BG100207A - Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване - Google Patents

Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване Download PDF

Info

Publication number
BG100207A
BG100207A BG100207A BG10020795A BG100207A BG 100207 A BG100207 A BG 100207A BG 100207 A BG100207 A BG 100207A BG 10020795 A BG10020795 A BG 10020795A BG 100207 A BG100207 A BG 100207A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
cyclodextrin
taxol
complex
taxotere
extract
Prior art date
Application number
BG100207A
Other languages
English (en)
Inventor
Lajos Szente
Jozsef Szejili
Andrasne Vikmon
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt.
Publication of BG100207A publication Critical patent/BG100207A/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до комплекси, включващи таксол или таксотер и екстракти от тахus, съдържащиосвен таксол и други дитерпенови производни на таксан, и производно на циклодекстрин или смес от циклодекстринови производни. Разтворимостта на таксола и производните на таксан във вода е подобрена, тъй като се използват подходящи циклодекстрини и/или производни на циклодекстрин, и/или смеси от тях. Комплексите могат да се получат във водна среда,в твърда форма или чрез високоефективно смилане. Получените фармацевтични състави са с повишена ефективност при лечението на рака.

Description

Изобретението се отнася до комплекси включващи таксол 6,12-Ь-бис(ацетилокси)- 12-(бензоилокси)-а,3,4,4а,5,6,9,10,11,12,12а, 12Ьдодекахидро-4,11-дихидрокси-4а,8,13,13-тетраметил-5-оксо-7,11метано-1Н-циклодека[3,4]-бенз-[1,2-Ь]оксет-9-илов естер на [2aR-[2a a,4p;4ap,6p,9a(aR*,pS*),lla-12a,12aa,12ba]]-p-(6eH3ouAaMUHo)-aхидроксибензенпропанова киселина или на таксотер (бутоксикарбонил-10-деацетил-М-дебензоилтаксол) и екстракти от Taxus (съдържащи освен таксол други дитерпенови производни на таксан като цефаломанин, 10-деацетилтаксол, деацетилбакатин Ш, бакатин III,
цинамоилтаксшщни, таксузин), образувани е производно на циклодекстрин или смес от ииклодекстринови производни.
Въпреки, че таксол показва доста обещаваща биологична ефективност и значително пропгивотуморно действие, неговото приложение е свързано с много затруднения:
- таксаните са много слабо разтворими във вода, разтворимостта напр. на таксол във вода е между 0.55-0.59 ug/ml при 25°С (определена в Cyclolab)
- таксол се много чувствителен към светлината и pH, в процес на неговото разлагане се получават биологично неактивни вещества,
- фармакологичните резултати за таксол са с оспорима валидност, поради използването на цитотоксични разтворители (Cremophor EL)./Denis, J.N: J.Am. Chem. Soc. 110.5917, 1988 and Fjaellskog M.L. et al.: Lancet, 342-873, 1993 and Webster, L. et al.: J .Natl. Caancer Inst. 85.1685, 1993/.
Известни са много методи за подобряване на по-горе споменатите неблагоприятни характеристики:
- чрез използване на средства за увеличаване на разтворимостта (смес от Cremophor EL-безводен етанол в съотношение 1:1, Natl. Cancer Institute. PACLITAXEL Documentation ):
чрез формиране на химически модифицирани микромицели като се използва фосфатидилетаноламини (Патентна Liquid Specialities, Inc. EP IIS 316);
- чрез използване на етанол-полисорбати като средства повишаващи разтворимостта (Патент на Rhone Poulenc Rorer EP 522 936, and Rhone Poulenc Rorer EP 522 937);
- чрез използване на липозомални формулировки на таксол (напр. Aquilar, R and R. and Rafaelloff, R. WO 93/18751 and Alkali, M.LI. et al.: Liposome Research 3.42,1992).
• ·
Правени са някои опити за повишаване на водоразтворимостта на таксол чрез образуване на синтетични производни (напр. от Zhao, Н et al., J.Nat. Prod. 54.6. 1607, 1991., Kingston, D.I.Hang, Y.Y. EP, патентна заявка EP 537905 and Deutsch, H.M. et al, US 5 157 049).
