DE69431476T2 - Einschlusskomplexe von taxol oder taxotere oder taxus-extrakten und cyclodextrinen, ihre herstellung und ihre verwendung - Google Patents

Einschlusskomplexe von taxol oder taxotere oder taxus-extrakten und cyclodextrinen, ihre herstellung und ihre verwendung

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Description

  • Die Erfindung betrifft Einschlußkomplexe von Taxol (f2aR-[aα,4β; 4αβ, 6β,9α(αR*,βS* ),11α-12α,12aα,12bα]]-β-(Benzoylamino)-α-hydroxybenzolpropansäure-6,12-b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a, 5,6,9,10,11,12,12a, 12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13- tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]-benz-[1,2-b]- oxeth-9-ylester) oder Taxotere (Butoxycarbonyl-10-desacetyl-N-debenzoyltaxol) und Taxus-Extrakten (die neben Taxol weitere Derivate des Diterpens Taxan, wie etwa Cephalomannin, 10-Desacetyltaxol, Desacetylbaccatin-III, Baccatin-III, Cinnamoyltaxicine und Taxusine, enthalten), die mit einem Cyclodextrinderivat oder einem Gemisch von Cyclodextrinderivaten gebildet sind.
  • Obgleich Taxol eine ziemlich erfolgversprechende biologische Wirksamkeit und eine signifikante Antitumorwirksamkeit besitzt, ist seine therapeutische Anwendung mit einer Reihe von Schwierigkeiten verbunden:
  • - Taxane sind nur sehr wenig in Wasser löslich; so beträgt beispielsweise die Wasserlöslichkeit von Taxol 0,55 bis 0,59 ug/ml bei 25ºC (bestimmt bei Cyclolab);
  • - Taxol ist sehr lichtempfindlich und sehr hH-empfindlich, wobei während seiner Zersetzung biologisch inaktive Produkte gebildet werden;
  • - die Gültigkeit für Taxol angegebener pharmakologischer Ergebnisse wird wegen der Verwendung cytotoxischer Lösungsmittel (Cremophor EL) in Zweifel gezogen (Denis, J. N.: J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 5917, Fjaellskog, M. L., et al.: Lancet, 1993, 342-873, und Webster, L., et al.: J. Natl. Cancer Inst. 85 (1993) 1685).
  • Zur Verbesserung der oben erwähnten nachteiligen Eigenschaften sind bereits zahlreiche Verfahren bekannt:
  • - Die Verwendung von Solubilisierungsmitteln (Gemisch von Cremophor EL und wasserfreiem Ethanol im Verhältnis 1 : 1, Natl. Cancer Institute, PACLITAXEL-Dokumentation);
  • - Erzeugung chemisch modifizierter Mikrormicellen unter Verwendung von Phosphatidylethanolaminen (Patent EP 1.18 316 von Lipid Specialities, Inc.);
  • - Verwendung von Gemischen von Ethanolpolysorbaten als Löslichkeitserhöhende Mittel (Patente EP 522 936 und EP 522 937 von Rhone-Poulenc Rorer);
  • - Verwendung liposomaler Taxolformulierungen (vgl.. z. B. Aquilar, R., und Rafaelloff, R., WO 93/ 18751, und Alkan, M. H., et al.: J. Liposome Research 3 (1993) 42);
  • - Verwendung von wasserlöslichen Derivaten von Taxol (Patent US 5 059 699).
  • Ferner wurden bereits Versuche zur Erhöhung der Wasserlöslichkeit von Taxol durch Erzeugung synthetischer Derivate vorgenommen (vgl. z. B. den Artikel von Zhao, H., et al.: J. Nat. Prod. 54, 6 (1991) 1607, Kingston, D. I., Xang, Y. Y., Patentanmeldung EP 537 905, sowie Deutsch, H. M., et al., Patent US 5 157 049).
  • Die biologische Wirksamkeit der chemisch modifizierten Taxolderivate mit erhöhter Löslichkeit ist allerdings verschlechtert, die Multidrug- Resistenz zeigt eine Tendenz zur Erhöhung, und die Cytotoxizität - also gerade die biologische Wirksamkeit - ist: verringert.
