure 2 mg Magnesiumstearat
Die angegebene Menge Komplex bezieht sioh auf 11,2 % Wirkstoff gehalt. Die Tabletten werden in an sioh bekannter Weise hergestellt» Eine Tablette wiegt 200 mg.
e) 0,5 &Lge Prednisolon-Salbe
Zu 4,777 g Grundsalbe" Unguentum simplex (enthält 6 % Lanelkohol» 3 c/o Cetylstearylalkohol und 12 % weiße Vaseline) « erden 223 mg Prednisolon-jp-Cyclodextrin-Komplex gemischt» üie angegebene Menge bezieht sich auf einen Wirkstoffgehalt des Komplexes von 11,2 %.
f) 1 %ige Hydrocortison-Salbe
4,576 g Unguentum simplex werden mit 424 mg Hydrooortison» ^-Cyolodextrin-Kotaplex (Wirkstoffgehalt 11,8 %) vermisoht.
g) Oj 5 %ige Hydro ο ort ia on·» Augensalbe
4,778 g Ooulenturn simplex (Zusammensetzung: 5 % Lanalkohol„ 25 % flüssiges Paraffin und 70 % augenärztliohe Vaseline) werden mit 10 mg Chloramphenicol und 212 mg Hydrocortison-ρ-Cyclodextrin-Komplex vermischt. Die angegebene Menge besieht sich auf Komplex mit 11,8 % Hydrooortison»
h) Wäßrige Injektion mit 5 rag Dexamethason Zusammensetzung:
Dexamethason- )p -Cyolodextrin-Komplex 47»2 mg
Natriumchlorid 21 mg
dest« Wasser für Injektionen ad 3 ml Dexamethasongehalt dea Komplexes! 10,6 %.
£ / £ 9S - 27 -
Das Natriumchlorid und der Dexamethason-J* -Cyclodextrin·«« Komplex werden in dem für Injektionszwecke geeignetön» frisch destillierten Wasser gelöst* Das Volumen der..,Lösung wix*d mit destilliertem Wasser aufgefüllt„ und die Lösung wird filtriert und in Ampullen gefüllt« Die gefüllten Ampullen werden im Autoklav bei 120 C 20 Minuten lang sterilisiert«

Claims (4)

1,/Verfahren zur Herat ellung der mit ^-Cyclodextrin7 gebildeten Einschlußkomplexe von in Wasser schlecht löälichen Steroid-Verbindungen, gekennzeichnet dadurchj daß man die mit C- ,-Alkanolen» Äther oder Aceton bereitet© Lösung des in Wasser schlecht löslichen Steroids bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit der wäßrigen Lösung des 4 -Cyclodextrins vermiacht, das Gemisch kühlt und den ausgeschiedenen Steroid-^«-Cyclodextrin-Komplex in an sich bekannter Weise isoliert«
2» Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch» idaß man das Steroid, und das /'-Cyclodextrin in einem Molverhältnis von 1 j 1'.-! 1:10, vorzugsweise 1 s2 - 1 s3» einsetst« '
3· Verfahren zur Herstellung stabiler Sterold-Injektionslösungen9 gekennzeichnet dadurch, daß man in Wasser schlecht lösliche Steroide in der 1-10 gew*-%igen wäßrigen Lösung von !^-Cyclodextrin löst,
4· Verfahren nach Punkt 3, gekennzeichnet dadurch, daß man zum Auflösen der Steroide eine 3-5 gew»-*%ige wäßrige Lösung von Ψ -Cyclodextrin verwendet»
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