Биологичната ефективност на химически модифицираните с повишена разтворимост таксолови производни се влошава, в повечето случаи мултилекарствената резистентност показва нарастваща тенденция и цитотоксичността - биологичният ефект - е намалена.
За да се разрешат трудностите при парентералното въвеждане на таксотол са синтезирани таксотол-пролекарствени (предлекарствени) средства с повишена водоразтворимост. (Matthew A. et al.: J.Med.Chem. 35. 1. 145, 1992).
Чрез микрокапсулиране на таксол, Bartoli et al. искаха да подобрят неговата обичайно лоша стабилност (Bartoli Н. et al.:
J.Microencapsulation 7.2. 191, 1990).
Съществуват многобройни трудности специално при получаването на фармацевтични продукти за парентерално приложение, съдържащи таксол, защото дитерпеноидният тип, поточно липофилните таксанови производни не могат да се приготвят като разтвори с подходяща стабилност и концентрация, даже и в присъствието на големи количества детергенти и смеси от вода и органични разтворители (Tarr, В. Pharm. Res. 4.2. 162, 1987).
Понастоящем, официално регистрираните (напр. в Националния институт по здравеопазване и Националния онкологичен институт), парентерални форми на таксол са приготвени като 6 mg/ml концентрирани емулсии в полиоксиетилирано рициново масло (Cremphor EL) и етанол в • · · · ··· · · · · ···· · · ····· • · · · · · ····· · • · · · · · · · ·· ·· ······· ·· ··· съотношение 1:1, и при приложение тези емулсии трябва да се разреждат до десетократно. Приложението на тези парентерални продукти е свързано с много странични ефекти, наи-важният от които е сериозният алергичен ефект, в резултат на парентерално трудно поносимия Cremophor EL. Освен това формулировките на таксол, приготвени в разтворител Cremophor EL - етанол не са бистри разтвори, а опалесцират слабо (Trissei, L.A.: Am.J. Hosp. Pharm. 50.300, 1993) и при разреждане или при прилагане заедно с други фармацевтични средства съществува вероятността от образуване на утайка..
На конференция в Япония бе докладвано, че гликозил- и малтозил-р-циклодекстрини, използвани заедно с етанол и етилацетат повишават разтворимостта на таксол до 20-100 pg./m.l (Mikuni, К. et al., 1993).
Съгласно нашето настоящо изобретение може да се постигне подобрена разтворимост на таксол и таксанови производни чрез използване на подходящи циклодекстрини и/или циклодекстринови производни и/или техни смеси, без да се образуват никакви химически връзки между таксол и циклодскстрините.
Комплексите на включване от настоящото изобретение могат да сс получат чрез
а) взаимодействие на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia във водна среда с производно на циклодекстрин и изолиране на комплекса от сместа по известни начини,
б) взаимодействие на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia с производно на циклодекстрин в твърда форма.
в) високоефективно смилане на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia с производно на циклодекстрин.
····· · ····· · ···· ·· ·· ·· · · ······· ·· ···
Комплексът може да се изолира от сместа чрез филтруване, центрофугиране, лиофилизация, изсушаване чрез пулверизиране, вакуумно изсушаване.
Високоефективното смилане на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia с производно на циклодекстрин може да се проведе съгласно описанието на унгарската патентна заявка No. Т/52366.
Като циклодекстринови производни се използват предимно хептакис-2,6-0-диметил- β-циклодекстрин произволно метилиран β-циклодекстрин сукцинил-метил^-циклодекстрин
2-хидроксипропил-β-циклод екстрин разтворим анионен β-циклодекстрин (CDPSI) β-циклодекстрин у-циклодекстрин.
Някои от комплексите на включване от настоящото изобретение имат подобрена водоразтворимост и стабилност както комплекса на включване на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia, получен с хептакис- 2,6-0-диметил- β-циклодекстрин произволно метилиран β-циклодекстрин сукцинил-метил-β-циклодекстрин и те могат да се използват като активна съставна част във фармацевтични състави.