  • Zur Überwindung der mit der parenteralen Verabreichung von Taxol verbundenen Schwierigkeiten wurden ferner Taxol-Prodrugs mit erhöhter Wasserlöslichkeit synthetisiert (Matthew, A., et al.: J. Med. chem. 35, 1 (1992) 145).
  • Bartoli et al. versuchten die allgemein sehr schlechte Stabilität von Taxol durch Mikroverkapselung zu verbessern (Bartoli, H., et al.: J. Microencapsulation 7, 2 (1990) 191).
  • Bei der Herstellung speziell der parenteralen pharmazeutischen Produkte, die Taxol enthalten, treten eine Reihe von Schwierigkeiten auf, da die diterpenoiden, ziemlich lipophilen Taxanderivate auch in Gegenwart hoher Mengen an Detergentien und Gemischen von Wasser und organischen Lösungsmitteln nicht als ausreichend stabile und konzentrierte Lösungen formuliert werden können (Tarr, B., Pharm. Res. 4, 2 (1987) 162).
  • Gegenwärtig sind die amtlich zugelassenen (z. B. beim National Institute of Health und dem National Cancer Institute) parenteralen Taxolformen als konzentrierte Emulsionen von 6 mg/ml in polyethoxyliertem Castoröl (Cremophor EL) und Ethanol im Verhältnis 1 : 1 formuliert; bei der Anwendung müssen diese Emulsionen auf das Zehnfache verdünnt werden. Die Anwendung dieser parenteralen Produkte ist mit zahlreichen unangenehmen Nebeneffekten verbunden, von denen, neben anderen, der Wichtigste die gravierende allergische Wirkung ist, die aufgrund des parenteral nur schwer verträglichen Cremophor EL hervorgerufen ist. Darüber hinaus sind die in Cremophor EL-Ethanol als Lösungsmittel erzeugten Taxolformulierungen keine klaren Lösungen, sondern sind leicht opalisierend (Trissel, L. A.: Am. J. Hosp. Pharm. 50 (1993) 300), wobei die Möglichkeit der Bildung eines Niederschlags besteht, wenn sie verdünnt oder zusammen mit einigen anderen pharmazeutischen Mitteln angewandt werden.
  • Auf einer Konferenz in Japan wurde berichtet, dass Glycosyl- und Maltosyl-β-cyclodextrine, die zusammen mit Ethanol und Ethylacetat verwendet wurden, die Löslichkeit von Taxol auf bis zu 20 bis 110 ug/ml erhöhen (Mikuni, K., et al.: 1993).
  • Die europäische Patentanmeldung EP 0 605 753, die einen Stand der Technik nach Artikel 54(3) (4) EPÜ darstellt, betrifft Cyclodextrin-Einschlußkomplexe von Taxol. Das gemäß EP 0 605 753 verwendete Cyclodextrin kann α-CD, β-CD oder γ-CD sein, oder es kann sich um verzweigte Cyclodextrinderivate handeln.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung kann durch Verwendung von geeigneten Cyclodextrinen und/oder Cyclodextrinderivaten und/ oder Gemischen davon eine verbesserte wässerige Löslichkeit von Taxol und Taxan-Derivaten erreicht werden, ohne daß irgendwelche chemischen Bindungen zwischen Taxol und Cyclodextrinen gebildet wird.
  • Die Einschlußkomplexe der vorliegenden Erfindung können hergestellt werden durch
  • a) Umsetzung von Taxol oder Taxotere oder eines Taxus-Extrakts in einem wässerigen Medium mit einem Cyclodextrinderivat und anschließende Isolierung des Komplexes aus dem Gemisch in an sich bekannter Weise;
  • b) Umsetzung von Taxol oder Taxotere oder eines Taxus-Extrakts mit einem Cyclodextrinderivat in einer festen Form;
  • c) höchenergetisches Vermahlen von Taxol oder Taxotere oder eines Taxus-Extrakts mit einem Cyclodextrinderivat.
  • Der Komplex kann durch Filtration, Zentrifugieren, Lyophilisation, Sprühtrocknung oder Vakuumtrocknung aus dem Gemisch isoliert werden.
  • Das hochenergetische Vermahlen von Taxol oder Taxotere oder eines Taxus-Extrakts mit einem Cyclodextrinderivat kann so vorgenommen werden, wie in der veröffentlichten ungarischen Patentanmeldung Nr. T/52366 beschrieben oder in der Bezugnahme angegeben ist.
  • Als Cyclodextrinderivate können vorzugsweise verwendet werden:
  • - Heptakis-2,6-O-dimethyl-β-cyclodextrin
  • - statistisch methyliertes β-Cyclodextrin
  • - Succinylmethyl-β-cyclodextrin
  • - 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
  • - lösliches anionisches β-Cyclodextrin (CDPSI)
  • - β-Cyclodextrin
  • - γ-Cyclodextrin.
  • Einige der erfindungsgemäßen Einschlußkomplexe weisen verbesserte Wasserlöslichkeit und verbesserte Stabilität auf, wie etwa der Einschlußkomplex von Taxol oder Taxotere oder eines Taxus- Extrakts, der gebildet ist mit
  • - Heptakis-2,6-O-dimethyl-β-cyclodextrin
  • - statistisch methyliertem β-Cyclodextrin
  • - Succinylmethyl-β-cyclodextrin;
  • die Einschlußkomplexe können also als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten als Wirkstoffe eine wirksame Menge des Einschlußkomplexes von Taxol oder Taxotere oder eines Taxus-Extrakts, der mit einem Cyclodextrinderivat gebildet ist, vorzugsweise mit Heptakis-2,6-Odimethyl-β-cyclodextrin, statistisch methyliertem β-Cyclodextrin, Succinylmethyl-β-cyclodextrin, sowie übliche pharmazeutische Füllstoffe, Verdünnungsmittel und weitere Hilfsmaterialien; sie können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
  • Andere Einschlußkomplexe der vorliegenden Erfindung weisen keine oder keine signifikant verbesserte Wasserlöslichkeit auf, z. B. der Einschlußkomplex von Taxol der Taxotere oder eines Taxus-Extrakts, der gebildet ist mit
  • - 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin
  • - löslichem anionischem β-Cyclodextrin-Polymer (CDPSI)
  • - β-Cyclodextrin
  • - y-Gyclodextrin;
  • sie können jedoch beispielsweise zur Extraktion von Taxol aus dem Fermentationsprodukt von Taxol erzeugenden Zellen verwendet werden.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, welche die Erfindung aber nicht einschränken.
    • Beispiel 1
  • 11,6 mg Taxol (Sigma Chemicals Co., USA) werden in 10 ml 40%- igem wässerigem heptakis-2,6-di-O-methyliertem β- Cyclodextrin 30 min bei Raumtemperatur behandelt, bis eine Lösung mit leichter Trübung erhalten wird. Diese Lösung wird dann auf einem sterilen 0,22 um-Membranfilter aus Celluloseacetat filtriert, wodurch eine klare wässerige Taxollösung erhalten wird, in der die Konzentration des gelösten Taxols 992 bis 1000 ug/ml beträgt (wobei sonst die Wasserlöslichkeit des Taxols bei 25ºC 0,55 bis 0,59 ug/ml beträgt).
  • Die klaren, sterilfiltrierten wässerigen Taxollösungen können unter normalen Bedingungen ohne Beeinträchtigungen acht Wochen gelagert werden.
  • Die obige wässerige Taxollösung kann gefriergetrocknet werden, wodurch 3,94 g eines weißen, leichten, nahezu amorphen festen Produkts erhalten werden, das durch Inkontaktbringen mit Wasser wieder in Lösung gebracht werden kann. Die rekonstituierte Lösung enthält gelöstes Taxol in einer Konzentration von 1000 ug/ml, und der pH-Wert dieser Lösung beträgt 5,7 bis 6,2. Das Vorliegen des Einschlußkomplexes in festem Zustand wunde durch Pulver-Röntgenbeugung und Differential-Scanning-Kalorimetrie nachgewiesen.