фармацевтичните състави от изобретението, съдържащи като активна съставна част ефективно количество от комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и циклодекстрин, предимно - хептакис-2,6-0-диметил-β-циклодекстрин, произволно метилиран β-циклодекстрин, сукцинилметил-β -циклодекстрин, и приемлив фармацевтичен пълнител, разредител и други помощни средства могат да се получат по известни начини.
Други комплекси на включване от настоящото изобретение не подобряват или не подобряват значително водоразтворимостта, като напр. комплексите на включване на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia е
2-хид роксипропил-β-ц иклод екстрин разтворим анионен β-циклодекстринов полимер (CDPSI) β-циклод екстрин
V- ц иклод екстрин, но те могат да се използват напр. за екстрахиране на таксол от фермента на клетките, образуващи таксол.
Изобретението се илюстрира със следните примери, без да се ограничава от тях.
Пример 1
11.6 mg таксол (Sigma Chemicals Co. USA) се обработва в 10 ml 40% воден хептакис-2,6-ди-О-метилиран β-циклодекстрин при стайна температура в продължение на 30 минути, до получаването на разтвор със слаба замъгленост. След това този разтвор се филтрува през стерилен 0.22 μπι мембранен (целулозноацетатен) филтър, при което се получава бистър воден разтвор на таксол, в който концентрацията на разтворения таксол е 992-1000 ug/ml (в противен случаи разтворимостта на таксол във вода при 25°С е 0.55-0.59 Lig/ml).
Бистрият, стерилно филтруван воден разтвор на таксол може да се съхранява при нормални условия без да се влоши в продължение на осем седмици.
Горният воден разтвор на таксол може да се изсуши при замръзване, при което се получават 3.94 g бяло, почти аморфно твърдо вещество, което може да се разтвори отново при контакт с Вода. Полученият отново разтвор съдържа 1000 ug/ml разтворен таксол с pH 5.7-6.2. Наличието на комплекс на включване в твърдо състояние е доказано с X-ray прахова дифрактометрия и е д иференциална сканираща калориметрия.
Пример 2
1произволно метилиран β-циклодекстрин (среден коефициент на заместване - 1.8) се разтваря във физиологично буфериран солен разтвор (pH 7.6) при различни концентрации и тези разтвори се инкубират с таксол в продължение на 12 часа при стайна температура. Всяка проба съдържа таксол е начална концентрация D mg/ml. След установяване на равновесие, суспензиите се филтруват през мембранен филтър и се изследват за наличие на разтворен таксол чрез високоефективна течна хроматография (HPLC). Данните за разтворимост са показани в таблица 1.
Таблица 1.Разтворимост на таксол във Вода в разтвори е различни концентрации на произболно метилиран βциклодекстрин произволно метилиран β- разтворен таксол в pg/ml циклодекстрин (RAMEB) % J ___ __ без0.6 ____________________________________________1 _______________________________________[_ _____________________________________________4.4_______________________
..............5 ............... .........................._ 42.5 _________________________________10_________________________________]________________________________231.7________________
40859.9
Увеличаването на разтворимостта се отнся до образуването на комплекс между таксол и метил-в-циклодекстрин във разтвора, тъй като глюкозата не предизвиква никакво повишаване на разтворимостта.
Пример 3
Таксол се солюбилизира в присъствието на сулфопропилокси-βциклодекстрин по начина, описан в пример 2. Не беше установено, че сулфопропилокси-р-цию\одекстрин е подходящ за солюбилизиране при условията на изследване (25°С, във вода, при неутрално pH), точно обратното беше открито, че това производно взаимодейства неблагоприятно 6 разтвор е таксол и вследствие на това взаимодействие таксол се разлага до ниезвестни продукти.
Пример 4
Беше открито, че Водоразтворимият анионен βииюлодекстринов полимер (карбоксиметилиран-р-циклодекстрин □мрежен е епихлорхидрин, съкращение CDPSI) е по-слабо солюбилизиращо средство от метилирания- β-циклодекстрин. Увеличението на разтворимостта е показано в таблица 2
Таблица 2.
Разтворимост на таксол във вода в присъствие на разтворим в йонна вода β-циюлодекстринов полимер
I-------------------:--:------------------------------------------j--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------j CDPSI (%) ' разтворен таксол 8 pg/ml без ι 0.6 ; 1.8
5 > 3.5
10 10.6
40 1 56.8
Пример 5
Таксол се солюбилизира и приготвя е 2-хидроксипропилиран βциклодекстрин (HPBCD). Увеличението на разтворимостта, постигнато с разтворите на HPBCD е представено в таблица 3.
• · • · • · · · · · ····· ····· · ····· · ···· ·· · · ·· ·· ··· ···· ·· ···
Таблица З.Солюбилизиране ш таксол с HP В CD
HPBCD (%) разтворен таксол в pg/ml
без 0.6
........................_......_.............._....................1................__....._______________________ 5 1.0
5 1.7
______________________________________ 10_ j __.......... 34.9
40 100.4
Пример 6
Моносукцинилметил-[3-циклодекетрин, един метилиран βциклодекстрин с кисела група е намерен, че представлява силно солюбилизиращо средство за подобряване разтворимостта на таксол във вода. Таксол се бърка в 1 ml 10%-ен воден разтвор на сукцинил-метил-р-циклодекстрин в продължение на 12 часа при стайна температура. Суспензията се филтрува и разтвореното количество таксол се определя чрез IIPLC. Концентрацията на разтворения таксол в 10%-ен воден разтвор на сукцинилметил-рциклодекстрин е 244 ug/ml, докато с 40%-вия разтвор на сукцинилметил-р-циклодекстрин се достига концентрация на разтворен таксол от 993 pg/ml. Така солюбилизиращата сила на моносукцинилметил-р-циклодекстрин е почти толкова голяма, колкото на хептакис-2,6-ди--( )-метилиран р-циклодекстрин.
Пример 7
8.5 mg таксол и 26.6 mg (молно съотношение около 1:2) хептакис- 2,6-д и- О - метилиран β -циклодекстрин се смилат интензивно заедно със 0.25 ml смес от етанол:вода 1:2 до получаване на хомогенен крем. Влажният крем се изсушава на въздух до постоянно тегло и се приготвя като прах. Полученото бяло твърдо вещество съдържа 21.8% таксол. Разтворимите in vitro свойства на • · • · • · · · ···· · · ····· ····· · ····· · ···· · · · · ·· ·· ······· · · ··· ю таксола от пример 7 превъзхождат значително тези на некомплексиран таксол е 120-124 пъти. Освен това химическата и топлинна стабилност на таксол в тази формулировка е подобрена.
Пример 8
8.5 mg таксол и 52.9 mg у-циклодекстрин се бъркат интензивно в 2.5 ml 33%. (обем./обем) воден етанол в продължение на 6 часа. Разтворителят се отстранява чрез сушене при замръзване, при което се получава бяло микрокристално вещество. Във формулировката таксол/уциксодекстрин, таксолът има подобрена топлинна стабилност, както се доказва с термичен анализ. В DSCобразцпте от комплекса, съгласно пример 8, не се открива следа от сндотермична топлина в областта на топене на таксол, което показва комплексното състояние на лекарството. Кристалната формулировка от таксол/ущиклодекстрин е подходяща за директно таблетиране. Доказан е също така фактът от образуване на нова кристална решетка е Х-гау-дифрактометрия. Взаимодействието на таксол с γ-циклодекстрин не води до повишаване на разтворимостта, действието на у-циклодекстрин е точно обратно, по този начин водни разтвори на у-циклодекстрин са в състояние да изместят таксол от многокомпонентна смес (напр. от кората на стеблото па Taxus brevifolia) чрез образуване на стабилен кристален комплекс, от които таксолът може да се екстрахира отново.
Пример 9 mg β-циклодекстрин и 8.5 mg таксол взаимодействат в 2.5 mJ смес от вода:етанол 1:2, при стайна температура в продължение на 12 часа. Разтворителят се изпарява при пулверизирано сушене или сушене при замръзване, при което се получава бяло, микрокристално твърдо вещество, което проявява ново кристално състояние, това на един комплекс на включване, установено с Х-гау-дифракция. Твърдата формулировка от таксол/рщиклодекстрин е подходяща за директно таблетиране. Степента h i разтваряне in viitro на таксол от формулировката β-циклодекстрин е по-добра от тази на свободния таксол и във вода и в буфер с pH 7 6.