    • Beispiel 2
  • Statistisch methyliertes β-Cyclodextrin (mittlerer Substitutionsgrad 1,8) wurde in gepufferter physiologischer Salzlösung (pH 7,6) in unterschiedlichen Konzentrationen gelöst; diese Lösungen wurden mit dem Taxol-Substrat 12 h bei Raumtemperatur inkubiert. Jede Probe enthielt Taxol in einer Anfangskonzentration von 5 mg/ml. Die Suspensionen wurden nach der Äquilibrierung über ein Membranfilter filtriert, worauf gelöstes Taxol durch HPLC bestimmt wurde. Die erhaltenen Löslichkeitswerte sind in Tabelle 1 aufgelistet. Tabelle 1 Wasserlöslichkeit von Taxol in Lösungen von statistisch methyliertem β-CD in verschiedenen Konzentrationen
  • Diese Löslichkeitserhöhung ist der Komplexbildung in Lösung zwischen Taxol und methyliertem β-CD zuzuschreiben, da Glucose keine Erhöhung der Löslichkeit hervorrief.
    • Beispiel 3
  • Taxol wurde in Gegenwart von Sulfopropyloxy-β-cyciodextrin in gleicher Weise wie in Beispiel 2 beschrieben gelöst. Das Sulfopropyloxy β-cyclodextrin erwies sich unter den Untersuchungsbedingungen (25º in Wasser, bei neutralem pH) als für die Solubilisierung von Taxol ungeeignet; im Gegenteil dazu wurde festgestellt, dass dieses Derivat mit Taxol in Lösung in ungünstiger Weise wechselwirkt; aufgrund dieser Wechselwirkung ergab sich eine Zersetzung des Taxols zu unbekannten Produkten.
    • Beispiel 4
  • Wasserlösliches anionisches β-Dextrin-Polymer (mit Spichlorhydrin vernetztes, carboxymethyliertes β-Cyclodextrin, abgekürzt als CDPSI) erwies sich als weniger starkes Solubilisierungsmittel als die methylierten β-Cyclodextrine. Die Löslichkeitserhöhungen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Wasserlöslichkeit von Taxol in Gegenwart von ionischem, wasserlöslichem β-Cyclodextrin-Polymer
    • Beispiel 5
  • Taxol wurde mit 2-hydroxypropyliertem β-Cyclodextrin (HPBCD) solubilisiert und formuliert. Die mit HPBCD-Lösungen erzielten Erhöhungen der Löslichkeit sind in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Solubilisierung von Taxol mit HPBCD HPBCD (%) gelöstes Taxol ug/ml
    • Beispiel 6
  • Monosuccinylmethyl-β-cyclodextrin, ein methyliertes β-Cyclodextrin mit einer Säurefunktion, erwies sich als potentes Solubilisierungsmittel zur Verbesserung der Wasserlöslichkeit von Taxol. Taxol wurde in 1 ml 10%-iger wässeriger Lösung von Succinylmethyl-β-CD 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Suspension wurde itriert; das gelöste Taxol wurde durch HPLC bestimmt. Die Konzentration von in 10%-iger wässeriger Lösung von Succinylmethyl-β-CD betrug 244 ug/ml, während eine 40%-ige Succinylmethyl-β-CD-Lösung eine Konzentration an gelöstem Taxol von 993 mg/ml ermöglichte. Das Solubilisierungsvermögen von Monosuccinylmethyl-β-Cyclodextrin war entsprechend fast so hoch wie das des heptakis-2,6-di-Omethylierten β-Cyclodextrins.