Пример 10
Солюбилизирането на синтетичен аналог на таксол, таксотер (бутоксикарбонил- 10-деацетил-№дебензоилтаксол) се провежда при интензивно бъркане на 2.5 mg таксотер м 1 ml 40%-ен воден разтвор на произволно метилиран β-циклодекстрин (коефициент на заместване = 1.8) при 25°С в продължение на 12 часа. Увеличаването на разтворимостта, предизвикано по този начин е 850 по-голяма от тази на свободното производно на таксол във вода. Изсушеното при замръзване вещество съгласно пример 10 е бял аморфен прах, които проявява добра умокряемост и подобрена разтворимост във вода при нормални условия. Увеличаването на разтворимостта, достигнато с метилиран β-циклодекстрин доказва наличието на комплекс на включване в разтвора. (Същата концентрация на глюкоза не повишава разтворимостта на таксотер).
Пример 11
Концентриран разтвор за разреждане, съдържащ таксол и солюбилизатор съгласно настоящото изобретение mg таксол (Sigma Chemicals No. Т-7402, Lot.No. 23H0464) ml 40%-ен воден разтвор на кристален хептакис-2,6-ди-Ометилиран β-циклодекстрин се разбърква под азот и защитен от светлина в продължение на 12 часа. Полученият бистър разтвор се пълни стерилно през мембрана от 0.22 μπι в стерилни инжекционни ампули и се запечатва. Стерилният разтвор е готов за разреждане до желаната концентрация е физиологично приемливи разредители и разтворът е стабилен в продължение на два месеца. (Загубата на активно • · вещество в разтвора след съхранение при 25°С след 60 дни е помалки от 3%).
Пример 12
Таксол, съдържащ хидрогел се получава чрез разтваряне на 1 mg таксол (Sigma Chemicals No. Т-7402, Lot.No. 23H0464) в 1 ml 40%-ен произволно метилиран β-циклодекстрин и този разтвор се смесва при вакуумиране с 25 mg метилцелулоза в продължение на 30 минути, при което се получава прозрачен безцветен гел за местно приложение, който не предизвиква дразнене на човешката кожа и предпазва добре разтворения таксол.

Claims (15)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Комплекс включващ таксол 6,12-Ь-бис(ацетилокси)-12- (бензоилокси)-2а, 3, 4, 4а, 5 ,6, 9, 10, 11, 12, 12а, 12b-gogekaxugpo-4, 11guxugpokcu-4a, 8, 13, 13-тетраметил-5-оксо-7, 11-метано-1Нциклодека-[3, 4]-бенз-[1, 2-Ь]оксет-9-илов естер на [2aR-[2aa, 4β; 4αβ, 6β, 9α (aR*, β8*), 11α-12α, 12аа, 12Ьа]]^-(бензоиламино)-а-хидроксибензенпропанова киселина или таксотер (бутоксикарбонил-10деацетил-1Ч-дебензоилтаксол) или екстракти от Taxus и производно на циклодекстрин.
  2. 2. Комплекс включващ таксол и производно на циклодекстрин.
  3. 3. Комплекс включващ екстракт от Taxus brevifolia, , свободен от разтворител, включВащ осВен таксол други дитерпенови производни на таксан като цефаломанин, 10-деацетилтаксол, деацетилбакатин Ш, бакатин III, цинамоилтаксицини, таксузин и т. н. и производно на циклодекстрин.
  4. 4. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и хептакис-2,6-О-диметил^-циклодекстрин с подобрена разтворимост във вода и подобрена стабилност.
  5. 5. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и произволно метилиран β-циклодекстрин с подобрена разтворимост във вода и подобрена стабилност.
  6. 6. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и сукцинилметил-β-циклодекстрин с подобрена разтворимост във вода и подобрена стабилност.
  7. 7. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и 2-хидроксипропил^-циклодекстрин.
  8. 8. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и разтворим анионен β-циклодекстринов полимер (CDPSI) (средно молекулно тегло 36-8000).
  9. 9. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и β-циклодекстрин.
  10. 10. Комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и γ-циклодекстрин.
  11. 11. Метод за получаване на комплекс включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и производно на циклодекстрин, характеризиращ се с това, че включва
    а) взаимодействие на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia във водна среда с производно на циклодекстрин и изолиране на комплекса от сместа по известни начини,
    б) взаимодействие на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia с производно на циклодекстрин в твърда форма.
    в) високоефективно смилане на таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia с производно на циклодекстрин.
  12. 12. Метод съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че комплексът се изолира от сместа чрез филтруване, центрофугиране, лиофилизиране, сушене чрез пулверизиране, вакуумно сушене.
  13. 13. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че включва като активна съставна част ефективно количество от комплекса включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и производно на циклодекстрин, предимно - хептакис-2,6-0-диметил-βциклодекстрин, произволно метилиран β-циклодекстрин, сукцинилметил-β-циклодекстрин, и обичаен фармацеВтичен пълнител, разредител и други помощни средства.
  14. 14. Метод за орално, парентерално лечение на рак при хора, включващ въвеждане на ефективно количество от комплекса включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и производно на циклодекстрин, предимно - хептакис-2,6-0-диметил-βциклодекстрин, произволно метилиран β-циклодекстрин, сукцинилметил- β-циклодекстрин.
    ·*··· · ····· « ···· ·· · « ·· ·· ··· ···· ·· ··«
  15. 15. Използване на комплекса включващ таксол или таксотер или екстракт от Taxus brevifolia и производни на циклодекстрин, предимно 2-хидроксипропил-р-циклодекстрин, разтворим анионен βциклодекстринов полимер, β-циклодекстрин, γ-циклодекстрин, предимно γ-циклодекстрин за екстрахиране на таксол от ферментационния бульон на клетките, образуващи таксол.
BG100207A 1993-05-12 1995-12-08 Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване BG100207A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301373A HU213200B (en) 1993-05-12 1993-05-12 The cyclodextrin or cyclodextrin derivative cluster complexes of taxol, taxotere, or taxus, pharmaceutical preparations containing them and process for their production
PCT/HU1994/000012 WO1994026728A1 (en) 1993-05-12 1994-05-09 Inclusion complexes of taxol or taxotere or taxus extract formed with cyclodextrins, its preparation and use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG100207A true BG100207A (bg) 1996-05-31

Family

ID=10983581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100207A BG100207A (bg) 1993-05-12 1995-12-08 Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6284746B1 (bg)
EP (1) EP0698018B1 (bg)
JP (1) JP3693341B2 (bg)
CN (1) CN1123030A (bg)
AT (1) ATE225340T1 (bg)
AU (1) AU693101B2 (bg)
BG (1) BG100207A (bg)
BR (1) BR9406292A (bg)
CA (1) CA2162716C (bg)
CZ (1) CZ291495A3 (bg)
DE (1) DE69431476T2 (bg)
DK (1) DK0698018T3 (bg)
ES (1) ES2184764T3 (bg)
FI (1) FI955424A0 (bg)
HU (1) HU213200B (bg)
IL (1) IL109613A (bg)
NO (1) NO954545D0 (bg)
OA (1) OA10323A (bg)
PL (1) PL311561A1 (bg)
PT (1) PT698018E (bg)
SK (1) SK140595A3 (bg)
WO (1) WO1994026728A1 (bg)
YU (1) YU26894A (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5994341A (en) * 1993-07-19 1999-11-30 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis
HUT73844A (en) * 1994-11-11 1996-09-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them
HUP9701945A3 (en) * 1997-11-10 2000-04-28 Hexal Ag Pharmaceutical composition for injection containing cyclodextrin and taxoids
BR9907647B1 (pt) * 1998-02-05 2014-04-01 Novartis Ag Novartis S A Novartis Inc Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão
US6683100B2 (en) 1999-01-19 2004-01-27 Novartis Ag Organic compounds
US6194181B1 (en) * 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
TWI321054B (en) * 2000-12-19 2010-03-01 California Inst Of Techn Compositions containing inclusion complexes
GB0127677D0 (en) * 2001-11-19 2002-01-09 Vianex S A Inclusion complex
US20040106199A1 (en) * 2002-12-02 2004-06-03 Eliseev Alexey V. Charged cyclodextrin derivatives and their use in plant cell and tissue culture growth media
CN100486645C (zh) 2006-09-12 2009-05-13 南京师范大学 含有环糊精紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN100411688C (zh) * 2006-09-12 2008-08-20 南京师范大学 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
CN101278929B (zh) * 2007-04-02 2011-05-18 王效山 含有藤黄酸类化合物的药物及藤黄酸类化合物的包合物的制备方法
ES2310122B1 (es) * 2007-04-20 2009-10-30 Instituto Cientifico Y Tecnologico De Navarra, S.A Nanoparticulas que comprenden una ciclodextrina y una molecula biologicamente activa y sus aplicaciones.