    • Beispiel 7
  • 8,5 mg Taxol und 26,6 mg heptakis-2,6-di-O-methylisertes β-CD (Molverhältnis etwa 1 : 2) wurden mit 0,25 ml eines Ethanol-Wasser- Gemisches 1 : 2 intensiv vermahlen, bis eine homogene Creme erhalten wurde. Die feuchte Creme wurde an der Luft bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und dann pulverisiert. Der erhaltene weiße Feststoff enthielt 21,8% Taxol. Die In-vitro-Lösungseigenschaften des eingeschlossenen Taxols aus dem Produkt gemäß Beispiel 7 überstiegen, wie sich ergab, die von nicht komplexgebundenem Taxol in signifikanter Weise um das 120- bis 124-fache. Ferner waren die chemische und die thermische Stabilität des Taxols in dieser Formulierung ebenfalls verbessert.
    • Beispiel 8
  • 8,5 mg Taxol und 52,9 mg γ-Cyclodextrin wurden in 2,5 ml 33%-igem (V/V) wässerigem Ethanol 6 h intensiv gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Gefriertrocknung entfernt, was zu einem weißen, mikrokristallinen Produkt führt. In der Taxol/γ-Cyclodextrin-Formulierung besaß das Taxol eine verbesserte Wärmestabilität, wie durch Thermoanalysen nachgewiesen wurde. Auf dem DSC-Diagramm des Komplexes gemäß Beispiel 8 ist kein Anzeichen eines endothermen Wärmeflusses im Schmelzbereich von Taxol festzustellen, was den komplexierten Zustand des Arzneimittels bekräftigt. Die kristalline Taxol-γ-CD- Formulierung erwies sich als direkt zur Tablettierung geeignet. Die Bildung eines neuen Kristallgitters wurde auch durch Röntgenbeugung nachgewiesen.
  • Die Wechselwirkung von Taxol mit γ-CD führte nicht zu einer Erhöhung der Löslichkeit; im Gegenteil war die Wirkung von γ-CD gerade entgegengesetzt; daher sind die wässerigen γ-CD-Lösungen befähigt, Taxol aus Multikomponenten-Gemischen (z. B. aus gemahlener Rinde von Taxus brevifolia) durch Bildung eines stabilen kristallinen Komplexes abzutrennen, aus dem das eingeschlossene Taxol reextrahiert werden kann.
    • Beispiel 9
  • 50 mg β-Cyclodextrin und 8,5 mg Taxol wurden in 2,5 ml Wasser- Ethanol-Gemisch 1 : 2 12 h bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde dann durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen entfernt, wodurch ein weißer, mikrokristalliner. Feststoff erhalten wurde, der sich aufgrund der Pulver-Röntgenbeugung als neuer kristalliner Zustand und demgemäß als Einschlußkomplex erwies. Die feste Taxol/β-Cyclodextrin-Formulierung erwies sich als für die direkte Tablettierung geeignet. Die In-vitro-Lösungsrate von Taxol aus β- CD-Formulierungen erwies sich als besser als die des freien Taxols, und zwar sowohl in Wasser als auch in Puffer pH 7,6.
    • Beispiel 10
  • Die Solubilisierung eines synthetischen Taxol-Analogons, Taxotere (Butoxycarbonyl-10-desacetyl-N-debenzoyltaxol), wurde durch 12 h intensives Rühren von Taxotere in 1 ml 40%-igem wässerigem, statistisch methyliertem β-Cyclodextrin (Substitutionsgrad DS = 1,8) bei 25ºC durchgeführt. Die auf diese Weise erzielte Erhöhung der Löslichkeit entsprach dem 850-Fachen der Löslichkeit des freien Taxolderivats in Wasser. Das gefriergetrocknetº Produkt gemäß Beispiel 10 ist ein weißes, amorphes Pulver, das eine gute Benetzbarkeit und verbesserte Wasserlöslichkeit unter normalen Bedingungen zeigte. Die durch das methylierte β-Cyclodextrin erzielte Verbesserung der Löslichkeit erwies das Vorliegen des Einschlußkomplexes in Lösung (die gleiche Konzentration von Glucose verbesserte die Löslichkeit von Taxotere nicht).
    • Beispiel 11
  • Eine Taxol und ein erfindungsgemäßes Solubilisierungsmittel enthaltende verdünnbare konzentrierte Lösung von:
  • 10 mg Taxol (Sigmao Chemicals No. T-7402, Lot. No. 23H0464)
  • 10 ml 40%-iger wässeriger Lösung von kristallinem, heptakis- 2,6-di-O-methyliertem β-Cyclodextrin
  • wird unter Stickstoff und Schutz vor Licht 12 h gerührt. Die resultierende klare Lösung wird dann über ein 0,22 um-Membranfilter in eine sterile Injektionsampulle sterilfiltriert, die dann verschlossen wird. Die sterile Lösung eignet sich für die weitere Verdünnung mit physiologisch akzeptablen Verdünnungsmitteln auf die erwünschte Konzentration, wobei die Lösung zwei Monate stabil ist (der Verlust an Wirkstoff in Lösung nach 60 Tagen Lagerung bei 25ºC erwies sich als kleiner als 3%).
    • Beispiel 12
  • Ein Taxol enthaltendes Hydrogel wird durch Lösen von 1 mg Taxol (Sigmao Chemicals No. T-7402, Lot. No. 23H0464) in 1 ml 40%-igem statistisch methyliertem β-Cyclodextrin hergestellt; diese Lösung wird mit 25 mg Methylcellulose 30 min vollständig gemischt, wodurch ein transparentes, farbloses Gel zur topischen Anwendung erhalten wird, das die menschliche Haut nicht reizt und in dem das gelöste Taxol gut konserviert ist.

Claims (5)

1. Einschlußkomplexe von Taxol ([2aR-[aα,4β; 4αβ,6β,9α(αR*,βS*), 11α-12α,12aα,12bα]]-β-(Benzoylamino)-α-hydroxybenzolpropansäure-6, 12-b-bis(acetyloxy)-12-(benzoyloxy)-2a,3,4,4a,5,6,9, 10,11,12,12a,12b-dodecahydro-4,11-dihydroxy-4a,8,13,13- tetramethyl-5-oxo-7,11-methano-1H-cyclodeca[3,4]-benz- [1,2-b]oxeth-9-ylester) oder Taxus-Extrakten mit verbesserter Wasserlöslichkeit, die mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von α-CD, β-CD, γ-CD und verzweigten Cyclodextrinen gebildet sind.
2. Einschlußkomplexe von Taxotere (Butoxycarbonyl-10-desacetyl- N-debenzoyltaxol) mit verbesserter Wasserlöslichkeit, die mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von verzweigten Cyclodextrinen gebildet sind.
3. Einschlußkomplexe eines lösungsmittelfreien Extrakts von Taxus brevifolia, der, abgesehen von Taxol, andere Derivate des Diterpens Taxan, wie Cephalomannin, 10-Desacetyltaxol, Baccatin-III, Cinnamoyltaxicine, enthält, mit verbesserter Löslichkeit, die mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von verzweigten Cyclodextrinen gebildet sind.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine wirksame Menge des Einschlußkomplexes von Taxol oder einem Taxus-Extrakt mit verbesserter Löslichkeit, der mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von α-CD, β-CD, γ-CD und verzweigten Cyclodextrinen gebildet ist, sowie herkömmliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthält.
5. Verfahren zur Herstellung eines Einschlußkomplexes von Taxol oder einem Extrakt von Taxus brevifolia mit verbesserter Löslichkeit, der mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von
a-CD, β-CD, γ-GD und verzweigten Cyclodextrinen gebildet ist, gekennzeichnet durch
a) Umsetzung von Taxol oder einem Extrakt von Taxus brevifolia in einem wässerigen Medium mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von verzweigten Cyclodextrinen und anschließende Abtrennung des Komplexes aus dem Gemisch nach einem an sich bekannten Verfahren;
b) Umsetzung von Taxol oder einem Extrakt von Taxus brevifolia mit einem Cyclodextrinderivat mit Ausnahme von verzweigten Cyclodextrinen in fester Phase.
DE69431476T 1993-05-12 1994-05-09 Einschlusskomplexe von taxol oder taxotere oder taxus-extrakten und cyclodextrinen, ihre herstellung und ihre verwendung Expired - Lifetime DE69431476T2 (de)

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