ITMI20071321A1 (it) * 2007-07-04 2009-01-05 Sea Marconi Technologies Di Va Nanospugne a base di ciclodestrine come veicolo per farmaci antitumorali
CL2007003876A1 (es) * 2007-12-28 2008-03-07 Univ De Concepcion Y Lab Andro Complejo de inclusion que esta formado por disulfiram y ciclodextrina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaina.
PL2331092T3 (pl) 2008-08-21 2014-08-29 Univ Johns Hopkins Sposoby i kompozycje do podawania 3-halopirogronianiu i związków pochodnych w leczeniu nowotworu
CN106659683A (zh) * 2014-01-14 2017-05-10 约翰斯·霍普金斯大学 包封修饰的环糊精复合物的脂质体组合物及其应用
CN103920163B (zh) * 2014-03-14 2016-09-14 南京大学 一种紫杉醇复合物、制备方法及其应用
WO2017079563A1 (en) 2015-11-06 2017-05-11 The Johns Hopkins University Methods of treating liver fibrosis by administering 3-bromopyruvate
GB201715008D0 (en) * 2017-09-18 2017-11-01 Inst De Medicina Molecular Faculdade De Medicina Univ De Lisboa TRPV2 Antagonists
CN110755371B (zh) 2018-07-25 2021-08-31 比卡生物科技（广州）有限公司 一种注射用多西他赛组合物及其制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU181703B (en) * 1980-05-09 1983-11-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing aqueus solutuins of water insoluble or hardly soluble vitamines, steroides, localanesthetics, prostanoides and non-steroid and antiphlogistic agents
HU191101B (en) * 1983-02-14 1987-01-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt,Hu Process for preparing water-soluble cyclodextrin polymers substituted with ionic groups
JPS62120324A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Nippon Junyaku Kk 有機物質の水溶化方法
JP2651567B2 (ja) * 1986-03-20 1997-09-10 花王株式会社 メチル化β−シクロデキストリン
IE62095B1 (en) * 1988-03-29 1994-12-14 Univ Florida Pharmaceutical formulations for parenteral use
JP2929108B2 (ja) * 1988-10-28 1999-08-03 株式会社資生堂 化粧料および粉末化粧料
IT1227626B (it) 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JPH02200671A (ja) * 1989-01-30 1990-08-08 Agency Of Ind Science & Technol インドールを抽出分離する方法およびインドール包接分離用薬剤
JPH035438A (ja) * 1989-05-31 1991-01-11 Kaken Pharmaceut Co Ltd フルルビプロフェン包接化合物およびこの包接化合物を用いる消炎鎮痛剤
GB8920135D0 (en) * 1989-09-06 1989-10-18 Erba Carlo Spa Use of dehydrated cyclodextrins for improving drug dissolution
KR0166088B1 (ko) * 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
HU212730B (en) 1990-03-28 1996-10-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusion complexes of cyclodextrine or its derivative and 3-morpholino-sydnonimine or its salt or its tautomer and pharmaceutical compositions containing them
DE69127256T2 (de) * 1990-05-21 1998-02-12 Toppan Printing Co Ltd Cyclodextrinderivat
US5059699A (en) * 1990-08-28 1991-10-22 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
US5278324A (en) * 1990-08-28 1994-01-11 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Water soluble derivatives of taxol
JPH06157330A (ja) * 1992-11-27 1994-06-03 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法と用途
JPH0753396A (ja) 1993-08-19 1995-02-28 Ensuiko Sugar Refining Co Ltd タキソールのサイクロデキストリン包接物，その製造法および用途
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JPH08510232A (ja) 1996-10-29
CA2162716A1 (en) 1994-11-24
AU693101B2 (en) 1998-06-25
HU9301373D0 (en) 1993-09-28
YU26894A (sh) 1997-05-28
HUT68589A (en) 1995-06-28
PT698018E (pt) 2003-02-28
IL109613A0 (en) 1994-08-26
SK140595A3 (en) 1996-10-02
WO1994026728A1 (en) 1994-11-24
ES2184764T3 (es) 2003-04-16
EP0698018A1 (en) 1996-02-28
DE69431476T2 (de) 2003-06-18
JP3693341B2 (ja) 2005-09-07
CA2162716C (en) 2005-03-08
CZ291495A3 (en) 1996-04-17
AU7008194A (en) 1994-12-12
IL109613A (en) 1997-09-30
EP0698018B1 (en) 2002-10-02
CN1123030A (zh) 1996-05-22
HU213200B (en) 1997-03-28
DE69431476D1 (de) 2002-11-07
PL311561A1 (en) 1996-02-19
FI955424A (fi) 1995-11-10
DK0698018T3 (da) 2003-02-10
FI955424A0 (fi) 1995-11-10
NO954545L (no) 1995-11-10
BR9406292A (pt) 1995-12-26
OA10323A (en) 1997-10-07
US6284746B1 (en) 2001-09-04
ATE225340T1 (de) 2002-10-15
NO954545D0 (no) 1995-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG100207A (bg) Комплекси включващи таксол или таксотер или екстракт от тахus и циклодекстрини,тяхното получаване и използване
US7671042B2 (en) Pharmaceutical compositions containing cyclodextrins and taxoids
EP2019664B1 (en) Stable pharmaceutical composition containing docetaxel and a method of manufacturing the same
EP2219678B1 (fr) Nanoparticules d'actifs therapeutiques de faible solubilite aqueuse
JP5087086B2 (ja) シクロデキストリン・パクリタクセルの包接体を含有する薬物組成物及びその製造方法
JP4757633B2 (ja) 難水溶性抗癌剤と新規ブロック共重合体を含むミセル調製物
JP2010502653A (ja) シクロデキストリン・ドセタキセルの包接体を含む薬物組成物及びその製造方法
KR20040012696A (ko) 모다피닐 및 시클로덱스트린의 복합체
EP0736044B1 (fr) Derives de cyclodextrine, utilisables pour solubiliser des composes chimiques hydrophobes tels que des medicaments, et leurs procedes de preparation
US6432928B1 (en) Complexes and their compositions
CN1879612A (zh) 紫杉烷环糊精包合物纳米粒及其制备方法
AU2003205930A1 (en) Pharmaceutical composition
LT4167B (en) N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes
EP0886654A1 (fr) Thioureido-cyclodextrines, utilisables en particulier pour solubiliser des agents antitumoraux et antiparasitaires et leurs procedes de preparation
JP2010531827A (ja) 抗腫瘍剤用ビヒクルとしてのシクロデキストリン系ナノスポンジ
FI118537B (fi) Menetelmä syklodekstriinin kompleksoitumisen lisäämiseksi
NZ267705A (en) Inclusion complexes of taxoid compounds with cyclodextrins
KR20090069264A (ko) 주사 투여용 약제학적 조성물
Al-Derbali Formulation and evaluation of zidovudine cyclodextrin inclusion complex to enhance acid lability and palatability
KR20090101146A (ko) 저장안정성이 우수한 파클리탁셀 함유 주사제 조성물의 제조방법
CZ20001636A3 (cs) Farmaceutické přípravky obsahující cyklodextriny a taxoidy